DE60316588T2 - Neue lactame und deren verwendungen - Google Patents

Neue lactame und deren verwendungen Download PDF

Info

Publication number
DE60316588T2
DE60316588T2 DE60316588T DE60316588T DE60316588T2 DE 60316588 T2 DE60316588 T2 DE 60316588T2 DE 60316588 T DE60316588 T DE 60316588T DE 60316588 T DE60316588 T DE 60316588T DE 60316588 T2 DE60316588 T2 DE 60316588T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
phenyl
oxo
nitrogen
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60316588T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60316588D1 (de
Inventor
Christopher AstraZeneca Wilmington BECKER
Bruce AstraZeneca Wilmington DEMBOFSKY
Robert AstraZeneca Wilmington JACOBS
James AstraZeneca Wilmington KANG
Cyrus AstraZeneca Wilmington OHNMACHT
James AstraZeneca Wilmington ROSAMOND
Ashokkumar B. AstraZeneca Wilmington SHENVI
Thomas AstraZeneca Wilmington SIMPSON
James AstraZeneca Wilmington WOODS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0202929A external-priority patent/SE0202929D0/xx
Priority claimed from SE0203829A external-priority patent/SE0203829D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of DE60316588D1 publication Critical patent/DE60316588D1/de
Publication of DE60316588T2 publication Critical patent/DE60316588T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Lactame, ihre pharmazeutischen Zusammensetzungen und Anwendungsverfahren. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung therapeutische Verfahren zur Behandlung und Prävention verschiedener Krankheiten, insbesondere von Alzheimer-Krankheit und anderen mit der Ablagerung von Amyloid in Zusammenhang stehenden Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Bei der Alzheimer-Krankheit (Alzheimer's Disease, AD) handelt es sich um eine progressive neurodegenerative Krankheit, die klinisch durch einen fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses, der Wahrnehmung, des logischen Denkens, des Urteilsvermögens und der emotionalen Stabilität gekennzeichnet ist. AD ist eine häufige Ursache für Demenz bei Menschen und eine der häufigsten Todesursachen in den Vereinigten Staaten. AD ist weltweit bei unterschiedlichen Rassen und ethnischen Gruppen beobachtet worden und stellt in der ganzen Welt ein massives Problem für die Volksgesundheit dar. Gegenwärtig steht noch keine Behandlung zur Verfügung, die AD effektiv verhindert oder die eine Umkehr bei den klinischen Symptomen und der zugrunde liegenden Pathopsychologie bewirkt, und die Krankheit wird gegenwärtig von Experten als unheilbar angesehen.
  • Die histopathologischen Manifestationen von AD sind charakteristische Läsionen, die als amyloide (oder senile) Plaques und neurofibrilläre Bündel bekannt sind, die sich in den mit Gedächtnis, logischem Denken und der Wahrnehmung assoziierten Regionen des Gehirns finden. Ähnliche Veränderungen beobachtet man bei Patienten mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) und die heriditäre cerebrale Blutung mit Amyloidose vom holländischen Typ.
  • Der Hauptbestandteil der Amyloidplaques ist Amyloid-β-Protein. Amyloid-β-Protein entsteht durch die proteolytische Spaltung des Amyloidvorstufenproteins (Amyloid Precursor Protein, APP). Der Umbau von APP zu Amyloid-β-Protein und anderen APP-Fragmenten wird durch eine als Sekretasen bekannte Gruppe von Enzymen gesteuert. Ein Sekretasetyp, die γ-Sekretase, ist für die Proteinspaltung verantwortlich, durch die Amyloid-β-Protein entsteht. Verbindungen, die entweder direkt oder indirekt die Aktivität von entweder β- oder γ-Sekretase hemmen, würden die Produktion von Amyloid-β-Protein reduzieren, was zur Therapie oder Prävention von mit Amyloid-β-Protein assoziierten Erkrankungen führen würde. Es besteht daher ein anhaltender Bedarf an Verbindungen, die die Produktion von Amyloid-β-Protein hemmen. Die vorliegende Verbindung spricht dieses Bedürfnis und damit in Zusammenhang stehende Bedürfnisse an, indem sie eine Familie neuer Verbindungen und damit in Zusammenhang stehende Anwendungsverfahren bereitstellt.
  • In WO 98/28 268 , WO 01/72 324 und WO 99/67 220 sind verschiedene Formen von Lactamen und Derivaten offenbart, die Amyloidproteine hemmen.
  • Kurze Darstellung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung hat die Anmelderin neue Verbindungen entdeckt, die γ-Sekretase hemmen und somit die Produktion von Amyloid-β-Protein inhibieren. Diese Verbindungen sind wie unten bereitgestellt:
    Figure 00020001
    in denen:
    X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht;
    Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re, steht;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist;
    Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, oder substituiertem Phenyl mit 0, 1, 2 oder 3 Re;
    Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy oder NRaRb;
    Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
    Rf für NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy steht;
    R4 für H, CHR7R8, 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R9 für Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re, steht;
    R10 für Alkyl oder R9 steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Die Erfindung umfaßt außerdem pharmazeutisch annehmbare Salze und Prodrugs solcher Verbindungen. Ebenfalls gemäß der vorliegenden Verbindung stellt die Anmelderin pharmazeutische Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von degenerativen neurologischen Erkrankungen bereit.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel (I) :
    Figure 00040001
    in denen:
    X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht;
    Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re, steht;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist;
    Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, oder substituiertem Phenyl mit 0, 1, 2 oder 3 Re;
    Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy oder NRaRb;
    Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl,
    Rf für NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy steht;
    R4 für H, CHR7R8, 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R9 für Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re, steht;
    R10 für Alkyl oder R9 steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze bereit.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen:
    X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht;
    Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, oder 2 Re, steht;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist;
    Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl oder Phenyl;
    Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl oder NRaRb;
    Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl, Rf für NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy steht;
    R4 für H, CHR7R8, 6-gliedriges Cycloalkyl, einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2 , C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Schwefel- und 1 Sauerstoffatom aufweist;
    R9 für Phenyl, substituiert durch 0, 1 oder 2 Re, steht;
    R10 für Alkyl oder R9 steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen:
    X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht;
    Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, oder 2 Re, steht;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 5-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist;
    Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl oder Phenyl;
    Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl oder NRaRb;
    Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl;
    Rf für H, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy steht;
    R4 für H, CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom, aufweist;
    R4 für H oder CHR7R8 steht;
    R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist;
    R9 für Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht;
    R10 für Alkyl oder Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen:
    X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht;
    Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist;
    R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-6-Alkylphenyl, substituiert durch 0, oder 1 Re, steht;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist;
    Rc jeweils unabhängig aus H, C1-3-Alkyl ausgewählt ist;
    Rd jeweils unabhängig aus C1-3-Alkyl ausgewählt ist;
    Re jeweils unabhängig aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl ausgewählt ist;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl;
    Rf für H, F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl steht;
    R4 für H, CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6- gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist;
    R9 für Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht;
    R10 für Alkyl oder R9 steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen:
    X für CH2, O, SO2 oder S steht;
    Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Re-Gruppen, steht, wobei der Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist;
    R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd steht;
    Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbindender Stickstoff vorhanden ist;
    Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl;
    Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, NO2, CF3 oder C1-6-Alkyl;
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; Rf für H, F, Cl, Br, I, CF3 steht;
    R4 für H, CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatome aufweist;
    R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH (OH) R10 steht;
    R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, C1-4-Alkylamin, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, oder Sauerstoffatome aufweist;
    R9 für Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht;
    R10 für Alkyl oder R9 steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen: X für CH2, O, SO2 oder S steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0 oder 1 Re, steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom bilden, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen Re jeweils unabhängig aus F oder Cl ausgewählt ist.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen Rf für F oder Cl steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für H oder CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder OH.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R4 für einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei Rf für Halogen steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder OH.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R9 für Phenyl, substituiert durch 2 Re, steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus Verbindungen der Formel (I), in denen R10 für Phenyl, substituiert durch 2 Re, steht.
  • Eine andere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen ausgewählt aus den folgenden Verbindungen:
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    (2S)-2{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6R, 7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid;
    (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-{[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)pentanamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(2S,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-{[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)pentanamid;
    (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid;
    (2S)-2-Cyclohexyl-2-{[(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]acetamid;
    (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl-N1-[(6S,7R)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6S,7R)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl) acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid;
    N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R, 7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid;
    (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid;
    (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-oxo-2-{[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-1-phenylethyl)pentanamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid;
    N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid;
    N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid;
    N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid;
    3-Cyclohexyl-N2-[(3,5-difluorphenyl)acetyl]-N1-(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid;
    N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methyl-1-oxopentyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid;
    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Gemäß einem anderen Aspekt schließt die Erfindung die Verwendung einer wie hier definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von mit der β-Amyloidproduktion assoziierten Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit oder Down-Syndrom ein.
  • Gemäß einem anderen Aspekt schließt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von mit der β-Amyloidproduktion assoziierten neurologischen Erkrankungen ein, bei dem man einem einer solchen Behandlung Bedürftigen eine therapeutisch wirksame Menge einer wie hier definierten Verbindung verabreicht.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform schließt die Verbindung ein Verfahren zur Inhibierung der γ-Sekretase-Aktivität ein, bei dem man einem einer solchen Inhibierung Bedürftigen eine therapeutisch wirksame Menge einer wie hier definierten die γ-Sekretase-Aktivität hemmenden Verbindung verabreicht.
  • Gemäß einer anderen Ausführungsform schließt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder Down-Syndrom ein, bei dem man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung schließt eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die eine wie hier definierte Verbindung der Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten enthält.
  • Definitionen
  • Die in diesem Abschnitt dargelegten Definitionen sollen die Begriffe, welche in dieser ganzen Anmeldung verwendet werden, deutlich machen. Der Ausdruck „hierin" steht für die gesamte Anmeldung.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet, bedeutet der Ausdruck „substituiert", wie er hierin verwendet wird, daß eine Anzahl von Wasserstoffen an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angezeigten Gruppe ersetzt ist, mit der Maßgabe, daß die normale Valenz des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird, und daß die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Handelt es sich beispielsweise bei einem Substituenten Keto (d. h. = O), dann werden 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Kommt eine Variable (z. B. R1, R7, Ra, Re usw.) mehr als einmal in einem Bestandteil oder einer Formel für eine Verbindung vor, so ist deren Definition bei jedem Auftreten unabhängig von deren Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn somit zum Beispiel eine Gruppe als durch 0-3 R1 substituiert bezeichnet wird, dann kann diese Gruppe gegebenenfalls durch 0, 1, 2 oder 3 R1-Gruppen substituiert sein und Re wird bei jedem Auftreten unabhängig aus der Definition von Re ausgewählt. Außerdem sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur dann zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Es ist im Stand der Technik allgemein bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellen kann, zum Beispiel durch die Spaltung racemischer Formen oder durch die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Falls erforderlich, läßt sich eine Spaltung des racemischen Materials durch im Stand der Technik bekannte Methoden erreichen. Unter den hier beschriebenen Verbindungen können auch viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen vorhanden sein, und alle diese stabilen Isomere werden in der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Cis- und trans-geometrische Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden beschrieben und lassen sich als eine Mischung von Isomeren oder als getrennte Isomereformen isolieren. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, wenn nicht die spezifische Stereochemie oder isomere Form spezifisch angegeben ist.
  • Wenn eine Bindung zu einem Substituenten so dargestellt ist, daß sie eine Bindung kreuzt, die zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein solcher Substituent an ein beliebiges Atom in dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms, über das dieser Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, angeführt ist, dann kann dieser Substituent über ein beliebiges Atom in diesem Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur dann zulässig, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Acyl" auf Reste der allgemeinen Formel -C(=O)-R, in welcher R für Wasserstoff, einen Hydrocarbylrest, Amino oder Alkoxy steht. Zu den Acylgruppen zählen beispielsweise Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Phenyl, Acetyl, Carboethoxy und Dimethylcarbamoyl.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich „aromatisch" auf Hydrocarbylreste mit einem oder mehreren mehrfach ungesättigten Kohlenstoffringen mit aromatischem Charakter (z. B. 4n + 2 delokalisierte Elektronen), die bis zu etwa 14 Kohlenstoffatome enthalten.
  • Wie hier verwendet, soll „Alkyl" oder „Alkylen" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen umfassen. „C1-6-Alkyl" beispielsweise bezeichnet Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Alkyl schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec.-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein, jedoch ist diese Aufzählung nicht einschränkend. Wie hierin verwendet, ist „C1-3-Alkyl" ob als endständiger Substituent oder als eine zwei Substituenten verbindende Alkylengruppe, so zu verstehen, daß ausdrücklich sowohl verzweigtes als auch geradkettiges Methyl, Ethyl und Propyl eingeschlossen ist.
  • Wie hier verwendet, soll „Alkylcycloalkyl" sowohl einen wie hier definierten Alkylteil als auch einen Cycloalkylteil umfassen. C1-3-Alkyl-C3-6-Cycloalkyl beispielsweise würde -CH2-CH2-CH2-Cyclopropyl umfassen.
  • Wie hier verwendet, soll „Alkenyl" oder „Alkenylen" Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und mit einem oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette vorhanden sein können, umfassen. „C3-6-Alkenyl" schließt beispielsweise 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, Hexenyl und dergleichen ein, ist jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Wie hierin verwendet, soll „Alkinyl" oder „Alkinylen" Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette vorhanden sein können, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl und dergleichen, einschließen.
  • Wie hierin verwendet, steht „Alkoxy" oder „Alkyloxy" für eine wie oben definierte Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist. Alkoxy ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und s-Pentoxy, jedoch ist diese Aufzählung nicht hierauf beschränkt. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy. In ähnlicher Weise steht „Alkylthio" oder „Thioalkoxy" für eine wie oben definierte Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Schwefelbrücke gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „Aryl" aromatische Reste bezeichnen, wozu sowohl monocyclische aromatische Reste mit 6 Kohlenstoffatomen als auch polycyclische Reste mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen zählen.
  • Wie hier verwendet, soll „Carbocyclus" sich auf einen beliebigen stabilen 3- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen bicyclischen oder tricyclischen Carbocyclus beziehen, die jeweils gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein können. Solche Carbocyclen sind beispielsweise, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend ist, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, Bicyclooctan, Bicyclononan, Bicyclodecan (Decalin), Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphtyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
  • Wie hierin verwendet, soll „Cycloalkyl" gesättigte Ringgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. „C3-6-Cycloalkyl" beispielsweise bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Cycloalkenyl" auf ringhaltige Reste mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring und im Bereich von etwa 3 bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Cycloalkinyl" auf ringhaltige Reste mit wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung im Ring und im Bereich von etwa 3 bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „Halogen" auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. „Gegenion" steht für eine kleine, negativ gelandene Spezies wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen. „Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und substituiert durch eins oder mehrere Halogenen einschließen (zum Beispiel (-CvFw, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)). Halogenalkyl steht zum Beispiel, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend ist, für Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptachlorpropyl. „Halogenalkoxy" soll eine wie oben definierte halogene Alkylgruppe bedeuten, die die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist und über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist; zum Beispiel Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und dergleichen. „Halogenthioalkoxy" soll eine wie oben definierte Halogenalkylgruppe bedeuten, die die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweist und über eine Schwefelbrücke gebunden ist.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Heterocyclus" bzw. „heterocyclisch" auf ringhaltige monovalente und divalente Reste mit einem oder mehreren Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S als Teil der Ringstruktur und mit wenigstens 3 und bis zu etwa 20 Atomen in dem Ring. Heterocyclische Gruppen können gesättigt oder ungesättigt sein und eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, und heterocyclische Gruppen können mehr als einen Ring enthalten. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können an Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die auf diese Weise erhaltene Verbindung stabil ist. Falls dies gesondert angegeben ist, kann der Stickstoff im Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Es versteht sich, daß, wenn die Gesamtzahl an S- und O-Atomen im Heterocyclus über 1 liegt, diese Heteroatome nicht miteinander benachbart sind.
