ES2229342T3 - Sales de mesilato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona(=ziprasidona),su preparacion y uso como antagonista de dopamina d2. - Google Patents
Sales de mesilato de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona(=ziprasidona),su preparacion y uso como antagonista de dopamina d2.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A SALES DE 5 - (2 - (4 (1,2 - BENCISOTIAZOL - 3 - IL) - 1 - PIPERAZINIL) ETIL) - 6 CLORO - 1,3 - DIHIDRO - 2H - INDOL - 2 - ONA, A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHAS SALES DE MESILATO DIHIDRATADAS Y A PROCEDIMIENTOS DE UTILIZACION DE TALES SALES PARA TRATAR ALTERACIONES PSICOTICAS.
Description
Sales mesilato de
5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona(=zipra-
sidona), su preparación y uso como antagonista de dopamina D2.
sidona), su preparación y uso como antagonista de dopamina D2.
La invención se refiere a las sales
metanosulfonato de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
dihidratadas (en lo sucesivo ("metanosulfonato de ziprasidona
dihidratado") a composiciones farmacéuticas que contienen uno o
ambos metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados y al uso de
metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados para la preparación de
medicamentos para tratar enfermedades psicóticas. Ziprasidona es un
potente agente antipsicótico y por lo tanto es útil para el
tratamiento de diversos trastornos que incluyen esquizofrenia,
ansiedad y dolor migrañoso. La solicitud de patente europea 0 281
309 describe una serie de compuestos
piperazinil-heterocíclico, incluyendo ziprasidona.
El compuesto es aislado como un clorhidrato hidratado. La
descripción permite otras sales farmacéuticamente aceptables, pero
no indica cuál es preferida. La solicitud de patente europea 0 584
903 describe un procedimiento para la síntesis de ziprasidona. La
patente de los Estados Unidos 5.312.925 (equivalente a la EP
0586191) se refiere a clorhidrato de ziprasidona monohidratado y
establece que el clorhidrato de ziprasidona monohidratado es
prácticamente estable higroscópicamente, lo que evita posibles
problemas asociados con cambios de peso del ingrediente activo
durante la fabricación de cápsulas y comprimidos. La patente de los
Estados Unidos 5.312.925 se incorpora en la presente como referencia
en su totalidad. Sin embargo, el clorhidrato de ziprasidona
monohidratado tiene una baja solubilidad en agua y, como resultado,
es más adecuado para la formulación en cápsulas o comprimidos que
para formas de dosificación inyectables. La solicitud publicada de
patente internacional WO 95/00510 describe procedimientos para la
síntesis de ziprasidona, pero no considera la cuestión de la
formación de sal. Howard et al. (Journal of Medicinal Chemistry
1996, 39(1), 143-148) reza sobre algunas de
las propiedades del clorhidrato de ziprasidona hidratado.
Los metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados
también poseen estabilidad higroscópica. Los metanosulfonatos de
ziprasidona dihidratados tienen la ventaja adicional de poseer una
solubilidad en agua significativamente mayor que el clorhidrato
monohidratado, lo que hace a las sales metanosulfonato dihidratadas
más adecuadas para formas de dosificación inyectables que el
clorhidrato monohidratado.
La presente invención se refiere a sales
metanosulfonato dihidratadas de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
Esta invención se refiere también a una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno
psicótico, tal como esquizofrenia, ansiedad o dolor migrañoso, que
comprende una cantidad de sales metanosulfonato dihidratadas de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno psicótico, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención se refiere además al uso de sales
metanosulfonato dihidratadas de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno
psicótico, tal como esquizofrenia, ansiedad o dolor migrañoso, en un
mamífero, incluyendo a un ser humano.
La Figura 1 representa el espectro de difracción
de polvo de rayos X de metanosulfonato de ziprasidona dihidratado
(cristal alargado) expresado como la intensidad (Cps) frente al
ángulo de difracción (grados 2\theta).
La Figura 2 representa el espectro de difracción
de polvo de rayos X de metanosulfonato de ziprasidona dihidratado
(cristal acicular) expresado como la intensidad (Cps) frente al
ángulo de difracción (grados 2\theta).
La Figura 3 representa el espectro de difracción
de polvo de rayos X de metanosulfonato de ziprasidona anhidro
(cristal alargado) expresado como la intensidad (Cps) frente al
ángulo de difracción (grados 2\theta).
