DE69927827T2

DE69927827T2 - Succinoylaminolactamderivate als inhibitoren der a beta protein produktion

Info

Publication number: DE69927827T2
Application number: DE69927827T
Authority: DE
Inventors: E. Richard OLSON; P. Thomas MADUSKUIE; Andrew Lorin THOMAS
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-07
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2019-08-08
Also published as: AR024197A1; ATE307117T1; EP1102752B1; DE69927827D1; BR9912969A; HRP990246A2; US7304055B2; US7304056B2; CN1311779A; TR200100377T2; US20060264417A1; WO2000007995A1; AU756830B2; EP1102752A1; JP2003526603A; AU5337899A; CA2338944A1; US20060258638A1; ES2251838T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft neue Lactame mit Arzneistoffeigenschaften und biologisch wirkenden Eigenschaften, ihre Arzneimittel und Verwendungsverfahren. Diese neuen Verbindungen hemmen die Prozessierung des Amyloidvorläuferproteins und hemmen insbesondere die Produktion des Aβ-Peptids, wodurch die Bildung neurologischer Ablagerungen des Amyloidproteins verhindert wird. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Behandlung neurologischer Störungen, wie der Alzheimer-Krankheit und des Down-Syndroms, die mit der β-Amyloidproduktion in Verbindung gebracht werden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine degenerative Hirnerkrankung, die klinisch durch einen fortschreitenden Gedächtnisverlust, Verlust der zeitlichen und örtlichen Orientierung, der Wahrnehmung, des logischen Denkens, des Urteilsvermögens und der emotionalen Stabilität gekennzeichnet ist. AD ist ein häufiger Grund der fortschreitenden Demenz bei Menschen und ist eine der Haupttodesursachen in den Vereinigten Staaten. AD wurde in allen Rassen und ethnischen Gruppen weltweit beobachtet und stellt ein wichtiges gegenwärtiges und zukünftiges Gesundheitsproblem dar. Gegenwärtig ist keine Behandlung verfügbar, die AD wirksam vorbeugt oder die klinischen Symptome und die zugrundeliegende Pathophysiologie umkehrt (hinsichtlich eines Überblicks, Dennis, J. Selkoe; Cell Biology of the amyloid (beta)-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol, 1994, 10: 373–403).
Die histopathologische Untersuchung von Hirngewebe, das von einer Autopsie oder neurochirurgischen Proben von betroffenen Personen stammte, offenbarte das Vorkommen von Amyloidplaques und neurofibrillären Knäuel in der Großhirnrinde dieser Patienten. Ähnliche Veränderungen wurden bei Patienten mit Trisomie 21 (Down-Syndrom) und hereditärer Hirnblutung mit Amyloidose vom Dutch-Typ beobachtet. Neurofibrilläre Knäuel sind nicht-membrangebundene Knäuel von anormalen proteinartigen Filamenten, und biochemische und immonochemische Untersuchungen führten zu der Schlussfolgerung, dass ihre Proteinhauptuntereinheit eine veränderte phosphorylierte Form des τ-Proteins ist (in Selkoe, 1994, wurde ein Überblick gegeben).
Biochemische und immunologische Untersuchungen offenbarten, dass die dominante proteinartige Komponente der Amyloidplaque ein Protein mit ungefähr 4,2 Kilodalton (kD) aus etwa 39 bis 43 Aminosäuren ist. Dieses Protein wurde Aβ, β-Amyloidpeptid und manchmal β/A4 genannt; hier wurde es als Aβ bezeichnet. Zusätzlich zu der Ablagerung von Aβ in Amyloidplaques wird Aβ auch in den Wänden von meningealen und parenchymalen Arteriolen, kleinen Arterien, Kapillaren und manchmal kleinen Venen gefunden. 1984 wurde Aβ zum ersten Mal gereinigt und über eine partielle Aminosäure berichtet (Glenner und Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120: 885–890). Die Isolierung und die Sequenzdaten der ersten 28 Aminosäuren sind in dem U.S.-Pat. Nr. 4,666,829 beschrieben.
Überzeugende Beweise, die sich während des letzten Jahrzehnts häuften, offenbarten, dass Aβ ein inneres Polypeptid ist, das von einem als β-Amyloidvorläuferprotein (APP) bezeichneten intergralen Membranprotein vom Typ 1 abstammt. β-APP wird normalerweise von vielen Zellen sowohl in vivo als auch in gezüchteten Zellen, die von verschiedenen Tieren und Menschen abstammen, produziert. Aβ stammt aus der Spaltung von β-APP durch (ein) bisher unbekannte(s) System(e) aus Enzymen (Proteasen), die gemeinsam als Sekretasen bezeichnet werden.
Die Existenz von mindestens vier proteolytischen Aktivitäten wurde postuliert. Sie schließen β-Sekretase(n), die den N-Terminus von Aβ erzeugt (erzeugen), α-Sekretase(n), die in der Nähe der Peptidbindung 16/17 in Aβ spaltet (spalten), und γ-Sekretasen, die C-tenninale Aβ-Fragmente, die mit der Position 38, 39, 40, 42 und 43 enden, erzeugen, oder C-terminale, verlängerte Vorläufer, die nachfolgend zu den vorstehenden Polypeptiden gekürzt werden, erzeugen.
Mehrere Beweislinien deuten darauf hin, dass ein anormale Akkumulation von Aβ eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese von AD spielt. Erstens ist Aβ das in Amyloidplaques gefundene Hauptprotein. Zweitens ist Aβ neurotoxisch und kann kausal mit dem bei AD-Patienten beobachteten Tod von Nervenzellen in Verbindung gebracht werden. Drittens können Missense-DNA-Mutationen in der Position 717 der Isoform 770 von β-APP bei betroffenen Mitgliedern, jedoch nicht bei nicht-betroffenen Mitgliedern mehrerer Familien mit einer genetisch bedingten (familiären) Form von AD gefunden werden. Zusätzlich wurden bei familiären Formen von AD mehrere andere β-APP-Mutationen beschrieben. Viertens wurden ähnliche neuropathologische Veränderungen bei transgenen Tieren, die mutierte Formen von menschlichem β-APP überexprimieren, beobachtet. Fünftens weisen Individuen mit Down-Syndrom eine erhöhte Gendosierung von β-APP auf und entwickeln einen frühen Beginn von AD. Zusammengenommen weisen diese Beobachtungen deutlich darauf hin, dass Aβ-Ablagerungen kausal mit der AD in Verbindung gebracht werden können.
Es wird angenommen, dass eine Hemmung der Produktion von Aβ eine neurologische Degeneration verhindert und verringert, indem sie die Bildung von Amyloidplaques reguliert, die Neurotoxizität verringert und allgemein die mit der Aβ-Produktion verbundene Pathologie ausgleicht. Eine Art von Behandlungsverfahren basiert daher auf Arzneistoffen, welche die Bildung von Aβ in vivo hemmen.
Behandlungsverfahren können durch die Enzyme, die an der proteolytischen Prozessierung des β-Amyloidverläuferproteins beteiligt sind, gezielt auf die Bildung von Aβ einwirken. Verbindungen, welche die Aktivität von β- oder γ-Sekretase entweder direkt oder indirekt hemmen, können die Produktion von Aβ regulieren. Vorteilhafterweise können Verbindungen, die speziell gezielt auf γ-Sekretasen einwirken, die Produktion von Aβ regulieren. Eine derartige Hemmung von β- oder γ-Sekretasen kann dadurch die Produktion von Aβ verringern, wodurch die mit dem Aβ-Protein verbundenen neurologischen Störungen verringert oder verhindert werden können.
Die PCT-Veröffentlichung Nummer WO 96/29313 offenbart die allgemeine Formel:
die Metallprotease-hemmende Verbindungen umfasst, die zur Behandlung von Krankheiten verwendbar sind, die mit einer überschüssigen und/oder unerwünschten Matrixmetallproteaseaktivität, besonders einer Kollagenase- und/oder Stromelysinaktivität, verbunden sind.
Das U.S.-Patent 5,594,006 betrifft Verbindungen der Formel:
Natchus et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998), 2077–2080, diskutieren eine Reihe von MMP-Inhibitoren mit eingeschränkter Konformation.
Das U.S.-Patent 5,734,054 betrifft Verbindungen der Formel:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel:
sind in der PCT-Veröffentlichung Nummer WO 95/22966, die Matrixmetallproteaseinhibitoren betrifft, offenbart. Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von Zuständen, die mit einer Knorpelzerstörung in Zusammenhang stehen, einschließlich Hornhautgeschwüren, Osteoporose, Parodontitis und Krebs, verwendbar.
Die europäische Patentanmeldung Nummer EP 0652009 A1 betrifft die allgemeine Formel:
und offenbart Verbindungen, die Proteaseinhibitoren sind und die Aβ-Produktion hemmen.
Das U.S.-Patent Nummer 5703129 offenbart die allgemeine Formel:
die 5-Amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanamidderivate umfasst, welche die Aβ-Produktion hemmen und bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendbar sind.
Keines der vorstehenden Dokumente berichtet über oder weist auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hin, die nachstehend ausführlich beschrieben sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Inhibitoren der Produktion des Aβ-Proteins verwendbar sind, oder pharmazeutisch verträglicher Salze oder Prodrugs davon.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Salz- oder Prodrugform davon.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Behandlung degenerativer neurologischer Störungen, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einer pharmazeutisch verträglichen Salz- oder Prodrugform davon an einen Wirt, der eine derartige Behandlung benötigt.
Diese und andere Aufgaben, die während der folgenden detaillierten Beschreibung offensichtlich werden, wurden durch die Erkenntnis der Erfinder, dass die Verbindungen der Formel (I):
oder pharmazeutisch verträgliche Salzformen davon, wobei R³, R^3a, R⁵, R^5a, R⁶, B, W, X, Y und Z wie nachstehend definiert sind, wirksame Inhibitoren der Produktion von Aβ sind, gelöst.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Somit stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform eine neue Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₆-Alkyl;
R² unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₆-Alkyl;
R³ für
-(CR⁷R^7a)_n-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-C(=O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder
-(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ steht;
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
m 0, 1, 2 oder 3 ist;
R^3a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht;
R⁴ für H, OH, OR^14a,
mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkenyl,
mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy;
R⁵ für H, OR¹⁴,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkoxy,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkenyl,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^5c substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^5a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht;
R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy;
R⁶ für H,
mit 0 bis 3 R^6a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^6b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^6b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl steht;
R^6a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, Phenyl und CF₃;
R^6b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃ und C₁-C₄-Alkyl;
R^7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃, Aryl und C₁-C₄-Alkyl;
R^7b unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₄-Alkyl;
W für -(CR⁸R^8a)_p- steht;
p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
R⁸ und R^8a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl und C₃-C₈-Cycloalkyl;
X eine Bindung,
mit 0 bis 3 R^xb substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^xb substituierter C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus ist;
R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy;
Y eine Bindung oder -(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u- ist;
t 0, 1, 2 oder 3 ist;
u 0, 1, 2 oder 3 ist;
R⁹ und R^9a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₈-Cycloalkyl;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R¹⁹)-, -C(=O)NR^19b-, -NR^19bC(=O)-, -NR^19bS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^19b-, -NR^19bS(=O)-, -S(=O)NR^19b-, -C(=O)O- oder -OC(=O)- ist;
Z für
mit 0 bis 3 R^12b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 1 bis 2 R^12b substituiertes C₁-C₃-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R¹² für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl;
mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy;
B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 5- bis 10-gliedriges Lactam ist,
wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist;
wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und
das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält;
R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂R¹⁷,
mit 0 bis 2 R^10a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^10b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Aryl;
R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy;
R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, CF₃,
mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus und
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus,
alternativ zwei R¹¹-Substituenten, die sich an demselben Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um einen C₃-C₆-Carbocyclus oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden;
R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl;
R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy;
R¹⁴ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₆-Alkyl und C₂-C₆-Alkoxyalkyl;
R^14a für H, Phenyl, Benzyl oder C₁-C₄-Alkyl steht;
R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁷ für H, Aryl, Aryl-CH₂-, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht;
R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); und
R^19b für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht.
[2] In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
R¹ steht bei jedem Vorkommen für H;
R² steht für H;
R³ steht für
-(CR⁷R^7a)_n-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-NHC(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-C(=O)NH-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-NHS(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder
-(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂NH-(CR⁷R^7a)_m-R⁴;
n ist 0, 1, 2 oder 3;
m ist 0, 1, 2 oder 3;
R^3a steht für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-C₄-Alkenyloxy;
R⁴ steht für H, OH, OR^14a,
mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkenyl,
mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R^4a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R⁵ steht für H, OR¹⁴,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkoxy,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkenyl,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^5c substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R^5a steht für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkenyloxy;
R^5b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R⁶ steht für H,
mit 0 bis 3 R^6a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^6b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^6b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl;
R^6a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, Phenyl und CF₃;
R^6b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R⁷ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃ und C₁-C₄-Alkyl;
R^7a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃, Aryl und C₁-C₄-Alkyl;
R^7b ist unabhängig ausgewählt aus H und C₁-C₄-Alkyl;
W steht für -(CR⁸R^8a)_p-;
p ist 0, 1, 2, 3 oder 4;
R⁸ und R^8a sind bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl und C₃-C₈-Cycloalkyl;
X ist eine Bindung,
mit 0 bis 3 R^xb substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^xb substituierter C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus;
R^xb ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
Y ist eine Bindung oder -(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u-;
t ist 0, 1, 2 oder 3;
u ist 0, 1, 2 oder 3;
R⁹ und R^9a sind bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₈-Cycloalkyl;
V ist eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R¹⁹)-, -C(=O)NR^19b-, -NR^19bC(=O)-, -NR^19bS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^19b-, -NR^19bS(=O)-, -S(=O)NR^19b-, -C(=O)O- oder -OC(=O)-;
Z steht für
mit 1 bis 2 R^12b substituiertes C₁-C₃-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R¹² steht für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R^12b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
B ist, einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 6-, 7- oder 8-gliedriges Lactam,
wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist;
wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und
das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält;
R¹⁰ steht für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂R¹⁷,
mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^10b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R^10a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl;
R^10b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃;
R¹¹ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, CF₃,
mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus und
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus,
alternativ können zwei R¹¹-Substituenten, die sich an demselben Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden, um einen C₃-C₆-Carbocyclus oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden;
R^11a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl;
R^11b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R¹⁴ steht für H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl;
R¹⁵ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁶ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁷ steht für H, Aryl, (Aryl)CH₂-, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl;
R¹⁸ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁹ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); und
R^19b steht für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl.
[3] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R³ für
-(CR⁷R^7a)_n-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder
-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ steht;
n 0, 1 oder 2 ist;
m 0, 1 oder 2 ist;
R^3a für H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy steht;
R⁴ für H, OH, OR^14a,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R⁵ für H, OR¹⁴,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkenyl,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^5c substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^5a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht;
R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄- Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R⁶ für H, Methyl oder Ethyl steht;
R⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃ und C₁-C₄-Alkyl;
R^7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃, Phenyl und C₁-C₄-Alkyl;
R^7b unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
W für -(CR⁸R^8a)_p- steht;
p 0,1 oder 2 ist;
R⁸ und R^8a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl und C₃-C₆-Cycloalkyl;
X eine Bindung,
mit 0 bis 3 R^xb substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 2 R^xb substituierter C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus ist;
R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
Y eine Bindung oder -(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u- ist;
t 0, 1 oder 2 ist;
u 0, 1 oder 2 ist;
R⁹ und R^9a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₄-Alkyl und C₃-C₆-Cycloalkyl;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R¹⁹)-, -C(=O)NR^19b-, -NR^19bC(=O)-, -NR^19bS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^19b-, -NR^19bS(=O)- oder -S(=O)NR^19b- ist;
Z für
mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₃-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R¹² für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 7-gliedriges Lactam ist,
wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist;
wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und
das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält;
R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂R¹⁷,
mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^10b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder
gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl;
R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃;
R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, =O, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, CF₃,
mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₆-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus und
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus;
alternativ zwei R¹¹-Substituenten, die sich an demselben Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um einen C₃-C₆-Carbocyclus oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden;
R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl;
R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy;
R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht;
R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁷ für H, Aryl, (Aryl)CH₂-, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht;
R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl);
R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); und
R^19b für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht.
[4] In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
R³ steht für
-(CR⁷R^7a)_n-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴,
-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder
-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴;
n ist 0 oder 1;
m ist 0 oder 1;
R^3a steht für H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy;
R⁴ steht für H, OH,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl,
mit 0 bis 1 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder
mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R^4a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, Cl, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂- Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R⁵ steht für H, OR¹⁴,
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl;
R^5a steht für H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Allyl;
R^5b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O,
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R⁶ steht für H;
R⁷ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, CF₃, Methyl und Ethyl;
R^7a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, CF₃, Methyl und Ethyl;
R^7b ist unabhängig ausgewählt aus H, Methyl und Ethyl;
W ist eine Bindung, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)CH₂-;
X ist eine Bindung,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus;
R^xb ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
Y ist eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂-;
V ist eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)-;
Z steht für
mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R¹² steht für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus;
R^12b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
B ist, einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 7-gliedriges Lactam,
wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist;
wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und
das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält;
R¹⁰ steht für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷,
mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^10b substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus;
R^10a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl;
R^10b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃;
R¹¹ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, =O, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, CF₃,
mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₆-Carbocyclus und
mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
alternativ können zwei R¹¹-Substituenten, die sich an demselben Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden, um ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden;
R^11a ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, F, =O, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl;
R^11b ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹⁴ steht für H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₂-C₄-Alkoxyalkyl;
R¹⁵ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl);
R¹⁶ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl);
R¹⁷ steht für H, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluorphenyl, (4-Fluorphenyl)methyl, (4-Chlorphenyl)methyl, (4-Methylphenyl)methyl, (4- Trifluorphenyl)methyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl oder Ethoxyethyl;
R¹⁸ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; und
R¹⁹ ist bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, Methyl und Ethyl.
