SK187399A3 - Adition salt of maleate acid and of 5-(2-ethyl-2(h)-tetrazol-5- yl)-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and use thereof - Google Patents

Description

Adičná soľ kyseliny maleínovej a 5-(2-etyl-2/7-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka adičnej soli kyseliny maleínovej s 5-(2-etyl-2A7-tetrazol-5-yl)1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínom, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú uvedenú adičnú soľ a jej použitia na liečbu chorôb alebo porúch spôsobených nesprávnou funkciou cholínového alebo muskarínového systému.

Doterajší stav techniky

Patent USA 4 866 077 zverejňuje rad piperidínových a tetrahydropyridínových zlúčenín, substituovaných 1,2,3-triazolovou alebo tetrazolovou skupinou v polohe 5. Tieto zlúčeniny majú vysokú afinitu k centrálnym AcCh receptorom, vrátane muskarínových A1 receptorov a sú považované za užitočné na liečbu porúch spôsobovaných nesprávnou funkciou cholínového systému, napríklad ma liečbu Alzheimerovej choroby, senilnej demencie a zníženej schopnosti učenia sa a zníženej pamäťovej schopnosti.

Vzťahy štruktúry a vlastností týchto zlúčenín opísal Moltžen eŕ a/, v Med. Chem. 37. 4085 až 4099 (1994). O zlúčenine 5-(2-etyl-2/7-tetrazol-5-yl)-1-metyl1,2,3,6-tetrahydropyridíne, ktorá má vzorec a ktorá je predmetom tohto vynálezu sa uvádza, že je čiastkový agonista muskarínových M1 receptorov a antagonista muskarínových M2 a M3 receptorov (Subtypes of Muscarinic Receptora, The sixth International Symposium, 9. až 12.

-2novembra 1994, Fort Lauderdale). Ligandom muskarínových receptorov s týmto farmakologickým profilom sa venuje zvýšená pozornosť z hľadiska liečby Alzheimerovej choroby.

Ďalej sa ukázalo, že 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín môže byť užitočný na liečbu poranení mozgu (traumatic brain injury, TBI) a psychóz, alebo iných schizofrénnych ochorení (WO97/17 074 a závislá PCT prihláška s nárokom priority z DK 620/97).

TBI môže byť spôsobené rôznymi fyzikálnymi a neurologickými príhodami alebo chorobami, ako sú napríklad stavy spojené s úrazmi mozgu alebo miechy, napríklad spôsobené fýzikálnymi silami pôsobiacimi na chrbticu, ischémiou, porážkou, zastavením dýchania, zástavou srdca, mozgovou trombózou alebo embóliou, neurologickými problémami spôsobenými ochorením AIDS, mozgovým krvácaním, encefalomyelitídou, hydrocefalitídou, pooperačnými príhodami, mozgovými infekciami, otrasmi, alebo zvýšeným vnútrolebečným tlakom.

Výraz psychózy zahŕňa všetky formy psychózy ako sú napríklad organické psychózy, drogami vyvolané psychózy, psychózy príbuzné Alzheimerovej chorobe a psychózy alebo príbuzné stavy spojené s ďalšími mentálnymi poruchami ako je napríklad paranoidná porucha osobnosti a podobné stavy.

Výraz schizofrénia a schizofrénne ochorenia zahŕňa všetky typy týchto chorôb, napríklad katatonickú, paranoidnú, nediferencovanú a zvyškovú schizofréniu a všetky stavy spojené s týmito ochoreniami vrátane ich pozitívnych aj negatívnych symptómov.

Uvedená zlúčenina 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín je ale vo forme voľnej zásady kvapalinou a ako taká nie je vhodná na výrobu

I tuhých farmaceutických prípravkov, ako sú tablety alebo kapsuly. Na orálne podávanie sa zvýhodňuje použitie tuhých dávok ako najpohodlnejší spôsob podávania farmaceutík; preto by bola veľmi vítaná tuhá forma 5-(2-etyl-2/7-tetrazol-

5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, vhodne vo forme jej farmaceutický prípustnej soli, ktorá by sa mohla miešať s rôznymi pomocnými látkami a upravovať do liekovej formy tabliet alebo plniť do kapsúl.

Adičná soľ 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu s kyselinou šťavelovou je špecificky zverejnená v patente USA 4 866 077. Hoci

-3adičná soľ s kyselinou šťavelovou môže byť veľmi vhodná z hľadiska kryštalizácie a procesu čistenia, nie je ale vhodná na prípravu farmaceutických prípravkov pre toxické vlastnosti uvedenej kyseliny.