La Figura 4 muestra una fotomicrografía de
metanosulfonato de ziprasidona dihidratado (cristal alargado).
La Figura 5 muestra una fotomicrografía de
metanosulfonato de ziprasidona dihidratado (cristal acicular).
La Figura 6 muestra una fotomicrografía de
metanosulfonato de ziprasidona anhidro (cristal alargado).
Las Tablas 1 a 3 a continuación, identifican
picos seleccionados de los espectros de las Figuras 1 a 3,
respectivamente, mediante el ángulo de difracción (2\theta),
separación d, intensidad máxima (Int. Máx.) e intensidad relativa
(Int. Rel.).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El metanosulfonato de ziprasidona existe en
cuatro formas cristalinas diferentes: metanosulfonato de ziprasidona
anhidro (cristal alargado), metanosulfonato de ziprasidona
dihidratado (cristal alargado), metanosulfonato de ziprasidona
dihidratado (cristal acicular) y metanosulfonato de ziprasidona
trihidratado. Cada forma cristalina tiene diferentes
características, tales como un patrón de difracción de polvo de
rayos X diferente y una forma cristalina diferente que puede
observarse por fotomicrografía. Los cristales alargados (Figura 4) y
acicular (Figura 5) de metanosulfonato de ziprasidona dihidratado
son relativamente largos y delgados, como contraste a los cristales
prismáticos del metanosulfonato de ziprasidona trihidratado. Los
cristales de metanosulfonato de ziprasidona anhidro (Figura 6) son
diferentes, aunque de forma similar a los cristales alargados de la
forma dihidratada. Las fotomicrografías de las Figuras 4 a 6 se
obtuvieron usando un microscopio de polarización Olympus (modelo
BH-2) equipado con una lámpara halógena,
binoculares, filtro de polarización y video cámara Sony 3ccd con
impresora en color Sony.
El espectro de difracción de polvo de rayos X
característico de los metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados
se representa en las Figuras 1 y 2. Aunque los cristales de
metanosulfonato de ziprasidona anhidro (Figura 6) pueden tener una
forma semejante a los cristales alargados del dihidrato (Figura 4),
el espectro de difracción de polvo de rayos X del metanosulfonato de
ziprasidona anhidro (Figura 3) es claramente distinto del espectro
de difracción de polvo de rayos X de los metanosulfonatos de
ziprasidona dihidratados (Figura 1 y 2). Los espectros de difracción
de polvo de rayos X de las Figuras 1 a 3 se obtuvieron en un
difractómetro Siemens R3RA/v. Los metanosulfonatos de ziprasidona
dihidratados se caracterizan además por su contenido en agua, que
viene indicado por el valor de Karl Fischer (KF) de 6,4 \pm 1,0.
El metanosulfonato de ziprasidona trihidratado es el objeto de una
solicitud de patente provisional de los Estados Unidos, en
tramitación junto con la presente, titulada "Metanosulfonato de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
trihidratado" (número de expediente de Pfizer PC9277), presentada
conjuntamente con la presente. La anterior solicitud provisional de
los Estados Unidos, en tramitación junto con la presente, se
incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Los metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados
son significativamente más solubles en medio acuoso que el
clorhidrato de ziprasidona monohidratado, que tiene una solubilidad
de 0,08 mg/ml en agua a temperatura ambiente. La solubilidad acuosa
de las cuatro formas de metanosulfonato de ziprasidona se indica a
continuación en la Tabla 4.
Los metanosulfonatos de ziprasidona hidratados se
pueden preparar a partir de la base libre (ziprasidona) que se
prepara como se describe en la columna 4, líneas 22 a 43 de la
patente de los Estados Unidos 5.312.925, citada anteriormente. La
base libre se puede preparar también como se describe en la patente
de los Estados Unidos 5.338.846, cuya descripción se incorpora en la
presente como referencia en su totalidad. Cuando se desea usar como
una formulación inyectable, se prefiere llevar a cabo la preparación
en condiciones exentas de pirógenos y exentas de partículas. Los
disolventes y reactivos exentos de partículas se pueden preparar
filtrando los mismos en un filtro de nailon Millipore® de 0,45
\mum.
