DE60132309T2 - Amin-derivate zur behandlung von apoptosis - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Aminderivate zur Verwendung als pharmazeutisch aktive Verbindungen, sowie pharmazeutische Formulierungen, die solche substituierten Aminderivate enthalten. Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch aktiven Verbindungen sind brauchbar für die Behandlung und/oder Verhütung von Störungen, die mit der Apoptose zusammenhängen, einschließlich neurodegenerativer Störungen, Krankheiten, die mit Polyglutamintrakten zusammenhängen, Epilepsie, Ischämie, Unfruchtbarkeit, kardiovaskulärer Störungen, renaler Hypoxie, Hepatitis und AIDS. Diese Aminderivate weisen eine modulatorische und insbesondere inhibitorische Aktivität bzw. Wirkung auf den Zelltodagonisten Bax und/oder die zu Bax führenden Aktivierungswege auf und gestatten deshalb, die Freisetzung von Cytochrom c zu blockieren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf neue pharmazeutisch aktive substituierte Aminderivate sowie auf Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Apoptose bezeichnet die komplexen Verzerrungen der Membran und der Organellen einer Zelle, wenn sie den Prozess des programmierten Zelltodes durchläuft. Während dieses Prozesses aktiviert die Zelle ein ihr innewohnendes Suizidprogramm und zerstört sich systematisch selbst auf kontrollierte Weise oder durch einen selbstregulierten Prozess. Die folgende Reihe von Vorgängen kann beobachtet werden:
    • • Die Zelloberfläche beginnt Bläschen zu bilden und exprimiert prophagocytische Signale. Die gesamte apoptotische Zelle fragmentiert anschließend zu membrangebundenen Vesikeln, welche schnell und vollständig durch Phagocytose beseitigt werden, so dass das umgebende Gewebe möglichst wenig geschädigt wird.
    • • Die Zelle trennt sich dann von ihren Nachbarn.
    • • Der Kern durchläuft ebenfalls ein charakteristisches Muster von morphologischen Änderungen, während er genetischen Suizid begeht. Das Chromatin kondensiert und wird spezifisch in DNA-Fragmente gespalten.
  • Der neuronale Zelltod spielt eine wichtige Rolle bei der Gewährleistung, dass sich das Nervensystem normal entwickelt. Es scheint, dass der Tod von sich entwickelnden Neuronen von der Größe des Ziels abhängt, welches sie innervieren: Zellen mit weniger synaptischen Partnern sterben mit größerer Wahrscheinlichkeit als solche, die mehrfache Synapsen ausgebildet haben. Dies kann einen Prozess widerspiegeln, welcher die relative Anzahl von prä- zu postsynaptischen Neuronen in dem sich entwickelnden Nervensystem ins Gleichgewicht bringt. Wenngleich angenommen wird, dass der neuronale Zelltod apoptotisch ist, wurde erst kürzlich schlüssig gezeigt, dass Neuronen in einem sich entwickelnden Nagergehirn eine durch die Morphologie und DNA-Fragmentierung klassifizierte Apoptose durchmachen.
  • Der neuronale Tod erfolgt entweder über apoptotische oder nekrotische Prozesse im Anschluss an eine traumatische Nervenverletzung oder während neurodegenerativer Krankheiten. Es erscheinen mehrere Komponenten als Schlüsselelemente, die eine Rolle beim Vorantreiben des neuronalen programmierten Zelltodes spielen. Unter den Komponenten, die zur neuronalen Apoptose führen, sind Proteinbestandteile, die zu der Bcl-2-Familie gehören (siehe Jacobson, M. D. 1997. Current Biology 7: R277–R281; Kroemer, G. C. 1997. Nature Medicine: 614–620; Reed, J. C. 1997. Nature 387: 773–776).
  • Bcl-2 ist ein 26 kDa-Protein, welches sich an den Mitochondrienmembranen, den Membranen des endoplasmatischen Reticulums und perinukleären Membranen befindet. Es ist dem Fachmann bekannt, dass die gesamte Bcl-2-Familie sowohl antiapoptotische (Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1, Al, NR-13, BHRF1, LMW5-HL, ORF16, KS-Bcl-2, E16-19K, CED-9) als auch proapoptotische (Bax, Bak, Bok, Bik, Bik, Hrk, BNIP3, BimL, Bad, Bid, EGL-1) Moleküle umfasst (siehe Kelekar, A., und C. B. Thompson 1998. Trends in Cell Biology 8: 324–330). Diese Proteine können Homo- und Heterodimere bilden, an denen Aminosäuresequenzen beteiligt sind, die als Bcl-2-Homologie-Domänen (BH-Domänen) bekannt sind. Bisher wurden vier dieser Domänen (BH1-4) identifiziert, wobei BH3 eine besonders bedeutende Rolle im Hinblick auf die todfördernde Kaskade zugeschrieben wurde. Die BH3-Domäne der proapoptotischen Mitglieder scheint für die Wechselwirkung zwischen anti- und proapoptotischen Molekülen erforderlich zu sein. Der Hauptwirkort von einigen der Mitglieder der Bcl-2-Familie scheinen die Mitochondrien zu sein. Es wurde gezeigt, dass Mitochondrien eine wesentliche Rolle bei vielen Arten von Apoptose spielen. insbesondere wurde gezeigt, dass diese Organelle Apoptose-induzierenden Faktor und Cytochrom c freisetzt, ein Hämoprotein, welches an die äußere Oberfläche der inneren Mitochondrienmembran gebunden ist. Es wurde gezeigt, dass das Cytochrom c die Caspase 9-Aktivierung durch Apaf-1/Caspase 9-Komplexbildung auslöst. Mitglieder der Bcl-2-Familie spielen eine Schlüsselrolle beim Regulieren der Cytochrom c-Freisetzung. Während gezeigt wurde, dass Bcl-2 und Bcl-xL die Cytochrom c-Freisetzung unterdrücken, wurde festgestellt, dass Bax diesen Vorgang sowohl in vitro unter Verwendung von isolierten Mitochondrien als auch in intakten Zellen im Anschluss an eine heterologe Expression stimuliert (Martinou et al.; 1995 The Journal of Cell Biology, 128, 201–208). Die Mechanismen, durch welche diese Proteine ihre Funktion ausüben, sind derzeit nicht bekannt. Die dreidimensionale Struktur von Bcl-xL und Bid zeigte strukturelle Ähnlichkeiten zwischen diesen Proteinen und den kanalbildenden Domänen der bakteriellen Toxine Colicine und Diphtherietoxine. In Übereinstimmung mit einer solchen strukturellen Ähnlichkeit wurde auch festgestellt, dass einige Mitglieder dieser Familie einschließlich Bax Ionenkanäle in synthetischen Lipidmembranen bilden können. Die kanalbildende Aktivität dieser Proteine ist noch nicht in vivo gezeigt worden.
  • Studien, die mit Bax-defizieriten Mäusen durchgeführt wurden, führten zu dem Schluss, dass Bax eine bedeutende Rolle innerhalb der Apoptosewege, insbesondere bei der neuronalen Apoptose spielt. Bax wird als wesentlich für die Apoptose, die durch NGF-Deprivation in neonatalen sympathischen Neuronen induziert wird, oder für die Apoptose, die in Kleinhirnkörnerzellen durch Kalium-Deprivation aus dem Kulturmedium induziert wird, angesehen. Außerdem wurde festgestellt, dass in den Bax-defizienten Mäusen (knock-out) neonatale motorische Neuronen aus dem Nucleus facialis im Anschluss an eine Axotomie überleben können (siehe Deckwerth, T. L., Elliott J. L., Knudson C. M. et al. 1996. Neuron 17, 401–41). Folglich wird die Hemmung der Bax-Aktivität, die dazu führt, dass die Cytochrom c-Freisetzung aus Mitochondrien während der Apoptose verhindert wird, als nützlich zum Schützen von Neuronen und auch anderen Zelltypen vor verschiedenen Zelltodstimuli angesehen.
  • In WO 97/01635 (Neurex Corp.) wird vorgeschlagen, dass die Hemmung der Apoptose in dem Bemühen, das Zellüberleben zu fördern, durch Einführen eines chimären Gens in die Zelle erreicht wird, das ein Polynucleotid, welches ein Bax-ω-Polypeptid kodiert, enthält, welches mit einem Promotor funktionell verbunden ist, der die Transkription des Polynucleotids in der Zelle veranlasst. Es wird berichtet, dass die Expression des Bax-ω-Polypeptids eine Hemmung der Apoptose in der Zelle bewirkt.
  • WO 96/06863 beansprucht Mittel zum Induzieren der Apoptose, insbesondere für eine Krebstherapie. Solche Mittel Wechselwirken mit extrazellulären oder zelloberflächenmembrangebundenen opioidartigen Molekülen oder ihren Rezeptoren. Solche Mittel können an Peptide gebunden sein, welche den Transport der Mittel durch die Zellmembran unterstützen, um eine Internalisation und Ansammlung im Zellkern zu fördern, falls dies der Ort ist, an dem das Mittel die Apoptose hervorruft.
  • Perez et al. in Nat. Genet. 1999, 21(2), 200–203 haben darauf hingewiesen, dass die Apoptose eine grundlegende Rolle bei Follikelatresie spielt und sie schlagen vor, die Bax-Funktion selektiv zu unterbrechen, um die Lebensdauer des Eierstocks zu verlängern.
  • Eine Bax-Hemmung könnte in der Tat eine interessante Therapie für alle Krankheiten darstellen, die mit Apoptose zusammenhängen, einschließlich neurodegenerativer Krankheiten (z. B. Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Krankheiten, die mit Polyglutamintrakten zusammenhängen, einschließlich Chores Huntington, spinozerebellärer Ataxien und dentatorubraler-pallidolysialer Atrophie; amyotrophe Lateralsklerose, Retinitis Pigmentosa und Multiple Sklerose, Epilepsie), Ischämie (Schlaganfall, Myokardinfarkt und Reperfusionsschaden), Unfruchtbarkeit (wie vorzeitige Menopause, Eierstockversagen oder Follikelatresie), kardiovaskulärer Störungen (Arteriosklerose, Herzversagen und Herztransplantation), renaler Hypoxie, Hepatitis und AIDS.
  • Folglich ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen bereitzustellen, welche die Behandlung einer ganzen Reihe von mit Apoptose zusammenhängenden Störungen, einschließlich insbesondere der vorstehend erwähnten Krankheiten, ermöglichen.
  • Es ist speziell eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Behandlung von mit Apoptose zusammenhängenden Störungen durch spezifisches Modulieren, z. B. durch Hemmen, der Bax-Funktion oder durch Hemmen der Bax-Aktivierung bereitzustellen.