Farmaceutický prípustná soľ 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6tetrahydropyridínu, vínan, je opísaný Moltzenom et al. J. Med. Chem. 37, 4085 až 4099 (1994). Vínan sa ale vo veľkovýrobe ťažko zráža a rekryštalizuje. Podľa toho nie je soľ s kyselinou vínnou vhodná na priemyselnú výrobu tuhých farmaceutických prípravkov.

Neočakávane sa teraz zistilo, že adičná soľ s kyselinou maleínovou sa pohodlne zráža a rekryštalizuje aj vo veľkom.

Podstata vynálezu

Podstatou tohto vynálezu je tuhá, farmaceutický prípustná forma 5-(2-etyl2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu, vhodná na priemyselnú výrobu tuhých farmaceutických prípravkov, napríklad tabliet alebo kapsúl.

Vynález zahŕňa adičnú soľ uvedenej zlúčeniny s kyselinou maleínovou a ďalej farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú uvedenú adičnú soľ.

Adičná soľ s kyselinou maleínovou podľa tohto vynálezu sa môže pripraviť spracovaním 5-(2-etyl-2/7-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu alebo jeho soli s kyselinou maleínovou v inertnom rozpúšťadle; nasleduje zrážanie, izolácia a voliteľne rekryštalizácia známymi spôsobmi a ak sa vyžaduje, nasleduje mikronizácia kryštalického produktu; zrážanie soli kyseliny maleínovej sa vykoná v inertnom aprotickom rozpúšťadle, výhodne v tetrahydrofuráne (THF).

Adičná soľ s kyselinou maleínovou podľa tohto vynálezu sa môže podávať akýmkoľvek z bežných spôsobov, napríklad orálne alebo parenterálne; zmesi vhodné na podávanie môžu byť v liekovej forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov alebo roztokov alebo disperzií pre injekcie. Soľ s kyselinou maleínovou podľa tohto vynálezu sa výhodne v zhode s účelom tohto vynálezu podáva vo forme tuhého farmaceutického prípravku, vhodne ako tableta alebo kapsula.

Spôsoby prípravy tuhých farmaceutických prípravkov sú v odbore dobre známe. Tablety možno pripraviť zmiešaním účinných zložiek s bežnými prísadami,

-4pomocnými látkami a/alebo nosičmi a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích zariadeniach. Príklady prísad alebo riedidiel zahŕňajú: kukuričný škrob, laktózu, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, gumy a podobné. Možno použiť aj akúkoľvek inú prísadu alebo inú pomocnú látku ako sú farbivá, príchute, konzervačné látky a podobné ale za predpokladu, že sa vzájomne znášajú s účinnými zložkami prípravku.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa najpohodlnejšie podáva orálne vo forme jednotkových dávok ako sú tablety alebo kapsuly, obsahujúce účinnú látku v množstve od približne 10 pg/deň a kg až po 15 mg/deň a kg telesnej hmotnosti, výhodne 25 pg/deň a kg až 10 mg/deň a kg, najvýhodnejšie 4 až 5 mg/deň a kg telesnej hmotnosti. Podľa uvedeného je potom vhodná denná dávka 500 pg až 1 000 mg/deň, výhodne 1,0 až 500 mg/deň a najvýhodnejšie 300 až 400 mg/deň.

Uvedená adičná soľ kyseliny maleínovej podľa tohto vynálezu je dobre rozpustná vo vode, alkohole a ďalších polárnych rozpúšťadlách a ak sa vyžaduje, možno ju použiť na prípravu injekčných roztokov.

Injekčné roztoky možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a možných prísad v časti rozpúšťadla, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na vyžadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampuliek alebo fľaštičiek. Do injekčných roztokov možno použiť akékoľvek vhodné prísady, bežne používané v odbore, ako sú napríklad prísady na úpravu osmotického tlaku, konzervačné látky, antioxidačné prísady a podobné.

Vynález sa ďalej objasňuje v nasledujúcich príkladoch. Príklady nemožno považovať za obmedzenia rozsahu vynálezu.