Los cristales aciculares de metanosulfonato de
ziprasidona dihidratado se preparan mezclando la base libre con una
mezcla de agua y disolvente orgánico, añadiendo ácido
metanosulfónico diluido y calentando a reflujo como se describe
anteriormente para la preparación del trihidrato. Los cristales
aciculares del dihidrato se preparan añadiendo un cristal de
iniciación del polimorfo acicular a la solución de reacción después
de haber agitado la solución a reflujo durante aproximadamente
treinta minutos. Comenzará a formarse una suspensión "rosácea"
indicadora de la formación de cristales. La solución de reacción se
deja enfriar entonces lentamente con agitación. Durante el
enfriamiento a aproximadamente 50ºC, se puede añadir agua a la
solución para aclarar la suspensión. Los cristales aciculares se
pueden filtrar de la composición a través de un filtro de varias
telas y a continuación lavar sucesivamente con volúmenes adecuados
de una solución de THF/agua (65:35, v/v) y agua. Cuando se deja
secar a temperatura ambiente, el contenido de agua de los cristales
aciculares tiene un valor de KF que oscila de 6,0 a 6,8% (el valor
KF teórico para el trihidrato es de 6,4%).
Los cristales alargados de ziprasidona
dihidratados se preparan mezclando la base libre con agua y
calentando la suspensión resultante de 50ºC a 55ºC. Se añade
entonces ácido metanosulfónico y se calienta la mezcla a reflujo.
Después de aproximadamente 1 a 6 horas, preferiblemente de 2 horas,
se enfría la solución proporcionando los cristales alargados
dihidratados. La suspensión resultante se agita durante
aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente y se filtran entonces
los cristales de la composición y se lavan como se ha descrito
anteriormente para los cristales aciculares. Cuando se dejan secar a
temperatura ambiente, el contenido en agua de los cristales
alargados tiene un valor de Karl Fischer que oscila de 6,0% a 6,8%
(el valor KF teórico para el dihidrato es 6,4%).
Los metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados
se pueden administrar como agentes psicóticos como se describe en la
patente de los Estados Unidos 5,312.925, citada anteriormente. La
administración de metanosulfonato de ziprasidona dihidratado se
realiza preferiblemente en combinación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica,
conforme a la práctica farmacéutica convencional y como se describe
en la patente de los Estados Unidos 5.312.925, citada anteriormente.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes sólidos o
cargas y soluciones acuosas estériles, diversos disolventes
orgánicos y excipientes conocidos por los expertos en la
técnica.
Los metanosulfonatos de ziprasidona dihidratados
se pueden administrar oral o parenteralmente, incluyendo la forma
intravenosa o intramuscular. Para administración parenteral, se
prefiere, cuando se desee el uso de agua, usar agua estéril para
inyección (AEI). Se prefiere la administración por inyección
intramuscular. Una composición preferida para inyección
intramuscular es metanosulfonato de ziprasidona dihidratado
(acicular o alargado, o ambos) en combinación con sulfoxibutil
\beta-ciclodextrina como vehículo, preferiblemente
en una relación de 1:10 (p/p) de dihidrato a vehículo. Las
composiciones que contienen metanosulfonato de ziprasidona
dihidratado (acicular o alargado) en combinación con sulfoxi
\beta-ciclodextrina se pueden preparar como se
describe en las solicitudes de patente provisionales de los Estados
Unidos, en tramitación junto con la presente, tituladas "Method of
Making Inclusion Complexes" (número de expediente de Pfizer PC
9563 publicado como EP 0811386), presentada conjuntamente con la
presente, y "Inclusion Complexes of
Aryl-Heterocyclic Compounds" (número de
expediente de Pfizer PC 8838 publicado como EP 0900088), presentada
conjuntamente con la presente. Las anteriores solicitudes
provisionales de los Estados unidos, en tramitación junto con la
presente, se incorporan ambas en la presente como referencia en su
totalidad.
La dosis eficaz de los metanosulfonatos de
ziprasidona dihidratados depende de la vía deseada de
administración, la indicación a tratar y otros factores tales como
edad y peso del paciente. En los siguientes intervalos de
dosificación, el término "mgA" se refiere a miligramos de base
libre (ziprasidona). Un intervalo recomendado de dosificación oral
varía de 5 a 300 mgA/día, preferiblemente de 40-200
mgA/día, más preferiblemente de 40-80 mgA/día, en
dosis únicas o divididas. Un intervalo recomendado para
administración parenteral, tal como inyección, es de 2,5 mgA/día a
160 mgA/día y preferiblemente de 5-80 mgA/día.
