MXPA01001374A - Succinoilamino-lactamas como inhibidores de la produccion de proteina abeta - Google Patents
Succinoilamino-lactamas como inhibidores de la produccion de proteina abetaInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a las novedosas lactamas de la fórmula (I) o a las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mismas, que tienen propiedades farmacológicas y de bioafectación, a sus composiciones farmaceúticas y a los métodos de uso. Estos novedosos compuestos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicante, inhiben la producción del péptido AB, con lo cual actuán para prevenir la formación de depósitos neurológicos de la proteina amiloide. Más particularmente,la presente invención se refiere al tratamiento de los desordenes neurológicos relacionados a la producción de B-amiloide tales como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down.
Description
SUCCINOILAMINO-LACTAMAS COMO INHIBIDORES DE LA PRODUCCIÓN DE PROTEÍNA ABETA
CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se refiere a las novedosas lactamas que tienen propiedades farmacológicas y de bioafectación, a sus composiciones farmacéuticas y a los métodos de uso. Estos novedosos compuestos
inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, de manera más específica, inhiben la producción del péptido Aß, con lo cual actúan para prevenir la formación de los depósitos neurológicos de la proteína amiloide. Más particularmente, la
presente invención se refiere al tratamiento de los desórdenes neurológicos relacionados a la producción de ß-amiloide tales como la enfermedad de Alzheimer y el Síndrome de Down.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (AD) es un desorden cerebral degenerativo caracterizado clínicamente por pérdida progresiva de la memoria,
orientación temporal y local, la cognición, el Ref : 126295
razonamiento, el juicio y la estabilidad emocional. AD es una causa común de demencia progresiva en humanos y es una de las causas principales de muerte en los Estados Unidos. La AD ha sido observada en todas las razas y grupos étnicos mundialmente, y es un problema de salud presente y futuro mayor. No está actualmente disponible ningún tratamiento que prevenga de manera efectiva la AD o que revierta los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente (para revisión, Dennis J. Selkoe; Cell Biology of the amyloid (beta ) -protein precursor and the mechanism of Alzheimer's desease, Annu Rev Cell Biol . , 1994, 10: 373-403) . El examen histopatológico del tejido cerebral derivado de la autopsia o de los especímenes neuroquirúrgicos en individuos afectados, reveló la aparición de placas amiloides y de marañas neurofibrilares en la corteza cerebral de tales pacientes. Se observaron alteraciones similares en pacientes con trisomía 21 (síndrome de Down), y hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipor Dutch. Las marañas neurofibrilares son cúmulos no unidos a la membrana de filamentos proteicos anormales, y los estudios bioquímicos e inmunoquímicos condujeron a la
-ÉKÜ ^^^ ii-Mi-É¡tt-M-iiM«iÍM¡ conclusión de que su subunidad de proteína principal es una forma fosforilada, alterada de la proteína tau (revisada en Selkoe, 1994) . Los estudios bioquímicos e inmunológicos revelaron que el componente proteico dominante de la placa amiloide es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones (kD) de aproximadamente 39 a 43 aminoácidos. Esta proteína fue designada Aß, péptido ß-amiloide y algunas veces ß/A4; denominada en la presente como Aß . Además de la deposición de Aß en las placas amiloides, AB se encuentra también en las paredes de las arteriolas meningiales y parenquimales , arterias pequeñas, capilares, y algunas veces, las vénulas. Aß fue primeramente purificada, y un aminoácido parcial reportado, en 1984 (Glenner y Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120: 885-890). El aislamiento y los datos de la secuencia para los primeros 38 aminoácidos se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4, 666, 829. La evidencia apremiante acumulada durante la última década reveló que Aß es un polipéptido interno derivado de una proteína membranal integral tipor 1, denominada proteína del precursor amiloide ß (APP) . ß APP es normalmente producida por muchas
*«" -Xá7. 7H7 células i n vi vo y en células cultivadas, derivadas de diversos animales y humanos. Aß es derivada de la escisión de ß APP por uno o varios sistemas enzimáticos (de proteasa) aún desconocidos, 5 colectivamente denominados secretasas. La existencia de al menos cuatro actividades proteolíticas ha sido postulada. Éstas incluyen la o las secretasas ß, la generación del extremo N de Aß, la(s) a-secretasa ( s ) que rompe (n)
alrededor del enlace peptídico 16/17 en Aß, y las secretasas ?, que generan fragmentos Aß C-terminales que terminan en la posición 38, 39, 40, 42 y 43 o que generan precursores C-terminales extendidos, los cuales son subsecuentemente truncados a los
polipéptidos anteriores. Varias líneas de evidencia sugieren que la acumulación anormal de Aß juega un papel clave en la patogénesis de AD . Primeramente, Aß es la proteína mayor encontrada en las placas amiloides. En
segundo lugar, Aß es neurotóxica y puede estar causalmente relacionada a la muerte neuronal observada en pacientes con AD . En tercer lugar, las mutaciones de ADN de sentido erróneo en la posición 717 en la isoforma 770 de ß APP pueden ser
encontradas en miembros afectados pero no en
miembros no afectados de varias familias con una forma genéticamente determinada (familiar) de AD . Además, otras diversas mutaciones de ß APP han sido descritas en formas familiares de AD . En cuarto lugar, han sido observados cambios neuropatológicos similares en animales transgénicos que expresan formas mutantes de la ß APP humana. En quinto lugar, individuos con síndrome de Down tienen una dosis génica incrementada de ß APP y desarrollan Ad de inicio temprano. Tomadas conjuntamente, estas observaciones sugieren fuertemente que las deposiciones de Aß pueden estar causalmente relacionadas a la AD . Se lanza la hipóteses de que al inhibir la producción de Aß se prevendrá y se reducirá la degeneración neurológica, mediante el control de la formación de placas amiloides, reduciendo la neurotoxicidad y, en general, mediando la patología asociada con la producción de Aß . Un método de tratamiento podría por lo tanto estar basado en los fármacos que inhiben la formación de Aß in vi vo . Los métodos de tratamiento podrían dirigirse a la formación de Aß a través de las enzimas involucradas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora ß-amiloide.
a¡B^ -¿^^ Ji?^,^xi, .-;-,-. ---.¿.¿aií ? z Los compuestos que inhiben la actividad de la secretasa ß o ?, ya sea directa o indirectamente, podrían controlar la producción de Aß . Venta osamente, los compuestos que se dirigen específicamente a las ?-secretasas , podrían controlar la producción de Aß . Tal inhibición de las ß o ?-secretasas podría con esto reducir la producción de Aß, la cual, con ello, podría reducir o prevenir los desórdenes neurológicos asociados con
la proteína Aß . La publicación del PCT número WO 96/29313 describe la fórmula general:
que cubre los compuestos inhibidores de la
metaloproteasa útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con actividad de metaloproteasa de matriz en exceso y/o no deseada, particularmente actividad de colagenasa o de estromelis a. 25 Los compuestos de la fórmula general:
se describen en la publicación del PCT número WO 95/22966 que se refiere a los inhibidores de metaloproteasa de matriz. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de las
condiciones asociadas con la destrucción de cartílago, incluyendo la ulceración corneal, la osteoporosis, la periodonti ti s y el cáncer. La Solicitud de Patente Europea número EP 0652009A1 se refiere a la fórmula general: 15
y describe los compuestos que son inhibidores de proteasa que inhiben la producción de Aß . La Patente de los Estados Unidos No. 5703129 describe la fórmula general: 25
la cual cubre los derivados de 5-amino- 6-ciclohexil- 4-hidroxi-hexanamida que inhiben la producción de Aß y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Al zheimer . Ninguna de las referencias anteriores enseña o sugiere los compuestos de la presente invención, que son descritos con detalle más adelante . 15 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención es proporcionar los novedosos compuestos que son útiles
como inhibidores de la producción de la proteína Aß o las sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar las composiciones farmacéuticas que
comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método para el tratamiento de los desórdenes neurológicos degenerativos, que comprende el administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva
de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Estos y otros objetivos, los cuales se volverán aparentes durante la siguiente descripción
detallada, han sido logrados por el descubrimiento de los inventores de que los compuestos de la fórmula ( I ) :
( I 25
o las sales o formas de profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde R3, R3a, R5, R6a, R6, Q, B, W, X, Y, y Z son definidos más adelante, son inhibidores efectivos de la producción de Aß .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
De este modo, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un novedoso compuesto de la Fórmula ( I ) :
I)
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Q es -OR1 o -NR]R2; R / en cada aparición, se selecciona independientemente de:
'mté?A• .>.ií,;t.?&:-;*?*.ím¡?> j^^^^^^fr^^^^& hidrógeno ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rla; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono 5 sustituido con 0-3 Rla; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb; y 10 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rlb; Rld, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02 , 15 NR15R16, CF3; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rl ; y 20 heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rl ; Rlb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I,
CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
BB^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^É^^^^^^^^^^^ haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, NH2, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, benciloxi, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heterociclo de 5 a 10 miembros; RJ es - (CR7R7a) n-R4, 10 - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a) n-O- (CR^R7a)m-R4, -(CR7R7a) r-N (R7 ) - (CR7R a)m-R4, -(CR7R7a) r,-S (=0) - (CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a) n-S (=0) 2- (CR7R7a)m-R4, 15 -(CR7R7a) n-C (=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-N (R7 ) C (=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-C (=0) N(R7b) - (CR R7a)m~R4, - (CR7R7a) .,-N (R7b) S (=0) 2- o - (CR7R7a) n-S (=0) 2N(R7 ) - (CR7R7a)m-R4; 20 n es O, 1, 2 o 3 ; m es 0, 1, 2 o 3 ; R3a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; 25 R4 es H, OH, OR14a,
a-afc»»-*.» ^^^^^«^fc**-* - ^ ^i^a--^^^Y^^^^^^^^.^^^^^^ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4c, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I,
CN, N02, NR15Rlb, CF, acetilo, SCH3, S(=0)CH3,
S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halot ioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 5 sustituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5 ; 0 alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono 5 sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros, sustituido con 0-3 R5c; R5a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 0 alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, 5 N02, NR:5R16;
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rlb, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halot ioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R" es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Roa; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 RpL ; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6b ; R6a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, fenilo o CF3;
Mt>. ^^^^afei.,, R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, arilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R 7b se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W es - (CR8R8a) c-; p es O, 1, 2, 3 ó 4 ; Re y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rvfc;
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rx , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halot ioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y es un enlace o - ( CR9R9a ) t-V- ( CR9R9a ) u- ; t es O, 1, 2 ó 3; u es O, 1, 2 ó 3 ; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono ; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C (=0)NR19b-, -NR19bC (=0) -, i 19b , -NR?aDS (=0) 2-, -S (=0) 2NR19 - -NRJ 'S (=0) - -S(=0)NR 1i9ybD-, -C(=0)0-, o -OC(=0) -; Z es alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12b;
ß^^&~^^ í^ alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R ,12b . carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R 12b O heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono 10 sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; 15 R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rlc, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 20 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halot ioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; B es una lactama de 5 a 10 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada;
^j^^&^ j?g¡^ ^^^^^^^^^^^^i^^^^ ^gfi&^te^ en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S (=0)2-, y -N(R10) -; R10 es hidrógeno, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10 ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R10t; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo sustituido con 0-4 R10b; R10 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 en cada aparición, se selecciona 5 independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; 10 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rll ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido
con 0-3 RllD; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo; 20 Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona 25 independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I,
CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de 5 carbono, y halotioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; 10 R14a es hidrógeno, fenilo, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- 15 (alquilo de 1 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); Rib, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- 20 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R17 es hidrógeno, arilo, aril-CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R 19b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo. (2) En una modalidad preferida la presente proporciona : Q es -NRJR2; R1 , en cada aparición, se selecciona independientemente de: hidrógeno ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlci; alquenilo de 2 a € átomos de carbono sustituido con 0-3 Rld;
¿Sg , Rla en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OR , F, =0, NR ,15RD 16 , CF3; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb; fenilo sustituido con 0-3 Rlb; y heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rlb; Rlb, en cada aparición, se selecciona
independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; 15 R2 se selecciona independientemente de hidrógeno NH2, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, y benciloxi; R3 es - (CR7R7a) n-R4, - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a) m-R4 20 - (CR7R7a) n-0- (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) P-N (R7b) - (CR7R7a) m-R4, - (CR7R7a) n-S (=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR R7a) n-S (=0) 2- (CR7R7a) m-R4, - (CR'R ,7'aa) n-C (=0) - (CR'R'a)m-R4 25 - (CR , 7'Rr> 7'aa) n-NHC ( =0) - (CR'R'a)ra-R\
>-a anaaiffei- s BaM-. , ^. s ^-S^watf^'-" ^ v - (CR'R'a) n-C (=0)NH- (CR,7'R7'aa .)m-RA - (CR7R a) n-NHS (=0) 2- (CR7R7a)m-R4, o - (CR7R7a) n-S (=0) 2NH- (CR R7a)m-R4; n es O, 1, 2 6 3; m es 0, 1, 2 ó 3 ; R3a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, OH, OR14a, 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R a, alquenilo de átomos de carbono sustituido con 0-3 R a, alquinilo de átomos de carbono
sustituido con 0-3 R4a, carbociclo de 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , arilo de 6 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , o 20 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono
sustituido con 0-3 R4 ,
^^^¡^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3
R 4b en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R5 es hidrógeno, OR14; alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5t; 15 alcoxi de 1 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c ; alquenilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-3 R^; alquinilo de 2 átomos de carbono
sustituido con 0-3 R5b; carbociclo de 3 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R=c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o
heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, 5 alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de 10 carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o 15 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5", en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rlb, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, 20 S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R6 es hidrógeno;
alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6a; carbociclo de 3 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6b; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6b; R6a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15Rld, fenilo o CF3; R6b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R', en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, arilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R7b se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
W es -CR8R8a)p-; p es O, 1, 2, 3 ó 4; R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R?b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rx ; RXD, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1 Rlc, CF,, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; Y es un enlace o - ( CR3R9a ) t-V- ( CR9R9a ) u- ; t es O, 1, 2 ó 3 ; u es O, 1, 2 ó 3 ;
^^gjgj§^^^^^^^^^^^ ^^^^^^^^¿^^tójá^^^^^^^^ü ?Q
R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C (=0)NR19b-, -NR1 bC (=0) -, -NR19bS (=0) 2 - , -S (=0) 2NR19b-, -NR19 S (=0) -, -S (=0) NR19b-, -C(=0)0-, O -0C(=0)-; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12 ; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbonos sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12 ; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; B es una lactama de 6, 7 u 8 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S (=0)2-, y -N(R10) -; R10 es hidrógeno, C(=0)R17, C(=0)OR17, C ( =0) NR18R19, S (=0) 2NR18R1Q, S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, OR Cl, F, Br, = 0, CN, N02, NR15R16, CF 3 / O fenilo sustituido con 0-4 R 10b R ,110UbD, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11 en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0)NR18R19, S ( =0 ) 2NR18R19 , CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllk; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rll ; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6
átomo s de carbono , OR C l , F , B r = 0 , CN , N02 l
NR1 5R , C F 3 / o fenilo sustituido con 0-3 Rllb
RJ en cada aparición, se selecciona independiente ente# e hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; RJ es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- 15 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); Rl , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- 20 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R17 es hidrógeno, arilo, arilo-CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono;
,=«;^^,^ ...^ ., ,.„.^„ ?^^^^^A.A^i it^.sJí R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y
-S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R19b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo. (3) En una modalidad preferida adicional,
la presente invención proporciona:
la
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable
del mismo, en donde:
R3 es - (CR7R7a) r.- 4, - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-0- (CR7R7a)rr-R4, o - (CR7R7a) n-N (R b) - (CR7R7a)m-R4; n es 0, 1 ó 2 ; m es O, 1 ó 2 ; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; R4 es H, OH, OR14a, 10 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono
sustituido con 0-2 R A cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, o 20 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R b; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono
sustituido con 0-3 R b,
^^.^.wa^^^^^^gj^^^^^^ngáteC^^ai^^^^^^^^^^A^^-^^^--^.--^^ arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4t; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R5 es hidrógeno, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; 15 alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5 ; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono
sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c;
i¿??i&i¡í^ ¿t^^ ia£^?^?^«d&íh&'?M.
R es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rlb, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R6 es hidrógeno, metilo o etilo; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3 y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R 7b se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo y butilo; p e s 0 , 1 ó 2 ; R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan 10 independientemente de hidrogeno, F, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; X es un enlace; 15 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxfc ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 R k; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido 20 con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I,
CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3,
S(=0)2CH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi
de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4
******. .^-^ A¡¿t ^^¿m^ -- .¿^--&^g&£^^^t ?j^-^^^j átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y es un enlace o - (CR9R9a ) t-V- (CR9R9a) u- ; t es 0, 1 ó 2; u es 0 , 1 ó 2 ; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; 10 V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-,
-S(=0)2-, -N(R >1193>)-, -C(=0)NR >1?9ybD-, -NR?yDC(=0)-, -NR >1i95bDSe (=0) 2-, -S (=0)2NR19b-, -NR19bS(=0)- o -S (=0)NR19b-; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; 15 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 Rl2t; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido
con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o
-M6-.-i--a¿.J-j ...;-atefefc^«.?^£-ja-^-.^J--fe,At..J.J .^¿¿^ g^¡g^ heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0- 3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, 5 CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S( =0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; 10 B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, 15 opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S (=0)2-, y -N(R10) -; R10 es hidrógeno, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S( =0)2R17; 20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 25 sustituido con 0-3 Rl?D; o
heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR 5R16, o CF3; R11 en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono , Cl F, =0, NR 118B,R- C (=0) R ,117 C (=0) OR ,117',
C (=0) NR18R1Q, S ( =0) 2NR18R?q, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 R_la; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R*:t; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden
gg¡jgg^¡g¡^^^^^ combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R?e, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono);
&*&-*---*-&*-.:&&-, &*í*,*& v ~S? R es hidrógeno, arilo, arilo-CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C ( =0) -( alqui lo de 1 6 átomos de carbono) y -S (=0) ? - ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R19 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo. (4) En una modalidad adicional preferida, la presente proporciona: - (CR7R7a) n-S- (CR7R a)m-R4, - (CR7R7a) r-0- (CR^R73) m-R4, o - (CR R7a) n-N(R7b) - (CR7R7a)m-R4; n es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1 ;
-*..i-S¡ g^^^ R es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi; R4 es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4a, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4c, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4 ; R4d, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R b, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rlb, CF, acetilo, SCH3, S( =0)CH3,
S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, OR14; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5a es hidrógeno, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, o alilo; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2
»---*^M^I-¿ .^-^...-_^^.. .^^«É^, j» átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono ; R6 es hidrógeno; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, CF3, metilo, y etilo; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, CF3, metilo, y etilo; R7b se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, y etilo; W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- o -CH (CH3)CH2-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxk ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, N(CH3)- o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 0-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12D; carbociclo de 3 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 12b O heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es anlo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R' o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R 12b en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; B es una lactama de siete miembros,
^^¡¡^ *** £ ***.- *£,<* en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S(=0)=-, -S(=0)2-, y -N(R10) -; R10 es hidrógeno, C(=0)R17, C( =0)0R17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
sustituido con 0-1 R10a; fenilo sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10 ; o heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente
sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; 20 R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3;
R11 en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; fenilo sustituido con 0-3 Rll ; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido
con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o un radical
fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rll ; 20 Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
,ÉJ&s^Sá^^ f*.fJ^f^^^^M?.?M^ R14 es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R16, en cada aparición, se selecciona
independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R 17 es hidrógeno, fenilo, 4- fluorofenilo , 4- 15 clorofenilo, -meti 1 feni lo , -tri fluorofeni lo , (4- f luorofenil ) met i lo , ( 4-clorofenil ) met ilo, (4- metil fenil ) met lio , ( -tri fluoro feni 1 ) metilo , metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, o etoxietilo; 20 R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo y etilo.
(5) En una modalidad adicional, preferida, la presente proporciona:
(ib:
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3 , -CH2 (CH3)2, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH ( CH3 ) 2 , -CH2C(CH3) 3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , -CH = CH2, -CH2CH = CH2, -CH2C ( CH3 ) =CH2 , -CH2CH = C ( CH3 ) 2 , -CH2CH2CH = CH2, -CH2CH2C (CH3) =CH2, -CH2CH2CH=C ( CH3 ) 2 , cis-CH2CH=CH (CH3) , cis-CH2CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH = CH (CH3) , trans-CH2CH2CH=CH (CH3) ; -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C (CH3) , ciclopropil-CH2- , ciclobutil-CH2- , ciclopent i 1-CH2- , ciclohexil-CH_- , ciclopropil-CH2CH2- , ciclobutil- CH2CH2-, ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2- , fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, ( 3-F- feni 1 ) CH2- , ( 4-F- fenil ) CH2- ,
(2-Cl-fenil) CH2-, ( 3-Cl-fenil ) CH2-, (4-Cl- fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, (2, 4-diF-fenil) CH2-, (2, 5-di F- fenil) CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2-, (3, 4-diF-fenil) CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2,3-diCl-fenil) CH2- (2,4-diCl-fenil) CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2- (2, 6-diCl-fenil) CH2-, (3,4-diCl-fenil) CH2- (3,5-diCl-fenil) CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, (3-C1-4-F- fenil) CH2- fenil-CH2CH2-, (2-F- fenil) CH2CH2-, (3-F- fenil) CH2CH2-, (4-F- fenil) CH2CH2-, (2-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-Cl-fen?l) CH2CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, (2, 3 -di F- fenil) CH2CH2-, (2, 4-di F- fenil) CH2CH2-, (2,5-diF-fen?l) CH2CH2-, (2, 6-di F- fenil) CH2CH2-, (3, 4-di F- fenil) CH2CH2-, (3, 5-di F- fenil) CH2CH2-, (2,3-d?Cl-fenil) CH2CH2-, (2,4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-d?Cl-fenil) CH2CH2-, (3,4-d?Cl-fenil) CH2CH2-, (3,5-d?Cl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2CH2-, ( 3- F- 5C1- feni 1 ) CH2CH2- , o R5 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH ( CH3 ) 2 , -CH2C (CH3) 3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH3 , -CH (CH3) CH2CH2CH3, -CH2CH ( CH3 ) CH2CH3 , -CH2CH2CH ( CH3 ) 2 ,
-CH(CH2CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH = CH2, -CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH (CH3) , t rans-CH2CH = CH ( CH3 ) , trans-CH2CH=CH (C6H5) , -CH2CH = C ( CH) 2 , cis- CH2CH = CHCH2CH3, t r ans-CH2CH=CHCH2CH3 , cis- CH2CH2CH=CH (CH3) , t rans-CH2CH2CH = CH ( CH3 ) , trans- CH2CH=CHCH2 (C6H5) , -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C ( CH3 ) , -CH2C=C (C6H5) , -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C ( CH3 ) , -CH2CH2C=C (C6H5) , -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C ( CH3 ) , 0 -CH2CH2CH2C=C (C6H5) , ci clopropi 1 -CH2- , ciclobut il-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CCH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, ( 3 -CH3- ciclobut i 1 ) CH2-, ciclopropil-CCH2CH2-, ciclobut i 1-CH2CH2- , ciclopentil-CCH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, 5 ( 2 -CH3- ciclopropil) CH2CH2-, ( 3 -CH3- ciclobut il ) CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F. fenil ) CHr-, ( 3-F- feni 1 ) CH2- , (4-F- fenil)CH2-, f urani 1-CCH2- , tienil-CH2-, pir idil-CH2- , l-imidazolil-CH2-, oxazol i 1-CH2- , i soxazol i 1-CCH2- , fenil-CH2CH2-, ( 2- F- f eni 1 ) CH2CH2- , ( 3-F- feni 1 ) CH2CH2- , 0 (4-F-fenil) CH2CH:-, f urani 1 -CH2CH2- , t ieni 1-CH2CH2- , piridil-CH2CH2- , 1- imidazol i 1-CH2CH2- , oxazolil- CH2CH2-, isoxazolil-CH2CH2-, W es un enlace, -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace;
Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -NH-, o S(=0)2-, -N(CH3)-, Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,3-diF-fenilo, 2, 4-di F- fenilo , 2 , 5-diF- fenilo , 2,6-diF-fenilo, 3, 4 -di F- feni lo , 3 , 5-diF-fenilo , 2,3-diCl-fenilo, 2, 4-diCl-fenilo, 2 , 5-diCl-fenilo, 2,6-diCl-fenilo, 3 , 4 -diCl- feni lo , 3 , 5-diCl- fenilo , 3-F-4-C1-fenilo, 3-F-5-Cl-fenilo, 3-C1-4 -F- feni lo , 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30- fenilo , 3-CF30- fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4 -Me-pir idi lo , 1 -imidazolilo , oxazolilo, • isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropili , ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, mofolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, ( 3-F-fenil ) CH - , ( 4 - F- fenil ) CH2- , (2- Cl-fenil) CH2-, ( 3-Cl-fenil ) CH2- , (4-Cl-fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, (2 , 4-diF-fenil ) CH2-, (2,5-diF- fenil)CH2-, ( 2 , 6-diF- fenil ) CH2- , ( 3 , 4-di F- feni 1 ) CH2- , (3, 5-diF-fenil) CH2-, ( 2 , 3-diCl- feni 1 ) CH2- , (2,4-diCl- fenil)CH2-, (2 , 5-diCl-fenil ) CH2- , (2,6-diCl- fenil)CH2-, ( 3 , 4-diCl- fenil ) CH2- , (3,5-diCl- fenil)CH2-, ( 3-F-4-C1- feni 1 ) CH2- , (3-F-5-C1- fenil)CH2-, ( 3-C1-4-F- fenil ) CH2- , ( 2-MeO- fenil ) CH2- , (3-MeO-fenil) CH2-, ( 4-MeO- fenil ) CH2- , (2-Me- 10 fenil)CH2-, ( 3-Me- fenil ) CH2- , ( 4-Me- fenil ) CH2- , (2- MeS-fenil) CH2-, ( 3-MeS- fenil ) CH2- , 4-MeS-fenil ) CH2- , (2-CF30-fenil) CH2-, ( 3-CF30- feni 1 ) CH2- , (4-CF30- fenil)CH2-, ( furanil ) CH - , ( tienil) CH2- , (piridil) CH2-, (2-Me-piridil) CH2-, ( 3-Me-piridil ) CH2- , (4-Me- 15 piridil) CH2-, ( 1 - imidazol i 1 ) CH2- , ( oxazoli 1 ) CH2- , (?soxazolil)CH2-, (l-benzimidazolil)CH2-, (ciclopropil)CH2-, (cielobutil) CH2-, ( ciclopentil ) CH2- , ( ciciohexil ) CH - , (mofolino ) CH2- , (N-pipiridinil) CH2-, f eni 1-CH2CH2- , ( fenil ) 2CHCH2- ,
(2-F-fenil) CH2CH2-, ( 3- F- feni 1 ) CH2CH2- , (4-F- fenil) CH2CH2-, ( 2-C1- fenil ) CH2CH2- , (3-C1- fenil) CH2CH2- 4-Cl-fenil) CH2CH2-, (2,3-diF- fenil) CH2CH2- (2, 4-di F- fenil) CH2CH2-, (2, 5-di F- fenil) CH2CH2- (2, 6-di F- fenil) CH2CH2-, (3, 4-diF- 25 fenil) CH2CH2- (3, 5-di F- fenil) CH2CH2-, (2, 3-diCl-
^^^S^?^Sl*l?^V!^^M Í?Ji^^&Má >íl enil) CH2CH2-, (2, 4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2, 5-diCl- fenil) CH2CH2- (2, 6-diCl- fenil) CH2CH2-, (3, 4-diCl- fenil) CH2CH2- (3, 5-diCl-f.énil) CH2CH2-, (3-F-4-C1- fenil) CH2CH2- (3-F-5-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-4-F- fenil) CH2CH2- (2 -MeO- fenil) CH2CH2-, (3-MeO- fenil) CH2CH2- (4 -Meo- fenil) CH2CH2-, (2-Me- fenil) CH2CH2- (3 -Me-fenil) CH2CH2-, (4-Me- fenil) CH2CH2- (2 -MeS- fenil) CH2CH2-, (3-MeS- fenil) CH2CH2- (4 -MeS- fenil) CH2CH2-, (2-CFj?- 10 ffeenniill)) CCHH22CCHH22-- (3-CF30-fenil) CH2CH2-, (4-CF30- fenil) CH2CH2- (furanil) CH2CH2-, (tienil) CH2CH2-, (piridil) CH2CH2-, (2-Me-piridil) CH2CH2-, (3-Me- piridil) CH2CH2-, (4-Me-piridil) CH2CH2- ( imidazol il) CH2CH2-, (oxazolil) CH2CH2- 15 ( isoxazolil )CH2CH2-, (bencimidazolil ) CH2CH2- (ciclopropil) CH2CH2-, (ciclobutil) CH2CH2- (ciclopentil) CH2CH2-, (ciciohexil) CH2CH2- (mofolino) CH2CH2-, (N-p ipe r idini 1 ) CH2CH2-, B es una lactama de siete miembros, 20 en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un
heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-,
-S(=0)2-, y -N(R??o? .)- R 10 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, ( 4-F-feni 1 ) CH2- , (4-F- fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, ( 4-Cl-fenil ) CH2- , (4-C1- 5 fenil) CH2CH2-, 4-CH3- feni lo , ( 4-CH3-fenil ) CH2- , (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3- fenilo , ( 4-CF3-feni 1 ) CH2- , o (4-CF3-fenil) CH2CH2-; R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo,
bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, ( 4-F-feni 1 ) CH2- , (4- F-fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, ( 4-Cl-fenil ) CH2-, (4- Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, ( 4-CH3-feni 1 ) CH2- , (4- CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo , ( 4-CF3- fenil ) CH2- , o (4-CF3-fenil) CH2CH2-; y 15 alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o un radical fusionado a benzo . 20 (6) En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona: B es
.^-^.•.^ijM;.. . . ¿*s*am*i?? ~auiii, ^«^A.-^a-^-^ >10
(7) En una modalidad aún más preferida, la presente invención proporciona:
^«"^-i**- —- - ^ — (le)
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde : R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, R4a, en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R , fenilo sustituido con 0-3 R b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3,
a.M-.«.- -.to,. -- acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(= 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 5 sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; 10 R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; 15 fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, 20 S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; 25 fenilo sustituido con 0-2 Rxb;
¿ ¡¡¡¡ ¡^^gg^¡g cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rx ; Rxb en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R1 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12 ; o
^^^^^^é^^^ heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido R ,1i2bD, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, alquilo de átomos de carbono sustituido con 0-1 R fenilo sustituido con 0-3
carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono
sustituido con 0-3 R~ l L ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se
pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent lio, ciclohexilo, o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de
t ?t ^ ^ . ^ ..»f-'üfifn-rlfli-l-ftin • ipiffi - m - , - carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; 10 R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos 15 de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S ( =0) 2- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, 20 butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo. [8] En una modalidad aún más preferida, la presente invención proporciona: 25
--** ---•»*- Mrf-^* 'fi -- -' -•** -• - -»- - ' ^^^ ^M^^^^ ^^^..^ih-.-.Aaa»-^-..