Východisková látka, 5-(2-étyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínoxalát, sa môže pripraviť podľa zverejnenia v patente USA 4 866 077.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínmaleát

5-(2~etyl-2A7-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínoxalát (5,6 kg) sa dispergoval v demineralizovanej vode (22 litrov). Pridal sa etylacetát (17 litrov) a ochladený roztok (15 až 20 °C) hydroxidu draselného (2,8 kg) v demineralizovanej vode (12,5 litra); pri zmiešavaní sa násada miešala a chladila. pH sa nastavilo na 10 pridaním vodného roztoku hydroxidu draselného. Vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom (2x11 litrov). Spojené organické extrakty sa sušili síranom sodným (3,8 kg) a odparili vo vákuu až sa dosiahla teplota varu 75 až 80 °C. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (11 litrov) a za miešania sa pridal roztok kyseliny maleínovej (2,4 kg) v tetrahydrofuráne (11 litrov). Roztok sa ochladil na približne 15 °C a miešal sa ešte najmenej hodinu.

Zrazenina sa oddelila odsávaním na filtri, premyla tetrahydrofuránom (2x2 litre). Materiál z vlhký filtračného koláča sa raz rekryštalizoval z tetrahydrofuránu (13 litrov). Rekryštalizovaný materiál sa izoloval odsávaním na filtri, premyl tetrahydrofuránom (5 litrov) a nakoniec sa vysušil vo vákuu pri 65 °C cez noc. Výťažok produktu bol 5,0 kg (83 % teoretického výťažku) monomaleátu. Teplota topenia produktu bola 116 °C.

Príklad 2

5-(2-etyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinmaleát

Uvoľnenie voľnej zásady

Do reaktora prebublávaného ochrannou atmosférou dusíka sa nasadilo 62 až 64 kg 5-(2-etyl-2/-/-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2_l3,6-tetrahydropyridinoxalátu, vody a toluénu. Zmes sa miešala a ochladila pod 10 °C; po ochladení sa pridali peletky hydroxidu draselného, rozpustené vo vode, až sa dosiahlo pH > 12. Vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa znova extrahovala toluénom a po extrakcii sa vyliala. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou. Toluén sa oddestiloval vo vákuu pri teplote nie vyššej ako 50 °C.

Zrážanie

Zvyšok po oddestilovaní toluénu sa znova rozpustil pridaním THF a kyseliny maleínovej (26,5 až 27,5 kg) zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom.

-6Potom sa teplota reakčnej zmesi nastavila na približne 50 °C. Roztok sa ponechal za pomalého miešania voľne vychladnúť a kryštalizovať *. Roztok s kryštalickým podielom sa ochladil pod 20 °C a kryštalický podiel sa oddelil. Produkt sa premyl tetrahydrofuránom a sušil vo vákuu, čím sa získal monomaleát 5-(2-etyl-2/7-tetrazol-

5-yl)-1-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu.

Rekryštalizácia

Do reaktora sa nasadil pripravený 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6tetrahydropyridínmaleát a tetrahydrofurán. Roztok sa zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom a potom sa nechal vychladnúť na vykryštalizovanie*. Produkt sa izoloval, niekoľkokrát premyl tetrahydrofuránom a sušil vo vákuu.

Poznámka * Ak sa vyžaduje, roztok možno očkovať zárodkami 5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-1metyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínmaleátu z predchádzajúcej násady.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Adičná soľ kyseliny maleínovej a 5-(2-etyl-2/7-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2,3,6tetrahydropyridinu.
2. 2. Adičná soľ kyseliny maleínovej podľa nároku 1, kde adičná soľ je • monomaleát.

   ’
3. 3. Spôsob prípravy adičnej soli kyseliny maleínovej podľa nárokov 1 až 2, v yznačujúci sa tým, že adičná soľ s kyselinou sa zráža z roztoku 5-(2-etyl2/7-tetrazol-5-yl)-1-metyl-1,2_I3,6-tetrahydropyridínu, THF a maleínovej kyseliny.
4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje adičnú soľ kyseliny maleínovej podľa nárokov 1 až 2, spolu s najmenej jedným farmaceutický prípustným nosičom alebo riedidlom.
5. 5. Adičná soľ kyseliny maleínovej podľa nárokov 1 až 2 na použitie na liečbu poruchy alebo choroby spôsobenej nesprávnou funkciou acetylcholinového (AcCh) alebo muskarínového systému.

   ^ς
6. 6. Adičná soľ kyseliny maleínovej podľa nároku 3, kde chorobou alebo _r poruchou je Alzheimerova choroba, traumatické postihnutie mozgu, alebo psychotické poruchy.
7. 7. Použitie adičnej soli kyseliny maleínovej podľa nárokov 1 až 2 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečbu poruchy alebo choroby, spôsobenej nesprávnou funkciou acetylcholinového (AcCh) alebo muskarínového systému.
8. 8. Použitie podľa nároku 5, že chorobou alebo poruchou je Alzheimerova choroba, traumatické postihnutie mozgu, alebo psychotické poruchy.