  • Es ist insbesondere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, relativ kleinmolekulare Pharmazeutika, genauer gesagt nichtproteinartige Moleküle bereitzustellen, welche im Wesentlichen alle Nachteile vermeiden, die von der Verwendung von großen Biopeptiden oder Bioproteinen herrühren (z. B. ihre eingeschränkte Bioverfügbarkeit sowie Probleme, die von einer möglichen in vivo-Intoleranz herrühren), die jedoch für die Behandlung von Krankheiten geeignet sind, die mit einer abnormalen Apoptose zusammenhängen. Es ist insbesondere eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, relativ kleinmolekulare chemische Verbindun gen bereitzustellen, welche geeignete Bax-Modulatoren sind (z. B. Verbindungen, welche die Bax-Funktion hemmen oder die Bax-Aktivierung hemmen), so dass sie für ein bequemes Verfahren zum Behandeln von Krankheiten, an denen eine abnormale Apoptose beteiligt ist, zur Verfügung stehen. Außerdem ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zum Herstellen dieser kleinmolekularen chemischen Verbindungen bereitzustellen. Es ist außerdem eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue pharmazeutische Formulierungen für die Behandlung von Krankheiten bereitzustellen, welche durch abnormale Apoptose, genauer gesagt durch Bax verursacht werden. Es ist schließlich eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Behandeln von Krankheiten bereitzustellen, welche durch abnormale Apoptose verursacht werden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorstehend erwähnten Aufgaben wurden gemäß den unabhängigen Ansprüchen gelöst, welche nachstehend in der Beschreibung dargelegt sind. Bevorzugte Ausführungsformen sind innerhalb der abhängigen Ansprüche dargelegt.
  • Die folgenden Abschnitte geben Definitionen der verschiedenen chemischen Einheiten an, aus denen die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgebaut sind, und sollen einheitlich in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen gelten, sofern nicht eine ansonsten ausdrücklich angegebene Definition eine breitere Definition ergibt.
  • „C1-C6-Alkyl" bezieht sich auf einwertige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • „Aryl" bezieht sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z. B. Phenyl) oder mehreren kondensierten Ringen (z. B. Naphthyl). Zu bevorzugtem Aryl gehören Phenyl, Naphthyl, Phenantrenyl und dergleichen.
  • „C1-C6-Alkylaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Arylsubstituenten, einschließlich Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
  • „Heteroaryl" bezieht sich auf eine monocyclische heteroaromatische Gruppe oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit kondensiertem Ring. Zu spe ziellen Beispielen für heteroaromatische Gruppen gehören gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Benzofuryl, [2,3-Dihydro]benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Isobenzothienyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Benzimidazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pyrido[3,4-b]pyridyl, Pyrido[3,2-b]pyridyl, Pyrido[4,3-b]pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Xanthenyl oder Benzochinolyl.
  • „C1-C6-Alkylheteroaryl" bezieht sich auf C1-C6-Alkylgruppen mit einem Heteroarylsubstituenten, einschließlich 2-Furylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl und dergleichen.
  • „Alkenyl" bezieht sich auf Alkenylgruppen, die vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und wenigstens 1 oder 2 Stellen einer Alkenylungesättigtheit aufweisen. Zu bevorzugten Alkenylgruppen gehören Ethenyl (-CH=CH2), n-2-Propenyl (Allyl, -CH2CH=CH2) und dergleichen.
  • „Alkinyl" bezieht sich auf Alkinylgruppen, die vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und wenigstens 1–2 Stellen einer Alkinylungesättigtheit aufweisen. Zu bevorzugten Alkinylgruppen gehören Ethinyl (-C≡CH), Propargyl (-CH2C≡CH) und dergleichen.
  • „Acyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)R, wobei R „C1-C6-Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Acyloxy" bezieht sich auf die Gruppe -OC(O)R, wobei R „C1-C6-Alkyl", „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Alkoxy" bezieht sich auf die Gruppe -O-R, wobei R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Zu bevorzugten Alkoxygruppen gehören z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy und dergleichen.
  • „Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf die Gruppe -C(O)OR, wobei R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Aminocarbonyl” bezieht sich auf die Gruppe -C(O)NRR', wobei jedes R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl oder Heteroaryl oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt.
  • „Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe -NR(CO)R', wobei jedes R, R' unabhängig voneinander Wasserstoff oder „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" ist.
  • „Halogen" bezieht sich auf Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • „Sulfonyl" bezieht sich auf die Gruppe „-SO2-R", worin R ausgewählt ist aus H, „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkyl", substituiert mit Halogenen, z. B. eine -SO2-CF3-Gruppe, „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • „Sulfoxy" bezieht sich auf eine Gruppe „-S(O)-R", worin R ausgewählt ist aus H, „C1-C6-Alkyl", „C1-C6-Alkyl", substituiert mit Halogenen, z. B. eine -SO-CF3-Gruppe, „Aryl", „Heteroaryl", „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl".
  • „Thioalkoxy" bezieht sich auf die Gruppen -S-R, wobei R „C1-C6-Alkyl" oder „Aryl" oder „Heteroaryl" oder „C1-C6-Alkylaryl" oder „C1-C6-Alkylheteroaryl" einschließt. Zu bevorzugten Thioalkoxygruppen gehören Thiomethoxy, Thioethoxy und dergleichen.
  • „Substituiert oder unsubstituiert": Sofern sie nicht anderweitig durch die Definition des einzelnen Substituenten eingeengt sind, können die vorstehend angegebenen Gruppen, wie „Alkyl", „Alkenyl", „Alkinyl", „Aryl" und „Heteroaryl" und so weiter, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus „C1-C6-Alkyl", C1-C6-Alkylaryl", „C1-C6-Alkylheteroaryl", „C2-C6-Alkenyl", „C2-C6-Alkinyl", primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quartären bzw. quaternären Ammoniumeinheiten, „Acyl", „Acyloxy", „Acylamino", „Aminocarbonyl", „Alkoxycarbonyl", „Aryl", „Heteroaryl", Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl und dergleichen. Alternativ könnte die Substitution auch Situationen umfassen, in denen ein Ringschluss von benachbarten Substituenten erfolgt ist, insbesondere wenn vizinale funktionelle Substituenten beteiligt sind, wobei somit z. B. Lactame, Lactone, cyclische Anhydride, aber auch Acetale, Thioacetale, Aminale gebildet werden, die durch Ringschluss z. B. bei dem Bemühen, eine Schutzgruppe zu erhalten, gebildet werden.
  • „Pharmazeutisch annehmbare Salze oder Komplexe” bezieht sich auf Salze oder Komplexe der nachstehend identifizierten Verbindungen der Formel I, welche die gewünschte biologische Aktivität beibehalten. Zu Beispielen für solche Salze gehören Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen ) gebildet sind, und Salze, die mit organischen Säuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Gerbsäure, Pamoasäure, Alginsäure, Polyglutaminsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure und Polygalacturonsäure gebildet sind, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Verbindungen können auch als pharmazeutisch annehmbare quartäre Salze verabreicht werden, die dem Fachmann bekannt sind, wozu speziell das quartäre Ammoniumsalz mit der Formel -NR,R',R''+Z– gehört, worin R, R', R'' Wasserstoff sind und Z ein Gegenion ist, einschließlich Chlorid, Bromid, Iodid, -O-Alkyl, Toluolsulfonat, Methylsulfonat, Sulfonat, Phosphat oder Carboxylat (wie etwa Benzoat, Succinat, Acetat, Glycolat, Maleat, Malst, Fumarat, Citrat, Tartrat, Ascorbat, Cinnamat, Mandelat und Diphenylacetat).
  • „Pharmazeutisch aktives Derivat" bezieht sich auf eine beliebige Verbindung, welche nach der Verabreichung an den Empfänger direkt oder indirekt die in dieser Anmeldung offenbarte Aktivität bereitstellen kann.
  • „Enantiomerer Überschuss" (ee) bezieht sich auf die Produkte, welche durch eine im wesentlichen enantiomere Synthese oder eine Synthese, die einen enantioselektiven Schritt umfasst, erhalten werden, wodurch ein Überschuss von einem Enantiomer in der Größenordnung von wenigstens ungefähr 52% ee erhalten wird. In Abwesenheit einer enantiomeren Synthese werden gewöhnlich racemische Produkte erhalten, welche jedoch ebenfalls die angegebene erfindungsgemäße Aktivität als Bax-Inhibitoren aufweisen.
  • Es wurde nun festgestellt, dass Verbindungen nach Formel 1 geeignete pharmazeutisch aktive Mittel sind, insbesondere indem sie die Bax-Funktion oder die Bax-Aktivierung wirksam modulieren.
  • Figure 00090001
  • A1 und A2 sind -C(O)-.
  • Ra und Rb bilden zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, oder einen 6-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe kondensiert ist.
  • R1 ist H.
  • R2 ist -(Rd-Xl)m-Rc, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist.
  • Darin ist Rd ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, C1-C18-Alkyl, 3–8-gliedrigem Cycloalkyl, C2-C18-Alkenyl oder 3–8-gliedrigem Cycloalkenyl, C2-C18-Alkinyl.
  • Xl ist eine Bindung, O, NH, NRg, NRgNg', S, Si(RgRg'), SO, SO2, worin Rg und Rg' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl.
  • Rc ist ausgewählt aus Aryl-C1-C18-alkyl, Aryl-C2-C18-alkenyl, Aryl-C2-C18-alkinyl, Heteroaryl-C1-C18-alkyl, Heteroaryl-C2-C18-alkenyl, Heteroaryl-C2-C18-alkinyl, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl. Alle diese C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl und C2-C18-Alkinyl-Gruppen weisen einen endständigen Substituenten mit der Formel -NRR' oder -N+RR'R'' auf, worin R, R', R'' H sind.
  • R0 ist Rf-X2-Rf', worin Rf und Rf' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, 3–8-gliedrigem Cycloalkenyl, 3–8-gliedrigem Cycloalkyl, C2-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, Aryl-C1-C18-alkyl, Aryl-C2-C18-alkenyl, Aryl-C2-C18-alkinyl, Heteroaryl-C1-C18-alkyl, Heteroaryl-C2-C18-alkenyl, Heteroaryl-C2-C18-alkinyl.
  • X2 ist eine Bindung oder O, S, Si(RgRg'), SO, SO2, worin Rg und Rg' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl.
  • Die vorliegende Erfindung schließt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. Hydrate, Säureadditionssalze davon, sowie die pharmazeutisch aktiven Derivate von Verbindungen der Formel I ein. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung 1 sind Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren gebildet sind, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Trifluoracetat-, Sulfat- oder Eisulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Benzoat-, Succinat-, Fumarat-, Maleat-, Lactat-, Citrat-, Tartrat-, Gluconat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat- und para-Toluolsulfonatsalze.
