ES2251838T3

ES2251838T3 - Succionoilamino lactamas como inhibidores de la produccion de la proteina a beta.

Info

Publication number: ES2251838T3
Application number: ES99939010T
Authority: ES
Inventors: Richard E. Olson; Thomas P. Maduskuie; Lorin Andrew Thomas
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-08-07
Filing date: 1999-08-07
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2019-08-07
Also published as: CA2338944A1; HRP990246A2; US7304056B2; CN1311779A; US7304055B2; WO2000007995A1; DE69927827D1; JP2003526603A; AU756830B2; ATE307117T1; DE69927827T2; AU5337899A; US20060264417A1; US20060258638A1; EP1102752A1; AR024197A1; BR9912969A; EP1102752B1; TR200100377T2

Abstract

Un compuesto de **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; R2 se selecciona independientemente entre: H y alquilo C1-C6; R3 es -(CR7R7a)n-R4, -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-S-(=O)-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-S-(=O)2-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-C-(=O)-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4, o -(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4.

Description

Succinoilamino lactamas como inhibidores de la producción de la proteína A\beta.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevas lactamas que tienen propiedades farmacéuticas y biológicas, a sus composiciones farmacéuticas y a procedimientos para uso. Estos compuestos nuevos inhiben el procesamiento de la proteína precursora de amiloide y más específicamente, inhiben la producción del péptido A\beta, actuando así para prevenir la formación de depósitos neurológicos de la proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la producción de \beta-amiloide tales como enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno degenerativo del cerebro caracterizado clínicamente por pérdida progresiva de memoria, orientación temporal y local, cognición, razonamiento, estabilidad emocional y del juicio. AD es una causa común de demencia progresiva en seres humanos y una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos. Se ha observado AD en las razas y grupos étnicos de todo el mundo, y es un problema de salud importante en la actualidad y en un futuro. Actualmente no está disponible ningún tratamiento que prevenga eficazmente el AD o que invierta los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente (para un análisis, Dennis J. Selkoe; Cell Biology of the amyloide (beta)-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol, 1994, 10: 373-403).

El examen histopatológico del tejido cerebral obtenido de una autopsia o de muestras neuroquirúrgicas en individuos afectados reveló la aparición de plaquetas amiloides y de redes neurofribrilares en la corteza cerebral de tales pacientes. Se observaron alteraciones similares en pacientes con Trisomía 21 (síndrome de Down), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. Las redes neurofibrilares son haces no unidos a membrana de filamentos proteicos anormales y estudios bioquímicos e inmunoquímicos llegaron a la conclusión de que su principal subunidad proteica es una forma fosforilada alterada de la proteína tau (analizado en Selkoe, 1994).

Los estudios bioquímicos e inmunológicos revelaron que el componente proteico dominante de la placa amiloide es una proteína de aproximadamente 39 a 43 aminoácidos de aproximadamente 4,2 kilodaltons (kD). Esta proteína se designó A\beta, péptido \beta-amiloide, y algunas veces \beta/44; denominada en este documento A\beta. Además de la deposición de A\beta en las placas amiloides, A\beta también se encuentra en las paredes de las arteriolas meníngea y parénquima, arterias pequeñas, capilares, y algunas veces,vénulas. A\beta se purificó primero, y se presentó un aminoácido parcial, en 1984 (Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120: 885-890). En la Patente de Estados Unidos Nº 4.666.829 se describen datos de secuencias y aislamientos para los 28 primeros aminoácidos.

Pruebas convincentes acumuladas durante la última década revelaron que A\beta es un polipéptido interno obtenido de una proteína de membrana integral de tipo 1, denominada proteína precursora de \beta amiloide (APP). APP \beta normalmente se produce por muchas células tanto células cultivadas como in vivo, obtenidas de diversos animales y seres humanos. A\beta se obtiene de la escisión de APP \beta por un sistema o sistemas de enzimas (proteasa) todavía desconocidas, denominadas en su conjunto secretasas.

Se ha postulado la existencia de al menos cuatro actividades proteolíticas. Éstas incluyen secretasa(s) \beta, que generan el extremo N terminal de A\beta, secretasa(s) \alpha que se escinde(n) al rededor del péptido 16/17 unido en A\beta, y secretasas \gamma, que generan los fragmentos de A\beta C-terminales que finalizan en las posiciones 38, 39, 40, 42 y 43 o que generan precursores prolongados C-terminales que están truncados posteriormente para dar los anteriores polipépti-
dos.

Varias líneas de evidencias sugieren que la acumulación anormal de A\beta desempeña un papel clave en las patogénesis de AD. En primer lugar, A\beta es la principal proteína encontrada en las placas amiloides. En segundo lugar, A\beta es un neurotóxico y puede estar causalmente relacionado con la muerte neuronal observada en pacientes con AD. En tercer lugar, pueden encontrarse mutaciones de ADN de sentido erróneo en la posición 717 en la isoforma 770 de APP \beta en membranas afectadas pero no en membranas no afectadas de varias familias con una forma genéticamente determinada (familiar) de AD. Además, se han descrito otras mutaciones variadas de APP \beta en formas familiares de AD. En cuarto lugar, se han observado cambios neuropatológicos similares en animales transgénicos que sobre-expresan formas mutantes de APP \beta humana. En quinto lugar, los individuos con síndrome de Down tienen un aumento de la dosificación génica de APP \beta y desarrollan AD muy al principio. Teniendo en cuenta todo esto, estas observaciones sugieren firmemente que las dos posiciones de A\beta pueden estar relacionadas informalmente con AD.

Se plantea la hipótesis de que inhibir la producción de A\beta prevendrá y reducirá la degeneración neurológica, controlando por lo tanto la formación de placas amiloides, reduciendo la neurotoxicidad y, generalmente, mediando la patología asociada con la producción de A\beta. Por lo tanto un procedimiento para procedimientos de tratamiento se basará en fármacos que inhiban la formación de A\beta in vivo.

Los procedimientos de tratamiento podrían dirigirse a la formación de A\beta a través de enzimas implicadas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora de \beta amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad de la \beta o \gamma secretasa, ya sea directa o indirectamente, podrían controlar la producción de A\beta. Ventajosamente, los compuestos que se dirigen específicamente a las \gamma secretasas podrían controlar la producción de A\beta. Por lo tanto, tal inhibición de las \beta o \gamma secretasas podría reducir la producción de A\beta, que, por lo tanto, podría reducir o prevenir los trastornos neurológicos asociados con la proteína A\beta.

La publicación PCT número WO 96/29313 describe la siguiente fórmula:

1

incluyendo los compuestos que inhiben la metaloproteasa útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la metaloproteinasa de matriz en exceso y/o no deseada, particularmente, actividad de colagenasa y o estromelisina.

La patente de Estados Unidos 5.594.006 se refiere a compuestos de fórmula:

2

Natchus y col. en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8, (1998), 2077-2080 analiza una serie de inhibidores de MMP con limitación conformacional.

La patente de Estados Unidos 5.734.054 se refiere a compuestos de fórmula:

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3

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Los compuestos de fórmula general:

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4

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se describen en la publicación PCT número Wo 95/22966 que se refiere a inhibidores de la metaloproteinasa de matriz. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de afecciones asociadas con la destrucción del cartílago, incluyendo la ulceración de la córnea, osteoporosis, periodontitis y cáncer.

\newpage

La Solicitud de Patente Europea número EP 0652009A1 se refiere a la fórmula general:

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5

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y describe compuestos que son inhibidores de proteasa que inhiben la producción de A\beta.

La patente de Estados Unidos Número 5703129 describe la fórmula general:

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6

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que incluye los derivados de 5-amino-6-ciclohexil-4-hidroxi-hexanamida que inhiben la producción de A\beta y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Ninguna de las referencias anteriores muestra o sugiere los compuestos de la presente invención que se describen con detalle a continuación.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos que sean útiles como inhibidores de la producción de la proteína A\beta o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para tratar trastornos neurológicos degenerativos que comprenden administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Estos y otros objetos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han conseguido por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de Fórmula (I):

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7

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o formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{3}, R^{3a}, R^{5}, R^{5a}, R^{6}, B, W, X, Y y Z se definen a continuación, son inhibidores eficaces de la producción de A\beta.

Descripción detallada de realizaciones preferidas

De esta forma, en una primera realización, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de Fórmula (I):

8

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R^{1}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre

H y

alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} se selecciona independientemente entre: H y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C-(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})C(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C(=O)N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})S(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)_{2}N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

n es 0, 1, 2 ó 3;

m es 0, 1, 2 ó 3;

R^{3a} es H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o alqueniloxi C_{2}-C_{4};

R^{4} es H, OH, OR^{14a},

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: carbociclilo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, I, CF_{3},

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16} CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{5a} es H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4} o alquenil C_{2}-C_{4}-oxi;

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{5c}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{6} es H;

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{6a};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{6b}; o

: arilo sustituido con 0-3R^{6b};

R^{6a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, fenilo y CF_{3};

R^{6b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{7}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3} y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{7a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, arilo y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{7b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

W es -(CR^{8}R^{8a})_{p}-;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R^{8} y R^{8a}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};

X es un enlace;

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2} CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

Y es un enlace o -(CR^{9}R^{9a})t-V-(CR^{9}R^{9a})_{u}-;

t es 0, 1, 2 ó 3;

u es 0, 1, 2 ó 3;

R^{9} y R^{9a}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -N(R^{19})-, -C(=O)NR^{19b}-, -NR^{19b}C(=O)-, -NR^{19b}S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}NR^{19b}-, RN^{19b}S(=O)-, -S(=O)NR^{19b}-, -C(=O)O- o -OC(=O)-;

Z es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{12b};

: alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}. haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de 5 a 10 miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada átomo adicional de lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado entre -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, y -N(R^{10})-;

R^{10} es H, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17}, C(=O)NR^{18}R^{19}, S(=O)_{2}NR^{18}R^{19}, S(=O)_{2}R^{17};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{10a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{10a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, y arilo sustituido con 0-4 R^{0b};

R^{10b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{11}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{18}R^{19}, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17}, C(=O)NR^{18}R^{19}, S(=O)_{2}NR^{18}R^{18}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{11a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

como alternativa, dos sustituyentes R^{11} en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para formar un carbociclo C_{3}-C_{6} o un radical benzocondensado;

R^{11a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3} y fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

R^{14a} es H, fenilo, bencilo o alquilo C_{1}-C_{4};

R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6});

R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6});

R^{17} es H, arilo, aril-CH_{2}-, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

R^{18}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6});

R^{19}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}); y

R^{19b} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo o fenetilo.

[2] En una realización preferida la presente proporciona

R^{1}, en cada aparición, es H;

R^{2} es H;

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-NHC(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C(=O)NH-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-NHS(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)_{2}NH-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4};

n es 0, 1, 2 ó 3;

m es 0, 1, 2 ó 3;

R^{3a} es H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquenil C_{2}-C_{4}-oxi,

R^{4} es H, OH, OR^{14a},

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3R^{5c};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{15};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{5c} en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R_{6} es H;

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{6a},

: carbociclo C_{3}-C__{6} sustituido con 0-3 R^{6b}; o

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3R^{6b};

R^{7b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

W es -(CR^{8}R^{8a})_{p}-;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

R^{8} y R^{8a}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre H, F, alquil C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{8};

X es un enlace;

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

Y es un enlace o -(CR^{9}R^{9a})_{t}-V-(CR^{9}R^{9a})_{u}-;

t es 0, 1, 2 ó 3;

u es 0, 1, 2 ó 3;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -N(R^{19})-, -C(=O)NR^{19b}-, -NR^{19b}C(=O)-, -NR^{19b}S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{19b}-, -NR^{19b}S(=O)-, -S(=O)-NR^{19b}-, -C(=O)O- o -OC(=O)-;

Z es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-2 R^{12b};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de 6, 7 u 8 miembros.

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada átomo adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado entre -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-. y -N(R^{10})-;

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{10a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{10a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I. =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3} y fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

R^{10b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16} y CF_{3};

R^{11}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{18}R^{19}, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17}, C(=O)NR^{18}R^{19}, S(=O)_{2}NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{11a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{11a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, y fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

R^{17} es H, arilo, (aril)CH_{2}-, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

[3] En otra realización preferida la presente invención proporciona

9

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4};

n es 0, 1 ó 2;

m es 0, 1 ó 2;

R^{3a} es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi;

R^{4} es H, OH, OR^{14a},

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3R^{5c};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

H, alquilo C_{1}-C_{6}, CF_{3}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

\newpage

R^{5c}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{6} es H, metilo o etilo;

R^{7a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, fenilo y alquilo C_{1}-C_{4};

R^{7b} se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;

W es -(CR^{8}R^{8a})_{p}-;

p es 0, 1 ó 2;

R^{8} y R^{8a}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, alquinilo C_{2}-C_{3} y cicloalquilo C_{3}-C_{6};

X es un enlace;

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, -OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

Y es un enlace o -(CR^{9}R^{9a})_{t}-V-(CR^{9a})_{u}-;

t es 0, 1 ó 2;

u es 0, 1 ó 2;

R^{9} y R^{9a}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre H, F, alquilo C_{1}-C_{4} y cicloalquilo C_{3}-C_{6};

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -N(R^{19})-, -C(=O)NR^{19b}-, -NR^{19b}C(=O)-, -NR^{19b}S(=O)_{2}-, -S(=O)_{2}NR^{19b}-, -NR^{19b}S(=O)- o -S(=O)NR^{19b}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de siete miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{10a};

: arilo sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{10a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3} y fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

R^{10b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NH^{15}R^{16} y CF_{3};

R^{11}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, =O, NR^{18}R^{19}, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17}, C(=O)NR^{18}R^{19}, S(=O)_{2}NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{11a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{3}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6},bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6});

R^{19}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}) y-S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}); y

[4] En otra realización preferida la presente invención proporciona

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})m-R^{4};

n es 0 ó 1;

m es 0 ó 1;

R_{4} es H, OH,

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, CF_{3},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5a} es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o alilo;

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O; cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

R^{5c}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

R^{6} es H;

R^{7}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, F, CF_{3}, metilo y etilo;

R^{7a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, F, CF_{3}, metilo y etilo;

R^{7b} se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo;

W es un enlace, -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH(CH_{3})CH_{2}-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(CH_{2}CH_{3})-,

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, C_{1}-C_{3} alcoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de siete miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado entre -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}- y -N(R^{10})-;

R^{10} es H, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{10a};

: fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{10a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3} y fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

R^{10b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16} y CF_{3};

R^{11}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F, =O, NR^{18}R^{19}, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{11a};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{11b};

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

como alternativa, dos sustituyentes R^{11} en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un radical benzocondensado;

R^{11a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{14}, F, =O, NR^{15}R^{16}, CF_{3} y fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{4} o C_{2}-C_{4} alcoxialquilo;

R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4});

R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4});

R^{17} es H, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorofenilo, (4-fluorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, (4-metilfenil)metilo, (4-trifluorofenil)metilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo o etoxietilo;

R^{18}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo y fenetilo; y

R^{19}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo.