Id)
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable
de los mismos, en donde: R es R' R es alquilo de 1 a átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a átomos de carbono
sustituido con 0-2 R4a, alquinilo de 2 a átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, CF3, 20 cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4k, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R ;
R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono
sustituido con 0-2 R3t; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: 15 H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rb ; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido
con 0-3 Rb ; RDC, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo
de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb; 10 Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2
átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono
sustituido con 1-2 R12; aplo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12k; o
heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0---3 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido R ,1J2b en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; fenilo sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N022, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; R15, en cada aparición, se selecciona
independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo ; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C ( =0) -( alqui lo de 1
a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; y R17 es H, fenilo, 4-fluorofeni lo , 4-clorofeni lo , 4-metilfenilo, 4-tri f luorofenilo, (4- f luorofenil ) metilo, ( 4-clorofenil ) metilo, (4- 20 metil fenil ) met ilo , ( 4-tri f luorofeni 1 ) me tilo , metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, o etoxietilo. [9] En una modalidad aún más preferida, la presente invención proporciona: 25
o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: RJ es R4, R4 es alquilo de 1 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, R 4a en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4L, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo,
propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5 ; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb;
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rx ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rx ; 5 Rx , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 10 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 -a 2 átomos de carbono 15 sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R1¿b; o 20 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono 25 sustituido con 0-3 R12 ; o
^^^^^?^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^M^^^^ heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 es metoxi, etoxi, propox , butoxi, Cl, F, =0, NR18R19, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; fenilo sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rllb; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15Rlb, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, prop lo, butilo, metoxi, etoxi,
^<Q?fe, ¡ téíiáS&'i-± Zr«tv4ßM£2t?s?&, i propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R 14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo ; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos 10 de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Rl8, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, 15 butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo, y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo. (10) En otra modalidad aun más preferida, la presente invención proporciona 20
(If)
¿aa_a¿ia^_-*i^_^ -^ .Y^A^A o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R3 es R4 R es alquilo de 1 átomos de carbono 5 sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 a átomos de carbono sustituido con 0-1 R4a, 10 R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, fenilo sustituido con 0-3 R b, o 15 heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, 20 propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b;
alquenilo de átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b o alquinilo de 2,~¿ a átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 átomos de carbono sustituido con 0-2 RDC; 10 fenilo sustituido con 0-3 R 5c ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5 r- R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, 15 acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CH2-, o -CH(CH3)-; 20 X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono
heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 25 0-2 Rx ,
il,a*1¿^" ' ~'—' - ~ -•—=-' —'- - — '- t^*<^a-t-^A. ^^^ahJatt^--*? Rxb en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12 ; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3,
acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; RJ es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo ; Rlb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S ( =0) ?- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). [11] En una modalidad más preferida la presente invención proporciona:
H a ) .^^fe^a^ia^fe^^^r^^^s^^ o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable rl o l e; mi ?mn? f->p H nn H o • ( pp7 7a ) ÍGB A , 7a i rp 'p , 7a -N (P7 \ - CP7P7¿ -P4 n es 0, 1, ó 2; m es 0 , 1 , ó 2 ; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, 10 metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; P4 es H, OH, OP143, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 P4A alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono 15 sustituido con D-2 P4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4k, 20 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R b; R a, en cada aparición, se selecciona 25 independientemente de H, F, Cl, Br, I, CF3,
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4 ; R b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 RDC; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R~
«a-d -'-- .-^^^^^^^^^^ri&^&^^^j ,5a es H, OH, alquilo de 1 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; 5 R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; 10 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona 15 independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; 20 R6 es H, metilo, o etilo; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02 , CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, i- CF3, fenilo y alquilo de A *& 4 átomos de carbono; «T R 7b se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; W es - (CR8R8a) p-; p es 0 , 1 , ó 2 ; R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 RXD; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 RXI; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rx , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono;
Y e s un enl ace o - ( CR9R9 a ) t -V- ( CR9R9a ) u- ; t i s 0 , 1 , ó 2 ; u e s 0 , 1 , ó 2 ; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono ; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19)-, -C (=0) NR19 -, -NR19bC (=0) -, -NR19 S ( =0) 2-, -S (=0) 2NR19b-, -NR19bS (=0) -, o -S (=0)NR19b-; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b;
R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S (=0)2-, y -N(R10) -; R10 es H, C (=0) R17, C (=0) OR17, C (=0) NR18R19, s (=0) 2NR18R19, s ( = o)2R17 ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R10k;
Ri.0a en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , OR14 , C l , F , Br , I , =0 , CN , N02 , NR 115JtR- libb , C F3 , o fenilo sustituido con 0-4 R 10b
R 10b en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11, en cada aparición, se selecciona
independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S ( = 0) 2NR18R?q, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Riia; 15 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R11L; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido
con 0-3 Rll ; alternativamente, dos sus ti tuyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo;
i Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; 5 Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos
de carbono; R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialqui lo 2 a 6 átomos de carbono ; R15, en cada aparición, se selecciona
independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); Rl , en cada aparición, se selecciona
independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C ( =0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S ( =0) 2- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ;
í^^aY^5l£a^___^^fe¿¿^l^^^ - -^~^-L^*..- ^ fe--ÍMÍ%a-B-MI-fa.«-É-^^ R es H, arilo, (aril)CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y RJ en cada aparición, se selecciona
independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R19b es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 15 cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo. [12] En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona:
(Hb) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R3 es R4, n e s 0 ó 1 ; 5 m e s 0 ó 1 ; R4 es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono 10 sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4a, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4k, 15 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R D, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4t; R4a, en cada aparición, se selecciona 20 independientemente de H, F, Cl, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 25 0-3 R4b;
R b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5 ; 10 alquenilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R 5b en cada aparición, se selecciona
independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido
con 0-2 R5A' R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rlb, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3
átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- o -CH (CH3) CH2-; 5 X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido 10 con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de 15 carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, 20 Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono
sustituido con 0-3 R12 ; o
heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R?2 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 12b O heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R 12b en cada aparición, se selecciona
independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 15 B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o msaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, 20 opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S(=0)2-, y -N(R10) -; R10 es H, C( =0)R17, C(=0)0R17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
sustituido con 0-1 R10a;
fenilo sustituido con 0-4 R,10b carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 10b O heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R10 ; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR Cl, F, Br, =0, CN, N02, NR 1i5D-R, 1J6 CF 3 , o fenilo sustituido con 0-4 R 1 0 b
R 1 0 b en cada apar i c ión , s e selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11, en cada aparición, se selecciona
independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; fenilo sustituido con 0-3 Rll ; 20 carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rllb. alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el
mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden
combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR F, =0, 6 CF 3 , fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R 14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos
de carbono; Rlf>, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 4
átomos de carbono) ; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S ( =0) 2- ( alquilo de 1 a 4
átomos de carbono) ;
R es H, fenilo, ^-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-tri fluorofenilo , (4- fluorofenil ) metilo, ( 4^clorofenil ) met lio, (4- metilfenil ) metilo, ( 4-tp fluorofenil ) met ilo , metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, o etoxietilo; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, femlo, bencilo, y fenetilo; y 10 R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo. [13] En una modalidad más preferida, la presente invención proporciona: B es 15
[14] En una modalidad aún más preferida, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) seleccionados de: 15 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-(4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 20 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida ;
(2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3-il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-(2-naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (3-fluoro fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (3-metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-metilpropi-1 ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2-metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida;
^^^¡¡^AA^i^^ ^^^M^£ ¡a L ^ ^ ^. , 'Ü, sMi ^.
(2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-metoxifenil) pirid-5-ilmetil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-trifluorometilfenil) pirid-5-ilmetil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-met ilpropil ) -3- (propil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil)pirid-5-ilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (4- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2S,3R)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2-tetrazolilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (propil) -3- (2-met?lpropil) -butandiamida; (2S,3R)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azep?n-3-il] -2- (propil) -3- (2-metilpropil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3-(alil ) -butandiamida;
-'^^^^^^^afe^a^fc^^áfe^^^ (2R) NI- [ (3S)-hexahidro-l-(3-fenoxibencil)- 2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- 5 metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-(4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 15 metilpropil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-(3-cloro-4- fluorofenil)benc?l) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexah?dro-1- (3- (2- 20 naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -but andiamida ;
*-5£?SSsa?ü ¡^A* ^^ atßSS . ?L?.. - J5^^^^^^g¿*fe£*?^^^^^fa (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- 5 trifluorometilfenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2 -metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- met ilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2,4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- meti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (3- (3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-15 metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2-20 naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin- 3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida;
.¿ \ ^^^ ¿^ ***- - (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metoxifenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 5 trifluorometilfenil ) encil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil ) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1 - (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencí 1 ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclopropi lme111 ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azep?n-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2- 20 naftil)bencil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmet il ) -3- (alil) -butandiamida;
^....^^-^^....^...^^t^-..,.,..,^..., ...,.,; ....lÉ- ^-Éi^-».,,.^-^^^^-^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-metoxifenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- ( ali-> -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil) bencil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-metilfenil ) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2-( ciclopropilmet il ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (benzofenon- 3-íl) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3-(alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexah?dro-1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin- 3-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2-( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida ;
^.-É-1-t-». --^^•• - - ?s*titimtá ? e^-',-- ^~?i^^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-trifluorometil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (4-metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmet il ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2-(ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (benzofenon- 3-il) -2-oxo-lH-azepin-3-?l] -2- (ciclopropilmetil) - 3-(butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il]-2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2-(ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida;
^fe^^. a^,^^,^. ¿^^^^tó^A^^^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 5 trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil)benc?l) -2-oxo-lH-azepin-3-il] - 2 -15 (ciclobutilmetil) -3- (propil ) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-?l] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butanediamida ; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexah?dro-l-(3-(2-20 naftil ) bencil ) -2-oxo-lH-azep?n-3-il]-2- ( ciclobuti lmet ll ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida ;
t^tate¿&^a-^^^^^?¿ -A&= (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 5 trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] - 2 (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- 20 naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobut ilmet il ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida;
(2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metoxifenil ) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1 - (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil)benc?l) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobut ilmet il ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(benzofenon-3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida;
(2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-metoxifenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil ) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[(3,S) -hexahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (4-metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-(2,4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexah?dro-1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil)benc?l) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexah?dro-1- (benzo fenon- 3-íl) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexah?dro-l-(3-(2-naftil ) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopent ilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandi amida ;
utfe^^t- -^.^^.- ^«-ia^^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metil fenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopent ilmet il ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1 - (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopent ilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) encil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzo fenon- 3- i 1 ) - 2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- ( 3- fenoxibencil ) -2- oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida ;
(2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- 5 trifluorometilfenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexah?dro-l-(3-(2,4- diclorofenil) encil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopent ilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclopentíl etíl ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepm-3-?l] -2- ( ciclopent i lmetil ) -3- (butil ) -butandiamida; y (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- 20 naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- ( ciclopentílmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (bencil) -2-oxo- lH-azep?n-3-il] -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (propil) - butandi amida;
(2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (fenetil)-2- oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( (4- 5 fluorofenil) etil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1 - (ciclopropilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexah?dro-1- ( ciclobut ílmet íl ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( ciclopentilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- 15 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexah?dro-l- (ciclohexilmetil) -2-oxo-lH-azep?n-3-?l] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexah?dro-l- 20 (ciclopropiletil) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- ( 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (ciclobutiletil) -2-oxo-lH-azep?n-3-il] -2- ( 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida;
fa=-- (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopentiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (ciclohexiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (bencil) -2-oxo- lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l- (fenetil) -2- oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l-( (4- fluorofenil) metil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il) -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-lH- azepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( ciclobutilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida;
a£fc- JI «-, (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- 5 ( cielopropiletil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (ciclobutiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopentiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (ciclohexiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2 - 15 metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (bencil) -2-oxo- lH-azep?n-3-il]-2- ( 2-met ilpropil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (fenetil)-2- 20 oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-met i lpropi 1 ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l-( (4- fluorofenil) metil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida;
(2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- 5 ( ciclobutilmetil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( ciciohexilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (ciclopropiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 15 metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (ciclobutiletil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- 20 (ciclopentiletil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; y (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (ciclohexiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida.
[15] En otra modalidad aun más preferida, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) seleccionados de: (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-fenoxibencil)- 5 2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( 3- fenoxibenci 1 ) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- 15 trifluorometilfenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4 - benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-me t ilpropi 1 ) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metilfeniDbencil) -2-oxo-S- (fenil) -2H-1, 4- 20 benzodiazepin-3-il]-2-( 2-met ilpropi 1 ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - 25 butandiamida;
»¿J*H*-*~*"-* - - - ....^.-^^.... _., Áa^¡tJ-fc-afc^-t-M«^JMM>>JBafcuM^^ benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil)-3-(alil)- butandi ami da; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(4- metoxifenil)benc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-dih?dro-l-(3-(4- trifluorome til fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepm-3-?l] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(4- metilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-?l] -2- (2- etilpropil) -3- (butil) - butandiamida;
(2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-met i lpropil ) -3- (butil) - butandiamida ; 5 (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (benzofenon- 3-il ) - 10 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-d?h?dro-l-(3-(2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- (2-meti lpropil) -3- (butil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- 20 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- ( propi 1) - butandlamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-d?hidro-l-(3-(4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - 25 butandiamida;'
(2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- met ilfenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4- bénzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- di cloro fenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(benzofenon-3-il)- 2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- ( 3-fenoxibencil ) - 2-OXO-5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmet il ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- metoxi fenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida;
(2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il] - 2 - (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida;
(2R, 3S) -NI- [1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1 , 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- trif luorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazep?n-3-il]-2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-d?hidro-l- (3- (4- 10 metilfenil) bencil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- 15 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopropilmet i 1 ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofen?l)benc?l)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzod?azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (benzo fenon-3-il ) 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida;
^M-^ha--,.-. ,....., .-,..^...^^.^^.^.^ ,.,..., -. *?***~» -a . , . ,.^..Jfa.^... ,.-, ^...^fc-^..
(2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazep?n- 3-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-fenoxibencil)- 5 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-?l] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - 10 butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- tri flúorometilfen?l)benc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzod?azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandi amida; 15 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(4- metilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2 H- 1,4- benzod?azepin-3-?l] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandi amida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dih?dro-l- (3- (2, 4- 20 diclorofenil ) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-?l]-2- ( ciclobut ilmetil ) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-
benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (benzofenon- 3-il ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- 5 (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3- dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-d?hidro-l-(3-fenoxibencil)- 10 2-oxo-5-(fen?l)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclobut ílmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-dih?dro-l-(3-(4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepm-3-il]-2- ( ciclobutilmetil ) -3- (alil) - 15 but andiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-d?hidro-l-(3-(4- tri f luoromet il fen?l)benc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; 20 (2R,3S)-Nl-[l,3-d?hidro-l-(3-(4- me tilfenil) bencil )-2-oxo-5-( fenil ) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-d?h?dro-l- (3- (2, 4- 25 diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, -
benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- 5 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (benzofenon- 3-il ) 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-fenoxibencil)- 2-oxo-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- 15 (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; 20 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- 25 metilfenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-
*¡áami ái¿Éat *^ ^¿^» -¿ asa-- ^^^ .- aa¿-i £^^*«^g»^^^^^^^g^^^^gí benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- 5 benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclobut i lme t i 1 ) -3-(butil)- butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - 10 but andiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (benzofenon- 3-?l ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1 , -benzod?azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(2- 15 naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-?l ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1 , -benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; 20 (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- 25 trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 4-
benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- 5 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) - butandiamida ; 15 (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) 2-OXO-5- (fenil) -2H-1 , -benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopent ilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -di hidro- 1- (3- ( 2 -n ftil ) bencil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- 20 (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(4- 25 metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-
benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [1, 3 -dihidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) 2-oxo-5-(fenil)-2H-l, -benzodiazepin-3-il ] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida;
(2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dih?dro-l-(3-(4-metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4-tri f luoromet il fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzod?azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-d?hidro-l- (3-(4-metilfenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzod?azepm-3-?l] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4-d?clorofen?l)benc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepm-3-?l] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandi amida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil )-2-oxo-5-( fenil ) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida ;
^^^,^^^^--^-..-----^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (benzofenon- 3-il ) -2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; y f (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3-dihidro-l- (bencil) -2-OXO-5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (fenetil) -2-oxo-5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-( (4-fluorofenil)metil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepm-3-il] -2- (2 -metí lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-d?hidro-l- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-?l] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-d?h?dro-l- (ciclobutilmetil) -2-OXO-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(ciclopentilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,4-
*-~ ^ ^A* *> -'A" *' benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropil ) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dih?dro-l- ( ciclohexilmeti 1 ) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2- 5 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( ciclopropiletil ) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( ciclobut i leti 1 ) - 10 2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4-benzod?azepin-3-il ] -2- (2- meti lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( ciclopent iletil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-Nl-[l,3-d?hidro-l- ( ciclohexi let il ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (2- met ilpropil ) - (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (bencil) - 2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4-benzod?azepin-3-il]-2-(2- 20 metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (fenetil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( (4- 25 fluorofenil) metil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,4-
benzodiazepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1 - (ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (ciclobutilmetil 2 -oxo- 5- ( fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[1, 3-d?h?dro-l- ( ciclopentilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R, 3S) -Nl- 1, 3-dihidro-l- (ciclohexilmetil) - 15 2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1 4-benzodiazepin-3-il] -2- ( 2 - metilpropil) -3- (alil -butandlamida ; (2R, 3S) -Nl- 1, 3-d?h?dro-l- (ciclopropiletil) - 2-oxo-5-(fen?l)-2H-l 4-benzodiazepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (alil -butandiamida; 20 (2R, 3S) -Nl- 1, 3-dihidro-l- (ciclobutiletil) - 2-oxo-5-(fen?l)-2H-l 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- met ilpropil ) -3- (alil -butandi amida ; (2R, 3S) -Nl- 1, 3-dihidro-l- (ciclopentiletil) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- 25 met ilpropil ) -3- (alil -butandiamida ;
(2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- ( ciclohexi let il ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (bencil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (fenetil) - 2-oxo- 5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- ( (4- fluorofenil)metil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandi amida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-d?hidro-l- (ciclopropilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-d?hidro-l- (ciclobutilmetil) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( ciclopentilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida;
(2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( cíe1ohexi lmetil ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3-dihidro-l- (cielopropiletil ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l, 4-benzodiazepin- 3- i 1 ] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( ciclobut iletil ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l, 4 -benzodiazepin-3-il ] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (ciel opentiletil)- 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; y (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- ( ciel ohex i le t i 1 ) -2-OXO-5- (fenil ) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida. [16] En otra modalidad aun más preferida, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) seleccionados de: (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( 3- fenoxibencil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4-metoxifenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida;
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(2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b,d] azepin-7-il] - 2 - (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metil fenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] 2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- í 1 ] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (benzo fenon-3-il ) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-meti lpropil) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil ) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibenci 1 ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepm-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(4- metoxi fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida;
(2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-5-(3-(4-metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il ] -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(2-naftil) encil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-d?h?dro-S- ( 3- fenoxibenci 1 ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-?l] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4-me toxi fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4-trif luorometilfenil) bencí 1 ) -6-oxo-5H- dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 5 2- ( 2 -me ti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- S- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7- il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- 10 fluoro fen?l)benc?l)-6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-met i lpropi 1 ) - 3- (butil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b,d] azep?n-7-il] -2- 20 (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d] azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4- 25 tri fluoromet i 1 fenil)benc?l) -6-oxo-5H-
^^^^^^^g ^gggggg^ IS &^itó^.^^^^^^^^g^^G^^^^^ dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metilfenil) encil )-6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dih?dro-5-(3-(2,4-diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil ) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepm-7-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -di hidro -5- (benzo fenon-3-il ) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepm-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dih?dro-5-(3-(2-naftil) encil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopropilmet il ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibenci 1 ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-?l] -2- ( ciclopropílmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metoxi fenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-trifluorometil fenil) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro -5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 5 2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- 10 fluorofenil ) bencil ) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(benzofenon-3-il)- 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-?l] -2- ( ciclopropilmetil) -3- ( alil ) -butandiamida ; 15 (2R,3S)-Nl-[6,7-d?h?dro-5-(3-(2- naftil) bencil) -6-oxo-SH-d?benz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azep?n-7-?l] -2- 20 (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-d?h?dro-5-(3-(4- metoxi fenil) bencil )- 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4- 25 trifluorometilfenil) bencil) -6-oxo-5H-
dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil )-6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il] 2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- il ] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2 - ( ciclopropilmet il ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil ) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3-fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4- metoxifenil) bencil )- 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- tri fluorometil fenil) bencil) -6-oxo-SH-
dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil ) bencil) - 6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il]- 5 2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- 10 fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(benzofenon-3-il) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepm-7-il] -2- ( ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; 15 (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(2- naftil) bencil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- 20 (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- 25 tri fluorometil fenil) bencil) -6-OXO-5H-
dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] 5 2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihydrQ-5- (3- (2, 4- diclorofenil)benc?l) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- 10 fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-d?benz [b, d] azepin-7- íl] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dih?dro-5-(benzofenon-3-il) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-?l] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (alil) -but andiamida ; 15 (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(2- naftil) bencil ) -ß-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepm-7-?l] -2- 20 (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-d?hidro-5-(3-(4- metoxifenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- ?l]-2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- 25 trifluorometilfenil) bencil ) -6-oxo-5H-
dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] 5 2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- 10 fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro -5- (benzofenon- 3-il ) 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil ) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibenci 1 ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- 20 ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- 25 tri fluorome til fenil) bencil) -6-oxo-SH-
^^»|^^^^^S^^^^^^^^? dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4-diclorofenil ) bencil) -6- oxo-SH-dibenz[b, d]azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- S- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(benzofenon-3-il) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-S-(3-(2-naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( 3- fenoxibencil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2-(ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro -5- (3- (4-me toxi fenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-tri fluorometil fenil) bencil) -6-oxo-5H-
^^^^^^^^^^^ aSgiffHt t M dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil ) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il ] - 5 2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(2,4- diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(3-cloro-4- 10 fluorofenil) bencil ) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (benzofenon- 3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- ( ali 1 ) -butandiamida; 15 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dih?dro-5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepm-7-?l] -2- 20 (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -di hidro- 5- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro -5- (3- (4- 25 tri fluoromet i lfenil) encil) -6-oxo-SH-
dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7-il] - 5 2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, - diclorofenil) benci 1) -6-oxo-SH-dibenz [b,d] azepin-7- il ] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- 10 fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; y 15 (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida. (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- 20 (propil ) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(fenetil)-6-oxo- 5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-met i lpropil ) -3- (propil) -butandiamida;
(2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- ( (4- fluorofenil) metil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il ]- 2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- ( ciclopropilmetil )- 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]- 2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (ciclobutilmetil) • 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- ( ciclopentilmetil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2- ( 2 -metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- ( ciclohexi Imetil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-?l] -2- (2-metilpropil) - 3- (propi 1 ) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( ciclopropiletil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclobutiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (cielopentiletil) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida;
g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^jj^g^^^^lljyj^jgj^ iA,>«¡Ba«-a ,j6-iK?^.<A-aá8ta-¿ (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (ciclohexiletil)- 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(bencil) -6-oxo-5H- 5 dibenz [b,dlazepin-7-il] -2- (2 -meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (fenetil) -6-oxo- SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-metilpropil ) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-((4- fluorofenil ) metil ) -6-oxo-5H-d?benz [b, d] azepin-7-il] - 2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (ciclopropilmetil) -6- oxo-5H-dibenz [b,d] azepm-7-il] -2- ( 2-met ilpropi 1 ) -3- 15 (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (ciclobutilmetil) - 6-oxo-SH-d?benz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- 20 (ciclopentilmetil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2- (2-metil-prop?l) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclohexilmetil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azep?n-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (alil) -butandiamida ;
^ ^^^^^^^^^ ^^^^^^^&g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¿^^^^^^^^^^^^^^^^^ (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclopropilet il ) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( ciclobut iletil ) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2-(2-metilpropil)-3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (ciclopentiletil)-6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-d?h?dro-5- ( ciclohexi let il ) - 6-oxo-SH-dibenz [b,d] azepin-7-il] -2- ( 2 -me ti lpropil ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-d?h?dro-5- (fenetil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepm-7-?l] -2- (2 -me ti lpropil) -3-(butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-d?h?dro-5-( (4-fluorofenil) etil )- 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(ciclopropilmetil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilprop?l ) -3- (butil) -butandiamida;
,S ,rfA¿-t?í¿?ifa1»?i-c¿.