  • Es wurde unerwarteter Weise festgestellt, dass die vorstehend angegebenen Verbindungen nach Formel I geeignete Modulatoren der Bax-Funktion sind. Dabei sind die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) diejenigen, bei denen R0 eine C8-C18-Alkyl-Gruppe bedeutet, mehr bevorzugt ist R0 eine C10-C18-Alkyl-Gruppe und am meisten bevorzugt ist es eine C12-Alkyl-Gruppe.
  • Gleichzeitig ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform R2 eine lange Alkylkette, wobei vorzugsweise Rc C10-C18-Alkyl mit einer endständigen NH2-Gruppe ist.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden Ra und Rb entweder:
    • • einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, oder
    • • einen 6-gliedrigen gesättigten Ring, wobei der Ring mit einer unsubstituierten Phenylgruppe kondensiert sein kann.
  • Bevorzugte Ringe nach einem Ringschluss von Ra und Rb sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, ein kondensiertes Piperidinyl, z. B. ein Tetrahydroisochinolinyl (TIQ) oder 1,3-Thiazolidinyl.
  • Besonders bevorzugte Aminderivate sind diejenigen, worin R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, in welchem Rd-Xl -(CH2)2-O- oder eine Bindung ist, Rc C1-C10-Alkylamin ist, am meisten bevorzugt R2 C2-C8-Alkylamin ist. Spezifische Beispiele für R2 sind Ethylenamin, Hexylenamin oder Heptylenamin.
  • Besonders bevorzugte Aminderivate sind diejenigen, worin R0 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C4-C18-Alkyl, das gegebenenfalls eine endständige Cyclohexylgruppe aufweist. Besonders bevorzugt ist R0 C8-C18-Alkyl, mehr bevorzugt C10-C18-Alkyl und am meisten bevorzugt C12-Alkyl. Weitere spezifische Beispiele für R0 sind -CH2-Phenyl-O-CH2-phenyl oder -CH2-Ph-Ph.
  • Wenn Ra und Rb einen 5-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, oder einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls mit einer unsubstituierten Phenylgruppe substituiert ist, ist R0 ein unsubstituiertes C4-C16-Alkyl, das gegebenenfalls eine endständige Cyclohexylgruppe aufweist, oder -CH2-Ph-O-CH2-Ph oder CH2-Ph-Ph, R2 ist -(Rd-Xl)m-Rc, worin Rd-Xl -(CH2)2-O- ist, wobei m 0 oder 2 ist, Rc ist ein unsubstituiertes C2-C8-Alkylamin, mehr bevorzugt ein C2-C7-Alkylamin und am meisten bevorzugt ein Hexylenamin.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist es, worin Ra und Rb einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Thiazolidinylring bilden, der gegebenenfalls mit einer unsubstituierten Phenylgruppe kondensiert ist, R0 eine unsubstituierte C4 oder C12-Alkyl-Kette ist, R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, worin m 0 ist und Rc C2-C8-Alkylamin ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können deshalb als Enantiomere oder Diastereomere vorliegen. Es versteht sich, dass die Erfindung sowohl Mischungen als auch separate einzelne Isomere oder Enantiomere der Verbindungen der Formel I einschließt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen nach Formel I in einem enantiomeren Überschuss von wenigstens 52% ee, vorzugsweise von wenigstens 92–98% ee erhalten.
  • Zu spezifischen Beispielen für Verbindungen der Formel I gehören die folgenden:
    (S)-1-Tridecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-aminohexyl)-amid;
    (R)-1-Tridecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-aminohexyl)-amid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)piperidin-2-carboxamid;
    (S)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (R)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-tridecanoyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-tridecanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (R)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (S)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-tridecanoyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-2-tridecanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-((5-Aminopentyl)-2-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carboxamid;
    (±)-N-(5-Aminopentyl)-2-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)piperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)pyrrolidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-tridecanoyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-tridecanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid;
    (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-pentanoylpiperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(2-Aminoethyl)-1-pentanoylpiperidin-2-carboxamid;
    (±)-N-(2-Aminoethyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid;
    (R)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-(2-Biphenyl-4-yl-ethanoyl)-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (S)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (S)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid;
    (R)-1-(2-Biphenyl-4-yl-ethanoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid;
    (R)-1-(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid.
  • Dabei sind die am meisten bevorzugten Verbindungen diejenigen, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    (S)-1-Tridecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-amino-hexyl)-amid;
    (R)-1-Tridecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-amino-hexyl)-amid;
    (S)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (R)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (R)-N-(6-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid;
    (S)-N-(6-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Verwendung der Aminderivate der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung zum Behandeln von Krankheiten einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Krankheiten, die mit Polyglutamintrakten zusammenhängen, einschließlich Chores Huntington, spinozerebellärer Ataxien und dentatorubraler-pallidolysialer Atrophie; amyotropher Lateralsklerose, Morbus Crohn, Retinitis pigmentosa und Multipler Sklerose, Epilepsie), Ischämie (wie Schlaganfall, Myokardinfarkt und Reperfusionsschaden), Unfruchtbarkeit (wie vorzeitiger Menopause, Eierstockversagen oder Follikelatresie), kardiovaskulärer Störungen (Arteriosklerose, Herzversagen, Herztransplantation), renaler Hypoxie, Hepatitis und AIDS.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die vorstehend genannten Krankheiten oder Krankheitszustände durch die Modulation der Bax-Funktion oder die Modulation (z. B. die Hemmung) der Aktivierung oder Expression von Bax mittels der Verwendung von Verbindungen der Formel I behandelt, wobei der Begriff Bax-Funktion insbesondere die tatsächlich aktive Form von Bax als ein Oligomer umfasst (siehe B. Antonsson et al. in 2000 Biochem. J., Band 345, 271–278). Mittels der Modulation der Bax-Funktion wird ein bequemes Verfahren zum Behandeln von durch Bax vermittelten Störungen erwartet, einschließlich insbesondere neuronaler Störungen und/oder Störungen des Immunsystems. Diese Modulation könnte insbesondere die Hemmung der Aktivität (Aktivierung) und/oder der Expression von Bax einbeziehen. Außerdem könnte die Modulation der Bax-Funktion oder -Aktivität tatsächlich die Hemmung oder Unterbrechung von beispielsweise der Bid-Wechselwirkung mit Bax umfassen, von der gezeigt wurde, dass sie innerhalb des Kontextes der Bax-Aktivierung, die zur Freisetzung von Cytochrom c führt, eine Rolle spielt (siehe J. C. Martinou et al. in 1999 The Journal of Cell Biology, 144(5), 891–901). Als Folge der Hemmung der Bax-Aktivierung durch Bid bei Verwendung der Verbindungen gemäß Formel I könnte die Cytochrom c-Freisetzung gehemmt oder im wesentlichen blockiert werden, was ein gut geeignetes Mittel zum Modulieren der vorstehend beschriebenen Apoptosewege ergibt. In Folge dessen wird erwartet, dass durch die Modulation der Apoptosewege eine ganze Reihe von Störungen behandelt wird, die mit einer anormalen Apoptose zusammenhängen.
  • Es wird in dieser Anmeldung berichtet, dass sich die Verbindungen der Formel I dazu eignen, als Medikament verwendet zu werden, d. h. sie eignen sich zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des Autoimmunsystems und des neuronalen Systems von Säugern, insbesondere von Menschen. Genauer gesagt sind die Verbindungen nach Formel I, allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, brauchbar für die Modulation, insbesondere die Hemmung, der Bax-Funktion und/oder der Bax-Aktivierung. Genauer gesagt sind die Verbindungen nach Formel I, allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, brauchbar für die Behandlung oder Verhütung von Störungen, die mit der abnormalen Expression oder Aktivierung von Bax zusammenhängen. Die Verbindungen nach Formel I könnten allein oder in Kombination mit weiteren pharmazeutischen Mitteln eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I eignen sich dazu, als Medikament allein oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit geeigneten Trägern, Verdünnungsmitteln oder Excipienzien verwendet zu werden. Die Verbindungen der Formel I eignen sich dazu, für die Herstellung von oral verabreichten pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet zu werden.
  • Somit sind gemäß der vorliegenden Erfindung Verbindungen nach Formel I insbesondere brauchbar für die Behandlung oder Verhütung von immun- und/oder neuronal bedingten Krankheiten oder pathologischen Zuständen, in welchen vorzugsweise die Modulation, insbesondere die Hemmung, der Bax-Funktion und/oder der Bax-Aktivierung eine entscheidende Rolle spielt, wie etwa neurodegenerative Krankheiten (z. B. Alzheimer Krankheit, Parkinson-Krankheit, Krankheiten, die mit Polyglutamintrakten zusammenhängen, einschließlich Chores Huntington, spinozerebellärer Ataxien und dentatorubraler-pallidolysialer Atrophie; amyotropher Lateralsklerose, Morbus Crohn, Retinitis pigmentosa und Multipler Sklerose, Epilepsie), Ischämie (wie Schlaganfall, Myokardinfarkt und Reperfusionsschaden), Unfruchtbarkeit (wie vorzeitige Menopause, Eierstockversagen oder Follikelatresie), kardiovaskuläre Störungen (Arteriosklerose, Herzversagen, Herztransplantation), renale Hypoxie, Hepatitis und AIDS.
  • In der Tat war vor den in dieser Anmeldung beschriebenen überraschender Weise aufgefundenen pharmazeutisch aktiven Aminderivaten nach Formel I nichts bekannt im Hinblick auf die Verwendung von kleinmolekularen chemischen Verbindungen als aktiven Inhibitoren des pro-Apoptosemittels Bax. Nichts war bekannt im Hinblick auf die Möglichkeit, die Aktivierung von Bax z. B. über Bid (welches ein weiteres Mitglied der Bcl-2-Familie ist, welches an den Wegen, die zur Freisetzung von Cytochrom c führen, beteiligt ist) – mit kleinen Molekülen – zu unterbrechen oder im Wesentlichen zu blockieren.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung von Aminderivaten der Formel I für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung von Störungen, die mit einer abnormalen Bax-Funktion oder einer abnormalen (z. B. erhöhten) Bax-Aktivierung, einer abnormalen Expression oder Aktivität von Bax zusammenhängen, sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen selbst. Folglich haben solche Aminderivate der Formel I, die für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung von Störungen brauchbar sind, welche vorzugsweise mit der Modulation der Bax-Funktion oder -Aktivierung, insbesondere mit der abnormalen Expression oder Aktivität von Bax zusammenhängen, die vorstehend angegebene allgemeine Formel I. Außerdem sind die Aminderivate der Formel I der vorliegenden Erfindung für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten (z. B. Alzheimer Krankheit, Parkinson-Krankheit, Krankheiten, die mit Polyglutamintrakten zusammenhängen, einschließlich Chores Huntington, spinozerebellärer Ataxien und dentatorubraler-pallidolysialer Atrophie; amyotropher Lateralsklerose, Morbus Crohn, Retinitis pigmentosa und Multipler Sklerose, Epilepsie), Ischämie (Schlaganfall, Myokardinfarkt und Reperfusionsschaden), Unfruchtbarkeit (wie vorzeitige Menopause, Eierstockversagen oder Follikelatresie), kardiovaskulären Störungen (Arteriosklerose, Herzversagen, Herztransplantation), renaler Hypoxie, Hepatitis und AIDS brauchbar.