[5] En una realización más preferida la presente invención proporciona

10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R^{3} es -CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}
C(CH_{3})_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}CH=C
(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, cis-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), cis-CH_{2}CH_{2}
CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH_{2}CH=CH(CH_{3}); -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivC(CH_{3}), ciclopropil-CH_{2}-, ciclobutil-CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}-, ciclopropil-CH_{2}CH_{2}-, ciclobutil-CH_{2}CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}CH_{2}-, fenil-CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}-, (2-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-Cl-fenil)CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,3-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,4-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,5-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,6-di-F-fenil)CH_{2}-, (3,4-di-F-fenil)CH_{2}-, (3,5-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,3-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,4-di-Cl-fenil)CH_{2}, (2,5-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,6-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3,4-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3,5-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-F-4-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-F-5-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-Cl-4-F-fenil)CH_{2}-, fenil-CH_{2}CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,3-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,4-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,5-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,6-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,4-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,5-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,3-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,4-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,5-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,6-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,4-di-Cl-fenil)CH_{2}
CH_{2}-, (3,5-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, o (3-F-4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-5-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-,

R^{5} es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C
(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}
CH_{3})_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH
CH_{3}, cis-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH=CH(C_{6}H_{5}), -CH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, cis-CH_{2}CH=
CHCH_{2}CH_{3}, trans-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3}, cis-CH_{2}CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH
=CHCH_{2}(C_{6}H_{5}), -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivC(CH_{3}), -CH_{2}C\equivC(C_{6}H_{5})-CH_{2}CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}CH_{2}C\equivC(CH_{3}), -CH_{2}
CH_{2}C\equivC(C_{6}H_{5})-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC(CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC(C_{6}H_{5}), ciclopropil-CH_{2}-, ciclobutil-CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}-, (2-CH_{3}-ciclopropil)CH_{2}-, (3-CH_{3}-ciclobutil)CH_{2}-, ciclopropil-CH_{2}CH_{2}-,
ciclobutil-CH_{2}CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}CH_{2}-, (2-CH_{3}-ciclopropil)CH_{2}CH_{2}-, (3-CH_{3}-ciclobutil)CH_{2}CH_{2}-, fenil-CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-, 1-
imidazolil-CH_{2}-, oxazolil-CH_{2}- o isoxazolil-CH_{2}-, fenil-CH_{2}CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, furanil-CH_{2}CH_{2}-, tienil-CH_{2}CH_{2}-, piridil-CH_{2}CH_{2}-, 1-imidazolil-CH_{2}CH_{2}-, oxazolil-CH_{2}CH_{2}-, isoxazolil-CH_{2}CH_{2}-,

W es un enlace, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

11

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -NH- o -N(CH_{3})-,

Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,3-di-F-fenilo, 2,4-di-F-fenilo, 2,5-di-F-fenilo, 2,6-di-F-fenilo, 3,4-di-F-fenilo, 3,5-di-F-fenilo, 2,3-di-Cl-fenilo, 2,4-di-Cl-fenilo, 2,5-di-Cl-fenilo, 2,6-di-Cl-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,5-di-Cl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-Cl-4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF_{3}O-fenilo, 3-CF_{3}O-fenilo, 4-CF_{3}O-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenil-CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}-, (2-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-Cl-fenil)CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,3-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,4-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,5-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,6-di-F-fenil)CH_{2}-, (3,4-di-F-fenil)CH_{2}-, (3,5-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,3-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,4-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,5-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,6-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3,4-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3,5-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-F-4-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-F-5-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-Cl-4-F-fenil)CH_{2}-, (2-MeO-fenil)CH_{2}-, (3-MeO-fenil)CH_{2}-, (4-MeO-fenil)CH_{2}-, (2-Me-fenil)CH_{2}-, (3-Me-fenil)CH_{2}-, (4-Me-fenil)CH_{2}-, (2-MeS-fenil)CH_{2}-, (3-MeS-fenil)CH_{2}-, (4-MeS-fenil)CH_{2}-, (2-CF_{3}O-fenil)CH_{2}-, (3-CF_{3}O-fenil)CH_{2}-, (4-CF_{3}O-fenil)CH_{2}-, (furanil)CH_{2}-, (tienil)CH_{2}-, (piridil)CH_{2}-, (2-Me-piridil)CH_{2}-, (3-Me-piridil)CH_{2}-, (4-Me-piridil)CH_{2}-, (1-imidazolil)CH_{2}-, (oxazolil)CH_{2}-, (isoxazolil)CH_{2}-, (1-bencimidazolil)CH_{2}-, (ciclopropil)CH_{2}-, (ciclobutil)CH_{2}-, (ciclopentil)CH_{2}-, (ciclohexil)CH_{2}-, (morfolino)CH_{2}-, (N-piperidinil)CH_{2}-, fenil-CH_{2}CH_{2}-, (fenil)_{2}CHCH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,3-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,4-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,5-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,6-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-,
(3,4-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,5-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,3-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,4-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,5-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,6-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,4-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,5-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-5-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-Cl-4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-MeO-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-MeO-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-MeO-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-Me-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-Me-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-Me-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-MeS-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-MeS-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-MeS-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-CF_{3}O-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-CF_{3}O-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-CF_{3}O-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (furanil)CH_{2}CH_{2}-, (tienil)CH_{2}CH_{2}-, (piridil)CH_{2}CH_{2}, (2-Me-piridil)CH_{2}CH_{2}-, (3-Me-piridil)CH_{2}CH_{2}-, (4-Me-piridil)CH_{2}CH_{2}-, (imidazolil)CH_{2}CH_{2}-, (oxazolil)CH_{2}CH_{2}-, (isoxazolil)CH_{2}CH_{2}-, (bencimidazolil)CH_{2}CH_{2}-, (ciclopropil)CH_{2}CH_{2}-, (ciclobutil)CH_{2}CH_{2}-, (ciclopentil)CH_{2}CH_{2}-, (ciclohexil)CH_{2}CH_{2}-, (morfolino)CH_{2}CH_{2}-, o (N-piperidinil)CH_{2}CH_{2}-,

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de siete miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado entre -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, y

R^{10} es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil)CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH_{3}-fenilo, (4-CH_{3}-fenil)CH_{2}-, (4-CH_{3}-fenil)CH_{2}CH_{2}-, 4-CF_{3}-fenilo, (4-CF_{3}-fenil)CH_{2}- o (4-CF_{3}-fenil)CH_{2}CH_{2}-;

R^{11}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, =O, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl-fenil)CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, 4-CH_{3}-fenilo, (4-CH_{3}-fenil)CH_{2}-, (4-CH_{3}-fenil)CH_{2}CH_{2}-, 4-CF_{3}-fenilo, (4-CF_{3}-fenil)CH_{2}- y (4-CF_{3}-fenil)CH_{2}CH_{2}-; y

como alternativa, dos sustituyentes R^{11} en el mismo átomo de carbono o en átomos de carbono adyacentes pueden combinarse para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o un radical benzocondensado.

[6] En otra realización más preferida la presente invención proporciona

B es

12

1200

13

[7] En una realización aún más preferida la presente invención proporciona

14

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a} o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

R^{4a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, F, CF_{3},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O;

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

R^{5c}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

W es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12b};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

R^{11} es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, =O, NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{11a};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{11b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{11b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;

[8] En otra realización aún más preferida la presente invención proporciona

15

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a}, o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O;

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}, o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{10} es H, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{10a};

: fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{10b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16} y CF_{3};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(=O)_{2}-(C_{1}-C_{4} alquilo); y

R^{17} es H, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorofenilo, (4-fluorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo, (4-metilfenil)metilo, (4-trifluorofenil)metilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo o etoxietilo.

\newpage

[9] En otra realización aún más preferida la presente invención proporciona

16

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a}, o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}-. o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{11} es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, =O, NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{11a};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{11b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, fenetilo, -C(=O)-(alquilo C_{1}-C_{4}) y -S(=O)_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}); R^{18}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo y fenetilo; y

[10] En otra realización aún más preferida la presente invención proporciona

17

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a} o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{4a},

R^{4a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, F, CF_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b}, fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O;

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(-O)_{2}-, -NH-, -N(CH_{3})- o -N(CH_{2}CH_{3})-.

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo; y

En otra realización preferida de la presente invención, NR^{1}R^{2} es NH_{2}.

En otra realización preferida

R^{3} es R^{4},

R^{3a} es H, metilo, etilo, propilo o butilo;

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6};

R^{5a} es H, metilo, etilo, propilo o butilo; y

el número total de átomos de carbono en R^{3}, R^{3a}, R^{5} y R^{5a} es igual a siete o más.

En otra realización preferida

R^{3} es R^{4};

R^{3a} es H;

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1-2 R^{4a},

R^{4a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O;

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c}; y

R^{5c}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2}.

En otra realización preferida

R^{3} es R^{4};

R^{3a} es H;

R^{4} es alquilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

R^{4a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre es H, F, CF_{3},

cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{4b},

fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, o

heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 1-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c}; y

En otra realización preferida

W es -(CH_{2})_{p}-;

p es 1, 2 ó 3;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

: donde el heterociclo de 5 a 6 miembros no contiene un átomo del anillo sustituido con oxo o imino; y

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo C_{1}-C_{2} y haloalcoxi C_{1}-C_{2}.

Se entiende que cualquiera de y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización para describir otras realizaciones incluso más preferidas de la presente invención.

En una segunda realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una tercera realización, la presente invención proporciona el uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción del \beta-amiloide, de un compuesto de Fórmula (I).

En una realización preferida, el trastorno neurológico asociado con la producción de \beta-amiloide es la Enfermedad de Alzheimer.

En una cuarta realización, la presente invención proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción de \beta-amiloide, de un inhibidor de metaloproteasa de acuerdo con la presente invención que inhibe la actividad de \gamma-secretasa.

En una quinta realización, la presente invención proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de \gamma-secretasa para el tratamiento de un trastorno fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de \gamma-secretasa, de un compuesto de Fórmula (I) que inhibe la actividad de \gamma-secretasa.

En una realización preferida, el trastorno fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de \gamma-secretasa es la Enfermedad de Alzheimer.

En una sexta realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para uso en terapia.

\newpage

En una realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para uso en la terapia de la Enfermedad de Alzheimer.

En una séptima realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.

Definiciones

Como se usa en este documento, el término "A\beta" se refiere a la proteína denominada A\beta, péptido \beta-amiloide y algunas veces \beta-/A4, en la técnica. A\beta es una proteína de aproximadamente 4,2 kilodalton (kD) de aproximadamente 39 a 43 aminoácidos que se encuentra en las placas amiloides, en las paredes de las arteriolas meníngea y parénquima, arterias pequeñas, capilares, y algunas veces, vénulas. Los datos de aislamiento y secuencia para los primeros 28 aminoácidos se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.666.829. La secuencia de 43 aminoácidos es:

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Sin embargo, un especialista en la técnica sabe que los fragmentos generados por degeneración enzimática pueden dar como resultado la pérdida de los aminoácidos 1-10 y/o de los aminoácidos 39-43. De esta manera, una secuencia de aminoácidos 1-43 representa la secuencia máxima de aminoácidos para el péptido A\beta.

El término "APP", como se usa en este documento, se refiere a la proteína conocida en la técnica como proteína precursora de \beta-amiloide. Esta proteína es la precursora para A\beta y a través de la actividad de enzimas "secretasa", como se usa en este documento, se procesa en A\beta. Diferentes enzimas secretasa, conocidas en la técnica, se han designado \beta secretasa, que genera el extremo N-terminal de A\beta, \alpha secretasa que se escinde alrededor del enlace peptídico 16/17 en A\beta, y "\gamma secretasa", como se usa en este documento, que genera fragmentos de AB C-terminales que finalizan en la posición 38, 39, 40, 41, 42 y 43 o que genera los precursores prolongados C-terminales que posteriormente se truncan para dar los anteriores polipéptidos.

Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica se sabe bien cómo preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y similares en los compuestos descritos en este documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Se desean todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica
específica.

El término "sustituido", como se usa en este documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo indicado se reemplaza con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal de los átomos indicados, y de que la sustitución de como resultando un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.

Cuando cualquier variable (Por ejemplo, R^{5b}) aparece más e una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De esta manera, por ejemplo, si se demuestra que un grupo está sustituido con 0-2 R^{5b}, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R^{5b} y R^{5b} en cada aparición se selecciona independientemente entre la definición de R^{5b}. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se demuestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo mediante el que tal sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Como se usa en este documento, "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo, un grupo "alquilo C_{1}-C_{6}" indica un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. El grupo "alquilo" preferido, a menos que se indique otra cosa, es "alquilo C_{1}-C_{4}".

Como se usa en este documento, "alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de una configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces insaturados carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de "alquenilo C_{2}-C_{6}" incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, hexenilo y similares.