  • Heterocyclen schließen beispielsweise, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend ist, 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azetidin, Aziridin, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzotetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, b-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dioxolan, Furyl, 2,3-Dihydrofuran, 2,5-Dihydrofuran, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Homopiperidinyl, Imidazolidin, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyn, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthydridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxiran, Oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrrolidin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, N-Oxid-Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuklidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Thiophan, Thiotetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazonyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Thiiran, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Xanthenyl.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „5-gliedriger Ring" auf eine Gruppe mit einem Ring der 5 Ringatome enthält.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „6-gliedriger Ring" auf eine Gruppe mit einem Ring, der 6 Ringatome enthält.
  • Wie hierin verwendet, wird „pharmazeutisch annehmbar" hierin angewendet, um jene Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, welche innerhalb des Umfangs der vernünftigen medizinischen Beurteilung liegen, welche zur Verwendung beim Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren geeignet sind, und zwar ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder andere Probleme oder Komplikationen, im Einklang mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich „pharmazeutisch annehmbare Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Stammverbindung durch die Herstellung von Säure- oder Basensalzen davon modifiziert ist. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind beispielsweise, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend ist, Salze von basischen Resten wie Aminen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren; Salze von raciden Resten wie Carbonsäuren mit Alkali oder organischen Verbindungen und dergleichen. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen zählen die herkömmlichen nichttoxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die beispielsweise mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zu diesen herkömmlichen nichttoxischen Salzen zählen beispielsweise die, die sich von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen ableiten; und die Salze, die aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroximaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanylsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethonsäure und dergleichen dargestellt werden.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden Erfindung können aus der einen basischen oder sauren Rest enthaltenden Stammverbindung synthetisiert werden, und zwar mittels herkömmlicher chemischer Verfahren. Im allgemeinen lassen sich solche Salze darstellen, indem man die freien Säure- oder Basenformen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von beiden umsetzt; im allgemeinen sind nichtwäßrige Medien wie Ether, Essigsäureethylester, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen finden sich in Remingtons's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA, 1985, S. 1418, wobei die Offenbarung hiervon durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird.
  • „Prodrugs” sollen alle kovalent gebundenen Träger einschließen, die den aktiven Arzneimittelwirkstoff gemäß Formel (I) in vivo freisetzen, wenn man einem Säugetier-Patienten eine solche Prodrug verabreicht. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden hergestellt, indem man in der Verbindung vorhandene funktionelle Gruppen so modifiziert, daß die Modifikationen entweder durch eine routinemäßige Manipulation oder in vivo zur Stammverbindung gespalten werden. Zu den Prodrugs zählen Verbindungen der Formel (I), in denen eine Hydroxyl-, Amino- oder Sulphydrylgruppe an eine Gruppe gebunden ist, die sich bei der Verabreichung der Prodrug bzw. der Verbindung der Formel (I) an einen Säugetier-Patienten unter Bildung der freien Hydroxylgruppe, der freien Aminogruppe bzw. der freien Sulphydrylgruppe abspaltet. Prodrugs sind zum Beispiel, wobei diese Aufzählung nicht einschränkend gilt, Acetat-, Format- und Bezoatderivate von funktionellen Alkohol- und Amingruppen in den Verbindungen der Formel (I), und dergleichen.
  • „Stabile Verbindung" und „stabile Struktur" sollen eine Verbindung bedeuten, die in ausreichendem Maße robust ist, um die Isolierung aus einer Reaktionsmischung bis zu verbrauchbaren Reinheitsgraden und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
  • Formulierung
  • Verbindungen der Formel (I) gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich oral, sublingual, intramuskulär, subkutan, topisch, intranasal, intraperitoneal, intrathoracal, intravenös, epidural, intrathecal, intracerebroventriculär und durch Injektion in die Gelenke verabreichen.
  • Die bevorzugten Verarbreichungsrouten sind oral, intravenös oder intramuskulär.
  • Die Dosierung hängt von dem Verabreichungsweg, dem Schweregrad der Krankheit, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und anderen Faktoren, die normalerweise von dem behandelnden Arzt berücksichtigt werden, wenn er die für einen bestimmten Patienten geeignetesten individuellen Protokolle und Dosierungen festlegt, ab.
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Therapie von Alzheimer-Krankheit ist eine Menge, die ausreicht, um in einem Warmblüter, insbesondere einem Menschen, die kognitiven Symptome in ausreichendem Maße zu lindern, das Fortschreiten der Verschlimmerung der kognitiven Symptome in ausreichendem Maße zu verlangsamen oder bei Patienten mit kognitiven Symptomen das Risiko einer Verschlimmerung (ein Fortschreiten zu Demenz oder eine Verschlimmerung des aktuellen Demenzgrades) zu reduzieren.
  • Inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder fest oder flüssig sein. Zu den Zubereitungen in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Ablatenkapseln und Zäpfchen.
  • Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel dienen können; es kann sich dabei auch um ein Verkapselungsmaterial handeln.
  • Bei Pulvern handelt es sich bei dem Träger um einen feinteiligen Feststoff, der sich einer Mischung mit der fein verteilten aktiven Komponente befindet. Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger, welcher die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in geeigneten Verhältnissen gemischt und zu der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Zur Herstellung von Zäpfchenzusammensetzungen wird ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt wie z. B. eine Mischung von Fettsäureglyzeriden und Kakaobutter zunächst geschmolzen, und die aktiven Bestandteile werden darin zum Beispiel durch Rühren dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen zweckdienlicher Größe gegossen und abkühlen und verfestigen gelassen.
  • Geeignete Träger schließen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Laktose, Zucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergleichen ein.
  • Zu den Salzen zählen, wobei dies nicht einschränkend zu verstehen ist, pharmazeutisch annehmbare Salze. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die folgenden ein: Acetat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat/Diphosphat, Sulfat, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Aluminium, Calcium, Magnesium, Kalium und Natrium.
  • Der Ausdruck Zusammensetzung soll die Formulierung der aktiven Komponente mit Verkapselungsmaterial als Träger, was eine Kapsel liefert, in welcher die aktive Komponente (mit oder ohne anderen Trägern) durch einen Träger umgeben ist, der sich somit in Assoziation damit befindet, einschließen. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln lassen sich als für die orale Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen einsetzen.
  • Zusammensetzungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Sterile Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen der Wirkstoffe können als ein Beispiel von flüssigen Präparaten erwähnt werden, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Flüssige Zusammensetzungen können auch als Lösung in einer wäßrigen Polyethylenglykollösung formuliert werden. Wäßrige Lösungen zur oralen Verabreichung lassen sich herstellen, indem man die aktive Komponente in Wasser löst und geeignete Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel nach Wunsch hinzusetzt. Wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung lassen sich herstellen, indem man die feinteilige aktive Komponente zusammen mit einem viskosen Material wie natürlichen synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen im Stand der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannten Suspendiermitteln in Wasser dispergiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Einheitsdosisform vorliegen. Bei einer solchen Form ist die Zusammensetzung in Einheitsdosen aufgeteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Bei der Einheitsdosisform kann es sich um eine abgepackte Zubereitung handeln, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitungen enthält, zum Beispiel abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulvervials oder Ampullen. Bei der Einheitsdosisform kann es sich auch um eine Kapsel, eine Oblatenkapsel oder eine Tablette selbst handeln, oder um die geeignete Anzahl einer dieser abgepackten Formen.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich auf eine Reihe von dem Fachman auf dem Gebiet der organischen Synthese gut vertrauten Wegen herstellen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Anwendung der unten beschriebenen Verfahren zusammen mit im Stand der Technik der synthetischen organischen Chemie bekannten synthetischen Verfahren oder dem Fachmann offensichtlichen Abänderungen davon synthetisiert werden. Diese Verfahren schließen die unten beschriebenen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Alle hier angeführten Literaturstellen sind hiermit durch Verweis in ihrer Gesamtheit in die vorliegende Erfindung aufgenommen.
  • Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung lassen sich unter Anwendung von in dieser Anmeldung beschriebenen Reaktionen und Verfahren herstellen. Die Umsetzungen werden in für die angewandten Reagenzien und Materialien geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt und eignen sich für die durchgeführten Umwandlungen. Es versteht sich außerdem, daß in der Beschreibung der unten beschriebenen synthetischen Verfahren alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und der Aufarbeitungsvorschriften so gewählt sind, daß es sich bei ihnen um die Standardbedingungen für diese Umsetzung handelt, die für den Fachmann offensichtlich sein sollten. Dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese wird bewußt sein, daß die an verschiedenen Teilen des Moleküls vorhandenen Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein müssen. Solche Einschränkungen bei den Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, werden für den Fachmann offensichtlich sein, wobei in solchen Fällen alternative Verfahren angewendet werden müssen.
  • Beispiele für solche Verfahren sind hier erläutert.
  • Figure 00290001
  • Beispiele
  • Die in den Beispielen verwendeten chemischen Abkürzungen sind wie folgt definiert: „BOC" steht für N-tert-Butoxycarbonyl, „CBZ" steht für Carbobenzyloxy; „DBU" steht für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; „DIEA" steht für N,N-Diisopropylethylamin, „DMF" steht für N,N-Dimethylformamid; „EDAC-HCl" steht für 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid; „HOBt" steht für Hydroxybenzotriazol; „NMM" steht für N-Methylmorpholin; „p-TSA" steht für p-Toluolsulfonsäure; „TBAB" steht für Tetrabutylammoniumbromid; „THF" steht für Tetrahydrofuran, „Ether" steht für Ethylether; „Tos-Cl" steht für p-Toluolsulfonylchlorid; „min" steht für Minuten; „h" steht für Stunden; „RT" steht für Raumtemperatur. Wenn nicht anders angegeben wurden organische Lösungen über wasserfreiem Natriumsulfat „getrocknet".
    HPLC-Methode A: Phenomenex Luna 3 μ C18(2), 4,6 × 75 mm-Säule. Lösungsmittel: A = H2O mit 0,1% TFA, B = Acetonitril mit 0,1% TFA. Fließgeschwindigkeit 2,0 ml/min. 20% B bis 0,5 min, dann ein linearer Gradient bis 95% B bei 3 min. 95% B bis 6 min.
    HPLC-Methode B: Phenomenex Luna 3 μ C18(2), 4,6 × 75 mm-Säule. Lösungsmittel: A = H2O mit 0,1% TFA, B = Acetonitril mit 0,1% TFA. Fließgeschwindigkeit 2,0 ml/min. Linearer Gradient von 10% bis 95% B bei 5 min. 95 B bis 7 min.
    HPLC-Methode C: 5 μ SB-C8 Säule 2,1 mm × 5 cm. Lösungsmittel: A = H2O mit 0,05% TFA, B = 10% H2O, 90% Acetonitril, 0,05% TFA. Fließgeschwindigkeit 1,4 ml/min. Gradient: (5-90% B über 5 min, 90% B 2 min gehalten).
    HPLC-Methode D: Agilent Zorbax 5 μ SB-C8-Säule 2,1 mm × 5 cm. Lösungsmittel: A = H2O mit 0,1% TFA, B = Acetonitril mit 0,1% TFA. Fließgeschwindigkeit 1,4 ml/min. Linearer Gradient von 9% bis 81% B bei 3 min, dann linearer Gradient bis 95% B bei 4 min. 95% B bis 4,5 min.
    HPLC-Methode E: Agilent Zorbax 5 μ SB-C8-Säule 2,1 mm × 5 cm. Lösungsmittel: A = H2O mit 0,05% TFA, B = 90% Acetonitril, 10% Wasser, 0,05% TFA. Fließgeschwindigkeit 1,4 ml/min. Linearer Gradient von 15% bis 90% B über 12 min.
    LC/MS: HPLC-Methode: Agilent Zorbax 5 μ SB-C8-Säule 2,1 mm × 5 cm. Lösungsmittel: A = H2O mit 0,05% TFA, B = 10% H2O, 90% Acetonitril, 0,05% TFA. Gradient: 10 bis 90% B über 3 min, 90% B bis 4 min, 10% B bei 5 min und 10% B bis 6 min.
  • Erläuternde Darstellung A. N2-[(3,5-Difluorphenyl)-acetyl]-N1-[(2R,3R)-2-(2,5-difluorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-L-alaninamid (A)
  • Eine Lösung von racemischem 2,3-cis-3-Amino-2-(2,5-difluorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Ad) (300 mg) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff mit N-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-L-alanin (Ae) (238 mg), HOBt-Hydrat (330 mg), EDAC-HCl (282 mg) und NMM (165 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt und nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man eine Mischung aus der Titelverbindung und N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(2S,3S)-2-(2,5-difluorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-L-alaninamid erhielt. Das Rohprodukt (500 mg) wurde durch Flash-Chromatographie (50% Essigsäureethylester/Hexane) aufgereinigt, was die Titelverbindung (180 mg, 69%) als einen schmutzigweißen Feststoff lieferte. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,22 (d, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,73-6,80 (m, 3H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,74 (s, 1H). MS APCI, m/z = 532 (M + 1). LC/MS: 2,53 min.
  • Das Amin-Ausgangsmaterial, razemisches 2,3-cis-3-Amino-2-(2,5-difluorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Ad), wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2Z)-2-{[((Benzyloxy)carbonyl]amino))-3-(2,5-difluorphenyl)prop-2-ensäuremethylester (Aa)
  • Eine gerührte Lösung von N-(Benzyloxycarbonyl)-α-phosphonoglycintrimethylester (6,1 g) und 2,5-Difluorbenzaldehyd (2,0 g) in trockenem Dichlormethan (60 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von DBU (2,5 ml) in Dichlormethan (20 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ungefähr 20 ml eingeengt und zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und 1 N Salzsäure (50 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde gesammelt, nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt (6,5 g) wurde durch Flash-Chromatographie (20% Essigsäureethylester/Hexane) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,0 g, 82%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,60 (br s, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 6H). MS APCI, m/z = 348 (M + 1). LC/MS: 2,53 min.
  • b. β-[(2-Aminophenyl)thio]-N-[(benzyloxy)carbonyl]-2,5-difluorphenylalaninmethylester (Ab)
  • Verfahren A
  • Eine eisgekühlte Lösung von Natriummethanolat (760 mg) in wasserfreiem Methanol (20 ml) wurde unter Stickstoff (im Vakuum 3 × mit Stickstoff entgast) mit 2-Aminothiophenol (1,7 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann mit einer Lösung von (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(2,5-difluorphenyl)prop-2-ensäuremethylester (2,32 g) in Methanol (10 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 10 ml eingeengt und dann zwischen kalter 1 N Salzsäure (75 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N Salzsäure (75 ml), verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wurde als das Hydrochloridsalz isoliert. (3,0 g, 88%, 2:1 Z:E). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,4 (s, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,6-5,1 (m, 7H), 6,3 (t, 0,67H), 6,4 (t, 0,33H), 6,7-7,4 (m, 10H), 8,1 (d, 0,33H), 8,4 (d, 0,67H). MS APCI, m/z = 473 (M + 1). LC/MS: 2,78 min.