  • In einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung von Aminderivaten nach Formel I für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung von Störungen, die mit einer abnormalen Bax-Funktion oder Bax-Aktivierung, einer abnormalen Expression oder Aktivität von Bax zusammenhängen, sowie die pharmazeutischen Zusammensetzungen selbst. Eine solche Zusammensetzung könnte durch Verwenden der Verbindungen nach Formel I hergestellt werden. Folglich haben solche Verbindungen der Formel I, die für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung oder Verhütung von Störungen, die mit der Modulation der Bax-Funktion oder -Aktivierung, insbesondere mit der abnormalen Expression oder Aktivität von Bax zusammenhängen, brauchbar sind, die allgemeine Formel:
    Figure 00180001
    und ihre geometrischen Isomere, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, sowie in Form eines Racemats, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
    A1 und A2 -C(O)- sind;
    Ra und Rb zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, oder einen 6-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe kondensiert ist, bilden;
    R1 H ist;
    R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist.
  • Darin ist Rd ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, C1-C18-Alkyl, 3–8-gliedrigem Cycloalkyl, C2-C18-Alkenyl oder 3–8-gliedrigem Cycloalkenyl, C2-C18-Alkinyl.
  • Xl ist eine Bindung, O, NH, NRg, NRgNg', S, Si(RgRg'), SO, SO2, worin Rg und Rg' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl.
  • Rc ist ausgewählt aus Aryl-C1-C18-alkyl, Aryl-C2-C18-alkenyl, Aryl-C2-C18-alkinyl, Heteroaryl-C1-C18-alkyl, Heteroaryl-C2-C18-alkenyl, Heteroaryl-C2-C18-alkinyl, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, wobei das C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl und C2-C18-Alkinyl einen endständigen Substituenten mit der Formel -NH2 aufweist.
  • R0 der vorstehenden Formel (I) ist Rf-X2-Rf', worin
    Rf und Rf' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, 3–8-gliedrigem Cycloalkenyl, 3–8-gliedrigem Cycloalkyl, C2-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, Aryl-C1-C18-alkyl, Aryl-C2-C18-alkenyl, Aryl-C2-C18-alkinyl, Heteroaryl-C1-C18-alkyl, Heteroaryl-C2-C18-alkenyl, Heteroaryl-C2-C18-alkinyl.
  • X2 eine Bindung oder O, S, Si(RgRg'), SO, SO2 ist, worin Rg und Rg' gemäß der vorstehenden Definition ausgewählt sind.
  • Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen der neuen Verbindungen nach Formel I, welche vorstehend angegeben worden sind.
  • Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung der folgenden allgemeinen Verfahren und Prozeduren hergestellt werden.
  • Es ist klar, dass wenn typische oder bevorzugte Versuchsbedingungen (d. h. Reaktionstemperaturen, Zeiten, Mole von Reagenzien, Lösungsmittel usw.) angegeben sind, auch andere Versuchsbedingungen verwendet werden können, sofern nichts anderes angegeben ist. Die optimalen Reaktionsbedingungen können mit den jeweiligen Reaktanten oder dem verwendeten Lösungsmittel variieren, aber solche Bedingungen können von einem Fachmann durch routinemäßige Optimierungsprozeduren bestimmt werden.
  • Verbindungen nach der allgemeinen Formel I könnten durch zwei Hauptverfahren (A) und (B) erhalten werden. Die durch die Verfahren (A) und (B) erhaltenen Verbindungen der Formel (I), welche nicht von der allgemeinen Struktur I, wie in Anspruch 1 beansprucht, umfasst werden, sind nur Referenzbeispiele.
  • Gemäß dem Verfahren A werden Verbindungen nach der allgemeinen Formel I aus den entsprechend geschützten Aminoderivaten, wie in der Literatur beschrieben und wie in den folgenden Beispielen dargelegt und im nachstehenden Schema I gezeigt, hergestellt.
  • Schema I, worin A1 = A2 Carbonyl (C=O) sind, veranschaulicht die Reaktion eines geschützten Aminosäurederivats der Formel IIA mit einem Aminoderivat der Formel III unter Bildung von geschützten Aminoderivaten der Formel IVA. Die Verbindungen der Formel IVA reagieren nach einem Entschützungsschritt anschließend mit Carbonsäurederivaten der Formel VA unter Bildung von Verbindungen der Formel I.
  • Figure 00200001
    Schema I
  • Nach Schema I werden die Verbindungen der Formel I, worin A1 = A2 S(O)2 sind, durch die Reaktion eines geschützten Amioderivats der Formel IIB mit einem Aminoderivat der Formel III unter Bildung von geschützten Aminoderivaten der Formel IVB erhalten. Anschließend werden die Verbindungen der Formel IVB zunächst einem Entschützungsschritt unterworfen (der nach Verfahren durchgeführt wird, die dem Fachmann wohlbekannt sind) und werden anschließend mit Sulfonylchloridderivaten der Formel VB umgesetzt, um schließlich die Verbindungen der Formel 1 zu ergeben.
  • Immer noch nach Schema I, werden die Verbindungen der Formel I, worin A1 = (C=O) und A2 = S(O)2, durch die Reaktion eines geschützten Aminosäurederivats der Formel IIA mit einem Aminoderivat der Formel III unter Bildung von geschützten Aminoderivaten der Formel IVA erhalten. Anschließend werden die Verbindungen der Formel IVA zunächst einem Entschützungsschritt unterworfen (der nach Verfahren durchgeführt wird, die dem Fachmann wohlbekannt sind) und werden anschließend mit Sulfonylchloridderivaten der Formel VB umgesetzt, um schließlich die Verbindungen der Formel 1 zu ergeben.
  • Schema I veranschaulicht auch die Reaktionswege zum Erhalten der Verbindungen der Formel I, worin A1 = S(O)2 und A2 = C(O) oder A1 = A2 = C(O). So wird zum Erhalten von Verbindungen, worin A1 = S(O)2 und A2 = C(O), ein geschütztes Aminoderivat der Formel IIB mit einem Aminoderivat der Formel III umgesetzt, um geschützte Aminoderivate der Formel IVB zu bilden. Die Verbindungen der Formel IVB reagieren dann nach einem Entschützungsschritt mit Säurederivaten der Formel VA unter Bildung von Verbindungen der Formel I.
  • Verbindungen der Formel I können als einzelne Enantiomere oder in einer enantiomer angereicherten Form aus dem entsprechenden Enantiomer der Formel II oder als ein racemisches Gemisch aus der entsprechenden racemischen Verbindung der Formel II hergestellt werden. Einzelne Enantiomere der Erfindung können aus Racematen durch Spaltung hergestellt werden, wobei im Fachgebiet bekannte Verfahren zur Trennung von racemischen Gemischen in die Enantiomere, aus denen sie sich zusammensetzen, verwendet werden, wobei z. B. eine HPLC an einer chiralen Säule verwendet wird oder die Trennung von Salzen von Diastereomeren verwendet wird.
  • Verbindungen der Formel II, III und V sind entweder kommerziell erhältliche Verbindungen oder können durch Standardsynthesemethoden wie nachstehend in den Beispielen beschrieben hergestellt werden.
  • Gemäß einem alternativen Verfahren (Verfahren (B)) werden die Verbindungen nach der allgemeinen Formel I aus den entsprechend geschützten Aminoderivaten durch Festphasenprotokolle, wie das in Beispiel 2 beschriebene, auch für die spezifischen Verbindungen, die in den Tabellen 1 und 2 angegeben sind, und auch wie in den Schemata II und III nachstehend gezeigt, hergestellt.
  • Schema II
    Figure 00220001
  • In den in Schema II abgebildeten Festphasenreaktionswegen wird ein primäres oder sekundäres Diamin der Formel VIIa mit dem aktivierten Harz VII umgesetzt. Die Verbindung VII wird aus einer Reaktion der säurelabilen Hydroxymethylharze VI – wie Sasrin oder ArgoGel MB-OH (Argonaut) hergeleitet, welche durch dem Fachmann wohlbekannte Standardverfahren konditioniert worden sind, z. B. unter Verwendung von PhosgenÄquivalenten, wie CDI, Triphosgen oder anderen. Die freie Aminogruppe des Carbamats VIII kann dann an kommerzielle und nicht-kommerzielle N-geschützte Aminocarbonsäurederivate IIA gekoppelt werden, wobei Standardpeptidkopplungsprotokolle verwendet werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Nach der N-Entschützung kann die freie Aminogruppe entweder mit Säurederivaten der Formel VA oder mit Sulfonylchloriden der Formel VB umgesetzt werden, um nach einer säurekatalysierten Spaltung von dem festen Träger Verbindungen der Formel XIA bzw. der Formel XIB zu ergeben. Durch die in Schema II abgebildete Synthese könnten Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin die endständigen NR,R' Gruppen innerhalb des Substituenten R2 NH2 oder NH-C1-C6-Alkyl sind.
  • Alternativ kann die freie Aminogruppe des Carbamats VIII mit N-geschützten Aminoderivaten der Formel IIB umgesetzt werden, wobei Standardprotokolle für eine Sulfonamidbildung verwendet werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Nach einer N-Entschützung kann die freie Aminogruppe entweder mit Säurederivaten der Formel VA oder mit Sulfonylchloriden der Formel VB umgesetzt werden, um nach einer säurekatalysierten Spaltung von dem festen Träger Verbindungen der Formel XIC bzw. der Formel XID zu ergeben.
  • Weitere Derivate der Formel I werden unter Verwendung von bekannten Abwandlungen der Reaktionsfolge des Schemas II hergestellt. Verbindungen der Formel I, worin A eine Sulfonylfunktionalität ist, werden durch Ersetzen von Formel II und V durch funktionelle Sulfonylchloridgruppen hergestellt, um Sulfonamidderivate zu erhalten.
  • Auf der Basis einer weiteren Reaktionssequenz an einem festen Träger können Verbindungen der Formel I durch Durchführen der in Schema III veranschaulichten Reaktionen erhalten werden.