La presente invención se ilustra por los
siguientes ejemplos, aunque no queda limitada a los detalles de los
mismos. A no ser que se indique de otro modo, las preparaciones
descritas en los siguientes ejemplos se llevaron a cabo en
condiciones exentas de partículas y exentas de pirógenos. Tal como
se usa en los siguientes ejemplos, THF se refiere a tetrahidrofurano
y AEI se refiere a agua estéril para inyección.
Se cargaron en un depósito revestido de vidrio,
limpio y seco, 46,8 kg de
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 2816,4 l de THF. Se calentó la suspensión a reflujo y se mantuvo
durante cuarenta y cinco minutos formando una solución turbia. La
solución se filtró a través de un filtro rotatorio de 83,82 cm
recubierto previamente con un adyuvante de filtrado y apoyado en un
filtro Fulflo® (fabricado por Parker Hannifin Corp. Lebanon,
Indiana) a un depósito limpio y seco revestido de vidrio en un nivel
inferior. La solución filtrada se concentró por destilación a vacío,
se enfrió a 5ºC y se dejó agitando durante dos horas. El producto se
recogió por filtración en una centrífuga y se lavó con THF frío
(0-5ºC). El producto se recogió y se secó a vacío a
45ºC, proporcionando 40,5 kg de producto. El producto tenía una
pureza de 101,5% (dentro del intervalo típico de 100 \pm 2% frente
al patrón) como se determinó por ensayo de HLPC.
Se produjo una suspensión cargando 1.000 g de
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
7.500 ml de AEI y 4.000 ml de THF en un matraz de fondo redondo de
tres bocas y 22 litros, dotado de una manta de calefacción, un
agitador mecánico en la parte superior, un condensador y una sonda
de temperatura. El contenido del matraz se protegió de la luz con
una cubierta de papel de aluminio. Se calentó la suspensión a 50ºC
mientras se agitaba. Se preparó ácido metanosulfónico diluido
combinando 188 ml de ácido metanosulfónico con 812 ml de AEI. El
ácido metanosulfónico diluido se añadió lentamente por medio de un
embudo de adición a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a
reflujo (aproximadamente 65ºC) y se formó una solución rojo oscuro
al calentar la mezcla de reacción.
La mezcla de reacción se dejó agitando en
condiciones de reflujo durante aproximadamente treinta minutos.
Después del período de treinta minutos, se desconectó la manta de
calefacción para permitir el enfriamiento de la mezcla de reacción
con agitación. La mezcla se dejó enfriar con agitación durante la
noche (aproximadamente 18 horas). Cuando se enfrió la mezcla de
reacción, el producto cristalizó como cristales prismáticos
hexagonales grandes "amarillentos". La mezcla se dejó agitando
durante una hora en condiciones ambientales. Se aisló el producto en
un embudo Buchner con un filtro de varias telas y se lavó
sucesivamente con 1.500 ml de THF/AEI (65:35, v/v) y 1.000 ml de
AEI. Los cristales se dispersaron sobre bandejas de vidrio y se
dejaron secar en condiciones ambiente hasta un valor de Karl Fischer
de aproximadamente 9,6%. El producto se tamizó en un
Mikro-Samplmill® (fabricado por Pulverizing
Machinery Division of Mikropul Corp., Summit, New Jersey) equipado
con una placa de 0,027 H a una velocidad de 14.000 rpm. El
rendimiento de producto fue de 945 g.
La estructura del producto se confirmó por RMN
como metanosulfonato de
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
trihidratado. RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}):
\delta 177,1 (0), 163,0 (0), 153,0 (0), 145,0 (0), 132,4 (0),
129,0 (1), 127,8 (0), 127,7 (1), 127,1 (0), 126,5 (0), 125,6 (1),
124,9 (1), 122,1 (1), 110,6 (1), 55,9 (2), 51,7 (2), 47,5 (2), 40,7
(3), 36,2 (2), 27,9 (2). RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}): Ù 10,5 (s, 1H), 9,8 (ancho s, 1H),
8,2 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,1 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m,
1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m,
2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H).
El análisis del producto por HPLC mostró un pico
con un tiempo de retención que correspondía al de un patrón. Las
condiciones de HPLC se resumen a continuación en la Tabla 5.
