JPH11505509A - 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板凝集の阻害に有効である式(Ｉ)：

Description

【発明の詳細な説明】 二環式フィブリノーゲン拮抗薬 発明の分野 本発明は、血小板凝集を阻害する新規二環式化合物、該化合物を含有する医薬 組成物および該化合物の使用方法に関する。 発明の背景 血小板凝集は、主に、インテグリンと称される接着受容体のファミリーの一員 であるフィブリノーゲン受容体またはＧＰIIｂ−IIIａ血小板受容体複合体を介 して行われると思われる。インテグリン受容体の天然リガンドがしばしばＡrg− Ｇly−Ａsp配列を含有するタンパクであることが判明した。ＧＰIIｂ−IIIａ受 容体についての天然リガンドであると考えられるフォンビルブラント因子および フィブリノーゲンは、それらの一次構造においてＡrg−Ｇly−Ａsp（一文字アミ ノ酸コードではＲＧＤ）配列を有する。機能的には、これらのタンパクは、隣接 する血小板上でＧＰIIｂ−IIIａ受容体を結合し架橋結合することができ、これ により、血小板を凝集させる。 フィブロネクチン、ビトロネクチンおよびトロンボスポンジンは、ＧＰIIｂ− IIIａに結合することも示されているＲＧＤ含有タンパクである。フィブロネク チンは、血漿中で、および、細胞内マトリックスにおける構造タンパクとして、 見られる。構造タンパクとＧＰIIｂ−IIIａとの間の結合は、損傷した血管壁に 血小板を接着させるように機能する。 ビトロネクチンに結合し、ＲＧＤ配列を含有する直鎖状および環状のペプチド は、WO 89/05150（PCT US88/04403）に開示されている。EP 0 275 748には、Ｇ ＰIIｂ−IIIａ受容体に結合し、血小板凝集を阻害する直鎖状のテトラ−ないし ヘキサ−ペプチドおよび環状のヘキサ−ないしオクタ−ペプチドが開示されてい る。他の直鎖状および環状ペプチドは、EP-A 0 341 915に開示されている（出典 明示により本明細書の一部とする）。しかしながら、かかる阻害薬のペプチド様 構造 は、しばしば、ドラッグデリバリー、代謝安定性および選択性などの問題を提起 する。天然アミノ酸配列からなっていないフィブリノーゲン受容体の阻害薬は、 EP-A 0 372 486、EP-A 0 381 033およびEP-A 0 478 363に開示されている。WO 9 2/07568（PCT/US91/08166）には、単環式７員環構造を形成することによりＲＧ Ｄ配列における立体配座的γ−回転によく似ているフィブリノーゲン受容体拮抗 薬が開示されている。しかしながら、有効なin vivoおよびin vitro効果を有し 、アミノ酸配列のペプチド主鎖構造を欠いている新規フィブリノーゲン受容体拮 抗薬（例えば、ＧＰIIｂ−IIIａタンパクの阻害薬）が依然として必要とされて いる。 本発明は、ベンゾアゼピンおよびベンゾジアゼピンを含む新規二環式化合物を 記載する。これらの化合物は、ＧＰIIｂ−IIIａ受容体を阻害し、血小板凝集を 阻害する。 発明の概要 １つの態様において、本発明は、式(Ｉ)において以下に記載するような芳香族 ６員環に縮合した置換７員環からなる二環式化合物である。 本発明は、また、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体から なる血小板凝集または血餅形成を阻害するための医薬組成物でもある。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物の有効量を内部投与することから なる、血小板凝集の阻害を必要とする哺乳動物における血小板凝集阻害方法であ る。 もう１つの態様において、本発明は、有効量のフィブリン溶解薬および式(Ｉ) で示される化合物を内部投与することからなる、フィブリン溶解治療に続いて哺 乳動物において動脈または静脈の再閉塞を阻害するための方法を提供するもので ある。本発明は、また、発作、一過性脳虚血発作、または心筋梗塞の治療方法で ある。 発明の詳細な説明 本発明は、血小板凝集を阻害する二環式化合物を記載する。新規二環式化合物 は、芳香族６員環に縮合した７員環からなり、該７員環上に窒素含有置換基およ び該芳香族６員環上に好ましくは酸性部分を含有するかまたは酸性部分である脂 肪族置換基を有する。該７員環は、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を含 有してもよく、該芳香族６員環は、炭素環式であるか、または、窒素原子を２個 まで含有する。該縮合７−６環系は、ＧＰIIｂ−IIIａ受容体と好都合に相互に 作用すると思われ、７員環および芳香族６員環上の置換基側鎖を、該置換基側鎖 が受容体と好都合に相互に作用するように志向させると思われる。 作用の特異的なメカニズムに拘束されるつもりではないが、これらの化合物は 、フィブリノーゲンの血小板結合フィブリノーゲン受容体ＧＰIIｂ−IIIａへの 結合を阻害すると思われ、推定のＲＧＤ結合部位の拮抗作用を介して他の接着タ ンパクと相互に作用する。 本発明化合物は、式(Ｉ)： ［式中、 Ａ¹〜Ａ⁵は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮ（ここで、ＳおよびＮは、所望によ り酸化されていてもよい）からなる群から選択されるヘテロ原子２個までを含有 していてもよい飽和または不飽和の利用可能な置換７員環を形成し； Ｄ¹〜Ｄ⁴は、所望により窒素原子２個までを含有していてもよい利用可能な置 換６員環を形成し； Ｒは、Ｒ⁷、またはＱ−Ｃ_1-4アルキル、Ｑ−Ｃ_2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ_2-4アル キニル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルアミノもしくはＱ−Ｃ_1-4アルキルオキシ（所望によ り、１個以上の＝Ｏ、Ｒ¹¹またはＲ⁷によって置換されていてもよい）からなる 群から選択される少なくとも１個の置換基であり； Ｒ^*は、Ｈ、Ｑ−Ｃ_1-6アルキル、Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ_2-6アルケ ニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ_2-4ア ルキニル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロ アルキル、Ａ_rまたはＨ_et（所望により１個以上のＲ¹¹によって置換されていて もよい）であり； Ｑは、Ｈ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり； Ｒ⁶は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−であり； Ｒ⁷は、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＣＲ'₂Ｒ⁹、−Ｃ(Ｓ)Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)_mＯＲ'、 −Ｓ(Ｏ)_mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')₂、−Ｂ(ＯＲ')₂、−ＮＯ₂ およびＴetであり； Ｒ⁸は、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、 −ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、 ＣＦ₃またはＡＡ１であり； Ｒ⁹は、−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)_rＲ'、Ｓ(Ｏ)_mＮＲ'₂、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂または−ＣＯ₂Ｒ'であり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ¹¹は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、 ＣＦ₃Ｓ(Ｏ)_r−、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｑ−Ｃ_0-6アルキル−、 Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルキニル− 、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ_0-6ア ルキル−Ｓ(Ｏ)_r−であり； Ｒ¹²は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵、−Ｓ(Ｏ)_mＲ' またはＳ(Ｏ)_mＮＲ'₂であり； Ｒ¹³は、Ｒ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ¹⁴は、Ｒ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり ； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたは Ａ_r−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ"は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり； Ｒ"'は、Ｒ"またはＡＡ２であり； ＡＡ１は、アミノ基を介して結合し、所望により保護されていてもよいカルボ キシル基を有するアミノ酸であり、ＡＡ２は、カルボキシル基を介して結合し、 所望により保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸であり； ＵおよびＶは、存在しないか、または、ＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ'₂)、 Ｓ(Ｏ)_n、Ｏ、ＮＲ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ'(ＯＲ")、 Ｃ(Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ (Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)_nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)_n、 Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｏ、ＯＣＲ'₂、Ｃ≡Ｃ もしくはＣＲ'＝ＣＲ'であり（ただし、ＵおよびＶは、同時に存在しないことは ない）； Ｗは、Ｒ'Ｒ"'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、 Ｘは、Ｎ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは、存在しないか、または、ＳもしくはＯであり； Ｚは、(ＣＨ₂)_t、Ｈet、ＡrまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； ｍは、１または２であり； ｎは、０〜３であり； ｐは、０または１であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、０〜２であり； ｓは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。 本発明化合物の医薬的に許容される付加塩、複合体またはプロドラッグも本発 明に含まれる。プロドラッグは、in vivoで、式(Ｉ)で示される活性親薬物を放 出する共有結合担体であると考えられる。 本発明化合物が１個以上のキラル中心を有する場合、特記しない限り、本発明 は、慣用技術によって合成され分割される個々の固有の非ラセミ化合物を含む。 化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）異性体およびトラ ンス（Ｅ）異性体は、共に、本発明の範囲内である。化合物が、ケト−エノール 形で存在する場合、各互変異性体形は、平衡状態で存在しようとＲ'との適当な 置換によって１つの形態でロックされようと、本発明の範囲内に含まれると考え られる。特記しない限り、いずれの場合のいずれの置換基の意味も、その意味ま たは、いずれの他の場合のいずれの他の置換基の意味からも独立している。 式(Ｉ)に関して、好適には、 Ａ¹は、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ²は、ＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³は、ＣＲ³Ｒ³'、ＣＲ³、ＮＲ³、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ⁴は、ＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴またはＮであり； Ａ⁵は、ＣＲ⁵Ｒ⁵'、ＣＲ⁵、ＮＲ⁵、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ｄ¹−Ｄ⁴は、ＣＲ、ＣＲ^*またはＮであり； Ｒ¹およびＲ¹'は、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであり； Ｒ²およびＲ²'は、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであるか、また は、Ｒ²がＲ⁶であり、Ｒ²'が存在しないかまたは水素として存在し； Ｒ³およびＲ³'は、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであるか、また は、Ｒ³がＲ⁶であり、Ｒ³'が存在しないかまたは水素として存在し； Ｒ⁴およびＲ⁴'は、水素であるか、または、Ｒ⁴がＲ⁹であり、Ｒ⁴'が存在しな いかまたは水素として存在し； Ｒ⁵およびＲ⁵'は、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏである。 さらに適切には、Ａ¹は、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ¹、ＯまたはＳであり；Ａ²は、 ＣＲ²Ｒ²'、ＮＲ²またはＣＲ²であり；Ａ³は、ＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴は、 ＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴またはＮであり；Ａ⁵は、ＣＲ⁵Ｒ⁵'、ＣＲ⁵、ＮＲ⁵、 ＮまたはＯであり；Ｄ¹およびＤ⁴は、ＣＨであり；Ｄ²は、ＣＲ^*であり；Ｄ³は 、ＣＲである。 好ましくは、Ａ¹は、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ"またはＳであり；Ａ²は、ＣＲ²Ｒ²'ま たはＮＲ²であり；Ａ³は、ＣＲ³Ｒ³'であり；Ａ⁴は、ＣＲ⁴Ｒ⁴'またはＮＲ⁴であ り；Ａ⁵は、ＣＲ⁵Ｒ⁵'である。 好適には、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖは、ＣＯ、ＣＯＮＲ'、 ＮＲ'ＣＯ、ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、 ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ₂)₂Ｏ、ＣＨ₂ＣＯＮＲ'、 ＣＯＮＲ'ＣＨ₂、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＲ'、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ、 ＣＯＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ₂、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＯ、 ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)₃Ｏ、 ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ＝ＣＨまたはＳＯ₂ＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂である。 １つの具体例では、Ａ¹は、Ｃ＝Ｏであり、Ａ²は、ＮＲ⁶であり、Ａ³、Ａ⁴お よびＡ⁵は、ＣＨ₂である。 もう１つの具体例では、Ａ¹は、ＮＨであり、Ａ²は、Ｃ＝Ｏであり、Ａ³は、 ＣＨＲ⁶であり、Ａ⁴は、ＮＣ(Ｏ)Ｒ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵は、ＣＨ₂である。 さらに特定の具体例では、Ｚは、フェニル、６員Ｈetまたは(ＣＨ₂)_tであり； (ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖは、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−または −Ｕ−(ＣＲ'₂)_s（例えば、Ｖは、存在せず、ｓは、０であり、ｓおよびｒのう ち一方は、０である）（ここで、Ｕは、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＨ、ＮＲ'ＣＯ、 ＣＯＮＲ'、ＣＲ'＝ＣＲ'、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ₂である）である。 本発明の代表的な化合物は、式(II)−(III)： の各々によって示される。 Ｒ⁶の特定の例は、 Ｒ"ＨＮＣ(＝ＮＨ)ＮＨ−(ＣＨ₂)₂−ＵおよびＲ"ＨＮ−(ＣＨ₂)₅−Ｕである（こ こで、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は、水素、アミノ、モノ−もしくはジ− Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルであり、Ｕは、 ＮＲ'ＣＯ、ＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)ＣＯ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂お よび(ＣＨ₂)₂である）。 Ｒ⁶の好ましい例示は、 である（ここで、Ｒ'は、ＨまたはＣ_1-4アルキルである）。 本発明の好ましい化合物は、 (Ｒ,Ｓ)−２−[(４−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−８−[１−(１,２−ジカルボキシ)エチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ ピン−１−オン； (Ｒ,Ｓ)−２−[(−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒド ロ−８−[２−(１−カルボキシ−４−フェニル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−１−オン； (＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３−(プロピル−３−グア ニジン)−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ−１,４−ベンゾジアゼピン； (−)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジオキシ酢酸−１,４−ベンゾジアゼピン； および (＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジエチルエテリルオキシ−１,４−ベンゾジ アゼピン； またはその医薬的に許容される塩である。 式(Ｉ)の前記説明において、好ましくは、Ａ¹〜Ａ⁵のうち１つだけは、Ｒ⁶に よって置換されている。Ｗは、水素結合を形成する能力を有する窒素含有基を表 す。好ましくは、Ｗは、塩基性窒素部分である。Ｒ⁷は、水素結合を形成する能 力または金属カチオンとキレートを形成する能力を有する電子の非結合対を有す る基を表す。好ましくは、Ｒ⁷は、酸性である。最短分子内路を介する１０〜１ ５（最も好ましくは、約１３）の介在共有結合が基Ｒ⁷とＷの末端塩基性窒素部 分との間の最適なスペーシングのためにこれらの基の間に存在するのが好ましく 、部分Ｔ、Ｕ、ＶおよびＺならびにｑ、ｒ、ｓ、ｕ、ｖおよびｗによって表され るアルキルスペーサーがそれに応じて選択されるのが好ましい。 本明細書では、ペプチドおよび化学技術の分野で一般的に用いられる略語およ び記号を用いて本発明化合物を説明する。一般に、アミノ酸略語は、Eur．J．Bi ochem.，158，9（1984）に開示されているようなIUPAC-IUB Joint Commission o n Biochemical Nomenclatureに従う。 Ａrgは、アルギニンを表し、ＭeＡrgは、Ｎ^α−メチル−アルギニンを表し、 ＨＡrgは、ホモアルギニンを表し、ＮＡrgは、ノルアルギニンを表し、 (Ｍe₂)Ａrgは、Ｎ',Ｎ"−ジメチルアルギニンを表し、(Ｅt₂)Ａrgは、Ｎ',Ｎ"− ジエチルアルギニンを表し、Ｏrnは、オルニチンを表す。これらの残基は、置換 基Ｒ⁶の好適な成分である。これらのアミノ酸のＮ^α−置換誘導体も本発明にお いて有用である。α−置換誘導体の代表的な製造方法は、U.S.特許第4,687,758 号; Cheung et al.，Can．J．Chem.，55，906（1977）;Freidinger et al.，J．Org ．Chem.，48，77（1982）；およびShuman et al.，PEPTIDES: PROCEEDINGS OF T HE 7TH AMERICAN PEPTIDE SYMPOSIUM，Rich，D.，Gross，E.，Eds，Pierce Chem ical Co.，Rockford，I11.，617（1981）に開示されている（出典明示により本 明細書の一部とする）。 本明細書で用いる場合、Ｃ_1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意味する 。Ｃ_1-6アルキルは、さらに、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペ ンチルおよびヘキシルならびにそれらの単純な脂肪族異性体を含んでいる。Ｃ_{0- 4} アルキルおよびＣ_0-6アルキルは、さらに、アルキル基が存在することを必要と しないこと（例えば、共有結合が存在すること）も示す。 本明細書で用いる場合、Ｃ_2-6アルケニルは、炭素−炭素単結合を炭素−炭素 二重結合に代えた炭素２ないし６個のアルキル基を意味する。Ｃ_2-6アルケニル としては、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、 イソブテンならびに数種類の異性体ペンテンおよびヘキセンが挙げられる。シス 異性体およびトランス異性体は、共に、含まれる。 Ｃ_2-6アルキニルは、１つの炭素−炭素単結合を炭素−炭素三重結合に代えた 炭素２ないし６個のアルキル基を意味する。Ｃ_2-6アルキニルとしては、アセチ レン、１−プロピン、２−プロピン、１−ブチン、２−ブチン、３−ブチンなら びにペンチンおよびヘキシンの単純異性体が挙げられる。 Ｃ_1-4オキソアルキルは、ＣＨ₂基をＣ(Ｏ)またはカルボニル基に代えた炭素原 子４個までのアルキル基を表す。置換ホルミル、アセチル、１−プロパナル、２ −プロパノン、３−プロパナル、２−ブタノン、３−ブタノン、１−および４− ブタナル基が代表的である。Ｃ_1-6オキソアルキルとしては、さらに、カルボニ ル基によって置換されている炭素５および６個の高類似物および異性体が挙げら れる。Ｃ_3-6オキソアルケニルおよびＣ_3-6オキソアルキニルは、ＣＨ₂基をＣ(Ｏ )基に代えたＣ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキニル基を表す。Ｃ_3-4オキソアル ケニルとしては、１−オキソ−２−プロペニル、３−オキソ−１−プロペニル、 ２−オキソ−３−ブテニルなどが挙げられる。 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニルまたはＣ_1-6オキソアルキ ル基の置換基、例えばＲ¹¹は、安定な構造を生じるいずれの炭素原子上にあって もよく、慣用の合成技術によって入手可能である。 Ｑ−Ｃ_1-6アルキルは、いずれかの位置において炭素−水素結合を炭素−Ｑ結 合に代えたＣ_1-6アルキル基を表す。Ｑ−Ｃ_2-6アルケニルおよびＱ−Ｃ_2-6アル キニルは、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_2-6アルキニルに関して同様の意味を有する 。 本明細書で用いる場合、Ａrまたはアリールは、フェニルもしくはナフチル、 または１〜３個のＲ¹¹によって置換されているフェニルもしくはナフチルを意味 する。特に、Ｒ¹¹は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、 トリフルオロアルキル、ＯＨ、Ｆ、Ｃl、ＢrまたはＩであってよい。 Ｈetまたは複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ 原子１〜３個を含有し、安定であり、かつ、慣用の化学合成によって入手可能で ある、所望により置換されていてもよい５もしくは６員の単環式環、または、９ もしくは１０員の二環式環を示す。複素環の例としては、ベンゾフリル、ベンゾ イミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、イン ドリン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロール、ピロリジン、テトラ ヒドロピリジン、ピリジン、チアゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン 、ならびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンが挙げられ る。ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンなどの窒素 １または２個を含有する６員環複素環は、Ｚについての好ましい複素環である。 化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるＨet環上のＲ¹¹から選択さ れるような置換基３個までの利用可能な組合せは、本発明の範囲内である。ピペ リジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジンおよびピリジンなどの窒素１または ２個を含有する６員の単環式環複素環は、Ｚについての好ましい複素環である。 Ｃ_3-7シクロアルキルは、不飽和炭素−炭素結合を２個まで含有する炭素原子 ３ないし７個の所望により置換されていてもよい炭素環式系を表す。Ｃ_3-7シク ロアルキルの典型例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルである 。慣用の化学合成によって入手可能であり、かつ、安定であるシクロアルキル環 上のＲ¹¹から選択されるような置換基３個までの組合せは、本発明の範囲内であ る。 本明細書で表すような利用可能な置換７員環は、（ｉ）Ｒ⁶またはＲ⁹のような 置換基を５個まで有しており、該置換基が安定な構造を生じるいずれの原子また はヘテロ原子上に存在してもよく、（ii）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択さ れるヘテロ原子を２個まで含有しており、ＳおよびＮが所望により酸化されてい てもよく、（iii）安定であり、かつ、２つの隣接する環炭素原子を介してフェ ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル環に縮合した形 態で化学技術分野における当業者によって合成される、飽和または不飽和の７員 環である。利用可能な６員環の典型例は、シクロヘプタン、チエピン、オキサピ ン、アゼピン、ジアゼピン、チアゼピン、オキサゼピン、ジオキセピン、オキサ チエピン、およびジチエピンの一般的な飽和および不飽和環である。好ましくは 、７員環における２つの隣接原子は、同時にはヘテロ原子ではない。 本明細書で用いられる利用可能な置換芳香族６員環は、（ｉ）ＲおよびＲ^*か ら選択されるような置換基を１〜３個有しており、（ii）所望により、窒素を２ 個まで含有し、（iii）２つの隣接炭素原子を介して利用可能な置換７員環に縮 合し、（iv）安定であり、かつ、化学技術分野における当業者によって製造され る、不飽和（例えば、芳香族）６員環である。利用可能な芳香族６員環の典型例 は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニル環であ る。入手可能な７員環および６員環の組合せによって形成される代表的な二環式 環は、１,２−ベンゾ−１−シクロヘプテン、１,２−ベンゾ−１,３−シクロヘ プタジエンおよび１,２−ベンゾ−１,４−シクロヘプタジエン化合物；１−、２ −および３−ベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピンおよびテトラヒドロベン ゾアゼピン化合物；１,２−、１,３−、１,４−、１,５−、２,３−および２,４ −ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピンおよびテトラヒドロベンゾジア ゼピン化合物；１,２−、１,３−、１,４−、１,５−、２,１−、２,３−、２, ４−、２,５−、３,１−、３,２−および４,１−ベンゾオキサゼピン、ジヒドロ ベンゾ オキサゼピンおよびテトラベンゾオキサゼピン化合物；１,２−、１,３−、１, ４−、１,５−、２,１−、２,３−、２,５−、３,１−、３,２−および４,１− ベンゾチアゼピン、ジヒドロベンゾチアゼピンおよびテトラヒドロベンゾチアゼ ピン化合物；他の同様の飽和および不飽和の安定なピリドアゼピン、ピラゾアゼ ピン、ピリダジン−アゼピン、ピリミジンアゼピン、モノ−およびジ−オキソ− （例えば、スルホキシル、スルホニル）ベンゾチアゼピン、ベンゾジオキセピン ならびにベンゾオキサチエピン化合物である。フェニルは、好ましい利用可能な ６員環であり、ジ−もしくはテトラヒドロアゼピン、ジアゼピン、チアゼピンお よびオキサゼピンは、好ましい利用可能な７員環である。特に、好ましい環系は 、ベンゾアゼピンおよびベンゾジアゼピン系である。 Ａ¹〜Ａ⁵、ＣＲ¹Ｒ¹'〜ＣＲ⁵Ｒ⁵'およびＮＲ¹〜ＮＲ⁵は、Ｒ¹／Ｒ¹'、 Ｒ²／Ｒ²'、Ｒ³／Ｒ³'、Ｒ⁴／Ｒ⁴'およびＲ⁵／Ｒ⁵'が環に対して二重結合した置 換基エキソ（例えば、＝Ｏまたはアルキレン側鎖）を表す場合にＣＲ¹Ｒ¹'〜Ｃ Ｒ⁵Ｒ⁵'がｓｐ²炭素原子を表すことを除いて、各々、隣接環原子に単一結合され ている飽和ｓｐ³炭素原子および窒素原子であると解される。さらに、Ａ¹〜Ａ⁵ に関して、ＣＲ¹〜ＣＲ⁵およびＮは、かかる配置により安定化合物が生成される ことを条件に、環における隣接原子への環内二重結合によって連結される不飽和 ｓｐ²炭素または窒素原子を表すと解されるであろう。 原子１個および酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、安定構造 を生じるいずれの原子上で置換されていてもよい、飽和または不飽和の安定な５ 員、６員もしくは７員の単環式環または７員〜１０員の二環式環であってよい窒 素複素環を示す。かかる環における窒素原子は、第４級窒素を生じるように置換 されていてもよい。該窒素複素環は、Ｒ²⁰、例えば、Ｈ、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｆ 、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＮＯ₂、ＮＲ'₂、ＯＨ、ＣＯ₂Ｒ'、ＣＯＮＨＲ'、ＣＦ₃、 Ｑ−Ｃ_0-4アルキル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキル−Ｓ(Ｏ)_u（例えば、ｕが０、１または ２である場合）または前記置換基のいずれかによって置換されているＣ_1-4アル ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾ ール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリ ジン、ピリジニウム、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−およびヘキサヒド ロ−アゼピン、キヌクリジン、キヌクリジニウム、キノリン、イソキノリン、な らびにテトラ−およびパーヒドロ−キノリンおよびイソキノリンである。特に、 ましくは、４−ピリジル、４−(２−アミノ−ピリジル)、４−テトラヒドロピリ ジル、４−ピペリジニルまたは４−ピペラジニルである。 本明細書で用いる場合、ＡＡ１は、所望により保護されていてもよいカルボキ シル基を有するアミノ酸であり、該アミノ酸は、天然α−アミノ酸またはペニシ ラミンのいずれであってもよい。非保護カルボキシル基は、遊離カルボン酸基で ある。カルボキシルについての保護基は、例えば、カルボキシ基のＯＨをＲ⁸に 代えた場合に形成されるエステルまたはアミドである。ＡＡ２は、所望により保 護されていてもよいアミノ基を有する、前記と同様のアミノ酸である。アミノ保 護基は、例えば、アミノ基がＲ¹²によって置換されている場合に当該技術分野で よく知られている。非保護アミノ基は、遊離ＮＨ₂である。 Ｃ(Ｏ)は、酸素に二重結合した炭素（例えば、カルボニル）を示し、Ｃ(Ｓ)は 、硫黄に二重結合した炭素（例えば、チオカルボニル）を示す。 ｔ−Ｂuは、第３級ブチル基を表し、Ｂocは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基 を表し、Ｆmocは、フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、Ｐhは、フェニル 基を表し、Ｃbzは、ベンジルオキシカルボニル基を表し、ＢrＺは、ｏ−ブロモ ベンジルオキシカルボニル基を表し、ＣlＺは、ｏ−クロロベンジルオキシカル ボニル基を表し、Ｂzlは、ベンジル基を表し、４−ＭＢzlは、４−メチルベンジ ル基を表し、Ｍeは、メチルを表し、Ｅtは、エチルを表し、Ａcは、アセチルを 表し、Ａlkは、Ｃ_1-4アルキルを表し、Ｎphは、１−または２−ナフチルを表し 、cＨexは、シクロヘキシルを表す。ＭeＡrgは、Ｎ^α−メチルアルギニンである 。Ｔetは、５−テトラゾリルを表す。 ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、ＤＭＡＰは、ジメチルア ミノピリジンを表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＥＤＣ は、Ｎ−エチル−Ｎ'(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドを表す。ＨＯ Ｂtは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、ＴＨＦは、テトラヒドロフ ランを表し、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを表し、ＤＭＦは、ジメ チルホルムアミドを表し、ＮＢＳは、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを表し、Ｐd ／Ｃは、パラジウム−炭触媒を表し、ＰＰＡは、１−プロパンホスホン酸環状無 水物を表し、ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドを表し、ＢＯＰは、ベン ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサ フルオロホスファートを表し、ＨＦは、フッ化水素酸を表し、ＴＥＡは、トリエ チルアミンを表し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を表し、ＰＣＣは、クロロクロ ム酸ピリジニウムを表す。 式(Ｉ)で示される化合物は、一般に、式(iv)で示される化合物を式(Ｖ)で示さ れる化合物と反応させ： ［式中、Ｄ¹〜Ｄ⁴およびＡ¹〜Ａ⁵、ＲおよびＲ^*は、式(Ｉ)における定義と同じ であり、いずれの反応性官能基も保護されており； Ｌ¹およびＬ²は、連結基−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−を形成するよ うに反応する能力を有する官能基であり； Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−およびＬ²に結合する基 −(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−のいずれかの部分であり、いずれの反応 性官能基も保護されている］、 次いで、いずれの保護基も除去し、所望により、医薬的に許容される塩を形成 することによって製造される。 Ｌ¹およびＬ²の正確な定義は、形成される連結基の部分に依存するということ が明らかであろう。該連結基−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−の一般的な 製造方法は、例えば、EP-A 0 372 486およびEP-A 0 381 033およびEP-A 0 478 3 63に開示されている（出典明示により本明細書の一部とする）。 例えば、ＶがＣＯＮＨである場合、Ｌ¹は、−ＮＨ₂であり、Ｌ²は、ＯＨ（酸 における場合）またはＣl（酸塩化物における場合）であり、Ｒ⁶"は、 Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｃ(Ｏ)であり、いずれの官 能基も所望により保護されていてもよい。例えば、Ｒ⁶"は、(ベンジルオキシカ ルボニル−アミジノ)ベンゾイル−または(Ｎ^α−Ｂoc,Ｎ^guan−Ｔos)アルギニル −である。Ｌ²がＯＨである場合、カップリング剤が用いられる。 同様に、ＶがＮＨＣＯである場合、Ｌ¹は、−ＣＯ₂ＨまたはＣＯ−Ｃlであり 、Ｌ²は、−ＮＨ₂であり、Ｒ⁶"は、Ｗ-(ＣＲ'₂)_q-Ｚ-(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂ )_s-である。例えば、Ｒ⁶"は、(ベンジルオキシカルボニル−アミジノ)フェニル 、(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルベンジル−または６−(ベンジルオ キシカルボニルアミノ)ヘキシル−である。 ＶがＮＨＳＯ₂である場合、Ｌ¹は、ＳＯ₂Ｃlであり、Ｌ²は、−ＮＨ₂であり、 Ｒ⁶"は、前記と同様である。ＶがＳＯ₂ＮＨである場合、Ｌ¹は、−ＮＨ₂であり 、Ｌ²は、ＳＯ₂Ｃlである。かかる塩化スルホニルを製造するための方法は、例 えば、J．Org．Chem.，23，1257（1958）に開示されている。 ＶがＣＨ＝ＣＨである場合、Ｌ¹は、−ＣＨＯであり、Ｌ²は、ＣＨ＝Ｐ−Ｐh₃ であり、Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−である。 別法としては、Ｌ¹は、ＣＨ＝Ｐ−Ｐh₃であり、Ｌ²は、ＣＨＯであり、例えば、 Ｒ⁶"は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s-1−ＣＨＯである。 ＶがＣＨ₂ＣＨ₂である場合、ＶがＣＨ＝ＣＨである好適に保護された化合物の 還元によって得られる。 ＶがＣＨ₂Ｏ、ＣＨ₂ＮまたはＣ≡Ｃである場合、Ｌ¹は、各々、−ＯＨ、 −ＮＨまたは−Ｃ≡ＣＨであり；Ｌ²は、−Ｂrであり；Ｒ⁶"は、 Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−である。例えば、Ｒ⁶"は、 (ベンジルオキシカルボニルアミノ)−メチルベンジル−または２−(Ｎ−ベンジ ル−４−ピペリジニル)−エチルである。同様に、ＵまたはＶがＯＣＨ₂、 ＮＲ'ＣＨ₂または である場合、Ｌ¹は、−ＣＨ₂Ｂrであり、Ｌ²は、各々、 −ＯＨ、−ＮＨまたは−Ｈである。別法としては、ＵまたはＶがＣ≡Ｃである場 合、Ｌ¹は、Ｂr、ＩまたはＣＦ₃ＳＯ₃であり、Ｌ²は、Ｃ≡ＣＨであり、カップ リングは、パラジウムおよび塩基によって触媒される。 ＶがＣＨＯＨＣＨ₂である化合物は、J．Org．Chem.，54，1354（1989）に開示 された方法によって、ＶがＣＨ＝ＣＨである好適に保護された化合物から製造さ れる。 ＶがＣＨ₂ＣＨＯＨである化合物は、Tet．Lett.，31，231（1990）に開示され ているように、ホウ水素化（hydroboration）および塩基性酸化によって、Ｖが ＣＨ＝ＣＨである好適に保護された化合物から得られる。 Ａ¹〜Ａ⁵のうち２つが窒素である式(IV)で示される化合物は、ベンゾジアゼピ ンであり、スキームＩによって示される一般的な方法によって製造される。ベン ゾジアゼピンの代表的な製造方法は、当該技術分野でよく知られている［例えば 、Hynes et al.，J．Het．Chem.，25:1173（1988）；Muller et al.，Helv．Chi m．Acta.，65:2118（1982）；Mori，et al．，Heterocycles，16:1491(1981)］ 。 スキームＩは、Ａ¹がＮＨであり、Ａ²がＣ＝Ｏであり、Ａ³がＣＨＲ⁶であり、 Ａ⁴がＮＣ(Ｏ)Ｃ_1-6アルキルであり、Ａ⁵がＣＨ₂である化合物の製造方法を提供 する。スキームＩによると、１,２−ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、式１ 化合物を塩化アルミニウムなどのルイス酸と反応させ、次いで、臭化水素酸水溶 液と反応させることによって、式１化合物のメチレンアセタール基を式２の対応 するジオール化合物に転換させる。例えばブロモ酢酸エチルまたは４−ブロモ酪 酸エチルを用いるヒドロキシル基のアルキル化を、ジメチルホルムアミドなどの 好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で生じさせて、式３化合物を得 、これを、pＨ６〜７で、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下、適当に保護さ れたアミンとの反応で還元的にアミノ化する。例えばジ炭酸ジ−tert−ブチルを 用いる式４化合物の第２級アミン官能性の保護により、式５ ＢＯＣ誘導体を得 る。例えばパラジウム−硫酸バリウムなどの触媒の存在下での水素化を用いる式 ５化合物におけるニトロ基のアミン基への還元に付随するベンジル保護基の除去 により、式６アミノ酸化合物を形成する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)− ３−エチルカルボジイミドなどのアミド形成剤の存在下、１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールおよびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチル ホルムアミドなどの好適な溶媒中、式７オキソ−ベンゾジアゼピン環系が形成さ れる。式７ １,４−ベンゾジアゼピン化合物の４−窒素上のＢoc保護基を、例え ば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いて、酸性条件下で除去する。例えば ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化アセチルを用いる式８化 合物の４−窒素のアセチル化により、式９化合物が得られる。アミノまたはカル ボキシ基についての保護基のような保護基は、当該技術分野で知られている方法 によって選択的に除去される。例えば、窒素原子上のＴＯＳ基は、式９化合物を フッ化水素と縮合させることによって除去されて、式(Ｉ)化合物でもある式１０ 化合物が得られ、水／メタノールなどの好適な溶媒系中、水酸化ナトリウムなど の塩基を用いる鹸化によって、カルボン酸部分上のＣ_1-6アルキルエステル基を 除去して、式(Ｉ)化合物でもある式１１化合物が得られる。 スキームIIは、Ａ¹がＣ＝Ｏであり、Ａ²がＮＲ⁶であり、Ａ³、Ａ⁴およびＡ⁵が ＣＨ₂である化合物の製造方法を提供する。したがって、スキームIIは、ベンゾ アゼピン環系の製造方法を表している。一般に、該合成は、商業的に入手可能で あるかまたは当該技術分野でよく知られているニトロ基などの、ＲおよびＲ^*に よって置換されているテトラロンまたはその前駆体を用いて開始される。スキー ムIIによると、式１２のテトラロンをリチウムビス(トリメチルシリル)アミドな どの塩基で処理し、次いで、クロロギ酸メチルなどのクロロギ酸Ｃ_1-4アルキル と反応させて、対応するエノールカーボネートを得る。例えば硫化メチルを用い る還元処理によるエノールカーボネートのオゾン分解により、式１３開環中間体 を得る。pＨ６〜７で、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下、１−tert−ブチ ルオキシカルボニルアミノメチル−４−アミノメチルベンゼンなどのＲ⁶"−アミ ン（ここで、Ｒ⁶"は、式(Ｖ)における定義と同じである）による式１３化合物の 還元的アミノ化により、式１４の化合物を得る。例えば水酸化ナトリウムなどの 塩基を用いて式１４化合物のエステルを加水分解し、次いで、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾールおよびＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、ジメチルホ ルムアミドなどの好適な溶媒中、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス (ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどのペプチド−カ ップリング剤と反応させることによって、環化を行い、アゼピン環を形成して、 式１５化合物を得る。例えばパラジウム−炭などの触媒の存在下での水素添加を 用いるような式１５化合物におけるニトロ基の還元により、式１６アミノ化合物 が得られる。該アミン基をさらに合成させて、ベンゾアゼピン環上に所望のＲ− 置換基が得られる。例えば、式１６アミンをジカルボン酸ジメチルアセチレンと 反応させて、対応するエナミンを得、次いで、式(Ｉ)化合物でもある式１７ａ化 合物に還元する。さらに、式１６アミンを３−ケト−５−フェニル−ペンタン酸 ベンジルなどのイミン形成試薬と反応させ、例えばトリアセトキシホウ水素化ナ トリウムを用いて還元させて、式(Ｉ)化合物でもある式１７ｂによって示される 化合物を得る。当該技術分野で知られている方法によってアミノ基またはカルボ キシ基についての保護基などの保護基を選択的に除去して、式(Ｉ)化合物でもあ る式１８化合物を得る。 本明細書で用いる場合、カップリング剤は、ペプチド結合を形成するために用 いられる試薬を示す。典型的なカップリング法は、カルボジイミド、活性化無水 物およびエステルおよびハロゲン化アシルを用いる。ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＰＰＡ 、ＰＰＡ、ＢＯＰ試薬、ＨＯＢt、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよび塩化オ キサリルなどの試薬が典型的である。 ペプチド結合を形成するためのカップリング法は、一般に当該技術分野でよく 知られている。Bodansky et al.，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Spring er-Verlag，Berlin，1984、Ali et al．in J．Med．Chem.，29，984（198 6）およびJ．Med．Chem.，30，2291（1987）に一般的に開示されているペプチド 合成方法は、一般に当該技術を説明している（出典明示により本明細書の一部と する）。 アミドまたはペプチド結合の形成のための溶液合成法は、アミド結合を形成す るために用いられる慣用的な方法を用いて行われる。典型的には、アミンまたは アニリンを、その遊離アミノ基を介して、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイ ミド（ＤＣＣ）などの好適なカルボジイミドカップリング剤を用いて、所望によ り１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢt）およびジメチルアミノピリジ ン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、適当なカルボン酸基質にカップリングさせ る。好適に保護された酸基質の遊離カルボキシルの活性化エステル、無水物また は酸ハロゲン化物の形成などの他の方法、および、次の、所望により塩基の存在 下での好適に保護されたアミンの遊離アミンとの反応も好適である。例えば、保 護Ｂoc−アミノ酸またはＣbz−アミジノ安息香酸を、塩化メチレンまたはテトラ ヒドロフラン（ＴＨＦ）などの無水溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＭＡＰま たはトリアルキルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸イソブチルで処理して 、「活性化無水物」を形成し、次いで、第２の保護アミノ酸の遊離アミンまたは アニリンと反応させる。 式(Ｖ)の化合物は、当該技術分野において知られている慣用的な方法によって 、商業的に入手可能な物質から製造される。Ｗは、一般的に、所望によりアルキ ル鎖を介して、Ｚに結合される塩基性官能基であり、Ｒ⁶の合成の間保護されて いるか、または−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−連結基が形成された後、 分子中に導入される。例えば、Ｗが好適に置換されたＲ'Ｒ"Ｎ−、 Ｒ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')、Ｒ'₂Ｎ(Ｒ¹³)Ｃ＝Ｎ−、Ｒ"Ｎ＝(Ｒ¹³)Ｃ−ＮＲ'−、 Ｒ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'である式(XII)また は式(Ｉ)の化合物は、EP-A 0 372 486、EP-A 0 381 033またはEP-A 0 478 363に 開示されている方法を含む慣用的な方法によって製造される（出典明示により本 明細書の一部とする）。 いる方法によって製造される。 ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−ＸまたはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−であ り、ＸがＯである化合物は、とりわけ、J．Org．Chem.，51，5047（1986）に開 示されている方法によって製造される。 ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−で あり、ＸがＮ＝ＣＲ'である化合物は、とりわけ、米国特許3,714,253およびEur ．J．Med．Chem．-Chim．Ther.，20，25（1985）に開示されている方法によって 製造される。 ＷがＲ'₂Ｎ(Ｒ'₂Ｎ)Ｃ＝Ｎ−Ｘ−またはＲ"Ｒ'Ｎ(Ｒ'Ｎ＝)Ｃ−ＮＲ'−Ｘ−で あり、ＸがＣ(Ｏ)である化合物は、とりわけ、米国特許3,714,253およびCan．J ．Chem.，43，3103（1965）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ'ＯＮＲ'Ｃ(＝ＮＲ')−である化合物は、とりわけ、J．Het．Chem.，16 ，1063（1979）またはJ．Het．Chem.，26，125（1989）に開示されている方法に よって製造される。 ＷがＲ'₂ＮＲ'ＮＣ(＝ＮＲ')−である化合物は、Syn.，583（1974）に開示さ れている方法を含む慣用的な方法によって製造される。 ＷがＲ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−である化合物は、とりわけ、J．Prakt．Chem.，36，29（ 1967）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−である化合物は、とりわけ、Bull．Chem．Soc．Jpn. ，43，2257（1970）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')Ｙであり、ＹがＳである化合物は、とりわけ、Chem ．Lett.，1379（1986）に開示されている方法によって製造される。 ＷがＲ"Ｒ'ＮＣ(＝ＮＲ')Ｙであり、ＹがＯである式(Ｖ)または式(Ｉ)で示さ れる化合物は、日本国特許2022751に開示されている方法を含む慣用的な方法に よって製造される。 式(Ｖ)の有用な中間体としては、式 Ｗ'−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｌ²の化合物（ここで、Ｚ 、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ¹⁰、Ｕ、ｑ、ｒおよびｓは、式(Ｉ)についての定義と同じであり ；Ｌ²は、ＣＨＯ、ＣＯ₂Ｒ'、ＯＨ、Ｃl、Ｂr、Ｉ、ＣＨ₂−ＴまたはＮＲ'Ｒ"で あり、Ｔは、ＣＦ₃ＳＯ₃、ＯＨ、ＮＨＲ"、Ｃl、ＢrまたはＩであり；Ｗ'は、本 明細書に記載したように保護された反応性塩基性窒素基を有するＷである）が挙 げられる。Ｒ'ＳＯ₂、Ｒ'ＯＣＯおよびＲ'ＣＯ（例えば、Ｔos、Ｂoc、Ｃbzまた はアセチル）は、典型的な窒素保護基である。かかる中間体の特定の例は、以下 のとおりである： ［式中、Ｅは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ²⁰は、水素、アミノ、モノもしくはジ− Ｃ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルである］。 各合成フラグメントの側鎖の反応性官能基は、当該技術分野で知られているよ うに好適に保護される。好適な保護基は、Greene，PROTECTIVE GROUPS IN ORGAN IC CHEMISTRY，John Wiley and Sons，New York，1981に開示されている。例え ば、Ｂoc、Ｃbz、フタロイルまたはＦmoc基は、アミノ基またはアミジノ基の保 護のために用いられる。Ｂoc基は、一般に、α−アミノ基の保護のために好 ましい。ｔ−Ｂu、cＨexまたはベンジルエステルは、側鎖カルボキシルの保護の ために用いられる。ベンジル基または好適に置換されたベンジル基（例えば、４ −メトキシ−ベンジルまたは２,４−ジメトキシ−ベンジル）は、メルカプト基 またはヒドロキシル基を保護するために用いられる。トシル基は、イミダゾリル 基の保護のために用いられ、トシルもしくはニトロ基は、グアニジノ基の保護の ために用いられる。好適に置換されたカルボベンジルオキシ基またはベンジル基 は、ヒドロキシル基またはアミノ基のためにも用いられる。カルボベンジルオキ シまたはベンジル保護基の好適な置換は、クロロ、ブロモ、ニトロまたはメチル とのオルトおよび／またはパラ置換であり、保護基の反応性を変えるために用い られる。Ｂoc基を除いては、アミノ部分のための保護基は、最も好都合には、緩 酸処理によっては除去されないものである。これらの保護基は、当該技術分野で 知られているような、接触水素添加、液体アンモニア中ナトリウムまたはＨＦ処 理のような方法によって除去される。 特に二環式系の６員環上のアミノ基の修飾は、当該技術分野で一般知られてい るようなアルキル化、スルホニル化、シアノ化またはアシル化によって行われる 。 本発明の化合物の酸付加塩は、標準的な方法で、好適な溶媒中、親化合物、お よび過剰の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸ま たはメタンスルホン酸などの酸から製造される。酢酸塩形が特に有用である。当 該化合物には、許容される内部塩または双性イオンを形成するものもある。陽イ オン塩は、親化合物を、適当な陽イオンを含有する過剰の、水酸化物、炭酸塩も しくはアルコキシドなどのアルカリ試薬または適当な有機アミンで処理すること によって製造される。Ｌi＋、Ｎa＋、Ｋ＋、Ｃa＋＋、Ｍg＋＋およびＮＨ₄＋な どの陽イオンは、医薬的に許容される塩中に存在する陽イオンの特定の例である 。 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体からなる医 薬組成物を提供するものである。したがって、式(Ｉ)で示される化合物は、医薬 品の調製において用いられる。前記に従って製造された式(Ｉ)で示される化合物 の医薬組成物は、非経口投与用溶液剤または凍結乾燥粉末として製剤化される。 粉末剤は、使用前に好適な希釈剤または他の医薬的に許容される担体の添加によ っ て再構成される。液体製剤は、緩衝等張水溶液である。好適な希釈剤の例は、通 常等張生理食塩水、標準的な水中５％デキストロースまたは緩衝酢酸ナトリウム もしくはアンモニウム溶液である。かかる製剤は、非経口投与のために特に好適 であるが、経口投与のために用いられてもよく、あるいは、吹送法のための計量 投与量吸入器またはネブライザーに収容されてもよい。ポリビニルピロリドン、 ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マ ンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形剤を添加する のが望ましい。 別法としては、本発明化合物は、経口投与のために被包化され、錠剤化され、 または乳剤もしくはシロップ剤に調製されてもよい。医薬的に許容される固体ま たは液体担体を添加して、組成物を増強もしくは安定化するか、または組成物の 調製を容易にすることができる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫 酸カルシウム・二水和物、白土、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸 、タルク、ペクチン、アラビアガム、寒天またはゼラチンが挙げられる。液体担 体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられ る。該担体としては、単独またはワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリ ルまたはジステアリン酸グリセリルなどの持続放出型物質も挙げられる。固体担 体の量は、変動するが、好ましくは、投与単位当たり約２０mg〜約１gであろう 。医薬調製物は、錠剤形については、粉砕し、混合し、顆粒化し、次いで所望に より圧縮すること；ゼラチン硬カプセル形については、粉砕し、混合し、次いで 充填することを含む製薬の慣用技術に従って調製される。液体担体を用いる場合 、該調製物は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁 液剤の形態であろう。かかる液体製剤は、直接経口投与されるか、または、ゼラ チン軟カプセル中に充填される。 直腸投与のためには、本発明化合物は、ココアバター、グリセリン、ゼラチン またはポリエチレングリコールなどの賦形剤と配合し、坐剤に成形してもよい。 本発明化合物は、in vitroで用いて、例えば、貯蔵のためにまたは診断もしく は研究用途におけるようなex vivo操作のために、血液および血液製剤中の血小 板の凝集を阻害することができる。 本発明は、式(Ｉ)で示される化合物および医薬的に許容される担体の内部投与 からなる、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成の阻害方法を 提供するものである。かかる治療についての適応症は、心筋梗塞（ＡＭＩ）、深 静脈血栓、肺動脈塞栓症、解離性動脈瘤、一過性虚血発作（ＴＩＡ）、発作およ び他の梗塞関連障害、および不安定アンギナが挙げられる。汎発性血管内凝固症 候群（ＤＩＣ）、敗血症、手術もしくは感染ショック、術後および分娩後外傷、 心肺バイパス手術、血液型不適合輸血、常位胎盤早期剥離、血栓性血小板減少性 紫斑病（ＴＴＰ）、ヘビ毒および免疫疾患などの高凝集性(hyper-aggregability )の慢性または急性症状は、かかる治療に反応しやすいと思われる。さらに、本 発明化合物は、転移性症状の予防、免疫刺激を誘発する真菌類感染または細菌感 染の予防または治療、鎌状赤血球病の治療、および骨吸収が因子である疾患の予 防または治療のための方法において有用である。 式(Ｉ)で示される化合物は、血漿中の薬物濃度が血小板凝集または他のかかる 適応症を阻害するのに充分であるような方法で患者に経口または非経口投与され る。当該化合物を含有する医薬組成物は、患者の症状と矛盾がない方法で約０. ２〜約５０mg／kgの投与量で投与される。急性の治療については、非経口投与が 好ましい。高凝集性の持続性の状態については、水または通常生理食塩水中５％ デキストロース中の該ペプチドの静脈内輸液が最も有効であるが、筋肉内ボーラ ス注射でも充分である。 血小板凝集性の慢性であるが危険のない症状については、カプセル剤もしくは 錠剤の経口投与、またはボーラス筋肉内注射が適している。本発明化合物は、約 ０.４〜約５０mg／kgのレベルで１日１〜４回投与されて、合計日用量約０.４〜 約２００mg／kg／日を達成する。 本発明は、さらに、式(Ｉ)で示される化合物およびフィブリン溶解剤の内部投 与からなる、フィブリン溶解治療後の動脈または静脈の再閉塞を阻害するための 方法を提供するものである。フィブリン溶解治療におけるペプチドの投与が再閉 塞を完全に予防するか、または、再閉塞の時間を遅延させることが判明した。 本発明に関して用いる場合、フィブリン溶解剤なる用語は、直接または間接的 にフィブリン血餅の溶解を生じる、天然生成物であろうが合成生成物であろうが いずれの化合物をも意味するものである。プラスミノーゲン活性化因子は、フィ ブリン溶解剤のよく知られているグループである。有用なプラスミノーゲン活性 化因子としては、例えば、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ（ＵＫ）、プロウ ロキナーゼ（pＵＫ）、ストレプトキナーゼ（ＳＫ）、組織プラスミノーゲン活 性化因子（tＰＡ）およびその突然変異体、または、化学的に修飾されたか、ま たは１以上のアミノ酸が付加、欠失または置換されたか、またはあるプラスミノ ーゲン活性化因子の活性部位を別のプラスミノーゲン活性化因子のフィブリン結 合ドメインまたはフィブリン結合分子と組み合わせることなどによって１以上の 機能性ドメインが付加、欠失または変性された変異体などのプラスミノーゲン活 性化因子活性を保持している変異体が挙げられる。他の例示的変異体としては、 １以上のグリコシル化部位が変性されたtＰＡ分子が挙げられる。プラスミノー ゲン活性化因子のうち、プラスミノーゲン活性化因子の血清半減期を増加させる ように主要アミノ酸配列が成長因子ドメインにおいて変性されたtＰＡの変異体 が好ましい。tＰＡ成長因子変異体は、例えば、Robinson et al.，EP-A 0 297 5 89およびBrowne et al.，EP-A 0 240 334に開示されている。他の変異体として は、EP 0 028 489、EP 0 155 387およびEP 0 297 882に開示されているようなハ イブリッドタンパクが挙げられる（出典明示により本明細書の一部とする）。ア ニストレプラーゼは、本発明において使用するための好ましいハイブリッドタン パクである。フィブリン溶解剤は、天然原料から単離されるが、一般的には遺伝 子工学の慣用的方法によって生成される。 tＰＡ、ＳＫ、ＵＫおよびpＵＫの有用な製剤は、例えば、EP-A 0 211 592、EP -A 0 092 182およびU.S.特許4,568,543に開示されている（出典明示により本明 細書の一部とする）。典型的には、フィブリン溶解剤は、pＨ３.５〜５.５で緩 衝化された酢酸またはアジピン酸のナトリウム塩またはアンモニウム塩などの水 性緩衝等張溶液中で製剤化される。ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキ シセルロース、アラビアガム、ポリエチレングリコール、マンニトールおよび塩 化ナトリウムなどのさらなる賦形剤を添加してもよい。かかる組成物は、凍結乾 燥させることもできる。 当該医薬組成物は、同一容器中で式(Ｉ)で示される化合物およびフィブリン溶 解剤の両方を用いて製剤化してもよいが、別々の容器中で製剤化するのが好まし い。両方の薬物を溶液形態で提供する場合、該薬物は、同時投与のための輸液／ 注射系に、または、縦列配置で収容することができる。 かかる治療のための適応症としては、心筋梗塞、深静脈血栓、肺動脈塞栓症、 発作および他の梗塞関連障害が挙げられる。式(Ｉ)で示される化合物は、tＰＡ または他のフィブリン溶解剤の非経口投与の直前、同時、または直後に投与され る。再灌流が確立されて、治療後再閉塞を最大に阻害した後、充分な期間、ペプ チドによる治療を続けるのが望ましいことが証明される。tＰＡ、ＳＫ、ＵＫま たはpＵＫの有効投与量は、０.５〜５mg／kgであり、本発明化合物の有効投与量 は、約０.１〜２５mg／kgである。 阻害薬およびフィブリン溶解剤の同時または別々の好都合な投与のために、ボ ックス、カートンまたは他の容器のような単一の容器中、前記のような非経口投 与のための阻害薬の有効量、および前記のような非経口投与のためのtＰＡまた は他のフィブリン溶解剤の有効量を各々有する個々のビン、バッグ、バイアルま たは他の容器からなるキットを調製する。かかるキットは、例えば、所望により 凍結乾燥プラグとして、別々の容器または同一容器中、および再構成用溶液の容 器中の両方の薬物からなることができる。このバリエーションは、単一容器の２ つのチャンバー中に再構成用溶液および凍結乾燥プラグを含むことであり、使用 前に混合させることができる。かかる配置について、フィブリン溶解剤および本 発明化合物は、例えば２つの容器中に別々に包装されても、粉末として一緒に凍 結乾燥され、単一容器中で提供されてもよい。 両方の薬物が溶液形態で提供される場合、該薬物は、同時投与のための輸液／ 注射系に、または、縦列配置で収容することができる。例えば、血小板凝集阻害 薬は、静脈内注射形態であるか、または、第２の輸液バッグ中のフィブリン溶解 剤にチュービングを介して直列に連結された輸液バッグ中にある。かかる系を用 いると、患者は、最初にペプチド阻害薬のボーラス型注射または輸液を受け、次 いで、フィブリン溶解剤の輸液を受けることができる。 本発明化合物の薬理活性は、公知のＲＧＤ−フィブリノーゲン拮抗薬である³ Ｈ−ＳＫ＆Ｆ １０７２６０のＧＰIIｂIIIａ受容体への結合を阻害する能力；in vitroでの血小板凝集を阻害する能力、およびin vivoでの血栓形成を阻害する 能力によって評価される。 ＲＧＤ媒介ＧＰIIｂIIIａ結合の阻害 ＧＰIIｂ−IIIａの精製 旧式の洗浄したヒト血小板（赤十字から入手）１０ユニットを、３％オクチル グルコシド、２０mＭトリス−ＨＣl、pＨ７.４、１４０mＭ ＮaＣl、２mＭ Ｃa Ｃl₂中、４℃で２時間、ゆっくりと撹拌することによって溶解させた。溶解物を １００,０００ｇで１時間遠心分離に付した。得られた上清を、２０mＭトリス− ＨＣl、pＨ７.４、１００mＭ ＮaＣl、２mＭ ＣaＣl₂、１％オクチルグルコシド （緩衝液Ａ）で予備平衡化した５mＬのレンチル・レクチン・セファロース４Ｂ カラム（イー・ワイ・ラブズ（Ｅ.Ｙ.Ｌabs））に負荷した。２時間インキュベ ートした後、該カラムを冷たい緩衝液Ａ ５０mＬで洗浄した。レクチン保持ＧＰ IIｂ−IIIａを、１０％デキストロースを含有する緩衝液Ａで溶離した。全工程 を４℃で行った。得られたＧＰIIｂ−IIIａは、ＳＤＳポリアクリルアミドゲル 電気泳動法によって示されるように純度＞９５％であった。 リポソームにおけるＧＰIIｂ−IIIａの取込み ホスファチジルセリン（７０％）およびホスファチジルコリン（３０％）の混 合物（アバンチ・ポーラー・リビッズ（Ａvanti Ｐolar Ｌipids））を、窒素流 下、ガラス管の壁に乾燥させた。精製したＧＰIIｂ−IIIａを最終濃度０.５mg／ mＬに希釈し、１：３（ｗ：ｗ）のタンパク：リン脂質比でリン脂質と混合した 。該混合物を再懸濁させ、ソニケーター浴中で５分間超音波処理した。次いで、 該混合物を１０００倍過剰の５０mＭトリス−ＨＣl、 pＨ７.４、１００mＭ Ｎa Ｃl、２mＭ ＣaＣl₂に対して、１２,０００−１４,０００分子量カットオフ透析 管を用いて、一晩、透析した（２つの変化）。ＧＰIIｂ−IIIａ含有リポソーム を１２, ０００gで１５分間遠心分離し、最終タンパク濃度約１mg／mＬで透析緩衝液に再 懸濁させた。該リポソームは、必要になるまで−７０℃で貯蔵した。 ＧＰIIｂ−IIIａへの競合結合 フィブリノーゲン受容体（ＧＰIIｂ−IIIａ）への結合は、ＲＧＤ型リガンド として[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を用いる間接競合結合法によってアッセ イした。結合アッセイは、０.２２μm親水性デュラポア（durapore）膜を用いて ９６ウエル濾過プレートアセンブリー（マサチューセッツ州ベッドフォードのミ リポア・コーポレーション（Ｍillipore Ｃorporation））において行われた。 該ウエルを、室温で１時間、１０μg／mＬポリリジン（ミズーリ州セントルイス のシグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓigma Ｃhemical Ｃo.））０.２mＬでプレ コーティングして、非特異的結合を遮断した。このウエルに種々の濃度の非標識 ベンゾアジアザピンを添加した（クアドルプリカートで）。各ウエルに[³Ｈ]− ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０を最終濃度４.５nＭで負荷し、精製した血小板ＧＰIIｂ −IIIａ含有リポソーム１μgを添加した。該混合物を室温で１時間インキュベー トした。ミリポア濾過マニホルドを用いて濾過し、次いで、氷冷緩衝液（０.２m Ｌずつ２回）で洗浄することによって未結合物から分離した。フィルター上に残 っている結合放射能を、ベックマン液体シンチレーションカウンター（Ｂeckman Ｌiquid Ｓcintillation Ｃounter）（Ｍodel ＬＳ６８００）でレディ・ソル ブ（Ｒeady Ｓolve）（カリフォルニア州フラートンのベックマン・インストゥ ルメンツ（Ｂeckman Ｉnstruments））１.５mＬ中で効率４０％で計数した。非 特異的結合は、２μＭ非標識ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の存在下で測定し、該試料 に添加した合計放射能の確実に０.１４％未満であった。全データは、クアドル プリカート測定の平均である。 競合結合データは、非線形最小二乗曲線適合法によって分析した。この方法は 、拮抗薬のＩＣ５０（平衡時に[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の特異的結合を ５０％阻害する拮抗薬の濃度）を提供する。ＩＣ５０は、チェンおよびプルゾフ の方程式（Ｃheng and Ｐrusoff equation）：Ｋi=ＩＣ５０／(１＋Ｌ／Ｋd)［ 式中、Ｌは、競合結合アッセイで用いた[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の濃度 （４.５nＭ）であり、Ｋdは、スキャッチャード分析により測定すると４.５nＭ である[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０の解離定数である］に基づく拮抗薬の平 衡解離定数（Ｋi）に関係する。本発明化合物は、約４０μＭ〜約１００μＭの 範囲でＫiを有する[³Ｈ]−ＳＫ＆Ｆ−１０７２６０結合を阻害する。 血小板凝集の阻害 雑種成体のナイーブイヌから血液を回収した（凝集を阻害するためにクエン酸 処理した）。室温で１０分間、１５０ｘｇで遠心分離に付すことにより、血小板 に富む血漿ＰＲＰを調製した。８００ｘｇで１０分間、ＰＲＰを遠心分離に付す ことによって、洗浄血小板を調製した。このようにした得られた細胞ペレットを 、Ｃa⁺⁺を含まないタイロード緩衝液（pＨ６.５）で２回洗浄し、１.８mＭ Ｃa^{+ +} を含有するタイロード緩衝液（pＨ７.４）中に３×１０⁵細胞／mlで再懸濁させ た。血小板凝集の全アッセイにおいて、３分前に、作動薬にペプチドを添加した 。最終作動薬濃度は、トロンビン０.１ユニット／mlおよび２mＭ ＡＤＰ（シグ マ（Ｓigma））であった。クロノ−ログ・ルミ−アグリゴメーター（Ｃhrono-Ｌ ogＬumi-Ａggregometer）で凝集をモニターした。作動薬の添加の５分後、光透 過率を用いて、凝集％＝[(９０−ＣＲ)÷(９０−１０)]×１００(式中、ＣＲは 、チャート測定値であり、９０は、基線であり、１０は、ＰＲＰブランク値であ る)の式に従って、凝集パーセントを算出した。[凝集の阻害％]対[ペプチドの濃 度]をプロットすることによって、ＩＣ５０を測定した。ペプチドを２００mＭで アッセイし、２のファクターで連続希釈して、好適な用量−応答曲線を確立した 。 血漿プロテアーゼに対する当該化合物の安定性を評価するために、当該化合物 を、作動薬の添加前に、ＰＲＰ中で（３分よりもむしろ）３時間インキュベート した。 血小板凝集のin vivo阻害 Aiken et al.，Prostaglandins，19，629（1980）に開示されている方法に従 って、麻酔したイヌへのペプチドの輸液の全身性効果および血流力学的効果を記 録することによって、血栓形成のin vivo阻害を示す。 以下の実施例は、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではなく、本発 明化合物の製造および使用方法を説明するためのものである。多くの他の具体例 は、当業者に容易に明白であり利用可能であろう。 実施例１ ( ＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジエチルエテリルオキシ−１,４−ベンゾジ アザピンの製造 ａ）４,５−ジヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド ジクロロエタン（１５０mＬ）中の塩化アルミニウム（５５g、０.４３mol）の 冷たい（−５０℃）懸濁液に６−ニトロピペロナール（３０g、０.１５mol）の ジクロロエタン（４００mＬ）中溶液を室温で一度に添加した。次いで、該混合 物を０℃にし、この温度で１.５時間撹拌した。該懸濁液を冷水（１Ｌ）で希釈 し、酢酸エチルで抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。熱酢酸エチル ／ヘキサン（２／１）から再結晶して、純粋な黄色固体を得た。次いで、該固体 を４８％臭化水素酸水溶液と混合し、室温で４８時間撹拌した。該混合物を濾過 し、該固体を水で洗浄し、加圧乾燥させ、次いで、真空乾燥させて、標記化合物 を得た（２２.１９g、８０％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ １８４（ｍ＋Ｈ）⁺。 ｂ）ビスエチル−２−ニトロ−４,５−ジオキシアセトアセテート−ベンズア ルデヒド ジメチルホルムアミド（２５mＬ）中の４,５−ジヒドロキシ−２−ニトロベン ズアルデヒド（４.３３g、２４mmol）、炭酸カリウム（１３.８g、０.１mol）、 ブロモ酢酸エチル（８.０２g、４８mmol）の混合物を、アルゴン下、室温で４８ 時間撹拌した。次いで、該懸濁液をジエチルエーテル／水（１／１、５００mＬ ）中に注ぎ、得られた層を分離した。水性層をさらなるジエチルエーテルで抽出 し、エーテル層を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ロータ リー式エバポレーションによって濃縮して、固体を生成し、該固体をヘキサンと 一緒に粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を得た（７.０g、８４％） 。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ３５６(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｃ）Ｎ−(ベンジル−２−ニトロ−４,５−ジオキシアセトアセテートエチルエ ステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzl メタノール（２０mＬ）中のビスエチル−２−ニトロ−４,５−ジオキシアセト アセテート−ベンズアルデヒド（２.６６g、７.５mmol）の撹拌溶液に、酢酸ナ トリウムにより予めpＨ６.０に調節したＭeＯＨ中のＤ−Ａrg(tos)ＯＢzl（４. １８g、１０mmol）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌し、 次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（０.６８g、１０mmol）を添加した。１８ 時間後、該溶液を酢酸エチル（２００mＬ）で希釈し、５％重炭酸ナトリウム、 水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで、クロマトグラフ ィー（シリカゲル、クロロホルム中１〜４％メタノール）に付すことによって赤 色油状物を精製して、標記化合物を得た（５.３g、９２％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ７５８(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｄ）Ｎ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベンジル−２−ニトロ−４,５−ジオキシアセトアセ テートエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzl 塩化メチレン（１５０mＬ）中のＮ−(ベンジル−２−ニトロ−４,５−ジオキ シアセトアセテートエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzl（５.０g、６.６mmo l）、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.０g、２３mmol）の溶液を４８時間加熱還流 させた。該溶液をロータリー式エバポレーションにより濃縮し、クロマトグラフ ィー（シリカゲル、３５％ヘキサン／酢酸エチル）に付すことによって精製して 、標記化合物を得た(４.９０g、８９％)。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ８５８(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｅ）Ｎ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベンジル−２−アミノ−４,５−ジオキシアセトアセ テートエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＨ メタノール（１００mＬ）中のＮ,Ｎ(ＢＯＣ)(ベンジル−２−ニトロ−４,５− ジオキシアセトアセテートエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzl（４.２g、４ .９mmol）および５％パラジウム−硫酸バリウム（３g）の混合物を５０psiで２ 時 ー式エバポレーションによって濃縮して、白色固体として標記化合物を得た（３ .５g、９６％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ７３８(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｆ）(−)−４−Ｎ−(ＢＯＣ)−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル− ３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジオキシアセテート−１,４−ベン ゾジアザピンビスエチルエステル アルゴン下、ジメチルホルムアミド（２５mＬ）中のＮ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベン ジル−２−アミノ−４,５−ジオキシアセトアセテートエチルエステル)−Ｄ−Ａ rg(tos)ＯＨ（４.８g、６.５mmol）、ＤＩＥＡ(０.８４g、６.５mmol)、１−ヒ ドロキシベンゾトラゾール・水和物（１.０g、７.４mmol）、１−(３−ジメチル アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１.３g、６.８mmol）の 冷たい（０℃）溶液を調製した。次いで、該反応を１８時間室温にした。溶媒の 大部分を除去し、得られた残留物を１０％炭酸カリウムで処理した。固体沈殿物 を濾過し、水でよく洗浄し、真空乾燥させた。所望の生成物をクロマトグラフィ ー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１／１）に付すことによって精製して 、標記化合物を得た（３.９g、８３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ７２０(ｍ＋Ｈ)⁺ 。 ｇ）(−)−４−Ｎ−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニ ジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジオキシアセトアセテート−１,４−ベンゾジ アザピンビスエチルエステル (−)−４−Ｎ−(ＢＯＣ)−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジオキシアセトアセテート−１,４−ベ ンゾジアザピンビスエチルエステル（３.９g、５.４mmol）を塩化メチレン（６ ０mＬ）中のトリフルオロ酢酸の２０％溶液で処理した。１時間後、該溶液を濃 縮し、得られたワックスをジエチルエーテルと一緒に粉砕した。白色固体を濾過 し、次いで、真空乾燥させて、標記化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た （４.２g、９５％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５２０(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｈ）(−)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル− ３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジオキシアセトアセテート−１,４ −ベンゾジアザピンビスエチルエステル ジメチルホルムアミド（４０mＬ）中の(−)−４−Ｎ−１,３,５−トリヒドロ −３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−オキシアセ トアセテート−１,４−ベンゾジアザピンビスエチルエステル（４.２g、５.４ mmol）の溶液をＤＩＥＡで、pＨが７.０になるまで、処理した。次いで、塩化ア セチル（０.４２６、６mmol）を添加し、さらにＤＩＥＡを用いてpＨを８.０に 調整した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。該溶液をロータリー式エバ ポレーションによって濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取った。次いで、有機物 質を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、標記化合物 を得た（２.５g、７０％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６６２(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｉ）(＋)−４−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジエチルエテリルオキシ−１,４−ベンゾジ アザピン 標準的なフッ化水素（ＨＦ）反応条件下、−７８℃で、(−)−４−Ｎ−アセチ ル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン(tos))−２− オキソ−７,８−ジオキシアセトアセテート−１,４−ベンゾジアザピンビスエチ ルエステル（１.６g、２.４mmol）をフッ化水素（１５mＬ）と縮合させた。次い で、該溶液を９０分間０℃に加温した。フッ化水素を真空除去し、得られたワッ クスをジエチルエーテルと一緒に粉砕した。固体を濾過し、真空乾燥させ、水中 に取った。該溶液をジエチルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥させて、 標記化合物を白色粉末として得た（１.０４g、８２％）：ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５ ０８(ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例２ ( −)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジオキシ酢酸−１,４−ベンゾジアザピンの 製造 メタノール（２.０mＬ）中の実施例１で製造した(＋)−４−Ｎ−アセチル−１ ,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン)−２−オキソ−７, ８−ジエチルエテリルオキシ−１,４−ベンゾジアザピン（１００mg、０.２mmol ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（０.４mＬ、０.４mmol）で処理した。１時間 後、該混合物をジエチルエーテル（１０mＬ）で希釈し、濾過し、固体をジエチ ルエーテルで洗浄した。次いで、該固体を乾燥させ、ジエチルエーテルと一緒に 粉砕 し、濾過し、真空乾燥させた。次いで、該物質を、非イオン性ＸＡＤ−２吸収剤 （水で平衡化させ、３０％アセトニトリルで溶離した）によって脱塩させて、標 記化合物を得た（８０mg、８８％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４５２(ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例３ ( ＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ酸−１,４−ベンゾジアザ ピンの製造 ａ）ビスエチル−２−ニトロ−４,５−ジブチリルオキシ−ベンズアルデヒド 実施例１（ｂ）の方法に従って、４,５−ジヒドロキシ−２−ニトロベンズア ルデヒドを４−ブロモ酪酸エチルでＯ−アルキル化して、標記化合物を得た（６ ３％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４１２(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｂ）Ｎ−(ベンジル−２−ニトロ−４,５−ジブチリルオキシエチルエステル) −Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzl 実施例１（ｃ）の方法に従って、ビスエチル−２−ニトロ−４,５−ジブチリ ルオキシ−ベンズアルデヒドを還元的にアミノ化して、標記化合物を得た（８２ ％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ８１４(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｃ）Ｎ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベンジル−２−ニトロ−４,５−ジブチリルオキシエ チルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzl 実施例１（ｄ）の方法に従って、Ｎ(ベンジル−２−ニトロ−４,５−ジブチリ ルオキシエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzlをＮ−保護して、標記化合物を 得た（９５％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ９１４(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｄ）Ｎ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベンジル−２−アミノ−４,５−ジブチリルオキシエ チルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＨ 実施例１（ｅ）の方法に従って、Ｎ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベンジル−２−ニトロ− ４,５−ジブチリルオキシエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＢzlを脱保護およ び還元して、標記化合物を得た（７７％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ７９４(ｍ＋Ｈ)⁺ 。 ｅ）(＋)−４−Ｎ−(ＢＯＣ)−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル− ３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ−１,４−ベンゾ ジアザピンビスエチルエステル 実施例１（ｆ）の方法に従って、Ｎ,Ｎ−(ＢＯＣ)−(ベンジル−２−アミノ− ４,５−ジブチリルオキシエチルエステル)−Ｄ−Ａrg(tos)ＯＨを環化させて、 標記化合物を得た（定量的）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ７７６(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｆ）(＋)−４−Ｎ−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニ ジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ−１,４−ベンゾジアザピン ビスエチルエステル 実施例１（ｇ）の方法に従って、(＋)−４−Ｎ−(ＢＯＣ)−１,３,５−トリヒ ドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジブチ リルオキシ−１,４−ベンゾジアザピンビスエチルエステルをＮ−脱保護した。 ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６７６(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｇ）(＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル− ３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ−１,４−ベンゾ ジアザピンビスエチルエステル 実施例１（ｈ）の方法に従って、(＋)−４−Ｎ−１,３,５−トリヒドロ−３( Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキ シ−１,４−ベンゾジアザピンビスエチルエステルをＮ−アセチル化して、標記 化合物を得た（３０％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６６２(ｍ＋Ｈ)⁺。 ｈ）(＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル− ３−グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ−１,４−ベンゾジア ザピン 実施例１（ｉ）の方法に従って、(＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒ ドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン(tos))−２−オキソ−７,８−ジブチ リルオキシ−１,４−ベンゾジアザピンビスエチルエステルをフッ化水素(ＨＦ) 脱保護して、標記化合物を得た（８０％）。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５６４(ｍ＋Ｈ)⁺ 。 ｉ）(＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル− ３−グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ酸−１,４−ベンゾジ アザピン 実施例２（ａ）の方法に従って、(＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒ ドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３−グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジブチリル オキシ−１,４−ベンゾジアザピンを鹸化して、標記化合物を得た。ＭＳ(ＥＳ) ｍ／ｅ ５０８(ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例４ ( Ｒ,Ｓ)−２−[(４−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−８−[１−(１,２−ジカルボキシ)エチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼ ピン−１−オンの製造 ａ）１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル−４−アミノメチルベンゼ ン p−キシレンジアミン（１０g、７３.４mmol）を塩化メチレン（１５０mＬ）に 溶解させ、室温で、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.３６g、２４.５mmol）で処理 し、５０時間撹拌した。該反応をクロロホルムで希釈し、５％炭酸ナトリウムで 洗浄し、硫酸マグネシムで乾燥させ、濾過し、減圧下、蒸発させた。残留物を最 少量の１Ｎ塩酸水溶液（１０mＬ）に溶解させ、ジエチルエーテルで２回洗浄し た。水性層を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性（pＨ１０）にし、酢酸エチルで２ 回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、蒸発させて、標記化合物３. ４８g（６０％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δ１.４８(ｓ,９ Ｈ)、３.８５(ｓ,２Ｈ)、４.３１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、５.０７−５.４７( ｍ,１Ｈ)、７.２８(ｓ,４Ｈ)。 ｂ）１−ニトロ−３−カルボメトキシメチル−４−（プロパン−３−アルイル ）−ベンゼン アルゴン下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（６０mＬ）中の７−ニトロ− １−テトラロン（３.０g、１５.７mmol）の溶液をテトラヒドロフラン中１Ｍリ チウムビス(トリメチルシリル)アミド１６mＬで処理し、４５分間撹拌した。ク ロロギ酸メチル（１.３mＬ）を添加し、該反応を室温で１時間撹拌した。次いで 、該反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して、粗製エノールカーボネート を得た。メタノール：塩化メチレンの３：２混合物中のエノールカーボネートを −７８℃に冷却し、過剰のオゾンで（反応混合物がブルー色になるまで）処理し た。過剰のオゾンを酸素で吹き払い、次いで、該反応を硫化メチル（４mＬ）で 処理し、ゆっくりと室温に加温し、１８時間撹拌した。該反応を減圧下で蒸発さ せ、フラッシュクロマトグラフィー（２×２０cm、ヘキサン中２０％酢酸エチル ）に付すことによって精製して、標記化合物１.３３g（４１％）を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δ ２.８５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、３.５８(ｔ, ２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、４.００(ｓ,３Ｈ)、７.６０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈz)、８. ３６(ｄ of ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０,１.５Ｈz)、８.８８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz)、 ９.９１(ｓ,１Ｈ)。 ｃ）１−ニトロ−３−カルボキシメチル−４−(３−(アミノメチル−(４−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−ベンジリ)プロピル)ベンゼン 乾燥メタノール（２０mＬ）中の１−ニトロ−３−カルボメトキシメチル−４ −(プロパン−３−アルイル)−ベンゼン（４６０mg、２.０mmol）を、１−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノメチル−４−アミノメチルベンゼン（９５０mg、 ４mmol）および酢酸（pＨ７）２８８μＬ（４mmol）、次いで、シアノホウ水素 化ナトリウム（１２６mg、２mmol）で室温で２４時間処理した。次いで、該反応 を、減圧下、蒸発させて、クロロホルム中に取った。この溶液を５％炭酸ナトリ ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下、蒸発させた。該 残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３×２０cm、クロロホルム中５％メタ ノール）に付すことによって精製して、標記化合物４４０mg（４８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δ １.４０(ｓ,９Ｈ)、１.７３−２.１０( ｍ,３Ｈ)、２.７１(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、３.２０−３.０５(ｍ,２Ｈ)、３. ８２(ｓ,２Ｈ)、３.９３(ｓ,３Ｈ)、４.３２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz)、４.８７ −５.２０(ｍ,１Ｈ)、７.３０(ｓ,４Ｈ)、７.５５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈz)、８.３ ０(ｄ of ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０,１.５Ｈz)、８.７５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz)。 ｄ）２−[(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル− ２,３,４,５−テトラヒドロ−８−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オ ン １,４−ジオキサン（６.０mＬ）中の１−ニトロ−３−カルボキシメチル−４ −(３−(アミノメチル−(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)−ベン ジリ)プロピル)ベンゼン（７４０mg、１.６２mmol）を１Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液３.５mＬで、室温で１時間処理した。該反応を１Ｎ塩酸で酸性化し、１０分 間撹拌した。該反応を、減圧下、蒸発させ、次いで、トルエンから蒸発させた。 残留物をジメチルホルムアミド（２００mＬ）に溶解させ、０℃で、Ｎ−メチル −モルホリン（１.０７mＬ、９.７２mＬ）、ＨＯＢt（４３７mg、３.２４mmol） およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェート（１.４３g、３.２４mmol）で処理した。該反 応を室温まで徐々に加温し、２日間撹拌した。反応混合物を、減圧下、蒸発させ 、フラッシュクロマトグラフィー（２×２０cm、ヘキサン中５０〜７５％酢酸エ チル）に付すことによって精製して、標記化合物４４０mg（６４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，９０ＭＨz）δ １.５０(ｓ,９Ｈ)、１.６７−２.１０(ｍ ,２Ｈ)、２.８２(ｔ,２Ｈ Ｊ＝７.５Ｈz)、３.２０(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、４ .３５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、４.７０−５.０３(ｍ,１Ｈ)、４.７９(ｓ,２Ｈ)、 ７.２７−７.４０(ｍ,５Ｈ)、８.２７(ｄ of ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０,１.５Ｈz)、８ .６７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１.５Ｈz)。 ｅ）２−[(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル− ２,３,４,５−テトラヒドロ−８−アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オ ン ５％パラジウム−炭２０mgを有する乾燥メタノール中の２−[(４−ｔ−ブチル オキシカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ −８−ニトロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン（２００mg、０.４７１ を介して濾過し、減圧下、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（２×２０ cm、クロロホルム中メタノール９８：２）に付すことによって精製して、標記化 合物を得た（１６０mg、８５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃，２５０ＭＨz）δ１. ４６(ｓ,９Ｈ)、１.６４−１.８０(ｍ,２Ｈ)、２.６２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７.１Ｈz) 、 ３.１７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.４Ｈz)、４.３１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝５.８Ｈz)、４.７４(ｓ ,２Ｈ)、４.８０−４.９０(ｍ,１Ｈ)、６.６９(ｄ of ｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.０,２.５ Ｈz)、６.９０(ｄ,１Ｈ,６.０Ｈz)、７.０６(ｄ,１Ｈ,２.５Ｈz)、７.２９(ＡＢ ,４Ｈ)。 ｆ）(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)フェニル ]メチル-２,３,４,５−テトラヒドロ−８−[１−(１,２−ジメチルカルボキシ) エチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン 乾燥メタノール（３mＬ）中の２−[(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ メチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−８−アミノ−１Ｈ−２ −ベンゾアゼピン−１−オン（１６０mg、０.４０５mmol）およびジカルボン酸 ジメチルアセチレン（２４８μＬ、２.０２５mmol）の混合物を還流させながら （７６℃）１.５時間処理した。該反応を蒸発させ、ヘキサン中５０−７５−１ ００％酢酸エチルを用いてシリカの層（４インチ）を介して濾過して、エナミン ２００mgを得、該エナミンを、Ｐd−炭２０mgを有する乾燥メタノールに溶解さ を介して濾過し、減圧下、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ １×２０cm、ヘキサン中４０−６０％酢酸エチル）に付すことによって精製して 、標記化合物２００mg（７５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃,２５０ＭＨz)δ １.４９(ｓ,９Ｈ)、１.６０−１.８０(ｍ,３Ｈ)、２.６２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６ Ｈz)、２.９２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝６.０Ｈz)、３.１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)、３. ７０(ｓ,３Ｈ)、３.７９(ｓ,３Ｈ)、４.３１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝４.１Ｈz)、４.４９( ｔ,１Ｈ,Ｊ＝５.０Ｈz)、４.７５(ｓ,２Ｈ)、４.８０−４.９０(ｍ,１Ｈ)、６. ６８(ｄ of ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.０,２.０Ｈz)、６.９２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈz)、 ７.０１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈz)、７.２１−７.３８(ｍ,４Ｈ)。 ｇ）(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テト ラヒドロ−８−[１−(１,２−ジカルボキシ)エチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾ アゼピン−１−オン １,４−ジオキサン（５mＬ）中の(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−８−[１− (１,２−ジメチルカルボキシ)エチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１− オン（２００mg、０.３７１mmol）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.８６ mＬで室温で２時間処理した。該反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、減圧下、蒸 発させ、次いで、トルエンから蒸発させた。残留塩化メチレン（２mＬ）をトリ フルオロ酢酸（２mＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物 を、減圧下、蒸発させ、トルエンから蒸発させた。残留物を逆相hplc[５μハミ ルトン（Ｈamilton）ＰＲＰ−１；２１.５×２５０mmカラム；８２：１８(０.１ ％トリフルオロ酢酸（水溶液）：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸)] に付すことによって精製し、１％酢酸水溶液から凍結乾燥させた後、標記化合物 ５６mgを得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ４１２[Ｍ＋Ｈ]⁺；ＨＰＬＣ ｋ'３.４７［５ ／分、２２０nmでＵＶ検出、８０：２０(０.１％トリフルオロ酢酸（水溶液）： アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸)］；ＴＬＣ Ｒ_f０.２５（シリカゲ ル、４：１：１ ブタノール：酢酸：水）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，２５０ＭＨ z）δ１.６９−１.８０(ｍ,２Ｈ)、２.５２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)、２.７８( ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)、３.１５(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.６Ｈz)、４.０２(ｓ,２Ｈ)、 ４.３１−４.４０(ｍ,１Ｈ)、４.７０(ｓ,２Ｈ)、６.８６−６.９１(ｍ,３Ｈ)、 ７.３１−７.４１(ｍ,４Ｈ)；元素分析(Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅・２.５Ｃ₂ＨＯ₂Ｆ₃・２ 水)：理論値：Ｃ,４４.２７；Ｈ,４.３３；Ｎ,５.７４、測定値：Ｃ,４４.５２ ；Ｈ,４.３３；Ｎ,５.７０。 実施例５ ( Ｒ,Ｓ)−２−[(４−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒ ドロ−８−[２−(１−カルボキシ−４−フェニル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２−ベ ンゾアゼピン−１−オンの製造 ａ）３−ケト−５−フェニル−ペンタン酸ベンジル 塩化メチレン中の塩化ヒドロシンナモイル（５.０mＬ、３３.７mmol）の溶液 を２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(４.８g、３３.３mmol) およびピリジン（５.３mＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。該反応混合物 をクロロホルムで希釈し、１Ｎ塩酸（水溶液）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、減圧下、蒸発させた。残留物を、ベンジルアルコール（１１mＬ、 １００mmol）を有する乾燥トルエン（２５０mＬ）に溶解させ、該混合物を１２ ７℃（浴温）で２０時間、次いで、還流させながら４８時間加熱した。該反応混 合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取った。この溶液を５％重炭酸ナトリ ウム（水溶液）、１Ｎ塩酸（水溶液）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、減圧下、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル、６×２０cm、ヘキサン中１２％酢酸エチル）に付すことによって精製して、 ３−ケト−５−フェニル−ペンタン酸ベンジル６.１２g（２１.７mmol、６４％ ）を得た。 ｂ）(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル)フェニル] メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−８−[２−(１−ベンジルカルボキシル− ４−フェニル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン ２−[(４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル)フェニル]メチル−２, ３,４,５−テトラヒドロ−８−アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン（ １０３mg、０.２６mmol）および３−ケト−５−フェニル−ペンタン酸ベンジル （１６６mg、０.５８８mmol）の溶液を酢酸（８９μＬ、１.５６mmol）およびト リアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６５mg、０.７８mmol）で処理し、室温 で４２時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％重炭酸ナトリウ ム（水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をフ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付 すことによって精製して、標記化合物８３mg（０.１２５mmol、４８％）を得た 。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ６６２(Ｍ＋Ｈ)⁺。 ｃ）(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル)フェニル] メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−８−[２−(１−カルボキシ−４−フェニ ル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン メタノール中の(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル) フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−８−[２−(１−ベンジルカルボ キシル−４−フェニル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン（ ８３mg、０.１２５mmol）および５％パラジウム−炭２０mgの溶液を水素で室 ドを介して濾過し、濾液を、減圧下、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル、３×２０cm、９８：２：０.１ クロロホルム メタ ノール 酢酸）に付すことによって精製して、標記化合物５２.３mg（０.０９１ mmol、７３％）を得た。ＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｅ ５７２(Ｍ＋Ｈ)⁺。 ｄ）(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テト ラヒドロ−８−[２−(１−カルボキシ−４−フェニル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２ −ベンゾアゼピン−１−オン (Ｒ,Ｓ)−２−[(４−ブチルオキシカルボニル−アミノメチル)フェニル]メチ ル-２,３,４,５−テトラヒドロ−８−[２−(１−カルボキシ−４−フェニル)ブ チル]アミノ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン（５２.３mg、０.０９１mmo l）をトリフルオロ酢酸で室温で１時間処理した。該反応混合物を、減圧下、蒸 発させ、残留物をトルエンから蒸発させた。残留物を１％酢酸水溶液中に取り、 凍結乾燥させた。粗製生成物を、ハミルトンＰＲＰ-１カラム上での分取用Ｐrep mmカラム；流速＝１６.２mＬ／分；６５：３５（０.１％トリフルオロ酢酸（水 溶液）：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸)］に付すことによって精製 し、凍結乾燥させた後、生成物３４mgを得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４７２[Ｍ＋ ４.６×２５０mm、流速＝１.５mＬ／分、２２０nmでＵＶ検出、５０：５０（０. １％トリフルオロ酢酸（水溶液）：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸) ] ６×２５０mm、流速＝１.５mＬ／分、２２０nmでＵＶ検出、（０.１％トリフル オロ酢酸（水溶液）：アセトニトリル中０.１％トリフルオロ酢酸）７０：３０ で開始して２０分までに２０：８０となり、５分間維持し、５分以内に７０：３ ０に戻す勾配溶離］。 実施例６ 非経口投与単位組成物 無菌乾燥粉末として実施例１の化合物２０mgを含有する調製物を以下のとおり 調製する：化合物２０mgを蒸留水１５mＬに溶解させる。該溶液を、無菌条件下 、２５mＬのマルチ投与アンプル中に濾過し、凍結乾燥させる。静脈内または筋 肉内注射のために、該粉末を、水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）２０mＬの添 加によって再構成した。これにより、投与量は、注射容量によって決定される。 注射用Ｄ５Ｗのさらなる量にこの投与単位の計量された量を添加することによっ て、連続希釈するか、または、計量された投与量を、ＩＶドリップ輸液または他 の注射−輸液系のためのビンまたはバッグにおけるような投薬用の別のメカニズ ムに添加してもよい。 実施例７ 経口投与単位組成物 実施例１の化合物５０mgをラクトース７５mgおよびステアリン酸マグネシウム ５mgと混合し、粉砕することによって、経口投与用カプセルを調製する。得られ た粉末をフルイにかけ、ゼラチン硬カプセル中に充填する。 実施例８ 経口投与単位組成物 スクロース２０mg、硫酸カルシウム・二水和物１５０mgおよび実施例１の化合 物５０mgを１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化することによって、経口投与用 錠剤を調製する。湿顆粒をスクリーンにかけ、乾燥させ、デンプン１０mg、タル ク５mgおよびステアリン酸３mgと混合し、錠剤に圧縮する。 上記は、本発明の製造および使用についての説明である。しかしながら、本発 明は、本明細書に記載した正確な具体例に限定されず、全ての変更を以下の請求 の範囲の範囲内に包含する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ａ¹〜Ａ⁵は、所望により、Ｏ、ＳおよびＮ（ここで、ＳおよびＮは、所望によ り酸化されていてもよい）からなる群から選択されるヘテロ原子２個までを含有 していてもよい飽和または不飽和の利用可能な置換７員環を形成し； Ｄ¹〜Ｄ⁴は、所望により窒素原子２個までを含有していてもよい利用可能な置 換６員環を形成し； Ｒは、Ｒ⁷、またはＱ−Ｃ_1-4アルキル、Ｑ−Ｃ_2-4アルケニル、Ｑ−Ｃ_2-4アル キニル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルアミノもしくはＱ−Ｃ_1-4アルキルオキシ（所望によ り、１個以上の＝Ｏ、Ｒ¹¹またはＲ⁷によって置換されていてもよい）からなる 群から選択される少なくとも１個の置換基であり； Ｒ^*は、Ｈ、Ｑ−Ｃ_1-6アルキル、Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル、Ｑ−Ｃ_2-6アルケ ニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルケニル、Ｑ−Ｃ_3-4オキソアルキニル、Ｑ−Ｃ_2-4ア ルキニル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロ アルキル、ＡrまたはＨet（所望により１個以上のＲ¹¹によって置換されていて もよい）であり； Ｑは、Ｈ、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＨetまたはＡrであり； Ｒ⁶は、Ｗ−(ＣＲ'₂)_q−Ｚ−(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖ−であり； Ｒ⁷は、−ＣＯＲ⁸、−ＣＯＣＲ'₂Ｒ⁹、−Ｃ(Ｓ)Ｒ⁸、−Ｓ(Ｏ)_mＯＲ'、 −Ｓ(Ｏ)_mＮＲ'Ｒ"、−ＰＯ(ＯＲ')、−ＰＯ(ＯＲ')₂、−Ｂ(ＯＲ')₂、−ＮＯ₂ およびＴetであり； Ｒ⁸は、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ"、−ＮＲ'ＳＯ₂Ｒ'、−ＮＲ'ＯＲ'、 −ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣＲ'₂ＯＣ(Ｏ)−Ｒ'、−ＯＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、 ＣＦ₃またはＡＡ１であり； Ｒ⁹は、−ＯＲ'、−ＣＮ、−Ｓ(Ｏ)_rＲ'、Ｓ(Ｏ)_mＮＲ'₂、 −Ｃ(Ｏ)Ｒ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂または−ＣＯ₂Ｒ'であり； Ｒ¹⁰は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＮＲ'Ｒ"であり； Ｒ¹¹は、Ｈ、ハロ、−ＯＲ¹²、−ＣＮ、−ＮＲ'Ｒ¹²、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃、 ＣＦ₃Ｓ(Ｏ)_r−、−ＣＯ₂Ｒ'、−ＣＯＮＲ'₂、Ｑ−Ｃ_0-6アルキル−、 Ｑ−Ｃ_1-6オキソアルキル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルケニル−、Ｑ−Ｃ_2-6アルキニル− 、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルオキシ−、Ｑ−Ｃ_0-6アルキルアミノ−またはＱ−Ｃ_0-6ア ルキル−Ｓ(Ｏ)_r−であり； Ｒ¹²は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'₂、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵、−Ｓ(Ｏ)_mＲ' またはＳ(Ｏ)_mＮＲ'₂であり； Ｒ¹³は、Ｒ'、−ＣＦ₃、−ＳＲ'または−ＯＲ'であり； Ｒ¹⁴は、Ｒ'、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＳＯ₂Ｒ'またはＣ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり ； Ｒ¹⁵は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡr−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル−Ｃ_0-4アルキルまたは Ａr−Ｃ_0-4アルキルであり； Ｒ"は、Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−Ｃ(Ｏ)ＯＲ¹⁵であり； Ｒ"'は、Ｒ"またはＡＡ２であり； ＡＡ１は、アミノ基を介して結合し、所望により保護されていてもよいカルボ キシル基を有するアミノ酸であり、ＡＡ２は、カルボキシル基を介して結合し、 所望により保護されていてもよいアミノ基を有するアミノ酸であり； ＵおよびＶは、存在しないか、または、ＣＯ、ＣＲ'₂、Ｃ(＝ＣＲ'₂)、 Ｓ(Ｏ)_n、Ｏ、ＮＲ'、ＣＲ'ＯＲ'、ＣＲ'(ＯＲ")ＣＲ'₂、ＣＲ'₂ＣＲ^'(ＯＲ")、 Ｃ(Ｏ)ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｃ(Ｏ)、ＣＯＮＲ'、ＮＲ'ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ (Ｓ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)、Ｃ(Ｓ)ＮＲ'、ＮＲ'Ｃ(Ｓ)、Ｓ(Ｏ)_nＮＲ'、ＮＲ'Ｓ(Ｏ)_n、 Ｎ＝Ｎ、ＮＲ'ＮＲ'、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＮＲ'ＣＲ'₂、ＣＲ'₂Ｏ、ＯＣＲ'₂、Ｃ≡Ｃ もしくはＣＲ'＝ＣＲ'であり（ただし、ＵおよびＶは、同時に存在しないことは ない）； Ｗは、Ｒ'Ｒ"'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'Ｎ−、Ｒ'Ｒ"ＮＲ'ＮＣＯ−、 Ｘは、Ｎ＝ＣＲ'、Ｃ(Ｏ)またはＯであり； Ｙは、存在しないか、または、ＳもしくはＯであり； Ｚは、(ＣＨ₂)_t、Ｈet、ＡrまたはＣ_3-7シクロアルキルであり； ｍは、１または２であり； ｎは、０〜３であり； ｐは、０または１であり； ｑは、０〜３であり； ｒは、０〜２であり； ｓは、０〜２であり； ｔは、０〜２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．Ａ¹が、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ¹、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ²が、ＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³が、ＣＲ³Ｒ³'、ＣＲ³、ＮＲ³、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ａ⁴が、ＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴またはＮであり； Ａ⁵が、ＣＲ⁵Ｒ⁵'、ＣＲ⁵、ＮＲ⁵、Ｎ、ＯまたはＳ(Ｏ)_xであり； Ｄ¹−Ｄ⁴が、ＣＲ、ＣＲ^*またはＮであり； Ｒ¹およびＲ¹'が、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであり； Ｒ²およびＲ²'が、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであるか、また は、Ｒ²がＲ⁶であり、Ｒ²'が存在しないかまたは水素として存在し； Ｒ³およびＲ³'が、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏであるか、また は、Ｒ³がＲ⁶であり、Ｒ³'が存在しないかまたは水素として存在し； Ｒ⁴およびＲ⁴'が、水素であるか、または、Ｒ⁴がＲ⁹であり、Ｒ⁴'が存在しな いかまたは水素として存在し； Ｒ⁵およびＲ⁵'が、水素であるか、または、一緒になって＝Ｏである請求項１ 記載の化合物。 ３．Ａ¹が、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ¹、ＯまたはＳであり； Ａ²が、ＣＲ²Ｒ²'、ＮＲ²またはＣＲ²であり； Ａ³が、ＣＲ³Ｒ³'であり； Ａ⁴が、ＣＲ⁴Ｒ⁴'、ＣＲ⁴、ＮＲ⁴またはＮであり； Ａ⁵が、ＣＲ⁵Ｒ⁵'、ＣＲ⁵、ＮまたはＯであり； Ｄ¹およびＤ⁴が、ＣＨであり； Ｄ²が、ＣＲ^*であり； Ｄ³が、ＣＲである請求項２記載の化合物。 ４．Ａ¹が、ＣＲ¹Ｒ¹'、ＮＲ"またはＳであり； Ａ²が、ＣＲ²Ｒ²'またはＮＲ²であり； Ａ³が、ＣＲ³Ｒ³'であり； Ａ⁴が、ＣＲ⁴Ｒ⁴'またはＮＲ⁴であり； Ａ⁵が、ＣＲ⁵Ｒ⁵'である請求項３記載の化合物。 ５． である請求項２記載の化合物。 ６．(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖが、ＣＯ、ＣＯＮＲ'、ＮＲ^'ＣＯ、 ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、 Ｃ≡Ｃ、ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ、(ＣＨ₂)₂Ｏ、ＣＨ₂ＣＯＮＲ'、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂、 ＣＯＮＲ'ＣＨ₂、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＲ'、ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ、 ＣＯＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ₂、ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＯ、 ＣＯＮＲ'ＣＨ₂ＣＨＯＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ'、(ＣＨ₂)₃Ｏ、 ＮＲ'ＣＯ₂ＣＨ＝ＣＨまたはＳＯ₂ＮＲ'ＣＨＲ'ＣＨ₂である請求項２記載の化合 物。 ７．ＲがＱ−Ｃ_1-4アルキル、Ｑ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、またはＱ−Ｃ_1-4ア ルキルオキシ（１個以上のＲ⁷によって置換されている）である請求項６記載の 化合物。 ８．Ａ¹が、Ｃ＝Ｏであり、Ａ²が、ＮＲ⁶であり、Ａ³、Ａ⁴およびＡ⁵が、 ＣＨ₂である請求項７記載の化合物。 ９．Ａ¹が、ＮＨであり、Ａ²が、Ｃ＝Ｏであり、Ａ³が、ＣＨＲ⁶であり、Ａ⁴ が、ＮＣ(Ｏ)Ｃ_1-6アルキルであり、Ａ⁵が、ＣＨ₂である請求項７記載の化合物 。 １０．Ｚが、フェニル、６員Ｈetまたは(ＣＨ₂)_tであり； (ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−(ＣＲ'₂)_s−Ｖが、(ＣＲ'Ｒ¹⁰)_r−Ｕ−または −Ｕ−(ＣＲ'₂)_s（ここで、Ｕは、ＣＨ(ＮＲ'Ｒ")ＣＯＮＨ、ＮＲ'ＣＯ、 ＣＯＮＲ'、ＣＲ'＝ＣＲ'、Ｃ≡Ｃ、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ₂である）である請求項 ６記載の化合物。 １１．(Ｒ,Ｓ)−２−[(４−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テ トラヒドロ−８−[１−(１,２−ジカルボキシ)エチル]アミノ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−１−オン； (Ｒ,Ｓ)−２−[(−アミノメチル)フェニル]メチル−２,３,４,５−テトラヒド ロ−８−[２−(１−カルボキシ−４−フェニル)ブチル]アミノ−１Ｈ−２−ベン ゾアゼピン−１−オン； (＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３−(プロピル−３−グア ニジン)−２−オキソ−７,８−ジブチリルオキシ−１,４−ベンゾジアザピン； (−)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジオキシ酢酸−１,４−ベンゾジアザピン； および (＋)−４−Ｎ−アセチル−１,３,５−トリヒドロ−３(Ｒ)−(プロピル−３− グアニジン)−２−オキソ−７,８−ジエチルエテリルオキシ−１,４−ベンゾジ アザピン； またはその医薬的に許容される塩 である請求項１記載の化合物。 １２．請求項１記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成 物。 １３．請求項１記載の化合物を投与することからなる血小板凝集の阻害方法。 １４．請求項１記載の化合物を投与することからなる発作または一過性虚血発 作または心筋梗塞の治療方法。 １５．フィブリン溶解剤および請求項１記載の化合物を投与することからなる 動脈または静脈の再灌流を促進させ、再閉塞を阻害するための方法。