  • Schema III
    Figure 00240001
  • Gemäß den allgemeinen Verfahren, die dem Praktiker auf dem Gebiet der Festphasensynthese wohlbekannt sind, werden N-geschützte kommerzielle oder nicht-kommerzielle Aminosäuren II an das Oximharz XII (z. B. Oxime Resin von Novabiochem) gekoppelt, wobei XII' erhalten wird. Nach der N-Entschützung kann die freie Aminogruppe entweder mit Säurederivaten der Formel VA oder mit Sulfonylchloriden der Formel VB umgesetzt werden, um nach einer Spaltung von dem festen Träger mit primären oder sekundären Aminen III Verbindungen der Formel IA bzw. der Formel IB zu ergeben.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in Assoziation mit Lösungsmittelmolekülen durch Kristallisation bei Verdampfung eines passenden Lösungsmittels isoliert werden. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, welche ein basisches Zentrum enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure, entweder in Reinsubstanz oder in einer geeigneten Lösung, behandelt werden und das resultierende Salz entweder durch Filtration oder durch Eindampfen des Reaktionslösungsmittels unter Vaku um isoliert werden. Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze können auf analoge Weise durch Behandeln einer Lösung der Verbindung der Formel I mit einer geeigneten Base erhalten werden. Beide Salztypen können unter Verwendung von Ionenaustauschmethoden gebildet oder ineinander umgewandelt werden.
  • Ein letzter Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die Formulierungen, welche die aktiven Verbindungen nach Formel I enthalten. Wenn sie als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Folglich fallen pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Excipiens umfassen, deshalb ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Der Fachmann kennt eine ganze Reihe solcher Träger-, Verdünnungsmittel- oder Excipiens-Verbindungen, die sich zum Formulieren einer pharmazeutischen Zusammensetzung eignen. Außerdem stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen zur Verwendung als ein Medikament bereit. Insbesondere stellt die Erfindung Verbindungen nach Formel I zur Verwendung als Bax-Modulatoren, d. h. für die Behandlung von Störungen oder Krankheitszuständen bei Säugern, insbesondere bei Menschen bereit. Diese Störungen hängen mit einem unangebrachten Zelltod zusammen, einschließlich neurodegenerativer Störungen, Störungen, die mit Polyglutamintrakten zusammenhängen, Epilepsie, Ischämie, Unfruchtbarkeit, kardiovaskulärer Störungen, renaler Hypoxie, Hepatitis und AIDS, entweder allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem herkömmlicherweise eingesetzten Adjuvans, Träger, Verdünnungsmittel oder Excipiens in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheiten davon gebracht werden und in einer solchen Form als Feststoffe, wie etwa Tabletten oder gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie etwa Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, eingesetzt werden, oder in die Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale Verabreichung (einschließlich subcutaner Verwendung) gebracht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosiseinheitsformen davon können Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosiseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die mit dem beabsichtigten Tagesdosisbereich übereinstimmt, welcher eingesetzt werden soll.
  • Wenn sie als Pharmazeutika eingesetzt werden, werden die Aminoderivate dieser Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Solche Zusammensetzungen können auf eine im pharmazeutischen Fachgebiet wohlbekannte Weise hergestellt werden und umfassen wenigstens eine aktive Verbindung. Im allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die tatsächlich verabreichte Menge der Verbindung wird typischerweise von einem Arzt im Lichte der relevanten Umstände festgelegt, wozu der zu behandelnde Zustand, der gewählte Verabreichungsweg, die tatsächlich verabreichte Verbindung, das Alter, das Gewicht und die Reaktion des einzelnen Patienten, die Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen gehören.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, einschließlich einer oralen, rektalen, transdermalen, subcutanen, intravenösen, intramuskulären und intranasalen Verabreichung. In Abhängigkeit von dem beabsichtigten Verabreichungsweg werden die Verbindungen vorzugsweise entweder als injizierbare Zusammensetzung oder als orale Zusammensetzung formuliert. Die Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können in Form von losen flüssigen Lösungen oder Suspensionen oder losen Pulvern vorliegen. Häufiger jedoch werden die Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen dargeboten, um eine genaue Dosierung zu erleichtern. Der Begriff „Dosiseinheitsformen" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosen für menschliche Subjekte und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Quantität an aktivem Material enthält, die so berechnet ist, dass sie die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Excipiens. Zu typischen Dosiseinheitsformen gehören vorgefüllte, vorabgemessene Ampullen oder Spritzen der flüssigen Zusammensetzungen oder Pillen, Tabletten, Kapseln oder dergleichen im Fall von festen Zusammensetzungen. In solchen Zusammensetzungen ist das Aminoderivat gewöhnlich eine Nebenkomponente (ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-% oder vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 40 Gew.-%), wobei der Rest verschiedene Vehikel oder Träger und Verarbeitungshilfsmittel zum Bilden der gewünschten Dosierungsform sind.
  • Zu flüssigen Formen, die sich für eine orale Verabreichung eignen, können ein geeignetes wässriges oder nicht-wässriges Vehikel mit Puffern, Suspendier- und Dispergiermitteln, Färbemitteln, Aromastoffen und dergleichen gehören. Zu festen Formen können z. B. beliebige der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen von ähnlicher Beschaffenheit gehören: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine, ein Excipiens wie Stärke oder Lactose, ein Zerfallhilfsmittel wie Alginsäure, Primogel oder Maisstärke; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Sucrose oder Saccharin; oder ein Aromastoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma.
  • Injizierbare Zusammensetzungen beruhen typischerweise auf injizierbarer steriler Kochsalzlösung oder Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung oder anderen injizierbaren Trägern, die im Fachgebiet bekannt sind. Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen typischerweise eine Nebenkomponente, die häufig im Bereich zwischen 0,05 bis 10 Gew.-% liegt, wobei der Rest der injizierbare Träger und dergleichen ist.
  • Die vorstehend beschriebenen Komponenten für oral verabreichte injizierbare Zusammensetzungen sind lediglich repräsentativ. Weitere Materialien sowie Verarbeitungsmethoden und dergleichen sind in Teil 8 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1985, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, angegeben, welches durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen ist.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch in Formen mit anhaltender Freigabe oder aus Arzneimittelabgabesystemen mit anhaltender Freigabe verabreicht werden. Eine Beschreibung von repräsentativen Materialien mit anhaltender Freigabe kann ebenfalls in den aufgenommenen Materialien in Remington's Pharmaceutical Sciences gefunden werden.
  • Im folgenden wird die folgende Erfindung mittels einiger Beispiele veranschaulicht, welche nicht so aufgefasst werden sollen, als würden sie den Umfang der Erfindung beschränken.
  • Beispiele
  • Die folgenden Abkürzungen werden nachstehend in den beigefügten Beispielen verwendet: min (Minute), h (Stunde), g (Gramm), mmol (Millimol), Schmp. (Schmelzpunkt), äq (Äquivalente), ml (Milliliter), μl (Microliter), DCM (Dichlormethan), TFA (Trifluoressigsäure), RT (Raumtemperatur), DMSO (Dimethylsulfoxid), DMSO-d6 (deuteriertes Dimethylsulfoxid), THF (Tetrahydrofuran), Na2SO4 (Natriumsulfat), MgSO4 (Magnesiumsulfat), CDCl3 (deuteriertes Chloroform), DIEA (Diisopropylethylamin), TEA (Triethylamin), EtOAc (Ethylacetat), cHex (Cyclohexan), Et2O (Diethylether), ACN (Acetonitril), NaHCO3 (Natriumhydrogencarbonat), HOBt (1-Hydroxybenzotriazol), EDCI (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid), Dimethylformamid (DMF), K2CO3 (Kaliumcarbonat), HATU (N-{(Dimethyl-amino)(1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)-methylen}-N-methylmethanaminium-hexa-fluorphosphat-Noxid), CDI (Carbonyldiimidazol).
  • Beispiel 1
  • (S)-1-Tridecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-amino-hexyl)-amid (siehe Schema 1)
  • Eine Lösung von (S)-(6-{[1-(1-Tridecanoyl-piperidin-2-yl)-methanoyl]-amino}-hexyl)-carbaminsäure-tert-butylester (3,9 g, 7,45 mmol) in DCM (40 ml) wurde mit TFA (8 ml) bei –20°C zwei Tage lang bis zum Verschwinden des Ausgangsmaterials behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mit einer wässrigen gesättigten Lösung von K2CO3 gewaschen. Eine Extraktion und Trocknen über MgSO4 und eine Verdampfung im Vakuum ergab ein gelbes Öl. Eine Reinigung durch Flash-Chromatografie (SiO2, 5 × 13 cm2-Säule) unter Verwendung eines Gemisches (90:10:2) von DCM:MeOH (5%ige wässrige Lösung von NH3) ergab die Titelverbindung (1,35 g) als blassgelbes Öl. Der Rückstand wurde in wässrigem DCM (25 ml) aufgenommen und mit TFA (246 μl, 365 mg) bei –10°C behandelt. Eine Verdampfung der Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (1,67 g, 3,11 mmol) als ein gelbes Öl in einer Ausbeute von 42%.
  • Analyse für C25H49N3O2·2TFA·0,037 CH2Cl2:
    • Berechnet: C, 59,66; H, 9,44; N, 7,83;
    • Gefunden: C, 60,04; H, 9,33; N, 7,77%
  • (S)-(6-{[1-(1-Tridecanovl-piperidin-2-yl)-methanoyl]-amino}-hexyl)-carbaminsäure-tertbutylester wurde durch Behandeln einer Lösung von {6-[(1-Piperidin-2-yl-methanoyl)-amino]hexyl}-carbaminsäure-tert-butylester in DCM (100 ml) mit Tridecansäure (2,36 g, 1,1 Äquiv.) in Gegenwart von HATU (5,0 g, 1,3 Äquiv.) und DIEA (4,2 ml, 2,4 Äquiv.) erhalten. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mittels DC-Über wachung als vollständig angesehen. Es wurde DCM (50 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Citronensäure (0,5 M), dreimal mit einer wässrigen gesättigten Lösung von NaHCO3 und mit Salzlösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4 und Eindampfen im Vakuum ergab einen Rückstand, welcher mittels Flash-Chromatografie (SiO2) unter Verwendung von EtOAc:cHexanen (6:4) als Elutionsmittel gereinigt wurde. (S)-(6-{(1-(1-Tridecanoyl-piperidin-2-yl)-methanoyl]-amino}-hexyl)-carbaminsäure-tert-butylester (4,6 g) wurde als gelbes Öl in einer Ausbeute von 87% erhalten.
    1H-NMR (CDCl3/CD3OD (14/1), 300 MHz) δ 5,05 (d, 0,8H), 4,50 (d, 0,2H), 4,37 (d, 0,2H), 3,68 (d, 0,8H), 3,27-2,86 (m, 5H), 2,55-2,05 (m, 3H), 1,70-1,10 (m, 42H), 0,79 (t, 3H).