Como se usa en este documento, "alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración lineal o ramificada y con uno o más triples enlaces carbono-carbono enlaces que pueden aparecer en cualquier punto estable de la cadena, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y similares.

"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Son grupos alcoxi preferidos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi. De igual forma, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace puente de azufre.

El término "halo" o "halógeno" como se usa en este documento se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. A menos que se especifique otra cosa, el halo preferido es fluoro y cloro. Un "contraión" se usa para representar una especie pequeña y cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo."Haloalcoxi" pretende indicar un grupo haloalquilo definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace puente de oxígeno; por ejemplo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y similares. "Halotioalcoxi" pretende indicar un grupo haloalquilo definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un enlace puente de azufre.

"Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como se usa en este documento, "carbociclo" pretende indicar cualquier grupo monocíclico o bicíclico estable de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralina). Son "carbociclos" preferidos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Como se usa en este documento, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 14 miembros estable que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) y que consta de átomos de carbono y de 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1, 2 ó 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se condensa con un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este documento pueden estar sustituidos sobre carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supere 1, estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclilo no sea mayor de 1.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilpiperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos de 5 a 10 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los heterociclos de 5 a 6 miembros preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo; los heterociclos de 5 a 6 miembros más preferidos incluyen, pero sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo y tetrazolilo. También se incluyen compuestos de anillo condensado y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en este documento, el término "arilo", "arilo C_{6}-C_{10}" o resto aromático pretende indicar un resto aromático que contiene el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo fenilo, piridinilo o naftilo. A menos que se especifique otra cosa, el "arilo" puede estar no sustituido o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados entre H, OH, OCH_{3}, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NH_{2}, N(CH_{3})H, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, C(=O)CH_{3}, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}
CH_{3}, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CO_{2}H y CO_{2}CH_{3},

La frase "carbonos adicionales de lactama", como se usa en este documento, pretende indicar el número de átomos de carbono opcionales en el anillo de lactama B de Fórmula (I). La Fórmula (I''):

19

representa el anillo de lactama B de Fórmula (I). Los carbonos adicionales de lactama son carbonos del anillo de lactama B diferentes de los carbonos enumerados 2 y 3 en el esqueleto de la fórmula. Los carbonos adicionales de lactama pueden reemplazarse opcionalmente por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de lactama B contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos opcionales, donde un carbono opcional puede reemplazarse opcionalmente por un heteroátomo, de tal forma que el número total de miembros del anillo de lactama B, incluyendo los átomos enumerados 1, 2 y 3 en el esqueleto, no exceda de 10. Se prefiere que el número total de átomos del anillo de lactama B sea 6, 7 u 8; se prefiere más que el número total de átomos del anillo de lactama B sea siete. Los ejemplos de anillo de lactama B incluyen:

20

2010

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21

\vskip1.000000\baselineskip

pero no pretenden limitar la invención. Son ejemplos preferidos del anillo de lactama B B1, B2, B5, B6, B8, B9, B13 y B16; son ejemplos más preferidos del anillo de lactama B B1, B6 B8, B9 y B13. Son ejemplos preferidos del sustituyente R^{10} o R^{11} en la lactama B metilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorofenilo, (4-fluorofenil)metilo, (4-clorofenil)metilo y (4-trifluorofenil)metilo.

Los compuestos descritos en este documento pueden tener centros asimétricos. Un enantiómero de un compuesto de Fórmula (I) puede mostrar una actividad química superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo, el carbono 3 del anillo de lactama B de Fórmula (I'') puede existir en una configuración S o R. De esta manera, una configuración R o S en el carbono 3 de la Fórmula (I'') se considera como parte de la invención. Un ejemplo de tal configuración incluye

22

y

23

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pero no pretende estar limitado a este ejemplo del anillo B. Cuando se requiere, puede realizarse la separación del material racémico mediante procedimientos conocidos en la técnica. Además, los átomos de carbono a los que R^{3} y R^{5} están unidos pueden describir carbonos quirales que pueden mostrar una actividad química superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo, cuando R^{3} y R^{5} no son H, entonces la configuración de los dos centros puede describirse como (2R,3R), (2R,3S), (2S,3R) o (2S,3S). Todas la configuraciones se consideran parte de la invención; sin embargo, se prefieren la (2R,3S) y la (2S,3R) y se prefiere más la (2R,3S).

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo.

Como se usan en este documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto parental se modifica fabricando sales de ácidos o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutial Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág 1418, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.

Los "profármacos" pretenden incluir cualquier vehículo enlazado covalentemente que libere el fármaco parental activo de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se escinden, por manipulación rutinaria o in vivo, dando el compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en la que un grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de fórmula (I) se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de fórmula (I), y similares.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento para un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden preparase en un número de vías bien conocidas para un especialista en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos que se describen a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica, o variaciones de los mismos que se aprecian por parte de los especialistas en la técnica. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Todas las referencias citadas en este documento se incorporan en este documento en su totalidad como referencia.

Los nuevos compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas que se describen en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para que se realicen las transformaciones. Además, en la descripción de los procedimientos sintéticos descritos más adelante, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, se eligen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debería reconocerse fácilmente por parte de un especialista en la técnica. Se entiende por parte de un especialista en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente obvias para un especialista en la técnica y por lo tanto deben usarse procedimientos alternos.

Los procedimientos para la síntesis de succinilaminolactamas se conocen en la técnica y se describen en varias referencias incluyendo la publicación PCT número WO 96/29313, que se incorpora por la presente como referencia.

Los derivados succinato disustituidos pueden prepararse mediante varios procedimientos conocidos. El procedimiento de Evans (D. A. Evans y col., Org. Synth. 86, pág 83 (1990)) se explica en el Esquema 1 donde la acilación de una oxazolidinona con un agente de acilación tal como un cloruro de ácido proporciona estructuras 1. La alquilación para formar 2 seguido de la escisión del auxiliar quiral y posterior alquilación del dianión del ácido carboxílico 3 proporciona diversos succinatos disustituidos que pueden separarse e incorporarse en estructuras de Fórmula (I) por los especialistas en la técnica. Otros ejemplos se encuentran en P. Becket. M. J. Crimmin. M. H. Davis. Z. Spavold. Synlett, (1993), 137-138, incorporado en este documento como referencia.

Esquema 1

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24

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Los derivados succinato diastereoméricamente puros pueden prepararse usando la química que se indica a continuación, adaptada de P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138 incorporado en este documento como referencia. Esta referencia proporciona la síntesis que se muestra a continuación para obtener el compuesto 9. El compuesto 11 se usa como intermedio y se prepara a partir de 9 por hidrogenación del grupo alilo seguido de acoplamiento de 9-fluorenometanol en condiciones convencionales usando DCC y DMAP en CH_{2}Cl_{2}. La desprotección del éster terc-butílico se realiza por tratamiento con ácido trifluoroacético al 50%.

Los especialistas en la técnica conocen otros procedimientos útiles para la preparación de derivados succinato. Tales referencias incluyen, McClure y Axt, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998) 143-146; Jacobson y Reddy, Tetrahedron Letters, Vol 37, Nº 46, 8263-8266 (1996); Pratt y col., SYNLETT, mayo de 1998, pág 531,

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Esquema 2

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25

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Pueden prepararse diversos de compuestos de Fórmula (I) mediante los procedimientos que se describen en el Esquema 4. La \alpha-amina protegida 3 de la \alpha-amino-\varepsilon-caprolactama puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la bibliografía para grupos amino protectores analizados en Theodora W. Greene's book "Protective Groups in Organic Synthesis", como N-boc usando dicarbonato de di-t-butilo en un disolvente apropiado tal como DMSO. Puede introducirse un átomo de azufre en el anillo, proporcionando la L-\alpha-amino-\beta-tio-\varepsilon-caprolactama de acuerdo con el procedimiento en S. A. Ahmed y col., FEBS Letters, (1984), vol. 174, páginas 76-9 (Esquema 3). Un especialista en la técnica puede extender esta metodología a la síntesis de anillos que contienen \beta-amino y oxígeno por analogía. Las moléculas que contienen azufre también pueden oxidarse dando el sulfóxido o sulfona mediante procedimientos conocidos para un especialista en la técnica.

Esquema 3

26

El nitrógeno de la lactama del compuesto 13 puede alquilarse generando el anión con bases tales como LDA, bis(trimetilsilil)amida de litio o hidruro sódico en disolventes tales como THF, con o sin codisolventes tales como DMPU o HMPA y haciendo reaccionar esto con diversos grupos que contienen grupos salientes (X'') tales como bromuro, yoduro, mesilato o tosilato. Los agentes de alquilación tales como \alpha-bromoamidas, cetonas y ácidos pueden prepararse mediante varios procedimientos bibliográficos incluyendo halogenación de aminoácidos por diazotización o están disponibles en el mercado. Otros agentes de alquilación adecuados tales como haluros de alquilo, alílico y bencílico pueden formarse a partir de diversos precursores tales adición de radicales libres de haluros o activación de alcoholes, y otras químicas conocidas para los especialistas en la técnica. Para un análisis de estos tipos de reacciones, véase Carey, F. A. y Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry, Parte A, Nueva York: Plenum Press, 1990, páginas 304-305, 342-347, 695-698.

El grupo protector N-Boc puede retirarse mediante cualquier procedimiento bien conocidos en la bibliografía tales como TFA en cloruro de metileno, dando el compuesto 15. La amina 15 puede acoplarse a un ácido carboxílico o cloruro de ácido sustituido apropiadamente mediante procedimientos bien descritos en la bibliografía para fabricar enlaces amida, tales como TBTU en DMF con una base tal como NMM, dando el compuesto elaborado 16. Los compuestos 16 puede alquilarse usando bases convencionales tales como LDA, NaH o NaHMDS para desprotonar la amida seguido de la adición de un agente de alquilación con un grupo saliente apropiado tal como haluro, mesilato o triflato en un disolvente polar, proporcionando los compuestos 17 con un sustituyente R^{6}. Después, el éster t-butílico se retira por tratamiento con TFA en cloruro de metileno, dando el ácido carboxílico 17.

Esquema 4

27

Los compuestos finales 18 se prepararon tratando el ácido carboxílico activado del compuesto 17 con una amina apropiadamente sustituida. Por ejemplo, la activación del ácido carboxílico con HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) o PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) u otros agentes de acoplamiento conocidos para los especialistas en la técnica permite la condensación con amoniaco para formar amidas primarias. De igual forma, la condensación del ácido activado con clorhidrato de hidroxilamina proporciona el ácido hidroxámico, o la reacción con una amina primaria o secundaria proporciona el derivado amina sustituido. La activación del ácido con PyBrOP (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio) seguido de la adición de un alcohol y 4-dimetilaminopiridina permite directamente la formación del éster. Para reacciones de acilación adicionales véase por ejemplo Caey, F. A. y Sundberg, R. J., Advanced Organic Chemistry, Parte A, Nueva York: Plenum Press, 1990, páginas 475-479.

Pueden prepararse otros ejemplos de compuestos de Fórmula (I) como se muestra en el Esquema 5. Una resina adecuada para la síntesis de fase sólida tal como hidroxilamina protegida con Fmoc (Fluorenilmetilcarbonilo) unida a perlas de poliestireno puede adquirirse de Novabiochem, Inc. La desprotección del grupo Fmoc en condiciones convencionales usando piperidina al 20% en DMF proporciona la resina de hidroxilamina unida a tritilo. El acoplamiento de un derivado de ácido succínico protegido con fluorenilmetilo tal como 20 con un agente de acoplamiento tal como HATU en un disolvente adecuado tal como DMF o N-metilpirrolidinona proporciona el hidroxamato unido al soporte 21. El fluorenilmetil éster puede retirarse usando piperidina al 20% en DMF, proporcionando el ácido carboxílico libre que puede acoplarse a aminas tales como la caprolactama 22 (que está disponible usando la química indicada en el Esquema 4) usando PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) y una base adecuada tal como DIEA en DMF o NMP. Después, el intermedio unido al soporte 23 puede elaborarse en estructuras biarilo del tipo 24 usando condiciones de acoplamiento de Suzuki típicas empleando un catalizador tal como complejos de Paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio con carbonato sódico acuoso 2 M como base en un disolvente adecuado tal como THF o DME y un exceso de un ácido bórico. Los compuestos finales se liberan del suporte empleando ácido trifluoroacético diluido (al 5%) en CH_{2}Cl_{2} y se purifican por cromatografía convencional.

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Esquema 5

28

Procedimiento general para la síntesis de fase sólida de acuerdo con el Esquema 5

Resina 20 del Esquema 5: La resina protegida con Fmoc 19 (2,0 g, 0,78 mmol/g, 1,56 mmol) se adquiere de Novabiochem y se hincha en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1 hora. El CH_{2}Cl_{2} se retira y después la resina se trata con piperidina al 25% v/v en DMF (8 ml) y se deja en agitación lentamente durante 16 h. El disolvente se retiró por filtración y la resina se agitó con 8 ml más de piperidina al 25% v/v en DMF durante 2 h a ta. Los disolventes se retiraron por filtración y la resina 20 se aclaró 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó al vacío.

Succinato 10 del Esquema 2: El succinato 9 se prepara de acuerdo con el procedimiento bibliográfico (P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138). El succinato 9 (17,8 g, 66 mmol) se disuelve en 250 ml de acetato de etilo y se pone en un frasco agitador Parr. A la solución se le añaden 890 mg de paladio al 5% sobre carbono y el frasco se presuriza a 275,790 kPa (40 psi) con gas hidrógeno y se agita durante 2,5 h a ta. El hidrógeno se retira y el catalizador de paladio se retira por filtración a través de una capa de celite. La concentración de la solución de acetato de etilo proporciona 17,5 g (98%) del succinato 10. No es necesaria más purificación. EM (M-H)^{+} = 271.

