KR20010014297A - 5-(2-에틸-2ｈ-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 말레산염 - Google Patents
5-(2-에틸-2ｈ-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 말레산염 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 말레산 부가염, 그 산 부가염을 함유하는 약학적 조성물 및 아세틸콜린(AcCh) 또는 무스카린성 시스템의 기능장애로 기인된 장애들의 치료를 위한 그것의 사용에 관한 것이다.
Description
미국특허 제4,866,077호에는 5 위치에서 1,2,3-트리아졸 또는 테트라졸 기로 치환된 일련의 피페리딘 및 테트라히드로피리딘 화합물이 개시되어 있다. 이들 화합물들은 무스카린성 M1 수용체를 포함하는 중추 AcCh 수용체에 높은 친화성을 가지고 있고, 알츠하이머 병, 노인성 치매 및 손상된 학습 또는 기억 기능과 같은 콜린작용성 시스템의 기능장애를 포함하는 장애들의 치료에 유용하다고 생각된다.
이들 화합물들의 구조-활성 관계는 Moltzen et al.,in Med.Chem. 1994, 37, 4085-4099에 개시되어 있다. 본 발명의 주제인, 다음 화학식
을 갖는 화합물 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 무스카린성 M1 수용체에서 부분적인 작용제 그리고 무스카린성 M2 및 M3 수용체에서 길항제인 것으로 보고되어 있다(Subtypes of Muscarinic Receptors, The sixth International Symposium, Nov.9-12, 1994, Fort Lauderdale). 이 약리학적 프로필을 가진 무스카린성 수용체에서 리간드들은 알츠하이머 병의 치료를 위해 특별한 관심이 있는 것으로 생각된다.
더 나아가, 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘이 외상성 뇌손상(TBI) 및 정신병 또는 다른 정신분열증형태 질병들의 치료를 위해 이용될 수 있음이 증명되었다(WO97/17074 및 DK 620/97로부터 우선권을 주장하는 공동-계류중인 PCT 출원).
TBI는 예를 들어서 두개골 또는 척추에 물리적인 힘이 작용하는 것에 기인된 뇌 또는 척수에 대한 외상과 관련된 상태들, 허혈, 뇌졸증, 정지된 호흡, 심박정지, 뇌혈전 또는 뇌색전증, AIDS에 기인한 신경학상의 문제들, 뇌출혈, 뇌척수염, 뇌수종, 외과수술후 추이들, 뇌감염, 뇌진탕, 또는 높혀진 두개내의 압력과 같은 다양한 신체적 및 신경학상의 상태들 또는 질병들에 의하여 기인될 수 있다.
정신병이란 기질성 정신병, 약물 유도된 정신병, 알츠하이머 관련된 정신병, 및 편집성 인격 장애 등과 같은 다른 정신적 장애들과 관련된 정신병들 또는 관련된 상태들과 같은 모든 형태들의 정신병을 포함하는 것을 의미한다.
용어 정신분열증 및 정신분열증형태 질병들은 긴장성이며, 혼란되고, 편집성이며, 획일적 및 잔류성인 정신분열증과 같은 그러한 장애들의 모든 유형들과 양성 및 음성 증상을 포함하는, 그러한 질병들과 관련된 모든 상태들을 포함한다.
불행하게도, 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유리 염기는 액체이고 그 자체는 정제 또는 캡슐과 같은 고형 약학적 제제의 제조에 적당하지 않다. 구강투여로서 고체 실재물이 약제의 투여를 위해 바람직하고 가장 편리한 방법이며, 다양한 보조제 또는 희석제와 혼합할 수 있고 정제로 제형하거나 캡슐안에 채울 수 있는, 고체형태의 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 알맞게는 약학적으로 허용할만한 그것의 염이 매우 바람직하다.
5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 옥살산 부가염은 미국특허 제 4,866,077호에 상세하게 개시되어 있다. 그러나, 옥살산 부가염들은 특히 결정화 및 정제 목적들로 이용할 수 있는 반면에, 그것들은 옥살산의 독성으로 인하여 약의 제조에는 적합하지 않다.