  • {6-[(1-Piperidin-2-yl)-methanoyl)-amino]-hexyl}-carbaminsäure-tert-butylester wurde durch Behandeln von (L)-2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-hexylcarbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester (7,0 g, 12,8 mmol) mit 500 ml einer Lösung von Piperidin in DMF (20%) während 50 min erhalten. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der resultierende blassgelbe Feststoff unter Verwendung von DCM:MeOH (90:10) als Elutionsmittel flash-chromatografiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde {6-[(1-Piperidin-2-yl-methanoyl)-amino]-hexyl}-carbaminsäure-tert-butylester als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 80% erhalten.
    MS (APCI):(M + 1) = 328.
  • Zu einer Lösung von (L)-Piperidin-1,2-dicarbonsäure-1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester (5,0 g, 14,2 mmol) in 400 ml DCM wurden (6-Amino-hexyl)-carbaminsäure-tert-butylester (3,96 g, 1,1 Äquiv.), HATU (7,0 g, 1,3 Äquiv.) und DIEA (10,8 ml, 4,4 Äquiv.) unter einer Inertatmosphäre zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit einer wässrigen Lösung von HCl (1 M), zweimal mit einer wässrigen gesättigten Lösung von NaHCO3 und mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 und dem Eindampfen im Vakuum wurde ein öliger Rückstand erhalten und durch einen Siliciumdioxid-Stopfen filtriert, wobei ein Gemisch aus EtOAc:cHexanen (8:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde (L)-2-(6-tert-Butoxycarbonylamino-hexylcarbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-9H-fluoren-9-ylmethylester als ein weißer Schaum in einer Ausbeute von 90% erhalten.
    MS (APCI):(M + Na) = 572.
  • Beispiel 2
  • (R)-1-Tridecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(6-amino-hexyl)-amid (siehe Schema 2)
  • Zu einer 500 mg-Charge von ArgoGel MB-OH (von Argonaut; Beladung 0,4 mmol/g, 0,2 mmol) wurde eine Lösung von 163 mg (1 mmol, 5 äq.) Carbonyldiimidazol und 171 μl (1 mmol, 5 äq.) DIEA in 5 ml trockenem THF zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur unter leichtem Schütteln reagieren gelassen. Nach dieser Zeit wurde das Harz mit THF (2×), DCM (2×), DMF (1×) gewaschen und dann direkt für den folgenden Schritt verwendet. Das Harz wurde 15 h bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 230 μl (2 mmol, 10 äq.) 1,6-Hexandiamin (siehe Verbindung VIIa in Schema 2) und 342 μl (2 mmol, 10 äq.) DIEA in 5 ml DMF reagieren gelassen. Nach dieser Zeit wurden die Harzchargen mit DMF (3×), DCM (1×), THF (2×), DCM (3×) und Et2O (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Zu der resultierenden Harzcharge wurde eine Lösung von 211 mg (0,6 mmol, 3 äq.) Fmoc-D-pipecolinsäure (siehe Verbindung IIa in Schema 2), 228 mg (0,6 mmol, 3 äq.) HATU und 206 μl (1,2 mmol, 6 äq.) DIEA in 3 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 8 h bei Umgebungstemperatur wurde das Harz mit DMF (5×), DCM (5×), DMF (5×), DCM (3×), Et2O (2×) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Harz wurde nun mit 4 ml einer Lösung von 20% (v/v) Piperidin in DMF 20 min bei Raumtemperatur behandelt, dann mit DMF (5×), DCM (5×), DMF (5×) gewaschen. Zu dem resultierenden Harz wurde eine Lösung von 129 mg (0,6 mmol, 3 äq.) Tridecansäure (siehe Verbindung V in Schema 2), 228 mg (0,6 mmol, 3 äq.) HATU und 206 μl (1,2 mmol, 6 äq.) DIEA in 3 ml wasserfreiem DMF zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 8 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Waschen mit DMF (5×), DCM (5×), DMF (5×), DCM (3×), Et2O (2×) aufgearbeitet und die Harzchargen wurden im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht getrocknet. Das Harz wurde mit einer Lösung von 20% (v/v) TFA in DCM 10 min bei Raumtemperatur behandelt, um die Titelverbindung von dem Harz in einer Gesamtausbeute von 60% freizusetzen.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,14 (bs, 3H), 6,74 (bs, 1H), 5,06 (bs, 0,85H), 4,53 (d, 0,15H), 4,44 (bs, 0,15H), 3,73 (d, 0,85H), 3,23 (m, 3H), 2,99 (bs, 2H), 2,34 (bs, 2H), 2,14 (d, 1H), 1,85-1,15 (m, 33H), 0,86 (t, 3H).
  • Beispiele 3 bis 140
  • Die Verbindungen, die zu den Beispielen 3 bis 140 gehören, wurden durch Befolgen des vorstehend für Beispiel 2 angegebenen Verfahrens und durch Verwenden der entsprechend angepassten Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • So können die Diaminverbindungen der Formel VIIa (siehe Schema 2) ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Ethylendiamin, Propandiamin, Butandiamin, Pentandiamin, Heptandiamin, Octandiamin, Nonandiamin, Decandiamin usw. Solche Diaminverbindungen sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren erhalten werden, die dem Fachmann bekannt sind. Außerdem können diese Diaminverbindungen nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, umgewandelt werden, um sekundäre Diaminverbindungen oder Ammoniumsalze zu erhalten.
  • Die Aminocarbonsäurederivate zum Bilden der geschützten Spezies der Formel IIa können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Pipecolinsäure (2-Piperidincarbonsäure), Pyrrolidin-2-carbonsäure, 5-Carbonsäure-1,3-thiazolidin, 3-Carbonsäure-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, N-Methylvalin usw.. Entsprechend können die Aminosulfonylchloride ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend Pyrrolidin-2-sulfonylchlorid, 5-Sulfonylchlorid-1,3-thiazolidin, 3-Sulfonylchlorid-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, Pipecolinsäuresulfonylchlorid usw. Um die geschützte Spezies der Formel IIA oder IIB zu erhalten, werden die Aminocarbonsäurederivate oder Aminosulfonylchloride mit geeigneten Schutzgruppen, einschließlich Fmoc, Boc usw., unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, geschützt.
  • Die Carbonsäuren und Sulfonylchloride der Formeln VA und VB sind kommerziell erhältlich und können ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend C1-C18-Carbonsäuren, z. B. gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren oder Fettsäuren oder die Sulfonylchloridderivate, Polyethercarbonsäuren oder ihre Sulfonylchloridderivate. Spezifische Carbonsäuren der Formel VA sind Cyclohexylbutansäure, (2-(2)-Methyloxyethyl)oxyethyloxyessigsäure, 1,1'-Biphenyl-4-essigsäure, 4-Phenyl-methyloxyphenylessigsäure, Decansulfonylchlorid, Heptansulfonylchlorid usw.
  • Die Gesamtausbeuten zum Erhalten der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen liegen im Bereich von 50–90%.
  • Tabelle 1 (Beispiele 2–140):
    Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Beispiele 141 bis 188
  • Die Verbindungen der Beispiele 141 bis 188 wurden nach dem in Schema III angegebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Vorstufen und Ausgangsmaterialien hergestellt. Dabei kann das Oximharz der Formel XII das Oximharz (Oxime Resin) von Novabiochem sein, während die Aminocarbonsäuren der Formel II unter den in den Beispielen 2 bis 140 für die Verbindungen der Formel IIA angegebenen Aminocarbonsäuren ausgewählt werden können. Außerdem können die Carbonsäuren und Sulfonylchloride aus den in den Beispielen 2 bis 140 für die Verbindungen VA und VB angegebenen Carbonsäuren und Sulfonylchioriden ausgewählt werden. Die primären oder sekundären Amine der Formel III wie N,N-Dimethylpropan-1,3-diamin oder N,N-Diethylbutan-1,3-diamin sind kommerziell erhältlich oder können unter Verwendung von Verfahren erhalten werden, die dem Fachmann bekannt sind. Das Reaktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen werden von den in Beispiel 2 angegebenen adaptiert. Die Gesamtausbeuten liegen im Bereich zwischen 70 und 90%.
  • Tabelle 2 (Beispiele 141–188)
    Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Beispiel 189: Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele veranschaulichen repräsentative pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung, die Verbindungen nach Formel I enthalten. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen beschränkt.
  • Formulierung 1 – Tabletten
  • Eine Verbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatine-Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:2 vermischt. Eine kleinere Menge an Magnesiumstearat wird als Schmiermittel zugegeben. Das Gemisch wird zu 240–270 mg-Tabletten (80–90 mg aktive Aminoderivate nach Formel I pro Tablette) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 2 – Kapseln
  • Eine Verbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem Stärke-Verdünnungsmittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:1 vermischt. Das Gemisch wird in 250 mg Kapseln (125 mg aktive Aminoderivate nach Formel I pro Kapsel) gefüllt.
  • Formulierung 3 – Flüssigkeit
  • Eine Verbindung der Formel I (1250 mg), Sucrose (1,75 g) und Xanthangummi (4 mg) werden vermischt, durch ein Nr. 10 mesh US-Sieb geleitet und anschließend mit einer zuvor hergestellten Lösung von mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (11:89, 50 mg) in Wasser vermischt. Natriumbenzoat (10 mg), Aromastoff und Farbstoff werden mit Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um ein Gesamtvolumen von 5 ml zu ergeben.
  • Formulierung 4 – Tabletten
  • Die Verbindung der Formel I wird als trockenes Pulver mit einem trockenen Gelatine-Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1:2 vermischt. Eine kleinere Menge an Magnesiumstearat wird als Schmiermittel zugegeben. Das Gemisch wird zu 450–900 mg-Tabletten (150–300 mg aktive Aminoderivate nach Formel I) in einer Tablettenpresse geformt.
  • Formulierung 5 – Injektion
  • Die Verbindung der Formel I wird in einem gepufferten sterilen injizierbaren wässrigen Kochsalzlösungsmedium bis zu einer Konzentration von ungefähr 5 mg/ml gelöst.
  • Im folgenden wird die folgende Erfindung mittels einiger Beispiele veranschaulicht, welche nicht so aufgefasst werden sollen, als würden sie den Umfang der Erfindung beschränken.
  • Beispiel 190: Biologische Tests
  • a) Herstellung von rekombinantem Bax
  • Menschliches Bax-α, dem 20 Aminosäuren am COOH-Ende fehlen, wird als ein GST-Fusionsprotein oder ein mit einem His-Anhang versehenes Protein in Eschericha coli expri miert und das Protein wird aus der löslichen Zellfraktion aufgereinigt. Kurz gesagt wird das GST-Bax-Fusionsprotein auf eine Glutathion-Sepharose-Säule aufgegeben und Bax wurde durch Spaltung mit Thrombin (0,6 E/ml) freigesetzt. Anschließend wird Bax auf Heparin-Sepharose gereinigt, gefolgt von einer schnellen Protein-Flüssigchromatografie (FPLC) Mono Q. Mit einem His-Anhang versehenes Bax wird auf einer Ni-Nitriloessigsäure-Agarose-Säule, gefolgt von FPLC Mono Q aufgereinigt.