Succinato 21 del Esquema 5: El succinato 10 (6,3 g, 23,1 mmol) se disuelve en 125 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añaden 4,8 g (23,3 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. La solución se agita a ta durante 30 min y después se añaden 4,6 g (23,4 mmol) de 9-fluorenometanol seguido de 122 mg (1 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. Después de 5 h de agitación a ta, la solución de reacción se diluyó con 100 ml más de CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de una capa de celite para retirar la diciclohexilurea precipitada. Después, la solución se lavó 3 x con 50 ml de una solución 1 N de HCl, 3 x con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 2 x con 50 ml de salmuera. El producto bruto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró en 15 g de gel de sílice. La cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 2,5% al 5%/hexanos proporcionó 6,4 g (61%) del diéster en forma de un aceite. Después, el diéster purificado (6,4 g 14,2 mmol) se disuelve en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añaden 25 ml de ácido trifluoroacético y la solución de reacción se agita a ta durante 2 h. La solución de reacción se concentra directamente al vacío hasta un aceite que después se redisuelve en 25 ml de tolueno y se reconcentra, seguido de secado al vacío, proporcionando 6,3 g (98%) del succinato deseado 9 en forma de un aceite que solidifica con reposo. EM (M+Na)^{+} = 471, (M+2Na)^{+} = 439.

Caprolactama 22 del Esquema 5: La Boc-caprolactama 14 (5,0 g, 21,9 mmol) se disuelve en 60 ml de THF y se enfría a -78ºC. A la solución enfriada se le añaden 24 ml de una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF y la solución se llevó a 0ºC y se agitó durante 15 min. A la solución del anión se le añadieron 6,5 g (22 mmol) de bromuro de 3-yodobencilo (Aldrich) y la solución se dejó calentar a ta y se agitó durante 18 h. La solución de reacción se diluyó con 50 ml de agua y se extrajo 3 x con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-20%/hexanos, proporcionando 7,0 g (72%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (M+Na)^{+} = 467.

Resina 22 del Esquema 5: La resina 22 (2,0 g, 0,78 mmol/g, 1,56 mmol) se hinchó en 3 ml de DMF. En un matraz separado, se disolvieron 1,85 g (4,68 mmol) del succinato 21 en 3 ml de DMF y se añadieron 2,5 ml de N,N-diisopropiletilamina (14 mmol), seguido de 1,81 g (4,68 mmol) de HATU. La solución que contenía el éster activo se añadió a la resina suspendida y la suspensión de reacción se agitó lentamente durante 18 h. Después, la resina se lavó 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La carga de la resina se determinó por cuantificación
de Fmoc que fue de 0,25 mmol/g, véase Reddy, M. P.; Voelker, P.J. Int. J. Pept. Protein Res. 1998, 31, 345-348.

Resina 24 del Esquema 5: La resina 22 (2,0 g, 0,25 mmol/g, 0,5 mmol) se suspendió en 10 ml de piperidina al 25% en DMF. La resina suspendida se agitó durante 30 min a ta y después la resina se lavó 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. La resina desprotegida (1,0 g, 0,25 mmol) se hinchó en 2 ml de DMF. A la suspensión se le añadieron 650 mg (1,25 mmol) de PyBOP y 217 ml (1,25 mmol) de DIEA. Por separado, se disolvieron 443 mg (0,97 mmol) de la caprolactama 23 en 2 ml de DMF y se añadieron 436 ml (2,5 mmol) de DIEA. La solución de la caprolactama se añadió a la suspensión de la resina y la resina se mezcló durante 18 h a ta. Después, los disolventes se retiraron y se repitió el acoplamiento, con agitación a ta durante 6 h. Después, la resina se lavó 3 x con 10 ml de DMF, 3 x con 10 ml de metanol y 3 x con 10 ml de CH_{2}Cl_{2}.

Productos 25 del Esquema 5: Se suspendió una porción de 70 mg (17,5 mmol) de la resina 24 en 1 ml de THF en un vial con tapón a rosca. A la suspensión se le añadieron ácido bórico (0,15 mmol), 150 ml de una solución 2 M de carbonato sódico y 15 mg (13 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. El vial se cerró bien y se calentó a 60ºC durante 16 h usando un calefactor seco sobre una mesa agitadora. Después, los disolventes se retiraron por filtración y la resina se lavó 3 x con THF (2 ml), 3 x con metanol (2 ml), 3 x con agua y 3 x con CH_{2}Cl_{2}. Después, las resinas se pusieron en un vial de vidrio y se escindieron con 1 ml de ácido trifluoroacético al 5% en CH_{2}Cl_{2} durante 30 min. La solución se retiró por filtración, la resina se lavó con 2 ml más de CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad, produciendo los productos brutos 25. Los productos se purificaron por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos, produciendo de 13,0 a 6,0 mg (14-60%) de los productos finales.

Otros ejemplos de compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6. Puede adquirirse una resina adecuada para la síntesis de fase sólida tal como perlas de poliestireno derivatizadas con engarce amida peptídico (PAL) protegido con Fmoc (Fluorenilmetilcarbonilo) de Perkin Elmer Biosystems, Inc. La desprotección del grupo Fmoc en condiciones convencionales usando piperidina al 20% en DMF proporciona la bencilamina libre. El acoplamiento de un derivado ácido succínico tal como 28 (que está disponible usando la química indicada en el Esquema 4) con un agente de acoplamiento tal como HATU en un disolvente adecuado tal como DMF o N-metilpirrolidinona proporciona la amida unida al soporte 29. Después, el intermedio unido al soporte 29 puede elaborarse dando estructuras biarilo del tipo 24 usando condiciones de acoplamiento de Suzuki típicas empleando un catalizador tal como complejos de paladio tales como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio con carbonato sódico acuoso 2 M como base en un disolvente adecuado tal como THF o DME y un exceso de un ácido bórico. Los compuestos finales se liberan del soporte empleando ácido trifluoroacético al 50% en CH_{2}Cl_{2} y pueden purificarse por cromatografía convencional o HPLC preparativa.

Esquema 6

29

Procedimiento general para la síntesis de fase sólida de acuerdo con el Esquema 6

Resina 27 del Esquema 6: La resina PAL protegida con Fmoc 26 (0,80 g, 0,50 mmol/g, 0,40 mmol) se adquiere de Advanced Chemtech y se hincha en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1 hora. El CH_{2}Cl_{2} se retira y después la resina se trata con piperidina al 25% v/v en DMF (6 ml) y se deja agitar lentamente durante 1 h. Los disolventes se retiraron por filtración y la resina 27 se aclaró 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó al vacío.

Ácido 28 del Esquema 6: A una solución de 0,100 g (367 mmol) del succinato 10 disuelto en 2,0 ml de DMF seca se le añadieron 0,120 ml (1,10 mmol) de N-metilmorfolina. Después, se añadió una segunda solución que contenía 0,139 g (0,403 mmol) de caprolactama 23 del Esquema 5 disuelta en 2,0 ml de DMF. A la solución mezclada se le añadieron 229 mg (0,440 mmol) de PyBop y la solución de reacción se agitó durante 16 h a ta. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo 3 x con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-20% en hexanos, proporcionando 0,195 g (0,360 mmol, 98%) del éster terc-butílico del ácido 28 (EM M+Na = 621). El éster purificado (0,195 g, 0,360 mmol) se disolvió en 10 ml de ácido trifluoroacético al 25% en CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 2 h a ta. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el ácido se redisolvió en 5 ml de tolueno y se volvió a concentrar 2 x para retirar el TFA residual. Se descubrió que el ácido bruto era puro por 1H RMN y se usó en el Esquema 6 sin purificación adicional.

Resina 29 del Esquema 6: La resina 27 (800 mg, 0,40 mmol) se solvató en 4,0 ml de DMF seca y se añadieron 0,63 ml (3,6 mmol) de diisopropiletilamina seguido de una solución del ácido 28 disuelto en 4 ml de DMF. Después, a la suspensión se le añadieron 0,465 g (1,2 mmol) de HATU y la suspensión se agitó durante 26 h a ta. Los disolventes se retiraron por filtración y la resina 29 se aclaró 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó al vacío.

Productos 30 del Esquema 6: Una porción de 75 mg (0,38 mmol/g, 28,8 \mumol) de la resina 24 se suspendió en 1 ml de THF en un vial con tapón a rosca. A la suspensión se le añadieron un ácido bórico (0,33 mmol), 150 ml de una solución 2 M de carbonato sódico y 15 mg (13 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. El vial se cerró bien y se calentó a 60ºC durante 16 h usando un calefactor seco sobre una mesa agitadora. Después, los disolventes se retiraron por filtración y la resina se lavó 3 x con THF (2 ml), 3 x con metanol (2 ml), 3 x con agua y 3 x con CH_{2}Cl_{2}. Después, las resinas se pusieron en un vial de vidrio y se escindieron 1 ml de ácido trifluoroacético al 5% en CH_{2}Cl_{2} durante 2 h. La solución se retiró por filtración, la resina se lavó con 2 ml más de CH_{2}Cl_{2} y los filtrados combinados se evaporaron a sequedad, produciendo los productos brutos 25. Los productos se purificaron por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 10-100% en hexanos, produciendo de 0,5 a 2,0 mg (14-60%) de los productos finales.

El anillo de fenilo interno puede cambiarse por un anillo de piridina usando la química indicada en el Esquema 7. La clorometilpiridina 33 se prepara usando un procedimiento conocido presentado en Nutaitis, Charles F.; Ledeboer, Mark W. Org. Prep. Proced. Int. (1992), 24 (2), 143-6, incorporado en este documento como referencia. Después de retirar la base de la piridina, la alquilación con la Boc-caprolactama proporciona el intermedio piridina 34, que puede elaborarse dando la amida protegida 35 con el succinato 10. Después, puede introducirse la sustitución usando la metodología de Suzuki empleando una fuente de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) o dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (II) y una base adecuada tal como carbonato sódico o trietilamina en un disolvente tal como THF o tolueno que contiene metanol al 10%. También es posible la química de Stille usando una fuente de paladio adecuada tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y un derivado aril o vinilestaño en un disolvente tal como benceno, tolueno o xilenos. Después, el éster terc-butílico se desprotege en condiciones ácidas convencionales usando ácido trifluoroacético y la amida se forma en condiciones convencionales, proporcionando los
productos 36.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 7

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30

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Procedimiento general para la síntesis de acuerdo con el Esquema 7

La sal HCl de clorometilpiridina 33 se prepara usando un procedimiento conocido presentado en Nutaitis, Charles F.; Ledeboer, Mark W. Org. Prep. Proced. Int. (1992), 24(2), 143-6.

Caprolactama 34: La sal HCl de piridina 33 (2,0 g, 8,3 mmol) se disuelve en 50 ml de una solución saturada de NaHCO3 y la solución se extrae 3 x con 30 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de concentración de las fases orgánicas, proporcionando la base libre. Por separado, se disuelven 1,8 g (7,8 mmol) de la caprolactama 13 en 40 ml de THF seco y se enfría a -78ºC. A la solución se le añadieron 8,7 ml de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida sódica. La solución se llevó a 0ºC y se agitó durante 30 min. Al anión resultante se le añadió una solución de 1,7 g (8,3 mmol) de la base libre de la piridina 33 disuelta en 40 ml de THF. La solución de reacción resultante se agitó a ta durante 18 h y después se calentó a 50ºC y se agitó durante 3 h más. La solución de reacción se dejó enfriar y después se añadieron 50 ml de agua y la fase acuosa se extrajo 2 x con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el producto bruto que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo del 20 al 100% en hexanos, proporcionando 1-5 g (51%) de la caprolactama 34 en forma de un
aceite.

Amida 35: La caprolactama 34 (0,40 g, 1,0 mmol) se disuelve en 20 ml de ácido trifluoroacético al 50% en CH_{2}Cl_{2} y se agita a ta durante 30 min. Después, los disolventes se retiraron a presión reducida y el aceite resultante se redisolvió en 5 ml de tolueno y se volvió a concentrar para retirar el TFA residual. Por separado, se disolvieron 0,270 g (1,0 mmol) del succinato 10 en 5,0 ml de DMF seca y se añadieron 0,44 ml (4 mmol) de N-metilmorfolina seguido de 0,50 g (1,3 mmol) de HATU y la solución resultante se agitó a ta durante 30 min. La caprolactama bruta desprotegida de antes se disolvió en 5,0 ml de DMF seca y se añadió a la solución de succinato y la solución resultante se calentó a 50ºC y se agitó durante 2 días. Después, la solución se diluyó con 20 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo del 20 al 50% en hexanos, proporcionando 0,40 g (70%) de la amida 35.

Pueden prepararse ejemplos adicionales mediante el procedimiento mostrado en el Esquema 8. El acoplamiento de una amina en una resina 37 derivada de aldehído disponible en el mercado en condiciones de aminación reductora tales como tris(acetoxi)borohidruro sódico en CH_{2}Cl_{2} que contiene ácido acético al 1% proporciona una amina unida al soporte 38. Después, el ácido carboxílico 39 puede acoplarse a la amina unida al soporte generando una amida 40 que puede liberarse del soporte empleando ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2}.

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Esquema 8

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31

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Procedimiento general para la síntesis de fase sólida de acuerdo con el Esquema 8

Resina 38 del Esquema 5: La resina derivada de aldehído 37 (2 00 mg, 0,5 mmol/g, 0,1 mmol) se adquiere de Perkin Elmer Biosystems y se hincha en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} durante 1 hora. Se añaden una amina (1,0 mmol), tris(acetoxi)borohidruro sódico (106 mg, 0,5 mmol) y ácido acético (30 \mul, 1%) y la reacción se agita en una mesa agitadora durante 16 h a ta. Los disolventes se retiraron por filtración y la resina 38 se aclaró 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se secó al vacío.