  • Verfahren B
  • Eine eisgekühlte Lösung von 2-Aminothiophenol (8,7 g) in wasserfreiem Methanol wurde unter Stickstoff (im Vakuum 3 × mit Stickstoff entgast) mit (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(2,5-difluorphenyl)prop-2-ensäuremethylester (3,46 g) und dann mit Triethylamin (975 μl) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum bis fast zur Trockne eingeengt. Die Mischung wurde zwischen kalter 1 N Salzsäure (75 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N Salzsäure (4×), verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man 5,8 g eines Öls erhielt. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (25% Essigsäureethylester/Hexan) lieferte die Titelverbindung (4,3 g, 65%) Z:E-Verhältnis 82:18. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,48 (s, 2,4H), 3,71 (s, 0,6H), 4,28 (s, 1,6H), 4,72 (s, 0,4H), 4,8-5,1 (m, 4H), 5,43 (d, 0,2H), 5,86 (d, 0,8H), 6,58 (t, 0,8H), 6,68 (d, 0,8H), 6,9-7,4 (m, 8H). MS APCI, m/z = 473 (M + 1). LC/MS: 2,78 min.
  • c. cis-2-(2,5-Difluorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-ylcarbaminsäurebenzylester (Ac)
  • Eine Suspension von β-[(2-Aminophenyl)thio]-N-[(benzyloxy)carbonyl]-2,5-difluorphenylalaninmethylester (4:1, Z:E) (4,3 g) und p-Toluolsulfonsäure (katalytisch) in Xylol (100 ml) wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders zum Entfernen von Wasser 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt, was zur Ausfällung des Rohprodukts als weißer Feststoff (3,3 g, 4:1, cis:trans) führte. Dieser wurde aus Essigsäureethylester/Ether umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (2,4 g, 60%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,63 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,47 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,23-7,34 (m, 9H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 10,57 (s, 1H). MS APCI, m/z = 441 (M + 1). LC/MS: 2,74 min.
  • d. cis-3-Amino-2-(2,5-difluorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (Ad)
  • Verfahren C
  • Eine Mischung von cis-2-(2,5-Difluorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-ylcarbamat (1,7 g) und 10% Palladium auf Aktivkohle (1,7 g, Degussa-Typ 50 Gew.-% Wasser) in Eisessig (80 ml) wurde 3 h bei 50 psi H2 hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomenerde filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohöl wurde mit Ether verrieben, was einen weißen Feststoff (1,3 g) lieferte. Dieser Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester und verdünnter Ammoniumhydroxidlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter HCl (g) in Essigsäureethylester/Ether behandelt, wodurch man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,1 g, 90%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,33 (d, 1H, J = 7 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13-7,38 (m, 4H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,72, (d, 1H), 8,4 (br s, 3H), 11,0 (s, 1H). MS APCI, m/z = 307 (M + 1). LC/MS: 1,65 min.
  • Verfahren D
  • cis-2-(2,5-Difluorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-ylcarbamaminsäurebenzylester (0,9 g) wurde mit 30% HBr/HOAc (5 ml) versetzt. Im Verlauf von 20 min wurde die gerührte Suspension eine homogene Lösung. Der Ansatz wurde weiter 50 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt, was das Hydrobromidsalz der (0,75 g, 95%) lieferte. Der Feststoff wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogenlösung verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Öl wurde mit gesättigter HCl (g) in Essigsäureethylester/Ether behandelt, wodurch man das Hydrochloridsalz der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,60 g, 85%) erhielt. Dieses Material war identisch zu dem durch Verfahren C erhaltenen.
  • e. N-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-L-alanin (Ae)
  • Eine gerührte Lösung von 3,5-Difluorphenylessigsäure (6,02 g, 34,97 mmol), L-Alaninmethylesterhydrochlorid (4,88 g, 34,96 mmol) und HOBt (5,20 g, 38,48 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit NMM (8,84 g, 87,39 mmol) und EDAC-HCl (7,38 g, 38,49 mmol) versetzt. Die Mischung wurde schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung 1:1 (v/v) Hexan:Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-L-alaninmethylester (7,91 g, 88% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,39 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 6,02 (br, 1H), 6,67-6,87 (m, 3H). MS APCI, m/z = 258 (M + 1). LC/MS: 1,68 min. Lithiumhydroxid (1,40 g, 33,33 mmol) in Wasser (60 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von N-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-L-alaninmethylester (7,79 g, 30,28 mmol) in 1,4-Dioxan (150 ml) gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N wäßriger HCl angesäuert und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (7,16 g, 97% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,28 (d, 3H, J = 7,4 Hz), 3,51 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 6,93-7,12 (m, 3H), 8,44 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 12,46 (br, 1H). HPLC-Methode A: 2,12 min.
  • Beispiel 1. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (1)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A beschriebenen, wobei allerdings (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on (1d) (84,3 mg) als Aminkomponente verwendet wurde und die Titelverbindung durch Verreiben des Rohmaterials Et2O isoliert wurde, erhielt man die weiße feste Titelverbindung (1) als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (99,8 mg, 59%), Smp. 128-133°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, 1,5H, J = 7,0 Hz), 1,28 (d, 1,5H, J = 6,6 Hz), 2,80 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,25 (t, 0,5H), 5,33 (t, 0,5H), 6,09 (d, 0,5, austauschbar), 6,25 (m, 1H, austauschbar), 6,38 (t, 0,5H, austauschbar), 6,79 (m, 3H), 7,00 (d, 0,5H, austauschbar), 7,08 (d, 0,5H, austauschbar), 7,24 (m, 5H). MS APCI, m/z = 448 (M + 1). HPLC-Methode A: 2,62 min.
  • Das Ausgangsamin (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on (1d) wurde wie folgt dargestellt:
  • b. 2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}thio)-3-phenylpropansäuremethylester (1a)
  • Unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich dem in der erläuternden Darstellung A, Teil b (Verfahren B) beschriebenen, wurde eine Lösung von N-(2-Mercaptoethyl)carbamaminsäure-tert.butylester (2,4 ml), (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-phenylprop-2-ensäuremethylester (0,87 g), Triethylamin (0,39 ml) und Methanol (15 ml) 3 Tage lang bei RT gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels und Chromatographie des auf diese Weise erhaltenen rohen Öls an Kieselgel (10% bis 25% Essigsäureethylester/Hexan) erhielt man die Titelverbindung als ein zähflüssiges Öl (1,22 g, 90%). Das Protonen-NMR zeigte eine Mischung von Diastereomeren in einem Verhältnis von ungefähr 7:3; angegeben ist das Hauptdiastereomer. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,41 (s, 9H), 2,48 (t, 2H), 3,19 (br, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,12 (q, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,73 (t, 2H), 5,09 (d, 2H), 7,27-7,34 (m, 10H). MS APCI, m/z = 389 (M-t-BuOCO)+. HPLC-Methode A: 3,47 min.
  • b. 3-[(2-Aminoethyl)thio]-2-([(benzyloxy)carbonyl]-amino)-3-phenylpropansäuremethylester (1b)
  • Eine gerührte, gekühlte (Eisbad) Lösung von 2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}thio)-3-phenylpropansäuremethylester (1a) (1,20 g) und Methanol (0,284 ml) in Essigsäureethylester (2 ml) wurde aus einer Spritze tropfenweise mit Acetlychlorid (0,43 ml) versetzt, und die Mischung wurde weitere 10 min in dem Eisbad und dann 50 min bei RT gerührt. Es wurde mit einem Überschuß and Et2O versetzt, und der weiße Feststoff wurde gesammelt, in Wasser gelöst, mit einem Überschuß and gesättigter wäßriger K2CO3-Lösung versetzt und einmal CH2Cl2 und zweimal mit Et2O extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte (MgSO4) wurden filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man die Titelverbindung als ein Öl (0,86 g, 90%) erhielt. Das Protonen-NMR zeigte eine Mischung von Diastereomeren in einem Verhältnis von ungefähr 7:3; angegeben ist das Hauptdiastereomer. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 2H, austauschbar), 2,47 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 4,75 (t, 1H), 5,09 (m, 2H), 5,76 (d, 1H, austauschbar), 7,28-7,34 (m, 10H). MS APCI, m/z = 389 (M + 1). HPLC-Methode A: 2,27 min.
  • c. 6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl-carbaminsäurebenzylester (1c)
  • Eine gerührte Lösung von 3-[(2-Aminoethyl)thio]-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-phenylpropansäuremethylester (1b) (0,85 g) in CH2Cl2 (10 ml) wurde mit 2,0 M (CH3)3Al in Toluol (2,2 ml) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit 0,5 N Salzsäure (insgesamt 20 ml) behandelt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die getrockneten Extrakte (MgSO4) lieferten die Titelverbindung als eine Mischung mit dem 6,7-trans-Diastereomer; Methode A: 2,96 und 3,22 min. Durch Verreiben mit Et2O erhielt man die reine Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,32 g, 41%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,75-2,81 (m, 1H), 3,02-3,08 (m, 1H), 3,68-3,93 (m, 2H), 4,35 (d, 1H, J6,7 = 3,8 Hz), 5,11 (2H), 5,23 (q, 1H, J6,7 = 3,8 Hz), 6,02 (d, 1H, NH), 6,13 (br s, 1H, NH), 7,26-7,38 (m, 10H). MS APCI, m/z = 357 (M + 1). HPLC-Methode A: 2,96 min.
  • d. (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on (1d)
  • (6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl-carbaminsäurebenzylester (1c) (0,30 g) wurde mit 30% HBr/HOAc (3 ml) versetzt, und es wurde mit dem magenetischen Rühren begonnen. Nach einigen Minuten konnte die Entwicklung von CO2 beobachtet werden. Nach 45 min wurde die Mischung mit einem Überschuß an Et2O versetzt, und der weiße Feststoff wurde abfiltriert, in Wasser (–65 ml) gelöst, mit einem Überschuß an gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und 10 mal mit CH2Cl2 (25-ml-Portionen) extrahiert. Die getrockneten CH2Cl2-Extrakte (MgSO4) lieferten die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,17 g, 91%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,70 (br s, 2H, NH2), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,68-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J6,7 = 3,1 Hz), 4,33 (d, 1H, J6,7 = 3,1 Hz), 6,13 (br s, 1H, NH), 7,29-7,42 (m, 5H). MS APCI, m/z = 223 (M + 1). HPLC-Methode A: 0,63 min.
  • Erläuternde Darstellung A'. N1-[(2R,3R)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-N2-[(3, 5-difluorphenyl)-acetyl]-L-alaninamid (A')
  • Eine Suspension von (2,3-cis)-3-Amino-2-(3,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid (A'd) (236 mg, 0,56 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff mit der chiralen (Ae) (137 mg, 0,56 mmol) und NMM (62 μl, 0,56 mmol), versetzt, bis die Lösung klar wurde. Die Lösung wurde mit HOBt-Hydrat (190 mg, 1,24 mmol), EDAC-HCl (162 mg, 0,85 mmol) und NMM (93 μl, 0,85 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h 0°C und dann 30 min bei RT gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen H2O (100 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit HCl (2×), H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man die (A') als eine 1:1-Mischung mit dem 2S,3S-Diastereomer erhielt (130 mg, 92%). Durch Kristallisieren aus Ether/Hexanen erhielt man 132 mg als eine 3:1 Mischung mit vorwiegend dem anderen 2S,3S-Diastereomer. Das Filtrat wurde eingedampft und aus Essigsäureethylester/Hexan umkristallisiert, wodurch man 65 mg der Titelverbindung als eine 6:1-Mischung mit dem 2S,3S-Diastereomer als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (d, 3H), [1,04 (d, 17H), 2S,3S], 3,45 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,6-6,8 (m, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,4-7,5, (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (m, 2H). MS APCI, m/z = 564 (M + 1). LC/MS: 2,72 min.
  • Das Ausgangsamin (2,3-cis)-3-Amino-2-(3,4-dichlorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid (A'd) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(3,4-dichlorphenyl)acrylsäuremethylester (10a)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A, Teil a beschriebenen, wobei allerdings als Aldehydkomponente 3,4-Dichlorbenzaldehyd (1,05 g, 6,0 mmol) verwendet wurde, erhielt man die Titelverbindung (A'a) als eine 12:1-(Z:E) Mischung von Enantiomeren als ein Öl (2,17 g, 92%).
  • b. β-[(2-Aminophenyl) thio]-N-[(benzyloxy)carbonyl]-3,4-dichlorphenylalaninmethylester (A'b)
  • Eine desoxygenierte Lösung von (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(3,4-dichlorphenyl)-acrylsäuremethylester (A'a) (2,17 g, 5,7 mmol) in wasserfreiem Methanol (40 ml) (zum Lösen erwärmen) wurde mit 2-Aminothiophenol (3,1 ml, 28,5 mmol) versetzt, worauf Triethylamin (400 μl, 2,85 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, auf etwa 10 ml eingeengt und zwischen kalter 1 N Salzsäure (75 ml) und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 1 N Salzsäure (4 ×) verdünnter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (A'b) als eine 4:1-Mischung (erythro:threo) (2,8 g, 96%) erhielt. Eine 100 mg Probe wurde in das HCl-Salz umgewandelt, wodurch man eine analytisch reine Titelverbindung (32 mg) als eine (4:1) Mischung erhielt. MS APCI, m/z = 505 (M + 1), 507 (M + 3). LC/MS: 2,94 min.
  • c. [(2,3-cis)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester (A'c)
  • Eine Suspension von β-[(2-Aminophenyl)thio]-N-[(benzyloxy)carbonyl]-3,4-dichlorphenylalaninmethylester (A'b) (4:1, 2,5 g, 4,9 mmol) und pTSA (katalytisch) in Xylol (30 ml) wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 1 h auf Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung abgekühlt, was zur Ausfällung des trans-Produkts als weißen Feststoff (300 mg reines trans) führte. Das Filtrat (1,6 g, 85% reines cis + 15% SM) wurde in 20 ml Xylol, kat. P-TSA aufgenommen, eine weitere Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, eingedampft und durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 50% Ether/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die (A'c) als einen weißen Feststoff (900 mg, 39%) erhielt. MS APCI, m/z = 495 (M + Na) LC/MS: 2,96 min.
  • d. (2,3-cis)-3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrobromid (A'd)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A1, Teil d Verfahren D beschrie benen, wobei allerdings als geschützte Aminkomponente [(2,3-cis)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]carbaminsäurebenzylester (A'c) (850 mg, 1,8 mmol) verwendet wurde, erhielt man die Titelverbindung (A'd) (750 mg, 99%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 402 (M-NH3), LC/MS: 1,88 min.
  • Erläuterndes Beispiel B. N1-[(2R,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-N2-[(3,5-difluorphenyl)acetyl]-L-alaninamid (B)
  • Eine Suspension von (2,3-cis)-3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid (Bd) (112 mg, 0,29 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff mit der chiralen Säure (Ae) (71 mg, 0,29 mmol) und NMM (32 μl, 0,29 mmol) versetzt, bis die Lösung klar wurde. Die Lösung wurde mit HOBt-Hydrat (98 mg, 0,64 mmol), EDAC.HCl (84 mg, 0,44 mmol) und NMM (51 μl, 0,44 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen H2O (100 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit HCl (2×), H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung (B) als eine 1:1-Mischung mit dem 2S,3S-Diastereomer (145 mg, 95%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,99 (d, 1,5H), 1,18 (d, 1,5H), 3,43 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 4,28 (m, 0,5H), 4,63 (m, 0,5H), 4,83 (dt, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5,87 (d, 0,5H), 6,18 (d, 0,5H), 6,55 (d, 0,5H), 6,74 (m, 3H), 6,85 (d, 0,5H), 7,05 (d, 0,5H), 7,16 (d, 0,5H), 7,34 (m, 6H), 7,63 (dd, 1H), 7,82 (s, 0,5H), 8,33 (s, 0,5H). MS APCI, m/z = 530 (M + 1), 552 (M + Na+). LC/MS: 2,58 min.