5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 약학적으로 허용할만한 염, 타르타르산염은 Moltzen et al., J.Med.Chem.1994,37,4085-4099에 기재되어 있다. 불행하게도 타르타르산염은 대규모 생산에서 침전 및 재결정화하기가 어렵다. 따라서, 타르타르산염은 고체 약학적 제제의 상업적 생산에 적합하지 않다.
놀랍게도, 상응하는 말레산 부가염의 침전과 재결정화가 대규모로 원활하게 진행된다는 것이 이제 발견되었다.
본 발명은 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 말레산 부가염, 그 산 부가염을 함유하는 약학적 조성물 및 콜린작용성 또는 무스카린성 시스템의 기능장애로 유발되는 질병 또는 장애의 치료를 위한 그것의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 고체 약학적 실재물의 대규모 생산에 적합한 고형의 약학적으로 허용할만한 형태의 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라서 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 말레산 부가염과 상기 산부가염으로 이루어진 약학적 조성물들이 제공되었다.
본 발명에 따르는 말레산 부가염은 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그것의 염 유도체를 불활성 용매중에서 말레산으로 처리하고, 다음으로 공지된 방법들에 의해 침전, 분리 및 선택적으로 재결정화하고, 만약 원한다면 다음으로 습식 또는 건식 밀링 또는 다른 편리한 방법에 의해 결정생성물의 미분화, 또는 용매-유화 방법으로부터 입자들의 제조에 의해 얻어질 수 있다.
말레산 염의 침전은 불활성 비양성자성 용매, 바람직하게는 테트라히드로퓨란(THF)중에서 수행된다.
본 발명의 말레산 부가염은 예를 들면 경구로 또는 비경구로, 어떠한 적합한 방법으로 투여될 수 있고, 화합물은 그러한 투여를 위하여 어떠한 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 또는 주사용 용액 또는 주사용 분산액의 형태로 제공될 수 있다. 그리고 바람직하게는, 본 발명의 목적에 따라, 본 발명의 말레산염은 고형의 약학적 실재물의 형태, 적당하게는 정제 또는 캡슐로 투여된다.
고체 약학적 제제의 제조방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 따라서 정제는 통상의 보조제 및/또는 희석제와 활성 성분을 혼합하고 이어서 편리한 정제기로 그 혼합물을 압축하여 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예들로는 : 콘스타치, 유당, 활석, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 고무질 등으로 이루어진다. 어떠한 다른 보조제 또는 첨가 착색제, 방향제, 보존제 등은 만약 활성 성분들과 적합성이라면 사용되어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약 10㎍/일/㎏ 내지 15㎎/일/㎏체중, 바람직하게는 25㎍/일/㎏ 내지 10㎎/일/㎏체중 그리고 가장 바람직하게는 4-5㎎/일/㎏체중의 양으로 활성 성분을 함유하는, 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형으로 가장 편리하게 경구로 투여한다. 따라서, 적합한 일일 복용량은 500㎍ 내지 1000㎎/일, 바람직하게는 1.0 내지 500㎎/일 그리고 가장 바람직하게는 300-400㎎/일이다.
본 발명에 따르는 말레산 부가염은 물, 알코올 및 다른 극성용매들에 쉽게 용해성이고, 만약 원한다면, 주사용 용액의 제조에 사용될 수 있다.
주사용 용액은 활성 성분과 가능첨가제를 부형제의 일부분, 바람직하게는 멸균한 물에 용해하고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 멸균하고, 적합한 앰플 또는 바이알에 채우는 것에 의해 제조될 수 있다. 강장제, 보존제, 산화방지제 등과 같은, 당해 기술에서 편리하게 사용되는 어떠한 적합한 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명은 다음 실시예에서 예시된다. 실시예는 거기에 제한되는 것으로 해석되지 않는다.
5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥살산염 출발 물질은 미국 특허 제4,866,077호에 기술된대로 제조될 수 있다.