(2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (ciclobutilmetil) - 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) - 3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- 5 (ciclopentilmetil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7-il] - 2- (2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclohexi lmetil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b,dJazepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- ( ciclopropiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-met ilpropil ) - 3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclobutiletil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 15 3- (butil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (cielopentiletil)- 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (but il ) -butandiamida; y (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclohexi let i 1 ) - 20 6-oxo-5H-dibenz [b, d]azepm-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (butil) -butandiamida. [17] En otra modalidad aun más preferida, la presente invención proporciona los compuestos de la Fórmula (I) seleccionados de:
benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(2-naftil ) bencil )-2-oxo-5-( fenil) -2H-l,5-benzodiazepin-3-il ]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il ] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metoxifenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il) -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4-trifluorometil fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il]-2-( 2-meti lpropil ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4-metilfenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida;
¿*?uiM> Mie??i r ta^^^¿ ÉÉs-é-í -^^^.,,^> J^^...^^-,.,^.^^^fe^^ (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2 -met i lpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 5-tetrahidro- 1 - (3- (4-metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-trifluoromet ilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metilfenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-met i lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il ]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetráhidro-1-(benzofenon-3-il) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2 -metilpropil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( 2-meti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro- 1 - (3- (4- metilfenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-
benzodiazepin-3-il]-2- (2 -meti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(3- cloro-4-fluorofenil)benc?l)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepm-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrah?dro-l-(3-(4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepm-3-?l] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) enc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepm-3-?l] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandi amida;
(2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- metilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) • butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 et rahidro- 1 - (3- (2, - diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1 , 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) • butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 et rahidro-1- (3- (3- 10 cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-?l] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- t e t rahi dro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandi amida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- t e t rahidro-1 - (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-? 1 ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; 20 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 et rahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te t rahidro- 1 - (3-(4- metoxi fenil)benc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-
-^^AÍ. .*,. > .i. - J??±jtafStes* ^ . ~. .^... «*tff H|f|lMh-t¿-tt«i^^ benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 5 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- metilfenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(2,4- diclorofenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; 15 (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- 20 ( benzo fenon-3-il) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 25 3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida;
^^ ^A... - -A^*¿^-..J ---. ^-- .... - -«. *~ . -¡ -fiiBiTfJrffilWtaili if ir- - ^ -^-'^^^i r^f?ir^^ (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1 - (3- (4- 5 metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4- tri fluorometil fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 10 benzodiazepm-3-il]-2-( ciclopropilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- met?lfenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-?l] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) - 15 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro- 1 - (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; 20 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro- 1- (3- (3- cloro-4-fluorofen?l) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- 25 (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-
-^-te -•-^— - .^--^^^^^-^•^•^-.^ --^-- - -- • - -- ~fc * -^^..^^^^^^^^hB..á.?* ¿3^ ¿,.— . -..^ x*^a£* b*A^ benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (2- naftil ) bencil) -2-oxo-S-( fenil) -2H-l,5-benzodiazepin- 5 3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1etrahi dro- 1 - (3- (4- 10 metoxifenil)bencil) -2-oxo-S- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 etrahi dro- 1 - (3-(4- trifluorometilfenil ) benci 1 ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - butandiami a ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- t e t rahi dro- 1 - (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(2,4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepín-3-il]-2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - butandiamida;
««a-*- ^^ ..»»* .. .. . .?x^^^?^ ^^^^^....n^...^..^i.-^^^^^:.te^s^^----^ (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te trahidro-1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-l- (3- (2- 10 naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 etrahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1e trahi dro- 1 - (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzod?azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 etráhidro- 1 - (3- (4- 20 trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(4- metilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-
benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2, -dicloro fenil) bencil) -2-ox^5- (fenil) -2H- 1,5-benzodiazepin-3-il]-2-( ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1 , 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzod?azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(2-naftil)benc?l) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro-1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1etrahidro- 1 - (3- (4-metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzod?azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida;
(2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- metil fenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1etrahidro- 1- (3- (2, 4- 10 diclorofenil ) bencil )-2-oxo-5- (fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] - 2 - ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2-(c?clobutilmetil)-3-(butil)- 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1etrahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida;
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^&^^^^^^^gfe^^í^^^g^^^^^^^^^^»^^_^^^^^^^^^^^^^ ??¿ ?i¿t^¿í8k ^*^ benzodiazepin-3-il] -2-* ;Lclopentilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (2- naftil)bencil)-2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 5 3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil)-2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1 - (3- (4- 10 metoxifenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmeti 1 ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-?l]-2-( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1etrahidro- 1 - (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida;
(2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (benzopherion-3-il) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] - 2 - (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro-1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro-1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3,4,5-tetrahidro-l-(3-(4- etoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazep?n-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4-trifluorometilfenil) bencil )-2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1 - ¡3-(4-metilfenil ) bencil )-2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,5-
MtlM^MÉ-i-a-tt-tt-l-l-tf-l-i-M-t- .^«A-B benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5- tetrah?dro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) - butandiamida ; y (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te t rahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( ciclopent ílmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te trahidro-1- (bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- ( 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tet rahi dro- 1 - (fenetil) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te trahidro-1- ( (4- fluoro fenil) me til) -2-OXO-5- (fenil) -2H- 1,5-
benzodiazepin-3-il]-2- (2-meti lpropil ) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-l- ( ciclobutilmetil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1 , 5-benzod?azepin-3-?l] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) butandi amida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzod?azepm-3-?l] -2- (2-met?lpropil) -3- (propil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1-(cicloprop?let?l)-2-oxo-5-(fen?l)-2H-l,5-benzodiazepm-3-il] -2- (2-met?lpropil) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1 -(ciclobutiletil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-
ifissé&atSí ¡--safe* benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- t etrahidro-1- (ciclopentiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-l- (ciclohexiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il) -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3,4, 5-tetrahidro-1- (bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 et rahidro-1- (fenetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- ( (4-fluoro fenil) metil)-2-oxo-5-(fenil)-2H- 1,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te t rahidro- 1-( ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (alil) -butandiamida ;
A?l-j»»-^¿....,-..^^M-»..-JfeM .-¡-Y,,jYg^^ (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclobutilmetil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5-benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropil ) -3- (alil ) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclopentilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-metilpropi 1 ) -3- ( alil ) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (cielohexilmetil) -2-oxo-5- (fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclopropiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (alil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclobutiletil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-met i lpropi 1 ) -3- ( alil ) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( ciclopent iletil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) butandiamida;
-! * *.* --J3_ .. ' ^ -.^JtJtei-áa (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5- tetrahidro-1- (ciclohexiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1 , 5-benzodiazepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (fenetil) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il]-2- (2- metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 et rahidro-1- ( (4- I fluorofenil) metil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-me ti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te t rahidro-1- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-met i lpropil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te trahidro-1- (ciclobutilmetil )-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- ( ciclopentilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-
benzodiazepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-5- fenil ) -2H-1, 5- 5 benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-l- (ciclopropiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - 10 butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1 e t rahidro-1- (ciclobutiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (butil) - but andi amida; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- te trahidro- 1- (ciclopentiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzod?azepin-3-?l] -2- (2-met?lpropil) -3- (butil) - butandiamida ; y (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- 20 (ciclohexiletil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (butil) - butandiamida . [18] En otra modalidad aun más preferida, la presente invención proporciona los compuestos de la 25 Fórmula (I) seleccionados de:
(2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3,3- difenilpropil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4-(hidrox?)-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- 5 fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (fenil) -2-oxo- lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1 - (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -N4- (metil ) -2- ( 2- meti lpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (metoxi ) -N4- 15 (metil) -2- ( 2-met i lpropi 1 ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexah?dro-l-(3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (metoxi) -2- (2-met?lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- 20 fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (amino) -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (alil) -butandiamida;
^^^^^^ ^A a -i a&a-, ^^^?^^^^s^^g^^^^^^^^M^^^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 5 fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metil fenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- metil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- 15 (hidroxi) -2- ( 2-meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- 20 trifluorometil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] - N4- (hidroxi) -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (propil ) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (3- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- 25 (hidroxi) -2- ( 2-meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida;
(2R, 3S) -N1- ;Í,3S) -hexahidro-1- (3- (3- fluorofenil) bencil) -2-o'io-lH-azepin-3-il ] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -héxahidro-1- (3- (2- 5 metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi)-2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il ] -N4- (butil) -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexah?dro-l-(3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (2- 15 furilmetil) -2- (2-met?lpropil) -3- (propil) - butandlamida ; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexah?dro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (ciclopentil) -2- (2 -meti lpropil) -3- (propil) - 20 butandiamida; y (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azep?n-3-il] -N4- ( cinamil ) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida.
?^l-WBirr"'"^-J'aa?1*^ ^—«--*J* ig¿¡^^^^Í^^^^^^^^A¡^ En otra modalidad preferida de la presente invención, Q es N(OH)H. En otra modalidad preferida de la presente invención, Q es NH2. En otra modalidad preferida, R3 es R4, R3a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo; R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2
a 6 átomos de carbono, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono R5a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o
butilo; y el número total de átomos de carbono en R3, R3a, R5 y R5a es igual a siete o más. En otra modalidad preferida R3 es R4; 20 R3a es hidrógeno; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 1-2 R a, R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de cicloalquilo de 3 a 6 átomos
de carbono sustituido con 0-3 R4b,
fenilo sustituido con 0-3 R ,4b , o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con
R 4b en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR R , CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 10 R5 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a A átomos de carbono
sustituido con 0-2 R5b; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, 0R14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; 20 fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; y R 5c en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16,
CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo,
etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad preferida R3 es R4; R3a es H; R4 es alquilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, fenilo sustituido con 0-3 R o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCHi, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
... ^j,^^....,^^................ .. ... -,-...„£ '•3<WMtoaM^,*Mfe* •- *-*--'*-^-MJICdi-J-i-i-fei R- es alquilo de 1 4 átomos de carbono sustituido con 1-2 R 5b R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R 5c fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; y R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad preferida W es -(CH2)p-; p es 1 , 2 ó 3 ; X es enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rx ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb;
en donde el h<$terociclo de 5 a 6 miembros no contiene un oxo o imino sustituido con anillo de átomo; y RXD, en cada aparición, se selecciona 5 independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono. 10 En otra modalidad preferida cuando R1 es hidrógeno, R2 es hidroxilo, y R11 es H, entonces X no es un enlace . Se entiende que cualesquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser
tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales aún más preferidas de la presente invención. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica 20 que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos asociados con la
producción de b-amiloide que comprende la
administración a un", huésped, en necesidad de tal tratamiento, de una ' cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) . En una modalidad ^preferida, el desorden neurológico asociado con la producción de b-amiloide es la Enfermedad de Alzheimer. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos asociados con la producción de b-amiloide que comprende el administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de metaloproteasa que inhibe la actividad de g-secretasa. En una modalidad preferida, el desorden neurológico asociado con la producción b-amiloide es la Enfermedad de Alzheimer. En una modalidad preferida, el inhibidor de metaloproteasa es un ácido hidroxámico. En una modalidad aun más preferida, el inhibidor de metaloproteasa es un ácido hidroxámico con un valor de IC50 de menos de 10 mM en el ensayo de inmunoprecipitación de Ab . En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la
J&8C . m _ «^^ifi¡í 2j|sg£ actividad de g-secretasa para el tratamiento de un desorden fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de g-secretasa, que comprende el administrar a un huésped en necesidad de tal 5 inhibición, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) que inhibe la actividad de g-secretasa. En una modalidad preferida, el desorden fisiológico asociado con la inhibición de la
actividad de g-secretasa es la Enfermedad de Al zheimer . En una sexta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para el uso en terapia. 15 En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para el uso en terapia de la Enfermedad de Al zheimer . En una séptima modalidad, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.
DEFINICIONES
Como se utiliza en la presente, el término "Aß" denota la proteína designada Aß, péptido b- 5 amiloide, y algunas veces ß/A4, en la técnica. Aß es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodaltones (kD) de aproximadamente 39 a 43 aminoácidos, encontrada en las placas amiloides, las paredes de las arteriolas meníngeas y parenquimales , las
arterias pequeñas, los capilares, y algunas veces, las vénulas. El aislamiento de datos secuenciales para los primeros 28 aminoácidos se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4,666,829. La secuencia de 43 aminoácidos es: 15 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 20 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 lie lie Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 lie Ala Thr.
técnica sabe que los wagmentos generados med ante degradación enzimática pueden dar como resultado la pérdida de los aminoácidos ,1.-10 y/o los aminoácidos
39-43. De este modo, nim secuencia de aminoácidos r 1-43 representa la secuencia máxima de aminoácidos para el péptido Aß . el término "APP", como se utiliza en la presente, se refiere a la proteína conocida en la
técnica como proteína precursora ß-amiloide. Esta proteína es el precursor para Aß y a través de la actividad de las enzimas "secretasas", como se utiliza en la presente, es procesada en Aß . Diferentes enzimas secretasas, conocidas en la
técnica, han sido designadas ß-secretasas , generando el extremo N de Aß, -secretasa que rompe alrededor del enlace peptídico 16/17 en Aß, y las "?- secretasas" como se utiliza en la presente, que generan los fragmentos Aß C-terminales que terminan
en la posición 38, 39, 40, 41 y 43 o que generan precursores extendidos C-terminales los cuales son subsecuentemente truncados a los polipéptidos anteriores . Los compuestos descritos en la presente
pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de
la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Es bien sabido en la técnica cómo preparar formas tópicamente activas, tales como mediante resolución de las formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos . Muchos isómeros geométricos de las olefinas, dobles enlaces C=N, y similares pueden también estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y todos los isómeros estables tales son contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas quirales, diastereoisomépcas , racémicas, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, están consideradas, a no ser que la estereoquímica específica o la forma isomérica sean específicamente indicadas. El término "sustituido" como se utiliza en la presente, significa que cualquiera o más hidrógenos sobre el átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo
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designado no sea excedida, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (por ejemplo, =0), entonces son reemplazados 2 hidrógenos sobre el átomo. 5 Cuando cualquier variable (por ejemplo, R5b) aparece más de una vez, en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada aparición. De este modo, por ejemplo, si se muestra 10 que un grupo está sustituido con 0-2 R5b, entonces dicho grupo puede opcionalmente estar sustituido con hasta dos grupos R5 , y R5b en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R5b. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son 15 permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Cuando un enlace a un sustituyente es mostrado cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede estar unido a cualquier 20 átomo sobre el anillo. Cuando un sustituyente es listado sin indicar el átomo vía el cual tal sustituyente se enlaza al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede estar unido vía cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de los sustituyentes y/o
^ ^S^ ^^í^i^Ui^^^^l^a^^^^^^^^^^^^^^^áSI^I^^^^^^^^^ S^^^?^^^^^^SSi variables son permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Como se utiliza en la presente, "alquilo" o "alquileno" se pretende que incluyan los grupos hidrocarburo alifáticos de cadena recta y de cadena ramificada, saturados, que tengan el número especificado de átomos de carbono, por ejemplo, "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota al alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. los ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo. El grupo "alquilo" preferido, a no ser que se especifique de otro modo, es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono". Como se utiliza en la presente, "alquenilo" o "alquenileno" se pretende que incluya las cadenas de hidrocarburo ya sea de una configuración recta o ramificada y uno o más enlaces insaturados carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen, pero no están limitados a, etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-pentenilo, hexenilo, y similares. Como se utiliza en la presente, "alquinilo" o "alquinileno" se pretende que incluyan las cadenas de
lí^jg^g^ ¡aü¡ -É-ttfe%á-& .
hidrocarburo ya sea de una configuración recta o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1- 5 butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, y similares. "Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están
limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi. Similarmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se define
anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazado a través de un puente de azufre. "Halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. A no ser que se especifique de otro modo, el halo preferido es
flúor y cloro. "Contraión" o "ion contrario" se utiliza para representar una especie pequeña, negativamente cargada, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares. Se pretende que "haloalquilo" incluya los grupos
hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y de
cadena recta que tengan el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 ó más halógenos (por ejemplo - CVFW donde v = l a 3 y w = l^a (2v+l)). Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a 5 trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo . "Haloalcoxi" se pretende que signifique un grupo haloalquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono
enlazados a través de un puente de oxígeno; por ejemplo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, y similares. "Halotioalcoxi" se pretende que signifique un grupo haloalquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono enlazado a través de
un puente de azufre. "Cicloalquilo" se pretende que incluya los grupos de anillo saturados, que tengan el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" denota grupos tales como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Como se utiliza en la presente, "carbociclo" se pretende que signifique cualquier sistema monocíclico y bicíclico estable de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera
de los cuales puede ser saturado, parcialmente
¡j£^^^^& -iái- l-^--M-liUb - - - 3*~M»?***ai?a*a**~ . ~~.
saturado, o aromát?ß . Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2 ] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina) . El "carbociclo" preferido es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclo" o "anillo heterociclico" se pretende que signifique un sistema monocíclico o bicíclico estable de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 14 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferentemente 1, 2 ó 3 heteroátomos, independientemente seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos esté fusionado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. El anillo heterociclico puede estar enlazado a su grupo
sobresaliente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos sobre el carbono o sobre un 5 átomo de nitrógeno, si el compuesto resultante es estable. Si se nota específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente estar cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo excede 1, entonces
estos heteroátomos no están adyacentes uno al otro. Se prefiere que el número total de átomos de azufre y oxígeno en el heterociclo no sea mayor de 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a lH-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H, 6H- 15 1, 5, 2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4- piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5- tiadazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo,
benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b- carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo,
furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo,
~A"~ ?S, , "* "fc^ ? > imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-qumol?zinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1 , 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1 , 3, 4-triazolilo, xantenilo. Los
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heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no están limitados a piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 5 tetrazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los heterociclos preferidos de 5 a 6
miembros incluyen, pero no están limitados a piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo; los heterociclos más
preferidos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no están limitados a piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, y tetrazolilo. También se incluyen los compuestos de anillo fusionado
y spiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores . Como se utiliza en la presente, el término "arilo", "arilo de 6 a 10 átomos de carbono" o residuo aromático, se pretende que signifique una
porción aromática que contiene el número
especificado de átomos de carbono; por ejemplo fenilo, pipdmilo o naftilo. A no ser que se especifique de otro modo, "aplo" puede estar no sustituido o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados de H, OH, 0CH3, Cl, F, Br, I, CN, N02, NH2, N(CH,)H, N(CH , CF3, 0CF3, C( =0)CH3, SCH3 S(=0)CH3, S(=0)2CH3, CH3, CH2CH3, C02H, y C02CH3. La frase "carbonos de lactama adicionales", como se utiliza en la presente, se pretende que denote
el número de átomos opcionales en el anillo B de lactama de la Fórmula (I) . Fórmula I") :
I")
representa el anillo B de lacatama de la Fórmula 20 (I) . Los carbonos de lactama adicionales son carbonos en el anille B de lactama diferentes de los carbonos numerados 2 y 3 en la cadena principal de la fórmula. Los carbonos de lactama adicionales pueden ser opcionairaente reemplazados por un 25 heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y
azufre. El anillo B de lactama contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 carbonos opcionales, en donde un carbono opcional puede ser opcionalmfente reemplazado por un heteroátomo, tal que el número total de miembros del anillo B de lactama, incluyendo los átomos numerados 1, 2 y 3 en la cadena principal, no excede 10. Se prefiere que el número total de átomos del anillo B de lactama sea 6, 7 u 8; es más preferido que el número total de átomos del anillo B de lactama sea 7. Los ejemplos de anillo B de lactama incluyen:
El B2 B3
B4 B5 B6
¡¿¡^¿g .~ "?Í* Z*¡á^^^ ,.*á ^ B7 B8 B9
pero no se pretende que limiten la invención. Los ejemplos preferidos del anillo B de lactama son Bl,
B2, B5, B6, B8, B9, B13 y B16, los ejemplos más
preferidos de anillo B de lactama son Bl, B6, B8, B9, y B13. Los ejemplos preferidos del sustituyente R10 o R11 sobre la lactama B son metilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorofenilo, ( 4- fluorofenil ) metilo, (4-clorofenil ) metilo, y ( 4-trifluorofenil ) metilo . Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Un enantiómero de un compuesto de la Fórmula (I) puede mostrar actividad química superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo el carbono 3 del anillo B de lactama de la Fórmula (I") puede existir ya sea en la configuración S o R. De este modo, una configuración R o S en el carbono 3 en la Fórmula (I") se considera parte de la invención. Un ejemplo de tal configuración incluye,
-.,«---«»-*-» . m ^
pero no se pretende que esté limitado a este ejemplo de anillo B. Cuando se requiera, la separación del material racémico puede ser lograda mediante métodos conocidos en la técnica. Además, los átomos de carbono a los cuales se unen R3 y R3 pueden describir
carbonos quirales que pueden mostrar actividad química superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo, donde R3 y R5 no son hidrógeno, entonces la configuración de los dos centros puede ser descrita como (2R,3R), (2R,3S), (2S,3R) o (2S,3S). Se
considera que todas las configuraciones son parte de la invención; no obstante, la configuración (2R,3S) y (2S,3R) son preferidas, y se prefiere más la configuración (2R,3S). La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales, sin
toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro
problema o complicación, excesivos, conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los 5 derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto progenitor es modificado mediante la elaboración de sales de ácido o de base de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a sales
de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales de metal alcalino u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no
tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los
ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de los ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico,
esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisul fónico , oxálico, isetiónico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto progenitor que contiene una porción básica o acida, mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas mediante la reacción de las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remi ngt on ' s Pharma ce u ti ca l Sci en ces , l i a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1984, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente . Se pretende que "profármacos" incluyan cualesquiera portadores covalentemente enlazados que liberen el fármaco progenitor activo de acuerdo a la
&^ ^A^É^x^^^^i fórmula (I) i n vi vo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) son preparados mediante la modificación de los grupos funcionales presentes en el compuesto, de una manera tal que las modificaciones son escindidas, ya sea por manipulación rutinaria o i n vi vo , al compuesto progenitor. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde un grupo hidroxilo, amino o sulfhídrilo está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco o el compuesto de la fórmula (I) es administrado a un sujeto mamífero, se rompe para formar un hidroxilo libre, amino libre, o grupo sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y grupos funcionales amina en los compuestos de la fórmula (I) y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" se entiende que indica un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas bien 5 conocidas por una persona experta en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados utilizando los métodos descritos más adelante, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la 10 química orgánica sintética, o las variaciones de los mismos, como sean apreciadas por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no están limitados a, aquellos descritos más adelante. Todas las referencias citadas en la 15 presente son incorporadas en su totalidad aquí por referencia . Los novedosos compuestos de esta invención pueden ser preparados utilizando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones 20 se realizan en solventes apropiados para los reactivos y los materiales empleados, y son adecuados para que se efectúen las transformaciones. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos más adelante, se debe entender que todas 25 las condiciones de reacción propuestas, incluyendo
^¿^^-A-M*ja >^ 'a —- -— -.-«¿ bát? ^. .^ ^AJX^^^ -t-a^AaatefaJ la elección del solvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, son elegidas para ser las condiciones estándares para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocidas por una persona experta en la técnica. Es comprendido por una persona experta en la técnica de la sintesis orgánica, que la funcionalidad presente sobre las diversas funciones de la molécula deben ser compatibles con los reactivos y las reacciones propuestas. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para una persona de experiencia en la técnica, y deben ser entonces utilizados métodos alternativos. Los métodos para la síntesis de las succinilamino-lactamas son conocidos en la técnica y se describen en un número de referencias incluyendo la publicación del PCT WO 96/29313, la cual se incorpora por referencia en la presente. Los derivados de succinato disustituidos pueden ser preparados mediante un número de procedimientos conocidos. El procedimiento de Evans (D. A. Evans et al., Org . Syn th . 86, p. 83 (1990)) es descrito en el Esquema de Reacción 1, donde la
acilación de una oxazolidinona con un agente de acilación tal como un cloruro de ácido proporciona las estructuras 1_. La alquilación para formar 2_ seguido por la escisión del auxiliar quiral y la alquilación subsecuente del dianión del ácido carboxílico 3_, proporciona una variedad de succinatos disustituidos que pueden ser separados e incorporados en las estructuras de la Fórmula (I) por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos
adicionales se encuentran en P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138, incorporada por referencia en la presente.
Esquema de Reacción 1
Los derivados de succinato diastereoisoméricamente puros pueden ser accedidos
utilizando la química descrita más adelante,
adaptados a partir de P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138 incorporada por referencia en la presente. Esta referencia proporciona la síntesis más adelante para 5 obtener el compuesto 9_ . El compuesto 1_1_ se utiliza como un intermediario y es preparado a partir del 9_ mediante hidrogenación del grupo alilo, seguido por el acoplamiento del 9-fluorenmetanol bajo condiciones estándares utilizando DCC y DMAP en
cloruro de metileno. La desprotección del éster ter-butílico es lograda mediante tratamiento con ácido trifluoroacético al 50%. Los métodos adicionales útiles para la preparación de los derivados de succinato son
conocidos por aquellos expertos en la técnica. Tales referencias incluyen, McClure y Axt, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998) 143-146; Jacobson y Reddy, Tetrahedron Letters, Vol. 37, No. 46, 8263-8266 (1996); Pratt et al., SYNLETT,
Mayo de 1998, p. 531.
Esquema de Reacción 2
(21) en Esquema de Reacción 5
Una variedad de compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados mediante los métodos descritos en el Esquema de Reacción 4. La a-amma _3_
protegida de la a-amino-e-caprolactama se puede preparar mediante los métodos bien conocidos en la literatura para grupos protectores de ammo como se discuten en Theodora W. Greene' s book "Protective Groups Organic Shyntesis", como N-Boc utilizando
di-t-butildicarbonato en un solvente apropiado como
DMSO. Un átomo de azufre puede ser introducido dentro del anillo, proporcionando la L-a-amino-ß-tio-e-caprolactama de acuerdo al procedimiento en S. A. Ahmed et al, FEBS Letters, (1984), vol. 174, páginas 76-9 (Esquema de Reacción 3) . Una persona experta en la técnica puede extender esta metodología a la sintesis de los anillos que contienen ß-amino y oxígeno por analogía. Las moléculas que contienen azufre pueden también ser oxidadas al sulfóxido y a la sulfona, por métodos conocidos por una persona de experiencia en la técnica .