Productos 40 del Esquema 8: El ácido carboxílico 39 (23 mg, 0,045 mmol), diisopropiletilamina (13 \mul, 0,075 mmol) y HATU (17,1 mg, 0,045 mmol) se mezclaron en 0,5 ml de DMF durante 30 min. Después, se añadieron resinas derivadas de amina 38 (30 mg, 0,015 mmol) y la suspensión se agitó a ta durante 16 h. Los disolventes se retiraron por filtración y las resinas se aclararon 3 x con 20 ml de DMF, 3 x con 20 ml de metanol y 3 x con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después, las resinas aisladas se escindieron mediante la adición de 0,50 ml de ácido trifluoroacético. Las soluciones del producto se concentraron, se redisolvieron en 0,5 ml de metanol y se volvieron a concentrar 2 x para retirar el TFA residual. Los rendimientos de los productos variaron del 0-100% en función de la estructura de la
amina.

En una realización de la presente invención, los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención también pueden prepararse a partir de la aminolactama 41 y derivados del ácido succínico 42 usando síntesis de enlace amida conocidas en la técnica, incluyendo procedimientos usados comúnmente en las síntesis de péptidos, tales como acoplamientos mediados por HATU, TBTU, BOP, PyBOP, EDC, CDI, DCC, hidroxisuccinimida, anhídrido carboxílico mixto y éster de fenilo, como se ilustra en el Esquema 9 para la síntesis de la aminolactama 43.

Esquema 9

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32

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Dependiendo de la estructura del producto final, se aprecia por parte de los especialistas en la técnica que puede desearse la funcionalidad de grupos protectores o la funcionalidad precursora convertible en los grupos deseados. Los grupos protectores y su uso en la síntesis se describen en Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley 1991). El uso de grupos protectores se ilustra con más detalle en el Esquema 10, en el que el semi-éster de succinato 44 (Becket y col., Synlett 1993, 137-13 8) se acopla a la aminobenzodiazepina 45 (Sherrill y Sugg, J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734; Bock y col., J. Med. Chem., 1993, 36, 4276-4292), dando el éster 46, seguido de conversión del grupo éter en la amida primaria 47.

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Esquema 10

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33

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Los procedimientos para la síntesis de lactamas contemplado por la presente invención en el anillo de lactama B de la Fórmula (I), incluyendo aminobenzodiazepinas, se conocen en la técnica y se describen en varias referencias incluyendo la publicación PCT número WO 98/28268, que se incorpora en este documento como referencia. Otras referencias incluyen Bock, y col., J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239 y Sherrill y col., J. Org. Chem., 1995, 60, 730-734; Walsh, D. A., Synthesis, septiembre de 1980, pág 677.

Ejemplos

Las abreviaturas químicas usadas en los Ejemplos se definen como se indica a continuación: "DMPU" para 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona, "TBTU" para tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio y "BOP" para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfonio. Se entiende que un especialista en la técnica puede distinguir compuestos usados en la síntesis de los Ejemplos de la invención a los que se puede hacer referencia por la estructura y el número. Por ejemplo, la resina 20 se refiere a la resina de estructura 20 en el Esquema 5; el succinato 9 se refiere a la estructura 9 encontrada en el Esquema 2 que es un compuesto
succinato.

"HPLC" es una abreviatura usada en este documento para la cromatografía líquida a alta presión. La HPLC de fase inversa se realizó usando una columna Vydac C-18 con un gradiente de elución de tampón B del 10% al 100% en tampón A (tampón A: agua que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%, tampón B: agua al 10%, acetonitrilo al 90% que contiene ácido trifluoroacético al 0,1%).

Ejemplo 1

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3,3-difenilpropil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(hidroxi)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

34

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Etapa (1a): Se añadió en porciones dicarbonato de di-terc-butilo (10,2 g, 46,7 mmol) a una solución de L-(-)-\alpha-amino-\varepsilon-caprolactama (5,0 g, 3 9,0 mmol) en dimetilsulfóxido (30 ml). Después de 5 h a ta, la reacción se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con HCl 1 M (50 ml) y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se recristalizó en 1:1 v/v de éter-hexanos, y dos cultivos produjeron el producto deseado (6,26 g, 70%) en forma de un sólido blanco. EM (M+H-BOC)^{+} = 129.

Etapa (1b): Se añadieron sucesivamente trifenilfosfina (3,0 g, 11,4 mmol) y tetrabromuro de carbono (3,75 g, 11,7 mmol) a una solución enfriada (0ºC) de 3,3-bifenil-1-propanol (1,5 ml, 7,5 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de 1,5 horas a ta, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexanos), dando el producto deseado (1,93 g, rendimiento del 93%) en forma de un aceite transparente. EM (M-BrC_{2}H_{4})^{+} = 167

Etapa (1c): Una solución 1,0 M en tetrahidrofurano de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,3 ml) se añadió durante 15 minutos al compuesto de la Etapa (1a) (0,29 g, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y DMPU (2 ml) a -78ºC. Se añadió el compuesto de yodo preparado a partir del compuesto (1b) (0,85 g, 3,09 mmol) por metodología de Finkelstein típica en tetrahidrofurano (4 ml) y la reacción se dejó calentar a ta lentamente. Ésta se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó con una columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 5:95 y después acetato de etilo:hexanos, 15:85), dando el producto deseado (0,16 g, 30%). EM (M-Ot-Bu)^{+} = 349.

Etapa (1d): Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución del compuesto de la Etapa (1c) (0,16 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (9 ml). Después de 2 h a ta, el disolvente se retiró al vacío. El ácido trifluoroacético residual se retiró por destilación azeotrópica sucesivamente con diclorometano (50 ml), tolueno (50 ml) y diclorometano (50 ml), dando el producto deseado (0,17 g, 99%) en forma de un aceite amarillo. EM (M+H)^{+} = 323.

Etapa (1e): Se añadieron 4-metilmorfolina (0,6 ml, 5,46 mmol) y TBTU (0,11 g, 0,34 mmol) a una solución de ácido succinato (P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett. (1993), 137-138) (0,085 g, 0,31 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Después de 30 minutos a ta, a la mezcla se le añadió el compuesto de la etapa (1d) (0,17 g, 0,39 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a ta y después se repartió entre HCl 1 M (20 ml) y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de acetato de etilo:hexanos, 7:93 a acetato de etilo:hexanos 25:75), dando el producto deseado (120 mg, 67%) en forma de un aceite transparente. EM (M+NH4-Ot-Bu)^{+} = 521.

Etapa (1f): Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) a una solución del compuesto de la Etapa (1e) (120 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (9 ml). Después de 3 horas a ta, la mezcla se concentró al vacío. El ácido trifluoroacético residual se retiró por destilación azeotrópica con tolueno (1 x 50 ml) y diclorometano (1 x 50 ml.). El residuo se trituró con
95:5 de Et_{2}O:Hexanos, dando el producto deseado (75 mg, 70%) en forma de un sólido blanco. EM (M-H)^{-} = 519.

Etapa (1g): Se añadieron 4-metilmorfolina (0,05 ml, 0,45 mmol) y BOP (73 mg, 0,17 mmol) a una solución del compuesto de la Etapa (1f) (60 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). A la mezcla se le añadió hidroxilamina (33 mg, 0,47 mmol), la reacción se agitó durante 16 h a ta, se concentró al vacío, se acidificó con ácido trifluoroacético y después se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18, dando el ácido hidroxámico deseado en forma de un sólido blanco (45 mg, 75%). EM (M-H)^{-} = 534.

Ejemplo 2

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(hidroxi)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

35

Etapa (2a): Se añadieron sucesivamente trifenilfosfina (3,40 g, 13,0 mmol) y tetrabromuro de carbono (4,20 g, 13,0 mmol) a una solución de m-fenoxibencil alcohol (1,5 ml, 8,6 mmol). Después de 4 h a ta, la mezcla se concentró y se purificó con una columna de gel de sílice (hexanos y después acetato de etilo:hexanos, 5:95), dando el bromuro deseado (1,3 g, 57%) en forma de un aceite amarillo. EM (M-Br)^{+} = 183.

Etapa (2b): Una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio se añadió gota a gota a una solución del compuesto de la Etapa (1a) (0,3 g, 1,31 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC. Después de 30 minutos, a la mezcla se le añadió gota a gota una solución del compuesto de la Etapa (2a) (0,43 g, 1,63 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 16 h y después se repartió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 5:95 y después acetato de etilo:hexanos, 15:85), dando el producto deseado (360 mg, 67%) en forma de un aceite transparente. EM (M-Ot-Bu)^{+} = 337.

Etapa (2c): Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución del compuesto de la Etapa (2b) en diclorometano (15 ml). Después de 3 h a ta, la solución se concentró al vacío. El ácido trifluoroacético residual se retiró del residuo por destilación azeotrópica con tolueno (50 ml) y después con diclorometano (30 ml), produciendo la amina deseada (390 mg, 99%) en forma de un aceite transparente. EM (M+H)^{+} = 311.

Etapa (2d): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de la Etapa (1e), pero usando el compuesto de la Etapa (2c) (390 mg, 0,88 mmol), se preparó la amida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el producto deseado (0,38 g, 92%) en forma de un aceite amarillo. EM (M-Ot-Bu)^{+} = 491.

Etapa (2e): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de la etapa (1f), pero usando el compuesto de la Etapa (2d) (380 mg, 0,67 mmol), se preparó el ácido carboxílico. El producto se precipitó en éter etílico con hexanos, dando el ácido deseado (227 mg, 66%) en forma de un sólido blanco. EM (M-H)^{-} = 507.

Etapa (2f): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto de la Etapa (1g), pero usando el compuesto de la etapa (2e) (150 mg, 0,29 mmol), se preparó el compuesto del título. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18, dando el producto deseado (90 mg, 58%) en forma de un sólido blanco. EM (M-H)^{-} = 522.

Ejemplo 3

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(fenil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(hidroxi)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

36

Etapa (3a): Se añadieron sucesivamente trietilamina (1,5 ml, 10,8 mmol), acetato de cobre (II) (0,95 g, 5,2 mmol) y ácido fenilbórico (1,6 g, 13,1 mmol) a una solución del compuesto de la Etapa (1a) (1,0 g, 4,4 mmol) en diclorometano (20 ml). Después de 2,5 h a ta, a la mezcla se la añadió más ácido fenilbórico (0,5 g, 4,1 mmol). Después de 3 horas más a ta, a la mezcla se le añadió más ácido fenilbórico (0,5 g, 4,1 mmol). Después de 65 h a ta, la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 5:95 y después 15:85), dando el producto deseado (250 mg, 19%). EM (M-Ot-Bu)^{+} = 231.

Etapa (3b): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto de la Etapa (2c), pero usando el compuesto de la Etapa (3a) (250 mg, 0,82 mmol), se preparó la amina (300 mg, 99%) en forma de un aceite amarillo. EM (M+H)^{+} = 205.

Etapa (3c): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto de la Etapa (1e), pero usando el compuesto de la Etapa (3b) (0,3 g, 0,94 mmol), se preparó la amida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, de 5:95 a 20:80 en incrementos del 5%, relación de 500 ml cada una), dando el producto deseado (210 mg, 60%) en forma de un aceite transparente. EM (M+H-t-Bu)^{+} = 403.

Etapa (3d): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto de la Etapa (1f), pero usando el compuesto de la Etapa (3c) (200 mg, 0,44 mmol), se preparó el ácido. El aceite bruto se trituró con 1:1 de éter:hexanos, dando el ácido deseado (114 mg, 65%) en forma de un sólido blanco. EM (M-OH)^{+} = 385.

Etapa (3e): Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto de la Etapa (1g), pero usando el compuesto de la Etapa (3d) (82 mg, 0,20 mmol), se preparó el compuesto del título. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18, dando el producto deseado (80 mg, 94%). EM (M-H)^{-} = 416.

Ejemplo 4 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(metil)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

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37

Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 3, el compuesto de la Etapa (2e) (100 mg, 0,20 mmol) se trató con HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) (114 mg, 0,3 0 mmol) y N-metilmorfolina (66 ml, 0,6 mmol) en 2 ml de DMF durante 15 min a ta. Se añadió una solución de metilamina 2,0 M en THF (0,2 ml, 0,4 mmol) y la solución de reacción se agitó durante 1 h a ta. La solución de reacción se diluyó con HCl 1 N (5 ml) y se extrajo 3 x con 10 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, proporcionando la amida bruta. La purificación por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac-18 proporcionó la amida deseada (30 mg, 30%). EM (M+Na)^{+} = 544.

Ejemplo 5

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(metoxi)-N4-(metil)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

38

Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, el compuesto de la Etapa (2e) (100 mg, 0,20 mmol) se activó y se condensó con clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (40 mg, 0,40 mmol). La purificación por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac-18 proporcionó la amida deseada (30 mg, 30%). EM (M+Na)^{+} = 574.

Ejemplo 6

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(metoxi)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamina

39

Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, el compuesto de la Etapa (2e) (100 mg, 020 mmol) se activó y se condensó con clorhidrato de O-metilhidroxilamina (40 mg, 0,40 mmol). La purificación por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac-18 proporcionó la amida deseada (30 mg, 30%). EM (M+Na)^{+} = 560.

Ejemplo 7 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamina

40

Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, el compuesto de la Etapa (2e) (100 mg, 0,20 mmol) se activó y se condensó con una solución 2,0 M de amoniaco en dioxano (0,2 ml, 0,4 mmol). La purificación por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac-18 proporcionó la amida deseada (30 mg, 30%). EM (M+Na)^{+} = 530.

Ejemplo 7A

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(amino)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

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41

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Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, el compuesto de la Etapa (2e) (100 mg, 0,20 mmol) se activó y se condensó con hidrazina (13 mg, 0,4 mmol). La purificación por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac-18 proporcionó la amida deseada (11,1 mg, 21%). EM (M+Na)^{+} = 542

Ejemplo 8 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamina

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42

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(8a) El compuesto 8a se sintetizó siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto 1e, pero usando la caprolactama 2c (2,5 g, 5,89 mmol), el succinato 9 (1,64 g, 6,0 mmol) y HATU en lugar de TBTU. El compuesto se purificó por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 1,50 g (45%) del éster deseado.