Se produjo una suspensión cargando 350 g de
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 7.000 ml de isopropanol en un matraz de fondo redondo de tres
bocas y 12 litros, dotado de una manta de calefacción, un agitador
mecánico en la parte superior, un condensador y una sonda de
temperatura. La suspensión se calentó a 50ºC mientras se agitaba. Se
añadieron 65,9 ml de ácido metanosulfónico lentamente por medio de
un embudo de adición a la mezcla de reacción a 50ºC. Se observó una
ligera exotermia hasta 55ºC, junto con un espesamiento de la
suspensión y aclaramiento del color de la suspensión. La reacción se
destiló a presión atmosférica para eliminar el 25% del volumen
(1.750 ml). La suspensión se enfrió hasta temperatura ambiente y se
dejó agitando durante la noche. El producto se aisló en un embudo de
vidrio sinterizado y se lavó con isopropanol nuevo. Se dispersaron
los sólidos sobre bandejas de vidrio y se dejaron secar en
condiciones ambiente hasta un valor de Karl Fischer de 0,5%. El
rendimiento fue de 420,3 g de producto. El análisis del producto por
HPLC mostró un pico con un tiempo de retención que correspondía al
de un patrón. La pureza del producto, determinada por HPLC
(condiciones de la Tabla 5), fue del 99,8%.
Se produjo una suspensión cargando 5 g de
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
37,5 ml de agua y 20 ml de THF en un matraz de fondo redondo de tres
bocas y 150 ml, dotado de una manta de calefacción, un agitador
mecánico en la parte superior, un condensador y una sonda de
temperatura. El contenido del matraz se protegió de la luz con una
cubierta de papel de aluminio. Se calentó la suspensión a 65ºC
mientras se agitaba. Se preparó ácido metanosulfónico diluido
combinando 1 ml de ácido metanosulfónico con 4 ml de AEI. El ácido
metanosulfónico diluido se añadió lentamente por medio de un embudo
de adición a la mezcla de reacción. La reacción se calentó a reflujo
(aproximadamente 65ºC) y se formó una solución rojo oscuro. La
mezcla de reacción se dejó agitando en condiciones de reflujo
durante aproximadamente treinta minutos. Después de un período de
treinta minutos, se añadió a la solución de reacción un cristal de
iniciación del polimorfo acicular. Se inició la formación de
cristales, y se eliminó el calor para permitir un enfriamiento lento
de la reacción con agitación. Durante el enfriamiento a 50ºC, se
observó una suspensión "rosácea" espesa en el matraz. Se añadió
agua (20 ml) al matraz para aclarar la suspensión. El producto se
dejó agitando en condiciones ambientales durante una hora. El
producto se aisló en un embudo Buchner con un papel de filtro y se
dejaron secar los sólidos en condiciones ambientales hasta un valor
de Karl Fischer de 6,6%. El rendimiento de producto fue de 6,03 g.
La pureza del producto, determinada por HPLC (condiciones de la
Tabla 5), fue del 99,8%.
Se produjo una suspensión cargando 25 g de
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
y 375 ml de agua en un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500
ml, dotado de una manta de calefacción, un agitador mecánico en la
parte superior, un condensador y una sonda de temperatura. El
contenido del matraz se protegió de la luz con una cubierta de papel
de aluminio. Se calentó la suspensión a 50-55ºC
mientras se agitaba. Se añadió ácido metanosulfónico (5 ml)
lentamente por medio de un embudo de adición a la mezcla de
reacción. Se observó espesamiento de la suspensión y aclaramiento
del color de la suspensión. La reacción se calentó a reflujo
(aproximadamente 100ºC) y se dejó agitando durante aproximadamente 1
hora. El producto se aisló en un embudo Buchner con un papel de
filtro y se dejaron secar los sólidos en condiciones ambiente hasta
un valor de Karl Fischer de 6,2%. El rendimiento de producto fue de
32,11 g. La pureza del producto, determinada por HPLC (condiciones
de la Tabla 5), fue del 98,7%.
Claims (9)
1. Una sal metanosulfonato de
5-(2-(4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
dihidratada.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en forma
de cristales alargados.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en forma
de cristales aciculares.
4. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un trastorno psicótico, que comprende una cantidad
del compuesto de la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento
de dicho trastorno psicótico y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. El uso del compuesto de la reivindicación 1
para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno
psicótico en un mamífero.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicho trastorno es esquizofrenia, ansiedad o dolor migrañoso.
7. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicho trastorno es esquizofrenia.
8. El uso según la reivindicación 5, en el que
dicho medicamento es para administración parenteral.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
dicha administración parenteral es inyección intramuscular.
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