  • b) Isolierung von Mitochondrien
  • Mitochondrien werden durch Differenzialzentrifugation aus Mausleberzellen isoliert. Die Zellen werden mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen und die Suspension wird bei 2000 g in einer Eppendorf-Zentrifuge bei 4°C zentrifugiert. Dieses Verfahren wird wiederholt bis nahezu alle Zellen aufgebrochen sind. Überstände von jedem Schritt werden vor einer 10 min dauernden Zentrifugation bei 13000 g bei 4°C vereinigt. Das Pellet wird in 40 ml MB-Puffer resuspendiert und 2 min bei 2000 g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und 4 min bei 13 kg zentrifugiert. Die Mitochondrien werden in dem 13 k Pellet gewonnen und in MB-Puffer mit einer Dichte von 30 OD600 nm/ml resuspendiert.
  • c) In vitro-Test der Cytochrom c Freisetzung
  • Mitochondrien (30 μg) aus Mausleber werden mit 200 nM rekombinantem Bax in Gegenwart von verschiedenen Verbindungen (5 μM) in 200 μl KCl-Puffer 20 min bei 30°C inkubiert und anschließend 4 min bei 13000 g bei 4°C zentrifugiert. Mitochondrien-Pellets, die 1,5 μg Proteinen entsprechen, werden durch SDS-PAGE unter Verwendung von 4–20% Tris-Gly-Gelen (NOVEX) getrennt und ihre jeweiligen Gehalte an Cytochrom c werden durch Western-Blotting unter Verwendung von polyklonalem anti-Cytochrom c-Antikörper (Verdünnung 1:2500) abgeschätzt. Antigen-Antikörper-Komplexe werden unter Verwendung von Meerrettichperoxidase-konjugiertem Ziege-anti-Kaninchen-IgG und verstärkenden Chemolumineszenz-Nachweisreagenzien nachgewiesen. Die Cytochrom c-Banden werden gescannt und quantifiziert, wobei ein Bio-Rad (GS-700 Imaging Densitometer) verwendet wird.
  • Wenn z. B. Verbindung (7) in einer Konzentration von 10 μM in dem vorstehenden Test verwendet wird, wird eine Hemmung von ungefähr 88% festgestellt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weisen die getesteten Verbindungen der Formel I eine Hemmung der Cytochrom c-Freisetzung von wenigstens 40%, mehr bevorzugt von wenigstens 60% auf, wenn sie in einer Konzentration zwischen 2–50 μM, vorzugsweise zwischen 5–20 μM und am meisten bevorzugt bei 5–10 μM getestet werden.
  • d) Wirkung von Verbindungen nach Formel I auf die durch Bid-induzierte Bax-Aktivierung ausgelöste Freisetzung von Cytochrom c (in vitro-Test)
  • Was die Bid-induzierte Aktivierung von Bax anbelangt, die zu einer mitochondrialen Cytochrom c-Freisetzung führt, wird auf die Beschreibung von Martinou et al. in The Journal of Cell Biology, Band 144, Nr. 5, B. März 1999, Seiten 891–901 sowie Eskes, Desagher, Antonsson und Martinou in Molecular and Cellular Biology, Februar 2000, Seiten 929–935, Band 20, Nr. 3 verwiesen. Aus HeLa-Zellen isolierte Mitochondrien werden 15 min bei 30°C in 100 μl KCl-Puffer in Gegenwart oder Abwesenheit von 10 nM rekombinantem Bid inkubiert. Die verschiedenen Verbindungen (10 μM) werden 5 min vor der Zugabe von Bid vorinkubiert. Im Anschluss an die Inkubation wurden die Mitochondrien 5 min bei 13000 g bei 4°C zentrifugiert und der Überstand wird für eine Cytochrom c-Analyse gesammelt. Cytochrom c wird durch Western-Blotting nachgewiesen. Die Cytochrom c-Banden werden gescannt und quantifiziert, wobei ein Bio-Rad (GS-700 Imaging Densitometer) verwendet wird.
  • Wenn z. B. Verbindung (22) in einer Konzentration von 5 μM in dem vorstehenden Test verwendet wird, wird eine Hemmung von ungefähr 95% festgestellt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weisen die getesteten Verbindungen der Formel I eine Hemmung der Cytochrom c-Freisetzung von wenigstens 40%, mehr bevorzugt von wenigstens 60% auf, wenn sie in einer Konzentration zwischen 2–50 μM, vorzugsweise zwischen 5–20 μM und am meisten bevorzugt bei 5–10 μM getestet werden.
  • Die vorstehend angegebenen 2 in vitro-Tests c) und d), welche die Bestimmung der mitochondrialen Cytochrom c-Freisetzung einbeziehen, beruhen auf immunchemischen Methoden unter Verwendung der Western-Blot-Analyse. Alternativ könnten die quantitativen Cytochrom c-Bestimmungen unter Verwendung von spektralphotometrischen Mitteln durchgeführt werden:
    • I. durch Aufzeichnen des Unterschieds zwischen reduziertem und oxidiertem Cytochrom c durch Zwei-Wellenlängen-Doppelstrahlspektrophotometrie;
    • II. durch Messen des ziemlich intensiven γ oder Soret-Peaks im Spektrum von Cytochrom c (ε = 100 mM–1cm–1), welcher für eine schnelle und quantitative Bestim mung der Freisetzung von Cytochrom c aus isolierten Mitochondrien verwendet wird. Diese Methode gestattet eine sehr bequeme, schnelle und zuverlässige quantitative Bestimmung der Freisetzung von Cytochrom c.
  • e) Sympathetische Neuronen-Kultur und Überlebens-Test (in vitro Test)
  • Sympathetische Neuronen aus dem Ganglion cervicale Superior (SCG) von neugeborenen Ratten (p4) werden in Dispase dissoziiert, mit einer Dichte von 104 Zellen/cm2 in MTT-Platten mit 48 Vertiefungen, die mit Rattenschwanzkollagen beschichtet sind, ausplattiert und in Leibowitz-Medium kultiviert, das 5% Rattenserum, 0,75 g/ml NGF 7S (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) und Arabinosin 105 M enthält. Der Zelltod wird am Tag 4 nach dem Ausplattieren dadurch induziert, dass die Kultur einem Medium ausgesetzt wird, das 10 g/ml anti-NGF-Antikörper (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) und kein NGF oder Arabinosin enthält, in Gegenwart oder Abwesenheit von Aminoderivaten nach Formel I. 24 h nach der Induktion des Zelltodes erfolgt die Bestimmung der Lebensfähigkeit der Zellen durch Inkubation der Kultur während 1 h bei 37°C in 0,5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT). Nach der Inkubation in MTT werden die Zellen in DMSO resuspendiert, auf eine 96 MTT-Platte überführt und die Lebensfähigkeit der Zellen wird durch Messen der optischen Dichte bei 590 nm bewertet.
  • Wenn z. B. die Verbindung (2) in einer Konzentration von 10 μM in dem vorstehenden Test verwendet wird, wird eine neuronale Überlebensrate von ungefähr 41% festgestellt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weisen die getesteten Verbindungen eine neuronale Überlebensrate von wenigstens 30%, vorzugsweise von wenigstens 40% auf.
  • f) Globale Ischämie in Wüstenrennmäusen (in vivo)
  • Die Fähigkeit der Aminverbindungen der Formel I, vor einem Zelltod während eines Schlaganfallereignisses zu schützen, kann unter Verwendung des folgenden Protokolls bestimmt werden:
  • -1- Verfahren
    • • Operation – Anästhesie: Halothan oder Isofluran (0,5–4%) – Rasieren der Kehle und Einschneiden der Haut. – Die Halsschlagadern (links und rechts) werden von Gewebe befreit. – Okklusion der Arterien unter Verwendung von Bulldog-Mikroklemmen während 5 min. – Desinfektion der Operationsfläche (Betadine®) und Vernähung der Haut (Autoclip® oder Michel's Haken). – Stallhaltung der Tiere unter einer Heizlampe bis zum Erwachen. – Stallhaltung der Tiere in der Tierzuchtanlage in individuellen Käfigen.
    • • Tötung der Tiere – 7 Tage nach der Ischämie (Enthauptung oder Überdosis von Pentobarbital) – Probenahme des Gehirns.
    • • Histologische Parameter – Einfrieren des Gehirns in Isopentan (–20°C) – In Scheiben Schneiden des Hippocampus unter Verwendung eines Kryomikrotoms (20 μm). – Anfärben mit Kresylviolett und/oder TUNEL-Verfahren. – Bewertung der Läsionen (in den CA1/CA2-Subarealen des Hippocampus) – Modifizierte Gerhard & Boast Punktbewertung oder – Zellzählung im CA1/CA2.
    • • Biochemische Parameter – Mikrodissektion der Hirnstrukturen – bestimmte Parameter: DNA-Fragmentierung, Lactat, Calcium-Penetration. – Analyseverfahren: ELISA, Kolorimetrie, Enzymologie, Radiometrie.
  • -2- Behandlung
    • – Verabreichung des Testartikels oder des Vehikels: 15 min nach Reperfusion (5–10 min nach der Erholung von der Anästhesie).
    • – Standardprotokoll
    • – 50 Tiere: 5 Gruppen von 10 (Gruppe A: Kontrolle, Gruppen B–D: Testartikel in 3 Dosen und Gruppe E: Referenzverbindung (Ketamin 3 × 120 mg/kg, ip oder Orotsäure 3 × 300 mg/kg, ip)
  • Wenn beispielsweise die Verbindungen (1) oder (139) in einer Konzentration von 30 mg/kg in dem vorstehenden Test verwendet wurden, wurde eine Schutzrate des Zellüberlebens von ungefähr 45% bzw. 55% bestimmt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weisen die getesteten Verbindungen eine Schutzrate von wenigstens 25%, vorzugsweise von wenigstens 40% auf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auch dem Modell einer vorübergehenden fokalen zerebralen Ischämie unterzogen. Das verwendete Verfahren wurde von Nagasawa und Kogure, Stroke, 20, 1037, 1989 sowie Zea Longa, Weinstein, Carlon und Cummins, Stroke, 20, 84, 1989 adaptiert. So weist der fokale Ischämie-Test, der durch eine vorübergehende Okklusion der Arteria cerebri media bei männlichen Wistar-Ratten nach der Verabreichung von Verbindung (1) durchgeführt wurde, eine Abnahme des Cortex-Infarktvolumens von ungefähr 56% bei einer Dosis von 1 mg/kg (i. v.) auf.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen wurden auch dem Modell des Kainat-induzierten neuronalen Zelltodes im Rattenhippocampus unterzogen. Das verwendete Verfahren wurde von Gelowitz, Paterson, Pharmacol. Biochem. Behau., 62: 255–62 (1999), Magyar et al. Transm. Suppl., 52: 109–23 (1998) sowie Sperk et al., Brain Re., 338: 289–95 (1985) adaptiert. So weist der in männlichen Wistar-Ratten nach der Verabreichung von Verbindung (1) durchgeführte Kainat-Test eine Schutzrate von ungefähr 50% bei einer Dosis von 30 mg/kg (i. v.) auf. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weisen die getesteten Verbindungen eine Schutzrate von wenigstens 25%, vorzugsweise von wenigstens 40% bei einer Dosis von 30 mg/kg (i. v.) auf.