Esquema de Reacción 3
J -. 0, S, NR L = H
El nitrógeno de la lactama del compuesto 1_3 puede ser alquilado mediante la generación del anión con bases tales como LDA, bis ( trimeti lsili 1 ) amida de litio o hidruro de sodio en solventes como THF, con
m m . ^.? ,. L^^*,?**^ o sin cosolventes tales como DMPU o HMPA, y la reacción de éste con una variedad de grupos que contienen grupos salientes (X") como el bromuro, yoduro, mesilato o tosilato. Los agentes alquilantes tales como a-bromoamidas , cetonas y ácidos se pueden preparar mediante un número de métodos de la literatura, que incluyen la halogenación de los aminoácidos mediante diazotización o son comercialmente disponibles. Otros agentes alquilantes adecuados tales como haluros alquílico, alílico y bencílico se pueden formar a partir de una variedad de precursores tales como la adición por radicales libres de haluros o la activación de alcoholes, y otras químicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para la discusión de estos tipos de reacciones, ver Carey, F.A. y Sundberg, R. J. Advanced Orgnaic Chemistry, Parte A, New Yor: Plenum Press, 1990, páginas 304- 305, 342-347, 695-698. El grupo protector N-Boc puede ser eliminado mediante cualquier número de métodos bien conocidos en la literatura como TFA en cloruro de metileno para dar el compuesto 1_5. La amina 1_5 puede ser acoplada a un ácido carboxilico apropiadamente sustituido o un cloruro de ácido
mediante métodos bien conocidos en la literatura para la elaboración de enlaces amida, como TBTU en dimetilformamida con una base como NMM para dar el compuesto 1_6 elaborado. Los compuestos 1_6 pueden ser alquilados utilizando las bases estándares como LDA, NaH, o NaHMDS para desprotonar la amida, seguida por la adición de un agente alquilante con un grupo saliente apropiado como haluro, mesilato, o triflato en un solvente apropiado para proporcionar
el compuesto 1_7_ con un sustituyente Rb . El éste t- butílico es luego eliminado mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno para dar el ácido carboxílico 17.
Esquema de Reacción 4
25 (Alquilación opcional para introducir < ) ^^^^ *¡^ -^i^^^^^--^-* - -A, -¿¿rfafc^*? at ??ir?f - • ^^*^- ^ *&* &* &* 17
Los compuestos 1_8_ finales fueron preparados mediante tratamiento del ácido carboxílico activado de 1_7_ con una amina apropiadamente sustituida. Por ejemplo, la activación del ácido carboxílico con HATU hexafluorofosfato ( O- ( 7-azabenzotriazol- 1-il ) -1 , 1 , 3, 3-tetrametiluronio) o PyBOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1-il-oxi-tris-pirrolidino- fosfonio) u otros agentes de acoplamiento conocidos por aquellos expertos en la técnica, permite la condensación con amoniaco para formar amidas primarias. Simi larmente, la condensación del ácido activado con clorhidrato de hidroxilamina proporciona el ácido hidroxámico, o la reacción con una amina primaria o secundaria proporciona el derivado de amina sustituida. La activación del ácido con PyBrOP (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino- fosfonio ) seguido por la adición de un alcohol y 4-d?met ilaminopiridina permite la formación del éster directamente. Para las reacciones de acilación adicionales ver por ejemplo
'J,.AM T'-J ^Jgjk?^.
Carey, F.A. y Sundberg, R.J., Advanced Organic Chemistry, Parte A, New York: Plenum Press, 1990, páginas 475-479. Los ejemplos adicionales de los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 5. Una resina adecuada para la sintesis en fase sólida tal como la hidroxilamina protegida con Fmoc ( f luorenilmetilcarbonilo) enlazada a esferas de poliestireno se puede adquirir de Novabiochem, Inc. La desprotección del grupo Fmoc bajo condiciones estándares utilizando piperidina al 20% en dimetilformamida, proporciona la resina de hidroxilamina enlazada al trifilo. El acoplamiento de un derivado de ácido succínico protegido con f luorenilmet ilo tal como 2_0 con un agente de acoplamiento tal como HATU en un solvente adecuado como DMF o N-me t i lopirrol idinona proporciona el hidroxamato 2_1_ enlazado al soporte. El éster de f luorenilmet i lo puede ser eliminado utilizando piperidina al 20' en dimetilformamida para proporcionar el ácido carboxílico libre el cual puede ser acoplado a las aminas como la caprolactama 22 (la cual es disponible utilizando la química descrita en el Esquema de Reacción 4) utilizando
*>..-'. YY*.
PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tris-pirrolidinofosfonio) y una base adecuada como DIEA en DMF o NMP. El intermediario 2_3 enlazado al soporte puede ser luego elaborado a las estructuras biarilo del tipo 2_4 utilizando las condiciones de acoplamiento de Suzuki típicas empleando un catalizador tal como los complejos de Paladio como tetrakis (trifenilfosfina) -paladio con carbonato de sodio acuoso 2M con una base en un solvente adecuado 10 como tetrahidrofurano o DME y un exceso de un ácido borónico. Los compuestos finales son liberados del soporte empleando ácido trifluoroacético diluido al 5% en cloruro de metileno y purificado mediante cromatografía convencional. 15 Esquema de Reacción 5
23 aiffi-^^-A^.A^B^^^,,^ k. - . .& . ?.&&? -A-£a£?¿S-ci ía '?t? aßSL-
Procedimiento general para la sintesis en fase sólida de acuerdo al Esquema de Reacción 5 10 Resina 20_ del Esquema de Reacción 5: La resina 1_9 protegida con Fmoc (2.0 g, 0.78 mmol/g, 1.56 mmol) es adquirida de Novabiochem e hinchada en 20 ml de cloruro de metileno por 1 hora. El cloruro
de metileno se elimina y la resina es luego tratada con piperidina al 25% v/v en dimetilformamida (8 ml) y se deja en agitación lentamente por 16 horas. El solvente se elimina mediante filtración y la resina se agita con 8 ml adicionales de piperidina al 25%
v/v en DMF por 2 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan mediante filtración, y la resina 2_0 se enjuaga 3 veces con 20 ml de DMF, 3 veces con 20 ml de metanol, y 3 veces con 20 ml de cloruro de metileno y se seca a vacío. 25
--**x*-*~ -^^^ -ttíMl-i-H-¡-Mi-Í-ri-ÍMMi--¡-^-üft *& S*2íá*ki¿S£e?*^¿^¡ái* - Suscinato 10_ del Esquema de Reacción 2: El succinato 9_ se prepara de acuerdo al procedimiento de la literatura (P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138). El succinato 9_ (17.8 g, 66 mmol) se disuelve en 250 ml de acetato de etilo y se coloca en una botella agitadora tipo Parr. A la solución se agregan 890 mg de 5% de paladio sobre carbono, y la botella se presuriza a 2.81 kg/cm2 (40 psi) con gas hidrógeno y se agita por 2.5 horas a temperatura ambiente. El hidrógeno se elimina y el catalizador de paladio se elimina mediante filtración a través de una almohadilla de celite. La concentración de la solución de acetato de etilo proporciona 17.5 g (98%) del succinato 1_0_. No es necesaria purificación adicional. Espectro de Masa (MS) (M- H) + = 271.
Succinato 21^ del Esquema de Reacción 5: El succinato 1_0 (6.3 g, 23.1 mmol) se disuelve en 125 ml de cloruro de metileno y se agregan 4.8 g (23.3 mmol) de diciciohexilcarbodiimida. La solución se agita a temperatura ambiente por 30 minutos y luego se agregan 4.6 g (23.4 mmol) de 9-fluorenmetanol , seguido por 122 mg (1 mmol) de 4-
dimetilaminopiridina. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución de reacción se diluye con 100 ml adicionales de cloruro de metileno y se filtra a través de una almohadilla 5 de celite para eliminar la diciclohexilurea precipitada. La solución se lava luego tres veces con 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 1 N, 3 veces con 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio, y 2 veces con 50 ml de
salmuera. El producto crudo se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra sobre 15 g de gel de sílice. La cromatografía eluyendo con un gradiente de 2.5% a 5% de acetato de etilo/hexanos proporciona 6.4 g (61%) del diéster como un aceite. El diéster
purificado (6.4 g, 14.2.mmol) se disuelve luego en 25 ml de cloruro de metileno, y se agregan 25 ml de ácido trifluoroacético, y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se concentra directamente a 0 vacío hasta obtener un aceite, el cual se disuelve luego en 25 ml de tolueno y se vuelve a concentrar, seguido por el secado a vacío para proporcionar 6.3 g (98%) del succinato 9^ deseado como un aceite, el cual solidifica con el reposo. MS (M+Na)+ = 471, 5 (M+2Na)+ = 439.
Caprolactama 23^ del Esquema de Reacción 5: La Boc-caprolactama 1_4 (5.0 g, 21.9 mmol) se disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano y se enfría a -78°C. A la solución enfriada se agregan 24 ml de una solución 1.0 M de bis ( trimetilsilil ) amida de litio en tetrahidrofurano, y la solución se lleva a 0°C y se agita por 15 minutos. A la solución aniónica se agregan 6.5 g (22 mmol) de bromuro de 3-yodobencilo (Aldrich) y la solución se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita por 18 horas. La solución de reacción se diluye con 50 ml de agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacio. El producto crudo se purifica mediante cromatografía eluyendo con un gradiente de 5 a 20% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 7.0 g (72%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS
Resina 2_2 del Esquema de Reacción 5: La resina 2_2 (2.0 g, 0.78 mmol/g, 1.56 mmol) se hincha en 3 ml de dimetilformamida. En un matraz separado, se disuelven 1.85 g (4.68 mmol) del succinato 21_ en 3 ml de dimetilformamida y se agregan 2.5 ml de N,N-
¡^__^, ^ »^^^^ ^^^tX?^S^átéma&^&!^^&!Í^S?JÍ .^^mll?Y„^¿Sa » diisopropiletilamina (14 mmol) seguido por 1.81 g (4.68 mmol) de HATU. La solución que contiene el éster activo se agrega a la resina suspendida y la suspensión de reacción se agita lentamente por 18 5 horas. La resina se lava luego 3 veces con 20 ml de dimetilformamida, 3 veces con 20 ml de metanol, y 3 veces con 20 m? de cloruro de metileno. La carga de la resina se determinó mediante cuantificación de Fmoc que fue de 0.25 mmol/g, ver Reddy, M. P.; 10 Voelker, P.J. In t . J. Pep t . Pro t ei n Res . 1998, 3_1_ 345-348. # Resina 2__ del Esquema de Reacción 5: La resina 2_2 (2.0 g, 0.25 mmol/g, 0.5 mmol) se
suspendió en 10 ml de piperidina al 25% en dimet íl formamida . La resina suspendida se agita por 30 minutos a temperatura ambiente, y luego la resina se lava 3 veces con 20 ml de dimetilformamida, 3 veces con 20 ml de metanol, y 3 veces con 20 ml de
cloruro de metileno. La res a desprotegida (1.0 g, 0.25 mmol) se hincha en 2 ml de dimetilformamida. A la suspensión se agregan 650 mg (1.25 mmol) de PyBOP y 217 ml (1.25 mmol) de DIEA. Separadamente, se disuelven 443 mg (0.97 mmol) de la caprolactama 2_3
en 2 ml de dimet i 1 formamida y se agregan 436 ml (2.5
mmol) de DIEA. La solución de caprolactama se agrega a la suspensión de resina y la resina se mezcla por 18 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan luego y el acoplamiento se 5 repite, con agitación a temperatura ambiente por 6 horas. La resina se lava luego 3 veces con 10 ml de dimetilformamida, 3 veces con 10 ml de metanol, y 3 veces con 10 ml de cloruro de metileno.
Productos 2_5 del Esquema de Reacción 5: Una porción de 70 mg (17.5 mmol) de la resina 2_4_ se suspende en 1 ml de tetrahidrofurano en un frasco con tapa roscada. A la suspensión se agrega ácido borónico (0.15 mmol), 150 ml de una solución 2 M de
carbonato de sodio, y 15 mg (13 mmol) de tetrakis ( tri fenilfosfina) paladio . El frasco se cierra herméticamente y se calienta a 60°C por 16 horas utilizando un calentador seco sobre una mesa agitadora. Los solventes son luego eliminados
mediante filtración y la resina se lava 3 veces con 2 ml de tetrahidrofurano, 3 veces con 2 ml de metanol, 3 veces con agua, y 3 veces con cloruro de metileno. Las resinas se colocan luego en un frasco de vidrio y se trituran con 1 ml de ácido
trifluoroacético al 5% en cloruro de metileno por 30
minutos. La solución se filtra y la resina se lava con 2 ml adicionales de cloruro de metileno y los filtrados combinados se evaporan hasta sequedad para producir los productos crudos 2_5. Los productos se purifican mediante cromatografía eluyendo con 10 a 100% de acetato de etilo en hexanos para producir 13.0 y 6.0 mg (14-60%) de los productos finales. Los ejemplos adicionales de los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 6. Una resina adecuada para la síntesis en fase sólida tales como las esferas de poliestireno derivatizadas con PAL enlazadas a la amida peptídica protegida con Fmoc ( fluorenilmetilcarbonilo) pueden ser adquiridas de Perkin Elmer Biosystems, Inc. La desprotección del grupo Fmoc bajo condiciones estándares utilizando 20% de piperidina en dimetilformamida, proporciona la bencilamina libre. El acoplamiento de un derivado de ácido succínico tal como 28 (el cual es disponible utilizando la química descrita en el Esquema de Reacción 4) con un agente de acoplamiento tal como HATU en un solvente adecuado como dimetilformamida o N-metilpirrolidona proporciona la amida 2_9 enlazada al soporte. El intermediario 2_9 enlazado al soporte puede ser luego elaborado a estructuras de biarilo del tipo 24 utilizando lae condiciones de acoplamiento típicas de Suzuki empleando un catalizador tal como complejos de Paladio como tetrakis (trifenilfosfina) -paladio con carbonato de sodio acuso 2 M como una base en un solvente adecuado como tetrahidrofurano o DME y un exceso de un ácido borónico. Los compuestos finales son liberados del soporte empleando ácido trifluoroacético al 50% en cloruro de metileno y pueden ser purificados mediante cromatografía convencional o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) preparativa.
Esquema de Reacción 6
~-„~ .. ^Mt^fl-t».. ^A...^. ^^^í i^^^g ^¡^^ ¡g¡^| ¡g ¡^H^j^^^ Procedimiento general para la síntesis en fase sólida de acuerdo al Esquema de Reacción 6
Resina 2_7 del Esquema de Reacción 6: La resina 2_6 de PAL protegida con Fmoc (0.80 g, 0.50 mmol/g, 0.40 mmol) es adquirida de Advanced Chemtech e hinchada en 20 ml de cloruro de metileno por 1 hora. El cloruro de metileno se elimina y la resina se trata luego con piperidina al 25% v/v en 6 ml de dimetilformamida y se deja en agitación lentamente por 1 hora. Los solventes se eliminan luego mediante filtración, y la resina 27_ se enjuaga 3 veces con 20 ml de dimetilformamida, 3 veces con 20 ml de metanol, y 3 veces con 20 ml de cloruro de metileno y se seca a vacío.
Acido 2_8_ del Esquema de Reacción 6: A una solución de 0.100 g (367 mmol) del succinato 1_0_ disuelto en 2.0 ml de dimetilformamida anhidra se agregan 0.120 ml (1.10 ml ) de N-metilmorfolina. Se agrega luego una segunda solución que contiene 0.139 g (0.403 mmol) de caprolactama 2A_ del Esquema de Reacción 5, disuelta en 2.0 ml de dimetilformamida. A la solución mixta se agregan 229 mg (0.440 mmol) de PyBOP y la solución de reacción se agita por 16
XzA?z*.
horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con 20 ml de agua y se extrae 3 veces con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y 5 se concentran bajo presión reducida. El aceite resultante se purifica mediante cromatografía eluyendo con un gradiente de 5 a 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.195 g (0.360 mmol, 98%) del éster ter-butilico del ácido 2_8_
(Espectro de Masa M+Na=621) . El éster purificado (0.195 g, 0.360 mmol) se disuelve en 10 ml de ácido trifluoroacético al 25% en cloruro de metileno y se agita por 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se elimina bajo presión reducida y el ácido
se vuelve a disolver en 5 ml de tolueno y se reconcentra dos veces para remover el TFA residual. Se encuentra que el ácido crudo es puro mediante RMN l E y se utiliza en el Esquema de Reacción 6 sin purificación adicional. 20 Resina 2_9 del Esquema de Reacción 6: La resina 27 (800 mg, 0.40 mmol) se solvata en 4.0 ml de dimet i 1 formamida anhidra y se agregan 0.63 ml (3.6 mmol) de diisopropiletilamina seguido por una
solución del ácido 28 disuelto en 4 ml de
dimetilformamida. A la suspensión se agregan luego 0.465 g (1.2 mmol) de HATU y la suspensión se agita por 26 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan mediante filtración, y la resina 2_9 se 5 enjuaga 3 veces con 20 ml de dimetilformamida, 3 veces con 20 ml de metanol, y 3 veces con 20 ml de cloruro de metileno y se seca a vacío.
Productos 30_ del Esquema de Reacción 6:
Una porción de 75 mg (0.38 mmol/g, 28.8 µmol) d» la resina 2_4 se suspende en 1 ml de tetrahidrofurano en un frasco con tapa roscada. A la suspensión se agrega un ácido borónico (0.33 mmol), 150 ml de una solución 2 M de carbonato de sodio y 15 mg (13 mmol)
de tetrakis ( tri feni 1 fos fina ) paladio . El frasco se cierra herméticamente y se calienta a 60°C por 16 horas utilizando un calentador seco sobre una mesa de agitación. Los solventes se eliminan luego mediante filtración y la resina se lava 3 veces con
2 ml de tetrahidrofurano, 3 veces con 2 ml de metanol, 3 veces con agua, y 3 veces con cloruro de metileno. Las resinas se colocan luego en un frasco de vidrio y se rompen con 1 ml de ácido trifluoroacético al 5% en cloruro de metileno por 2
horas. La solución se filtra y se lava con 2 ml
adicionales de cloruro de metileno y los filtrados combinados se evaporan hasta sequedad para producir los productos crudos 2_5. Los productos se purifican luego mediante cromatografía eluyendo con 10-100% de acetato de etilo en hexanos para producir 0.5 a 2.0 mg (14-60%) de los productos finales. El anillo de fenilo interno puede ser intercambiado por un anillo de piridina utilizando la química descrita en el Esquema de Reacción 7. La clorometilpiridina 3_3 se prepara utilizando un procedimiento conocido reportado en Nutaitis, Charles F.; Ledeboer, Mark W. Org. Prep.. Proced. Int. (1992), 24(2), 143-6 incorporada por referencia en la presente. Después liberar de la base la piridina, la alquilación con la Boc-caprolactama proporciona el intermediario de piridina 3__, el cual puede ser elaborado a la amida 3_5 protegida con el succinato 1_0_. La sustitución puede ser luego introducida utilizando la metodología de Suzuki empleando una fuente de paladio tal como tetrakis ( trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) o dicloruro de bis (difenilfosfinoferroceno ) paladio ( II ) y una base adecuada tal como carbonato de sodio o trietilamina en un solvente tal como tetrahidrofurano o tolueno que contiene 10% de metanol. La química de Stille
-fi¿-^rf-J- .-,-.. j^^- ^^.- g^^a^-^ A^i-^ es también posible utilizando una fuente de paladio adecuada tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y un derivado de aril- o vinil-estaño en un solvente tal como benceno, tolueno, o xilenos. El éster ter-butílico es luego desprotegido bajo condiciones acidas estándares utilizando ácido tri fluoroacético y la amida es formada bajo condiciones estándares para proporcionar los productos 36. 10 Esquema de Reacción 7
Procedimiento general para la síntesis de acuerdo al Esquema de Reacción 7
La sal de clorhidrato de la
clorometilpiridina 3_3 se prepara utilizando un procedimiento conocido reportado en Nutaitis, Charles F.; Ledeboer, Mark W. Org. Prep.. Proced. Int. (1992, 24(2), 143-6. Caprolactama 3_4: La sal de clorhidrato de
piridina 3_3 (2.0 g, 8.3 mmol) se disuelve en 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y la solución se extrae con 30 ml de cloruro de metileno 3 veces, seguido por la concentración de las capas orgánicas para proporcionar la base libre.
Separadamente, se disuelven 1.8 g (7.8 mmol) de la caprolactama A3_ en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro y se enfrían a -78°C. A la solución se agregan 8.7 ml de una solución 1 M de bis ( trimetilsilil ) amida de sodio. La solución se lleva a 0°C y se agita por 30
minutos. Al anión resultante se agrega una solución de 1.7 g (8.3 mmol) de la piridina 3_ como base libre, disuelta en 40 ml de tetrahidrofurano. La solución de reacción resultante se agita a temperatura ambiente por 18 horas y luego se
calienta a 50°C y se agita 3 horas adicionales. La
solución de reacción se deja enfriar y luego se agregan 50 ml de agua y la capa acuosa se extrae 2 veces con 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía eluyendo con 20 a 100% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 1.5 g (51%) de la caprolactama 3_4_ como un aceite. Amida _3_5_: La caprolactama 3_4_ (0.40 g, 1.0 mmol) se disuelve en 20 ml de ácido trifluoroacético al 50% en cloruro de metileno y se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Los solventes se eliminan luego bajo presión reducida y el aceite resultante se vuelve a disolver en 5 ml de tolueno y se vuelve a concentrar para eliminar el ácido trifluoroacético residual. Separadamente, 0.270 g (1.0 mmol) del succinato 1_0 en 5.0 ml de dimetilformamida anhidra y se agregan 0.44 ml (4 mmol) de N-met i lmorfol ina , seguido por 0.50 g (1.3 mmol) de HATU y la solución resultante se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La caprolactama desprotegida cruda del paso anterior se disuelve en 5.0 ml de dimetilformamida anhidra y se agrega a la solución de succinato, y la. solución
resultante se calienta a 50°C y se agita por 2 días. La solución se diluye con 20 ml de agua y se extrae con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan y se concentran bajo presión reducida para proporcionar un aceite, el cual se purifica mediante cromatografía eluyendo con 20 a 50% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.40 g (70%) de la amida 35. Se pueden preparar ejemplos adicionales mediante el método mostrado en el Esquema de Reacción 8. El acoplamiento de una amina sobre una resma 3_7_ derivada de aldehido, comercialmente disponible, bajo condiciones para la aminación reductiva tal como tris ( acetoxi ) borohidruro de sodio en cloruro de metileno que contiene 1% de ácido acético, proporciona una amina 3_8 enlazada al soporte. El ácido carboxílico 3_9_ puede ser luego acoplado a la amina enlazada al soporte generando una amida 4_0 la cual puede ser liberada del soporte empleando ácido trifluoroacético en cloruro de metí leño .
^^^^5^^^^^^^^*^^^^^^^^^^ Esquema de Reacción
HATU, DIEA, DMF 40 10
Procedimiento general para la sintesis en fase sólida de acuerdo al Esquema de Reacción 8
Resina 38^ del Esquema de Reacción 5: La resina 3_7_ derivada de aldehido (200 mg, 0.5 mmol/g, 0.1 mmol) es adquirida de Perkin Elmer Biosystems e hinchada en 3 ml de cloruro de metileno por 1 hora. Se agrega una amina (1.0 mmol),
tris (acetoxi ) borohidruro de sodio (106 mg, 0.5 mmol) y ácido acético (30 µl, 1%) y la reacción se agita sobre una mesa agitadora por 16 horas a temperatura ambiente. Los solventes se eliminan mediante filtración y la resina 3_8 se enjuaga 3 veces con 20
ml de dimetilformamida, 3 veces con 20 ml de
^?g^¡¡!¿£^g^^^^^ metanol, y 3 veces con 20 ml de cloruro de metileno y se seca a vacío.
Productos 4_0 del Esquema de Reacción 8: El
ácido carboxílico 3_9 (23 mg, 0.045 mmol), diisopropiletilamina (13 µl, 0.075 mmol) y HATU (17.1 mg, 0.045 mmol) se mezclan en 0.5 ml de dimetilformamida por 30 minutos. Las resinas 3_8_ derivadas de amina (30 mg, 0.015 mmol) se agregan
luego y la suspensión se agita a temperatura ambiente por 16 horas. Los solventes se eliminan mediante filtración y las resinas se enjuagan 3 veces con 20 ml de dimetilformamida, 3 veces con 20 ml de metanol, y 3 veces con 20 ml de cloruro de
metileno. Las resinas aisladas son luego escindidas mediante la adición de 0.50 ml de ácido trifluoroacético. Las soluciones del producto se concentran y se vuelven a disolver en 0.5 ml de metanol y se vuelven a concentrar dos veces para
eliminar el ácido trifluoroacético residual. Los rendimientos del producto están en el intervalo de 0 a 100% con base en la estructura de la amina. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención puede también ser preparados a
partir de la aminolactama 41 y los derivados de
ácido succínico 2_ utilizando las síntesis de enlace a amida conocidas en la técnica, incluyendo los métodos comúnmente utilizados en la síntesis de péptidos, tales como HATU, TBTU, BOP, PyBOP, EDC, CDI, DCC, hidroxisuccinimida, anhídrido carboxílico mixto, y acoplamientos mediados ¿>or éster fenílico, como se ilustra en el Esquema de Reacción 9 para la síntesis de la aminolactama 4_3, una modalidad de la presente invención. 0 Esquema de Reacción 9
41 12 2 Dependiendo de la estructura del producto final, es apreciado por aquellos expertos en la 0 técnica que los grupos protectores o la funcionalidad precursora convertible a los grupos deseados pueden ser deseables. Los grupos protectores y su uso en la síntesis se describen en Green y Wuts, Pro t ec ti ve Groups in Organi c Syn thesi s 5 (Wiley 1991) . El uso de los grupos protectores es
s---:— >^^ ^aA^~- --**** *** ?A?*? * tf^^ ^^ -^ -: -^* además ilustrado en el Esquema de Reacción 10, en el cual el hemiéster de succinato 4?_ (Becket et al., Synlett 1993, 137-138) es acoplado a la ammobenzodiazepina 4_5 (Sherrill y Sugg, J. Org. Chem. 1995, 60_, 730-734; Bock et al., J. Med. Chem., 1993, 3_6 4276-4292) para dar el éster _4_6, seguido por la conversión del grupo éster a la amida primaria 47.
Esquema de Reacción 10
4= 44 45
Los métodos para la síntesis de las lactamas como se contemplan por la presente
invención en el anillo B de lactama en la Fórmula (I), incluyendo las aminobenzodiazepmas , son conocidos en la técnica y se describen en un número de referencias que incluyen la publicación del PCT WO 98/28268, la cual es incorporada por referencia en la presente. Las referencias adicionales incluyen Bock et al, J. Org. Chem., 1987, 52, 3232- 3239 y Sherrill et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 730-734; Walsh, D.A., Synthesis, septiembre de 1980,
p. 677.
EJEMPLOS
Las abreviaturas químicas utilizadas en los
Ejemplos son definidas como sigue: "DMPU" para 1,3- dimet?l-3, 4,5, 6- te t rahidro-2 (ÍH) -pir imidona, "TBTU" para tetrafluoroborato de O- ( lH-benzotpazol- 1-il ) - N, N, N' , N' - tetramet lluronío, "BOP" para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- 20 (dimet ilamino ) fosfonio . Se entiende que una persona experta en la técnica puede discernir los compuestos utilizados en la síntesis de los Ejemplos de la invención referidos por estructura y número . Por ejemplo, la Resma 2_0 se refiere a la resina de la
estructura 2_0 en el Esquema de Reacción 5; el
¿ i~afe i^í^^ succinato 9_ se refiere a la estructura 9_ encontrada en el Esquema de Reacción 2 que es un compuesto de succinato .. "HPLC" es una abreviación utilizada en la presente para la cromatografía líquida de alta presión. La HPLC de fase inversa fue llevada a cabo utilizando una columna Vydac C-18 con elución en gradiente desde 10% hasta 100% de amortiguador B en amortiguador A (amortiguador A: agua que contiene 0.1% de ácido tri fluoroacético, amortiguador B: 10% de agua, 90% de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético).