  • Das Ausgangsamin (2,3-cis)-3-Amino-2-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid (Bd), wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)acrylsäuremethylester (Ba)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A, Teil a, beschriebenen, wobei allerdings als Aldehydkomponente 4-Chlorbenzaldehyd (844 mg, 6,0 mmol) verwendet wurde, erhielt man die Titelverbindung (Ba) als einen weißen Feststoff (2,0 g, 97%).
  • b. β-[(2-Aminophenyl)thio]-N-[(benzyloxy)carbonyl]-4-chlorphenylalaninmethylester (Bb)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A', Teil b, beschriebenen, wobei allerdings (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(4-chlorphenyl)acrylsäuremethylester (Ba) (1,9 g, 5,5 mmol) verwendet wurde, erhielt man das Produkt als ein rohes Öl. Die Umkristallisierung aus Ether/Hexan lieferte die Titelverbindung (Bb) (2,5 g, 97%) als einen weißen Feststoff (95:5-Mischung (erytro:threo)). MS APCI, m/z = 471 (M + 1). LC/MS: 2,82 min.
  • c. [(2,3-cis)-2-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester (Bc)
  • Eine Lösung von β-[(2-Aminophenyl)thio]-N-[(benzyloxy)-carbonyl]-4-chlorphenylalaninmethylester (Bb) (19:1, 2,4 g, 4,9 mmol) und pTSA (katalytisch) in Xylol (30 ml) wurde unter Anwendung eines Wasserabscheiders 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann abgekühlt, was zur Ausfällung des trans-Produkts als weißen Feststoff (350 mg, reines trans) führte. Das Filtrat (2,0 g) wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 30% Essigsäureethylester/Hexan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die reine Titelverbindung (Bc) (1,6 g, 72%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,54 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 4,95 (s, 2H), 5,19 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,41 (d, 1H), 7,23-7,34 (m, 6H), 7,42 (s, 5H), 7,51 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 10,50 (s, 1H). MS APCI, m/z = 461 (M + Na). LC/MS: 2,83 min.
  • d. (2,3-cis)-3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid (Bd)
  • [(2,3-cis)-2-(4-Chlorphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]carbaminsäurebenzylester (11c) (1,5 g, 3,4 mmol) in 5 ml Essigsäure wurde mit 30%iger HBr/Essigsäure (7 ml) versetzt. Die gerührte Suspension wurde 40 min auf 60°C erhitzt, abgekühlt und dann mit Ether verdünnt, wodurch man das Hydrobromidsalz der Titelverbindung (Bd) (1,1 g, 84%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,30 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,41 (d, 1H), 7,29 (dd, 2H), 7,54 (m, 5H), 7,69 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,09 (br s, 3H), 10,88 (s, 1H). MS APCI, m/z = 368 (M-NH3). LC/MS: 1,73 min.
  • BEISPIEL 2. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (2)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (6,7-cis)-6-Amino-7-(1-naphthyl)-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (2e) (110 mg, 0,30 mmol) als Aminkomponente wurde die Titelverbindung (2) nach Umkristallisieren aus Ether in einer 1:1-Mischung mit dem 2S,3S-diastereomer (82 mg, 55%) als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,57 (d, 1,5H), 1,12 (d, 1,5H), 2,88-3,10 (m, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,75-3,95 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,66 (d, 0,5H), 6,09 (d, 0,5H), 6,35 (t, 1H), 6,6-6,8 (m, 2,5H), 6,76 (m, 2,5H), 6,86 (d, 0,5H), 7,03 (d, 0, 5H), 7,3-7,5 (m, 3H), 7,61 (dd, 1H), 7,7-7,9 (m, 2H), 7,96 (m, 1H). MS APCI, m/z = 498 (M + 1). LC/MS: 2,1 min.
  • Das Ausgangsamin (6,7-cis)-6-Amino-7-(1-naphthyl)-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (2e) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2Z)-2-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-3-(1-naphthyl)-acrylsäuremethylester (2a)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 1, Teil a, beschriebenen, wobei allerdings als Aldehydkomponente 1-Naphthylaldehyd (2,04 ml, 15,0 mmol) verwendet wurde, wurde das Rohprodukt als ein Öl (6,0 g) erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Ether/Hexan (kalt) erhielt man die Titelverbindung (2a) (3,9 g, 72%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 362 (M + 1), 2,77 min.
  • b. N-[(Benzyloxy)carbonyl]-S-{2-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]ethyl}-3-(1-naphthyl)cysteinmethylester (2b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A', Teil b, beschriebenen, wobei als Acrylatkomponente (2Z)-2-{[(Benzyloxy)-carbonyl]amino}-3-(1-naphthyl)acrylsäuremethylester (2a) (2,8 g, 7,75 mmol) und als Thiokomponente (2-Mercaptoethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (5,3 g, 29,9 mmol) eingesetzt wurden (5 Tage rühren), erhielt man die Titelverbindung (2b) (3,3 g, 79%) als einen halbfesten Stoff.
  • c. S-(2-Aminoethyl)-N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-(1-naphthyl)cysteinmethylesterhydrochlorid (2c)
  • In eine gerührte Lösung von N-[(Benzyloxy)carbonyl]-S-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}-3-(1-naphthyl)cysteinmethylester (2b) (3,3 g, 6,13 mmol) in Essigsäureethylester (80 ml) wurde bei –30°C 10 min HCl-Gas eingeleitet, es wurde 15 min bei –30°C gerührt und dann im Verlauf von 3 h auf RT erwärmen gelassen. Durch Eindampfen bis fast zur Trockne und Ausfällen aus Ether erhielt man die reine Titelverbindung (2c) (2,6 g, 89%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 439 (M + 1), 2,34 min.
  • d. [(6,7-cis)-7-(1-Naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-carbaminsäurebenzylester (25d)
  • Eine gerührte Lösung von S-(2-Aminoethyl)-N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-(1-naphthyl)cysteinsäuremethylesterhydrochlorid (2c) (2,0 g, 4,2 mmol) in Dichlormethan (35 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mittels einer Spritze mit einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium (5 ml, 10,0 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde auf RT erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit 1 N HCl versetzt, bis das Aufschäumen beendet war, dann wurde 0,5 N HCl (20 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wodurch man 2 g an Rohprodukt als eine 3:1-Mischung mit dem 6,7-trans-Produkt erhielt. Die Aufreinigung unter Anwendung von Flash-Säulenchromatographie (1% Methanol/Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung (2d) (610 mg, 36%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 407 (M + 1), 2,37 min.
  • e. (6,7-cis)-6-Amino-7-(1-naphthyl)-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (2e)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in erläuternden Darstellung A, Teil d, Verfahren D, beschriebenen, wobei allerdings als geschützte Aminkomponente [(6,7-cis)-7-(1-Naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]carbaminsäurebenzylester (2d), (590 mg, 1,45 mmol) verwendet wurde, erhielt man die Titelverbindung (2e) (500 mg, 88%) als einen hellgelben Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,67-2,79 (m, 1H), 2,83-2,94 (m, 1H), 3,63-3,85 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,42-7,68 (m, 4H), 7,88-8,02 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (br, 3H), 8,71 (br t, 1H). MS APCI, m/z = 273 (M + Na), LC/MS: 1,23 min.
  • BEISPIEL 3. (2S)-2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (3)
  • Eine Lösung von (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (3b) (53 mg, 0,12 mmol) wure bei 0°C unter Stickstoff mit 1 Äq. NMM (13 μl, 0,12 mmol) und dann mit 3,5-Difluorphenylessigsäure (21 mg, 0,12 mmol), HOBt-Hydrat (40 mg, 0,264 mmol), EDAC.HCl (35 mg, 0,18 mmol) und NMM (34 μl, 0,18 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen H2O (100 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit HCl (2×), H2O, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man einen rohen, halbfesten Stoff erhielt. Dieses Material wurde durch Flash-Säulenchromatographie (5% Methanol/CHCl3) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (3) als eine 1:1-Mischung mit dem 2S,3S-Diastereomer (46 mg, 69%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,77-2,96 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,57-3,78 (m, 2H), 5,25-5,40 (m, 2,5H), 5,49 (d, 0,5H), 6,31 (t, 0,5H), 6,54 (t, 0,5H), 6,66-6,86 (m, 6H), 6,95 (t, 1H), 7,06-7,25 (m, 4H), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,54 (d, 0,5H), 7,62 (d, 0,5H), 7,79 (t, 1H), 6,86 (d, 0,5H), 7,95 (d, 0,5H). MS APCI, m/z = 560 (M + 1). LC/MS: 2,34 min.
  • Das Ausgangsamin (25)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (3b) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. ((1S)-2-{[(6,7-cis)-7-(1-Naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester (3a)
  • Eine Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-(1-naphthyl)-1,4-thiazepan-5-on (2e) (162 mg, 0,545 mmol) und Dichlormethan (15 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff mit (2S)-[(tert-Butoxycarbonyl)amino](phenyl)essigsäure (137 mg, 0,545 mmol) und dann mit HOBt-Hydrat (190 mg, 1,24 mmol), EDAC.HCl (162 mg, 0,850 mmol) und NMM (93 μl, 0,850 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h bei 0°C und dann 30 min bei RT gerührt, im Vakuum eingeengt und H2O (25 ml) und Essigsäureethylester (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit 0,5 N HCl (2×), H2O und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung (3a) (272 mg, 95%) als einen hellrosa Feststoff erhielt. MS APCI, m/z = 528 (M + Na), LC/MS: 2,36 min.
  • b. (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (3b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 2, Teil c, beschriebenen, wobei allerdings als Reaktionspartner ((1S)-2-{[(6,7-cis)-7-(1-Naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (3a) (130 mg, 0,257 mmol) verwendet wurde, erhielt man die Titelverbindung (3b) (114 mg, 99%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 406 (M + Na), LC/MS: 1,55, 1,64 min.
  • BEISPIEL 4. (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]amino-2-oxo-1-phenylethyl)pentanamid (4)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung C beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (3b) (50 mg, 0,113 mmol) als Aminkomponente, wurde die Titelverbindung (4) als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (30 mg, 51%) als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,82-0,88 (dd, 6H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2,76-3,05 (m, 2H), 3,61 (m, 1,5H), 3,74-3,98 (m, 1,5H), 5,15-5,34 (m, 1,5H), 5,56 (q, 1H), 5,72 (d, 0,5H), 7,0-7,36 (m, 7H), 7,35-7,55 (t, 3H), 7,73 (dd, 1H), 7,8-8,0 (m, 3H), 8,13 (t, 1H), 8,32 (dd, 1H). MS APCI, m/z = 520 (M + 1). LC/MS: 2,29 min.
  • ELÄUTERNDE DARSTELLUNG C. (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-oxo-2-[(2R,3S)-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino-1-phenylethyl)pentanamid (C)
  • Eine Lösung von (2S)-2-Amino-N-[(2,3-cis)-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-2-phenylacetamid (Cb) (110 mg, 0,284 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde bei 0°C under N2 mit (2S)-2-Hydroxy-4-methylpentansäure (38 mg, 0,284 mmol) versetzt, gefolgt von der Zugabe von HOBt-Hydrat (70 mg, 0,454 mmol), EDAC.HCl (65 mg, 0,341 mmol) und NMM (37 μl, 0,29 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (125 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit HCl (2×), Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man einen rohen halbfesten Stoff (140 mg) erhielt. Dieses Material wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Chloroform als Laufmittel aufgereinigt, was die Titelverbindung (C) als eine 1:1-Mischung mit dem 2S,3R-Diastereomeren (110 mg, 77%) als einen weißen Feststoff lieferte. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,77-0,88 (dd, 6H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 3,85 (m, 0,5H), 3,94 (m, 0, 5H), 4,96 (t, 0,5H), 5,11 (t, 0,5H), 5,33 (t, 0,5H), 5,52-5,66 (m, 2,5H), 6,90 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 13H), 8,01 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H), 10,23 (s, 0,5H), 10,29 (s, 0,5H). MS APCI, m/z = 502 (M + 1). LC/MS: 2,36 und 2,44 min.
  • ERLÄUTERNDE DARSTELLUNG D. N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(2R,3S)-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-L-leucinamid (D)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung C beschriebenen, allerdings unter Verwendung von N1-[(2,3-cis)-4-oxo-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-L-leucinamid (Db) (80 mg, 0,217 mmol) als Aminkomponente, wurde die Titelverbindung (D) als eine 1:1-Mischung mit dem 2S,35-Diastereomer (90 mg, 86%) als ein schmutzigweißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,73-0,88 (m, 12H), 1,2-1,5 (m, 6H), 1,73 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,96 (t, 0,5H), 5,03 (t, 0,5H), 5,33 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 7,11-7,27 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,53 (d, 0,5H), 7,61 (t, 1H), 7,77 (d, 0,5H), 10,28 (s, 0,5H), 10,30 (s, 0,5H). MS APCI, m/z = 482 (M + 1). LC/MS: 2,28 min.
  • Das Ausgangsamin N1-[(2,3-cis)-4-oxo-2-Phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-L-leucinamid (Db) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. N2-[tert.-Butoxycarbonyl]-N1-[(2,3-cis)-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-L-leucinamid (Da)
  • Eine Suspension von (2,3-cis)-3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-onhydrochlorid (85 mg, 0,292 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde bei 0°C unter N2 mit 1 Äq. NMM (32 μl, 0,292 mmol) und 4 Tropfen DMF versetzt, und die Mischung wurde 5 min gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit N-[(2,2-Dimethylpropanoyl)oxy]-L-leucin (73 mg, 0,292 mmol), HOBt-Hydrat (72 mg, 0,467 mmol), EDAC.HCl (67 mg, 0,351 mmol) und NMM (39 μl, 0,351 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser (25 ml) und Essigsäureethylester (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung (Da) (135 mg, 98%) als einen weißen Feststoff erhielt.
  • b. N1-[(2,3-cis)-4-Oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-L-leucinamidtrifluoracetat (Db)
  • Eine Lösung von N2-[tert.-Butoxycarbonyl] -N1-[(2,3-cis)-4-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]-L-leucinamid (Da) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei 0°C unter N2 mit einer 30%igen Lösung von TFA in Dichlormethan (2 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C und dann 30 min bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (Db) als das TFA-Salz (105 mg, 88 %) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,81 (m, 6H), 0,89 (m, 0,5H), 1,30 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,56 (m, 0,5H), 4,45 (br m, 3H), 5,11 (q, 1H), 5,61 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,39 (m, 4H), 8,08 (m, 2H), 8,48 (d, 0,5H), 8,53 (d, 0,5H), 10,30 (s, 0,5H), 10,40 (s, 0,5H).
  • BEISPIEL 5. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid (5)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (5d) (100 mg, 0,389 mmol) als Aminkomponente, wurden 150 mg Rohprodukt erhalten. Es wurde über eine dünne Schicht Kieselgel filtriert (Chloroform), was die Titelverbindung (5) als eine 1:1-Mischung mit dem 6R,7S-Diastereomer (122 mg, 70%) als einen weißen Schaum lieferte. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,81 (d, 1,5H), 1,18 (d, 1,5H), 3,11 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,19 (q, 1H), 5,77 (d, 0,5H), 6,08 (d, 0,5H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 6H). MS APCI, m/z = 446 (M + 1). LC/MS: 1,85 min.