실시예 1
5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 말레산염
5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥살산염(5.6㎏)을 탈염수(22L)에 현탁시켰다. 에틸 아세테이트(17L)를 첨가하고, 탈염수(12.5L)중의 수산화칼륨(2.8kg)의 냉각된 용액 (15-20℃)을 교반 및 냉각하면서 첨가하였다. pH는 수성 수산화칼륨의 첨가에 의해 10으로 조절되었다. 수성층은 에틸아세테이트(2×11L)로 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨(3.8㎏)으로 건조시키고, 포트 온도가 75-80℃에 도달할때까지 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로퓨란(11L)에 용해시켰고, 테트라히드로퓨란(11L)중의 말레산(2.4㎏) 용액을 교반하면서 첨가하였다. 용액을 약 15℃로 냉각시키고 최소한 1시간동안 교반하였다.
침전물을 넛체필터에서 분리하고, 테트라히드로퓨란(2×2L)으로 세척하였다. 젖은 필터케이크를 테트라히드로퓨란(13L)으로부터 1회 재결정하였다. 재결정된 물질을 넛체필터에서 분리하고, 테트라히드로퓨란(5L)으로 세척하였고, 마지막으로 하룻밤동안 65℃에서 진공하에 건조시켰다. 5.0㎏(83%) 모노-말레산염이 얻어졌다. 녹는점 116℃.
실시예 2
5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 말레산염
유리 염기의 유리 : 질소 정화된 반응기를 62-64㎏ 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥살산염, 물 및 톨루엔으로 채웠다. 혼합물을 pH ＞ 12 가 될때까지 물에 용해된 수산화칼륨 펠릿을 첨가하면서 교반하고 10℃ 미만으로 냉각하였다. 층들을 분리시키고, 수성층을 톨루엔으로 재-추출하고 이어서 폐기하였다.
합한 유기상을 물로 세척하였다. 톨루엔을 50℃ 미만의 온도에서 진공하에서 증류하였다.
침전 : 잔류물을 환류로 가열하는 동안 THF와 말레산(26.5-27.5㎏)을 첨가하여 재-용해시켰다. 반응 혼합물의 온도를 약 50℃로 조절하였다. 용액은 결정화(1)를 위하여 느린 교반 및 자발적인 냉각을 하면서 방치하였다. 슬러리를 20℃ 미만으로 냉각시키고 분리하였다. 생성물을 테트라히드로퓨란으로 세척하고 진공하에서 건조하여 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 모노-말레산염을 얻었다.
재결정화 : 반응기를 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 말레산염 및 테트라히드로퓨란으로 채웠다. 용액을 환류로 가열하고 다음에 결정화(1)시켰다. 생성물을 분리하여, THF로 여러번 세척하였고, 진공하에서 건조시켰다.
(1)만약 필요하다면, 용액을 이전 배치로부터의 5-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 말레산으로 시딩할 수도 있다.
Claims (8)
- 2-에틸-5-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딜)-2H-테트라졸의 말레산 부가염.
- 제 1 항에 있어서, 모노-말레산 부가염인 것을 특징으로 하는 말레산 부가염.
- 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 말레산 부가염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 아세틸콜린(AcCh) 또는 무스카린성 시스템의 기능장애로 기인된 장애 또는 질병의 치료 방법에 있어서, 그러한 장애를 겪고 있는 환자에게 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 말레산 부가염의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
- 제 3 항에 있어서, 알츠하이머병, 외상성 뇌손상, 또는 정신적 장애들을 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 아세틸콜린(AcCh) 또는 무스카린성 시스템의 기능장애로 기인한 장애 또는 질병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 말레산 부가염의 사용.
- 제 5 항에 있어서, 질병 또는 장애가 알츠하이머 병, 외상성 뇌손상, 또는 정신적 장애인 것을 특징으로 하는 사용.
- 2-에틸-5-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딜)-2H-테트라졸, THF 및 말레산의 용액으로부터 산 부가염을 침전시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 또는 제 2 항에 따르는 말레산 부가염의 제조방법.
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