(8b) El éster de 8a (1,18 g, 2,10 mmol) se disolvió en 10 ml de una solución al 50% de ácido trifluoroacético en CH_{2}Cl_{2} y se agitó a ta durante 2 h. Los disolventes se retiraron por concentración a presión reducida y el producto bruto se disolvió en 10 ml de tolueno y se volvió a concentrar dos veces para retirar el TFA residual. El ácido bruto se usó sin purificación o caracterización adicional.

Siguiendo un procedimiento similar a la preparación del Ejemplo 7, el compuesto 8b (1,065 g, 2,10 mmol) se activó y se condensó con un exceso de amoniaco gaseoso. La purificación por HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac-18 proporcionó 500 mg (47%) del compuesto deseado del Ejemplo 8. EM (M+Na)^{+} = 528.

Ejemplo 10

(Antecedentes)

(2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2,4-diclorofenil)bencil]-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(hidroxi)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamina

43

Se siguió el procedimiento general informado para el Esquema 5 usando ácido 2,4-diclorofenilbórico. La purificación proporcionó 6,0 mg (60%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 599

Ejemplo 21 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamina

44

Se siguió el procedimiento general presentado para el Ejemplo 6 usando ácido 4-metoxifenilbórico. La purificación proporcionó 0,5 mg del producto deseado. EM (M+Na)^{+} 544.

Ejemplo 22 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-fluorofenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamina

45

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 3-fluorofenilbórico. La purificación proporcionó 1,6 mg del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 532.

Ejemplo 23 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-trifluorometilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida.

46

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 4-trifluorometilfenilbórico. La purificación proporcionó 0,7 mg (4,3%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 582.

Ejemplo 24 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2,4-diclorofenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

47

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 2,6-diclorofenilbórico. La purificación proporcionó 1,8 mg (11%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 582.

Ejemplo 25 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-metilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

48

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 4-tolilbórico. La purificación proporcionó 1,8 mg (12%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 528.

Ejemplo 26 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

49

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 4-metoxifenilbórico. La purificación proporcionó 0,5 mg (3,3%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 544.

Ejemplo 27 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida.

50

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 4-fluoro-3-clorofenilbórico. La purificación proporcionó 0,5 mg (3,3%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 567.

Ejemplo 28 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

51

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 2-metoxifenilbórico. La purificación proporcionó 0,8 mg (5,3%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 544.

Ejemplo 29 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

52

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 6 usando ácido 2-metoxifenilbórico. La purificación proporcionó 1,5 mg (10%) del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 544.

Se entenderá por parte de un especialista en la técnica que el Esquema 7 puede seguirse de manera análoga al procedimiento de los Esquemas 5 y 6.

Ejemplo 30 (2R,3S)-N1-((3S)-hexahidro-1-(3-(4-metoxifenil)pirid-5-ilmetil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamina

53

La amida 35 del Esquema 7 (0,10 g, 0,18 mmol) se disolvió en 5 ml de tolueno y se añadieron 41 mg (0,27 mmol) de ácido 4-metoxifenilbórico, seguido de 31 mg (0,0147 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio, 0,5 ml de una solución 2 M de carbonato sódico y 0,5 ml de metanol. La solución de reacción se calentó a reflujo durante 16 h y después se dejó enfriar a ta. La solución de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo 2 x con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el aceite resultante se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo del 30 al 100% en hexanos como disolvente, proporcionando 30 mg (29%) del producto biarilo. EM (M+H)^{+} = 580.

El producto biarilo purificado se disolvió en 10 ml de 1:1 de ácido trifluoroacético/CH_{2}Cl_{2} y se agitó a ta durante 2 h. Después, los disolventes se retiraron a presión reducida y el aceite resultante se redisolvió en 5 ml de tolueno y se reconcentró para retirar el TFA residual. Después, el ácido bruto (25 mg, 0,047 mmol) se disolvió en 1 ml de DMF y se añadieron 10 \mul de N-metilmorfolina (0,094 mmol) y 42 mg (0,062 mmol) de HATU y la solución de reacción se agitó a ta durante 45 min. Después, se burbujeó amoniaco gaseoso a una velocidad suave durante aproximadamente 1 minuto y la solución se agitó durante 1 min. más. Después, la solución de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo 3 x con 30 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida hasta un sólido que se purificó por HPLC de fase inversa, proporcionando 3,5 mg (10%) del compuesto del Ejemplo 30 en forma de su sal del ácido trifluoroacético. EM (M+H)* = 523.

Ejemplo 31 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-ilmetil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

54

Se siguió el procedimiento general presentado para el compuesto del Ejemplo 30 usando ácido 4-trifluorometilfenilbórico. La purificación por HPLC proporcionó 6,0 mg del producto deseado en forma de su sal del ácido trifluoroacético. EM (M+Na)^{+} = 583.

Ejemplo 32 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)pirid-5-ilmetil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

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55

La amida 35 (0,30 g, 0,54 mmol) se disolvió en 3 ml de DMF y se añadieron 123 mg (0,70 mmol) de ácido 4-metoxifenilbórico, seguido de 44 mg (0,0543 mmol) de dicloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio (II) y 1,0 ml (7,18 mmol) de trietilamina. La solución de reacción se calentó a 80ºC durante 24 h y después se dejó enfriar a ta. La solución de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo 2 x con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el aceite resultante se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo del 20 al 100% en hexanos como disolvente, proporcionando 140 mg (50%) del producto biarilo. EM (M+Na)^{+} = 624.

Después, se siguió el procedimiento general presentado para el compuesto del Ejemplo 30, proporcionando la amida. La purificación por cromatografía eluyendo con acetato de etilo del 20 al 100% en hexanos proporcionó 45 mg del producto deseado del Ejemplo 32 en forma de su sal del ácido trifluoroacético. EM (M+Na)^{+} = 567.

Ejemplo 33 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(butil)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

56

Se siguió el procedimiento general presentado para el Esquema 8 usando butilamina. El análisis por integración de ^{1}H RMN relativo a un patrón interno reveló un rendimiento del 100% del producto deseado. EM (M+Na)^{+} = 586.

Ejemplo 37 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(benzofenon-3-il)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamida

57

3-Bromometilbenzofenona. Una solución de 3-metilbenzofenona (20 g, 102 mmol) disuelta en 40 ml de 1,2-dibromoetano se calentó a reflujo. Durante un periodo de aproximadamente 3 horas, a la solución a temperatura de reflujo se le añadió una solución de 105 mmol de bromo disuelto en 6 ml de 1,2-dibromoetano. Después de que se completara la adición, la solución se dejó enfriar a ta y se diluyó con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se extrajo 1 x con 25 ml de HCl 1 N, 2 x con 15 ml de una solución de NaHCO_{3} y 2 x con 25 ml de salmuera. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. Después, el residuo se destiló, proporcionando el producto, 16,5 g (60%) en forma de un aceite que solidificó tras un periodo de reposo, p.e. 160ºC a 300 mTorr. El análisis por 1H RMN muestra que el producto contiene aproximadamente un 7% del dibromuro.

3-(1,1-dimetiletilcarbometoxi-N-(benzofenona-3-il-metil)caprolactama. Se disolvió diisopropilamina (4,2 ml, 30 mmol) en 25 ml de THF y se enfrió a -78ºC. A la solución se le añadieron 10 ml de n-butillitio 2,5 M en hexanos y la solución se calentó a 0ºC y se dejó en agitación durante 10 min. Después, se añadió una solución de la aminocaprolactama 1a protegida con Boc (5,0 gramos, 22 mmol) disuelta en 25 ml de THF y la solución de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC. Después, se añadió 3-bromometil-benzofenona sólida y la solución de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se aclaró 2 x con 25 ml de HCl 1 N, 2 x con 25 ml de NaHCO_{3} saturado y 2 x con 25 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se secó al vacío. La cromatografía eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 30% al 40% en hexanos proporcionó el derivado de caprolactama puro sustituido con benzofenona (7,4 g, 80%). EM (M+Na)^{+} = 445.

El compuesto del Ejemplo 10 se sintetizó de manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 8 usando el succinato 9 y el derivado de caprolactama sustituido con benzofenona. El compuesto se purificó por cristalización en acetato de etilo, proporcionando 0,26 g de cristales. EM (M+Na) + = 540.

Ejemplo 38 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(benzofenon-3-il)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

58

El compuesto del Ejemplo 11 se sintetizó de manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 8 usando el succinato 10 y el derivado de caprolactama sustituido con benzofenona. El compuesto se purificó por cristalización en acetato de etilo, proporcionando 0,25 g de cristales. EM (M+Na) + = 542.

Ejemplo 39 (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(4-(4-trifluorometilfenil) bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida.

59

(39-a) 3-(1,1-dimetiletilcarbometoxi-N-(4-bromofenilmetil)caprolactama. El compuesto del título se sintetizó de manera análoga a la preparación de 3-(1,1-dimetiletilcarbometoxi-N-(benzofenona-3-il-metil)caprolactama del Ejemplo 10 pero usando bromuro de 4-bromobencilo como agente de alquilación. El compuesto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 5-20% en hexanos como eluyente, proporcionando 7,0 g (70%) del compuesto del título en forma de un sólido. EM (M+Na)^{+} = 419.

(39-b) 3-(1,1-dimetiletilcarbometoxi-N-(4,-(4'-trifluorometilfenil)fenilmetil)caprolactama. A una solución de 3-(1,1-dimetiletilcarbometoxi-N-(4-bromofenilmetil)caprolactama (0,5 g, 1,26 mmol) disuelta en 10 ml de tolueno se le añadieron 263 mg (1,38 mmol) de ácido 4-trifluorometilfenilbórico, 1 ml de metanol y 1 ml de una solución 2 M de carbonato potásico. La solución se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5 min y después se añadieron 33 mg de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y cloroformo y 66 mg de trifenilfosfina. La solución se calentó a reflujo durante 16 h y después se dejó enfriar y se diluyó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo 3 x con 25 ml de acetato de etilo y se concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos, proporcionando 0,47 g (81%) de un aceite que cristalizó tras un periodo de reposo.

(39-d) El compuesto 39-d se sintetizó de manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 8 usando el succinato 10 (2 80 mg, 1,04 mmol) y 3-(1,1-dimetiletilcarbometoxi-N-(4-(4'-trifluorometilfenil)-fenilmetil)caprolactama. El compuesto se purificó por cromatografía eluyendo con acetato de etilo al 20-100% en hexanos, proporcionando 40 mg de un polvo blanco. EM (M+H)^{+} = 560.

Ejemplo 40 (2S,3R)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2-tetrazolilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(propil)-3-(2-metilpropil)-butanodiamida

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60

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(40-a) El compuesto del Ejemplo 40 se sintetizó de manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 39, pero usando el ácido sustituido 23 del Esquema 6 (50 mg, 0,10 mmol) y el ácido o-((N-tritil)-tetrazol)fenilbórico en las condiciones de formación del compuesto (39-b). El ácido biarilo deseado se aisló en forma de una mezcla impura (134 mg) y se usó directamente en la siguiente etapa.

(40-b) El ácido 40-a (134 mg, mezcla impura) se convirtió en la amida en las condiciones presentadas para el compuesto del Ejemplo 8. Después, la amida bruta se disolvió en 2 ml de ácido trifluoroacético al 10% en metanol y se dejó en agitación a ta durante 30 min. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo, proporcionando 40 mg (71%, 2 etapas) del compuesto del Ejemplo 40 en forma de un polvo pegajoso. EM (M+Na)^{+} = 582.

Ejemplo 41 (2S,3R)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(propil)-3-(2-metilpropil)-butanodiamida

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61

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(41-a) El compuesto del Ejemplo 41 se forma acoplando el succinato 23 (480 mg, 1,21 mmol) con la sal TFA de la caprolactama sustituida 2c en las condiciones informadas para la síntesis del compuesto del Ejemplo 8. El fluorenilmetil éster bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+Na)^{+} = 709.

(41-b) El fluorenilmetil éster bruto se disuelve en 2 ml de una solución al 50% de piperidina en CH_{2}Cl_{2} y se agita durante 3 h a ta. Después, se añadió una porción de 10 ml de HCl 1 N y la mezcla se extrajo 3 x con 10 ml de acetato de etilo. El ácido bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (M+H)^{+} = 509.

Después, el compuesto del Ejemplo 41 se preparó usando el ácido 41-b en las condiciones presentadas para el compuesto del Ejemplo 28. El compuesto se purificó por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 120 mg (19%, 3 etapas) de un polvo blanco. EM (M+H)^{+} = 508.

Ejemplo 42 (2S,3R)-N1-[1,3-dihidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamida

62

Yoduro de 3-fenoxibencilo: A una solución de cloruro de 3-fenoxibencilo (10,0 g, 45,7 mmol) en 200 ml de acetona se le añadió yoduro sódico (7,6 g, 507 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con 300 ml de hexano y la fase orgánica se lavó dos veces con bicarbonato sódico al 5% y una vez con salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del filtrado dio un aceite amarillo claro. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (CDCl_{3}) 4,4 (s,2H), 6,8-7,4 (m, 9H).

Síntesis del Ejemplo 42

63

A una solución de la benzodiazepina 50 (910 mg, 3,63 mmol), el succinato 9 (980 mg, 3,63 mmol), hidroxibenzotriazol (980 mg, 7,25 mmol) y EDC (870 mg, 4,54 mmol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0 grados se le añadió trietilamina (0,76 ml, 5,45 mmol). La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, HCl 1,0 N y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación de la fase orgánica y la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (7:3) dieron 610 mg de la benzodiazepina 51 en forma de un sólido blanco. M+H = 504,37. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,2 (m, 1H), 1,4-1,5 (d, 9H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,2-2,8 (m, 4H), 4,9-5,2 (m, 2H), 5,6 (dd, 1H), 5,6-6,0 (m, 1H), 7,0-7,6 (m, 9H).