  • Das Ausgangsamin (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (5d) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2,3-trans)-N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-3-phenyloxiran-2-carboxamid (5a)
  • Eine Lösung von (2,3-trans)-3-Phenyloxiran-2-carbonäureethylester (10 g, 52,0 mmol) in Methanol (20 ml) wurde bei –20°C mit 2-(Methylamino)ethanol (4,6 g, 62,0 mmol) und anschließend mit einer katalytischen Menge an Natriummethanolat (25%, 20 Tropfen) versetzt. Der Ansatz wurde 10 Tage lang in einem Gefrierschrank (–20°C) aufbewahrt, mit 10%iger HCl (10 Tropfen) und Wasser (100 ml) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert (2×), und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (5a) (9,7 g, 84%) erhielt. MS APCI, m/z = 222 (M + 1). LC/MS: 1,03 min.
  • b. (6,7-trans)-6-Hydroxy-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (5b)
  • Eine Lösung von (2,3-trans)-N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-3-phenyloxiran-2-carboxamid (5a) (5,4 g, 24,4 mmol) in wassserfreiem THF (300 ml) wurde mit 10 mol-% MgI2 (670 mg, 2,44 mmol, Reinheit 98%) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem rohen orangefarbenen Öl eingedampft. Durch isokratische Flash-Säulenchromatographie (1% Methanol/Dichlormethan) erhielt man die Titelverbindung (5b) (2,7 g, 50%). MS APCI, m/z = 222 (M + 1) LC 1,78 min. (Methode A)
  • c. (6,7-cis)-6-Azido-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (5c)
  • Eine eisgekühlte Lösung von (6,7-trans)-6-Hydroxy-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (5b) (900 mg, 4,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Lutidin (524 μl, 4,5 mmol) versetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (753 μl, 4,4 mmol) in Dichlormethan (3 ml), und die Mischung wurde 20 min bei 0°C gerührt, und im Vakuum zum rohen Triflat (enthält 32% (5b)-Ausgangsmaterial) eingeengt. Das rohe Zwischenprodukt wurde in DMF (5 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und in einer Portion mit Natriumazid (1,33 g, 20,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (2×). Der organische Extrakt wurde abgenommen, nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft (1,1 g eines dunklen Öls). Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (3% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt, wodurch man die nahezu reine Titelverbindung (5c) (385 mg, 38%) erhielt. MS APCI, m/z = 247 (M + 1) 218 (M + 1-N2). LC/MS: 1,75 min.
  • d. (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (5d)
  • Eine Mischung von (6,7-cis)-6-Azido-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (5c) (300 mg, 1,54 mmol) und 10% Pd/C (30 mg, Degussa-type 50 Gew.-% Wasser) in absolutem Ethanol (45 ml) und 1 N HCl (3 ml, 3,0 mmol) wurde 3 Tage lang bei 20 psi hydriert. Die Reaktionsmischung wurde über Diatomenerde filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (170 mg, 43%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,02 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,91-4,17 (m, 2H), 4,85 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,27-7,45 (m, 5H), 8,32 (br, 3H). MS APCI, m/z = 221 (M + 1). LC/MS: 0,68 min.
  • BEISPIEL 6. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]- N1-[(2S,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid (6)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2SR,6SR,7RS)-6-Amino-4-methyl-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (6d) (100 mg, 0,34 mmol) als Aminkomponente, wurde die Titelverbindung (6) als eine 1:1-Mischung mit dem 6R,7S-Diastereomer (160 mg, 90%) als ein weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,73 (d, 1,5H), 1,13 (d, 1,5H), 2,88 (s, 1,5H), 2,92 (s, 1,5H), 3,45 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,13 (dd, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,61 (d, 0,5H), 6,06 (d, 0,5H), 6,68-6,92 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 11H). MS ES+, m/z = 522 (M + 1). HPLC: 2,93 min. (Methode A).
  • Das Ausgangsamin (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (6d) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2,3-trans)-N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-N-methyl-3-phenyloxiran-2-carboxamid (6a)
  • Eine Lösung von (2,3-trans)-3-Phenyloxiran-2-carbonsäureethylester (5,0 g, 23,9 mmol) in Methanol (10 ml) wurde bei –20°C mit 2-(Methylamino)-1-phenylethanol (4,29 g, 28,4 mmol) und anschließend mit einer katalytischen Menge an Natriummethanolat (25%, 10 Tropfen) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Tage lang in einem Gefrierschrank (–20°C) aufbewahrt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (6a) als einen weißen Feststoff (3,3 g, 46%) erhielt.
  • b. (2RS,6SR,7SR)-6-Hydroxy-4-methyl-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (6b)
  • Eine grührte Lösung von (2,3-trans)-N-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-N-methyl-3-phenyloxiran-2-carbonsäureamid (6a) (2,1 g, 7,6 mmol) in wasserfreiem THF (300 ml) wurde mit 10 mol-% MgI2 (215 mg, 0,76 mmol, Reinheit 98%) versetzt, und die Mischung wurde über das Wochenende auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Durch isokratische Flash-Säulenchromatographie (1% Methanol/Dichlormethan) erhielt man die Titelverbindung (6b) (900 mg, 43%). MS APCI, m/z = 298 (M + Na). LC 2,84 min. (Methode A).
  • c. (2RS,6SR,7RS)-6-Azido-4-methyl-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (6c)
  • Eine eisgekühlte Lösung von (2RS,6SR,7SR)-6-Hydroxy-4-methyl-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (6b) (1,9 g, 6,39 mmol) in Dichlormethan (45 ml) wurde mit Lutidin (1,12 ml, 9,6 mmol) versetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,6 ml, 9,6 mmol) in Dichlormethan (5 ml), und die Mischung wurde 20 min bei 0°C gerührt und im Vakuum (kalt) und dann 20 min im Hochvakuum eingeengt, wodurch man das rohe Triflat erhielt. Das rohe Zwischenprodukt DMF (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und in einer Portion mit Natriumazid (2,1 g, 32,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert (3×), und der organische Extrakt wurde abgenommen und nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingedampt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (3% Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt, was die nahezu reine Titelverbindung (6c) (1,0 g, 48%) lieferte. MS APCI, m/z = 272 (M + 1-N2). LC/MS: 2,36 min.
  • d. (2SR,6SR,7RS)-6-Amino-4-methyl-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (6d)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 5, Teil d, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2RS,6SR,7RS)-6-Azido-4-methyl-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (6c) (1,0 g, 3,1 mmol) als Azidokomponente, erhielt man die Titelverbindung (6d) als einen weißen Feststoff (940 mg, 94%). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,33 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 5,26 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,27-7,50 (m, 10H), 8,18 (br, 3H). MS APCI, m/z = 297 (M + 1).
  • BEISPIEL 7. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (7)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on (7c) (50 mg, 0,211 mmol) als Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung (7) als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (72 mg, 74%) als einen weißen Schaum. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (d, 1,5H), 1,18 (d, 1,5H), 2,87-3,08 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,46 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 5,35 (q, 1H), 5,83 (d, 0,5H), 6,07 (d, 0,5H), 6,68-6,96 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (m, 3H). MS APCI, m/z = 462 (M + 1). LC/MS: 1,88 min.
  • Das Ausgangsamin (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on (7c) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. [(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester (7a)
  • Eine eisgekühlte Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (1d) (165 mg, 0,52 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter N2 mit TEA (153 μl, 1,09 mmol) versetzt, gefolgt von Kohlensäuredi-tert.-butylester (124 mg, 0,565 mmol). Die Mischung wurde 30 min bei 0°C und 2 h bei RT gerührt, das Volumen wurde reduziert und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (7a) als ein klares Öl erhielt.
  • b. [(6,7-cis)-4-Methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (7b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 2, Teil beschriebenen, jedoch under Verwendung von [(6,7-cis)-5-oxo-7-Phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-carbaminsäure-tert.-butylester (7a) (74 mg, 0,22 mmol) als Amidkomponente und Todmethan (14 μl, 0,22 mmol) als Elektrophil, erhielt man die rohe Titelverbindung als ein Öl. Isokratische Flash-Säulenchromatographie (25% Essigsäureethylester/Hexaner) lieferte die reine Titelverbindung (7b) (63 mg, 82%) als ein klares Öl.
  • c. (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on trifluoracetat (7c)
  • Eine eisgelkühlte Lösung von [(6,7-cis)-4-Methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (7b) (133 mg, 0,396 mmol) wurde mit 20% TFA in Dichlormethan (3 ml) versetzt, und die Mischung wurde 1,5 h bei 0°C und 1 h bei RT gerührt, eingedampft und über Nacht unter Hochvakuum gegeben. Durch Verreiben mit Ether erhielt man die Titelverbindung (7c) als einen weißen Feststoff (115 mg, 82%). 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,84-2,94 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,80-3,91 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 8,17 (br, 3H). MS APCI, m/z = 237 (M + 1). LC/MS: 0,79 min.
  • BEISPIEL 8. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid (8)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (3R-6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (8d) (60 mg, 0,180 mmol) als Aminkompononente, erhielt man das Rohprodukt (100 mg). Filtrieren über eine dünne Schicht Kieselgel (Chloroform) lieferte die Titelverbindung (8) als eine 1:1-Mischung mit dem 6R,7S-Diastereomer (55 mg, 59%) als einen weißen Schaum.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,04 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,41 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,50 (m, 2H), 6,76 (m, 3,5H), 7,25-7,35 (m, 7,5H), 7,44 (m, 3H). MS APCI, m/z = 522 (M + 1). LC/MS: 2,30 min.
  • Das Ausgangsamin (3R-6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (8d) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2RS,3RS)-N-[(1R)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-N-methyl-3-phenyloxiran-2-carboxamid (8a)
  • Eine Lösung von (2,3-trans)-3-Phenyloxiran-2-carbonsäureethylester (13,4 g, 70,2 mmol) in Methanol (35 ml) wurde bei –20°C mit (2R)-2-(Methylamino)-2-phenylethanol (12,6 g, 83,4 mmol) [Karim, A., et al., J. Organometallic Chem. (1986), 317 (1), 93-104] und anschließend mit einer katalytischen Menge and Natriummethanolat (25%, 30 Tropfen) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang in ein Gefrierschrank (–20°C) gegeben, mit 10%iger HCl (10 Tropfen) und Wasser (2×) verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert (2×). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (8a) (12,2 g, 63%) erhielt. MS APCI, m/z = 276 (M + 1), 298 (M + Na). HPLC: 5,68, 5,74 min (Methode E).
  • b. (3R,6R,7R)-6-Hydroxy-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (8b)
  • Eine gerührte Lösung von (2RS,3RS)-N-[(1S)-2-Hydroxy-1-phenylethyl]-N-methyl-3-phenyloxiran-2-carbonsäureamid (8a) (1,7 g, 5,72 mmol) in wasserfreiem Toluol (120 ml) wurde mit MgI2 (1,6 g, 5,72 mmol, Reinheit 98%) versetzt, und die Mischung wurde bei RT 32 h kräftig gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) versetzt und 30 min gerührt. Die abgetrennte organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem organgefarbenen Öl (1,6 g) eingedampft. Durch isokratische Flash-Säulenchromatographie (2:1 Hexan/Essigsäureethylester) wurde die Titelverbindung (8b) (400 mg, 24%) als ein weißer Feststoff von dem (3S,6S,7R)-Diastereomer (1,0 g, 59%) abgetrennt. Zwischen dem Proton 3 und dem Proton 7 wurde ein beträchticher NOE beobachtet. HPLC: 1,78 min (Methode A).
  • c. (3R,6S,7R)-6-Azido-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (8c)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich Beispiel 6, Teil 7, allerdings unter Verwendung von (3R,6R,7R)-6-Hydroxy-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (8b) (305 mg, 1,02 mmol) als Reaktionspartner, erhielt man die reine Titelverbindung (8c) (385 mg, 38%) als einen schmutzigweißen Feststoff.
  • d. (3R,6S,7R)-6-Amino-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (8d)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 5, Teil d, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (3R,6S,7R)-6-Azido-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-on (8c) (1,0 g, 3,1 mmol) als Azidokomponente, erhielt man die Titelverbindung (8d) (170 mg, 96%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,61 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,10 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,38 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 7,31-7,52 (m, 10H), 7,94 (br, 3H). MS APCI, m/z = 297 (M + 1).
  • BEISPIEL 9. (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino-2-oxo-1-phenylethyl)pentanamid (9)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung C beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (9b) (73 mg, 0,207 mmol) als Aminkomponente, erhielt man das rohe Produkt als ein Öl. Nach Filtrieren über eine dünne Schicht Kieselgel (Chloroform) erhielt man die Titelverbindung (9) als eine 1:1-Mischung mit dem 6R,7S-Diastereomer (80 mg, 83%) als einen schmutzigweißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,92 (dd, 6H), 1,52 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 2,58 (d, 1H), 3,03 (s, 1,5H), 3,09 (s, 1,5H), 3,17 (m, 0,5H), 3,41 (m, 0,5H), 3,70 (m, 1,5H), 3,90 (m, 1,5H), 4,92 (d, 0,5H), 5,03 (d, 0, 5H), 5,11 (t, 0,5H), 5,17 (d, 0, 5H), 5,23 (t, 0,5H), 5,33 (d, 0,5H), 6,63 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 6,99 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,1-7,4 (m, 7H). MS APCI, m/z = 468 (M + 1). LC/MS: 2,06 min.
  • Das Ausgangsamin (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (9b), wurde wie folgt dargestellt:
  • a. ((1S)-2-([(6,7-cis)-4-Methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino)-2-oxo-1-phenylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester (9a)
  • Eine Suspension von (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (5d) (300 mg, 1,17 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0°C unter N2 mit (2S)-[(tert-Butoxycarbonyl)amino](phenyl)essigsäure (293 mg, 1,17 mmol) und dann mit NMM (128 μl, 1,17 mmol) versetzt, und die Mischung wurde 5 min gerührt, bis die Lösung klar wurde. Der Ansatz wurde mit HOBt-Hydrat (389 mg, 2,60 mmol), EDAC.HCl (336 mg, 1,76 mmol) und NMM (193 μl, 1,76 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 0°C gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgenommen und nacheinander mit 0,25 NHCl (2×), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, wodurch man die Titelverbindung (9a) (380 mg, 72%) als einen schmutzigweißen Feststoff erhielt. MS APCI, m/z = 454 (M + 1) 476 (M + Na), LC/MS: 2,15 min.
  • b. (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamidtrifluoracetat (9b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung D, Teil b, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von ((1S)-2-{[(6,7-cis)-4-Methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (9a) (320 mg, 0,706 mmol) als geschützte Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung (9b) (220 mg, 67%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,77 (s, 1,5H), 2,95 (s, 1,5H), 3,22 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,75 (m, 0,5H), 4,90 (m, 1H), 4,96 (m, 0,5H), 5,17 (m, 1H), 6,89-7,05 (m, 2H), 7,12 (m, 0,5H), 7,21-7,52 (m, 8,5H), 8,55 (br, 3H). MS APCI, m/z = 354 (M + 1).
  • BEISPIEL 10. (2S)-2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (10)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung C beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (9b) (73,0 mg, 0,207 mmol) als Aminkomponente und (3,5-Difluorphenyl)essigsäure (36,0 mg, 0,207 mmol) als Säurekomponente, erhielt man das rohe Produkt als ein 61. Nach dem Filtrieren über eine dünne Schicht (Chloroform) erhielt man die Titelverbindung (10) als eine 1:1-Mischung mit dem 6R,7S-Diastereomer (75 mg, 71%) als einen weißen Schaum. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,00 (s, 1,5H), 3,08 (s, 1,5H), 3,13 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,69 (m, 1,5H), 3,88 (m, 1,5H), 4,89 (d, 0,5H), 5,0-5,1 (m, 1,5H), 5,18 (t, 0,5H), 5,28 (d, 0,5H), 6,56 (d, 0,5H), 6,6-6,8 (m, 4H), 6,94 (t, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,3 (m, 6,5H). MS APCI, m/z = 508 (M + 1). LC/MS: 2,15 min.