[5] In einer stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R³ für -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=C(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂, cis-CH₂CH=CH(CH₃), cis-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), -C≡CH, -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃), Cyclopropyl-CH₂-, Cyclobutyl-CH₂-, Cyclopentyl-CH₂-, Cyclohexyl-CH₂-, Cyclopropyl-CH₂CH₂-, Cyclobutyl-CH₂CH₂-, Cyclopentyl-CH₂CH₂-, Cyclohexyl-CH₂CH₂-, Phenyl-CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-4-F-Phenyl)CH₂-, Phenyl-CH₂CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diCl- Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂- oder (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂CH₂- steht oder
R⁵ für -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, cis-CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CH(C₆H₅), -CH₂CH=C(CH₃)₂, cis-CH₂CH=CHCH₂CH₃, trans-CH₂CH=CHCH₂CH₃, cis-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CHCH₂(C₆H₅), -C≡CH, -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃), -CH₂C≡C(C₆H₅), -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡C(CH₃), -CH₂CH₂C≡C(C₆H₅), -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡C(CH₃), -CH₂CH₂CH₂C≡C(C₆H₅), Cyclopropyl-CH₂-, Cyclobutyl-CH₂-, Cyclopentyl-CH₂-, Cyclohexyl-CH₂-, (2-CH₃-Cyclopropyl)CH₂-, (3-CH₃-Cyclobutyl)CH₂-, Cyclopropyl-CH₂CH₂-, Cyclobutyl-CH₂CH₂-, Cyclopentyl-CH₂CH₂-, Cyclohexyl-CH₂CH₂-, (2-CH₃-Cyclopropyl)CH₂CH₂-, (3-CH₃-Cyclobutyl)CH₂CH₂-, Phenyl-CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂-, Furanyl-CH₂-, Thienyl-CH₂-, Pyridyl-CH₂-, 1-Imidazolyl-CH₂-, Oxazolyl-CH₂-, Isoxazolyl-CH₂-, Phenyl-CH₂CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, Furanyl-CH₂CH₂-, Thienyl-CH₂CH₂-, Pyridyl-CH₂CH₂-, 1-Imidazolyl-CH₂CH₂-, Oxazolyl-CH₂CH₂- oder Isoxazolyl-CH₂CH₂- steht;
W eine Bindung, -CH₂- oder -CH(CH₃)- ist;
X eine Bindung,
ist;
Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, NH- oder -N(CH₃)- ist;
Z für Phenyl, 2-F-Phenyl, 3-F-Phenyl, 4-F-Phenyl, 2-Cl-Phenyl, 3-Cl-Phenyl, 4-Cl-Phenyl, 2,3-diF-Phenyl, 2,4-diF-Phenyl, 2,5-diF-Phenyl, 2,6-diF-Phenyl, 3,4-diF-Phenyl, 3,5-diF-Phenyl, 2,3-diCl-Phenyl, 2,4-diCl-Phenyl, 2,5-diCl-Phenyl, 2,6-diCl-Phenyl, 3,4-diCl-Phenyl, 3,5-diCl-Phenyl, 3-F-4-Cl-Phenyl, 3-F-5-Cl-Phenyl, 3-Cl-4-F-Phenyl, 2-MeO-Phenyl, 3-MeO-Phenyl, 4-MeO-Phenyl, 2-Me-Phenyl, 3-Me-Phenyl, 4-Me-Phenyl, 2-MeS-Phenyl, 3-MeS-Phenyl, 4-MeS-Phenyl, 2-CF₃O-Phenyl, 3-CF₃O-Phenyl, 4-CF₃O-Phenyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, 2-Me-Pyridyl, 3-Me-Pyridyl, 4-Me-Pyridyl, 1-Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1-Benzimidazolyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Morpholino, N-Piperinyl, Phenyl-CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-4-F-Phenyl)CH₂-, (2-MeO-Phenyl)CH₂-, (3-MeO-Phenyl)CH₂-, (4-MeO-Phenyl)CH₂-, (2-Me-Phenyl)CH₂-, (3-Me-Phenyl)CH₂-, (4-Me-Phenyl)CH₂-, (2-MeS-Phenyl)CH₂-, (3-MeS-Phenyl)CH₂-, (4-MeS-Phenyl)CH₂-, (2-CF₃O-Phenyl)CH₂-, (3-CF₃O-Phenyl)CH₂-, (4-CF₃O-Phenyl)CH₂-, (Furanyl)CH₂-, (Thienyl)CH₂-, (Pyridyl)CH₂-, (2-Me-Pyridyl)CH₂-, (3-Me-Pyridyl)CH₂-, (4-Me-Pyridyl)CH₂-, (1-Imidazolyl)CH₂-, (Oxazolyl)CH₂-, (Isoxazolyl)CH₂-, (1-Benzimidazolyl)CH₂-, (Cyclopropyl)CH₂-, (Cyclobutyl)CH₂-, (Cyclopentyl)CH₂-, (Cyclohexyl)CH₂-, (Morpholino)CH₂-, (N-Piperidinyl)CH₂-, Phenyl-CH₂CH₂-, (Phenyl)₂CHCH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Cl-4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-MeO-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-MeO-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-MeO-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-Me- Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Me-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-Me-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-MeS-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-MeS-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-MeS-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-CF₃O-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-CF₃O-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-CF₃O-Phenyl)CH₂CH₂-, (Furanyl)CH₂CH₂-, (Thienyl)CH₂CH₂-, (Pyridyl)CH₂CH₂-, (2-Me-Pyridyl)CH₂CH₂-, (3-Me-Pyridyl)CH₂CH₂-, (4-Me-Pyridyl)CH₂CH₂-, (Imidazolyl)CH₂CH₂-, (Oxazolyl)CH₂CH₂-, (Isoxazolyl)CH₂CH₂-, (Benzamidazolyl)CH₂CH₂-, (Cyclopropyl)CH₂CH₂-, (Cyclobutyl)CH₂CH₂-, (Cyclopentyl)CH₂CH₂-, (Cyclohexyl)CH₂CH₂-, (Morpholino)CH₂CH₂- oder (N-Piperidinyl)CH₂CH₂- steht;
B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 7-gliedriges Lactam ist,
wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist;
wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und
das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält;
R¹⁰ für H, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-F-Phenyl, (4-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-Cl-Phenyl, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CH₃-Phenyl, (4-CH₃-Phenyl)CH₂-, (4-CH₃-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CF₃-Phenyl, (4-CF₃-Phenyl)CH₂- oder (4-CF₃-Phenyl)CH₂CH₂- steht;
R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, =O, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-F-Phenyl, (4-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-Cl-Phenyl, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CH₃-Phenyl, (4-CH₃-Phenyl)CH₂-, (4-CH₃-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CF₃-Phenyl, (4-CF₃-Phenyl)CH₂- und (4-CF₃-Phenyl)CH₂CH₂-; und
alternativ zwei R¹¹-Substituenten, die sich an demselben Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden.
[6] In einer weiteren stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung bereit:
B stellt
dar.
[7] In einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R³ R⁴ ist;
R⁴ für
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R⁵ für
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O,
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus;
R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht;
X eine Bindung,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist;
R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist;
Z für
mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R¹² für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹¹ für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cl, F, =O, NR¹⁸R¹⁹, CF₃,
mit 0 bis 1 R^11a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^11b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht;
alternativ zwei R¹¹-Substituenten, die sich an demselben Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden;
R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, F, =O, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl;
R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂(C₁-C₄-Alkyl);
R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; und
R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl.
[8] In einer anderen noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R³ R⁴ ist;
R⁴ für
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R⁵ für
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O,
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht;
X eine Bindung,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist;
R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist;
Z für
mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R¹² für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁶R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷,
mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^10b substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl;
R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃;
R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl); und
R¹⁷ für H, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluorphenyl, (4-Fluorphenyl)methyl, (4-Chlorphenyl)methyl, (4-Methylphenyl)methyl, (4-Trifluorphenyl)methyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl oder Ethoxyethyl steht.
[9] In einer anderen noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R³ R⁴ ist;
R⁴ für
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R⁵ für
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O,
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht;
X eine Bindung,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist;
R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist;
Z für
mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R¹² für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹¹ für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cl, F, =O, NR¹⁸R¹⁹, CF₃,
mit 0 bis 1 R^11a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 3 R^11b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^11b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, F, =O, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl;
R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl);
R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; und
R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl.
[10] In einer anderen noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereit, wobei
R³ R⁴ ist;
R⁴ für
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R⁵ für
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht;
R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O,
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht;
X eine Bindung,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist;
R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist;
V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist;
Z für
mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl,
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R¹² für
mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl,
mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder
mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht;
R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; und
R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht NR¹R² für NH₂.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
steht R³ für R⁴,
steht R^3a für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl;
steht R⁴ für C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl;
steht R⁵ für C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl;
steht R^5a für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl; und
ist die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R³, R^3a, R⁵ und R^5a gleich 7 oder mehr.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
steht R³ für R⁴;
steht R^3a für H;
steht R⁴ für mit 1 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl;
ist R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl oder
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
ist R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
steht R⁵ für
mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder
mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl;
ist R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O,
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl oder
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus; und
ist R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
steht R³ für R⁴;
steht R^3a für H;
steht R⁴ für mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl,
mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl,
ist R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, F, CF₃,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl oder
mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus;
ist R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy;
steht R⁵ für mit 1 bis 2 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl,
ist R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl,
mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl oder
mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigem Heterocyclus; und
ist R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
steht W für -(CH₂)_p-;
ist p 1, 2 oder 3;
ist X eine Bindung,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl,
mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder
mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus,
wobei der 5- bis 6-gliedrige Heterocyclus kein mit Oxo oder Imino substituiertes Ringatom enthält; und
ist R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy.
Es ist selbstverständlich, dass eine beliebige und alle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung mit einer beliebigen anderen Ausführungsform zusammengefasst werden können, um weitere noch stärker bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben.
In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger bereit.
In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurologischer Störungen, die mit der β-Amyloidproduktion in Zusammenhang stehen, bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die neurologische Störung, die mit der β-Amyloidproduktion in Zusammenhang steht, die Alzheimer-Krankheit.
In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Metalloproteaseinhibitors gemäß der vorliegenden Erfindung, der die γ-Sekretaseaktivität hemmt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurologischer Störungen, die mit der β-Amyloidproduktion in Zusammenhang stehen, bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die neurologische Störung, die mit der β-Amyloidproduktion in Zusammenhang steht, die Alzheimer-Krankheit.
In einer fünften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), welche die γ-Sekretaseaktivität hemmt, bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der γ-Sekretaseaktivität zur Behandlung einer physiologischen Störung, die mit der Hemmung der γ-Sekretaseaktivität in Zusammenhang steht, bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die physiologische Störung, die mit der Hemmung der γ-Sekretaseaktivität in Zusammenhang steht, die Alzheimer-Krankheit.
In einer sechsten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur therapeutischen Verwendung bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur therapeutischen Verwendung bei der Alzheimer-Krankheit bereit.
In einer siebten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit bereit.
DEFINITIONEN
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff "Aβ" das in dem Fachgebiet Aβ, β-Amyloidpeptid und manchmal β/A4 genannte Protein. Aβ ist ein Protein mit ungefähr 4,2 Kilodalton (kD) aus etwa 39 bis 43 Aminosäuren, das in Amyloidplaques, den Wänden von meningealen und parenchymalen Arteriolen, kleinen Arterien, Kapillaren und manchmal kleinen Venen gefunden wird. Die Isolierung und die Sequenzdaten der ersten 28 Aminosäuren sind in dem U.S.-Pat. Nr. 4,666,829 beschrieben. Die Sequenz der 43 Aminosäuren ist:
Ein Fachmann weiß jedoch, dass sich bei Fragmenten, die durch einen enzymatischen Abbau erzeugt wurden, ein Verlust der Aminosäuren 1–10 und/oder der Aminosäuren 39–43 ergeben kann. Somit stellt eine Aminosäuresequenz 1–43 die maximale Sequenz von Aminosäuren für ein Aβ-Peptid dar.
Der Begriff "APP", wie hier verwendet, bezeichnet das Protein, das in dem Fachgebiet als β-Amyloidvorläuferprotein bekannt ist. Dieses Protein ist der Vorläufer von Aβ und wird durch die Aktivität von "Sekretase"-Enzymen, wie hier verwendet, zu Aβ prozessiert. Verschiedene Sekretaseenzyme, die in dem Fachgebiet bekannt sind, wurden als β-Sekretase, die den N-Terminus von Aβ erzeugt, α-Sekretase, die in der Nähe der Peptidbindung 16/17 in Aβ spaltet, und „γ-Sekretasen", wie hier verwendet, die C-terminale Aβ-Fragmente erzeugen, die mit der Position 38, 39, 40, 41, 42 und 43 enden, oder C-terminale, verlängerte Vorläufer erzeugen, die nachfolgend zu den vorstehenden Polypeptiden gekürzt werden, bezeichnet.
Die hier beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Die Herstellung optisch aktiver Formen, wie durch die Spaltung racemischer Formen oder durch die Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, ist in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können ebenfalls in den hier beschriebenen Verbindungen vorliegen, und alle diese stabilen Isomere sind in der vorliegenden Erfindung beabsichtigt. Geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind beschrieben, und können als ein Gemisch aus Isomeren oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen, isomeren Formen einer Struktur sind beabsichtigt, wenn nicht die spezielle Stereochemie oder isomere Form besonders angegeben wird.
Der Begriff "substituiert", wie hier verwendet, bedeutet, dass ein beliebiges oder mehrere Wasserstoffatome an dem bezeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist (sind), mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent eine Ketogruppe (d.h. =O) darstellt, dann sind 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
Wenn eine beliebige Variable (z.B. R^5b) in einem beliebigen Bestandteil oder einer beliebigen Formel einer Verbindung mehr als einmal vorkommt, ist ihre Definition bei jedem Vorkommen unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Somit kann zum Beispiel, wenn von einem Rest gezeigt wurde, dass er mit 0 bis 2 R^5b substituiert ist, dieser Rest dann gegebenenfalls mit bis zu zwei Resten R^5b substituiert sein, und R^5b ist bei jedem Vorkommen unabhängig aus der Definition von R^5b ausgewählt. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind auch nur erlaubt, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wenn von einer Bindung zu einem Substituenten gezeigt wird, dass sie eine Bindung, die zwei Atome in einem Ring verbindet, kreuzt, dann kann dieser Substituent an ein beliebiges Atom an dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgeführt wird, ohne das Atom anzugeben, durch das dieser Substituent an den Rest der Verbindung einer bestimmten Formel gebunden ist, dann kann dieser Substituent durch ein beliebiges Atom in diesem Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur erlaubt, wenn diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wie hier verwendet, soll "Alkyl" oder "Alkylen" sowohl verzweigte als auch unverzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der vorgegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen; "C₁-C₆-Alkyl" bezeichnet zum Beispiel Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ein bevorzugter "Alkyl"-Rest ist "C₁-C₄-Alkyl", wenn es nicht anders angegeben wurde.
Wie hier verwendet, soll "Alkenyl" oder "Alkenylen" Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer unverzweigten oder einer verzweigten Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, einschließen. Beispiele von "C₂-C₆-Alkenyl" schließen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, Hexenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Wie hier verwendet, soll "Alkinyl" oder "Alkinylen" Kohlenwasserstoffketten mit entweder einer unverzweigten oder einer verzweigten Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an einem beliebigen stabilen Punkt entlang der Kette vorkommen können, wie Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl und dergleichen, einschließen.
"Alkoxy" oder "Alkyloxy" stellt einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, dar. Beispiele von Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und s-Pentoxy ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Alkoxyreste sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy und t-Butoxy. Entsprechend stellt "Alkylthio" oder "Thioalkoxy" einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der durch eine Schwefelbrücke gebunden ist, dar.
"Halogen" oder "Halogenatom", wie hier verwendet, bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Wenn es nicht anders angegeben wurde, ist Halogen bevorzugt Fluor und Chlor. "Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen, darzustellen.
"Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch unverzweigte, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der vorgegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind (zum Beispiel -C_vF_w, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1)). Beispiele von Halogenalkyl schließen Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptachlorpropyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. "Halogenalkoxy" soll einen Halogenalkylrest, wie vorstehend definiert, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, zum Beispiel Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy und dergleichen, bedeuten. "Halogenthioalkoxy" soll einen Halogenalkylrest, wie vorstehend definiert, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, der durch eine Schwefelbrücke gebunden ist, bedeuten.
"Cycloalkyl" soll Reste mit gesättigtem Ring und der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. "C₃-C₆-Cycloalkyl" bezeichnet zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wie hier verwendet, soll "Carbocyclus" einen beliebigen stabilen, 3- bis 7-gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 13-gliedrigen, bicyclischen oder tricyclischen Ring bedeuten, von denen jeder gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele derartiger Carbocyclen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin) ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte "Carbocyclen" sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Wie hier verwendet, soll der Begriff "Heterocyclus" oder "heterocyclischer Ring" einen stabilen, 5- bis 7-gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 14-gliedrigen, bicyclischen, heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist, und der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, bevorzugt 1, 2 oder 3 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S, besteht, und einen beliebigen bicyclischen Rest, in dem ein beliebiger der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist, einschließen. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an einem beliebigen Heteroatom oder Kohlenstoffatom an seine Seitengruppe gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoff- oder einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die so erhaltene Verbindung stabil ist. Wenn es besonders angemerkt wurde, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Es ist bevorzugt, dass, wenn die Gesamtzahl der S- und O-Atome in dem Heterocyclus 1 übersteigt, dann diese Heteroatome nicht zueinander benachbart sind. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtzahl der S- und O-Atome in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt.