64

A una solución de la benzodiazepina 51 (440 mg, 0,875 mmol) en DMF (20 ml) a 0 grados se le añadió NaH (45 mg, 1,12 mmol). La mezcla se agitó a 0 grados durante 1,5 h y después se añadió gota a gota una solución de yoduro de 3-fenoxilbencilo (330 mg, 1,06 mmol) en 10 ml de DMF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La CCF usando 6:4 de hexanos:EtOAc (Rf del producto = 0,31) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se inactivó con agua y el disolvente se evaporó a alto vacío, lo que proporcionó un aceite amarillo viscoso. El producto benzodiazepina 52 se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con agua (2 x) y salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}.

La evaporación del disolvente dio 600 mg de la benzodiazepina 52 en forma de un aceite amarillo que no se purificó más. M+H = 686,3, M+Na = 708,3. 1H RMN (CDCl_{3}) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,0-1,3 (m, 1H), 1,4-1,5 (d, 9H), 1,5-1,9 (2H), 2,2-2,7 (4H), 4,6-4,8 (d, 1H), 4,9-5,2 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 3H), 6,6-7,6 (m, 18H).

Una solución de la benzodiazepina 52 en 40 ml de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1) se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. La adición repetida de tolueno y la evaporación proporcionaron 560 mg del compuesto 53 en forma de un sólido amarillo. (M-H = 629,1)

65

A una solución de la benzodiazepina 53 y HATU (410 mg, 1,08 mmol) en 30 ml de DMF se le añadió diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,44 mmol) a 0 grados. Después de 10 minutos, se burbujeó gas amoniaco a través de la solución durante dos minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La adición de agua y la evaporación del disolvente a alto vacío proporcionaron un sólido amarillo. El sólido se recogió en acetato de etilo-agua (1:1) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x) y salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente dio un sólido amarillo claro. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:metanol (10:0,5) dio 256 mg del Ejemplo 42, M + H = 629,2. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,8-1,0 (m, 6H), 1,2-1,4 (m, 1H), 1,6-2,0 (m, 2H), 2,2-2,8 (4H), 4,6-4,8 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 3H), 6,2-7,8 (m, 18H).

Ejemplo 43 (2R)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-butanodiamida

66

Etapa (43a): El compuesto de la Etapa (43a) se forma por acoplamiento del succinato 7 (115 mg, 0,5 mmol) con la sal TFA de la caprolactama sustituida (212 mg, 0,5 mmol) de la Etapa (2c) del Ejemplo 2 en las condiciones presentadas para la síntesis del compuesto del Ejemplo 8. El éster terc-butílico bruto se cogió sin purificación adicional.

Etapa (43b): El compuesto de la Etapa (43b) se forma disolviendo el producto bruto de la Etapa (43a) en 5 ml de una solución 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} y agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La concentración seguido de la concentración dos veces de 10 ml de tolueno proporcionan el ácido bruto que se cogió sin purificación adicional.

Etapa (43c): El compuesto del título del Ejemplo 43 se preparó usando el ácido de la Etapa (43b) en las condiciones presentadas para el compuesto del Ejemplo 7. El compuesto se purificó por cromatografía eluyendo con metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionando 50 mg (21%, 3 etapas) de un polvo blanco. EM (M+Na) + = 488.

Utilidad

La producción de A\beta ha estado implicada en la patología de la enfermedad de Alzheimer (AD). Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de AD que inhibe la producción de A\beta. Los procedimientos de tratamiento se dirigen a la formación de la producción de A\beta a través de enzimas implicadas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora de \beta amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad de la \beta o \gamma secretasa, ya sea directa o indirectamente, controlan la producción de A\beta. Tal inhibición de las \beta o \gamma secretasas reduce la producción de A\beta, y se espera que reduzca o prevenga los trastornos neurológicos asociados con la proteína A\beta, tal como la enfermedad de Alzheimer.

Los procedimientos de selección celular para inhibidores de la producción de A\beta, procedimientos de ensayo para la supresión in vivo de la producción de A\beta, y los ensayos para la detección de la actividad de la secretasa se conocen bien en la técnica y se han descrito en numerosas publicaciones, incluyendo la publicación PCT número WO 98/22493, publicación EPO número 0652009, patente de Estados Unidos 5703129 y patente de Estados Unidos 5593846; todas se incorporan por la presente como referencia.

Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de trastornos que implican la producción de A\beta, tales como trastornos cerebrovasculares.

Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben la producción de A\beta, determinada por el ensayo de inhibición de la secretasa descrito más adelante.

Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben la producción de A\beta, utilizando el ensayo de acumulación de la proteína precursora de \beta amiloide del extremo C descrito más adelante.

Se espera que los compuestos de Fórmula (I) posean actividad inhibidora de la \gamma-secretasa. La actividad inhibidora de la \gamma-secretasa de los compuestos de la presente invención se demuestra usando ensayos para tal actividad, por ejemplo, usando el ensayo descrito más adelante. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la \gamma-secretasa, determinada por el ensayo de inmunoprecipitación de A\beta.

Los compuestos proporcionados por esta invención también deben ser útiles como patrones y reactivos en la determinación de la capacidad de un agente farmacéutico potencial para inhibir la producción de A\beta. Esto se debería proporcionar en kits comerciales que comprenden un compuesto de esta invención.

Como se usa en este documento "\mug" indica microgramo, "mg" indica miligramo, "g" indica gramo, "\mul" indica microlitro, "ml" indica mililitro, "l" indica litro, "nM" indica nanomolar, "\muM" indica micromolar, "mM" indica milimolar, "M" indica molar, "nm" indica nanómetro, "SDS" indica dodecil sulfato sódico, y "DMSO" indica dimetilsulfóxido, y "EDTA" indica etilendiamina tetraacetato.

Un compuesto se considera activo si tiene un valor de CI_{50} o de K_{i} menor de aproximadamente 100 \muM para la inhibición de la producción de A\beta o de la inhibición de la actividad proteolítica que conduce a la producción de A\beta. Los compuestos, demostrados por el uso de la invención, han mostrado valores de CI_{50}, para la inhibición de la producción de A\beta, de menos de aproximadamente 100 \muM. Preferiblemente, los compuestos, demostrados por el uso de la invención, muestran valores de CI_{50}, para la inhibición de la producción de A\beta, de menos de aproximadamente 1 \muM. Más preferiblemente, los compuestos, demostrados por el uso de la invención, muestran valores de CI_{50}, para la inhibición de la producción de A\beta, de menos de aproximadamente 100 nM. Incluso más preferiblemente, los compuestos, demostrados por el uso de la invención, muestran valores de CI_{50}, par la inhibición de la producción de A\beta, de menos de aproximadamente 50 nM.

Ensayo de acumulación de la proteína precursora de \beta amiloide (ensayo de \betaAPPA)

Se desarrolló un ensayo para evaluar la acumulación de la proteína A\beta para detectar inhibidores potenciales de secretasas. El ensayo usa la línea celular N 9, caracterizada por la expresión de APP exógena por inmunotransferencia e inmunoprecipitación.

El efecto de los compuestos de ensayo en la acumulación de A\beta en el medio condicionado se ensaya por inmunoprecipitación. Las células N 9 se cultivan hasta la confluencia en placas de 6 pocillos y se lavan dos veces con 1 x de solución salina tamponada de Hank. Las células se cultivan en medios deficientes de metionina/cisteína durante 30 min., seguido del reemplazo con medios deficientes recientes que contienen Tran35S-LABEL^{TM} (ICN) 150 \muCi. Se añaden compuestos de ensayo en DMSO (1% de concentración final), sobre un intervalo de 1 picomolar a 100 micromolar, junto con la adición de medios recientes que contienen Tran35S-LABEL^{TM}. Las células se incuban durante 4 h a 37ºC en un incubador de cultivo de tejidos.

Al final del período de incubación, el medio condicionado se recoge y se pre-aclara por la adición de 5 \mul de suero de ratón normal y 50 \mul de la proteína A sefarosa (Pharmacia), se mezcla por rotación sobre sí misma durante 30 minutos a 4ºC, seguido de una breve centrifugación en una microfuga. Después, el sobrenadante se recoge y se transfiere a los tubos recientes que contienen 5 \mug de un anticuerpo monoclonal (los ejemplos de anticuerpos incluyen pero sin limitación el clon 1101.1, dirigido contra una secuencia de péptidos interna en A\beta; o 6E10 de Senetek; o 4G8 de Senetek; adicionalmente policlonales de A\beta de conejo antihumano de Boehringer Mannheim) y 50 \mul de la proteína A sefarosa. Después de incubar durante una noche a 4ºC, las muestras se lavan tres veces con tampón de lavado de alto contenido salino (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 500 mM, EDTA 5 mM, Nonidet P-40 al 0,5%), tres veces con tampón de lavado de bajo contenido salino (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, Nonidet P-40 al 0,5%), y tres veces con Tris 10 mM, pH 7,5. El sedimento después del último lavado se resuspende en tampón de muestra SDS (Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriphage T4. Nature 227. 680-5, 1970) y se hierve durante 3 minutos. Después, el sobrenadante se fracciona en geles de SDS con Tris al 10-20%/tricina o en geles de SDS con Tris al 16,5%/Tricina. Los geles se secan y se exponen a película de rayos X o se analizan por formación de imágenes con fósforo. La imagen resultante se analiza con respecto a la presencia de polipéptidos A\beta. El nivel en estado constante de A\beta en presencia de un compuesto de ensayo se compara con pocillos tratados con DMSO (1%) solo. Un compuesto de ensayo típico en este ensayo bloquea la acumulación de A\beta en el medio condicionado, y se considera activo con una CI_{50} menor de 100 \muM.

Ensayo de acumulación de la proteína precursora de \beta amiloide en el extremo C terminal (ensayo de CTF)

El efecto de los compuestos de ensayo en la acumulación de fragmentos C-terminales se determina por inmunoprecipitación de APP y fragmentos de los mismos de lisados celulares. Las células N 9 se marcan metabólicamente, como anteriormente, con medios que contienen Trans35S-LABEL^{TM}, en presencia o ausencia de compuestos de ensayo. Al final del período de incubación, el medio condicionado se recoge y las células se lisan en tampón RIPA (Tris 10 mM, pH 8,0 que contiene Triton X-100, desoxicolato al 1%, SDS al 0,1%, NaCl 150 mM, NaN_{3} al 0,125%). De nuevo, los lisados se pre-aclaran con 5 \mul de suero de conejo normal/50 \mul de proteína A sefarosa, seguido de la adición del antisuero BC-1 (15 \mul); y de 50 \mul de la proteína A sefarosa durante 16 horas a 4ºC. Los inmunoprecipitados se lavan como anteriormente, las proteínas unidas se eluyen por ebullición en tampón de muestra SDS y se fraccionan por SDS-PAGE con Tris/Ticina. Después de la exposición a la película de rayos X o formador de imágenes con fósforo, las imágenes resultantes se analizan con respecto a la presencia de fragmentos de APP en el extremo C-terminal. El nivel en estado continuo de fragmentos de APP en el extremo C-terminal se compara con pocillos tratados con DMSO (1%) solo. Un compuesto de ensayo típico en este ensayo estimula la acumulación del fragmento C-terminal en los lisados celulares, y se considera activo con una CI_{50} inferior a 100 \muM.

Ensayo de liberación de la acumulación

Este ensayo de inmunoprecipitación es específico para la actividad de la \gamma secretasa (es decir, la actividad proteolítica requerida para generar el extremo C-terminal de A\beta ya sea por escisión directa o generando una especie prolongada del extremo C-terminal que posteriormente se proteoliza). Las células N 9 se marcan por pulsos con medios que contienen Tran35S-LABEL^{TM} en presencia de un inhibidor presentado de la \gamma secretasa (MDL 28170; Higaki J, Wuon D, Zhong X, Cordell B. Inhibition of beta-amyloid formation identifies proteolytic precursors and subcellular site of catabolism. neuron 14, 651-659, 1995) durante 1 h, seguido de lavado para retirar el radiomarcaje ^{35}S y MDL 28170. Los medios se reemplazan y los compuestos de ensayo se añaden sobre un intervalo de dosificación (por ejemplo de 0,1 nM a 100 \muM). Las células se cogen para aumentar los períodos de tiempos y A\beta se aísla a partir del medio condicionado y los fragmentos C-terminales de los lisados celulares (véase el ensayo de acumulación anterior). La actividad de los compuestos de ensayo se caracteriza por si se observa una estabilización de fragmentos C-terminales o por si se genera A\beta a partir de este precursor acumulados. Un compuesto de ensayo típico en este ensayo previene la generación de A\beta fuera de los fragmentos C-terminales acumulados y se considera activo con una CI_{50} de menos de 100 \muM.

Dosificación y Formulación

Los compuestos determinados de la presente invención pueden administrarse por vía oral usando cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica para tal administración. El ingrediente activo puede proporcionarse en formas de dosificación sólidas tales como polvos secos, gránulos, comprimidos o cápsulas, o en formas de dosificación líquida, tales como jarabes o suspensiones acuosas. El ingrediente activo puede administrarse solo, aunque generalmente se administra con un vehículo farmacéutico. Un tratado valioso con respecto a formas de dosificación farmacéuticas es Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing.

Los compuestos determinados de la presente invención pueden administrarse en tales formas de dosificación orales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación en el tiempo), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Asimismo, también pueden administrarse en forma intravenosa (en embolada o por infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas las formas de dosificación bien conocidas para los especialistas habituales en las técnicas farmacéuticas. Puede emplearse una cantidad eficaz pero no tóxica del compuesto deseado para prevenir o tratar trastornos neurológicos relacionados con la producción o acumulación de \beta amiloide, tal como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un huésped, tal como un ser humano o un mamífero. Pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para uso junto con agentes farmacéuticos, como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, aunque generalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica convencional.

El régimen de dosificación para los compuestos determinado a partir de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la afección médica y el peso del receptor; la naturaleza y alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario habitualmente especializado puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, hacer frente a o detener el progreso de la afección.

Ventajosamente, los compuestos determinados de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos identificados que usa la presente invención pueden administrares en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando las formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidas para los especialistas habituales en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de discontinua a lo largo del régimen de dosificación.

En los procedimientos de la presente invención, los compuestos descritos con detalle en este documento pueden formar el ingrediente activo, y se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticos adecuados (referidos colectivamente en este documento como materiales vehículo) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de forma coherente con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente del fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral pueden combinarse con cualquier vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o \beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares.

Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.

Los compuestos determinados a partir de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vehículos unilamelares pequeños, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidina, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxido-polilisina sustituida con restos palmitoílo. Además, los compuestos determinados a partir de la invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Pueden usarse diluyentes similares para comprimir los comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar liberación continua de la medicación sobre un período de horas. Los comprimidos que están comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden contener colorantes o aromatizantes para aumentar la aceptabilidad del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferiblemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización adecuados, y si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes de estabilización adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y ETA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parebeno y clorobutanol.

Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, como texto de referencia convencional en este campo.

Las tablas mostradas a continuación proporcionan Ejemplos representativos de los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención.

TABLA 1

67

La Tabla 2 muestra ejemplos representativos previstos dentro del alcance de la presente invención. Cada fórmula al principio de la Tabla 2 pretende emparejarse con cada entrada de la tabla que se muestra a continuación.

Por ejemplo, el compuesto (2R,3S)-N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3,4-dimetoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamina se representa por el Ejemplo Nº 139-A-j, que comprende el núcleo A, el succinato j y al entrada Nº 139.

Por ejemplo, el compuesto (2R,3S)-N1-[6,7-dihidro-5-(3-(3,4-dimetoxifenil)bencil)-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamina se representa por el Ejemplo Nº 139-B-j, que comprende el núcleo B, el succinato j y la entrada Nº 139.

Por ejemplo, el compuesto (2R,3S)-N1-[1,2,4,5-tetrahidro-1-(3,4-dimetoxifenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-1,5-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(butil)-butanodiamina, se representa por el Ejemplo Nº 139-C-ab, que comprende el núcleo C, el succinato ab y la entrada Nº 139.

TABLA 2

\vskip1.000000\baselineskip

68

\vskip1.000000\baselineskip

69

\newpage

en la que R^{3} y R^{5} son:

70

71

72

73

74

75

76

760

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

136

Claims

1. Un compuesto de Fórmula (I):

137

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R^{1}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre

H y

alquilo C_{1}-C_{6};

R^{2} se selecciona independientemente entre: H y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C-(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})C(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C(=O)N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})S(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)_{2}N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

n es 0, 1, 2 ó 3;

m es 0, 1, 2 ó 3;

R^{4} es H, OH, OR^{14a},

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: carbociclilo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{4b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4}, y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b},

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{6} es H;

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{6a};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{6b}; o

: arilo sustituido con 0-3R^{6b};

R^{7b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

W es -(CR^{8}R^{8a})_{p}-;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

X es un enlace;

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

R^{Xb}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, acetilo, SCH_{3}, S(=O)CH_{3}, S(=O)_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxi C_{1}-C_{4} y halotioalcoxi C_{1}-C_{4};

Y es un enlace o -(CR^{9}R^{9a})_{t}-V-(CR^{9}R^{9a})_{u}-;

t es 0, 1, 2 ó 3;

u es 0, 1, 2 ó 3;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -N(R^{19})-, -C(=O)NR^{19b}-, -NR^{19b}C(=O)-, -NR^{19b}S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}NR^{19b}-, NR^{19b}S(=O)-, -S(=O)NR^{19b}-, -C(=O)O- o -OC(=O)-;

Z es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de 5 a 10 miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada átomo adicional de lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado entre -O-, -S-. -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, y -N(R^{10})-;

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{10a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{10a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, OR^{14}, Cl, F, Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{15}R^{16}, CF_{3}, y arilo sustituido con 0-4 R^{10b};

\newpage

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{11a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{14a} es H, fenilo, bencilo o alquilo C_{1}-C_{4};

2. un compuesto de la reivindicación 1 en el que

R^{1}, en cada aparición, es H;

R^{2} es H;

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-NHC(=O)-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-C(=O)NH-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-NHS(=O)_{2}-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S(=O)_{2}NH-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4};

n es 0, 1, 2 ó 3;

m es 0, 1, 2 ó 3;

R^{4} es H, OH, OR^{14a},

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4a},

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3R^{5c};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{6} es H;

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{6a},

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{6b}; o

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{6b};

R^{7b} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{4};

W es -(CR^{8}R^{8a})_{p}-;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

X es un enlace;

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace o -(CR^{9}R^{9a})_{t}-V-(CR^{9}R^{9a})_{u}-;

t es 0, 1, 2 ó 3;

u es 0, 1, 2 ó 3;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -N(R^{19})-, -C(=O)NR^{19b}-, -NR^{19b}C(=O)-, -NR^{19b}S(=O)_{2}-,
-S(=O)_{2}NR^{19b}-, -NR^{19b}S(=O)-, -S(=O)NR^{19b}-, -C(=O)O- o -OC(=O)-;

Z es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-2 R^{12b};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de 6, 7 u 8 miembros.

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada átomo adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{10a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{11}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, F,Br, I, =O, CN, NO_{2}, NR^{18}R^{19}, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17}, C(=O)NR^{18}R^{19}, S(=O)_{2}NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{11a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

\newpage

3. Un compuesto de la reivindicación 2 de Fórmula (Ia)

138

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4};

n es 0, 1 ó 2;

m es 0, 1 ó 2;

R^{4} es H, OH, OR^{14a},

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{5b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3R^{5c};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{5c};

R^{6} es H, metilo o etilo;

W es -(CR^{8}R^{8a})_{p}-;

p es 0, 1 ó 2;

X es un enlace;

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{Xb};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace o -(CR^{9}R^{9a})_{t}-V-(CR^{9a})_{u}-;

t es 0, 1 ó 2;

u es 0, 1 ó 2;

Z es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

\newpage

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de siete miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{10a};

: arilo sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

: alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con 0-1 R^{11a};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{11b}; y

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{2}-C_{6}-alquilo;

4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que:

R^{3} es -(CR^{7}R^{7a})_{n}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-S-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4},

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-O-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4}, o

: -(CR^{7}R^{7a})_{n}-N(R^{7b})-(CR^{7}R^{7a})_{m}-R^{4};

n es 0 ó 1;

m es 0 ó 1;

R^{4} es H, OH,

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es H, OR^{14};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

R^{6} es H;

R^{7b} se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo;

W es un enlace, -CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH_{2}CH_{2}- o -CH(CH_{3})CH_{2}-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de siete miembros,

donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;

donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R^{11}; y,

R^{10} es H, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{10a};

: fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{11a};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{11b};

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

\newpage

R^{14} es H, fenilo, bencilo, alquilo C_{1}-C_{4} o C_{2}-C_{4} alcoxialquilo;

5. Un compuesto de la reivindicación 4 de Fórmula (Ib)

139

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R^{3} es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C
(CH_{3})_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}CH=C
(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})=CH_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, cis-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), cis-CH_{2}CH_{2}
CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH_{2}CH=CH(CH_{3}); -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivC(CH_{3}), ciclo-
propil-CH_{2}-, ciclobutil-CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}-, ciclopropil-CH_{2}CH_{2}-, ciclobutil-CH_{2}CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}CH_{2}-, fenil-CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}-, (2-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-Cl-fenil)CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,3-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,4-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,5-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,6-di-F-fenil)CH_{2}-, (3,4-di-F-fenil)CH_{2}-, (3,5-di-F-fenil)CH_{2}-, (2,3-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,4-di-Cl-fenil)CH_{2}, (2,5-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (2,6-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3,4-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3,5-di-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-F-4-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-F-5-Cl-fenil)CH_{2}-, (3-Cl-4-F-fenil)CH_{2}-, fenil-CH_{2}CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,3-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,4-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,5-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,6-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,4-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,5-di-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,3-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,4-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,5-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (2,6-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3,4-di-Cl-fenil)CH_{2}
CH_{2}-, (3,5-di-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, o (3-F-4-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-5-Cl-fenil)CH_{2}CH_{2}-,

R^{5} es -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C
(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}
CH_{3})_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH
CH_{3}, cis-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH=CH(C_{6}H_{5}), -CH_{2}CH=C(CH_{3})_{2}, cis-CH_{2}CH
=CHCH_{2}CH_{3}, trans-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3}, cis-CH_{2}CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH_{2}CH=CH(CH_{3}), trans-CH_{2}CH
=CHCH_{2}(C_{6}H_{5}), -C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}C\equivC(CH_{3}), -CH_{2}C\equivC(C_{6}H_{5})-CH_{2}CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}CH_{2}C\equivC(CH_{3}), -CH_{2}
CH_{2}C\equivC(C_{6}H_{5})-CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivCH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC(CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}C\equivC(C_{6}H_{5}), ciclopropil-CH_{2}-, ciclobutil-CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}-, (2-CH_{3}-ciclopropil)CH_{2}-, (3-CH_{3}-ciclobutil)CH_{2}-, ciclopropil-CH_{2}CH_{2}-,
ciclobutil-CH_{2}CH_{2}-, ciclopentil-CH_{2}CH_{2}-, ciclohexil-CH_{2}CH_{2}-, (2-CH_{3}-ciclopropil)CH_{2}CH_{2}-, (3-CH_{3}-ciclobutil)CH_{2}CH_{2}-, fenil-CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}-, furanil-CH_{2}-, tienil-CH_{2}-, piridil-CH_{2}-, 1-imidazolil-CH_{2}-, oxazolil-CH_{2}-, isoxazolil-CH_{2}-, fenil-CH_{2}CH_{2}-, (2-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (3-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, (4-F-fenil)CH_{2}CH_{2}-, furanil-CH_{2}CH_{2}-, tienil-CH_{2}CH_{2}-, piridil-CH_{2}CH_{2}-, 1-imidazolil-CH_{2}CH_{2}-, oxazolil-CH_{2}CH_{2}-, o isoxazolil-CH_{2}CH_{2}-,

W es un enlace, -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

\vskip1.000000\baselineskip

140

\vskip1.000000\baselineskip

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

V es un enlace, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)_{2}-, -NH- o -N(CH_{3})-,

B, incluyendo la fracción -CH-C(=O)-N-, es una lactama de siete miembros,

\newpage

6. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que:

B es

141

142

\vskip1.000000\baselineskip

7. Un compuesto de la reivindicación 4 de Fórmula (Ic)

\vskip1.000000\baselineskip

143

\newpage

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a} o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12b};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{11} es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, =O, NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{11a};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{11b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

8. Un compuesto de la reivindicación 4 de Fórmula (Id)

144

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a}, o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O;

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}, o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{10} es H, C(=O)R^{17}, C(=O)OR^{17};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{10a};

: fenilo sustituido con 0-4 R^{10b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{10b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R^{10b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

9. Un compuesto de la reivindicación 4 de Fórmula (Ie)

\vskip1.000000\baselineskip

145

\vskip1.000000\baselineskip

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a}, o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{4b},

: fenilo sustituido con 0-3 R^{4b}, o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{4b};

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O; cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}-. o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{11} es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, =O, NR^{18}R^{19}, CF_{3};

: alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{11a};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{11b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{11b}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R^{11b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

\newpage

10. Un compuesto de la reivindicación 4 de Fórmula (If)

146

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R^{3} es R^{4},

R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a},

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{4a}, o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-1 R^{4a},

R^{5} es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con 0-3 R^{5b};

: alquenilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b}; o

: alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido con 0-2 R^{5b};

R^{5b}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre:

: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF_{3}, OR^{14}, =O;

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{5c};

: fenilo sustituido con 0-3 R^{5c}; y

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{5c};

W es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-;

X es un enlace;

: fenilo sustituido con 0-2 R^{Xb};

: cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-2 R^{Xb}; o

: heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R^{Xb};

Y es un enlace, -CH_{2}-V-, -V- o -V-CH_{2}-;

Z es alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con 1-2 R^{12};

: arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{8} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{12} es arilo C_{6}-C_{10} sustituido con 0-4 R^{12b};

: carbociclo C_{3}-C_{6} sustituido con 0-3 R^{12b}; o

: heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R^{12b};

R^{14} es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo o butilo;

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(metil)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

147

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

148

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamida

149

\newpage

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

150

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-fluorofenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

151

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-trifluorometilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

152

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2,4-diclorofenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

153

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-metilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

154

\newpage

155

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

156

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

157

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2-metoxifenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

158

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-metoxifenil)pirid-5-ilmetil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

159

\newpage

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(4-trifluorometilfenil)pirid-5-ilmetil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

160

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(3-cloro-4-fluorofenil)pirid-5-ilmetil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

161

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-N4-(butil)-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

162

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(benzofenon-3-il)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamida

163

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(benzofenon-3-il)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

164

\newpage

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(4-(4-trifluorometilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(propil)-butanodiamida

\vskip1.000000\baselineskip

165

\vskip1.000000\baselineskip

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-(2-tetrazolilfenil)bencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(propil)-3-(2-metilpropil)-butanodiamida

\vskip1.000000\baselineskip

166

\vskip1.000000\baselineskip

(2R,3S) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(propil)-3-(2-metilpropil)-butanodiamida

\vskip1.000000\baselineskip

167

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(2R,3S) N1-[1,3-dihidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)-butanodiamida

\vskip1.000000\baselineskip

168

\newpage

y

(2R) N1-[(3S)-hexahidro-1-(3-fenoxibencil)-2-oxo-1H-azepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-butanodiamida

169

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción de \beta-amiloide, de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11.

14. Uso, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer asociada con la producción de \beta-amiloide, de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-11.