  • BEISPIEL 11. (2S)-2-Cyclohexyl-2-[(3,5-difluorphenyl)-acetyl]amino-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]acetamid (11)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2S)-2-Amino-2-cyclohexyl-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]acetamid (11b) (42 mg, 0,097 mmol) als Aminkomponente und (3,5-Difluorphenyl)essigsäure (17 mg, 0,10 mmol) als Säurekomponente, erhielt man das Rohprodukt. Umkristallisieren aus Ether lieferte die Titelverbindung (11) (33 mg, 58%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,66 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 1,11 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,87 (dd, 1H), 3,99 (dd, 1H), 4,37 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,51 (t, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 7,26 (m, 7H), 7,36 (d, 2H), 7,44 (m, 13H). MS APCI, m/z = 590 (M + 1). LC/MS: 2,59 min.
  • Das Ausgangsamin (2S)-2-Amino-2-cyclohexyl-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]acetamid (11b), wurde wie folgt dargestellt:
  • a. ((1S)-1-Cyclohexyl-2-)[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino)-2-oxoethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester (11a)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (3R,6S,7R)-6-Amino-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (8d) (53,0 mg, 0,159 mmol) als Aminkomponente (2S)-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino](cyclohexyl)essigsäure (41,0 mg, 0,159 mmol) als Säurekomponente, erhielt man die Titelverbindung (11a) (55 mg, 64%) als einen weißen Feststoff.
  • b. (2S)-2-Amino-2-cyclohexyl-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]acetamid (11b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung D, Teil b, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (1S)-1-Cyclohexyl-2-{[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxoethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (11a) (52 mg, 0,10 mmol) als geschützte Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung als das TFA-Salz. Das Salz wurde zwischen gesättigter NaHCO3-Lösung/Essigsäureethylester verteilt und der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die reine Titelverbindung (11b) (42 mg, 99%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,77-1,75 (m, 13H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,99 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,23 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 7,26-7,49 (m, 10H), 7,78 (br, 1H). MS APCI, m/z = 436 (M + 1), LC/MS: 1,73.
  • BEISPIEL 12. (2S)-2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (12)
  • Eine Lösung von (2S)-2-Amino-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (12b) (42 mg, 0,098 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde bei 0°C unter N2 mit der (3,5-Difluorphenyl)essigsäure (17 mg, 0,098 mmol), HOBt-Hydrat (33 mg, 0,215 mmol) EDAC.HCl (28 mg, 0,147 mmol) und NMM (18 μl, 0,147 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei 0°C, gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen 0,25 N HCl (10 ml) und Essigsäureethylester (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde gesammelt und nacheinander mit 0,25 N HCl (2×), Wasser, gesättigter NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, was ein Öl lieferte. Nach dem Filtrieren über eine kleine Schicht Kieselgel (Chloroform) erhielt man die Titelverbindung (12) (35 mg, 61%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,67 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,97 (dd, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,21 (dd, 1H), 5,46 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 10,5H), 7,40 (m, 3,5H). MS APCI, m/z = 584 (M + 1). LC/MS: 2,51 min.
  • Das Ausgangsamin, racemisches(2S)-2-Amino-N-[(3R,65,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (12b), wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2-{[(3S,6R,7S)-4-Methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester (12a)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (3R,6S,7R)-6-Amino-4-methyl-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (8d) (53 mg, 0,159 mmol) als Aminkomponente und (25)-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]phenylessigsäure (40 mg, 0,159 mmol) als Säurekomponente, erhielt man die Titelverbindung. (12a) (55 mg, 64%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 552 (M + Na). LC/MS: 2,61 min.
  • b. (2S)-2-Amino-N-[(3R,6R,7S)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (12b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 2, Teil c, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2-{[(3S,6R,7S)-4-Methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (12a) (52 mg, 0,10 mmol), erhielt man die Titelverbindung (12b) (42 mg, 99%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,77 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,25 (m, 1H), 5,57 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,13-7,52 (m, 15H), 7,88 (m, 1H). MS APCI, m/z = 430 (M + 1). LC/MS: 1,66 min.
  • BEISPIEL 13. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6S,7R)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid (13)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in erläuternden Darstellung B beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (6,7-cis)-6-Amino-4-(4-methoxybenzyl)-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (13d) (100 mg, 0,275 mmol) als Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung (13) als eine 1:1-Mischung mit dem 6R,7S-Diastereomer (139 mg, 91%) als einen weißen Schaum. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (d, 1,5H), 1,21 (d, 1,5H), 3,34 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,79 (dd, 1H), 5,00 (dd, 1H), 5,22 (q, 1H), 5,79 (d, 0,5H), 6,08 (d, 0,5H), 6,7-6,9 (m, 5,5H), 6,97 (d, 0,5H), 7,16 (t, 2H), 7,29 (m, 5H). MS APCI, m/z = 552 (M + 1). LC/MS: 2,29 min.
  • Das Ausgangsamin (6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (13d) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (2,3-trans)-N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-3-phenyloxiran-2-carbonsäureamid (13a)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 6, Teil a, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von 2-[(4-Methoxybenzyl)amino]ethanol (5,85 g, 32,3 mmol) als Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung (13a) (8,3 g, 93%) als einen weißen Feststoff.
  • b. (6,7-trans)-6-Hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (13b)
  • Eine gerührte Lösung von (2,3-trans)-N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-methoxybenzyl)-3-phenyloxiran-2-carboxamid (13a) (3,9 g, 11,9 mmol) in wasserfreiem THF (350 ml) wurde mit 20 mol-% MgI2 (667 mg, 2,4 mmol, Reinheit 98%) versetzt, und die Mischung wurde 1 h auf Rückfluß erhitzt, abgekühlt, eingedampft und zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Isokratische Flash-Säulenchromatographie (40% Essigsäureethylester/Hexan) lieferte die Titelverbindung (13b) (3,4 g, 89%) als einen weißen Feststoff.
  • c. (6,7-cis)-6-Azido-4-(4-methoxybenzyl)-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (13c)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 6, Teil c, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (6,7-trans)-6-Hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (13b) (2,3 g, 7,03 mmol) als Azidokomponente, erhielt man die Titelverbindung (13c) (1,4 g, 58%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 353 (M + 1). LC/MS: 2,63 min (Methode D).
  • d. (6,7-cis)-6-Amino-4-(4-methoxybenzyl)-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-onhydrochlorid (13d)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 5, Teil d, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (6,7-cis)-6-Azido-4-(4-methoxybenzyl)-7-phenyl-1,4-oxazepan-5-on (13c) (1,35 g, 3,84 mmol) als Azidokomponente, erhielt man die Titelverbindung (13d) (1,3 g, 93%) als weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,62 (br s, 2H), 3,28 (dd, 1H, J = 6,6, 10,0 Hz), 3,50 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,59 (dd, 2H, J = 14, 19 Hz), 4,83 (s, 1H), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,27-7,44 (m, 5H). MS APCI, m/z = 327 (M + 1). LC/MS: 1,46 min.
  • BEISPIEL 14. (2S)-2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-[(6S,7R)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (14)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung C beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (14b) (120 mg, 0,242 mmol) als Aminkomponente und (3,5-Difluorphenyl)essigsäure (42 mg, 0,242 mmol) als Säurekomponente, erhielt man das rohe Produkt als ein Öl. Flash-Säulenchromatographie (20% Essigsäureethylester/Dichlormethan) lieferte die Titelverbindung (14) (reines Diastereomer) (42 mg, 57%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,33 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,52-3,75 (m, 4H), 3,77 (t, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 5,22 (t, 1H), 5,31 (t, 1H), 6,64-6,82 (m, 6H), 6,93-7,31 (m, 12H). MS APCI, m/z = 614 (M + 1). HPLC: 4,48 min (Methode B).
  • Das Ausgangsamin (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (14b), wurde wie folgt dargestellt:
  • a. ((1S)-2-{[(6,7-cis)-4-(4-Methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester (14a)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in Beispiel 3, Teil a, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von (2S-6,7-cis)-6-Amino-4-methyl-2,7-diphenyl- 1,4-oxazepan-5-on (13d) (150 mg, 0,46 mmol) als Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung (14a) (220 mg, 86%) als einen weißen Feststoff. MS APCI, m/z = 560 (M + 1). LC/MS: 2,78 min.
  • b. (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamidhydrochlorid (14b)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung D, Teil b, beschriebenen, allerdings unter Verwendung von ((1S)-2-([(6,7-cis)-4-(4-Methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino)-2-oxo-1-phenylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (14a) (195 mg, 0,35 mmol) als geschützte Aminkomponente, erhielt man die Titelverbindung als das TFA-Salz. Das Salz wurde freigesetzt (Essigsäureethylester/gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung), und eine Essigsäureethylesterlösung der freien Base wurde bis zum Erreichen eines pH-Werts von 1 mit HCl/Ether versetzt, eingedampft und mit Ether behandelt, wodurch man die Titelverbindung (14b) (147 mg, 85%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,56 (m, 2H), 3,72 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,83 (m, 1H), 4,11 (d, 0,5H), 4,42 (d, 0,5H), 4,56 (s, 0,5H), 4,61 (s, 0,5H), 4,77 (s, 0,5H), 5,02 (m, 1,5H), 5,22 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,87-6,97 (m, 4H), 7,01 (t, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,24-7,50 (m, 7H), 8,52 (d, 0,5H), 8,62 (m, 3H), 8,84 (d, 0,5H). MS APCI, m/z = 460 (M + 1). LC/MS 1,88/1,96 min.
  • BEISPIEL 15. N-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15)
  • Eine gerührte Lösung von N-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15c) (88 mg, 0,239 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 3,5-Difluorphenylessigsäure (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (99 mg, 79%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,70-3,09 (m, 4H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,62-3,88 (m, 2H), 4,27 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 4,73 (m, 0,5H), 4,83 (m, 0,5H), 5,26 (m, 1H), 5,85 (br d, 0,5H), 6,05 (br d, 0,5H), 6,29 (br t, 0,5H), 6,56 (br t, 0,5H), 6,58-6,80 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 7,11-7,28 (m, 9H). MS APCI, m/z = 524 (M + 1). LC/MS: 2,63 min.
  • Das erforderliche N-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15c) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (15a)
  • (6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-ylcarbamat (1c) (890 mg, 2,497 mmol) wurde in 30%iger HBr/HOAc (3 ml) suspendiert. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Suspension zu einer gelben Lösung. Der Ansatz wurde in Diethylether (60 ml) gegossen, und der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (680 mg, 90%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,78-3,06 (m, 2H), 3,61-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,00 (d, 1H, 3,0 Hz), 7,35 (s, 5H), 8,19 (br s, 3H), 8,61 (br t, 1H, J = 6,0 Hz). MS APCI, m/z = 223 (M + 1).
  • b. N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15b)
  • Eine gerührte Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (15a) (150 mg, 0,497 mmol) in DMF (2 ml) wurde unter Stickstoff mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-phenylalanin (144 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) und EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, nacheinander mit 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (227 mg, 97%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,33 (s, 4,5H), 1,37 (s, 4,5H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,26 (d, 0,5H, J = 3,9 Hz), 4,34 (d, 0,5H, J = 3,9 Hz), 4,41 (br, 1H), 4,78 (br, 0,5H), 4,92 (br, 0,5H), 5,30 (m, 1H), 6,16 (m, 0,51), 6,32 (br, 0,5H), 7,08-7,32 (m, 10H). MS APCI, m/z = 470 (M + 1). LC/MS: 2,68 min.
  • c. N-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15c)
  • N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15b) (227 mg, 0,483 mmol) wurde in 3:1 (v/v) Dichlormethan:Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was die Titelverbindung (177 mg, 99%) als ein gelbes Öl lieferte. MS APCI, m/z = 370 (M + 1). LC/MS: 1,22 min. MS APCI, m/z = 370 (M + 1). LC/MS: 1,49 min. (es lassen sich Diastereomere beobachten)
  • BEISPIEL 16. N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (16)
  • Eine gerührte Lösung von N-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid (15c) (88 mg, 0,239 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit (S)-2-Hydroxyisocapronsäure (40 mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (101 mg, 87%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,88 (m, 6H), 0,95 (m, 1H), 1,22-1,50 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,69-3,15 (m, 5H), 3,64-3,87 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,22 (d, 0,5H, J = 3,9 Hz), 4,28 (d, 0,5H, J = 3,9 Hz), 4,70-4,89 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 6,32 (br t, 0,5H), 6,55 (br t, 0,5H), 6,86 (d, 0,5H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 0,5H, J = 8,5 Hz), 7,07-7,30 (m, 10H). MS APCI, m/z = 484 (M + 1). LC/MS: 2,47 min.
  • BEISPIEL 17. (2S)-2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (17)
  • Eine gerührte Lösung von (2S)-2-Amine-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (17b) (82 mg, 0,230 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 3,5-Difluorphenylessigsäure (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (86 mg, 73%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,72 (m, 1H), 2,98 (m, 0,5H), 3,14 (m, 0,5H), 3,53 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,55-3,90 (m, 2H), 3,97 (d, 0,5H, J = 3,5 Hz), 4,33 (d, 0,5H, J = 3,5 Hz), 2,26 (m, 1H), 5,48 (d, 0,5H, J = 7,0 Hz), 5,70 (d, 0,5H, J = 7,0 Hz), 6,28 (br t, 0,5H), 6,64-6,87 (m, 4,5H), 6,90-7,05 (m, 1,5H), 7,11 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 8,5H). MS APCI, m/z = 510 (M + 1). LC/MS: 2,57 min.
  • Die Vorstufe (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (17b) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. ((1S)-2-Oxo-2-)[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]amino)-1-phenylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (17a)
  • Eine gerührte Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (15a) (150 mg, 0,497 mmol) in DMF (2 ml) wurde unter Stickstoff mit (2S)-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino](phenyl)essigsäure (137 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) und EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, nacheinander mit 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (221 mg, 97%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,40 (br s, 9H), 2,74 (m, 1H), 2,98-3,20 (m, 1H), 3,56-3,95 (m, 2H), 4,03 (br d, 0,5H), 4,37 (d, 0,5H, J = 3,9 Hz), 5,12-5,44 (m, 2H), 5,61 (br d, 0,5H), 5,84 (br d, 0,5H), 6,21 (br, 0,5H), 6,58 (br, 0,5H), 6,79 (br d, 1H), 6,96-7,19 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 8H). MS APCI, m/z = 456 (M + 1). LC/MS: 2,63 min.
  • b. (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (17b)
  • ((1S)-2-Oxo-2-{[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-1-phenylethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (17a) (221 mg, 0,485 mmol) wurde in 3:1 (v/v) Dichlormethan:Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur belassen. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (165 mg, 95%) als ein gelbes Öl erhielt. MS APCI, m/z = 356 (M + 1). LC/MS: 1,10 min. MS APCI, m/z = 356 (M + 1). LC/MS: 1,33 min. (es lassen sich Diastereomere beobachten).