Beispiele von Heterocyclen schließen 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, b-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinylperimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte 5- bis 10-gliedrige Heterocyclen schließen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Bevorzugte 5- bis 6-gliedrige Heterocyclen schließen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Tetrazolyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt; stärker bevorzugte 5- bis 6-gliedrige Heterocyclen schließen Pyridinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Tetrazolyl ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Ebenfalls eingeschlossen sind Verbindungen aus kondensierten Ringen und Spiroverbindungen, die zum Beispiel die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
Wie hier verwendet, soll der Begriff "Aryl", "C₆-C₁₀-Aryl" oder aromatischer Rest eine aromatische Einheit bedeuten, welche die vorgegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen enthält, zum Beispiel Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl. Wenn es nicht anders angegeben wurde, kann "Aryl" unsubstituiert oder mit 0 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus H, OH, OCH₃, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NH₂, N(CH₃)H, N(CH₃)₂, CF₃, OCF₃, C(=O)CH₃, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, CH₃, CH₂CH₃, CO₂H und CO₂CH₃, substituiert sein.
Der Ausdruck "zusätzliche Lactamkohlenstoffe", wie hier verwendet, soll die Anzahl an möglichen Kohlenstoffatomen in dem Lactamring B der Formel (I) bezeichnen.
Formula (I''):
stellt den Lactamring B der Formel (I) dar. Zusätzliche Lactamkohlenstoffe sind andere Kohlenstoffe in dem Lactamring B als die mit 2 und 3 nummerierten Kohlenstoffe in dem Grundgerüst der Formel. Die zusätzlichen Lactamkohlenstoffe können gegebenenfalls durch ein Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, ersetzt sein. Der Lactamring B enthält 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 mögliche Kohlenstoffe, wobei ein möglicher Kohlenstoff gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt sein kann, so dass die Gesamtzahl der Glieder des Lactamringes B, einschließlich der mit 1, 2 und 3 nummerierten Atome in dem Grundgerüst, nicht 10 übersteigt. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtzahl an Atomen des Lactamringes B 6, 7 oder 8 ist; es ist stärker bevorzugt, dass die Gesamtzahl an Atomen des Lactamringes B 7 ist. Beispiele des Lactamringes B schließen

ein, sollen jedoch die Erfindung nicht einschränken. Bevorzugte Beispiele des Lactamringes B sind B1, B2, B5, B6, B8, B9, B13 und B16; stärker bevorzugte Beispiele des Lactamringes B sind B1, B6, B8, B9 und B13. Bevorzugte Beispiele des Substituenten R¹⁰ oder R¹¹ an dem Lactam B sind Methyl, Ethyl, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluorphenyl, (4-Fluorphenyl)methyl, (4-Chlorphenyl)methyl und (4-Trifluorphenyl)methyl.
Die hier beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Ein Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann gegenüber dem entgegengesetzten Enantiomer eine bessere chemische Aktivität zeigen. Der Kohlenstoff 3 des Lactamringes B der Formel (I'') kann zum Beispiel entweder in einer S-Konfiguration oder in einer R-Konfiguration vorkommen. Somit wird eine R- oder S-Konfiguration am Kohlenstoff 3 in der Formel (I'') als Teil der Erfindung angesehen. Ein Beispiel einer derartigen Konfiguration schließt
ein, soll jedoch nicht auf dieses Beispiel des Ringes B beschränkt sein. Wenn es erforderlich ist, kann die Trennung des racemischen Materials durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren erzielt werden. Ferner können die Kohlenstoffatome, an die R³ und R⁵ gebunden sind, chirale Kohlenstoffatome beschreiben, die gegenüber dem entgegengesetzten Enantiomer eine bessere chemische Aktivität zeigen können. Wenn R³ und R⁵ zum Beispiel nicht H sind, dann kann die Konfiguration der zwei Zentren als (2R,3R), (2R,3S), (2S,3R) oder (2S,3S) beschrieben werden. Alle Konfigurationen werden als Teil der Erfindung angesehen, jedoch sind (2R,3S) und (2S,3R) bevorzugt, und (2R,3S) ist stärker bevorzugt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglich" wird hier verwendet, um die Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen zu bezeichnen, die innerhalb des Umfangs einer vernünftigen medizinischen Beurteilung liegen, zur Verwendung im Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine andere Komplikation geeignet sind und mit einem vernünftigen Verhältnis von Nutzen/Risiko im Einklang stehen.
Wie hier verwendet, bezeichnen "pharmazeutisch verträgliche Salze" Derivate der offenbarten Verbindungen, wobei die Ausgangsverbindung durch die Herstellung von Säure- und Basensalzen davon modifiziert ist. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen schließen Salze aus Mineralsäuren oder organischen Säuren und basischen Resten, wie Aminen; Alkalisalze oder organische Salze saurer Reste, wie Carbonsäuren, und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Ausgangsverbindung, die zum Beispiel aus nicht-toxischen, anorganischen oder organischen Säuren gebildet wurden, ein. Diese herkömmlichen nicht-toxischen Salze schließen zum Beispiel die von anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen, abgeleiteten, und die aus organischen Säuren, wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Pamoa-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen, hergestellten Salze ein.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Ausgangsverbindung, die eine basische oder saure Einheit enthält, durch herkömmliche chemische Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen können derartige Salze durch Umsetzung von Formen der freien Säure oder Base dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus den beiden hergestellt werden; im Allgemeinen sind nicht-wässrige Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, bevorzugt. Listen geeigneter Salze werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, gefunden, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
"Prodrugs" sollen beliebige kovalent gebundene Träger einschließen, die den wirksamen Ausgangsarzneistoff gemäß der Formel (I) in vivo freisetzen, wenn ein derartiges Prodrug einem Säugerpatienten verabreicht wird. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden durch Modifikation von in der Verbindung vorliegenden funktionellen Gruppen auf eine solche Weise, dass die Modifikationen entweder durch routinemäßige Behandlung oder in vivo zu der Ausgangsverbindung gespalten werden, hergestellt. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel (I) ein, wobei eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an eine beliebige Gruppe gebunden ist, die sich, wenn das Prodrug oder die Verbindung der Formel (I) einem Säugerpatienten verabreicht wird, abspaltet, wobei eine freie Hydroxyl-, freie Aminobeziehungsweise freie Sulfhydrylgruppe gebildet wird. Beispiele von Prodrugs schließen Acetat-, Formiat- und Benzoatderivate funktioneller Alkohol- und Amingruppen in den Verbindungen der Formel (I) und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
"Stabile Verbindung" und "stabile Struktur" sollen eine Verbindung bezeichnen, die genügend widerstandsfähig ist, um die Isolierung aus einem Reaktionsgemisch zu einem brauchbaren Reinheitsgrad und die Formulierung zu einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überstehen.
SYNTHESE
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf mehreren Wegen, die einem Fachmann der organischen Synthese allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren zusammen mit Syntheseverfahren, die in dem Fachgebiet der präparativen, organischen Chemie bekannt sind, oder Abwandlungen davon, wie sie für Fachleute selbstverständlich sind, hergestellt werden. Bevorzugte Verfahren schließen die nachstehend beschriebenen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Alle hier zitierten Dokumente sind in ihrer Gesamtheit hier durch Bezugnahme aufgenommen.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können unter Verwendung der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien passend und für die durchzuführenden Umwandlungen geeignet sind, durchgeführt. In der Beschreibung der nachstehend beschriebenen Syntheseverfahren ist es auch selbstverständlich, dass alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und der Aufarbeitungsverfahren, so ausgewählt werden, dass sie die für diese Umsetzung normalen Bedingungen sind, die einem Fachmann ohne weiteres klar sein sollten. Für einen Fachmann der organischen Synthese ist es selbstverständlich, dass die an verschiedenen Teilen des Moleküls vorliegende Funktionalität mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Reaktionen kompatibel sein muss. Derartige Einschränkungen bezüglich der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, sind für einen Fachmann leicht ersichtlich, und abgewandelte Verfahren müssen dann verwendet werden.
Verfahren zur Synthese von Succinylaminolactamen sind in dem Fachgebiet bekannt und sind in mehreren Dokumenten, einschließlich der PCT-Veröffentlichung Nummer WO 96/29313, offenbart, die hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Disubstituierte Succinatderivate können durch mehrere bekannte Verfahren hergestellt werden. Das Verfahren von Evans (D. A. Evans et al., Org. Synth. 86, S. 83 (1990)) ist in Schema 1 dargestellt, wobei die Acylierung eines Oxazolidinons mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säurechlorid, die Strukturen 1 bereitstellt. Die Alkylierung, wobei 2 gebildet wird, gefolgt von der Spaltung des chiralen Hilfsmittels und der nachfolgenden Alkylierung des Dianions der Carbonsäure 3 stellt eine Vielzahl von disubstituierten Succinaten bereit, die durch Fachleute getrennt und in Strukturen der Formel (I) eingebaut werden können. Weitere Beispiele werden in P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett (1993), 137–138, gefunden, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Schema 1
Diastereomeren reine Succinatderivate sind unter Verwendung der nachstehend dargestellten Chemie nach P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett (1993), 137–138, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, zugänglich. Dieses Dokument stellt die nachstehende Synthese bereit, wobei die Verbindung 9 erhalten wird. Die Verbindung 11 wird als Zwischenverbindung verwendet und wird aus 9 durch die Hydrierung der Allylgruppe, gefolgt von der Kupplung von 9-Fluorenmethanol unter Standardbedingungen unter Verwendung von DCC und DMAP in CH₂Cl₂ hergestellt. Die Abspaltung der tert-Butylesterschutzgruppe erfolgte durch die Behandlung mit 50 %iger Trifluoressigsäure.
Weitere Verfahren, die zur Herstellung von Succinatderivaten verwendbar sind, sind Fachleuten bekannt. Derartige Dokumente schließen McClure und Axt, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998) 143–146; Jacobson und Reddy, Tetrahedron Letters, Bd. 37, Nr. 46, 8263–8266 (1996); Pratt et al., SYNLETT, Mai 1998, S. 531, ein.
Schema 2
Eine Vielzahl von Verbindungen der Formel (I) kann durch in Schema 4 beschriebene Verfahren hergestellt werden. Das geschützte α-Amin 3 des α-Amino-ε-caprolactams kann durch Verfahren, die in der Literatur für Aminoschutzgruppen allgemein bekannt sind, wie in Theodora W. Greene's Buch "Protective Groups in Organic Synthesis", diskutiert, wie N-Boc unter Verwendung von Di-t-butyldicarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO, hergestellt werden. Ein Schwefelatom kann in den Ring eingeführt werden, wobei gemäß dem Verfahren in S. A. Ahmed et al., FEBS Letters (1984), Bd. 174, S. 76–9 (Schema 3) L-α-Amino-β-thio-ε-caprolactam bereitgestellt wird. Ein Fachmann kann dieses Verfahren auf die Synthese von β-Amino- und sauerstoffhaltigen Ringen entsprechend ausdehnen. Die schwefelhaltigen Moleküle können durch Verfahren, die einem Fachmann bekannt sind, auch zum Sulfoxid und Sulfon oxidiert werden.
Schema 3
Der Lactamstickstoff von Verbindung 13 kann alkyliert werden, indem das Anion mit Basen, wie LDA, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Natriumhydrid, in Lösungsmitteln, wie THF, mit oder ohne Colösungsmittel, wie DMPU oder HMPA, erzeugt wird, und dieses mit einer Vielzahl von Resten, die Abgangsgruppen (X''), wie Bromid, Iodid, Mesylat oder Tosylat, enthalten, umgesetzt wird. Alkylierungsmittel, wie α-Bromamide, Ketone und Säuren, können durch mehrere Literaturverfahren, einschließlich der Halogenierung von Aminosäuren durch Diazotierung, hergestellt werden, oder sind im Handel erhältlich. Andere geeignete Alkylierungsmittel, wie Alkyl-, Allyl- und Benzylhalogenide, können aus einer Vielzahl von Vorstufen gebildet werden, wie durch die Addition freier Halogenidradikale oder die Aktivierung von Alkoholen und andere chemische Vorgänge, die Fachleuten bekannt sind. Hinsichtlich einer Diskussion dieser Reaktionstypen siehe Carey, F. A. und Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry, Teil A, New York. Plenum Press, 1990, S. 304–305, 342–347, 695–698.
Die N-Boc-Schutzgruppe kann durch eine beliebige Anzahl von Verfahren, die in der Literatur allgemein bekannt sind, wie TFA in Methylenchlorid, entfernt werden, wobei sich die Verbindung 15 ergibt. Das Amin 15 kann durch Verfahren, die in der Literatur zur Herstellung von Amidbindungen allgemein beschrieben sind, wie TBTU in DMF mit einer Base, wie NMM, an eine geeignet substituierte Carbonsäure oder ein Säurechlorid gekuppelt werden, wobei sich die geplante Verbindung 16 ergibt. Die Verbindungen 16 können unter Verwendung von Standardbasen, wie LDA, NaH oder NaHMDS, um das Amid zu deprotonieren, gefolgt von der Zugabe eines Alkylierungsmittels mit einer geeigneten Abgangsgruppe, wie einem Halogenid, Mesylat oder Triflat, in einem geeigneten Lösungsmittel alkyliert werden, wobei die Verbindungen 17 mit einem R⁶-Substituenten bereitgestellt werden. Der t-Butylester wird dann durch die Behandlung mit TFA in Methylenchlorid entfernt, wobei sich die Carbonsäure 17 ergibt.
Schema 4
Die Endverbindungen 18 wurden durch Behandlung der aktivierten Carbonsäure von 17 mit einem geeignet substituierten Amin hergestellt. Die Aktivierung der Carbonsäure mit HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) oder PyBOP (Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) oder anderen Kupplungsmitteln, die Fachleuten bekannt sind, ermöglicht beispielsweise die Kondensation mit Ammoniak, wobei primäre Amide gebildet werden. Entsprechend stellt die Kondensation der aktivierten Säure mit Hydroxylaminhydrochlorid die Hydroxamsäure bereit oder eine Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin stellt das substituierte Aminderivat bereit. Eine Aktivierung der Säure mit PyBrOP (Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat), gefolgt von der Zugabe eines Alkohols und 4-Dimethylaminopyridin ermöglicht die Bildung des Esters direkt. Hinsichtlich weiterer Acylierungsreaktionen siehe zum Beispiel Carey, F.A. und Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry, Teil A, New York. Plenum Press, 1990, S. 475–479.
Weitere Beispiele von Verbindungen der Formel (I) können, wie in Schema 5 gezeigt, hergestellt werden. Ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz, wie Fmoc-(Fluorenylmethylcarbonyl)-geschütztes Hydroxylamin, das an Polystyrolkügelchen gebunden ist, kann von Novabiochem, Inc. käuflich erworben werden. Die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe unter Standardbedingungen unter Verwendung von 20 %igem Piperidin in DMF stellt Trityl-gebundenes Hydroxylaminharz bereit. Die Kupplung eines Fluorenylmethyl-geschützten Bernsteinsäurederivats, wie 20, mit einem Kupplungsmittel, wie HATU, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder N-Methylpyrrolidinon, stellt das Träger-gebundene Hydroxamat 21 bereit. Der Fluorenylmethylester kann unter Verwendung von 20 %igem Piperidin in DMF entfernt werden, wobei die freie Carbonsäure bereitgestellt wird, die unter Verwendung von PyBOP (Benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat) und einer geeigneten Base, wie DIEA, in DMF oder NMP an Amine, wie das Caprolactam 22 (das unter Verwendung der in Schema 4 dargestellten Chemie erhältlich ist), gekuppelt werden kann. Die Träger-gebundene Zwischenverbindung 23 kann dann unter Verwendung typischer Suzuki-Kupplungsbedingungen, wobei ein Katalysator, wie zum Beispiel Palladiumkomplexe, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, mit 2 M wässrigem Natriumcarbonat als Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DME, und ein Überschuss einer Boronsäure verwendet werden, zu Biarylstrukturen des Typs 24 aufgearbeitet werden. Die Endverbindungen werden unter Verwendung von verdünnter (5 %iger) Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ von dem Träger freigesetzt und durch eine herkömmliche Chromatographie gereinigt.
Schema 5
Allgemeines Verfahren für die Festphasensynthese gemäß Schema 5.
Harz 20 von Schema 5: Das Fmoc-geschützte Harz 19 (2,0 g, 0,78 mmol/g, 1,56 mmol) wird von Novabiochem käuflich erworben, und man lässt es in 20 ml CH₂Cl₂ 1 Stunde quellen. Das CH₂Cl₂ wird entfernt, und das Harz wird dann mit 25 %igem Vol./Vol. Piperidin in DMF (8 ml) behandelt, und man lässt es 16 h langsam schütteln. Das Lösungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Harz wurde mit weiteren 8 ml 25 %igem Vol./Vol. Piperidin in DMF 2 h bei RT geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden durch Filtration entfernt, und das Harz 20 wurde 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gespült und im Vakuum getrocknet.
Succinat 10 von Schema 2: Das Succinat 9 wird gemäß dem Literaturverfahren (P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett (1993), 137–138) hergestellt. Das Succinat 9 (17,8 g, 66 mmol) wird in 250 ml Ethylacetat gelöst und in eine Parr-Schüttelflasche gegeben. 890 mg 5 % Palladium auf Kohle werden zu der Lösung gegeben, und die Flasche wird mit Wasserstoffgas unter einen Druck von 40 psi gesetzt und 2,5 h bei RT geschüttelt. Der Wasserstoff wird entfernt, und der Palladiumkatalysator wird durch Filtration durch ein Celitekissen entfernt. Konzentrieren der Ethylacetatlösung stellt 17,5 g (98 %) des Succinats 10 bereit. Keine weitere Reinigung ist notwendig. MS (M – H)⁺ = 271.