Claims (28)

  1. Aminderivate nach Formel I:
    Figure 00500001
    und ihre geometrischen Isomere, in einer optisch aktiven Form als Enantiomere, Diastereomere, sowie in Form eines Racemats, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin A1 und A2 C(O)- sind; Ra und Rb zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, oder einen 6-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls mit einer Aryl- oder Heteroarylgruppe kondensiert ist, bilden; R1 H ist; R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; wobei Rd ausgewählt ist aus Aryl, Heteroaryl, C1-C18-Alkyl, 3–8-gliedrigem Cycloalkyl, C2-C18-Alkenyl oder 3–8-gliedrigem Cycloalkenyl, C2-C18-Alkinyl; Xl eine Bindung, O, NH, NRg, NRgNg', S, Si(RgRg'), SO, SO2 ist, worin Rg und Rg' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus substituiertem oder unsubstituiertem C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl; Rc ausgewählt ist aus Aryl-C1-C18-alkyl, Aryl-C2-C18-alkenyl, Aryl-C2-C18-alkinyl, Heteroaryl-C1-C18-alkyl, Heteroaryl-C2-C18-alkenyl, Heteroaryl-C2-C18-alkinyl, C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, wobei das C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl und C2-C18-Alkinyl einen endständigen Substituenten mit der Formel -NH2 aufweist; R0 Rf-X2-Rf' ist, worin Rf und Rf' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Heteroaryl, 3–8-gliedrigem Cycloalkenyl, 3–8-gliedrigem Cycloalkyl, C2-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl, C2-C18-Alkinyl, Aryl-C1-C18-alkyl, Aryl-C2-C18-alkenyl, Aryl-C2-C18-alkinyl, Heteroaryl-C1-C18-alkyl, Heteroaryl-C2-C18-alkenyl, Heteroaryl-C2-C18-alkinyl; X2 eine Bindung oder O, S, Si(RgRg'), SO, SO2 ist, worin Rg und Rg' gemäß der vorstehenden Definition ausgewählt sind; worin Aryl sich auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen bezieht, die einen einzelnen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweist; Heteroaryl sich auf eine monocyclische heteroaromatische Gruppe oder eine bicyclische oder eine tricyclische heteroaromatische Gruppe mit kondensiertem Ring bezieht; und worin die vorstehend angegebenen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus "C1-C6-Alkyl", "C1-C6-Alkyl-aryl", "C1-C6-Alkyl-heteroaryl", "C2-C6-Alkenyl", "C2-C6-Alkinyl", primären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quaternären Ammoniumeinheiten, "Acyl", "Acyloxy", "Acylamino", "Aminocarbonyl", "Alkoxycarbonyl", "Aryl", "Heteroaryl", Carboxyl, Cyano, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Sulfoxy, Sulfonyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Trihalogenmethyl und dergleichen.
  2. Aminderivat nach Anspruch 1, worin R0 C8-C18-Alkyl, mehr bevorzugt C10-C18-Alkyl und am meisten bevorzugt C10-C12-Alkyl ist.
  3. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Rc C10-C18-Alkyl mit einem endständigen NH2 ist.
  4. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Ra und Rb einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls ein Schwefelatom enthält, oder einen 6-gliedrigen gesättigten Ring bilden, wobei der Ring mit einer unsubstituierten Phenylgruppe kondensiert sein kann.
  5. Aminderivat nach Anspruch 4, worin der Ring Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydroisochinolinyl (TIQ) oder 1,3-Thiazolidinyl ist.
  6. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R1 H ist, R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, in welchem Rd-Xl -(CH2)2-O- oder eine Bindung ist, Rc C1-C10-Alkylamin ist, m 1, 2 oder 3 ist.
  7. Aminderivat nach Anspruch 6, worin R2 ein C2-C8-Alkylamin ist.
  8. Aminderivat nach Anspruch 7, worin R2 Ethylenamin, Hexylenamin, Heptylenamin, Octylamin ist.
  9. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R0 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem C4-C16-Alkyl, einem C4-C16-Alkyl mit einer endständigen Cyclohexylgruppe, mehr bevorzugt C6-C14-Alkyl, -CH2-Phenyl-O-CH2-phenyl oder -CH2-Ph-Ph.
  10. Aminderivat nach Anspruch 9, worin R0 Dodecyl ist.
  11. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Ra und Rb einen 5-gliedrigen gesättigten Ring, welcher ein Schwefelatom enthalten kann, oder einen 6-gliedrigen gesättigten Ring, der gegebenenfalls mit einer unsubstituierten Phenylgruppe kondensiert ist, bilden, R0 ein unsubstituiertes C4-C16-Alkyl, das gegebenenfalls eine endständige Cyclohexylgruppe aufweist, oder -CH2-Ph-O-CH2-Ph oder CH2-Ph-Ph ist, R1 H ist, R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, worin Rd-Xl -(CH2)2-O- ist, wobei m 0 oder 2 ist, Rc ein unsubstituiertes C2-C8-Alkylamin ist.
  12. Aminderivat nach Anspruch 11, worin Rc C2-C7-Alkylamin und am meisten bevorzugt Hexylamin ist.
  13. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Ra und Rb einen Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Thiazolidinylring, der gegebenenfalls mit einer unsubstituierten Phenylgruppe kondensiert ist, bilden, R0 eine unsubstituierte C4- oder C12-Alkylkette ist, R1 H ist, R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, worin m 0 ist und Rc C2-C8-Alkylamin ist.
  14. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin Rb CH3 ist, Ra iPr ist, R0 C4-C15-Alkyl, vorzugsweise eine Dodecylgruppe ist, R1 H ist, R2 -(Rd-Xl)m-Rc ist, worin m 0 ist, Rc C4-C10, insbesondere C6-Alkylamin ist.
  15. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, ausgewählt aus der folgenden Gruppe: (S)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid; (R)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)piperidin-2-carboxamid; (S)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-tridecanoyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-3-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-tridecanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-2-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-tridecanoyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-3-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-2-tridecanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-((5-Aminopentyl)-2-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(5-Aminopentyl)-2-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)piperidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-(4-cyclohexylbutanoyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-1-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)pyrrolidin-2-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-tridecanoyl-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-3-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,3-thiazolidin-4-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-tridecanoyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-(4-cyclohexylbutanoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-([1,1'-biphenyl]-4-ylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(7-Aminoheptyl)-2-({4-[(phenylmethyl)oxy]phenyl}acetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxamid; (±)-N-(6-Aminohexyl)-1-pentanoylpiperidin-2-carboxamid; (±)-N-(2-Aminoethyl)-1-pentanoylpiperidin-2-carboxamid; (±)-N-(2-Aminoethyl)-1-tridecanoylpiperidin-2-carboxamid; (R)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (R)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Undecanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Nonanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Octanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Hexanoyl-piperidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-(2-Biphenyl-4-yl-ethanoyl)-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-piperidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Undecanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Nonanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Octanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (S)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (S)-1-Hexanoyl-pyrrolidin-2-carbonsäure-(3-amino-propyl)-amid; (R)-1-(2-Biphenyl-4-yl-ethanoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid; (R)-1-(1-Biphenyl-4-yl-methanoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure-(5-amino-pentyl)-amid.
  16. Aminderivat nach Anspruch 15, welches ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (S)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (R)-N-(6-Aminohexyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (R)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid; (S)-N-(5-Aminopentyl)-1-tridecanoylpyrrolidin-2-carboxamid.
  17. Aminderivat nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Verwendung als ein Medikament.
  18. Verwendung eines Aminderivats nach den Ansprüchen 1 bis 16 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Störungen, die mit der Modulation der Bax-Funktion und/oder der Bax-Aktivierung zusammenhängen.
  19. Verwendung nach Anspruch 18 für die Behandlung und/oder Verhütung von Störungen, die mit der abnormalen Expression oder der Aktivität von Bax zusammenhängen, durch Hemmung der Bax-Funktion und/oder der Bax-Aktivierung.
  20. Verwendung eines Aminderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Prophylaxe von neuronalen Störungen einschließlich Epilepsie, Alzheimer-Krankheit, Chores Huntington, Parkinson-Krankheit, Netzhauterkrankungen, Rückenmarksverletzung, Morbus Crohn, Kopftrauma, spinozerebellären Ataxien und dentatorubraler-pallidolysialer Atrophie.
  21. Verwendung eines Aminderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Autoimmunkrankheiten einschließlich Multipler Sklerose, amyotropher Late ralsklerose, Retinitis pigmentosa, entzündlicher Darmerkrankung (IBD), rheumatoider Arthritis, Asthma, septischen Schocks, Transplantatabstoßung, AIDS.
  22. Verwendung eines Aminderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Ischämie, wie Schlaganfall, Myokardinfarkt und Reperfusionsschaden, kardiovaskulären Störungen, Arteriosklerose, Herzversagen, Herztransplantation, renaler Hypoxie, Hepatitis.
  23. Verwendung eines Aminderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Prophylaxe von mit Unfruchtbarkeit zusammenhängenden Störungen einschließlich vorzeitiger Menopause, Eierstockversagen und Follikelatresie.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 23 für die Behandlung und/oder Verhütung von Störungen, die mit der abnormalen Expression und/oder der Aktivität von Bax zusammenhängen, durch Hemmung der Bax-Funktion und/oder der Bax-Aktivierung.
  25. Verwendung eines Aminderivats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur oralen Verabreichung.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend wenigstens ein Aminoderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder ein pharmazeutisch annehmbares Excipiens davon.
  27. Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei a) eine Verbindung gemäß der folgenden allgemeinen Formel
    Figure 00570001
    wobei PG eine Schutzgruppe ist und die Substituenten R1, R2, A1, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind, und b) nach einem Entschützungsschritt mit einem Elektrophilderivat gemäß der allgemeinen Formel R0-A2'(=O) umgesetzt wird, wobei R0 wie vorstehend definiert ist und A2' entweder C-OH oder S(O)-Cl ist.
  28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei A2' C-OH ist und R1, R2, Ra und Rb wie vorstehend definiert sind.
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