  • BEISPIEL 18. (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-oxo-2-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]amino-1-phenylethyl)pentanamid (18)
  • Eine gerührte Lösung von (2S)-2-Amino-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid (17b) (82 mg, 0,230 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit (S)-2-Hydroxyisocapronsäure (40 mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (81 mg, 75%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (m, 7H), 1,82 (m, 2H), 2,74 (m, m, 1H), 2,97-3,22 (m, 1H), 3,56-3,90 (m, 2H), 4,03 (d, 0, 5H, J = 3,5 Hz), 4,17 (m, 1H), 4,36 (d, 0,5H, J = 3,5 Hz), 5,25-5,38 (m, 1H), 5,48 (d, 0,5H, J = 7,4 Hz), 5,71 (d, 0,5H, J = 7,4 Hz), 6,30 (m, 0,5H), 6,72 (m, 0,5H), 6,80 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,11-7,36 (m, 10H), 7,50 (br d, 0,5H), 7,69 (br d, 0,5H). MS APCI, m/z = 470 (M + 1). LC/MS: 2,39 min.
  • BEISPIEL 19. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19)
  • Eine gerührte Lösung von N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19b) (67 mg, 0,200 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 3,5-Difluorphenylessigsäure (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit 6S,7S-Diastereomer (76 mg, 0,155 mmol, 77%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,74-0,89 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,63-3,89 (m, 2H), 4,24 (d, 0,5H, J = 4,1 Hz), 4,31 (d, 0,5H, J = 4,1 Hz), 4,59 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 5,13 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 6,05 (br d, 0,5H), 6,17 (br d, 0,5H), 6,54 (m, 0,5H), 6,66-6,88 (m, 3H), 6,95 (m, 0,5H), 7,12-7,30 (m, 5,5H), 7,36 (br d, 0,5H). MS APCI, m/z = 490 (M + 1). LC/MS: 2,56 min.
  • Die Vorstufe N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19b) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19a)
  • Eine gerührte Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (15a) (150 mg, 0,497 mmol) in DMF (2 ml) wurde unter Stickstoff mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucin (126 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) und EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, nacheinander mit 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (211 mg, 97%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,80-0-95 (m, 6H), 1,41 (m, 9H), 1,56 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,63-3,93 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (t, 1H, 4,0 Hz), 4,75 (br, 0,5H), 4,87 (br, 0,5H), 5,27 (br, 0,5H), 6,49 (br, 0,5H), 7,27 (m, 6H). MS APCI, m/z = 436 (M + 1). LC/MS: 2,64 min.
  • b. N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19b)
  • N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19a) (210 mg, 0,482 mmol) wurde in 3:1 (v/v) Dichlormethan:Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (135 mg, 83%) als ein gelbes Öl erhielt. MS APCI, m/z = 336 (M + 1). LC/MS: 1,06 min. MS APCI, m/z = 336 (M + 1). LC/MS: 1,36 min. (es lassen sich Diastereomere beobachten).
  • BEISPIEL 20. N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (20)
  • Eine gerührte Lösung von N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid (19b) (67 mg, 0,200 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit (S)-2-hydroxyisocapronsäure (40 mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (73 mg, 81%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,80-1,00 (m, 14H), 1,33-1,93 (m, 5H), 2,74-2,86 (m, 1H), 2,97-3,14 (m, 1H), 3,68-3,90 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,51 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0,5H), 5,23 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 6,48 (br, 0,5H), 6,78 (m, 1H), 6,93 (br d, 0,5H), 7,27 (m, 6H). MS APCI, m/z = 450 (M + 1). LC/MS: 2,40 min.
  • BEISPIEL 21. N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21)
  • Eine gerührte Lösung von N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21b) (65 mg, 0,202 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit 3,5-Difluorphenylessigsäure (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (62 mg, 64%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,68-0,89 (m, 6H), 1,78-2,05 (m, 1H), 2,69-2,80 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,67-3,91 (m, 2H), 4,24 (d, 0,5H, J = 4,0 Hz), 4,29 (d, 0,5H, J = 4,0 Hz), 4,38 (m, 0,5H), 4,53 (m, 0,5H), 5,22 (m, 0,5H), 5,35 (m, 0,5H), 6,32 (m, 1H), 6,63-6,94 (m, 5H), 7,13-7,31 (m, 5H). MS APCI, m/z = 476 (M + 1). LC/MS: 2,46 min.
  • Die Vorstufe N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21b) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21a)
  • Eine gerührte Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (15a) (150 mg, 0,497 mmol) in DMF (2 ml) wurde unter Stickstoff mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-valin (118 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) und EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, nacheinander mit 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (189 mg, 90%) als einen weißen Feststoff erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,84 (m, 6H), 1,42 (m, 9H), 1,89-2,14 (m, 1H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,98-3,14 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,32 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,03 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,37-6,60 (br m, 1H), 7,09-7,31 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,80 (m, 2H). MS APCI, m/z = 422 (M + 1). LC/MS: 2,50 min.
  • b. N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21b)
  • N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21a) (189 mg, 0,449 mmol) wurde in 3:1 (v/v) Dichlormethan:Trifluoressigsäure (10 ml) gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (130 mg, 90%) als ein gelbes Öl erhielt. MS APCI, m/z = 322 (M + 1). LC/MS: 0,70 min. MS APCI, m/z = 322 (M + 1). LC/MS: 1,20 min. (es lassen sich Diastereomere beobachten).
  • BEISPIEL 22. N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (22)
  • Eine gerührte Lösung von N1-[(6,7-cis)-5-Oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid (21b) (65 mg, 0,202 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde mit (S)-2-Hydroxyisocapronsäure (40 mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) und EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% Essigsäureethylester: 50% Hexan bis 100% Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (63 mg, 72%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,70-1,04 (m, 13H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (br, 1H), 1,90-2,19 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,68-3,94 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,24-4,48 (m, 2H), 5,13 (m, 0,5H), 5,31 (m, 0,5H), 5,38 (m, 0,5H), 6,53 (m, 0,5H), 6,63 (m, 0,5H), 7,01 (m, 1H), 7,16 (m, 0,5H), 7,23-7,32 (m, 5H). MS APCI, m/z = 436 (M + 1). LC/MS: 2,31 min.
  • BEISPIEL 23. 3-Cyclohexyl-N2-[(3,5-difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (23)
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyclohexyl-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (23b) (115 mg, 0,306 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde mit 3,5-Difluorphenylessigsäure (56 mg, 0,325 mmol), HOBt (50 mg, 0,370 mmol), NMM (37 mg, 0,366 mmol) und EDAC-HCl (70 mg, 0,365 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1:1 (v/v) Dichlormethan:Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit dem 6S,7S-Diastereomer (45 mg, 28%) als einen weißen Feststoff erhielt. DC Rf = 0,27 (1:1 Dichlormethan:Essigsäureethylester). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,84 (m, 3H), 1,00-1,44 (m, 6H), 1,48-1,70 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,33 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,41 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,23 (br t, 1H), 6,68-6,87 (m, 3H), 7,04 (d, J = 6,1 Hz), 7,27 (s, 5H). MS APCI, m/z = 530 (M + 1). LC/MS: 2,55 min.
  • Die Vorstufe 3-Cyclohexyl-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (23b) wurde wie folgt dargestellt:
  • a. N2-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-cyclohexyl-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (23a)
  • Eine gerührte Lösung von (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-onhydrobromid (15a) (208 mg, 0,686 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter Stickstoff mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanin (205 mg, 0,755 mmol), HOBt (112 mg, 0,829 mmol), NMM (166 mg, 1,643 mmol) und EDAC-HCl (158 mg, 0,824 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wurde abgetrennt, nacheinander mit 1 N wäßriger HCl und Kochsalzlösung extrahiert und dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (326 mg, 99%) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (m, 2H), 1,03-1,86 (m, 20H), 2,79 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,65-4,90 (br m, 1H), 5,31 (m, 1H), 6,18-6,47 (br m, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,29 (s, 5H). MS APCI, m/z = 498 (M + Na). LC/MS: 2,50 min.
  • b. 3-Cyclohexyl-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (23b)
  • N2-(tert.-Butoxycarbonyl) -3-cyclohexyl-N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (23a) (325 mg, 0,683 mmol) wurde in 3:1 (v/v) Dichlormethan:Trifluoressigsäure (8 ml) gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Lösung wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (252 mg, 98%) als ein gelbes Öl erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,91 (m, 2H), 1,02-1,79 (m, 13H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,66-3,94 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,86 (br d, 0,5H), 8,06 (br d, 0,5H). MS APCI, m/z = 376 (M + 1). LC/MS: 1,48 min. MS APCI, m/z = 376 (M + 1). LC/MS: 1,68 min. (es lassen sich Diastereomere beobachten).
  • BEISPIEL 24. N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methyl-1-oxopentyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid (24)
  • Unter Anwendung einer Vorschrift ähnlich der in der erläuternden Darstellung A beschriebenen, allerdings mit (6,7-cis)-6-Amino-7-phenyl-1,4-thiazepan-5-on (1d) (84,3 mg, 0,38 mmol) als Aminkomponente, N-(2S)-2-Hydroxy-4-methyl-1-oxopentyl-L-alanin (85,4 mg, 0,42 mmol) als Säurekomponente und DMF (3 ml) als Lösungsmittel, erhielt man nach wäßriger Aufarbeitung und Säulenchromatographie (2% Methanol/Chloroform) die Titelverbindung als eine 1:1-Mischung mit (6S,7S)-Diastereomer; weißer Feststoff (0,12 g, 78%), Schmp. 93-9°C. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,94 (d, 6H, J = 6,1 Hz), 1,20 (d, 1,5H, J = 7,5 Hz), 1,31 (d, 1,5H, J = 7,0 Hz), 1,4-1,65 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,77-2,94 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,04-4,11 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,4-4,5 (m, 1H), 5,29-5,36 (m, 1H), 6,32-6,43 (m, 1H), 6,90 (d, 0,5H), 6,99 (d, 0,5H), 7,08 (d, 0,5H), 7,22 (d, 0,5H), 7,28 (s, 5H). MS APCI, m/z = 408 (M + 1). HPLC-Methode A: Doppelpeak bei 2,26 und 2,31 min.
  • Anwendbarkeit
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Prävention und Behandlung von Alzheimer-Krankheit, indem sie die Amyloid-β-Produktion hemmen. Bei den Behandlungsmethoden zielt man auf die Bildung der Amyloid-β-Produktion durch Enzyme, die an der proteolytischen Verarbeitung des β-Amyloid-Vorstufenproteins beteiligt sind. Verbindungen, die entweder direkt oder indirekt die β-γ-Sekretaseaktivität inhibieren, steuern die Produktion von Amyloid-β. Mit der Inhibierung von β- und γ-Sekretasen wird die Produktion von Amyloid-β reduziert, und man nimmt an, daß so neurologische Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit reduziert oder verhindert werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, an denen eine Amyloid-β-Produktion beteiligt ist, wie z. B. cerebrovaskulären Erkrankungen.
  • Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Amyloid-β-Produktion inhibieren; dies wurde bestimmt durch die unten beschriebenen γ-Sekretase-Detergenzextrakt- und γ-Sekretase-Ganzzellen-Assays.
  • Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verbindungen sollten sich auch als Standards und Reagenzien für die Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Pharmazeutikums zur Inhibierung der Amyloid-β-Produktion eignen. Diese würden in kommerziellen Kits bereitgestellt, die eine Verbindung dieser Erfindung enthalten.
  • So, wie sie hier verwendet werden, bezeichnet „μg" Mikrogramm, „mg" bezeichnet Milligramm, „g" bezeichnet Gramm, „μl" bezeichnet Mikroliter, „ml" bezeichnet Milliliter, „1" bezeichnet Liter, „nM" bezeichnet Nanomolar, „μM" bezeichnet Mikromolar, „mM" bezeichnet Millimolar, „M" bezeichnet Molar, „nm" bezeichnet Nanometer, „DMSO" bezeichnet Dimethylsulfoxid, „DTT" bezeichnet Dithiothreit, „DPBS" bezeichnet Dulbeccos phosphatgepufferte Kochsalzlösung, „EDTA" Ethylendiamintetraacetat.
  • γ-Sekretase Detergenzextrakt-Assay
  • Mit dem γ-Sekretase-Enzymassay wird die Menge an Amyloid-β-(Aβ-)40-Produkt gemessen, die durch die Spaltung von C100, einer gekappten Form des Amyloid-Vorstufenproteins (Amyloid Precursor Protein, APP), gebildet wird. Bei dem C100-Substrat handelt es sich um ein aus E. coli-Einschlußkörpern aufgereinigtes rekombinantes Protein. Der γ-Sekretase-Enzymkomplex wird durch Detergenzextraktion von HeLa-8A8-Zellemembranen hergestellt. Der Enzymansatz enthält 10 μl Inhibitor einer definierten Konzentration, verdünnt aus einer DMSO-Stammlösung in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen (die DMSO-Endkonzentration wird bei 5% gehalten). In die Platten werden 20 μl des C100-Substrats (600 nM Endkonzentration) in Reaktionspuffer (50 mM MES, pH 6,5, mit 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mg/ml RSA, 0,25% Chapso, 0,01% PE, 0,01% PC und einem Proteasecocktail) gegeben. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 10 μl Enzym in einer 20fachen Verünnung aus der Stammlösung gestartet. Jeder Assay umfaßt außerdem eine in dem Reaktionspuffer plus C100 verdünnte Aβ40-Standardkurve. Die Platten werden 3 Stunden lang bei 37 Grad inkubiert. Nach dem Ende der Inkubation werden 50 μl einer Antikörpermischung zugesetzt: Kaninchen-anti-Aβ40-Antikörper (Biosource Nr. 44-3481) in einer Konzentration von 0,16 μg/ml und biotinyliertes 4G8 (Senetek Nr. 240-10) in einer Konzentration von 0,25 μg/ml in DPBS (Fisher Nr. MT21 031 CV) mit 0,5% Rinderserumalbumin, 0,5% Tween 20. Die Platten werden dann über Nacht bei 4 Grad inkubiert. Am nächsten Morgen wird zum Nachweis des gespaltenen Produkts eine 50-μl-Mischung von mit 0,0625 mg/ml rutheniummarkiertem Ziegel-anti-Kaninchen-IgG (bei der Anmelderin markiert) und 125 μg/ml Streptavadin-Perlen (Igen Nr. M280), im gleichen DPBS-Puffer verdünnt, zugesetzt. Nach einer einstündigen Inkubationsperiode bei Raumtemperatur wird für die Quantifizierung der Ergebnisse durch Elektrochemieluminescenz ein Igen M Series Instrument verwendet.
  • γ-Sekretase Ganzzellenassay (Gamma Secretase Whole Cell Assay, GSWC)
  • Zubereitung von Zellen für den Assay
  • Das humane Amyloid-Vorstufenprotein (APP) und Presenelin I stabil exprimierende humane embryonische Nierenzellen (Human Embryonic Kidney Cells, HEK) wurden in DMEM-Medien (Fisher MT10013CV) mit 10% fetalem Kälberserum (Fisher Nr. MT135011CV), 0,2 mg/ml G418 (Fisher Nr. MT30234CR) und 1 × Konzentration einer antibiotischen/antimykotischen Mischung (Fisher Nr. MT30004CI) inkubiert. Die Zellen wurden in Gewebekulturkolben kultiviert und jede Woche in einem Verhältnis von 1:30 passagiert.
  • Dreißig Minuten vor der Inkubation mit den Testverbindungen wurden die Zellen geerntet, indem man die Einzelschichten mit 3 mM EDTA enthaltender DPBS (Fisher Nr. MT21031CV) behandelte. Die Zellen wurden in einer Dichte von 2 Millionen/ml in komplettem Wachstumsmedium resuspendiert. Aβ-40-Assay Die Testverbindungen wurden in einer Konzentration von 3,3 mM in DMSO solubilisiert. Aus dieser Stammlösung wurde eine Verdünnungsreihe in komplettem Zellwachstumsmedium angefertigt. Die Verdünnungsreihen wurden dann in Essigplatten mit 96 Vertiefungen (Costar Nr. 3595) überführt, mit jeweils 100 μl pro Vertiefung. Die Zellen (100 μl) wurden in jede Testverbindung enthaltende Vertiefung gegeben. Zwei Kontrollen, eine, die nur Zellen enthielt (gesamt), und eine, die nur Wachstumsmedium enthielt (Hintergrund), wurden ebenfalls eingeschlossen. Die Zellen wurden in einem Zellkulturinkubator 14-16 Stunden lang mit den Verbindungen inkubiert.