Succinat 21 von Schema 5: Das Succinat 10 (6,3 g, 23,1 mmol) wird in 125 ml CH₂Cl₂ gelöst, und 4,8 g (23,3 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid werden zugegeben. Die Lösung wird bei RT 30 min gerührt, und dann werden 4,6 g (23,4 mmol) 9-Fluorenmethanol, gefolgt von 122 mg (1 mmol) 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei RT wurde die Reaktionslösung mit weiteren 100 ml CH₂Cl₂ verdünnt und durch ein Celitekissen filtriert, um den gefällten Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Die Lösung wurde dann 3 × mit 50 ml einer 1 N HCl-Lösung, 3 × mit 50 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 × mit 50 ml Salzlösung gewaschen. Das Rohprodukt wurde über MgSO₄ getrocknet und auf 15 g Silicagel konzentriert. Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 2,5 bis 5 %igem Ethylacetat/Hexan stellte 6,4 g (61 %) des Diesters als Öl bereit. Der gereinigte Diester (6,4 g 14,2 mmol) wird dann in 25 ml CH₂Cl₂ gelöst, 25 ml Trifluoressigsäure werden zugegeben, und die Reaktionslösung wird bei RT 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird direkt im Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, das dann erneut in 25 ml Toluol gelöst und erneut konzentriert wurde, gefolgt von Trocknen im Vakuum, wobei 6,3 g (98 %) des gewünschten Succinats 9 als Öl bereitgestellt werden, das sich beim Stehenlassen verfestigt. MS (M + Na)⁺ = 471, (M + 2Na)⁺ = 439.
Caprolactam 23 von Schema 5: Das Boc-Caprolactam 14 (5,0 g, 21,9 mmol) wird in 60 ml THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 24 ml einer 1,0 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF werden zu der abgekühlten Lösung gegeben, und die Lösung wurde auf 0°C gebracht und 15 min gerührt. 6,5 g (22 mmol) 3-Iodbenzylbromid (Aldrich) wurden zu der Anionenlösung gegeben, und man ließ die Lösung auf RT erwärmen und rührte 18 h. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und 3 × mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 5 bis 20 %igem Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei sich 7,0 g (72 %) der Titelverbindung als weißer Feststoff ergaben. MS (M + Na)⁺ = 467.
Harz 22 von Schema 5: Man ließ das Harz 22 (2,0 g, 0,78 mmol/g, 1,56 mmol) in 3 ml DMF quellen. In einem getrennten Kolben wurden 1,85 g (4,68 mmol) des Succinats 21 in 3 ml DMF gelöst, und 2,5 ml N,N-Diisopropylethylamin (14 mmol), gefolgt von 1,81 g (4,68 mmol) HATU wurden zugegeben. Die Lösung, die den aktiven Ester enthielt, wurde zu dem aufgeschlämmten Harz gegeben, und die Reaktionssuspension wurde 18 h langsam geschüttelt. Das Harz wurde dann 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die Beladung des Harzes wurde durch die quantitative Bestimmung von Fmoc zu 0,25 mmol/g bestimmt, siehe Reddy, M. P.; Voelker, P. J., Int. J. Pept. Protein Res. 1998, 31, 345–348.
Harz 24 von Schema 5: Das Harz 22 (2,0 g, 0,25 mmol/g, 0,5 mmol) wurde in 10 ml 25 %igem Piperidin in DMF suspendiert. Das suspendierte Harz wurde 30 min bei RT geschüttelt und dann wurde das Harz 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Man ließ das Harz ohne Schutzgruppe (1,0 g, 0,25 mmol) in 2 ml DMF quellen. 650 mg (1,25 mmol) PyBOP und 217 ml (1,25 mmol) DIEA wurden zu der Aufschlämmung gegeben. Getrennt wurden 443 mg (0,97 mmol) des Caprolactams 23 in 2 ml DMF gelöst, und 436 ml (2,5 mmol) DIEA wurden zugegeben. Die Caprolactamlösung wurde zu der Harzaufschlämmung gegeben, und das Harz wurde 18 h bei RT gemischt. Die Lösungsmittel wurden dann entfernt, und die Kupplung wurde unter 6-stündigem Schütteln bei RT wiederholt. Das Harz wurde dann 3 × mit 10 ml DMF, 3 × mit 10 ml Methanol und 3 × mit 10 ml CH₂Cl₂ gewaschen.
Produkte 25 von Schema 5: Eine Portion von 70 mg (17,5 mmol) des Harzes 24 wurde in einem Fläschchen mit Schraubkappe in 1 ml THF suspendiert. Eine Boronsäure (0,15 mmol), 150 ml einer 2 M Lösung von Natriumcarbonat und 15 mg (13 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurden zu der Aufschlämmung gegeben. Das Fläschchen wurde fest verschlossen und unter Verwendung eines Trockenerhitzers auf einem Schütteltisch 16 h auf 60°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden dann durch Filtration entfernt, und das Harz wurde 3 × mit THF (2 ml), 3 × mit Methanol (2 ml), 3 × mit Wasser und 3 × mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die Harze wurden dann in ein Glasfläschchen gegeben und mit 1 ml 5 %iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ 30 min gespalten. Die Lösung wurde abfiltriert, und das Harz wurde mit weiteren 2 ml CH₂Cl₂ gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden bis zur Trockene eingedampft, wobei sich die Rohprodukte 25 ergaben. Die Produkte wurden durch Chromatographie unter Eluieren mit 10 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei sich 13,0 bis 6,0 mg (14 bis 60 %) der Endprodukte ergaben.
Weitere Beispiele der Verbindungen der Formel (I) können, wie in Schema 6 gezeigt, hergestellt werden. Ein für die Festphasensynthese geeignetes Harz, wie (PAL)-derivatisierte Polystyrolkügelchen mit einem Fmoc-(Fluorenylmethylcarbonyl)-geschützten Peptid über einen Amidlinker, kann von Perkin Elmer Biosystems, Inc. käuflich erworben werden. Die Abspaltung der Fmoc-Schutzgruppe unter Standardbedingungen unter Verwendung von 20 %igem Piperidin in DMF stellt das freie Benzylamin bereit. Die Kupplung eines Bernsteinsäurederivats, wie 28 (das unter Verwendung der in Schema 4 dargestellten Chemie erhältlich ist), mit einem Kupplungsmittel, wie HATU, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder N-Methylpyrrolidinon, stellt das Träger-gebundene Amid 29 bereit. Die Träger-gebundene Zwischenverbindung 29 kann dann unter Verwendung typischer Suzuki-Kupplungsbedingungen, wobei ein Katalysator, wie zum Beispiel Palladiumkomplexe, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, mit 2 M wässrigem Natriumcarbonat als Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DME, und ein Überschuss einer Boronsäure verwendet werden, zu Biarylstrukturen des Typs 24 aufgearbeitet werden. Die Endverbindungen werden unter Verwendung von 50 %iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ von dem Träger freigesetzt und können durch eine herkömmliche Chromatographie oder präparative HPLC gereinigt werden.
Schema 6
Allgemeines Verfahren für die Festphasensynthese gemäß Schema 6
Harz 27 von Schema 6: Das Fmoc-geschützte PAL-Harz 26 (0,80 g, 0,50 mmol/g, 0,40 mmol) wird von Advanced Chemtech käuflich erworben, und man lässt es in 20 ml CH₂Cl₂ 1 Stunde quellen. Das CH₂Cl₂ wird entfernt, und das Harz wird dann mit 25 %igem Vol./Vol. Piperidin in DMF (6 ml) behandelt und man lässt es 1 h langsam schütteln. Die Lösungsmittel wurden durch Filtration entfernt, und das Harz 27 wurde 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gespült und im Vakuum getrocknet.
Säure 28 von Schema 6: 0,120 ml (1,10 mmol) N-Methylmorpholin wurden zu einer Lösung von 0,100 g (367 mmol) des Succinats 10, gelöst in 2,0 ml trockenem DMF, gegeben. Eine zweite Lösung, die 0,139 g (0,403 mmol) des Caprolactams 23 von Schema 5 enthielt, gelöst in 2,0 ml DMF, wurde dann zugegeben. 229 mg (0,440 mmol) PyBOP wurden zu der gemischten Lösung gegeben, und die Reaktionslösung wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und 3 × mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 5 bis 20 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei 0,195 g (0,360 mmol, 98 %) des tert-Butylesters der Säure 28 (MS M + Na = 621) bereitgestellt wurden. Der gereinigte Ester (0,195 g, 0,360 mmol) wurde in 10 ml 25 %iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ gelöst und 2 h bei RT gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt, und die Säure wurde erneut in 5 ml Toluol gelöst und erneut 2 × konzentriert, um verbliebene TFA zu entfernen. Durch ¹H-NMR wurde festgestellt, dass die rohe Säure rein war, und sie wurde in Schema 6 ohne weitere Reinigung verwendet.
Harz 29 von Schema 6: Das Harz 27 (800 mg, 0,40 mmol) wurde in 4,0 ml trockenem DMF solvatisiert, und 0,63 ml (3,6 mmol) Diisopropylethylamin, gefolgt von einer Lösung der Säure 28, gelöst in 4 ml DMF, wurden zugegeben. 0,465 g (1,2 mmol) HATU wurden dann zu der Aufschlämmung gegeben, und die Aufschlämmung wurde 26 h bei RT geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden durch Filtration entfernt, und das Harz 29 wurde 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gespült und im Vakuum getrocknet.
Produkte 30 von Schema 6: Eine Portion von 75 mg (0,38 mmol/g, 28,8 μmol) (17,5 mmol) des Harzes 24 wurde in einem Fläschchen mit Schraubkappe in 1 ml THF suspendiert. Eine Boronsäure (0,33 mmol), 150 ml einer 2 M Lösung von Natriumcarbonat und 15 mg (13 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium wurden zu der Aufschlämmung gegeben. Das Fläschchen wurde fest verschlossen und unter Verwendung eines Trockenerhitzers auf einem Schütteltisch 16 h auf 60°C erwärmt. Die Lösungsmittel wurden dann durch Filtration entfernt, und das Harz wurde 3 × mit THF (2 ml), 3 × mit Methanol (2 ml), 3 × mit Wasser und 3 × mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die Harze wurden dann in ein Glasfläschchen gegeben und mit 1 ml 5 %iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ 2 h gespalten. Die Lösung wurde abfiltriert, und das Harz wurde mit weiteren 2 ml CH₂Cl₂ gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden bis zur Trockene eingedampft, wobei sich die Rohprodukte 25 ergaben. Die Produkte wurden durch Chromatographie unter Eluieren mit 10 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei sich 0,5 bis 2,0 mg (14 bis 60 %) der Endprodukte ergaben.
Der innere Phenylring kann unter Verwendung der in Schema 7 dargestellten Chemie gegen einen Pyridinring ausgetauscht werden. Das Chlormethylpyridin 33 wird unter Verwendung eines bekannten Verfahrens, das in Nutaitis, Charles F., Ledeboer, Mark W., Org. Prep. Proced. Int. (1992), 24(2), 143–6, berichtet wurde, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, hergestellt. Nach dem Freisetzen der Base Pyridin stellt die Alkylierung mit dem Boc-Caprolactam die Pyridinzwischenverbindung 34 bereit, die mit dem Succinat 10 zu dem geschützten Amid 35 aufgearbeitet werden kann. Eine Substitution kann dann unter Verwendung des Suzuki-Verfahrens eingeführt werden, wobei eine Palladiumquelle, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid, und eine geeignete Base, wie Natriumcarbonat oder Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie THF oder Toluol, das 10 % Methanol enthält, verwendet werden. Stille-Chemie unter Verwendung einer geeigneten Palladiumquelle, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und eines Aryl- oder Vinylzinnderivats in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylole, ist ebenfalls möglich. Die tert-Butylesterschutzgruppe wird dann unter sauren Standardbedingungen unter Verwendung von Trifluoressigsäure abgespalten, und das Amid wird unter Standardbedingungen gebildet, wobei die Produkte 36 bereitgestellt werden.
Schema 7
Allgemeines Verfahren für die Synthese gemäß Schema 7
Das Chlormethylpyridin·HCl-Salz 33 wird unter Verwendung eines bekannten Verfahrens, das in Nutaitis, Charles F., Ledeboer, Mark W., Org. Prep. Proced. Int. (1992), 24(2), 143–6, berichtet wurde, hergestellt.
Caprolactam 34: Das Pyridin·HCl-Salz 33 (2,0 g, 8,3 mmol) wird in 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung gelöst, und die Lösung wird 3 × mit 30 ml CH₂Cl₂ extrahiert, gefolgt von Konzentrieren der organischen Schichten, wobei die freie Base bereitgestellt wird. Getrennt werden 1,8 g (7,8 mmol) des Caprolactams 13 in 40 ml trockenem THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 8,7 ml einer 1 M Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid werden zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde auf 0°C gebracht und 30 min gerührt. Eine Lösung von 1,7 g (8,3 mmol) des Pyridins 33 als freie Base, gelöst in 40 ml THF, wurde zu dem resultierenden Anion gegeben. Die so erhaltene Reaktionslösung wurde bei RT 18 h gerührt und dann auf 50°C erwärmt und weitere 3 h gerührt. Man ließ die Reaktionslösung abkühlen, und dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, und die wässrige Schicht wurde 2 × mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das Rohprodukt bereitgestellt wurde, das durch Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, wobei 1,5 g (51 %) des Caprolactams 34 als Öl bereitgestellt wurden.
Amid 35: Das Caprolactam 34 (0,40 g, 1,0 mmol) wird in 20 ml 50 %iger Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ gelöst und bei RT 30 nun gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter reduziertem Druck entfernt, und das so erhaltene Öl wurde erneut in 5 ml Toluol gelöst und erneut konzentriert, um verbliebene TFA zu entfernen. Getrennt wurden 0,270 g (1,0 mmol) des Succinats 10 in 5,0 ml trockenem DMF gelöst, und 0,44 ml (4 mmol) N-Methylmorpholin, gefolgt von 0,50 g (1,3 mmol) HATU wurden zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde bei RT 30 min gerührt. Das rohe Caprolactam ohne Schutzgruppe von vorstehend wurde in 5,0 ml trockenem DMF gelöst und zu der Succinatlösung gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde auf 50°C erwärmt und 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde dann mit 20 ml Wasser verdünnt und mit 3 Portionen von 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein Öl bereitgestellt wurde, das durch Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 50 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde, wobei 0,40 g (70 %) des Amids 35 bereitgestellt wurden.
Weitere Beispiele können durch das in Schema 8 gezeigte Verfahren hergestellt werden. Die Kupplung eines Amins an ein im Handel erhältliches, von einem Aldehyd abgeleitetes Harz 37 unter den Bedingungen für eine reduktive Aminierung, wie Natriumtris(acetoxy)borhydrid in CH₂Cl₂, das 1 % Essigsäure enthält, stellt ein Träger-gebundenes Amin 38 bereit. Die Carbonsäure 39 kann dann an das Träger-gebundenes Amin gekuppelt werden, wobei ein Amid 40 erzeugt wird, das unter Verwendung von Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ von dem Träger freigesetzt werden kann.
Schema 8
Allgemeines Verfahren für die Festphasensynthese gemäß Schema 8
Harz 38 von Schema 5: Das von einem Aldehyd abgeleitete Harz 37 (200 mg, 0,5 mmol/g, 0,1 mmol) wird von Perkin Elmer Biosystems käuflich erworben, und man lässt es in 3 ml CH₂Cl₂ 1 Stunde quellen. Ein Amin (1,0 mmol), Natriumtris(acetoxy)borhydrid (106 mg, 0,5 mmol) und Essigsäure (30 μl, 1 %ig) werden zugegeben, und die Reaktion wird auf einem Schütteltisch 16 h bei RT geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden durch Filtration entfernt, und das Harz 38 wurde 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gespült und im Vakuum getrocknet.
Produkte 40 von Schema 8: Die Carbonsäure 39 (23 mg, 0,045 mmol), Diisopropylethylamin (13 μl, 0,075 mmol) und HATU (17,1 mg, 0,045 mmol) wurden in 0,5 ml DMF 30 min gemischt. Die von einem Amin abgeleiteten Harze 38 (30 mg, 0,015 mmol) wurden dann zugegeben, und die Suspension wurde bei RT 16 h geschüttelt. Die Lösungsmittel wurden durch Filtration entfernt, und die Harze wurden 3 × mit 20 ml DMF, 3 × mit 20 ml Methanol und 3 × mit 20 ml CH₂Cl₂ gespült. Die isolierten Harze wurden dann durch die Zugabe von 0,50 ml Trifluoressigsäure gespalten. Die Produktlösungen wurden konzentriert und erneut in 0,5 ml Methanol gelöst und 2 × erneut konzentriert, um verbliebene TFA zu entfernen. Die Produktausbeuten reichten, bezogen auf die Struktur des Amins, von 0 bis 100 %.
Die Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung können auch aus dem Aminolactam 41 und den Bernsteinsäurederivaten 42 unter Verwendung von in dem Fachgebiet bekannten Amidbindungssynthesen, einschließlich Verfahren, die allgemein bei Peptidsynthesen verwendet werden, wie durch HATU, TBTU, BOP, pyBOP, EDC, CDI, DCC, Hydroxysuccinimid, ein gemischtes Carbonsäureanhydrid und einen Phenylester vermittelte Kupplungen, wie in Schema 9 veranschaulicht, zur Synthese des Aminolactams 43, einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, hergestellt werden.
Schema 9
Abhängig von der Struktur des Endprodukts, ist es für Fachleute selbstverständlich, dass Schutzgruppen oder eine Vorstufenfunktionalität, die in die gewünschten Gruppen umwandelbar ist, wünschenswert sein können. Schutzgruppen und ihre Verwendung bei der Synthese sind in Green und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley 1991), beschrieben. Die Verwendung von Schutzgruppen ist in Schema 10 weiter veranschaulicht, in dem der Bernsteinsäurehalbester 44 (Becket et al., Synlett 1993, 137–138) an das Aminobenzodiazepin 45 (Sherrill und Sugg, J. Org. Chem. 1995, 60, 730–734; Bock et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 4276–4292) gekuppelt wird, wobei sich der Ester 46 ergibt, gefolgt von der Umwandlung der Estergruppe in das primäre Amid 47.
Schema 10
Verfahren zur Synthese von Lactamen, wie sie durch die vorliegende Erfindung bei dem Lactamring B in Formel (I) beabsichtigt sind, einschließlich Aminobenzodiazepine, sind in dem Fachgebiet bekannt und in mehreren Dokumenten, einschließlich der PCT-Veröffentlichung Nummer WO 98/28268, die hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, offenbart. Weitere Dokumente schließen Bock et al., J. Org. Chem.,1987, 52, 3232–3239, und Sherrill et al., J. Org. Chem.,1995, 60, 730–734; Walsh, D. A., Synthesis, September 1980, S. 677, ein.
Beispiele
Die in den Beispielen verwendeten chemischen Abkürzungen sind wie folgt definiert: "DMPU" für 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, "TBTU" für O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat und "BOP" für Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat. Es ist selbstverständlich, dass ein Fachmann Verbindungen erkennen kann, die in der Synthese von Beispielen der Erfindung verwendet werden und auf die durch die Struktur und Nummer Bezug genommen werden kann. Harz 20 bezieht sich zum Beispiel auf das Harz der Struktur 20 in Schema 5; Succinat 9 bezieht sich auf die in Schema 2 gefundene Struktur 9, die eine Succinatverbindung ist.
"HPLC" ist eine Abkürzung, die hier für Hochdruckflüssigkeitschromatographie verwendet wurde. Umkehrphasen-HPLC wurde unter Verwendung einer C-18-Säule von Vydac mit einer Gradientenelution von 10 bis 100 %igem Puffer B in Puffer A (Puffer A: Wasser, das 0,1 % Trifluoressigsäure enthält, Puffer B: 10 % Wasser, 90 % Acetonitril, das 0,1 % Trifluoressigsäure enthält) durchgeführt.
Beispiel 1 (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3,3-diphenylpropyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(hydroxy)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Schritt (1a): Di-tert-butyldicarbonat (10,2 g, 46,7 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von L-(–)-α-Amino-ε-caprolactam (5,0 g, 39,0 mmol) in Dimethylsulfoxid (30 ml) gegeben. Nach 5 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (100 ml) und Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 1 M HCl (50 ml) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether-Hexan, 1:1, Vol./Vol., umkristallisiert, und zwei Ausbeuten ergaben das gewünschte Produkt (6,26 g, 70 %) als weißen Feststoff. MS (M + H – BOC)⁺ = 129.
Schritt (1b): Triphenylphosphin (3,0 g, 11,4 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (3,75 g, 11,7 mmol) wurden nacheinander zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 3,3-Biphenyl-1-propanol (1,5 ml, 7,5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden bei RT wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexan) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (1,93 g, Ausbeute 93 %) als klares Öl ergab. MS (M – BrC₂H₄)⁺ = 167.
Schritt (1c): Eine 1,0 M Tetrahydrofuranlösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,3 ml) wurde während 15 Minuten zu der Verbindung von Schritt (1a) (0,29 g, 1,27 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und DMPU (2 ml) bei –78°C gegeben. Die Iodverbindung, die aus der Verbindung (1b) (0,85 g, 3,09 mmol) durch ein typisches Finkelstein-Verfahren hergestellt wurde, in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch langsam auf RT erwärmen. Dieses wurde 10 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch eine Silicagelsäule (Ethylacetat:Hexan, 5:95, dann Ethylacetat:Hexan, 15:85) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (0,16 g, 30 %) ergab. MS (M – Ot – Bu)⁺ = 349.
Schritt (1d): Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Schritt (1c) (0,16 mg, 0,38 mmol) in Dichlormethan (9 ml) gegeben. Nach 2 h bei RT wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die verbliebene Trifluoressigsäure wurde durch azeotrope Destillation nacheinander mit Dichlormethan (50 ml), Toluol (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) entfernt, wobei sich das gewünschte Produkt (0,17 g, 99 %) als gelbes Öl ergab. MS (M + H)⁺ = 323.
Schritt (1e): 4-Methylmorpholin (0,6 ml, 5,46 mmol) und TBTU (0,11 g, 0,34 mmol) wurden zu einer Lösung von Bernsteinsäure (P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett (1993), 137–138) (0,085 g, 0,31 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gegeben. Nach 30 Minuten bei RT wurde die Verbindung von Schritt (1d) (0,17 g, 0,39 mmol) zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt und dann zwischen 1 M HCl (20 ml) und Ethylacetat verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml), Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Gradient von Ethylacetat:Hexan, 7:93, bis zu Ethylacetat:Hexan, 25:75) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (120 mg, 67 %) als klares Öl ergab. MS (M + NH₄ – Ot – Bu)⁺ = 521.
Schritt (1f): Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Schritt (1e) (120 mg, 0,21 mmol) in Dichlormethan (9 ml) gegeben. Nach 3 Stunden bei RT wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert. Die verbliebene Trifluoressigsäure wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol (1 × 50 ml) und Dichlormethan (1 × 50 ml) entfernt. Der Rückstand wurde mit Et₂O:Hexan, 95:5, verrieben, wobei sich das gewünschte Produkt (75 mg, 70 %) als weißer Feststoff ergab. MS (M – H)^– = 519.
Schritt (1g): 4-Methylmorpholin (0,05 ml, 0,45 mmol) und BOP (73 mg, 0,17 mmol) wurden zu einer Lösung der Verbindung von Schritt (1f) (60 mg, 0,12 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben. Hydroxylamin (33 mg, 0,47 mmol) wurde zu dem Gemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt, im Vakuum konzentriert, mit Trifluoressigsäure angesäuert und dann durch Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Säule von Vydac gereinigt, wobei sich die gewünschte Hydroxamsäure als weißer Feststoff (45 mg, 75 %) ergab. MS (M – H)^– = 534.
Beispiel 2 (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(hydroxy)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Schritt (2a): Triphenylphosphin (3,40 g, 13,0 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (4,20 g, 13,0 mmol) wurden nacheinander zu einer Lösung von m-Phenoxybenzylalkohol (1,5 ml, 8,6 mmol) gegeben. Nach 4 h bei RT wurde das Gemisch konzentriert und durch eine Silicagelsäule (Hexan, dann Ethylacetat:Hexan, 5:95) gereinigt, wobei sich das gewünschte Bromid (1,3 g, 57 %) als gelbes Öl ergab. MS (M – Br)⁺ = 183.
Schritt (2b): Eine 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid wurde bei –78°C tropfenweise zu einer Lösung der Verbindung von Schritt (1a) (0,3 g, 1,31 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung der Verbindung von Schritt (2a) (0,43 g, 1,63 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) tropfenweise zu dem Gemisch gegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommen, rührte 16 h und verteilte es dann zwischen Wasser und Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat:Hexan, 5:95, dann Ethylacetat:Hexan, 15:85) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (360 mg, 67 %) als klares Öl ergab. MS (M – Ot – Bu)⁺ = 337.
Schritt (2c): Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung von Schritt (2b) in Dichlormethan (15 ml) gegeben. Nach 3 h bei RT wurde die Lösung im Vakuum konzentriert. Die verbliebene Trifluoressigsäure wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol (50 ml) und dann Dichlormethan (30 ml) von dem Rückstand entfernt, wobei sich das gewünschte Amin (390 mg, 99 %) als klares Öl ergab. MS (M + H)⁺ = 311.
Schritt (2d): Nach einem zur Herstellung von Schritt (1e) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Schritt (2c) (390 mg, 0,88 mmol) wurde das Amid hergestellt. Die rohe Verbindung wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (0,3 8 g, 92 %) als gelbes Öl ergab. MS (M – Ot – Bu)⁺ = 491.
Schritt (2e): Nach einem zur Herstellung von Schritt (1f) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Schritt (2d) (380 mg, 0,67 mmol) wurde die Carbonsäure hergestellt. Das Produkt wurde aus Ethylether mit Hexan gefällt, wobei sich die gewünschte Säure (227 mg, 66 %) als weißer Feststoff ergab. MS (M – H)^– = 507.
Schritt (2f): Nach einem zur Herstellung der Verbindung von Schritt (1g) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Schritt (2e) (150 mg, 0,29 mmol) wurde die Titelverbindung hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18- Säule von Vydac gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (90 mg, 58 %) als weißer Feststoff ergab. MS (M – H)^– = 522.
Beispiel 3 (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(phenyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(hydroxy)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Schritt (3a): Triethylamin (1,5 ml, 10,8 mmol), Kupfer(II)-acetat (0,95 g, 5,2 mmol) und Phenylborsäure (1,6 g, 13,1 mmol) wurden nacheinander zu einer Lösung der Verbindung von Schritt (1a) (1,0 g, 4,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Nach 2,5 h bei RT wurde mehr Phenylborsäure (0,5 g, 4,1 mmol) zu dem Gemisch gegeben. Nach weiteren 3 Stunden bei RT wurde noch mehr Phenylborsäure (0,5 g, 4,1 mmol) zu dem Gemisch gegeben. Nach 65 h bei RT wurde das Gemisch über Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat:Hexan, 5:95, dann 15:85) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (250 mg, 19 %) ergab. MS (M – Ot – Bu)⁺ = 231.
Schritt (3b): Nach einem zur Herstellung der Verbindung von Schritt (2c) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung von Schritt (3a) (250 mg, 0,82 mmol) wurde das Amin (300 mg, 99 %) als gelbes Öl hergestellt. MS (M + H)⁺ = 205.
Schritt (3c): Nach einem zur Herstellung der Verbindung von Schritt (1e) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Schritt (3b) (0,3 g, 0,94 mmol) wurde das Amid hergestellt. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat:Hexan, 5:95 bis 20:80 in Inkrementen von 5 %, 500 ml von jedem Verhältnis) gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (210 mg, 60 %) als klares Öl ergab. MS (M + H – t – Bu)⁺ = 403.
Schritt (3d): Nach einem zur Herstellung der Verbindung von Schritt (1f) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Schritt (3c) (200 mg, 0,44 mmol) wurde die Säure hergestellt. Das rohe Öl wurde mit Ether:Hexan, 1:1, verrieben, wobei sich die gewünschte Säure (114 mg, 65 %) als weißer Feststoff ergab. MS (M – OH)⁺ = 385.
Schritt (3e): Nach einem zur Herstellung der Verbindung von Schritt (1g) analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Verbindung aus Schritt (3d) (82 mg, 0,20 mmol) wurde die Titelverbindung hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC auf einer C-18-Säule von Vydac gereinigt, wobei sich das gewünschte Produkt (80 mg, 94 %) ergab. MS (M – H)^– = 416.
Beispiel 4
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(methyl)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Nach einem zur Herstellung von Beispiel 3 analogen Verfahren wurde die Verbindung von Schritt (2e) (100 mg, 0,20 mmol) mit HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) (114 mg, 0,30 mmol) und N-Methylmorpholin (66 ml, 0,6 mmol) in 2 ml DMF 15 min bei RT behandelt. Eine Lösung von 2,0 M Methylamin in THF (0,2 ml, 0,4 mmol) wurde zugegeben, und die Reaktionslösung wurde 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 1 N HCl (5 ml) verdünnt und 3 × mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das rohe Amid bereitgestellt wurde. Eine Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC auf einer 18-Säule von Vydac stellte das gewünschte Amid (30 mg, 30 %) bereit. MS (M + Na)⁺ = 544.
Beispiel 5 (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(methoxy)-N4-(methyl)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Nach einem zur Herstellung von Beispiel 4 analogen Verfahren wurde die Verbindung von Schritt (2e) (100 mg, 0,20 mmol) aktiviert und mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (40 mg, 0,40 mmol) kondensiert. Eine Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC auf einer 18-Säule von Vydac stellte das gewünschte Amid (30 mg, 30 %) bereit. MS (M + Na)⁺ = 574.
Beispiel 6 (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(methoxy)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Nach einem zur Herstellung von Beispiel 4 analogen Verfahren wurde die Verbindung von Schritt (2e) (100 mg, 0,20 mmol) aktiviert und mit O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (40 mg, 0,40 mmol) kondensiert. Eine Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC auf einer 18-Säule von Vydac stellte das gewünschte Amid (30 mg, 30 %) bereit. MS (M + Na)⁺ = 560.
Beispiel 7
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Nach einem zur Herstellung von Beispiel 4 analogen Verfahren wurde die Verbindung von Schritt (2e) (100 mg, 0,20 mmol) aktiviert und mit einer 2,0 M Lösung von Ammoniak in Dioxan (0,2 ml, 0,4 mmol) kondensiert. Eine Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC auf einer 18-Säule von Vydac stellte das gewünschte Amid (30 mg, 30 %) bereit. MS (M + Na)⁺ = 530.
Beispiel 7A (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(amino)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Nach einem zur Herstellung von Beispiel 4 analogen Verfahren, wurde die Verbindung von Schritt (2e) (100 mg, 0,20 mmol) aktiviert und mit Hydrazin (13 mg, 0,4 mmol) kondensiert. Eine Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC auf einer 18-Säule von Vydac stellte das gewünschte Amid (11,1 mg, 21 %) bereit. MS (M + Na)⁺ = 542.
Beispiel 8
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)butandiamid
(8a) Die Verbindung 8a wurde nach einem zur Herstellung der Verbindung 1 e analogen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Caprolactams 2c (2,5 g, 5,89 mmol), Succinats 9 (1,64 g, 6,0 mmol) und von HATU anstelle von TBTU hergestellt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 5 %igem Methanol in CH₂Cl₂ gereinigt, wobei sich 1,50 g (45 %) des gewünschten Esters ergaben.
(8b) Der Ester aus 8a (1,18 g, 2,10 mmol) wurde in 10 ml einer 50 %igen Lösung von Trifluoressigsäure in CH₂Cl₂ gelöst und bei RT 2 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Konzentrieren unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde in 10 ml Toluol gelöst und zweimal erneut konzentriert, um verbliebene TFA zu entfernen. Die rohe Säure wurde ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
Nach einem zur Herstellung von Beispiel 7 analogen Verfahren wurde Verbindung 8b (1,065 g, 2,10 mmol) aktiviert und mit einem Überschuss an gasförmigem Ammoniak kondensiert. Eine Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC auf einer 18-Säule von Vydac stellte 500 mg (47 %) der gewünschten Verbindung von Beispiel 8 bereit. MS (M + Na)⁺ = 528.
Beispiel 10 (Hintergrund)
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2,4-dichlorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(hydroxy)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 5 berichtet wurde, unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 6,0 mg (60 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 598.
Für einen Fachmann ist es selbstverständlich, dass dem Schema 6 auf eine Art und Weise, die zu dem Verfahren von Schema 5 analog ist, gefolgt werden kann.
Beispiel 21
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 4-Methoxyphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 0,5 mg des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 544.
Beispiel 22
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-fluorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 3-Fluorphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 1,6 mg des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 532.
Beispiel 23
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-trifluormethylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 0,7 mg (4,3 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 582.
Beispiel 24
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2,4-dichlorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 2,6-Dichlorphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 1,8 mg (11 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 582.
Beispiel 25
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 4-Tolylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 1,8 mg (12 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 528.
Beispiel 26
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 4-Methoxyphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 0,5 mg (3,3 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 544.
Beispiel 27
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-chlor-4-fluorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 4-Fluor-3-chlorphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 0,5 mg (3,3 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 567.
Beispiel 28
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 0,8 mg (5,3 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 544.
Beispiel 29
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 6 berichtet wurde, unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung ergab 1,5 mg (10 %) des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 544.
Für einen Fachmann ist es selbstverständlich, dass dem Schema 7 auf eine Art und Weise, die zu dem Verfahren von Schema 5 und 6 analog ist, gefolgt werden kann.
Beispiel 30
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methoxyphenyl)pyrid-5-ylmethyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Das Amid 35 von Schema 7 (0,10 g, 0,18 mmol) wurde in 5 ml Toluol gelöst, und 41 mg (0,27 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, gefolgt von 31 mg (0,0147 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 0,5 ml einer 2 M Natriumcarbonatlösung und 0,5 ml Methanol wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man sie auf RT abkühlen. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 2 × mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert, und das so erhaltene Öl wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 30 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan als Lösungsmittel gereinigt, wobei 30 mg (29 %) des Biarylprodukts bereitgestellt wurden. MS (M + H)⁺ = 580.
Das gereinigte Biarylprodukt wurde in 10 ml Trifluoressigsäure/CH₂Cl₂, 1:1, gelöst und bei RT 2 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann unter reduziertem Druck entfernt, und das so erhaltene Öl wurde erneut in 5 ml Toluol gelöst und erneut konzentriert, um verbliebene TFA zu entfernen. Die rohe Säure (25 mg, 0,047 mmol) wurde dann in 1 ml DMF gelöst, und 10 μl N-Methylmorpholin (0,094 mmol) und 42 mg (0,062 mmol) HATU wurden zugegeben, und die Reaktionslösung wurde bei RT 45 min gerührt. Gasförmiger Ammoniak wurde dann mit einer geringen Geschwindigkeit etwa 1 Minute eingeleitet, und die Lösung wurde eine weitere min gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit 10 ml Wasser verdünnt und 3 × mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und unter reduziertem Druck bis zu einem Feststoff konzentriert, der durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt wurde, wobei 3,5 mg (10 %) der Verbindung von Beispiel 30 als ihr Trifluoressigsäuresalz bereitgestellt wurden. MS (M + H)⁺ = 523.
Beispiel 31
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-trifluormethylphenyl)pyrid-5-ylmethyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für die Verbindung von Beispiel 30 berichtet wurde, unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenylboronsäure gefolgt. Eine Reinigung durch HPLC ergab 6,0 mg des gewünschten Produkts als sein Trifluoressigsäuresalz. MS (M + Na)⁺ = 583.
Beispiel 32
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-chlor-4-fluorphenyl)pyrid-5-ylmethyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Das Amid 35 (0,30 g, 0,54 mmol) wurde in 3 ml DMF gelöst, und 123 mg (0,70 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure, gefolgt von 44 mg (0,0543 mmol) Bis(diphenylphosphinoferrocen)palladium(II)-dichlorid und 1,0 ml (7,18 mmol) Triethylamin wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 24 h auf 80°C erwärmt, und dann ließ man sie auf RT abkühlen. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und 2 × mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und konzentriert, und das so erhaltene Öl wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan als Lösungsmittel gereinigt, wobei 140 mg (50 %) des Biarylprodukts bereitgestellt wurden. MS (M + Na)⁺ = 624.
Es wurde dann dem allgemeinen Verfahren, das für die Verbindung von Beispiel 30 berichtet wurde, gefolgt, wobei das Amid bereitgestellt wurde. Eine Reinigung durch Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan ergab 45 mg des gewünschten Produkts von Beispiel 32 als sein Trifluoressigsäuresalz. MS (M + Na)⁺ = 567.
Beispiel 33
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(butyl)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Es wurde dem allgemeinen Verfahren, das für Schema 8 berichtet wurde, unter Verwendung von Butylamin gefolgt. Eine Analyse durch ¹H-NMR-Integration, bezogen auf einen inneren Standard, offenbarte eine Ausbeute von 100 % des gewünschten Produkts. MS (M + Na)⁺ = 586.
Beispiel 37
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(benzophenon-3-yl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)butandiamid
3-Brommethylbenzophenon. Eine Lösung von 3-Methylbenzophenon (20 g, 102 mmol), gelöst in 40 ml 1,2-Dibromethan, wurde unter Rückfluss erhitzt. Während einer Dauer von etwa 3 Stunden wurde eine Lösung von 105 mmol Brom, gelöst in 6 ml 1,2-Dibromethan, zu der unter Rückfluss erhitzten Lösung gegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Lösung auf RT abkühlen und verdünnte sie mit 100 ml Dichlormethan. Die organische Schicht wurde mit 1 × 25 ml 1 N HCl, 2 × 15 ml NaHCO₃-Lösung und 2 × 25 ml Salzlösung extrahiert. Die organische Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde dann destilliert, wobei sich das Produkt, 16,5 g (60 %), als Öl ergab, das sich beim Stehenlassen verfestigte, Sdp. 160°C bei 300 mTorr. Eine ¹H-NMR-Analyse zeigt, dass das Produkt ungefähr 7 % des Dibromids enthält.
3-(1,1-Dimethylethylcarbomethogy-N-(benzophenon-3-yl-methyl)caprolactam.
Diisopropylamin (4,2 ml, 30 mmol) wurde in 25 ml THF gelöst und auf –78°C abgekühlt. 10 ml 2,5 M n-Butyllithium in Hexan wurden zu der Lösung gegeben, und die Lösung wurde auf 0°C erwärmt, und man ließ sie 10 min rühren. Eine Lösung des Boc-geschützten Aminocaprolactams 1a (5,0 g, 22 mmol), gelöst in 25 ml THF, wurde dann zugegeben, und die Reaktionslösung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Festes 3-Brommethylbenzophenon wurde dann zugegeben, und man ließ die Reaktionslösung auf RT erwärmen und über Nacht rühren. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser verdünnt und in Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 2 × 25 ml 1 N HCl, 2 × 25 ml gesättigtem NaHCO₃ und 2 × 25 ml Salzlösung gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum getrocknet. Eine Chromatographie unter Eluieren mit einem Gradienten von 30 bis 40 %igem Ethylacetat in Hexan ergab das reine, Benzophenon-substituierte Caprolactamderivat (7,4 g, 80 %). MS (M + Na)⁺ = 445.
Die Verbindung von Beispiel 10 wurde unter Verwendung des Succinats 9 und des Benzophenon-substituierten Caprolactamderivats auf eine Art und Weise, die zur Synthese der Verbindung von Beispiel 8 analog ist, hergestellt. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt, wobei sich 0,26 g Kristalle ergaben. MS (M + Na)⁺ = 540.
Beispiel 38
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(benzophenon-3-yl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
Die Verbindung von Beispiel 11 wurde unter Verwendung des Succinats 10 und des Benzophenon-substituierten Caprolactamderivats auf eine Art und Weise, die zur Synthese der Verbindung von Beispiel 8 analog ist, hergestellt. Die Verbindung wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt, wobei sich 0,25 g Kristalle ergaben. MS (M + Na)⁺ = 542.
Beispiel 39
(2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(4-(4-trifluormethylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)butandiamid
(39-a) 3-(1,1-Dimethylethylcarbomethoxy-N-(4-bromphenylmethyl)caprolactam. Die Titelverbindung wurde auf eine Art und Weise, die zur Herstellung von 3-(1,1-Dimethylethylcarbomethoxy-N-(benzophenon-3-ylmethyl)caprolactam in Beispiel 10 analog ist, jedoch unter Verwendung von 4-Brombenzylbromid als Alkylierungsmittel hergestellt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 5 bis 20 %igem Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei 7,0 g (70 %) der Titelverbindung als Feststoff bereitgestellt wurden. MS (M + Na)⁺ = 419.
(39-b) 3-(1,1-Dimethylethylcarbomethoxy-N-(4-(4'-trifluormethylphenyl)phenylmethyl)caprolactam. 263 mg (1,38 mmol) 4-Trifluormethylphenylboronsäure, 1 ml Methanol und 1 ml einer 2 M Lösung von Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 3-(1,1-Dimethylethylcarbomethoxy-N-(4-bromphenylmethyl)caprolactam (0,5 g, 1,26 mmol), gelöst in 10 ml Toluol, gegeben. Die Lösung wurde durch 5-minütiges Einleiten von Stickstoff entgast, und dann wurden 33 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)-Chloroform-Addukt und 66 mg Triphenylphosphin zugegeben. Die Lösung wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man sie abkühlen und verdünnte mit 20 ml Wasser. Die wässrige Schicht wurde 3 × mit 25 ml Ethylacetat extrahiert und konzentriert. Das so erhaltene Öl wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 20 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei sich 0,47 g (81 %) eines Öls ergaben, das beim Stehenlassen kristallisierte.
(39-d) Die Verbindung 39-d wurde auf eine Art und Weise, die zur Synthese der Verbindung von Beispiel 8 analog ist, unter Verwendung des Succinats 10 (280 mg, 1,04 mmol) und des 3-(1,1-Dimethylethylcarbomethoxy-N-(4-(4'-trifluormethylphenyl)phenylmethyl)caprolactams hergestellt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 20 bis 100 %igem Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei sich 40 mg eines weißen Pulvers ergaben. MS (M + H)⁺ = 560.
Beispiel 40
(2S,3R)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2-tetrazolylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(propyl)-3-(2-methylpropyl)butandiamid
(40-a) Die Verbindung von Beispiel 40 wurde auf eine Art und Weise, die zur Synthese der Verbindung von Beispiel 39 analog ist, jedoch unter Verwendung der substituierten Säure 28 von Schema 6 (50 mg, 0,10 mmol) und o-((N-Trityl)tetrazol)phenylboronsäure unter den Bedingungen für die Bildung der Verbindung (39-b) hergestellt. Die gewünschte Biarylsäure wurde als unreines Gemisch (134 mg) isoliert und direkt im nächsten Schritt verwendet.
(40-b) Die Säure 40-a (134 mg, unreines Gemisch) wurde unter den Bedingungen, die für die Verbindung von Beispiel 8 berichtet wurden, in das Amid umgewandelt. Das rohe Amid wurde dann in 2 ml 10 %iger Trifluoressigsäure in Methanol gelöst, und man ließ es bei RT 30 min rühren. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 10 %igem Methanol in Ethylacetat gereinigt, wobei 40 mg (71 %, 2 Schritte) der Verbindung von Beispiel 40 als klebriges Pulver bereitgestellt wurden. MS (M + Na)⁺ = 582.
Beispiel 41
(2S,3R)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(propyl)-3-(2-methylpropyl)butandiamid
(41-a) Die Verbindung von Beispiel 41 wird durch Kupplung des Succinats 23 (480 mg, 1,21 mmol) mit dem substituierten Caprolactam·TFA-Salz 2c unter den Bedingungen, die für die Synthese der Verbindung von Beispiel 8 berichtet wurden, gebildet. Der rohe Fluorenylmethylester wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (M + Na)⁺ = 709.
(41-b) Der rohe Fluorenylmethylester wird in 2 ml einer 50 %igen Lösung von Piperidin in CH₂Cl₂ gelöst und 3 h bei RT gerührt. Eine Portion von 10 ml 1 N HCl wurde dann zugegeben, und das Gemisch wurde 3 × mit 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die rohe Säure wurde in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (M + H)⁺ = 509.
Die Verbindung von Beispiel 41 wurde dann unter Verwendung der Säure 41-b unter den Bedingungen, die für die Verbindung von Beispiel 28 berichtet wurden, hergestellt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 5 %igem Methanol in CH₂Cl₂ gereinigt, wobei sich 120 mg (19 %, 3 Schritte) eines weißen Pulvers ergaben. MS (M + H)⁺ = 508.
Beispiel 42
(2S,3R)-N1-[1,3-Dihydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-5-(phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)butandiamid
3-Phenoxybenzyliodid: Natriumiodid (7,6 g, 507 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Phenoxybenzylchlorid (10,0 g, 45,7 mmol) in 200 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 300 ml Hexan verdünnt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 5 %igem Natriumhydrogencarbonat und einmal mit Salzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Das Eindampfen des Filtrats ergab ein hellgelbes Öl. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet. ¹H-NMR (CDCl₃) 4,4 (s, 2H), 6,8–7,4 (m, 9H).
Synthese von Beispiel 42:
Triethylamin (0,76 ml, 5,45 mmol) wurde zu einer Lösung des Benzodiazepins 50 (910 mg, 3,63 mmol), des Succinats 9 (980 mg, 3,63 mmol), Hydroxybenzotriazol (980 mg, 7,25 mmol) und EDC (870 mg, 4,54 mmol) in 100 ml CH₂Cl₂ bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1,0 N HCl und Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Eindampfen der organischen Schicht und eine Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel mit Hexan-Ethylacetat (7:3) ergaben 610 mg des Benzodiazepins 51 als weißen Feststoff. M + H = 504,37. ¹H-NMR (CDCl₃) 0,8–1,0 (m, 6H), 1,0–1,2 (m, 1H), 1,4–1,5 (d, 9H), 1,6–1,9 (m, 2H), 2,2–2,8 (m, 4H), 4,9–5,2 (m, 2H), 5,6 (dd, 1H), 5,6–6,0 (m, 1H), 7,0–7,6 (m, 9H).
NaH (45 mg, 1,12 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung des Benzodiazepins 51 (440 mg, 0,875 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 1,5 h gerührt, und dann wurde eine Lösung von 3-Phenoxylbenzyliodid (330 mg, 1,06 mmol) in 10 ml DMF tropfenweise zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Eine DC unter Verwendung von Hexan:EtOAc, 6:4 (R_f des Produkts = 0,31) zeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht, und das Lösungsmittel wurde unter Hochvakuum abgedampft, wobei ein viskoses, gelbes Öl bereitgestellt wurde. Das Produkt Benzodiazepin 52 wurde in Ethylacetat gelöst, das mit Wasser (2 ×) und Salzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet wurde.
Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 600 mg Benzodiazepin 52 als gelbes Öl, das nicht weiter gereinigt wurde. M + H = 686,3, M + Na = 708,3. ¹H-NMR (CDCl₃) 0,8–1,0 (m, 6H), 1,0–1,3 (m, 1H), 1,4–1,5 (d, 9H), 1,5–1,9 (2H), 2,2–2,7 (4H), 4,6–4,8 (d, 1H), 4,9–5,2 (m, 2H), 5,6–5,9 (m, 3H), 6,6–7,6 (m, 18H).
Eine Lösung des Benzodiazepins 52 in 40 ml TFA/CH₂Cl₂ (1:1) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockene eingedampft. Die wiederholte Zugabe von Toluol und Eindampfen stellten 560 mg von 53 als gelben Feststoff bereit. (M – H = 629,1)
Diisopropylethylamin (0,6 ml, 3,41 mmol) wurde bei 0°C zu einer Lösung des Benzodiazepins 53 und HATU (410 mg, 1,08 mmol) in 30 ml DMF gegeben. Nach 10 Minuten wurde Ammoniakgas zwei Minuten durch die Lösung geleitet, und man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Die Zugabe von Wasser und das Abdampfen des Lösungsmittels unter Hochvakuum stellten einen gelben Feststoff bereit. Der Feststoff wurde in Ethylacetat-Wasser (1:1) aufgenommen, und die organische Schicht wurde mit Wasser (2 ×) und Salzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen hellgelben Feststoff. Eine chromatographische Reinigung auf Silicagel unter Verwendung von CH₂Cl₂:Methanol (10:0,5) ergab 256 mg von Beispiel 42. M + H = 629,2. ¹H-NMR (CDCl₃) 0,8–1,0 (m, 6H), 1,2–1,4 (m, 1H), 1,6–2,0 (m, 2H), 2,2–2,8 (4H), 4,6–4,8 (m, 1H), 5,0–5,2 (m, 2H), 5,6–5,9 (m, 3H), 6,2–7,8 (m, 18H).
Beispiel 43
(2R)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)butandiamid
Schritt (43a): Die Verbindung von Schritt (43a) wird durch die Kupplung des Succinats 7 (115 mg, 0,5 mmol) mit dem substituierten Caprolactam·TFA-Salz (212 mg, 0,5 mmol) aus Schritt (2c) von Beispiel 2 unter den Bedingungen, die für die Synthese der Verbindung von Beispiel 8 berichtet wurden, gebildet. Der rohe tert-Butylester wurde ohne weitere Reinigung übernommen.
Schritt (43b): Die Verbindung von Schritt (43b) wird durch Lösen des Rohprodukts aus Schritt (43a) in 5 ml einer Lösung von TFA/CH₂Cl₂, 1:1, und 2-stündiges Rühren bei Raumtemperatur gebildet. Konzentrieren, gefolgt von zweimaligem erneutem Konzentrieren aus 10 ml Toluol stellen die rohe Säure bereit, die ohne weitere Reinigung übernommen wurde.
Schritt (43c): Die Titelverbindung, Beispiel 43, wurde unter Verwendung der Säure aus Schritt (43b) unter den Bedingungen, die für die Verbindung von Beispiel 7 berichtet wurden, hergestellt. Die Verbindung wurde durch Chromatographie unter Eluieren mit 5 %igem Methanol in CH₂Cl₂ gereinigt, wobei sich 50 mg (21 %, 3 Schritte) eines weißen Pulvers ergaben. MS (M + Na)⁺ = 488.
ANWENDBARKEIT
Die Aβ-Produktion ist an der Pathologie der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen hinsichtlich der Vorbeugung und Behandlung von AD durch die Hemmung der Aβ-Produktion Anwendbarkeit auf. Behandlungsverfahren wirken gezielt auf die Bildung der Aβ-Produktion durch die Enzyme, die an dem proteolytischen Prozessieren des β-Amyloidvorläuferproteins beteiligt sind, ein. Verbindungen, welche die Aktivität der β- oder γ-Sekretase entweder direkt oder indirekt hemmen, regulieren die Produktion von Aβ. Eine derartige Hemmung der β- oder γ-Sekretasen verringert die Produktion von Aβ, und es wird erwartet, dass sie die mit dem Aβ-Protein verbundenen neurologischen Störungen, wie die Alzheimer-Krankheit, verringert oder verhindert.
Verfahren der zellulären Durchmusterung auf Inhibitoren der Aβ-Produktion, Testverfahren für die in vivo Unterdrückung der Aβ-Produktion und Tests zum Nachweis der Sekretaseaktivität sind in dem Fachgebiet bekannt und wurden in zahlreichen Veröffentlichungen, einschließlich der PCT-Veröffentlichung Nummer WO 98/22493, der EPO-Veröffentlichung Nummer 0652009, des U.S.-Patents 5703129 und des U.S.-Patents 5593846, die hier alle durch Bezugnahme aufgenommen sind, offenbart.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen hinsichtlich der Vorbeugung und Behandlung von Störungen, welche die Aβ-Produktion umfassen, wie cerebrovaskulären Störungen, Anwendbarkeit auf.
Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, dass sie die Aβ-Produktion hemmen, was durch den nachstehend beschriebenen Test der Sekretasehemmung bestimmt wurde.
Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, dass sie die Aβ-Produktion hemmen, wobei der nachstehend beschriebene Test der Akkumulation des C-Terminus des β-Amyloidvorläuferproteins verwendet wurde.
Von den Verbindungen der Formel (I) wird erwartet, dass sie eine Hemmwirkung auf die γ-Sekretase besitzen. Die Hemmwirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf die γ-Sekretase wird unter Verwendung von Tests für eine derartige Wirkung, zum Beispiel unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Tests, gezeigt. Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde gezeigt, dass sie die Wirkung von γ-Sekretase hemmen, was durch den Aβ-Immunpräzipitationstest bestimmt wurde.
Die durch diese Erfindung bereitgestellten Verbindungen sollten auch als Standardsubstanzen und Reagenzien bei der Bestimmung der Fähigkeit eines potentiellen Arzneimittels, die Aβ-Produktion zu hemmen, verwendbar sein. Diese werden in kommerziellen Kits, umfassend eine Verbindung dieser Erfindung, bereitgestellt.
Wie hier verwendet, bezeichnet "μg" Mikrogramm, bezeichnet "mg" Milligramm, bezeichnet "g" Gramm, bezeichnet "μl" Mikroliter, bezeichnet "ml" Milliliter, bezeichnet "l" Liter, bezeichnet "nM" nanomolar, bezeichnet "μM" mikromolar, bezeichnet "mM" millimolar, bezeichnet "M" molar, bezeichnet "nm" Nanometer, bezeichnet "SDS" Natriumdodecylsulfat und bezeichnet "DMSO" Dimethylsulfoxid und bezeichnet "EDTA" Ethylenediamintetraacetat.
Eine Verbindung wird als wirksam angesehen, wenn sie einen IC₅₀- oder K_i-Wert von weniger als etwa 100 μM hinsichtlich der Hemmung der Aβ-Produktion oder der Hemmung der proteolytischen Aktivität, die zur Aβ-Produktion führt, aufweist. Die Verbindungen zeigten IC₅₀-Werte hinsichtlich der Hemmung der Aβ-Produktion von weniger als etwa 100 μM, was durch die Verwendung der Erfindung gezeigt wurde. Bevorzugt zeigen die Verbindungen IC₅₀-Werte hinsichtlich der Hemmung der Aβ-Produktion von weniger als etwa 1 μM, was durch die Verwendung der Erfindung gezeigt wurde. Stärker bevorzugt zeigen die Verbindungen IC₅₀-Werte hinsichtlich der Hemmung der Aβ-Produktion von weniger als etwa 100 nM, was durch die Verwendung der Erfindung gezeigt wurde. Noch stärker bevorzugt zeigen die Verbindungen IC₅₀-Werte hinsichtlich der Hemmung der Aβ-Produktion von weniger als etwa 50 nM, was durch die Verwendung der Erfindung gezeigt wurde.
Test der Akkumulation des β-Amyloidvorläuferproteins (βAPPA-Test)
Ein Test zur Beurteilung der Akkumulation des Aβ-Proteins wurde entwickelt, um potentielle Inhibitoren von Sekretasen nachzuweisen. Der Test verwendet die N9-Zelllinie, die durch Immunblotting und Immunpräzipitation hinsichtlich einer Expression von exogenem APP charakterisiert wurde.
Die Wirkung von Testverbindungen auf die Akkumulation von Aβ in dem konditionierten Medium wird durch Immunpräzipitation untersucht. Man lässt N9-Zellen auf Platten mit 6 Vertiefungen bis zur Konfluenz wachsen, und sie wurden zweimal mit gepufferter 1 × Salzlösung nach Hank gewaschen. Man lässt die Zellen in Medien mit einem Mangel an Methionin/Cystein 30 min hungern, gefolgt von dem Ersatz durch frische Mangelmedien, die 150 μCi Tran35S-LABEL^TM (ICN) enthalten. In DMSO gelöste Testverbindungen (Endkonzentration 1 %) werden zusammen mit der Zugabe von frischen Medien, die Tran35S-LABEL^TM enthalten, über einen Bereich von 1 pM bis 100 μM zugegeben. Man lässt die Zellen in einem Gewebekulturinkubator 4 h bei 37°C inkubieren.
Am Ende der Inkubationsdauer wird das konditionierte Medium geerntet und durch die Zugabe von 5 μl normalem Mäuseserum und 50 μl Protein-A-Sepharose (Pharmacia) vorgereinigt und durch eine 30-minütige Kopf-über-Kopf-Rotation bei 4°C gemischt, gefolgt von einer kurzen Zentrifugation in einer Mikrozentrifuge. Der Überstand wird dann geerntet und in frische Röhrchen, die 5 μg eines monoklonalen Antikörpers (Beispiele von Antikörpern schließen den Klon 1101.1, der gegen eine innere Peptidesequenz in Aβ gerichtet ist; oder 6E10 von Senetek; oder 4G8 von Senetek; ferner polyklonale Antikörper gegen menschliches Aβ aus Kaninchen von Boehringer Mannheim ein) und 50 μl Protein-A-Sepharose enthalten, überführt. Nach der Inkubation über Nacht bei 4°C werden die Proben dreimal mit Waschpuffer mit hohem Salzgehalt (50 mM Tris, pH 7,5, 500 mM NaCl, 5 mM EDTA, 0,5 % Nonidet P-40), dreimal mit Waschpuffer mit niedrigem Salzgehalt (50 mM Tris, pH 7,5, 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 0,5 % Nonidet P-40) und dreimal mit 10 mM Tris, pH 7,5, gewaschen. Das Pellet wird nach dem letzten Waschvorgang in SDS-Probenpuffer resuspendiert (Laemmli, U. K., Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4, Nature 227, 680–5, 1970) und 3 Minuten zum Sieden erhitzt. Der Überstand wird dann entweder auf SDS-Gelen mit 10 bis 20 %igem Tris/Tricin oder auf SDS-Gelen mit 16,5 %igem Tris/Tricin fraktioniert. Die Gele werden getrocknet und einem Röntgenfilm ausgesetzt oder durch Phosphorimaging analysiert. Das so erhaltene Bild wird hinsichtlich der Gegenwart von Aβ-Polypeptiden analysiert. Die Gleichgewichtskonzentration von Aβ in Gegenwart einer Testverbindung wird mit Vertiefungen, die mit DMSO (1 %) allein behandelt wurden, verglichen. Eine typische Testverbindung in diesem Test blockiert die Aβ-Akkumulation in dem konditionierten Medium und wird mit einer IC₅₀ von weniger als 100 μM als wirksam angesehen.
Test der Akkumulation des C-Terminus des β-Amyloidvorläuferprotein (CTF-Test)
Die Wirkung von Testverbindungen auf die Akkumulation von C-terminalen Fragmenten wird durch Immunpräzipitation von APP und Fragmenten davon aus Zelllysaten bestimmt. N9-Zellen werden, wie vorstehend, mit Medien, die Tran35S-LABEL^TM enthalten, in Gegenwart oder Abwesenheit von Testverbindungen metabolisch markiert. Am Ende der Inkubationsdauer wird das konditionierte Medium geerntet, und die Zellen werden in RIPA-Puffer (10 mM Tris, pH 8,0, enthaltend 1 % Triton X-100, 1 % Deoxycholat, 0,1 % SDS, 150 mM NaCl, 0,125 % NaN₃) lysiert. Erneut werden die Lysate mit 50 μl normalem Kaninchenserum/50 μl Protein-A-Sepharose vorgereinigt, gefolgt von der 16-stündigen Zugabe von BC-1-Antiserum (15 μl) und 50 μl Protein-A-Sepharose bei 4°C. Die Immunpräzipitate werden wie vorstehend gewaschen, gebundene Proteine werden durch Erhitzen zum Sieden in SDS-Probenpuffer eluiert und durch Tris/Tricin-SDS-PAGE fraktioniert. Nachdem sie einem Röntgenfilm oder Phosphorimager ausgesetzt worden waren, werden die so erhaltenen Bilder hinsichtlich der Gegenwart von C-terminalen APP-Fragmenten analysiert. Die Gleichgewichtskonzentration von C-terminalen APP-Fragmenten wird mit Vertiefungen, die mit DMSO (1 %) allein behandelt wurden, verglichen. Eine typische Testverbindung in diesem Test stimuliert die Akkumulation von C-terminalen Fragmenten in den Zelllysaten und wird mit einer IC₅₀ von weniger als 100 μM als wirksam angesehen.
Akkumulations-Freisetzungs-Test
Dieser Immunpräzipitationstest ist für die γ-Sekretaseaktivität (d.h. die proteolytische Aktivität, die erforderlich ist, um das C-terminale Ende von Aβ entweder durch direkte Spaltung oder durch Erzeugung einer C-terminalen, verlängerten Spezies, die nachfolgend weiter proteolysiert wird, zu erzeugen) spezifisch. N9-Zellen werden mit Medien, die Tran35S-LABEL^TM enthalten, in Gegenwart eines berichteten γ-Sekretaseinhibitors (MDL 28170; Higaki, J., Quon, D., Zhong, Z., Cordell, B., Inhibition of beta-amyloid formation identifies proteolytic precursors and subcellular site of catabolism, Neuron 14, 651–659, 1995) 1 h pulsmarkiert, gefolgt von Waschen, um die radioaktive ³⁵S-Markierung und MDL 28170 zu entfernen. Die Medien werden ersetzt, und die Testverbindungen werden über einen Dosisbereich (zum Beispiel 0,1 nM bis 100 μM) zugegeben. Die Zellen werden eine zunehmende Zeitdauer inkubiert, und Aβ wird aus dem konditionierten Medium isoliert und C-terminale Fragmente werden aus Zelllysaten isoliert (siehe Akkumulationstest vorstehend). Die Wirksamkeit von Testverbindungen wird dadurch charakterisiert, ob eine Stabilisierung von C-terminalen Fragmenten beobachtet wird, und ob Aβ aus diesem akkumulierten Vorläufer erzeugt wird. Eine typische Testverbindung in diesem Test verhindert die Erzeugung von Aβ aus akkumulierten C-terminalen Fragmenten und wird mit einer IC₅₀ von weniger als 100 μM als wirksam angesehen.
Dosierung und Formulierung
Die durch die vorliegende Erfindung bestimmten Verbindungen können unter Verwendung einer beliebigen pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform, die in dem Fachgebiet für eine derartige Verabreichung bekannt ist, oral verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in festen Dosierungsformen, wie Trockenpulvern, Granulatkörnern, Tabletten oder Kapseln, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie Sirupen oder wässrigen Suspensionen, zugeführt werden. Der Wirkstoff kann allein verabreicht werden, wird jedoch im Allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht. Eine wertvolle wissenschaftliche Abhandlung in Bezug auf pharmazeutische Dosierungsformen ist Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.
Die durch die vorliegende Erfindung bestimmten Verbindungen können in derartigen oralen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitlich festgelegter Freisetzung einschließen) Pillen, Pulvern, Granulatkörnern, Elixiren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupen und Emulsionen, verabreicht werden. Ebenso können sie auch in intravenösen (Bolus oder Infusion), intraperitonealen, subkutanen oder intramuskulären Formen verabreicht werden, die alle Dosierungsformen verwenden, die pharmazeutischen Durchschnittsfachleuten allgemein bekannt sind. Eine wirksame, jedoch nicht-toxische Menge der gewünschten Verbindung kann verwendet werden, um neurologische Störungen, die mit der β-Amyloidproduktion oder -akkumulation, wie der Alzheimer-Krankheit und dem Down-Syndrom, in Verbindung gebracht werden, zu verhindern oder zu behandeln.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch eine beliebige Vorrichtung, die einen Kontakt des Wirkstoffes mit der Wirkstelle des Mittels im Körper eines Wirts, wie eines Menschen oder eines Säugers, erzeugt, verabreicht werden. Sie können durch eine beliebige herkömmliche Vorrichtung, die zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar ist, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie im Allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Basis des gewählten Verabreichungsweges und der pharmazeutischen Standardpraxis ausgewählt wurde, verabreicht.
Das Dosierungsschema für die durch die vorliegende Erfindung bestimmten Verbindungen variiert natürlich abhängig von bekannten Faktoren, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des besonderen Mittels und seiner Verabreichungsart und seinem Verabreichungsweg; der Spezies, dem Alter, dem Geschlecht, der Gesundheit, dem medizinischen Zustand und dem Gewicht des Empfängers; der Natur und dem Grad der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und der gewünschten Wirkung. Ein Durchschnittsarzt oder -tierarzt kann die wirksame Menge des Arzneistoffes, die erforderlich ist, um das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern, ihm entgegenzuwirken oder es aufzuhalten, leicht bestimmen und verordnen.
Vorteilhafterweise können die durch die vorliegende Erfindung bestimmten Verbindungen in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden oder die tägliche Gesamtdosierung kann in aufgeteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
Die unter Verwendung der vorliegenden Erfindung identifizierten Verbindungen können in intranasaler Form durch die topische Verwendung geeigneter intranasaler Träger oder auf transdermalen Wegen unter Verwendung der Formen von transdermalen Hautpflastern, die Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet allgemein bekannt sind, verabreicht werden. Bei der Verabreichung in Form eines transdermalen Abgabesystems ist die Verabreichung der Dosierung während des ganzen Dosierungsschemas natürlich eher kontinuierlich als diskontinuierlich.
In den Verfahren der vorliegenden Erfindung können die hier ausführlich beschriebenen Verbindungen den Wirkstoff bilden und werden typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (hier zusammengefasst als Trägermaterialien bezeichnet), die in Bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsform, das heißt orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, geeignet ausgewählt wurden, und übereinstimmend mit herkömmlichen pharmazeutischen Praktiken verabreicht.
Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die wirksame Arzneistoffkomponente beispielsweise mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit, Sorbit und dergleichen, kombiniert werden; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die oralen Arzneistoffkomponenten mit einem beliebigen oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen, inerten Träger, wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen, kombiniert werden. Ferner können auch, wenn es gewünscht oder notwendig ist, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbmittel in das Gemisch eingebracht werden. Geeignete Bindemittel schließen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder β-Lactose, Mais-Süßstoffe, natürliche und synthetische Gummiarten, wie Gummi arabicum, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen ein. In diesen Dosierungsformen verwendete Gleitmittel schließen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Sprengmittel schließen ohne Einschränkung Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthan und dergleichen ein.
Die durch die vorliegende Erfindung bestimmten Verbindungen können auch in Form von Liposomenabgabesystemen, wie kleinen, unilamellaren Vesikeln, großen, unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposomen können aus einer Vielzahl von Phospholipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als zielfähige Arzneistoffträger gekuppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder mit Palmitoylresten substituiertes Polyethylenoxid-Polylysin einschließen. Ferner können die durch die vorliegende Erfindung bestimmten Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekuppelt werden, die zur Erzielung einer gesteuerten Freisetzung eines Arzneistoffes, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymeren aus Polymilch- und Polyglykolsäure, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoestern, Polyacetalen, Polydihydropyranen, Polycyanoacylaten und vernetzten oder amphipatischen Blockcopolymeren von Hydrogelen, verwendbar sind.
Gelatinekapseln können den Wirkstoff und pulverisierte Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen, enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung gepresster Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verlängerter Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung des Medikaments während einer Dauer von Stunden bereitzustellen. Gepresste Tabletten können mit Zucker oder einem Film überzogen werden, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder für die selektive Auflösung im Gastrointestinaltrakt magensaftresistent überzogen werden. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten, um die Akzeptanz durch den Patienten zu steigern. Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und Lösungen verwandter Zucker und Glykole, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykole, geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten bevorzugt ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffes, geeignete Stabilisierungsmittel und, falls notwendig, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Citronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA werden ebenfalls verwendet. Ferner können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standardreferenztext auf diesem Gebiet, beschrieben.
Die nachstehenden Tabellen stellen repräsentative Beispiele der Verbindungen der Formel (I) der vorliegenden Erfindung bereit. Tabelle 1

* Für diese Verbindungen ist der i-Butyl-Substituent an dem zu CR³ benachbarten Kohlenstoff in der beschrifteten Figur tatsächlich n-Propyl.

Tabelle 2 zeigt repräsentative Verbindungen, die innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung beabsichtigt sind. Es ist beabsichtigt, dass jede Formel am Beginn der Tabelle 2 mit jedem folgenden Eintrag in der Tabelle kombiniert werden kann.
Die Verbindung (2R,3S)-N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)butandiamid wird zum Beispiel durch das Beispiel Nr. 139-A-j, das den Kern A, das Succinat j und den Eintrag Nr. 139 umfasst, dargestellt.
Die Verbindung (2R,3S)-N1-[6,7-Dihydro-5-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)benzyl)-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)butandiamid wird zum Beispiel durch das Beispiel Nr. 139-B-j, das den Kern B, das Succinat j und den Eintrag Nr. 139 umfasst, dargestellt.
Die Verbindung (2R,3S)-N1-[1,3,4,5-Tetrahydro-1-(3,4-dimethoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-5-(phenyl)-2H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(butyl)butandiamid durch zum Beispiel durch das Beispiel Nr. 139-C-ab, das den Kern C, das Succinat ab und den Eintrag Nr. 139 umfasst, dargestellt.
Tabelle 2

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₆-Alkyl; R² unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₆-Alkyl; R³ für -(CR⁷R^7a)_n-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴; -(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-C(=O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder -(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ steht; n 0, 1, 2 oder 3 ist; m 0, 1, 2, oder 3 ist; R^3a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht; R⁴ für H, OH, OR^14a, mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkenyl, mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^4b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigem Heterocyclus steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy; R⁵ für H, OR¹⁴, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkoxy, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkenyl, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^5c substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^5c substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^5c substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^5a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und mit 0 bis 3 R^5c substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy; R⁶ für H, mit 0 bis 3 R^6a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^6b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^6b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl steht; R^6a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, Phenyl und CF₃; R^6b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃ und C₁-C₄-Alkyl; R^7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃, Aryl und C₁-C₄-Alkyl; R^7b unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₄-Alkyl; W für -(CR⁸R^8a)_p- steht; p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R⁸ und R^8a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl und C₃-C₈-Cycloalkyl; X eine Bindung, mit 0 bis 3 R^xb substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^xb substituierter C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy; Y eine Bindung oder -(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u- ist; t 0, 1, 2 oder 3 ist; u 0, 1, 2 oder 3 ist; R⁹ und R^9a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₈-Cycloalkyl; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R¹⁹)-, -C(=O)NR^19b-, -NR^19bC(=O)-, -NR^19bS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^19b-, -NR^19bS(=O)-, -S(=O)NR^19b-, -C(=O)O- oder -OC(=O)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₃-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy; B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 5- bis 10-gliedriges Lactam ist, wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist; wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält; R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂R¹⁷, mit 0 bis 2 R^10a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 4 R^10b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Aryl; R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy; R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, CF₃, mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus, alternativ zwei R¹¹ Substituenen, die sich an dem gleichen Kohlenstoffatom oder an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um einen C₃- C₆-Carbocyclus oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden; R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl; R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl, C₁-C₄-Halogenalkoxy und C₁-C₄-Halogenthioalkoxy; R¹⁴ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₆-Alkyl und C₂-C₆-Alkoxyalkyl; R^14a für H, Phenyl, Benzyl oder C₁-C₄-Alkyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁷ für H, Aryl, Aryl-CH₂-, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht; R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); und R^19b für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ bei jedem Vorkommen H ist; R² H ist; R³ für -(CR⁷R^7a)_n-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-C(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-NHC(=O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-C(=O)NH-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-NHS(=O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder -(CR⁷R^7a)_n-S(=O)₂NH-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ steht; n 0, 1, 2 oder 3 ist; m 0, 1, 2, oder 3 ist; R^3a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht; R⁴ für H, OH, OR^14a, mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkenyl, mit 0 bis 3 R^4a substituiertes C₂-C₆-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^4b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R⁵ für H, OR¹⁴, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkoxy, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkenyl, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^5c substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^5c substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^5c substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^5a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und mit 0 bis 3 R^5c substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R⁶ für H, mit 0 bis 3 R^6a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^6b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^6b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl steht; R^6a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, Phenyl und CF₃; R^6b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃ und C₁-C₄-Alkyl; R^7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃, Aryl und C₁-C₄-Alkyl; R^7b unabhängig ausgewählt ist aus H und C₁-C₄-Alkyl; W für -(CR⁸R^8a)_p- steht; p 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R⁸ und R^8a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₄-Alkyl, C₂-C₄-Alkenyl, C₂-C₄-Alkinyl und C₃-C₈-Cycloalkyl; X eine Bindung, mit 0 bis 3 R^xb substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^xb substituierter C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; Y eine Bindung oder -(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u- ist; t 0, 1, 2 oder 3 ist; u 0, 1, 2 oder 3 ist; R⁹ und R^9a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₈-Cycloalkyl; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R¹⁹)-, -C(=O)NR^19b-, -NR^19bC(=O)-, -NR^19bS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^19b-, -NR^19bS(=O)-, -S(=O)NR^19b-, -C(=O)O- oder -OC(=O)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₃-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 6-, 7- oder 8-gliedriges Lactam ist, wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist; wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom; ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält; R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂R¹⁷, mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 4 R^10b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl; R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃; R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, CF₃, mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; alternativ zwei R¹¹ Substituenten, die sich an dem gleichen Kohlenstoffatom oder benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um einen C₃-C₆-Carbocyclus oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden; R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl; R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁷ für H, Aryl, (Aryl)CH₂-, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht; R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); und R^19b für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (Ia)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R³ für -(CR⁷R^7a)_n-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder -(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ steht; n 0, 1 oder 2 ist; m 0, 1 oder 2 ist; R^3a für H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy steht; R⁴ für H, OH, OR^14a, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, I, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R⁵ für H, OR¹⁴, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkenyl, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₂-C₆-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^5c substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^5c substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^5c substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^5a für H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₂-C₄-Alkenyl oder C₂-C₄-Alkenyloxy steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem C₆-C₁₀-Aryl und mit 0 bis 3 R^5c substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R⁶ für H, Methyl oder Ethyl steht; R⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃ und C₁-C₄-Alkyl; R^7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, CF₃, Phenyl und C₁-C₄-Alkyl; R^7b unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; W für -(CR⁸R^8a)_p- steht; p 0, 1 oder 2 ist; R⁸ und R^8a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₃-Alkyl, C₂-C₃-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl und C₃-C₆-Cycloalkyl; X eine Bindung, mit 0 bis 3 R^xb substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 2 R^xb substituierter C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 10-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; Y eine Bindung oder -(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u- ist; t 0, 1 oder 2 ist; u 0, 1 oder 2 ist; R⁹ und R^9a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt sind aus H, F, C₁-C₄-Alkyl und C₃-C₆-Cycloalkyl; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -N(R¹⁹)-, -C(=O)NR^19b-, -NR^19bC(=O)-, -NR^19bS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^19b-, -NR^19bS(=O)- oder -S(=O)NR^19bist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₃-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 4 R^12b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 7-gliedriges Lactam ist, wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist; wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält; R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂R¹⁷, mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 4 R^10b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₁₀-Carbocyclus oder gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl; R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃; R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, =O, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, C(=O)NR¹⁸R¹⁹, S(=O)₂NR¹⁸R¹⁹, CF₃, mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₆-Alkyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₁₀-Carbocyclus und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus; alternativ zwei R¹¹ Substituenten, die sich an dem gleichen Kohlenstoffatom oder benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um einen C₃-C₆-Carbocyclus oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden; R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl; R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkyl und C₁-C₄-Halogenalkoxy; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁷ für H, Aryl, (Aryl)CH₂-, C₁-C₆-Alkyl oder C₂-C₆-Alkoxyalkyl steht; R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₆-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₆-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₆-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₆-Alkyl); und R^19b für H, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei: R³ für -(CR⁷R^7a)_n-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴, -(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ oder -(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴ steht; n 0 oder 1 ist; m 0 oder 1 ist; R^3a für H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy steht; R⁴ für H, OH, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl, mit 0 bis 1 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder mit 0 bis 3 R^4b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R⁵ für H, OR¹⁴, mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^5a für H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Alkyl steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O, mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R⁶ für H steht; R⁷ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃, Methyl und Ethyl; R^7a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃, Methyl und Ethyl; R^7b unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl; W eine Bindung, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)CH₂- ist; X eine Bindung, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 7-gliedriges Lactam ist, wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist; wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂- und -N(R¹⁰)-, enthält; R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 4 R^10b substituiertes Phenyl, mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht; R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl; R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃; R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkoxy, Cl, F, =O, NR¹⁸R¹⁹, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, CF₃, mit 0 bis 1 R^11a substituiertem C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertem C₃-C₆-Carbocyclus und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; alternativ zwei R¹¹ Substituenten, die sich an dem gleichen Kohlenstoffatom oder den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden; R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, F, =O, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl; R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, C₁-C₄-Alkyl oder C₂-C₄-Alkoxyalkyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl); R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl); R¹⁷ für H, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluorphenyl, (4-Fluorphenyl)methyl, (4-Chlorphenyl)methyl, (4-Methylphenyl)methyl, (4-Trifluorphenyl)methyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl oder Ethoxyethyl steht; R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; und R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl.
Verbindung nach Anspruch 4 der Formel (Ib)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R³ für -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH=C(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH=CH₂, -CH₂CH₂C(CH₃)=CH₂, -CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂, cis-CH₂CH=CH(CH₃), cis-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), -C≡CH, -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃), Cyclopropyl-CH₂-, Cyclobutyl-CH₂-, Cyclopentyl-CH₂-, Cyclohexyl-CH₂-, Cyclopropyl-CH₂CH₂-, Cyclobutyl-CH₂CH₂-, Cyclopentyl-CH₂CH₂-, Cyclohexyl-CH₂CH₂-, Phenyl-CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-4-F-Phenyl)CH₂-, Phenyl-CH₂CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂- oder (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂CH₂- steht oder R⁵ für -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₂CH₃)₂, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH=CHCH₃, cis-CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CH(C₆H₅), -CH₂CH=C(CH₃)₂, cis-CH₂CH=CHCH₂CH₃, trans-CH₂CH=CHCH₂CH₃, cis-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH₂CH=CH(CH₃), trans-CH₂CH=CHCH₂(C₆H₅), -C≡CH, -CH₂C≡CH, -CH₂C≡C(CH₃), -CH₂C≡C(C₆H₅), -CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂C≡C(CH₃), -CH₂CH₂C≡C(C₆H₅), -CH₂CH₂CH₂C≡CH, -CH₂CH₂CH₂C≡C(CH₃), -CH₂CH₂CH₂C≡C(C₆H₅), Cyclopropyl-CH₂-, Cyclobutyl-CH₂-, Cyclopentyl-CH₂-, Cyclohexyl-CH₂-, (2-CH₃-Cyclopropyl)CH₂-, (3-CH₃-Cyclobutyl)CH₂-, Cyclopropyl-CH₂CH₂-, Cyclobutyl-CH₂CH₂-, Cyclopentyl-CH₂CH₂-, Cyclohexyl-CH₂CH₂-, (2-CH₃-Cyclopropyl)CH₂CH₂-, (3-CH₃-Cyclobutyl)CH₂CH₂-, Phenyl-CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂-, Furanyl-CH₂-, Thienyl-CH₂-, Pyridyl-CH₂-, 1-Imidazolyl-CH₂-, Oxazolyl-CH₂-, Isoxazolyl-CH₂-, Phenyl-CH₂CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, Furanyl-CH₂CH₂-, Thienyl-CH₂CH₂-, Pyridyl-CH₂CH₂-, 1-Imidazolyl-CH₂CH₂-, Oxazolyl-CH₂CH₂- oder Isoxazolyl-CH₂CH₂- steht; W eine Bindung, -CH₂- oder -CH(CH₃)- ist; X eine Bindung,
ist; Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH- oder -N(CH₃)- ist; Z für Phenyl, 2-F-Phenyl, 3-F-Phenyl, 4-F-Phenyl, 2-Cl-Phenyl, 3-Cl-Phenyl, 4-Cl-Phenyl, 2,3-diF-Phenyl, 2,4-diF-Phenyl, 2,5-diF-Phenyl, 2,6-diF-Phenyl, 3,4-diF-Phenyl, 3,5-diF-Phenyl, 2,3-diCl-Phenyl, 2,4-diCl-Phenyl, 2,5-diCl-Phenyl, 2,6-diCl-Phenyl, 3,4-diCl-Phenyl, 3,5-diCl-Phenyl, 3-F-4-Cl-Phenyl, 3-F-5-Cl-Phenyl, 3-Cl-4-F-Phenyl, 2-MeO-Phenyl, 3-MeO-Phenyl, 4-MeO-Phenyl, 2-Me-Phenyl, 3-Me-Phenyl, 4-Me-Phenyl, 2-MeS-Phenyl, 3-MeS-Phenyl, 4-MeS-Phenyl, 2-CF₃O-Phenyl, 3-CF₃O-Phenyl, 4-CF₃O-Phenyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, 2-Me-Pyridyl, 3-Me-Pyridyl, 4-Me-Pyridyl, 1-Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, 1-Benzimidazolyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Morpholino, N-Piperinyl, Phenyl-CH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂-, (3-Cl-4-F-Phenyl)CH₂-, (2-MeO-Phenyl)CH₂-, (3-MeO-Phenyl)CH₂-, (4-MeO-Phenyl)CH₂-, (2-Me-Phenyl)CH₂-, (3-Me-Phenyl)CH₂-, (4-Me-Phenyl)CH₂-, (2-MeS-Phenyl)CH₂-, (3-MeS-Phenyl)CH₂-, (4-MeS-Phenyl)CH₂-, (2-CF₃O-Phenyl)CH₂-, (3-CF₃O-Phenyl)CH₂-, (4-CF₃O-Phenyl)CH₂-, (Furanyl)CH₂-, (Thienyl)CH₂-, (Pyridyl)CH₂-, (2-Me-Pyridyl)CH₂-, (3-Me-Pyridyl)CH₂-, (4-Me-Pyridyl)CH₂-, (1-Imidazolyl)CH₂-, (Oxazolyl)CH₂-, (Isoxazolyl)CH₂-, (1-Benzimidazolyl)CH₂-, (Cyclopropyl)CH₂-, (Cyclobutyl)CH₂-, (Cyclopentyl)CH₂-, (Cyclohexyl)CH₂-, (Morpholino)CH₂-, (N-Piperidinyl)CH₂-, Phenyl-CH₂CH₂-, (Phenyl)₂CHCH₂-, (2-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diF-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,3-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (2,6-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,4-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3,5-diCl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-F-5-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Cl-4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-MeO-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-MeO-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-MeO-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-Me-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-Me-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-Me-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-MeS-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-MeS-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-MeS-Phenyl)CH₂CH₂-, (2-CF₃O-Phenyl)CH₂CH₂-, (3-CF₃O-Phenyl)CH₂CH₂-, (4-CF₃O-Phenyl)CH₂CH₂-, (Furanyl)CH₂CH₂-, (Thienyl)CH₂CH₂-, (Pyridyl)CH₂CH₂-, (2-Me-Pyridyl)CH₂CH₂-, (3-Me-Pyridyl)CH₂CH₂-, (4-Me-Pyridyl)CH₂CH₂-, (Imidazolyl)CH₂CH₂-, (Oxazolyl)CH₂CH₂-, (Isoxazolyl)CH₂CH₂-, (Benzamidazolyl)CH₂CH₂-, (Cyclopropyl)CH₂CH₂-, (Cyclobutyl)CH₂CH₂-, (Cyclopentyl)CH₂CH₂-, (Cyclohexyl)CH₂CH₂-, (Morpholino)CH₂CH₂- oder (N-Piperidinyl)CH₂CH₂- steht; B einschließlich der -CH-C(=O)-N-Fraktion, ein 7-gliedriges Lactam ist, wobei das Lactam gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt ist; wobei jeder zusätzliche Lactamkohlenstoff mit 0 bis 2 R¹¹ substituiert ist; und das Lactam gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-und -N(R¹⁰)-, enthält; R¹⁰ für H, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-F-Phenyl, (4-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-Cl-Phenyl, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CH₃-Phenyl, (4-CH₃-Phenyl)CH₂-, (4-CH₃-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CF₃-Phenyl, (4-CF₃-Phenyl)CH₂- oder (4-CF₃-Phenyl)CH₂CH₂- steht; R¹¹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, =O, Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, 4-F-Phenyl, (4-F-Phenyl)CH₂-, (4-F-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-Cl-Phenyl, (4-Cl-Phenyl)CH₂-, (4-Cl-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CH₃-Phenyl, (4-CH₃- Phenyl)CH₂-, (4-CH₃-Phenyl)CH₂CH₂-, 4-CF₃-Phenyl, (4-CF₃-Phenyl)CH₂- und (4-CF₃-Phenyl)CH₂CH₂-; und alternativ zwei R¹¹ Substituenten, die sich an dem gleichen Kohlenstoffatom oder benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei
darstellt.
Verbindung nach Anspruch 4 der Formel (Ic)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R³ R⁴ ist; R⁴ für mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R⁵ für mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O, mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalky, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht; X eine Bindung, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹¹ für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cl, F, =O, N¹⁸R¹⁹, CF₃, mit 0 bis 1 R^11a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertes Phenyl, mit 0 bis 3 R^11b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^11b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht; alternativ zwei R¹¹ Substituenten, die sich an dem gleichen Kohlenstoffatom oder den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, kombiniert werden können, um ein Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einen benzo-kondensierten Rest zu bilden; R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, F, =O, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl; R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl); R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; und R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl.
Verbindung nach Anspruch 4 der Formel (Id)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R³ R⁴ ist; R⁴ für mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R⁵ für mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O, mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht; X eine Bindung, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹⁰ für H, C(=O)R¹⁷, C(=O)OR¹⁷, mit 0 bis 1 R^10a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 4 R^10b substituiertes Phenyl, mit 0 bis 3 R^10b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder gegebenenfalls mit 0 bis 3 R^10b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht; R^10a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 4 R^10b substituiertem Phenyl; R^10b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Cl, F, Br, I, CN, NO₂, NR¹⁵R¹⁶ und CF₃; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl); und R¹⁷ für H, Phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Trifluorphenyl, (4-Fluorphenyl)methyl, (4-Chlorphenyl)methyl, (4-Methylphenyl)methyl, (4-Trifluorphenyl)methyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl oder Ethoxyethyl steht.
Verbindung nach Anspruch 4 der Formel (Ie)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R³ R⁴ ist; R⁴ für mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R⁵ für mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O, mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht; X eine Bindung, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹¹ für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Cl, F, =O, N¹⁸R¹⁹, CF₃, mit 0 bis 1 R^11a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 3 R^11b substituiertes Phenyl, mit 0 bis 3 R^11b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder einen mit 0 bis 3 R^11b substituierten 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus steht; R^11a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₄-Alkyl, OR¹⁴, F, =O, NR¹⁵R¹⁶, CF₃ und mit 0 bis 3 R^11b substituiertem Phenyl; R^11b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl); R¹⁸ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenethyl; und R¹⁹ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl.
Verbindung nach Anspruch 4 der Formel (If)
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R³ R⁴ ist; R⁴ für mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^4a substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^4a bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, F, CF₃, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^4b substituiertem Phenyl und mit 0 bis 3 R^4b substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^4b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl; Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R⁵ für mit 0 bis 3 R^5b substituiertes C₁-C₄-Alkyl, mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkenyl oder mit 0 bis 2 R^5b substituiertes C₂-C₄-Alkinyl steht; R^5b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, CF₃, OR¹⁴, =O, mit 0 bis 2 R^5c substituiertem C₃-C₆-Cycloalkyl, mit 0 bis 3 R^5c substituiertem Phenyl und mit 0 bis 2 R^5c substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus; R^5c bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; W für -CH₂- oder -CH(CH₃)- steht; X eine Bindung, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes Phenyl, mit 0 bis 2 R^xb substituiertes C₃-C₆-Cycloalkyl oder mit 0 bis 2 R^xb substituierter 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus ist; R^xb bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; Y eine Bindung, -CH₂-V-, -V- oder -V-CH₂- ist; V eine Bindung, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -N(CH₃)- oder -N(CH₂CH₃)- ist; Z für mit 1 bis 2 R¹² substituiertes C₁-C₂-Alkyl, mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R¹² für mit 0 bis 4 R^12b substituiertes C₆-C₁₀-Aryl, mit 0 bis 3 R^12b substituierten C₃-C₆-Carbocyclus oder einen mit 0 bis 3 R^12b substituierten 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus steht; R^12b bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Cl, F, NR¹⁵R¹⁶, CF₃, Acetyl, SCH₃, S(=O)CH₃, S(=O)₂CH₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, C₁-C₂-Halogenalkyl und C₁-C₂-Halogenalkoxy; R¹⁴ für H, Phenyl, Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; und R¹⁶ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, C₁-C₄-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, -C(=O)-(C₁-C₄-Alkyl) und -S(=O)₂-(C₁-C₄-Alkyl).
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: (2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(methyl)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-fluorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-trifluormethylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2,4-dichlorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) 1N-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-chlor-4-fluorphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2-methoxyphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-methoxyphenyl)pyrid-5-ylmethyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(4-trifluormethylphenyl)pyrid-5-ylmethyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(3-chlor-4-fluorphenyl)pyrid-5-ylmethyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-N4-(butyl)-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(benzophenon-3-yl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(benzophenon-3-yl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2R,3S) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(4-(4-trifluormethylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(propyl)-butandiamid
(2S,3R) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-(2-tetrazolylphenyl)benzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(propyl)-3-(2-methylpropyl)-butandiamid
(2S,3R) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(propyl)-3-(2-methylpropyl)-butandiamid
(2S,3R) N1-[1,3-Dihydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-5-(phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-3-(allyl)-butandiamid
und (2R) N1-[(3S)-Hexahydro-1-(3-phenoxybenzyl)-2-oxo-1H-azepin-3-yl]-2-(2-methylpropyl)-butandiamid
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Störungen, die mit β-Amyloidproduktion in Zusammenhang stehen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Alzheimer Krankheit, die mit β-Amyloidproduktion in Zusammenhang steht.