Ejemplo 1 (2R,3S)-N1[(3S) -hexahidro- 1 - (3, 3-di feni lpropil ) - 2 - oxo-lH-azepm-3-?l) -N4- (hidroxi) -2- ( 2-meti lpropil ) 3- (propil ) -butandiamida .
Paso ( la) : El di-ter-butildicarbonato (10.2 g, 46.7 mmoles) se agregan porciones a una solución de L- ( - ) -a-amino-e-caprolactama (5.0 g, 39.0 mmoles) en 30 ml de sulfóxido de dimetilo. Después de 5 horas a temperatura ambiente, la reacción se divide entre 100 ml de agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 50 ml de ácido clorhídrico 1 M, con salmuera, y se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. El residuo se recristaliza en éter-hexanos 1:1 v/v, dos cosechas
producen el producto deseado (6.26 g, 70%) como un sólido blanco. Espectro de Masa (M+H-B0C)+ = 129.
Paso ( lb) : La tri feni 1 fos fina (3.0 g, 11.4 mmoles) y el tetrabromuro de carbono (3.75 g, 11.7
mmoles) se agregan sucesivamente a una solución enfriada a 0°C de 3 , 3-b? feni 1- 1 -propanol (1.5 ml, 7.5 mmoles) en 20 ml de diclorometano. Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra a vacío. El residuo se purifica mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (hexanos) para dar el producto deseado (1.93 g, 93% de rendimiento), como un aceite claro. Espectro de Masa (M-BrC2H4)+ = 167.
Paso (le) Una solución en tetrahidrofurano 1.0 M de bis ( trimetilsilil ) amida de litio (1.3 ml) se agregó en 15 minutos al compuesto del Paso (la) (0.29 g, 1.27 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de DMPU a -78°C. Se agregó el compuesto de yodo preparado a partir del compuesto (lb) (0.85 g, 3.09 mmoles) mediante la metodología típica de Finkelstein, en 4 ml de tetrahidrofurano, y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente lentamente. Ésta se agitó por 10 horas a temperatura ambiente, se dividió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 20 ml de agua, con 20 ml de salmuera, y se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice (acetato de etilo : hexanos , 5:95, luego acetato de etilo : hexanos , 15:85) para dar el producto deseado (0.16 g, 30%) . Espectro de Masa (M-Ot-Bu)+ = 349.
Paso ld) Se agregaron 3 ml de ácido trifluoroacético a una solución de compuesto del Paso (le) (0.16 mg, 0.38 mmoles) en 9 ml de diclorometano. Después de 2 horas a temperatura
$Mr'** . k.- A. ^-JW *- "Mt^ ^ EEi ambiente, el solvente se eliminó a vacío. El ácido trifluoroacético residual se eliminó mediante azeotropía con 50 ml de já&iclorometano, 50 ml de tolueno, y 50 ml de diclorometano sucesivamente para dar el producto deseado (0.17 g, 99%) como un aceite amarillo. Espectro de Masa (M+H)t = 323.
Paso ( le) : Se agregaron 4-metilmorfolina (0.6 ml, 5.46 mmoles) y TBTU (0.11 g, 0.34 mmoles) a una solución de ácido succínico (P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138) (0.085 g, 0.31 mmoles) en 3 ml de N,N- dimetil formamida . Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el compuesto del paso (ld) (0.17 g, 0.39 mmoles) se agregó a la mezcla. La reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, luego se dividió entre 20 ml de HCl 1 M y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 20 ml de agua, 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexanos , 7:93 en gradiente hasta acetato de etilo : hexanos 25:75) para dar el producto
deseado (120 mg, 67%) como un aceite claro. MS (M+NH4-Ot-Bu) + = 521.
Paso ( lf ) : Se agregaron 3 ml de ácido trifluoroacético a una solución del compuesto del Paso (le) (120 mg, 0.21 mmoles) en 9 ml de diclorometano. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío. El ácido trifluoroacético residual se eliminó mediante
azeotropía con tolueno (1 x 50 ml ) y diclorometano (1 x 50 ml) . El residuo se trituró con éter dietílico : hexanos 95:5, para dar el producto deseado (75 mg, 70%) como un sólido blanco. MS (M-H)+=519.
Paso ( lg) : Se agregaron 4-met ilmorfolina (0.05 ml, 0.45 mmoles) y BOP (73 mg, 0.17 mmoles) a una solución del compuesto del Paso (lf) (60 mg, 0.12 mmoles) en 2 ml de N, N-dimetil formamida . Se agregó hidroxilamina (33 mg, 0.47 mmoles) a la
mezcla, la reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente, se concentró a vacío, se acidificó con ácido trifluoroacético, luego se purificó mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18, para dar el ácido hidroxámico
deseado como un sólido blanco (45 mg, 75%) . MS (M- H)+=534.
Ejemplo 2 (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-fenoxibencil)-2-oxo- lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
Paso (2a) : Se agregaron trifenilfosfina
(3.40 g, 13.0 mmoles) y tetrabromuro de carbono (4.20 g, 13.0 mmoles) sucesivamente a una solución de alcohol m-fenoxibencí lico (1.5 ml, 8.6 mmoles) . Después de 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y se purificó mediante columna de gel
de sílice (hexanos, luego acetato de etilo : hexanos , 5:95) para dar el bromuro deseado (1.3 g, 57%) como un aceite amarillo. MS (M-Br ) += ? 83.
Paso (2b: Una solución M de
bis ( trimet ilsilil ) amida de litio se agregó gota
gota a una solución deF compuesto del Paso (la) (0.3 g, 1.31 mmoles) en 5 ml de tetrahidrofurano a -78°C. Después de 30 minutos se, "agregó una solución del compuesto del Paso (2a) (0.43 g, 1.63 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano a la mezcla, gota a gota. La reacción se dejó llegar hasta la temperatura ambiente, se agitó por 16 horas, luego se dividió entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con 20 ml de agua, 20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexanos , 5:95 luego acetato de etilo : hexanos , 15:85) para dar el producto deseado (360 mg, 67%) como un aceite claro. MS (M+Ot-Bu) +=337.
Paso 2c) Se agregaron 5 ml de ácido trifluoroacético a una solución del compuesto del Paso (2b) en 15 ml de diclorometaño . Después de 3 horas a temperatura ambiente la solución se concentró a vacío. El ácido trifluoroacético residual fue retirado del residuo como azeótropo con 50 ml de tolueno y luego 30 ml de diclorometano para
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producir la amina deseada (390 mg, 99%) como un aceite claro. MS (M+H)+=3H.
Paso (2d) Siguiendo un procedimiento análogo para la preparación del Paso (le), pero utilizando el compuesto del Paso (2c) (390 mg, 0.88 mmoles) se preparó la amida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado (0.38 g, 92%) como un aceite amarillo. MS (M-Ot-Bu) +=491.
Paso 2e) Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Paso (lf), pero utilizando el compuesto del Paso (2d) (380 mg, 0.67 mmoles), se preparó el ácido carboxílico. El producto se precipitó a partir de éter etílico con hexanos, para dar el ácido deseado (227 mg, 66%) como un sólido blanco. MS (M-H)"=507.
Paso 2f : Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Paso
(lg), pero utilizando el compuesto del Paso (2e)
(150 mg, 0.29 mmoles) el compuesto del titulo se preparó. El producto crudo se purificó mediante
HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18
«5 para dar el producto deseado (90 mg, 58%) como un sólido blanco. MS (M+H)"=522.
Ejemplo 3 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (fenil) -2-oxo-lH- azepin-3-il]-N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
Paso (3a La trietilamina (1.5 ml, 10.8 mmoles), acetato de cobre(II) (0.95 g, 5.2 mmoles) y ácido fenilbórico (1.6 g, 13.1 mmoles) se agregaron sucesivamente a una solución del compuesto del Paso (la) (1.0 g, 4.4 mmoles) en 20 ml de diclorometano. Después de 2.5 horas a temperatura ambiente, se agregó más ácido fenilbópco (0.5 g, 4.1 mmoles) a la mezcla. Después de 3 horas adicionales a temperatura ambiente, se agregó más ácido fenilbórico (0.5 g, 4.1 mmoles) a la mezcla. Después de 65 horas a temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se
S¿§ y concentró a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexanos, 5:95 luego 15:85) para dar el producto deseado (250 mg, 19%). MS (M-Ot-Bu ) +=231.
Paso ( 3b) : Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Paso
(2c), pero utilizando el compuesto del Paso (3a)
(250 mg, 0.82 mmoles), la amina (300 mg, 99%) se preparó como un aceite amarillo. MS (M+H)+=205.
Paso ( 3c ) : Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Paso (le), pero utilizando el compuesto del Paso (3b) (0.3 g, 0.94 mmoles), se preparó la amida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo : hexanos , 5:95 a 20:80 en incrementos de 5%, 500 ml cada proporción) para dar el producto deseado (210 mg, 60%) como un aceite claro. MS (M+H-t-Bu ) += 03.
Paso ( 3d) : Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Paso (lf), pero utilizando el compuesto del Paso (3c) (200 mg, 0.44 mmoles) se preparó el ácido. El aceite crudo se trituró con éter:hexanos 1:1 para dar el ácido deseado (114 mg, 65%) como un sólido blanco. MS (M-OH)+=385.
Paso (3e) Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto del Paso (lg), pero utilizando el compuesto del Paso (3d) (82 mg, 0.20 mmoles) se preparó el compuesto del título. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase 10 inversa sobre una columna Vydac C-18 para dar el producto deseado (80 mg, 94%). MS (M-H)"=416.
Ejemplo 4 2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- ( 3- fenoxibencil ) -2 -oxo- 15 lH-azepin-3-il] -N4- (metil) -2- ( 2-metilpropi 1 ) -3- (propil) -butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 3, se preparó el compuesto 25 del Paso (2e) (100 mg, 0.20 mmol) tratado con HATU
A x£^%S & ¿& . t¡&á¡k* (hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) (114 mg, 0.30 mmol) y N-metilmorfolina (66 ml, 0.6 mmol) en 2 ml de DMF por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregó una solución de metilamina 2.0 M en tetrahidrofurano (0.2 ml, 0.4 mmol) y la solución de reacción se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 5 ml de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo 3 veces con 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución saturada de 5 ml de bicarbonato de sodio y 5 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío para proporcionar la amida cruda. La purificación mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporcionó la amida deseada (30 mg, 30%) . MS (M+Na) * =54 .
E emplo 5 (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo- lH-azepin-3-il]-N4- (metoxi) -N4- (metil) -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
..A^^-tafea^as<
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del ejemplo 4, se activó el compuesto del Paso (2e) (100 mg," 0.20 mmol) y se condensó con clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (40 mg, 0.40 mmol) . La purificación mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporcionó la amina deseada (30 mg, 30%). MS (M+Na)+=574.
Ejemplo 6 (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexah?dro-l- ( 3- fenoxibencil ) -2 -oxo- lH-azepin-3-?l] -N4- (metoxi) - 2 - ( 2-metilpropí 1 ) -3- (propil) -butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, se activó el compuesto
fetea=sfóa?i :'* af del Paso (2e) (100 mg, 0.20 mmol) y se condensó con clorhidrato de O-metilhidroxilamina (40 mg, 0.40 mmol) . La purificación mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporciona la amida deseada (30 mg, 30%). MS (M+Na)+=560.
Ejemplo 7 2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-fenoxibencil)-2-oxo- lH-azepin-3-il]-2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) - 10 butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, se activó el compuesto del Paso (2e) (100 mg, 0.20 mmol) y se condensó con 20 una solución de amoniaco 2.0 M en dioxano (0.2 ml, 0.4 mmol) . La purificación mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporciona la amida deseada (30 mg, 30%). MS (M+Na)+=530.
Ejemplo 7A (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( 3-fenoxibencil ) -2-oxo- lH-azepin-3-il] -N4- (ami#©") -2- (2 -meti lpropil) -3- (propil) -butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 4, se activó el compuesto del Paso (2e) (100 mg, 0.20 mmol) y se condensó con hidrazina (13 mg, 0.4 mmol) . La purificación
mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporciona la amida deseada (11.1 mg, 21%) . MS (M+Na) '=542.
Ejemplo 8 20 (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l-(3-fenoxibencil)-2-oxo- lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida
nas¿i-^a--a-^j«¡--«Sfe?>-B8--5.
(8a) El compuesto 8a fue sintetizado siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del compuesto le, pero utilizando la caprolactama 2c (2.5 g, 5.89 mmol), el succinato 9^ (1.64 g, 6.0 mmol), y HATU en vez de TBTU. El compuesto fue purificado mediante cromatografía eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar 1.50 g (45%) del éster deseado. (8b) El éster de 8_a (1.18 g, 2.10 mmol) se disolvió en 10 ml de una solución al 50% de ácido trifluoroacético en cloruro de metileno y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los solventes se eliminaron mediante concentración bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en 10 ml de tolueno y se volvió a concentrar dos veces para eliminar el TFA residual. El ácido crudo se utilizó sin purificación adicional o caracterización adicional . Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 7, el compuesto 8b (1.065 g,
jj-t€-- -. *?<??)oá^uBk? i?á?iíi^ßí>idÍi7i „**-* - **--'- 2.10 mmol) se activó*^ se condensó con un exceso de amoniaco gaseoso. La purificación mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporcionó 500 mg (47%) d-f compuesto deseado del Ejemplo 8. MS (M+Na)+=528.
Ejemplo 9 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( 3-fenoxibencil ) -2 -oxo- lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi) -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (alil) -butandiamida
El Ejemplo 9 se sintetizó siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 2, pero utilizando el succinato 9^ (Esquema de reacción 2) . La purificación mediante HPLC de fase inversa sobre una columna Vydac C-18 proporcionó 150 mg del Ejemplo 9. M S (M+Na ) +=544.
Ejemplo 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil)bencil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- ( hidroxi) -2- ( 2-me ti lpropil ) -3- (propil) -butandi amida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5, utilizando el ácido 2 , 4-diclorofenilborónico . La purificación proporcionó 6.0 mg (60%) del producto deseado. MS
(M+Na) +=598.
E j emplo 11 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- 20 ?hidroxi) -2- ( 2 -met ilpropí 1 ) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de' Reacción 5 utilizando el ácido 4-fluorofenilborónico . La purificación proporcionó 5.0 mg (54%) del producto deseado. MS (M+Na) +=548.
Ejemplo 12 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- 10 hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 4-met il feni lborónico . La purificación
proporcionó 3.0 mg (33%) del producto deseado. MS (M+Na) '=544.
Ejemplo 13 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -heajaa idro-1- (3- (4- metoxifenil) bencil) ] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 4-metoxifenilborónico . La purificación proporcionó 3.0 mg (32%) del producto deseado. MS
(M+Na) +=560.
Ejemplo 14 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
fesiífcgto&Ss Se siguió eT* procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 3-metilfenilborónico. La purificación proporcionó 3.0 mg (33%) del producto deseado. MS (M+Na) +=544.
Ejemplo 15 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- 0 (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 3-cloro- - fluorofenilborónico . La 0 purificación proporcionó 4.0 mg (41%) del producto deseado. MS (M+Na)+=582.
'.*.-« **»&.-» *, sg8 ¡£f**&M&i- «y. <<4h-i¿a5.»^jSite?- Ej emplo 16 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropi 1 ) -3- (propil) - butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 4- trifluorometilfenilborónico. La purificación proporcionó 4.0 mg (40%) del producto deseado. MS (M+Na)+=598.
Ejemplo 17 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- metoxi fenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- hidroxi) -2- ( 2-metilpropi 1 ) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 3-metoxifenilbor<gj?ico . La purificación proporcionó 4.1 mg (44%) del producto deseado. MS (M+Na) +=56Q .
Ejemplo 18 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- fluorofenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- 10 ;hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 3-fluorofenilborónico . La purificación
proporcionó 3.5 mg (38%) del producto deseado. MS (M+Na) A5 8.
Ejemplo 19 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- metoxifenil) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- ;hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 2-metoxifenilborónico . La purificación proporcionó 1.3 mg (14%) del producto deseado. MS (M+Na) +=560.
Ejemplo 20 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- ( 2 -naftil ) bencil ) - 2 oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 5 utilizando el ácido 2-naftilborónico . r La purificación proporcionó 3.0 mg (31%) del producto deseado. MS
(M+Na) +=580. Podrá ser entendido por una persona de experiencia en la técnica que el Esquema de Reacción 6 puede ser seguido de una manera análoga al procedimiento para el Esquema de Reacción 5.
E emplo 21 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxifenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 4-metoxifenilborónico . La purificación proporcionó 0.5 mg del producto deseado. MS
(M+Na) A544.
- '¿MtFZx-i Y?^£^' E emplo 22 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- fluorofenil) bencil) -2-c o-lH-azepin-3-il ] -2- 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 3-fluorofenilborónico . La purificación proporcionó 1.6 mg del producto deseado. MS (M+Na) A532.
Ejemplo 23 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- tri fluorome til fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió %1 procedimiento general reportado para el Esquema de- Reacción 6 utilizando el ácido La purificación producto deseado. MS (M+Na)+=582.
Ejemplo 24 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 10 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 2 , 6-diclorofenilborónico . La purificación proporcionó 1.8 mg (11%) del producto deseado. MS
(M+Na) +=582.
a&g-a-fev Ejemplo 25 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 4-tolilborónico . La purificación proporcionó 1.8 mg (12%) del producto deseado. MS
(M+Na) +=528.
Ejemplo 26 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxi fenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
AOfíÉ^u^oAa^ l SerntUm jfc*..
2s*
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 4-metoxifenilborónico . La purificación proporcionó 0.5 mg ( 3.3% )*, fel producto deseado. MS (M+Na) A544.
Ejemplo 27 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 4-fluoro-3-clorofemlborónico . La purificación proporcionó 0.5 mg (3.3%) del producto deseado. MS (M+Na)+=567.
Ejemplo 28 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (3- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 2-metoxi fenilborónico . La purificación proporcionó 0.8 mg (5.3%) del producto deseado. MS
(M+Na) "=544.
Ejemplo 29 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexah?dro-1- (3-(2- metoxifen?l)benc?l) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- 20 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
-^ ^ ^m ^^?^^. ¿^ «&é&a» Se siguió procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción 6 utilizando el ácido 2-metoxifenilbofíOr?ico. La purificación proporcionó 1.5 mg (104%) del producto deseado. MS (M+Na) +=544.
Seré entendido por un experto en la técnica que el Esquema de Reacción 7 puede ser seguido de una manera análoga al procedimiento para los Esquemas de Reacción 5 y 6.
Ejemplo 30 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-metoxifeniDpirid) -5-ilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] 2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
La amida 3_5 del Esquema de Reacción 7 (0.10 g, 0.18 mmol) se disolvió en 5 ml de tolueno y se agregaron 41 mg (0.27 mmol) del ácido 4-metoxi fenilborónico , seguido por 31 mg (0.0147 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, 0.5 ml de una solución de carbonato de sodio 2 M y 0.5 ml de metanol. La solución de reacción se calentó a reflujo por 16 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía eluyendo con 30 a 100% de acetato de etilo en hexanos como un solvente para proporcionar 30 mg (29%) del producto biarilo. MS (M+H)+=580. El producto biarilo purificado se disolvió en 10 ml de ácido tri fluoroacético/cloruro de metileno 1:1 y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Los solventes se eliminaron luego bajo presión reducida y el aceite resultante se redisolvió en 5 ml de tolueno y se reconcentró para eliminar el ácido tri fluoroacét ico residual. El ácido crudo (25 mg, 0.047 mmol) se disolvió luego en
1 ml de DMF y se agregaron 10 µl de N-metilmorfolina
(0.094 mmol) y 42 mg (0.062 mmol) de HATU, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente por 45 minutos. Se burbujeó luego amoniaco gaseoso a una velocidad suave por aproximadamente 1 minuto y la solución se agitó por 1 minuto adicional. La solución de reacción se diluyó luego con 10 ml de agua y se extrajo 3 veces con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron bajo presión reducida hasta formar un sólido, el cual se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 3.5 mg (10%) del compuesto del Ejemplo 30 como su sal de ácido trifluoroacético. MS (M+H)+=523.
Ejemplo 31 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometil fenil) pir id) -5-ilmetil-2-oxo-lH- azepm-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el compuesto del Ejemplo 30, utilizando el ácido 4 -tri fluorometil feni lborónico . La purificación mediante HPLC proporcionó 6.0 mg del
producto deseado a partir de su sal de ácido trifluoroacético. MS (M+Na)+=583.
Ejemplo 32 (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) pirid- 5-i lmetil )-2-oxo-lH-azepin-3-il]- 2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida
La amida 35 (0.30 g, 0.54 mmol) se disolvió en 3 ml de dimetilformamida, y se agregaron 123 mg (0.70 mmol) de ácido 4-metoxifenilborónico, seguido por 44 mg (0.0543 mmol) del dicloruro de bis (difenilfosfinoferroceno) paladio (II) y 1.0 ml (7.18 mmol) de trietilamina. La solución de reacción se calentó a 80°C por 24 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con 10 ml de agua y se extrajo 2 veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron y el aceite resultante se purificó mediante cromatografía eluyendo con 20 a 100% de acetato de etilo en
'A3fr ¡imas&m$k*g*?.&£* - --.*-^rti^^?^..i^fe^¿aA¿^iSfci¿&£^¿5^ hexanos co o un solvente para proporcionar 140 mg (50%) del producto de biarilo. MS (M+Na)+=624. Se siguió luego /¿el procedimiento general reportado para el compuesto del Ejemplo 30 para 5 proporcionar la amida. La purificación mediante cromatografía eluyendo con 20 a 100% de acetato de etilo en hexanos proporcionó 45 mg del producto deseado del Ejemplo 32 como su sal de ácido trifluoroacético. MS (M+Na)+=567.
Ejemplo 33 (2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(3-fenoxibencil)-2-oxo- lH-azepin-3-il]-N4-(butil)-2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de Reacción ,8, utilizando butilamina. El análisis mediante integración de RMN :H con relación a un estándar internó reveló un rendimiento de 100% del producto deseado. MS (M+Na)+=586.
- t- sa-sa-, ^A - *• ? t 8£3 &i2¡ ts*i? ^ k ,< Ejemplo 34
(2R, 3S) -Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3- il]-N4- (2-furilmetil) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida.
El procedimiento general reportado para el Esquema de reacción 8 fue seguido utilizando 2-furilmetilamina. El análisis mediante integración de RMN XH con relación a un estándar interno reveló un rendimiento de 75% del producto deseado. Espectro de masa (MS) (M+Na)+ 610.
Ejemplo 35
(2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- ( 3- fenoxibenci 1 ) -2-oxo- lH-azepin-3-il]-N4- (ciclopentil)-2- (2-metilpropil) -3- propil) -butandiamida.
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema 8 utilizando ciclopentila ina . El análisis mediante integración de RMN -"? con relación a un estándar interno reveló un rendimiento de 42%
del producto deseado. MS (M+Na)+ = 598.
Ejemplo 36
(2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo- 10 lH-azepin-3-il]-N4- (cinamil) -2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida.
Se siguió el procedimiento general reportado para el Esquema de reacción 8 utilizando
cmamilamina . El análisis de integración RMN 1H con relación a un estándar interno reveló un rendimiento de 100% del producto deseado. MS (M+Na)+ = 646.
Ejemplo 37
(2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidr .-!- (benzofenon- 3-il ) -2-oxo- lH-azepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida .
3-Bromometilbenzofenona . Una solución de 3-metilbenzofenona (20 g, 102, mmol) disuelta en 40 ml de 1 , 2-dibromoetano se calentó a reflujo. En un periodo de aproximadamente 3 horas, una solución de 105 mmol de bromo disuelto en 6 ml de 1,2-dibromoetano se agregó a la solución a reflujo. Después de que se completó la adición, la solución se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de diclorometano. La capa orgánica se extrajo con 25 ml de ácido clorhídrico 1 N, 2 porciones de 15 ml de solución de carbonato ácido de sodio, y 2 porciones de 25 ml de salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se
L destiló luego para proporcionar el producto, 16.5 g
(60%) como un aceite que solidificó con el reposo, punto de ebullición 160°C a 300 mTorr. El análisis de RMN 1H muestra que el producto contiene aproximadamente 7% del dibromuro. 3- (1 , 1-dimetiletilcarbometoxi-N- (benzofenon-3-il-metil) caprolactama. La diisopropilamina (4.2 ml, 30 mmol) se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a -78°C. A la solución se agregaron 10 ml de n-butil-litio 2.5 M en hexanos, y la solución se calentó a 0°C y se dejó en agitación por 10 minutos. Una solución de aminocaprolactama l_a protegida con Boc (5.0 gramos, 22 mmol) disuelta en 25 ml de tetrahidrofurano se agregó luego y la solución de reacción se agitó por 1 hora a 0°C. La 3-bromomet i 1-benzofenona sólida se agregó luego y la solución de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La solución de reacción se diluyó con agua y se extrajo en 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con 2 porciones de 25 ml de ácido clorhídrico ÍN, 2 porciones de 25 ml de carbonato ácido de sodio saturado y 2 porciones de 25 ml de salmuera, se secó cobre sulfato de magnesio, y se secó a vacío. La cromatografía
^-M¿--a8fc' eluyendo con un gradiente de 30% a 40% de acetato de etilo en hexanos proporcionó el derivado de caprolactama sustituido con benzofenona, puro (7.4 g, 80%). MS (M+Na)+ ="445. El compuesto del ejemplo 10 fue sintetizado de una manera análoga a la sintesis del compuesto del Ejemplo 8, utilizando el succinato 9_ y el derivado de caprolactama sustituido con benzofenona. El compuesto se purificó mediante cristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar 0.26 g de cristales. MS (M+Na) + = 540.
Ejemplo 38
2R,3S)-Nl-[(3S)-hexahidro-l-(benzofenon-3-il)-oxo- lH-azepin-3-?l]-2- (2-meti lpropil) -3- (propil) - butandiamida .
Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 11 de una manera análoga a la síntesis del compuesto del
~ *&*•'•&' •*&&* Ejemplo 8, utilizando el succinato 1_0 y el derivado de caprolactama sustituido con benzofenona. El compuesto se purificó mediante cristalización a partir de acetato de etilo para proporcionar 0.25 g de cristales. MS (M+Na)+ = 542.
Ejemplo 39
(2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (4- (4- 10 trifluorometilfeniDbencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida .
(39-a) 3- (1 , 1-dimetiletilcarbometoxi-N- (4- bromofenilmetil) caprolactama . El compuesto del
titulo se sintetizó de una manera análoga a la preparación de la 3- ( 1 , 1-dimeti letilcarbometoxi-N- (benzofenon-3-il-metil ) caprolactama en el Ejemplo 10, pero utilizando el bromuro de 4-bromobencilo como el agente alquilante. El compuesto se purificó
mediante cromatografía eluyendo con 5 a 20% de
?«¿>¡£tiA¿,J' l¡.~?. - .'i. A« k&Stt Y- ft- acetato de etilo en hexanos como eluyente, para proporcionar 7.0 g (70%) del compuesto del título como un sólido. MS (M+Na)+ = 419.
(39-b) 3- (1, 1-dimetiletilcarbometoxi-N- (4 ,- ( ' -trifluorometilfenil) fenilmetil) caprolactama. A una solución de la 3- ( 1 , 1-dimetiletilcarbometoxi-N- ( 4-bromofenilmetil ) caprolactama (0.5 g, 1.26 mmol) disuelta en 10 ml de tolueno se agregaron 263 mg
(1.38 mmol) del ácido 4- tri fluorometi Ifenilborónico , 1 ml de metanol, y 1 ml de una solución 2M de carbonato de potasio. La solución se desgasificó mediante burbujeo de nitrógeno por 5 minutos, y luego se agregaron 33 mg del aducto de
tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) -cloroformo y 66 mg de trifenilfosfina. La solución se calentó a reflujo por 16 horas y luego se dejó enfriar y se diluyó con 20 ml de agua. La capa acuosa se extrajo 3 veces con 25 ml de acetato de etilo y se
concentró. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 0.47 g (81%) de un aceite que cristalizó con el reposo.
(39-d) El compuesto 39-d se sintetizó de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 8 utilizando el s-Uccmato 10_ (280 mg, 1.04 mmol) y la 3- ( 1 , 1-d?met iletilcarbometoxi-N- ( 4 , - ( 4 ' -trifluoromet ílfenil ) -fenilmetil ) caprolactama .. El compuesto se purificó mediante cromatografía eluyendo con 20-100 de acetato de etilo en hexanos para proporcionar 40 mg de un polvo blanco. MS (M+H)+ = 560.
Ejemplo 40
(2R,3S)-N1-[(3S) -hexah?dro-1- (3- (2- tetrazolilfenil) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-?l]-2- [propil) -3- (2-met?lprop?l ) -3- (propil) -but andiamida
(40-a) Se sintetizó el compuesto del Ejemplo 40 de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 39, pero utilizando el ácido sustituido 28 del Esquema 6 (50 mg, 0.10 mmol) y el ácido o- ( (N-tptil-tetrazol ) fenilborónico bajo las condiciones para la formación del compuesto (39-b) .
El ácido biarílico deseado se aisló como una mezcla impura (134 mg) y se utilizó directamente en el siguiente paso.
(40-b) El ácido 40-a (134 mg, mezcla impura) se convirtió a la amida bajo las condiciones reportadas para el compuesto del Ejemplo 8. La amida cruda se disolvió luego en 2 ml de ácido tri fluoroacet ico al 10% en metanol, y dejó en agitación a temperatura ambiente por 30 minutos. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con 10% de metanol en acetato de etilo para proporcionar 40 mg (71%, 2 pasos) del compuesto del Ejemplo 40 como un polvo pegajoso. MS (M+Na)+ = 582.
C -^JS-jAfi^- g-hg.» Ejemplo 41
(2R, 3S) -Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (fenoxibencil) -2-oxo- lH-azepin-3-il]-2- (propj.1) -3- (2-metilpropil ) - butandiamida .
(41-a) El compuesto del Ejemplo jíl_ se forma mediante el acoplamiento del succinato 2J3_ (480 mg, 1.21 mmol) con la sal de TFA de caprolactama 15 sustituida 2c ba o las condiciones reportadas para la síntesis del compuesto del Ejemplo 8_. El éster fluorenilmetí lico crudo se utilizó en el siguiente paso sm purificación adicional. MS (M+Na)+ = 709.
(41-b) El éster fluoreni lmetílico crudo se disolvió en 2 ml de una solución al 50% de piperidina en cloruro de metileno, y se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó luego una porción de 10 ml del ácido clorhídrico ÍN y la 25 mezcla se extrajo 3 veces con 10 ml de acetato de
, ¿a(MÍHdter ¿&a£6 ¡ « á ÉS- . «a»¡t<¡- * , i-, " * w-?<»*í- a «feaal —Jl ' fjj¡¡¡g etilo. El ácido crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (M+H)+ = 509. El compuesto del Ejemplo 4_1 se preparó luego i A*4 utilizando el ácido 41-b bajo las condiciones reportadas para el compuesto del Ejemplo 28. El compuesto se purificó mediante cromatografía eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar 120 mg (19%, 3 pasos) de un polvo blanco. MS (M+H)+ = 508.
Ejemplo 42
(2S,3R) Nl-[l,3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo-5- fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil) - 3- ( alil ) -butandiamida .
Yoduro de 3-fenoxibencilo : A una solución de cloruro de 3-fenoxibencilo (10.0 g, 45.7 mmol) en
<jv 6¡& -* ^a' ISft -i t£ ¿¿8tí ~*.
200 ml de acetona sodio (7.6 g, 507 mmol) . La a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con 300 ml de hexano y la capa orgánica se lavó dos veces A con bicarbonato de sodio al 5%, una vez con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del filtrado dio un aceite amarillo claro. El producto se uUárlizó en el siguiente paso sin purificación. RMN *H (CDC13) 4.4 (s, 2H) , 6.8-7.4 (m, 9H) .
Síntesis del Ejemplo 42
52 51
A una solución de la benzodiazepina 5_0 (910 mg, 3.63 mmol), el succinato 9_ (980 mg, 3.63 mmol), hidroxibenzotriazol (980 mg, 7.25 mmol) y EDC (870 mg, 4.54 mmol) en 100 ml de cloruro de metileno a 0
grados, se agregó trietilamina (0.76 ml, 5.45 mmol) . La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio, con ácido clorídrico 1.0 N, con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación de la capa orgánica y la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (7:3) dio 619 mg de la benzodiazepina _51_ como un sólido blanco. M + H = 504.37 RMN XH (CDC13) 0.8-1.0 (m, 6H), 1.0-1.2
(m, ÍH) , 1.4-1.5 (d, 9H), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.2-2.8 (m, 4H) , 4.9-5.2 (m, 2H), 5.6 (dd, ÍH), 5.6-6.0 (m, ÍH) , 7.0-7.6 (m, 9H) .
A una solución de la benzodiazepina 5_1 (440 mg, 0.875 mmol) en 20 ml de dimetilformamida a 0 grados centígrados se agregó hidruro de sodio (45
mg, 1.12 mmol) . La mezcla se agitó a 0 grados
se -centígrados por 1.5 horas y luego se agregó gota a gota una solución de yoduro de 3-fenoxibencilo (330 mg, 1.06 mmol) en 10 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La cromatografía en capa delgada utilizando hexanos : acetato de etilo 6:4 (Rf del producto 0.31) indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se apagó con agua, y el solvente se evaporó al alto vacio, lo cual proporcionó un aceite amarillo viscoso. El producto benzodiazepina 52 se disolvió en acetato de etilo, el cual se lavó con agua (2 veces), con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 600 mg de la benzodiazepina 5_2_ como un aceite amarillo el cual ya no se purificó. M+H = 686.3, M+Na = 708.3. RMN XH
(CDC13) 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.0-1.3 (m, ÍH), 1.4-1.5 (d,
9H) , 1.5-1.9 (2H), 2.2-2.7 (4H), 4.6-4.8 (d, ÍH), 4.9-5.2 (m, 2H), 5.6-6.9 (m, 3H), 6.6-7.6 (m, 18H) . Una solución de la benzodiazepina 5_2_ en 40 ml de ácido trif luoroacético/cloruro de metileno
(1:1) se agitó toda la noche a temperatura ambiente y luego se evaporó hasta sequedad. La adición repetida del tolueno y la evaporación proporcionó
/ *„ 560 mg del compuesto 5_3 como un sólido amarillo. (M - H = 629.1)
Ejemplo 42
A una solución de la benzodiazepina 5_3 y HATU (410 mg, 1.08 mmol) en 30 ml de dimetil formamida se agregó di i sopropiletilamina (0.6 15 ml, 3.44 mmol) a 0 grados centígrados. Después de 10 minutos, se burbujeó gas amoniaco a través de la solución por dos minutos, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La adición de agua y la 20 evaporación con solvente al alto vacío proporcionó un sólido amarillo. El sólido se recogió en acetato de etilo-agua (1:1), y la capa orgánica se lavó con 2 porciones de agua, con salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del 25 solvente dio un sólido amarillo claro. La
' ¿$.X?»&. JS,^^ •*-*-<-- J ^ Tí^i^ Ss ^&^i^&úß^As ^^m ^tí»^ :?*? á,?Aa¿*-¿í-i,.
purificación cromatográfica sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno ¡metanol (10:0.5) dio 256 mg del Ejemplo 42. «M + H = 629.2 RMNH (CDC13) 0.8-1.0 (m, 6H) , 1.2-1.4 (m, ÍH) , 1.6-2.0 (m, 2H), 5 2.2-2.8 (4H), 4.6-4.8 (m, ÍH), 5.0-5.2 (m, 2H), 5.6- 5.9 (m, 3H) , 6.2-7.9 (m, 18H) .
Ejemplo 43
(2R)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo-lH- azepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida .
Paso (43a) : El compuesto del Paso (43a) se forma mediante el acoplamiento del succinato 7_ (115 mg, 0.5 mmol) con la sal de TFA de la caprolactama sustituida (212 mg, 0.5 mmol) del Paso (2c) del Ejemplo 2, ba o las condiciones reportadas para la
síntesis del compuesto del Ejemplo 8. El éster ter-
*'~«E--w3j--«<-a»-iíi--fe butílico crudo se recogió sin purificación adicional .
Paso (43b) : El compuesto del Paso (43b) se 5 forma mediante la disolución del producto crudo del Paso (43a) en 5 ml de una solución 1:1 de ácido tri fluoroacético/cloruro de metileno y la agitación a temperatura ambiente por 2 horas. La concentración seguida por la reconcentración dos 10 veces a partir de 10 ml de tolueno, proporciona el ácido crudo el cual fue recogido sin purificación adicional .
Paso (43c) : El compuesto del título, Ejemplo 15 43, se preparó utilizando el ácido del Paso (43b) bajo las condiciones reportadas para el compuesto del Ejemplo 7. El compuesto se purificó mediante cromatografía eluyendo con 5% de metanol en cloruro de metileno para proporcionar 50 mg (21%, 3 pasos) 20 de un polvo blanco. MS (M+Na)+ = 488.
UTILIDAD
La producción de Aß ha estado implicada en 25 la patología de la enfermedad de Alzheimer (AD) .
^i^^hf^^m.m¡?!l^ ^^^^^ ^¿^^i A7 w- :? É ém¡ ~i^ Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de AD al inhibir la producción de Aß . Los métodos de tratamiento se dirigen a la formación de la producción de Aß a través de las enzimas involucradas en el procesamiento proteolítico de la proteína precursora ß a iloide. Los compuestos que inhiben la actividad de la ß- o ?-secretasa, ya sea directa o indirectamente, controlan la producción de Aß . Tal inhibición de las ß- o ?-secretasas reduce la producción de Aß, y se espera que reduzca o prevenga los desórdenes neurológicos asociados con la proteína Aß, tal como la enfermedad de Alzheimer. Los métodos de selección celular para los inhibidores de la producción de Aß, los métodos de prueba para la supresión i n vi vo de la producción de Aß, y los ensayos para la detección de la actividad de secretasa son conocidos en la técnica, y han sido descritos en numerosas publicaciones, incluyendo la publicación del PCT No. 98/22493, la publicación del EPO No. 0652009, la patente de los Estados Unidos 5703129 y la patente de los Estados Unidos 5593846; todas incorporadas aquí por referencia. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de desórdenes que involucran la producción de Aß, tales como desórdenes cerebrovasculares. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la producción de Aß, como se determina por el ensayo de inhibición de secretasa descrito más adelante. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la producción de Aß, utilizando el ensayo de acumulación de la proteína precursora ß amiloide del extremo C, descrito más adelante. Se espera que los compuestos de la fórmula (I) posean actividad inhibitoria de la ?-secretasa. La actividad inhibitoria de la ?-secretasa de los compuestos de la presente invención es demostrada utilizando los ensayos para tal actividad, por Ejemplo, utilizando el ensayo descrito más adelante. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la actividad de ?-secretasa, como es determinado por el ensayo de inmunoprecipitación de Aß. Los compuestos proporcionados por esta invención deben también ser útiles como estándares y reactivos en la determinación de la habilidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la producción de Aß . Éstos podrían ser proporcionados
'FfcAtH en equipos comerciales que comprenden un compuesto de esta invención. Como se utiliza en la presente, "µg" denota microgramo, "mg" denota miligramo, "g" denota gramo, "µl" denota microlitro, "ml" denota mililitro, "1" denota litro, "nM" denota nanomolar, "µM" denota micromolar, "mM" denota milimolar, "M" denota molar, "nm" denota nanómetro, "SDS" denota dodecilsulfato de sodio, y "DMSO" denota sulfóxido de dimetilo, y "EDTA" denota et ílendiammotetraacetato . Se considera que un compuesto es activo si éste tiene un valor de IC50 o Ki menor de aproximadamente 100 µM para la inhibición de la producción de Aß o inhibición de la actividad proteolítica que conduzca a la producción de Aß . Los compuestos, como se demuestra mediante el uso de la invención, han demostrado valores de IC50, para la inhibición de la producción de Aß, menores de aproximadamente 100 µM . Preferentemente los compuestos, como se demuestra por el uso de la invención, demuestran valores de IC50, para la inhibición de la producción de Aß, menores de aproximadamente 1 µM . Más preferentemente, los compuestos, como se demuestra por el uso de la invención, demuestran valores de IC50, para la
-.*.-..
inhibición de la producción de Aß, menores de aproximadamente 100 nM . Aún más preferentemente los compuestos, como se dejrflestra por el uso de la invención, demuestran valores de IC50 para la inhibición de la producción de Aß, menores de aproximadamente 50 nM .
Ensayo de acumulación de la Proteína Precursora ß- amiloide (ensayo ßAPPA)
Se desarrolló un ensayo para evaluar la acumulación de la proteína Aß, para detectar los inhibidores potenciales de la secretasas. El ensayo utiliza la línea celular N 9, caracterizada para la expresión de la APP exógena mediante el inmunomanchado e inmunoprecipitación . El efecto de los compuestos de prueba sobre la acumulación de Aß en el medio condicionado es probado por la inmunoprecipi tación . Las células N 9 son desarrolladas hasta la confluencia en placas de 6 pozos y lavadas dos veces con solución salina amortiguada de Hank 1 x. Las células son privadas de alimento en medio deficiente en met ionina/ cisteína por 30 minutos, seguido por el reemplazo con el medio deficiente fresco que
y > . *,**~~j ~ * - •> ** *• *,. - contiene 150 uCi de Trans35S-LABELMR (ICN) . Los compuestos de prueba disueltos en DMSO (concentración final 1%), son agregados, en un intervalo de 1 picomolar hasta 100 micromolar, junto 5 con la adición del medio fresco que contiene Trans35S-LABELMR. Las células se incuban por 4 horas a 37°C en una incubadora de cultivo de tejidos. Al final del periodo de incubación, el medio acondicionado es cosechado y preaclarado por la
adición de 5 µl de suero de ratón normal y 50 µl de proteína A-Sepharose (Pharmacia), mezclada por rotación de extremo sobre extremo por 30 minutos a 4°C, seguido por una breve centrifugación en una microcentrí fuga . El sobrenadante es luego cosechado
y transferido a tubos frescos que contienen 5 µg de un anticuerpo monoclonal (ejemplos de los anticuerpos incluyen, pero no están limitados por, el clon 1101.1, dirigido contra una secuencia peptídica interna en Aß; o 6E10 de Senetek; o 4G8 de
Senetek; adicionalmente los policlonales provenientes de Aß antihumano de conejo de Boehringer Mannheim) y 50 µl de la proteína A Sepharose. Después de la incubación toda la noche a 4°C, las muestras se lavan tres veces con
amortiguador de lavado con alta concentración de sal
.-3li ^¿. . :, . ? . A (Tris 50 mM, pH 7.5, cloruro de sodio 500 mM, EDTA 5 mM, Nonidet P-40 al 0.5%), tres veces con amortiguador de lavado con bajo contenido en sal
(Tris 50 mM, pH 7.5, cloruAp de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, 0.5% de Nonidet P-40), y tres veces con Tris 10 mM, pH 7.5. El concentrado después el último lavado se resuspende en el amortiguador de muestra de SDS
(Laemmli Remo Unido. Escisión de las proteínas estructurales durante el montaje de la cabeza del bacteriófago T4. Nature 227, 680-5, 1970) y se ebulle por 3 minutos. El sobrenadante se fracciona luego ya sea sobre geles del 20% de Tris/Tricina SDS o sobre geles al 16.5% de Tris/Tricma SDS. Los geles se secan y se exponen a película de rayos X o se analizan mediante formación de imagen fosforescente. La imagen resultante se analiza para la presencia de los polipéptidos Aß . El nivel en estado de reposo de Aß en presencia de un compuesto de prueba es comparado a los pozos tratados con DMSO (1%) solo. Un compuesto de prueba típico en este ensayo bloquea la acumulación de Aß en el medio acondicionado, y es considerado activo con una IC50 menor de 100 µm .
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Ensayo de Acumulación de Proteína Precursora ß- amiloide del ExtAemo C (ensayo de CTF)
El efecto de los <gg©mpuestos de prueba sobre 5 la acumulación de los if agmentos C-terminales es determinado por la inmunoprecipitación de APP y los fragmentos del mismo a partir de los lisados celulares. Las células N 9 son metabólicamente marcadas, como se describe anteriormente, con el
medio que contiene Trans35S-LABELMR, en presencia o ausencia de los compuestos de prueba. Al final del periodo de incubación, el medio acondicionado es cosechado y las células son usadas en el amortiguador RIPA (Tris 10 mM, pH 8.0 que contiene
1% de Tritón X-100, 1% de desoxicolato, 0.1% de SDS, y cloruro de sodio 150 mM, NaN3 al 0.125%). Nuevamente, los lisados son preaclarados con 5 µl de suero de conejo normal/50 µl de proteina A Sepharose, seguido por la adición de antisuero BC-1
(15 µl) y 50 µl de la proteína A Sepharose por 16 horas a 4°C. Los inmunoprecipitados son lavados como se describe anteriormente, las proteínas enlazadas son eluidas mediante la ebullición en el amortiguador de muestra de SDS y fraccionados
mediante SDS-PAGE de Tris/Tricina . Después de la
> e k^S^^& ^^^^^s^.- exposición a la película de rayos X o al formador de imagen fosforescente, las imágenes resultantes son analizadas para la presencia de los fragmentos APP C-terminales. El nivel en estado de reposo de los fragmentos APP C-terminales es comparado a los pozos tratados con DMSO (1%) solo. Un compuesto de prueba típico en este ensayo estimula la acumulación de fragmento C-terminal en los lisados celulares, y es considerado activo con una ICso menor de 100 µm 10 Ensayo de Liberación de Acumulación
Este ensayo de inmunoprecipitación es específico para la actividad de la ?-secretasa (por
ejemplo, la actividad proteolítica requerida para generar el extremo C-terminal de Aß ya sea mediante escisión directa o generación de una especie extendida C-terminalmente, la cual es subsecuentemente proteolizada) . Las células N 9 son
marcadas por pulsos con el medio que contiene Trans35S-LABELMR en presencia de un inhibidor de ?- secretasa reportado (MDL 28170; Higaki J, Quon D, Zhong Z, Cordell B. La inhibición de la formación de beta-amiloide identifica los precursores
proteolí ticos y el sitio subcelular del catabolismo.
Neuron 14, 651-659, 1995) por 1 hora, seguido por el lavado para eliminar la radiomarca de 35S y MDL 28170. El medio es reemplazado y los compuestos de prueba son agregados sobre un intervalo de dosis (por ejemplo 0.1 nM a 100 µM) . Las células son corridas de aquí para allá por periodos cada vez mayores de tiempo y se aisla Aß a partir del medio condicionado y los fragmentos C-terminales de los lisados celulares (ver el ensayo de acumulación anteriormente mencionado) . La actividad de los compuestos de prueba está caracterizada ya sea si se observa una estabilización de los fragmentos C- terminales y su Aß es generada a partir de este precursor acumulado. Un compuesto de prueba tipico en este ensayo previene la generación de Aß de los fragmentos C-terminales acumulados, y se considera activo con una ICso menor de 100 µm.
Dosificación y Formulación
Los compuestos determinados a partir de la presente invención pueden ser administrados oralmente utilizando cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica para tal administración. El ingrediente activo
puede ser suministrado en formas de dosis sólida tales como polvos secos, Á granulos, tabletas o cápsulas, o en forma de,¿rfdsis líquida, tales como jarabes o suspensiones acuosas. El ingrediente activo puede ser administrado solo, pero es en general administrado con un portador farmacéutico. Un tratado valioso con respecto a las formas de dosificación farmacéutica es Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. Los compuestos determinados a partir de la presente invención pueden ser administrados en formas de dosis oral tales como tabletas, cápsulas
(cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación sincronizada), pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. De igual modo, éstas pueden también ser administradas en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, utilizando todas las formas de dosificación bien conocidas por aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas farmacéuticas. Una cantidad efectiva pero no tóxica del compuesto deseado puede ser empleada para prevenir o tratar desórdenes neurológicos relacionados a la producción o acumulación de ß-
•A »á¡BB-*.t.~ *• %a- XS6' ~ -'**Z~»í¿.í amiloide, tal como la enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down. Los compuestos deAßsta invención pueden ser administrados mediante cualquier medio que produzca 5 el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un huésped, tal como un humano o un mamífero. Éstos pueden ser administrados mediante cualquier medio convencional disponible para el uso en conjunto con productos
farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación de agentes terapéuticos. Éstos pueden ser administrados solos, pero en general administrados con un portador farmacéutico seleccionado con base en la ruta
elegida de administración y en la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación para los compuestos determinados a partir de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de
factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, la condición médica, y el peso del paciente; la naturaleza y el grado de los síntomas; 25 el tiempo de tratamiento concurrente; la frecuencia
del tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario de experiencia ordinaria puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco, requerida para prevenir, contraatacar, o detener el progreso de la condición . Ventajosamente, los compuestos determinados a partir de la presente invención pueden ser administrados en una dosis diaria simple, o la dosis diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Los compuestos identificados utilizando la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por medio de las rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Para ser administrados en la forma de un sistema de distribución transdérmica , la administración de la dosis será por supuesto continua en vez de intermitente, a todo lo largo del régimen de dosi ficación .
En los métodos ß la presente invención, los compuestos descritos en la presente con detalle pueden formar el ingrediente activo, y son típicamente administrados en mezcla con diluyentes, excipientes, o portadores farmacéuticos adecuados (colectivamente denominados en la presente como materiales portadores) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente farmacéutico activo puede ser combinado con un portador oral, no tóxico, inerte, y farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes farmacéuticos orales pueden ser combinados con cualquier portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, los aglutinantes,
lubricantes, agentes desintegradores, y agentes colorantes adecuados pueden también ser incorporados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los compuestos determinados a partir de la presente invención pueden también ser determinados en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas mult ilammares . Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas .
Los compuestos de la presente invención pueden también ser acoplados con polímeros solubles como portadores de fármaco dirigibles. Tales polimeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropi lmetacri lamida- fenol, polihidroxietilaspartamido fenol, polietilenóxido- polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos determinados a partir de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en el logro de la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, polímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilon- caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropiranos , policianoacilatos , y polímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y los portadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Se pueden utilizar diluyentes similares para elaborar tabletas comprimidas. Las tabletas y las cápsulas pueden ser fabricadas como productos de
liberación sostenida para proporcionar la liberación continua del medicamento en un periodo de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con película, para enmascarar 5 cualquier sabor no placentero y para proteger a la tableta de la atmósfera, o ser recubiertas con capa entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden contener
agentes colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación por parte del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o
polietilenglicoles son portadores adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si es
necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se utilizan ácido cítrico y sus sales y EDTA
sódico. Además, las soluciones parenterales pueden
contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propil-parabeno, y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, un texto de referencia estándar en este campo . Las siguientes tablas proporcionan ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula (I)
de la presente invención.
Tabla 1
^^ ^^^"-J^^^ ^J3:g¿^¿^M-¿ »^¿í^ «
* Para estos compuestos el sustituyente i-butilo sobre el átomo de carbono adyacente a CR3 en la figura descrita, es efectivamente n-propilo. La tabla 2 demuestra los compuestos representativos considerados dentro del alcance de la presente invención. Cada una de las fórmulas al inicio de la tabla 2 se pretende que esté aunada con cada entrada en la tabla siguiente.
£s&^ ^~ i-&.
Por ejemplo el compuesto (2R, 3S) -Nl-[ ( 3S) - hexahidro-1- (3- (3, 4-dimetoxifenil) bencil) -2-oxo-lH- azepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (alil) -butandiamida es representado por el Ejemplo #139-A-j, el cual comprende el núcleo A, el succinato j, y la entrada #139. Por ejemplo el compuesto ( 2R, 3S ) -Nl-[6, 7- dihidro-5- (3- (3, 4 -dimetox i fenil ) bencil) -6-oxo-5H- dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida es representado por el ejemplo #139-B- j, el cual comprende el núcleo B, el succinato j y la entrada #139. Por ejemplo el compuesto (2R,3S)-N1- [1, 3, , 5-tetrahidro-l- (3, 4-dimetoxifenil)bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzod?azepin-3-il]-2- (2- metilpropil ) -3- (but íl ) -butandiamida, es representado por el Ejemplo #139-C-ab, el cual comprende el núcleo C, el succmato ab, y la entrada #139.
Tabla 2
K -S^& -A* A^ qSE J en donde R y R5 son
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Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (25)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto de la Fórmula (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: Q es -OR1 o -NRXR2; Rl , en cada aparición, se selecciona independientemente de: hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rla; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rla; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb; y heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rlb; Rla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NRl0R16, CF3; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rlb; y heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rlb; Rlb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, NH2, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, ¡d^ jj^^^ benciloxi, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono y heterociclo de 5 a 10 miembros; R3 es - (CR7R7a) n-R4, 5 - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-O- (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-N (R7b) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-S (=0) 2- (CR7R7a)m-R\ 10 - (CR7R7a) n-C (=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-N(R7b) C (=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-C (=0)N(R7b) - (CR7R7a) m-R4, - (CR7R7a) n-N(R7b) S (=0) 2- (CR7R7a)m-R4, O - (CR7R a) n-S (=0) 2N (R7b) - (CR7R7a)m-R4; 15 n es O, 1 , 2 ó 3 ; m es O, 1, 2 ó 3 ; Rja es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; 20 R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4a, M*i ^ -A^„ ^^fe,a^.» ,.^.A.- -^..„ ,«- .-*^^^^^^ .gfe»l=^..^^^^AY--.^.a.^.^^ YfeJ £ alquinilo de 2 a 6 ,-átomos de carbono sustituido con 0-3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, 5 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R a, en cada aparición, se selecciona 10 independientemente de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o 15 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF, acetilo, SCH3, S(=0)CH,, 20 S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, OR14; W-l-a-l>-J^^.-----M--^'-^-Utf?- ... -.':fe=Í¡Í&^^....^^^ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 5D alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 5b alquinilo de átomos de carbono sustituido con 0-3 R 5b carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 10 sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; 15 R5a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquemlo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R5D, en cada aparición, se selecciona 20 independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 10 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halot ioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6a; 15 carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6 ; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6b; R6a, en cada aparición, se selecciona 20 independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, fenilo o CF3; R6 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, 25 CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R7, en cada aparición, se selecciona 5 independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, arilo y alquilo de 1 a 4 átomos de 10 carbono; R7b se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W es - (CR8R8a) p-; p es O, 1, 2, 3 ó 4 ; 15 R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; 20 X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; o ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^^A^^^^^^^^^^^fi-süi heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y es un enlace o - (CR9R9a ) t-V- (CR9R9a ) u- ; t es O, 1, 2 ó 3; u es 0, 1 , 2 ó 3; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono ; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -s(=o)2-, -N(R 1J 9 -C (=0) NR 19b -NR19bC (=0) -, -NR19bS (=0) 2-, -S (=0) 2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0) NR19b-, -C(=0)0-, o -0C(=0) -; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido ^-^__Ha¿i¿g-at-^<aj.jafe»-a«^ ¿?«fe-&-M¡¿iia«i--&«<M carbociclo de 3 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R 12b O heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; 5 R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido 10 con 0-3 R12 ; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi 15 de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halot ioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; B es una lactama de 5 a 10 miembros, en donde la lactama está saturada, 20 parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, 25 -S (=0)2-, y -N(R10) - ; **^~> ^^..*.X^*J&*¿*-.^ .-,... .,. ^^^^^^.,^^^^^^..^^^^^^^ R 10 es 0) R17, C (=0) OR17, 17 C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S (=0) 2R alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R 10a arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R10t; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o arilo sustituido con 0-4 R10b; R10 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R11 en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de ¡¡ÉtaÉtfeittÉIIÉli ^ggÜ^ |gfejg ^g|^=g^^ carbono, Cl, F, Br, I, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; 5 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido 10 con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo; 15 RJia, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona 20 independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de 25 carbono, y halotioalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; UXjAXM j^^^^A^ R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R14a es hidrógeno, fenilo, bencilq, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- 10 (alquilo de 1 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; Rl6, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- 15 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; Rj7 es hidrógeno, aplo, ar?l-CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; 20 R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C (=0) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R19b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo.
- 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Q es -NRXR2; R1, en cada aparición, se selecciona independientemente de: hidrógeno ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rla; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rla; Rla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OR14, F, =0, NR15R16, CF3; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rl ; fenilo sustituido con 0-3 Rlb; y heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rl ; Rlb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, 5 CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona independientemente de hidrógeno 10 NH2, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, fenoxi, y benciloxi; RJ es - (CR7R7a) n-R4, - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a) m-R4 - (CR7R7a) n-0- (CR7R7a)m-R4, 15 - (CR7R7a) n-N (R7b) - (CR7R7a) m-R4, - (CR^R7a) n-S ( = 0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR"R a) n-S ( = 0) 2- (CR R7a) m-R4, - (CR7R7a) n-C (=0) - (CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) r-NHC (=0) - (CR7R7a)m-R4, 20 - (CR7R7a) n-C ( = 0) NH- (CR7R7a) m-R - (CR7R7a) n-NHS (=0) 2- (CR7R7a)m-R4, o - (CR7R7a) n-S (=0) 2NH- (CR7R7a)m-R4; n es O, 1, 2 ó 3 ; m es 0, 1, 2 ó 3; R3a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es hidrógeno, OH, 0R14a, 5 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono 10 sustituido con 0-3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o 15 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R d, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 20 sustituido con 0-3 R4 , arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R b; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi 5 de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R5 es hidrógeno, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 10 sustituido con 0-3 R5D; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; 15 alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido 20 con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ,<ttto-Jlfc*" - ¿toA-<i¿a^ ^ -• - jAa*^htaB ffÍli ---*'- -*— ~—- ^^a*ü-dg alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: 5 hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido 10 con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, 15 CN, N02, NR15R16, CFJ; acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; 20 R6 es hidrógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6a; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6b; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R6b; R6a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, fenilo o CF3; R6b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, 02r CF3, arilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; R'b se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; W es -CR8R8a)P-; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S (=0) 2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; Y es un enlace o - (CR9R9a ) t-V- (CR9R9a) u- ; t es O, 1, 2 ó 3 ; u es O, 1, 2 6 3; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono ; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R19) -, -C (=0)NR19b-, -NR19bC (=0) -, -NR19bS (=0) 2-1 -S (=0) 2NR19b-, -NR19bS (=0) -, -S (=0) NR19b-, -C(=0)0-, o -0C(=0) -; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; o 10 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbonos 15 sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, 20 CN, N02, NR15Rld, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; 25 B es una lactama de 6, 7 u 8 miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, R 10 es hidrógeno, C C ( =0) OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R 17 0 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 5 sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R10 ; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 0 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de 5 carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; ,n en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S ( =0) 2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 10 sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se 15 pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, 20 NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rll , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, s^^-^¿1^---^"-^^^—^- — --- ^^^^^^•'-^^^^^^.-•^^---^^ «5--A,.Afc«¿¿_ . haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos 5 de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- 10 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- 15 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; R17 es hidrógeno, arilo, aplo-CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R 8, en cada aparición, se selecciona 20 independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C (=0) - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y ,19b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo.
- 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Formula (la) la o una sal o profarmaco farmacéuticamente aceptable del mismo, están caracterizados porque: - (CR~R a) n-S- (CR R a) m-R4, - (CR7R7a) G-0- (CR~R7a) m-R4, o - (CR^R7a) n"N(R7t) - (CR7R7a)ra-R4; ia^^**""* n es O, 1 Ó 2; m es O, 1 ó 2 ; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; ^^¿=^^ _|^^^^|^^^^^A^a^a!^.^J^^^^^^fc^tjiÍ,^*»-^a^aigtea ^^ R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquinilo de átomos de carbono sustituido con 0-3 R5 ; carbociclo de 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5a es hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; ^¡¡g^^^ Agi^S^h^i^^ .. . R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R- en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF,, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; R6 es hidrógeno, metilo, o etilo; R7, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; ^jg^ ¿¿&Xí&* ggn j*j>*¡*¿>*¿~u~¿jffii R7b se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo y butilo; W es - (CR8R8a)p-; p es 0 , 1 ó 2 ; 5 R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; 10 X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 R b; o 15 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rxc; RXD, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1 R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, 20 S(=0)2CH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; Y es un enlace o - ( CR9R9a ) t-V- (CR9R9a ) u- ; 25 t es 0, 1 ó 2 ; u e s 0 , 1 ó 2 ; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R?y)-, -C(=0)NR?yD-, -NRiyDC(=0)-, -NR ,1i9ybDS,- (=0) 2-, -S (=0) 2NR19b-, -NR19bS(=0)- o -S (=0)NR19 -; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono 10 sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o 15 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R1" es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12t; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 20 sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0- 3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, 25 CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono ; 5 B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o msaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, 10 opcionalmente , la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S(=0)2-, y -N(R-°) -; R10 es hidrógeno, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0)NR18R19, S (=0) 2NR16R 0, S(=0)2R17; 15 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rl?a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono 20 sustituido con 0-3 R10c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R10 ; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R 11 en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0)NR18R1Q, S (=0) 2NR18R1Q, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rll ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N0 , NRi5R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; Rl6, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R17 es hidrógeno, arilo, arilo-CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; ¿? ^ : R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C (=0) - (alquilo de 1 6 átomos de carbono) y 10 -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y R 19b es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenet lo. 15
- 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: R- es - (CR7R7a •R- - (CR R a) n-S- (CR'R'a) m-R4, - (CR7R7a) r-0- (CR'V3) m-R4, o 20 - (CR7R7a) r,-N(R b) - (CR7R7a)m-R4; n es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1 ; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; 25 R4 es H, OH, ^^^^^^^^^^^^^^^g^^S&jJ^^ta^? n ^n alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R4a, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, Cl, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R , fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4 ; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono ; R , 55 es hidrógeno, OR 14 ; alquilo de 1 a átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R 5a es hidrógeno, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, o alilo; RDb, en cada aparición, se selecciona independientemente de: hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5 ; RDC, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; ?aAAM*i*afe^ fc-- .—t*****-!* . R6 es" hidrógeno; R7, en cada aparición, .se selecciona independientemente de hidrógeno, F, CF3, metilo, y etilo; R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, F, CF3, metilo, y etilo; R" se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, y etilo; W es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- o -CH(CH3) CH2-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 RXD; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb; RXD, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH,, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH;-V-, -V-, o -V-CH2; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, «^s?j ^^j*gH -S(=0)2-, -NH-, N(CH3)- o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 0-2 R 12 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido carbociclo de átomos de carbono sustituido con 0-3 R 12b O heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12 , R es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12t; R12 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S (=0) RiU es hidrógeno, C(=0)R 17 , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; fenilo sustituido cqn 0-4 R10b; 10 carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10 ; o heterociclo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona 15 independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 20 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11 en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de ca rbono , C l , F , =0 , NR ,1i8BtRjl?9y , C ( =0 ) R 117 , C ( =0 ) OR , C F3 ; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlia fenilo sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rllb, alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se 10 pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 15 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; Rll , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 20 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R14 es hidrógeno, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; ^ ? ^MÉÉ aSaßa-?mes ?ßsSSm-ii ^ ^ í^^^^ R1 , en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; Ri7 es hidrógeno, fenilo, 4 - fluorofenilo , 4- clorofenilo, 4-met ilfenilo, 4-tri fluorofenilo, (4- f luorofenil ) metilo, ( -clorofeni 1 ) met i lo , (4- metil fenil ) metilo, ( -tri fluorofenil ) met i lo , metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etox ime ti lo, o etoxietilo; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, metilo, y etilo.
- 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la Fórmula (Ib), en donde: •&*_—--»« to^^^^&£^^^£&£& m>Mh*afc ll,,*MIÍI(b-'¿¿ £d&¿jgwi b ib: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, están caracterizados porque: 10 R3 es -CH,, -CHoCH,, -CHoCHoCH,, -CHoCH7CHoCHt , -CH fCH,),, -CH (CHO CHoCH,, -CHoCH ( CH, ) ? , -CH7C(CH,) 3, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH = CH2, -CH2C (CH3) =CH2, -CH2CH=C ( CH3 ) 2 , -CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2C (CH3) =CH2, -CH2CH2CH=C ( CH3 ) 2 , 15 C1S-CHAH = CH (CH,) , ci s -CHoCHoCH=CH ( CH, ) , trans-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH2CH=CH ( CH3 ) ; -C=CH, -CH2C=CH, -CH:C=C (CH3) , ci clopropí 1-CH2- , ciclobut ?l-CH2- , ciclopent ?l-CH2- , ciclohexil-CH2- , c?cloprop?l-CH2CH2-, c?clobutil-CH2CH2-, 20 c?clopentil-CH2CH2-, ciclohexi 1-CH2CH2- , fenil-CH2-, (2-F-fenil) CHo-, ( 3- F- f enil ) CHo- , ( 4-F-f eni 1 ) CH,- , (2-Cl-fenil) CHo-, ( 3-Cl- feni 1 ) CHo- , (4-Cl-fenil) CHo-, (2,3-d?F-feniDCHo-, (2, 4-di F- fenil) CHo-, (2, 5-diF-f enil) CH:-, ( 2 , 6-di F- fenil ) CH2-, 25 (3, 4-d?F-f enil ) CHo-, ( 3 , 5-di F- f eni 1 ) CHo- , (2, 3-diCl-fenil) CHo- (2, 4-diCl-fenil) CHo-, (2, 5-diCl-fenil) CHo- (2, 6-diCl- fenil) CHo-, (3, -diCl-fenil) CHo- (3, 5-diCl-fenil)CHo-, (3-F-4-Cl-fenil) CH2- (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, (3-Cl-4-F-fenil) CHo- f enil-CHoCHo-, (2-F-fenil) CHoCHo-, 3-F-fenil) CHoCHo-, (4-F-fenil) CHoCHo-, 2-Cl-fenil) CHoCHo-, (3-Cl-fen?l) CH2CH2-, (4-Cl-f enil) CH2CH2-, (2, 3-diF- fenil) CHoCHo-, (2, 4-di F- fenil) CHoCHo-, 10 (2, 5-d?F-fenil) CHoCHo-, ( 2 , 6-d? F- feni 1 ) CHoCHo- , (3, 4-diF-fen?l) CHoCHo-, (3, 5-di F- fenil) CHoCHo-, (2,3-d?Cl-fen?l) CH2CH2-, (2,4-d?Cl-fenil) CH2CH2-, (2, 5-d?Cl-fenil)CH CH—, (2, 6-diCl-fe il) CHoCHo-, (3, 4-diCl-fen?l) CHoCHo-, (3, 5-d?Cl-fenil) CHoCHo-, 15 (3-F-4-Cl-fen?l) CH-CH--, ( 3- F- 5C 1 - feni 1 ) CHoCHo- , o R5 es -CHo, -CHoCH., -CH-CHoCHo, -CHo (CH.) o, -CH2CH2CH2CH3, -CH (CH;) CH;CH3, -CHoCH ( CH3 ) 2 , -CH2C (CHj) 3, -CH2CH2CH2CH2CHj, -CHoCH2CH2CH2CH3, -CH (CHo) CHoCHoCH,, -CH CH ( CH .) CH AH, , -CHoCHoCH ( CH, ) , , 20 -CH (CH2CH3) i, -CFj, -CH2CH2CF3, -CH0CH0CH2CF,, -CH2CH CH CH2CFj, -CH = CH2, -CH2CH=CH2, -CH = CHCHo, c?s-CHoCH = CH (CH,) , t rans-CHoCH=CH ( CH, ) , trans-CH,CH=CH(CfH , -CHoCH = C ( CH ) o , cis- CH2CH=CHCH2CH3, trans -CH2CH = CHCH2CH3 , cis- (CH, ) , trans- CH2CH=CHCH2 (C6H5) , -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C ( CH3 ) , -CHoC=C (C6H5) , -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C ( CH3 ) , -CH2CH2C=C (C6H5) , -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C ( CH3 ) , 5 -CH2CH2CH2C=C (C6H5) , ciclopropi 1-CH2- , ciclobut il-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CCH2-, ( 2 -CH3- ciclopropil) CH2-, ( 3 -CH3- ciclobut il ) CH2-, ciclopropil-CCH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopent i 1-CCH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2- , 10 (2-CH3-ciclopropil) CH2CH2-, ( 3-CH3-cÍcl?but il ) CH2CH2- , fenil-CHo-, (2-F. fenil) CHo-, (3-F-f enil ) CH?-, (4-F- fenil)CH2-, f uranil-CCH2- , tienil-CH2-, piridil-CH2- , 1- imidazol i 1-CHo- , oxazol i 1-CHo- , i soxazol i 1-CCHo- , fenil-CH2CH2-, ( 2-F- fenil ) CH2CH2- , ( 3- F- f enil ) CH2CH2- , 15 (4-F-fenil) CH2CH2-, f urani 1-CH2CH2- , tieni 1 -CHoCHo- , pipdil-CHoCHo- , 1- ímidazol i 1-CH2CH2- , oxazolil- CH2CH0-, isoxazolil-CHoCHo-, W es un enlace, -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; 20 25 Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CHo-. V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)o-, -NH-, o -N(CH,)-, Z es fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2,3-diF-fenilo, 2, 4-diF-fenilo, 2 , 5-diF-fenilo , 2,6-diF-fenilo, 3, 4-diF- fenilo , 3 , 5-diF-fenilo , 2,3-diCl-fenilo, 2, 4-diCl-fenilo, 2 , 5-diCl-fenilo, 2,6-diCl-fenilo, 3, 4-diCl- feni lo , 3 , 5-diCl- fenilo, 3-F-4-C1-fenilo, 3-F-5-C1-Íenilo, 3-C1-4-F- fenilo , 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF,0-fenilo , 3-CF,0-fenilo , 4-CF,0-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3- e-piridilo, 4-Me-piridi lo , 1- imidazoli lo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropili , ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, mofolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CHo-, ( 3-F-fenil ) CH2-, ( -F-fenil ) CH2- , (2-Cl-fenil) CH2-, ( 3-Cl- fenil ) CH2- , (4-Cl-fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CHo-, ( 2 , -di F- feni 1 ) CH?- , (2,5-diF-fenil)CHo-, (2, 6-diF-fenil) CH?-, ( 3 , 4-di F- feni 1 ) CHo- , (3, 5-diF-fenil ) CHo-, ( 2 , 3-diCl - feni 1 ) CH?- , (2,4-dÍCl-fenil)CH2-, ( 2 , 5-diCl- fenil ) CH2- , (2,6-diCl-feniDCHo-, ( 3 , 4-diCl-fenil ) CH?- , (3,5-diCl- ^^^^^^aB^M^. : ¿^- 8<A»^ t-.M-i^¿?i¿.a^^Ai,,.-,. feniDCH?-, (3-F-4-Cl-fenil)CH?-, (3-F-5-C1- fenil)CH2-, ( 3-C1-4-F- fenil ) CH2- , ( 2-MeO- fenil ) CH2- , (3-MeO-fenil) CH?-, ( 4-MeO-fenil ) CHo- , (2-Me- feniDCH?-, (3-Me-fenil)CH?-, ( 4-Me-fenil ) CH?- , (2- MeS-fenil) CH?-, ( 3-MeS- fenil ) CH?- , 4-MeS-feni 1 ) CH?- , (2-CF30-fenil)CH2-, ( 3-CF30-fenil ) CH2- , (4-CF30- fenil)CHo-, (furanil) CH2-, (tienil) CH2-, (piridil) CH2-, (2-Me-piridil) CHo-, ( 3-Me-piridil ) CH2- , (4-Me- piridil ) CH2-, ( 1 -imidazol i 1 ) CH2- , ( oxazolil ) CH2- , 10 (isoxazolil) CH2-, (l-benzimidazolil)CH2-, (ciclopropil) CHo-, (ciclobutil)CH2-, (ciclopentil ) CHo-, ( ciclohexi 1 ) CH2- , (mofolino ) CH2- , (N-pipiridinil) CH2-, feni 1-CH2CH2- , ( fenil ) ?CHCH2- , (2-F-fen?l) CH2CH2-, ( 3- F- fenil ) CH2CH2- , (4-F- 15 fenil) CHoCH?- (2-Cl-fenil) CH?CH?-, (3-C1- fenil) CHoCH?- 4-Cl-fenil) CHoCH?-, (2,3-diF- fenil) CHoCHo- (2, 4-di F- fenil) CH?CH?-, (2, 5-dÍF- fenil) CH2CH2- (2, 6-d?F- fenil) CH2CH2-, (3, 4-diF- fenil) CH?CHo- (3, 5-diF-fenil) CH?CHo-, (2, 3-diCl- 20 enil) CHoCH?-, (2,4-diCl-fenil) CH?CH?-, (2, 5-diCl- fenil) CH0CH0- (2, 6-diCl-fenil) CH?CH?-, (3, 4-diCl- fenil) CH2CH2- (3,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-C1- fenil) CH?CH?- (3-F-5-Cl-fenil) CHoCH?-, (3-C1-4-F- fenil) CH?CH?- (2 -MeO- fenil) CH?CH?-, (3-MeO- 25 fenil) CH7CH0- (4 -Meo-fenil) CH?CH?-, (2-Me- fenil) CH2CH2- (3-Me-fenil) CH2CH2-, (4-Me- fenil) CH?CH?- (2-MeS-fenil) CH2CH?-, (3-MeS- fenil) CH?CHo- (4 -MeS- fenil) CH2CH2-, 2-CF,o- fenil) CH?CH?- (3-CF,0-fenil) CH2CH2-, 4-CF,0- fenil) CH2CH2- ( furanil) CH2CH2-, (tienil) CH2CH2-, (piridil) CH2CH2-, ( 2-Me-piridil ) CH2CH2- , (3-Me- piridil) CH2CH2-, ( 4-Me-pir idil ) CH2CH2- ( imida zolil) CH?CHo-, ( oxazolil ) CH?CHo- ( isoxazolil )CH2CH2-, (bencimidazolil)CH2CH2- ( ciclopropil ) CH2CH2-, ( ciclobut il) CH2CH2- (ciclopentil) CH2CH2-, (ciciohexil) CH2CH2- ( ofolino) CH?CH2-, (N-piperidini 1 ) CH2CH2-, B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o msaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S ( =0) ?-, y -N(R10) -; R 1 o es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, ( 4-F-fenil ) CH?-, (4-F- fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, ( 4-Cl-fenil ) CH2- , (4-C1- fenil) CHoCH?-, 4-CH,-fenilo, ( 4-CH,-fenil ) CH?- , (4- CH,-fenil) CHoCHo-, 4-CF,- feni lo, í 4-CF,-feni 1 • C?~- - n (4-CF3-fenil) CH?CH2-; R11, en cada aparición, se selecciona indeoendientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, ( 4-F-fenil ) CH2-, (4-F- fenil) CH?CH?-, 4-Cl-fenilo, ( 4-Cl-fenil ) CH?-, (4-C1- fenil) CH?CH?-, 4-CH,-feni lo , ( 4-CH,-fenil ) CH?- , (4- CH,-fenil) CH?CH?-, 4-CF,-fenilo , ( 4-CF,-fenil ) CH?- , o (4-CF3-fenil) CH2CH2-; y 10 alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o un radical fusionado a benzo . 15
- 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque: B es 25 ÜMÍÜ&H Ü . t ?ámm * ****».. 10
- 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la Fórmula (le) en donde: de: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, están caracterizados porsue: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 5 sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, 10 R a, en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o 15 heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4 ; R4 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH,, S(=0)CH,, S(=0)?CH,, metilo, etilo, 20 propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 5b ^^^^^^^^^^^^^^|^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; R5c, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rx ; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rx ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb; R> en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo 5 de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, 10 Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 Ri2; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono 15 sustituido con 0-3 R12t; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12 ; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; 20 carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona 25 independientemente de H, OH, Cl, F, NR1 R16, CF3, >&»«fca»«-_?¡»i.- ?i...... ß acetilo, SCH,, S(=0)CH,, S (=0) ?CH,, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; fenilo sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rllb Rll , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, - • -*«-«**» ?^ág?¡ ^^Aí&^^ AA- ,^. propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; 5 R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos 0 de carbono, bencilo, fenetilo, -C ( =0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, 5 butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
- 8. Un compuesto de conformidad con la 0 reivindicación 4 de la Fórmula (Id), en donde: (Id) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, están caracterizados porque: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, CF,, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heteroc clo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R Dt * * * .— mm *u* **ßm?Sf.¿ ^L alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR ,11"4, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 RDC; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R5c; R 5c en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CHo-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con - ; R b en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH,, S(=0)CH,, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, etoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH?-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, 10 Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono 15 sustituido con 0-3 R1 b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R1" es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; 20 carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona 25 independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH,, S(=0)CH3, S(=0)2CH,, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 5 R10 es H, C (=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; fenilo sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono 10 sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de 15 carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, NO?, NR15R16, CF,, o fenilo sustituido con 0-4 R10 ; R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, Br, I, CN, 20 NO?, NR15R16, o CF,; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y 25 butilo; ¿n **^.. .. -^^ áü>* *.^ . - ,„,£. , ^-¿JÉjás.^ R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, feneti-lo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) ?-( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); y R17 es H, fenilo, 4- f luorofenilo, 4-clorofeni lo, 4-metilfenilo, 4- tri fluorofenilo , (4- f luorofenil) metilo, ( -clorofenil ) etilo, (4- metilfenil ) metilo, ( 4- tri fluorofenil ) met ilo, metilo, 10 etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, o etoxietilo.
- 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la Fórmula (le) en donde: 15 le jj^g^Ü - -Má-M-á-M-á-i-i i ^. A^?^ ^^&>?^ , o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 5 sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, 10 R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R b, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o 15 heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, 20 propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; &i**** ^.... > .' ^*Mi» «i, &a?*H L¿m*Ml*~,.•«.^JM*^^^^^^..At^t?^-»- i^ alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; RDC, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S( =0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; W es -CH2-, o -CH(CH3)-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rvc; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 5 Y es un enlace, -CH2-V, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, o -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; 10 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido 15 con 0-3 R12 ; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12b; o 20 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, 25 propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo ^^g^^^^j^-^^^^^^^^^í^^^^^^^^^-^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^?^í^^^^^^^^ de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, Cl, F, =0, NR18R19, CF,, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 Rlla; fenilo sustituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rll ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 Rll ; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF 3 / o fenilo sustituido con 0-3 Rllb; R ,1X11bÜ, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR 15DtR-,1?6e, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo ; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo, y R19, en cada aparición, se selecciona 10 independientemente de H, metilo, y etilo.
- 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la Fórmula (If) en donde: 20 If) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, están caracterizados porque: 25 R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R a, 5 alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono 10 sustituido con 0-3 R4b, fenilo sustituido con 0-3 R b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4 , en cada aparición, se selecciona 15 independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 20 R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono 25 sustituido con 0-2 R5b; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con R- en cada aparición, se selecciona 10 independientemente de H, OH Cl F, NR 1155tR- 16 CF 3 / acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S( =0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 15 W es -CHo-, o -CH(CHj)-; X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 Rxb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 RXD; o 20 heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 RXD; RXD, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, 25 propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo »—»-A.,~r ^^^g^^^^^ ^^j^ fct->!faft-*- f ^--au-t-u-h'; de 1 a 2 átomos de carbono» y haloalcoxi de 1 ? átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH?-; V es un enlace, -C(=0)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH3)-, O -N(CH2CH3)-, Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R12 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12 ; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12t; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rx-t; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R1 t; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, butilo; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 4 10 átomos de carbono) .
- 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula (lia) 20 (Ha: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizados porque: R3 es - (CR7R7a) n-R4, 25 - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a) m-R4, - (CR7R7a) ,-0- (CR R7a) ~-R4, o - ÍCR7R7a) „-N(R7b) - (CR7R7a).-R4; n es 0 , 1. ó 2 ; m es 0. 1 , ó 2 ; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alqu ilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4 ; R4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, I,,CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4 , arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, 5 NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; 10 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono 15 sustituido con 0-3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o 20 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; R5a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos 25 de carbono; R5b, en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN. N02. NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R5c; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R5c; 10 RDC, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF,, acetilo, SCH,, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de 15 carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H, metilo, o etilo; R7 , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; 20 R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; 25 W es - (CR8R8a) p-; iMtfiSfÉi-ilÉÉ üm^ -'^^" - ' *Aé¡z b?M¡¡¡ p es 0, 1 , ó 2; R8 y R8a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; X es un enlace; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rxb; 0 carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxb; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-2 Rx ; Rx , en cada aparición, se selecciona 5 independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CFs, acetilo, SCH,, S(=0)CH,, S(=0)2CH,, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; 0 Y es un enlace o - ( CR9R9a ) t -V- (CR9R9a ) „- ; t i s 0 , 1 , ó 2 ; u es 0 , 1 , ó 2 ; R9 y R9a, en cada aparición, se seleccionan independientemente de H, F, alquilo de 1 a 4 átomos Í -M ¡ ¡?í ?am? - *^~^^^ -"**¿ • ..^rB , ínr ^..:^Á?^...?^ de carbono o cicloalsi?O de 3 a 6 átomos de carbono ; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0) 2-, -N(R 19 • C (=0)NRJ -NR 1J9b ',C(=0)-, 5 -NRiyDS (=0) 2-, -S(=0) 2NRiyD-, -NR ,1193bDS. ( =0 ) - , o -S (=0)NR19b-; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido 10 con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; 15 R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido 20 con 0-3 R12b; R12b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF,, acetilo, SCH,, S(=0)CH,, S(=0)2CH,, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, 5 parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, 10 -S (=0) 2-, y -N (R10) -; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR^R19 , S (=0) 2NR18R19, s(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; 15 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R10b; o heterociclo de 5 a 10 miembros opcionalmente 20 sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; *>,* **<'h"-' --**- «^^áa-t-^twta-^ t-fc. -a-É-Mti-1-M-ai?i.^?giiM .,^^^,...,^^^^^^^^¡..^&^ ^ ^ R10b, en cada "¡^aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; 5 R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0)NR18R19, S ( =0) 2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 10 sustituido con 0-1 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rll ; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rllb; o 15 heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rllb; alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos 20 de carbono o un radical fusionado a benzo; Rlla, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rll ; Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 5 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo 2 a 6 átomos de carbono ; 10 R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ) ; 15 R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); 20 R17 es H, arilo, (aril)CH2-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de 25 carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, -C(=0)- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y -S(=0)2- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y Rj 9b es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a átomos de carbono, fenilo, bencilo o fenetilo.
- 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 de la Fórmula (Hb) en donde: Hb: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, están caracterizados porque: RJ es R4, n es 0 ó 1 ; m es 0 ó 1 ; * &z $y» r tsÁá &kk -v 4V»?¡&&*& R4 es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono 5 sustituido con 0-2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R a, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4b, 10 arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-3 R , o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R4b; R4a, en cada aparición, se selecciona 15 independientemente de H, F, Cl, CF3, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R4t, fenilo sustituido con 0-3 R4b, o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 20 0-3 R4b; R , en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF,, acetilo, SCH,, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 5b alquenilo de átomos de carbono sustituido con 0-2 R 5b alqumilo de 2 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5b; 10 R5 , en cada aparición, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 R5c; fenilo sustituido con 0-3 R5c; o 15 heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 R5c; RDC, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH,, S(=0)CH,, S(=0)2CH,, 20 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; es un enlace, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- o -CH (CH,) CH2-; 25 X es un enlace; fenilo sustituido con 0-2 RXD; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-2 Rxb; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rxb; Rxb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de 10 carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Y es un enlace, -CH2-V-, -V-, o -V-CH2-; V es un enlace, -C(=0)-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NH-, -N(CH,)-, o -N(CH2CH,)-, 15 Z es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1-2 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R12 ; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono 20 sustituido con 0-3 R12 ; o heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 R12b; R12 es arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0-4 R1 ; ? ^ sustituido con 0-3 R Y2b. ? heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido R 12b en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; B es una lactama de siete miembros, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono adicional de la lactama está sustituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)=-, -S (=0)2-, y -N(R10)-; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con 0-1 R10a; fenilo sustituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 R 10b heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R10b; R10a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de 5 carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-4 R10b; R10b, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, 10 F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11, en cada aparición, se selecciona independientemente de alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono 15 sustituido con 0-1 Rlla; fenilo sustituido con 0-3 Rll ; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido con 0-3 Rll ; o heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 20 0-3 Rllb. alternativamente, dos sustituyentes R11 sobre el mismo o átomos de carbono adyacentes se pueden combinar para formar un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o un radical fusionado a 25 benzo; ^eairfWf|--ft? - : ¡£^ /^MÍM , ->,..^^...*.^„J->-*^^aA^A-J.-*S?, .... .--..a ^-*-,-^-^^...^- ,** Rlla, en cada atrición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo sustituido con 0-3 Rll ; 5 Rllb, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; 10 R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; R15, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de 15 carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; R16, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos 20 de carbono, bencilo, fenetilo, -C (=0) -( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y -S (=0) 2- ( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es H, fenilo, 4-fluorofeni lo , 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-tri fluorofenilo, (4- 25 fluorofenil ) met ilo, ( 4-clorofenil ) metilo , (4- ^^^^«^^^^^^^^^^^^^^^^«^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^^^^^^^^^^^^ metilfenil) metilo, ( 4-trifluorofenil ) metilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, o etoxietilo; R18, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
- 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: B es
- 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de : 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- 15 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- (2- etilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S)-hexahidro-l- (benzofenon- 3- 5 il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-meti lpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (3- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahídro- 1- (3- (3- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 15 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metoxifenil )pirid-5-ilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]- 2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) pirid- 5- i lmetil ) -2-oxo-lH- azepin-3-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) - 25 butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- 5 metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 15 metilpropil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metoxifenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (2,4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil)bencil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2-(2- 15 metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( ciclopropilmetil) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; j^ g^t ^^^^^^¿X^^^^^^^^^ (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexah?dro-1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- trifluoromet i 1 fenil) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; •^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¡^^^^^^^^^^^^^^^^A^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil ) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahídro- 1- (benzofenon- 3- íl) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclopropilmet ll ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- 20 metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-metil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butanediamida ; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; ^ ^^^^ t n^-a.. -t**-t-..-ft> Hii to . ...-*.^ (-A-aa=g=Ett..-- (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclobutilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; ii-i-tt-^íiTii r^^ftijttf-rtí^ - — -.-~ ¿¿J^ --. ^-. . ^~*.**~ ~. *-. . ^-^.A^-.: (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metilfenil ) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil ) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- ( ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- 20 metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3,S) -hexahidro-1- (3- (4- tri flúorometilfenil) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; ?^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ -iSí?i (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-metil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-lH-azepm-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-fenoxibencil) -2-oxo-lH-azep?n-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (4-metoxifenil ) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopent ilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2-(ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; ili^^^Y^^¿£Í£^ÍÉjÉte^É<^^££ (2R, 3S) -NI- [ (3SÍ-hexahidro-l- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil ) bencil )-2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (benzofenon- 3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentumetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- meto i fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluoromet ilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro-1- (benzofenon-3- il) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; y (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- 15 ( ciclopent ilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (bencil) -2-oxo- lH-azepin-3-?l] -2- (2-meti lpropil) -3- (propil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (fenetil) -2- 20 oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( (4- fluorofenil) metil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- 5 (ciclobutilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (ciclopentumetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( ciclohexilmetil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (ciclopropiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 15 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclobutiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- 20 (ciclopentiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclohexiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (bencil) -2-oxo- lH-azepin-3-il] -2- (2-meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (fenetil) -2- 5 oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( (4- fluorofenil) metil) -2-oxo-lH-azepin-3-il) -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-lH- azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- 15 (ciclobutilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; 20 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- ( ciclohexilmetil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- meti lpropil ) -3- (alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopropiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2- 25 metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; —JJ— :-~^ "*" - - ******" ' -H-h ßl-É-M-l-i eß-üg-i-M-aí-M-i ^^^ gg^ ^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( ciclobutiletil ) -2-oxo-lH-aze?in-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butahdiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (ciclopentiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (ciclohexiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- (2-met ilpropil ) -3- (alil ) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropi 1 ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (fenetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- ( 2-meti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- ( (4-fluorofenil) metil ) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopropilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclobutilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; g^^^^^^^^^ ^^^^^^^^^^^^&^^^l^^^^^^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^ (2R,3S)- l-[ (3S) -hexahidro-1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] - 2 - (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (ciclopropiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclobutiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclopentiletil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida ; y (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (ciclohexiletil) -2-oxo-lH-azep?n-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida.
- 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de : (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; " &^ 'ü^ ^Á Z ~&A, á¿í. (2R, 3S) -NI- [1, 3-d^'hidro-l- ( 3-fenoxibencil ) 2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trifluorometilfenil ) encil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (4- metilfenil)bencil)-2-oxo-S-(fenil)-2H-l,4- benzod?azepin-3-il]-2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida ; 413 (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) 2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (2- 5 naftil ) bencil) -2-oxo-S- ( fenil) -2H-l, 4-benzodiazepin- 3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-?l] -2- (2 -meti lpropil) -3- (alil) - butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4- benzod?azepin-3-?l]-2- ( 2-met ilpropil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dih?dro-l- (3- (2, 4- 20 diclorofenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4- <s^^-^^^J^Jjfej^feá^ ^¡^lrff .. -^«...^.^..... -»». .-^^^^^fa^^^Sffc^ benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-OXO-5- (fenil) -2H-l,4-benzodiazepin- 3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxifeniDbencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2 -metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trif luorometilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metilfeniDbencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-met?lpropil) -3- (butil ) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3- dihidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2 -met i lpropil ) -3- (butil) - butandiamida ; 5 (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-fl, 3-dihidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 10 3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-fenoxibencil)- 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3- dihidro- 1- (3- (4- 15 metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4 - benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- tri fluorometi 1 fenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- 20 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metil fenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - 25 butandiamida; ^ ^ ^jg^^^^g^^^g^íl^^ -^^aa-Ba-B-MtelÉi-É-?í-i (2R, 3S) -NI- [ A, 3 -dihidro- 1- (3- (2, 4-di cloro fenil) bencil) -2 -oxo-5- (fenil) -2H- 1,4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmet il ) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (ciclopropil etil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3- dihidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmet ll ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4-metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopropilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4-trif luoromet ilfeni 1) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; *^^A*£^^ ? (2R, 3S) -NI- [1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- met ilfenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) - 2 -oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il] -2- ( ciclopropilmet il ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H- 1,4- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida; 5 (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- benzod?azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- 10 diclorofenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H- 1,4- 15 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (benzofenon-3-il ) 2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; 20 (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- ( 3- fenoxibenci 1 ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- 25 ( ciclobut ilmet íl ) -3- (propil) -butandiamida; ^g^^^^^^^^^^^^^^^^^^|^^^^^^^ ^^¿ ¿^^^^^^^^^^¡^^^ (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (4- 10 metilfenil) bencil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- 15 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dJ iidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5-(£enil)-2H-l,4-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) - 5 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trif luorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; 15 (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-(4- metilfenil) bencil )-2-oxo-5-( fenil ) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- 20 diclorofenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- ^»A-^^^te ^?íL^?ta-^. ».....í :| benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- 5 (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-(3-fenoxibencil)- 10 2 -oxo- 5- (fenil) -2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) - 15 butandiamida; (2R,3S)-Nl-fl, 3-dihidro-l- (3- (4- trifluorometi 1 fenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; 20 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- 25 diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- M benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluoro fenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- 5 benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (benzofenon- 3-il ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( 3-fenoxibencil ) - 2-oxo-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] - 2 - 15 (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3- dihidro- 1- (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida; 20 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trifluoromet ilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopent i lmet il) -3- (propil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3 -dihidro- 1- (3- (4- 25 metilfenil) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 4- »**Ma-'«-t'rf . ..... .. ,J^,^.,t^?s¡x¿£!í^&^-???a..?,,,»»,_ -^. '.^J^g^^g^gj Ajj^. benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [1, 3 -dihidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2 -oxo- 5- ( fenil) -2H- 1,4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (benzofenon- 3-il ) 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3- dihidro- 1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( 3- fenoxibencil ) -2-OXO-5- (fenil) -2H- 1 , -benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3-(4-metoxi fenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3- dihidro- 1- (3- (4-tri f luoromet il fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- X benzodiazepin-3-il] -'2-4 (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,4- 5 benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro-l- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (benzofenon-3-il ) 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzod?azepin- 20 3-il ] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( 3- fenoxibencil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (4- 25 metoxifeniDbencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- 5 benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil ) - butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopent i Imetil) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (benzofenon- 3-il ) 20 2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; y (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3-dihidro-l- (bencil) -2-oxo-5- ( fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-^ ?hidro-l- (fenetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( (4-fluoro fenil) metil) -2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazep?n-3-?l]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandlamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro- 1- (ciclobutilmetil) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( cielohexilmetil ) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; ?si *--^^ ^ .-- — ^, ^ bpt ¡&, -. -^r^ **-.-* *- - ~ -»-. - fa»**- (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( ciclopropiletil ) - 2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( ciclobuti let i 1 ) - 2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3- il ] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( ciclopentiletil ) - 2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( ciclohexi let il ) - 2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil ) - (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (bencil) - 2 -oxo- 5- (fenil)-2H- 1, -be zodiazepi -3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (fenetil) -2-oxo-5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- meti lpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-( (4- fluorofenil) metil) -2 -oxo- 5- (fenil) - 2H- 1,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin- 3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- (ciclobutilmetil) - 2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2- 5 metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( ciclopentilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-met ilpropil ) -3- (alil) - butandla ida ; 10 (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( cielohexi lmetil ) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3-dih?dro-l- (ciclopropiletil) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- 15 metilpropil)-3-(alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l- ( ciclobut i leti 1 ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( ciclopentiletil ) - 20 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzod?azepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S) -NI- [1,3-dihidro-l- (cielohexiletil) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (2- meti lpropil ) -3- ( alil ) -butandiamida; ??^aj^-2á^^^-^^^^-^^^--^^^^^^^^^^^^^^^^^i^^^^^^^^^ gs-at^adt^-lia-Mia-a-a-fe' ..^^as^^^ife& (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (bencil) -2-oxo- 5- ( fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (fenetil) -2-oxo- 5- 5 (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin- 3- il ] -2- (2- meti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[l,3-dihidro-l-( (4- fluorofenil)metil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1 - (ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (butil) - butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- (ciclobutilmetil) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzod?azepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- (ciclopentilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 4- 20 benzodiazepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( ciclohexilmetil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzod?azepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; ^^^fc^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^fc^^^^^^^^^» ^gj?^fc. (2R,3S)-Nl-fl, 3-dihidro- 1- (ciclopropiletil)- 2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il ] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro-l- ( ciclobutiletil ) - 2-OXO-5- (fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1, 3-dihidro- 1- ( ciclopentiletil ) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; y 10 (2R, 3S) -NI- [1, 3-dihidro- 1- ( ciclohexileti 1 ) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,4-benzodiazepin-3-il]-2-(2- meti lpropil) -3- (butil) -butandiamida .
- 16. Un compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de : (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibenci 1 ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida; 20 (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(3-(4- metoxifenil) bencil )- 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- tri flúorometil fenil )benc?l)- 6-oxo-5H- ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^í^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ^gjjgg* dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- (2 -metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- (3- (2, 4-diclorofenil)bencil)-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il ] -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (benzofenon-3-il ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2-naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metoxi fenil ) bencil )- 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-5- (3- (4-trifluorometilfenil) bencil) -6-oxo-5H- .. *s»áa**>~. ^^^I?. .^* dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- (3- (4-metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- (2-metilpropil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4-fluorofenil ) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepm-7-il ] -2- ( 2 -metilpropil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3- (2-naftil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-S- ( 3-fenoxibencil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3- (4-metoxi fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-?l]-2- ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida; .^^ -N-M-?M-^l^l?-i-^ál-l-M- i (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metilfenil) bencil ) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il ] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-S- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) - 6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il ] -2- (2 -meti lpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2-naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metoxifenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-trif luorometilfenil ) bencil) -6-oxo-5H-di enz [b,d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3-(propil ) -butandiamida; t k. " ^S . A,,^,,^^^..?,^Á. (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il] 2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -6-OXO-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon-3-il ) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- 15 (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- 20 metoxi fenil) bencil )- 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- 25 (alil ) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- (3- (4- metilfenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il ]- 2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b,d] azepin-7- ?l]-2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (benzofenon-3-il ) 6-oxo-5H-d?benz [b, d] azepin-7-il] - 2 - (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- 15 ( ciclopropilmet i 1 ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- ( 3-fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azep?n-7-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (butil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3- (4- 20 metoxifenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7- il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3- (4- trifluorometil fenil) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- 25 (butil ) -butandiamida; ^^ ^^^^^^^^^^^^^^^^¡^^¿ (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-metil fenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- (ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon-3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (2-naftil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibenci 1 ) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azep?n-7-?l] -2-( ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3- (4-metoxifenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-íl ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3-(propil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il]- 2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3- (2, 4- 5 diclorofenil ) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7- il ] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- 15 ( ciclobut ilmet il ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-d?benz[b,d]azepin-7-il]-2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (3- (4- 20 metoxifenil ) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- íl ] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- 25 ( al il ) -butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- met ilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]- 2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihydrQ-5- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- 15 (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- 20 metoxifenil)benc?l)-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7- íl ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(4- trifluoromet ll fenil ) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- 25 (butil ) -butandiamida; —-*--^- - --- —- -J-tAa*-*n-1 — - - - ifÉfifl^ (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metil fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il] 2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (3- (2, 4- dicloro fenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b, d]azepin-7- il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin-7- ?l]-2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (benzofenon-3-il ) 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-5H-d?benz [b, d] azepm-7-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metoxifenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7- il ] -2- ( ciclopent ílmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-SH- dibenz [b,d]azepin-7-il ] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil ) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]- 2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil )-6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-S- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil )- 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- S- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- 15 (ciclopentilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( 3- fenoxibenci 1 ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- 20 metoxifenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- trif luoromet ilfenil ) bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- 25 (alil ) -butandiamida; ^^^^^^&^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g^^^^^^^ (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il] - 2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (benzofenon- 3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- ( 3- fenoxibencil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metoxifenil ) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7- il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -6-oxo-SH- dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (butil ) -butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (4- metilfenil) bencil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il] - 2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7 -dihidro- 5- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3-(3-cloro-4- fluorofenil) bencil) -6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7- il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (benzofenon-3-il ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; y (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (3- (2- naftil) bencil )-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il] -2- 15 (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida. (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- (fenetil) -6-oxo- 20 5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-met ilpropil ) -3- ( propi 1 ) -butandi amida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( (4- fluorofenil) metil) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- ( ciclopropilmetil) -6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]- 2- (2 -metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-5- (ciclobutilmetil) - 5 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -meti lpropil ) - 3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (ciclopentilmetil)-6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]- 2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- ( ciclohexilmetil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclopropiletil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropi 1 ) - 15 3- (propil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclobutiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepm-7-il] -2- ( 2-meti lpropil ) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclopentiletil ) - 20 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepm-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-5- (ciclohexiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) - 3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- (bencil) -6-oxo-5H- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(fenetil)-6-oxo- SH-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- ( (4- fluorofenil) metil) - 6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]- 2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (ciclopropilmetil) -6- oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (ciclobutilmetil) - 6-oxo-SH-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2-(2-metilpropil)- 3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclopentilmetil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2- (2-metil. propil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclohexilmetil ) - 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- (2-metilpropil)- 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro-5- ( ciclopropiletil ) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) - 3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- ( ciclobutiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- (2 -meti lpropil ) - 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(ciclopentiletil)- 6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-meti lpropil ) - 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5-(ciclohexiletil)- 6-oxo-SH-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-meti lpropil ) - 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (bencil) -6-oxo-SH- dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- (fenetil) -6-oxo- SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( (4- fluorofenil) metil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2- (2-metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro-5- ( ciclopropilmetil ) -6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] - 2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro- 5- (ciclobutilmetil) - 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-met ilpropil ) - 3- (butil ) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [6, 7-dihidro-5- ( ciclopentilmetil) -6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]- 2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( cielohexilmetil ) - 6-oxo-5H-dibenz[b,d]azepin-7-il]-2- ( 2-metilpropil ) - 3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6,7-dihidro-5- ( ciclopropiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b,d]azepin-7-il]-2- ( 2 -metilpropil ) - 3- (butil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- (ciclobutiletil)- 6-oxo-SH-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) - 3- (butil ) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[6, 7 -dihidro- 5- ( ciclopentiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) - 15 3- (but il ) -butandiamida; y (2R,3S)-Nl-[6, 7-dihidro- 5- ( ciclohexiletil ) - 6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- ( 2-metilpropil ) - 3- (butil) -butandiamida. 20
- 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de : (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- 1etrahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 25 3-il ] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3, 4^-tetrahidro-l- (3- (4-metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metilfenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] - 2 - (2-meti lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-?l] -2- (2-met?lpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetráhidro-l-(benzofenon-3-il)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida ; -&*>-*** . ^¿s v- ?»,»,^..«J.aattia^^ (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-l- (3-fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metoxi fenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il) -2- (2-metilpropil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil )bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metilfenil) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (2- naftil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin- 5 3-il] -2- (2 -meti lpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin- 3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- 10 metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1 , 5- benzodiazepin-3-il] -2= ( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil )bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-il]-2-( 2 -meti lpropil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1 - (3- (4- metilfenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1 , 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-met?lpropil) -3- (butil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3fgJM-tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-met ilpropil ) -3- (butil ) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- 10 naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- metoxi fenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- 20 trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- X'A£ A í-- -'^---- -g-'**- .^- >..a»-i?--i-?->-..Jto. a».... ^a=au,, .-^: «i^^mi». * **&. ***. . benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) • butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- 5 benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil ) bencil) -2-oxo-5- ( fenil ) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) • 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (propil) - butandiamida ; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (propil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 20 3-il ] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- ( alil ) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4- metoxi fenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1, 3, -95-tetrahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida ; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (4-metilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (2, 4-diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopropilmetil ) -3- (alil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1-(benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (2-naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3- (alil) -butandiamida; ^to^^^^^fTrrfl^-^ '^táj£,^ iX^,éi (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-l- (3-fenoxibencil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il ] -2- (ciclopropilmetil) -3* (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metoxifenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil ) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4-trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzod?azepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4-metil fenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il]-2- ( cíclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (2, 4-diclorofenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopropilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3-(3-cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopropilmetil ) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- -^^^^^^^^^^^^^^-..---^-^^^^^^^^-^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^fe^^^^^^^ benzodiazepin-3-il]-2- ( cic-lopropilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-l- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-S- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 5 3-il ] -2- (ciclopropilmetil ) -3- (butil ) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-l- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- 10 metoxifenil) bencil )-2-oxo-S- (fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmet il ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- metil fenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (propil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepín-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida; 5 (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (2- 10 naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- metoxi fenil ) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-?l] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) - butandíamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- 20 trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- metilfenil)bencil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 5 benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) - 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 20 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - (3- (4- metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; ,-^c ^.-,^.-.^.^^.,^^ --^.. -»....,., (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclobutilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2-( ciclobutilmetil ) -3- (butil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclobutilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopentilmetil^—3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-l- (3- (4- 5 metoxifenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (propil ) • butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 10 benzod?azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepm-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (propil) • 15 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-1etrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida; 20 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-?l] -2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- 25 (benzofenon-3-?l) -2-oxo-5- (fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-l,5-benzodiazepin- 5 3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (4- 10 metoxifenil) bencil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmet il ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- trifluorometil fenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 15 benzodiazepin-3-il]-2-( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- metilfenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-?l] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - 20 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida ; ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^A^^^^^^^^^^^^^. ¡gg| fe^^^^^^J^^F^ (2R, 3S) -NI- [1, 3, 4, 5-tetrahidro- 1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (benzopherion-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzod?azepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2- 10 naftil ) bencil )-2-oxo-5-( fenil) -2H-l,5-benzodiazepin- 3-il ] -2- (ciclopentilmetil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (4- metoxi fenil)bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil ) -3- (butil ) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (4- 20 trifluorometilfenil) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (3- (4- metilfenil) bencil) -2-oxo-5-( fenil) -2H-1, 5- ^£^^^^ ^£s-^2^«á^^^^^6á^s M^^?^j^í».. ^ ,.,.,>.i .,~-.ií, .« =^-sí^-»-Í-i-i-M--fe^aiia-i-b^^-8^^ benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (2, 4- diclorofenil) bencil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R, 3S) -NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-1- (3- (3- cloro-4-fluorofenil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (benzofenon-3-il) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( ciclopentilmetil ) -3- (butil) - butandiamida; y (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin- 3-il] -2- (ciclopentilmetil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (fenetil) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( (4- flúorofenil) metil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5- g£gfi„. ^-LaA¿---AJ--«.^..» benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- 5 benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil ) -3- (propil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclobutilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) 10 butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclopentilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) butandiamida ; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( ciclohexilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- 20 (ciclopropiletil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (propil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( ciclobutiletil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclopentiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropil ) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (ciclohexiletil)-2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (fenetil) - 2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5-benzodiazepin-3-il]-2-(2- metilpropil) 3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( (4- fluoro fenil) metil) -2 -oxo- 5- (fenil)-2H-l,5- benzod?azepin-3-il]-2- ( 2-meti lpropil ) -3- (alil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1 - ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-l- ( ciclobutilmetil) -2 -oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- ( 2-met ilpropil ) -3- (alil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( ciclopentilmetil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3- (alil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (cielohexilmetil) -2 -oxo-5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- (ciclopropiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (alil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( ciclobuti letil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-met i Ipropil ) -3- ( alil ) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro-1- (ciclopentiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclohexiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) - butandiamida; 5 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (bencil) -2- oxo-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (butil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (fenetil) - 2-OXO-5- (fenil) -2H-1, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2- 10 metilpropil ) -3- (butil) -butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( (4- fluorofenil) metil) -2 -oxo- 5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida ; 15 (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro- 1- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazep?n-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- 20 (ciclobutilmetil) -2-oxo-5-(fenil)-2H-l,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) - butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- ( ciclopentilmetil ) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (2 -meti lpropil ) -3- (butil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclohexilmetil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il]-2- (2 -metilpropil ) -3- (butil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclopropiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) butandiamida; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- ( ciclobutiletil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2 - (2-meti lpropil) -3- (butil) butandiamida ; (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5- tetrahidro- 1- (ciclopentiletil) -2-oxo-5- (fenil) -2H-1, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-meti lpropil) -3- (butil) butandiamida; y (2R,3S)-N1-[1,3,4, 5-tetrahidro-1- (ciclohexiletil) -2-oxo- 5- (fenil) -2H- 1,5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) butandiamida .
- 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de : (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3,3- 5 difenilpropil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil)-2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi ) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (fenil) -2-oxo- lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (metil ) -2- ( 2- 15 metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (metoxi ) -N4- (metil) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- 20 fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (metoxi ) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (amino) -2- ( 2- metilpropil) -3- (propil) -butandiamida;
- L if ^-ff-"f^^*^-^-^^ -- (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi ) -2- (2-metilpropil ) -3- (alil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro-1- (3- (2, 4- 5 diclorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- (4- metil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- metoxi fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- 15 (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- metil fenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3-(3-cloro-4- 20 fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (hidroxi) -2- ( 2-meti lpropi 1 ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- (4- trifluorometilfenil ) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] - N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) - 25 butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il ] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro- 1- (3- (3- 5 fluorofenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2- metoxifenil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- ( 2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; 10 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- (2- naftil) bencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (hidroxi) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (butil) -2- (2- 15 met i lpropil ) -3- (propil) -butandiamida; (2R, 3S) -NI- [ (3S) -hexahidro-1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (2- furilmetil ) -2- ( 2-metilpropi 1 ) -3- (propil) - butandiamida; 20 (2R,3S)-N1-[(3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il] -N4- (ciclopentil) -2- (2-metilpropil) -3- (propil) - butandiamida; y ^^»^^.»»»-*.^,? . _._ _^ . tJ-f^tatote^-t..,-..?rftoa?^?^-t^^ (2R,3S)-Nl-[ (3S) -hexahidro- 1- (3- fenoxibencil) -2-oxo-lH-azepin-3-il]-N4- (cinamil) -2- (2-metilpropil ) -3- (propil) -butandiamida. 5 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 18 y un portador farmacéuticamente aceptable. 10
- 20. Un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos asociados con la producción de ß-amiloide, caracterizado porque comprende la administración a un huésped en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente 15 efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 18.
- 21. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer asociada con la producción 20 de ß-amiloide, caracterizado porque comprende la administración a un huésped en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 18. 25 ^ „ &^%? * A ¿^^^^^^^^^.^^^ ^g^^gg^^^^^&^g^^^^^^^^^^^^^^^^^
- 22. Un método para el tratamiento de desórdenes neurológicos asociados con la producción de ß-amiloide, caracterizado porque comprende la administración a un huésped en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de metaloproteasa que inhibe la actividad de ?-secretasa.
- 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteasa es un ácido hidroxámico.
- 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteasa es un ácido hidroxámico con un valor de IC50 menor de 10 µM en el ensayo de inmunoprecipitación de Aß .
- 25. Un método para inhibir la actividad de ?-secretasa, caracterizado porque comprende la administración a un huésped en necesidad de tal inhibición de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 18, que inhibe la actividad de ?-secretasa.
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|---|---|---|---|
| US60/095698 | 1998-08-07 | ||
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