  • Nach der 14- bis 16stündigen Inkubation wurden 100 μl Überstand aus den einzelnen Vertiefungen in eine Polypropylenplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Dieser Überstand wurde mit 100 μl DPBS (Fisher Nr. MT21031) mit 0,5% Rinderserumalbumin, 0,5% Tween 20, 0,25 μg/ml biotinyliertem 4G8 (Senetek #240-10), 0,18 μg/ml Kaninchen-Anti-Aβ40-Antikörper (Biosource Nr. 44-3486), 0,045 μg/ml roteniummarkiertem Ziege-Anti-Kaninchen-IgG (von der Anmeldering markiert) und 60 μg/ml Streptavadin-Perlen (Igen Nr. M280) gemischt. Die Mischung wurde auf einem Plattenschüttler 4-6 Stunden lang bei 4°C inkubiert.
  • Nach der 4- bis 6stündigen Inkubation wurden die Platten auf Raumtemperatur gebracht, und das gebildete Aβ40 wurde mit dem Igen-M8-Analysator nachgewiesen. Die rohen Daten wurden in Microsoft-Excel-Software importiert. Die IC50-Werte für die Inhibierung der Aβ40-Bildung durch die Testverbindungen wurden mit Excel-Fit berechnet.

Claims (24)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00870001
    in denen: X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht; Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist; R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re, steht; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist; Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl, oder substituiertem Phenyl mit 0, 1, 2 oder 3 Re; Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy oder NRaRb; Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, Rf für NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy steht; R4 für H, CHR7R8, 5- oder 6-gliedriges Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist. R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist. R9 für Phenyl, substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re, steht; R10 für Alkyl oder R9 steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht; Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist; R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, oder 2 Re, steht; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist; Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl oder Phenyl; Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl oder NRaRb; Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-3-Alkyl oder C1-4-Alkoxy; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl, Rf für NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkoxy steht; R4 für H, CHR7R8, 6-gliedriges Cycloalkyl, einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist. R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Schwefel- und 1 Sauerstoffatom aufweist. R9 für Phenyl, substituiert durch 0, 1 oder 2 Re, steht; R10 für Alkyl oder R9 steht.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht; Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist; R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, 1, oder 2 Re, steht; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 5-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist; Rc jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-3-Alkyl oder Phenyl; Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl oder NRaRb; Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl; Rf für H, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy steht; R4 für H, CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1, 2 oder 3 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 2 Sauerstoffatome oder 2 Schwefelatome oder 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom, aufweist; R4 für H oder CHR7R8 steht; R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; R9 für Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht; R10 für Alkyl oder Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: X für CH2, O, NR1, SO2 oder S steht; Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1, 2 oder 3 Re-Gruppen, steht, wobei dieser Ring 0, 1, oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, jedoch nicht mehr als 1 Sauerstoff- und 1 Schwefelatom aufweist; R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd oder C1-3-Alkylphenyl, substituiert durch 0, oder 1 Re, steht; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist; Rc jeweils unabhängig aus H, C1-3-Alkyl ausgewählt ist; Rd jeweils unabhängig aus C1-3-Alkyl ausgewählt ist; Re jeweils unabhängig aus H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, C1-6-Alkyl ausgewählt ist; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-6-Alkyl; Rf für H, F, Cl, Br, I, CF3, C1-6-Alkyl steht; R4 für H, CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, C1-4-Alkylamin, Indol, Imidazol, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; R9 für Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht; R10 für Alkyl oder R9 steht.
  5. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: X für CH2, O, SO2 oder S steht; Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Re-Gruppen, steht, wobei der Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome aufweist; R1 für H, C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkyl-NRaRb, C1-4-Alkyl-C(=O)Rd steht; Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl, oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen bilden, wobei der nicht-verbundene Stickstoff durch Rc substituiert ist, oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom, wobei kein nicht-verbindender Stickstoff vorhanden ist; Rd jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-3-Alkyl; Re jeweils unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, Br, I, NO2, CF3 oder C1-6-Alkyl; R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl; Rf für H, F, Cl, Br, I, CF3 steht; R4 für H, CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen heterocyclischen oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff- oder Sauerstoffatome aufweist; R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht; R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl, OH, CONH2, CH2CONH2, CO2H, C1-4-Alkylamin, Phenyl oder Hydroxyphenyl oder R7 und R8 zusammen einen 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, bilden, wobei der heterocyclische Ring 0, 1 oder 2 Stickstoff-, oder Sauerstoffatome aufweist; R9 für Phenyl, substituiert durch 1 oder 2 Re, steht; R10 für Alkyl oder R9 steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X für CH2, O, SO2 oder S steht.
  7. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: Ar1 für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heterocyclischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0 oder 1 Re, steht.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: R1 für C1-3-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl steht.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen: Ra und Rb jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, C1-4-Alkyl oder C5-6-Cycloalkyl oder Ra und Rb und das N, an das sie gebunden sind, zusammen einen 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus mit 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffringatom bilden, wobei kein nicht-verbundener Stickstoff vorhanden ist.
  10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Re jeweils unabhängig aus F oder Cl ausgewählt ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rf für F oder Cl steht.
  12. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R4 für H oder CHR7R8 oder einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder OH.
  13. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R4 für einen 6-gliedrigen aromatischen Ring, gegebenenfalls substituiert durch 0, 1 oder 2 Rf-Gruppen, steht, wobei Rf für Halogen steht.
  14. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R5 für C1-3-Alkyl-R9 oder CH(OH)R10 steht.
  15. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H oder OH.
  16. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R9 für Phenyl, substituiert durch 2 Re, steht.
  17. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R10 für Phenyl, substituiert durch 2 Re, steht.
  18. Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus: N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid; (2S)-2{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid; (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-{[(6R,7R)-7-(1-naphthyl)-5-oxo-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)pentanamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(2S,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-2,7-diphenyl-1,4-oxazepan-E-yl]-L-alaninamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid; (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-{[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]amino}-2-oxo-1-phenylethyl)pentanamid; (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6S,7R)-4-methyl-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid; (2S)-2-Cyclohexyl-2-{[(3,5-difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]acetamid; (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-methyl-5-oxo-3,7-diphenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl-N1-[(6S,7R)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-L-alaninamid; (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6S,7R)-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-7-phenyl-1,4-oxazepan-6-yl]-2-phenylacetamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid; N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid; (2S)-2-{[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]amino}-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-2-phenylacetamid; (2S)-2-Hydroxy-4-methyl-N-((1S)-2-oxo-2-{[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]amino}-1-phenylethyl)pentanamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid; N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-leucinamid; N2-[(3,5-Difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid; N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methylpentanoyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-valinamid; 3-Cyclohexyl-N2-[(3,5-difluorphenyl)acetyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-phenylalaninamid; N2-[(2S)-2-Hydroxy-4-methyl-1-oxopentyl]-N1-[(6R,7R)-5-oxo-7-phenyl-1,4-thiazepan-6-yl]-L-alaninamid; und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  19. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als Medikament.
  20. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definierten Verbindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe von mit der β-Amyloidproduktion assoziierten Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit oder Down-Syndrom.
  21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der Behandlung von mit der β-Amyloidproduktion assoziierten neurologischen Erkrankungen.
  22. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der Inhibierung der γ-Sekretase-Aktivität.
  23. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit oder Down-Syndrom.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wie in einem der Ansprüche 1 bis 18 definierte Verbindung der Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten.
DE60316588T 2002-10-03 2003-10-02 Neue lactame und deren verwendungen Expired - Lifetime DE60316588T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0202929 2002-10-03
SE0202929A SE0202929D0 (sv) 2002-10-03 2002-10-03 Novel benzothiazepines and uses thereof
SE0203829A SE0203829D0 (sv) 2002-12-18 2002-12-18 Novel lactams and uses thereof
SE0203829 2002-12-18
PCT/SE2003/001534 WO2004031154A1 (en) 2002-10-03 2003-10-02 Novel lactams and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60316588D1 DE60316588D1 (de) 2007-11-08
DE60316588T2 true DE60316588T2 (de) 2008-07-31

Family

ID=32072595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60316588T Expired - Lifetime DE60316588T2 (de) 2002-10-03 2003-10-02 Neue lactame und deren verwendungen

Country Status (12)

Country Link
US (3) US7294622B2 (de)
EP (2) EP1554250B1 (de)
JP (2) JP4637584B2 (de)
AR (1) AR041440A1 (de)
AT (1) ATE374187T1 (de)
AU (1) AU2003265202A1 (de)
DE (1) DE60316588T2 (de)
DK (1) DK1554250T3 (de)
ES (1) ES2291743T3 (de)
PT (1) PT1554250E (de)
TW (1) TW200502221A (de)
WO (1) WO2004031154A1 (de)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342007B2 (en) * 2003-03-14 2008-03-11 Astrazeneca Ab Lactams and uses thereof
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
JP2008523141A (ja) * 2004-12-14 2008-07-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規の分子プローブ
GB2423085C (en) * 2005-02-11 2011-11-09 Cambridge Entpr Ltd Ligands for G-protein coupled receptors
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
JP2009529518A (ja) * 2006-03-10 2009-08-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
BRPI0709773B8 (pt) * 2006-03-27 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de malonamida, processo de produção do mesmo, medicamento, e seus usos como inibidores de gama-secretase no tratamento do mal de alzheimer
AU2007258675A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazepinones as sodium channel blockers
CL2007002866A1 (es) * 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008133273A1 (ja) 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
BRPI0815135A2 (pt) * 2007-08-14 2015-02-03 Lilly Co Eli Derivados de azepina como inibidores de gama secretase.
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2360155A4 (de) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-aminopyridin-4-on und 2-aminopyridin-derivat mit bace1-hemmender wirkung
CN101735211B (zh) * 2008-11-04 2012-11-14 复旦大学 2,3-二氢[1,5]苯并噻氮杂*类化合物或其盐在制备GSK-3β抑制剂中的用途
US9023767B2 (en) * 2009-05-07 2015-05-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center γ-Secretase substrates and methods of use
AR077328A1 (es) * 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
CN103502466A (zh) 2010-09-07 2014-01-08 斯隆－凯特林纪念癌症中心 用于γ-分泌酶测定的方法和组合物
JP2014001142A (ja) * 2010-10-05 2014-01-09 Astellas Pharma Inc シクロアルカン化合物
BR112013008420A2 (pt) * 2010-10-07 2016-06-28 Takeda Pharmaceutical composto, medicamento, e, uso do composito
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
US9394263B2 (en) * 2012-08-09 2016-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted hetero-azepinones
EP2912035A4 (de) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co Dihydrooxazin- oder oxazepinderivate mit bace1-hemmender wirkung

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990009162A2 (en) 1989-01-31 1990-08-23 Abbott Laboratories Anaphylatoxin-receptor ligands
US5936065A (en) 1993-12-06 1999-08-10 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6136834A (en) 1995-12-27 2000-10-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds and pharmaceutical agents containing such derivative
GB9621836D0 (en) 1996-10-19 1996-12-11 Zeneca Ltd Peptide compounds
EA002100B1 (ru) * 1996-12-23 2001-12-24 Элан Фармасьютикалз, Инк. ЦИКЛОАЛКИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЛАКТАМЫ, ЛАКТОНЫ И РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И/ИЛИ СИНТЕЗА β-АМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА С ПОМОЩЬЮ УКАЗАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ
WO1999067221A1 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
JP2002518482A (ja) * 1998-06-22 2002-06-25 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害する化合物
JP2002518481A (ja) * 1998-06-22 2002-06-25 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物
WO2000002903A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
EP1131634A2 (de) 1998-09-30 2001-09-12 Elan Pharmaceuticals, Inc. Bestimmung des mechanismus der beta-amyloid-peptid-erzeugung
CN1636011A (zh) * 1998-12-24 2005-07-06 杜邦药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂䓬
JP2001030342A (ja) 1999-07-23 2001-02-06 Japan Polychem Corp ポリオレフィン製延伸ブロー成形用インモールドラベル及びそのラベルを熱融着させた成形体
CN1399634A (zh) * 1999-09-13 2003-02-26 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 用作Aβ蛋白生成抑制剂的羟基链烷醇氨基内酰胺和相关结构
AU2001243601A1 (en) 2000-03-10 2001-09-24 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Caprolactam derivatives and uses thereof
AU2001249477A1 (en) 2000-03-28 2001-10-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of a-beta protein production
US7342007B2 (en) 2003-03-14 2008-03-11 Astrazeneca Ab Lactams and uses thereof
US7060698B2 (en) 2003-05-19 2006-06-13 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoxazepinone derivatives
JP2008523141A (ja) 2004-12-14 2008-07-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規の分子プローブ

Also Published As

Publication number Publication date
TW200502221A (en) 2005-01-16
US20080076752A1 (en) 2008-03-27
US7294622B2 (en) 2007-11-13
US20100160627A1 (en) 2010-06-24
JP2010248216A (ja) 2010-11-04
EP1554250B1 (de) 2007-09-26
ATE374187T1 (de) 2007-10-15
WO2004031154A1 (en) 2004-04-15
AR041440A1 (es) 2005-05-18
AU2003265202A1 (en) 2004-04-23
EP1845089A1 (de) 2007-10-17
EP1554250A1 (de) 2005-07-20
US20060089346A1 (en) 2006-04-27
PT1554250E (pt) 2007-11-15
ES2291743T3 (es) 2008-03-01
DE60316588D1 (de) 2007-11-08
JP4637584B2 (ja) 2011-02-23
JP2006503862A (ja) 2006-02-02
US7858776B2 (en) 2010-12-28
DK1554250T3 (da) 2007-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60316588T2 (de) Neue lactame und deren verwendungen
DE69927827T2 (de) Succinoylaminolactamderivate als inhibitoren der a beta protein produktion
DE60132309T2 (de) Amin-derivate zur behandlung von apoptosis
US6713476B2 (en) Substituted cycloalkyls as inhibitors of a beta protein production
KR101282464B1 (ko) 나트륨 채널 조절제로서의 프롤린아미드 유도체
DE60215179T2 (de) Dolastatin 10 derivate
DE68919054T2 (de) Kondensierte Benzen-Derivate.
CH676988A5 (de)
WO1993003013A1 (fr) Derives d'indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
DD201787A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten acylderivaten von 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsaeuren
IE52663B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
DE69332770T2 (de) Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamidsäuren verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
LU87865A1 (de) Benzazepin-und benzothiazepin-derivate
DE60128587T2 (de) Lactamverbindungen
US7342007B2 (en) Lactams and uses thereof
JP2009529518A (ja) 化合物
DE60014029T2 (de) Tripeptidische verbindungen mit wirksamkeit als selektive inhibitoren der aminopeptidase a und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69826881T2 (de) Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain
DE69838686T2 (de) Tripeptidylpeptidaseinhibitoren
DE602004012572T2 (de) Makrozyklische verbindungen mit asparaginproteasehemmender wirkung und deren pharmazeutische verwendung
DE3615512A1 (de) Prolinderivate
JP2003528150A (ja) Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのラクタム
DE68909451T2 (de) Peptide mit inhibitorischer Wirkung auf enzymatische Systeme, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DD263052A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition