MXPA01006397A - Succionoilamino benzodiazepinas como inhibidoras de la produccion de la proteina abeta - Google Patents
Succionoilamino benzodiazepinas como inhibidoras de la produccion de la proteina abetaInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a nuevas lactamas que tienen la fórmula (I) o sus composiciones farmacéuticas y a sus métodos de uso. Estos nuevos compuestos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción del Aß-péptido, de este modo actuando para prevenir la formación de depósitos neurológicos de la proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la producción de laß-amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer y el Síndrome de Down.
Description
SUCCINOILAMINO BENZODIAZEPINAS COMO INHIBIDORAS DE LA PRODUCCIÓN DE LA PROTEINA ABETA
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevas lactamas que tienen propiedades bio-afectantes y de fármaco, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso. Estos nuevos compuestos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción del Aß-péptido, actuando de este modo para prevenir la formación de depósitos neurológicos de la proteína amiloide. Más particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la producción de la ß-amiloide tal como la enfermedad de Alzheimer y el Síndrome de Down.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno degenerativo del cerebro caracterizado clínicamente por la pérdida progresiva de la memoria, orientación temporal y local, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional. La AD es una causa común de la demencia progresiva en humanos y es una de las principales causas de REF: 128988 muerte en los Estados Unidos. La AD se ha observado en todas las razas y grupos étnicos en el mundo, y es un problema principal de muerte en el presente y el futuro. Ningún tratamiento que prevenga efectivamente la AD o revierta los síntomas clínicos y se sujete a la patofisiología, está disponible actualmente (para revisión, Selkoe, 1994) . La examinación histopatológica del tejido cerebral derivada de la autopsia o de especímenes neuroquirúrgicos efectuada en individuos, reveló el acontecimiento de placas amiloides y anormalidades neurofibrilares en la corteza cerebral de tales pacientes. Se observaron alteraciones similares en pacientes con Trisomy 21 (Síndrome de Down) , y hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. Las anormalidades neurofibrilares son grupos de enlaces sin membrana de los filamentos referentes a la proteína anormales y estudios bioquímicos e inmunoquímicos conducen a la conclusión de que su subunidad de proteína de origen es una forma fosforilada alterada de la proteína tau
(revisado en Selkoe, 1994) . Los estudios bioquímicos e inmunológicos revelaron que el componente referente a la proteína dominante de la placa amiloide es una proteína de aproximadamente 4.2 kilodalton (kD) de alrededor de 39 a 43 aminoácidos. Esta proteína se designó Aß, péptido ß-amiloide, y algunas veces ß/A4; referida aquí como Aß. Además de su deposición en placas amiloides, la Aß también se encontró en las paredes de las arteriolas parénqui ales y meníngeas, pequeñas arterias, capilares, y algunas veces, vénulas. La Aß primero se purificó y se reportó un aminoácido parcial en 1984 (Glenner and Wong, Biochem. Biophys. Res. Commun. 120: 885-890) . El aislamiento y los datos de la secuencia para los primeros 28 amino ácidos se describen en la Patente Norteamericana No. 4,666,829. La experiencia precisa acumulada durante la última década reveló que la Aß es un polipéptido interno derivado de una proteína de membrana integral tipo 1, proteína precursora ß amiloide expresada (APP) . La ß APP normalmente es producida por muchas células tanto in vivo como en células cultivadas, derivadas de varios animales y humanos. La Aß se deriva de la escisión de la ß APP por el (los) hasta ahora desconocido (s) sistema (s) de enzima (proteasa), secretasas colectivamente expresadas . Se ha postulado la existencia de al menos cuatro actividades proteolíticas. Las mismas incluyen secretasa (s) , que genera (n) la N-terminal de la Aß, a secretasa(s) que se escinde (n) alrededor del enlace del péptido 16/17 en la Aß, y y secretasas, generando los fragmentos Aß C-terminal en la posición 38, 39, 40, 42, y 43 o generando los precursores extendidos C-terminal los cuales son de manera subsecuente truncados en los anteriores polipéptidos. Varias líneas de evidencia sugieren que la acumulación anormal de la Aß juega un papel clave en la patogénesis de la AD. En primer lugar, la Aß es la proteína principal encontrada en las placas amiloides. En segundo lugar, la Aß es neurotóxica y puede estar causalmente relacionada con la muerte neuronal observada en los pacientes con AD. En tercer lugar, las mutaciones genéticas del ADN en la posición 717 en la isoforma 770 de la ß APP se pueden encontrar en miembros afectados pero no en miembros inafectados de varias familias con una forma (familiar) genéticamente determinada de AD. Además, varias otras mutaciones de la ß APP se han descrito en las formas familiares de la AD. En cuarto lugar, se han observado cambios neuropatológicos similares en animales transgénicos que sobreexpresan las formas mutantes del ß APP humano. En quinto lugar, los individuos con síndrome de Down tienen una dosificación incrementada del gen de ß APP y desarrollan el inicio anticipado de la AD. Tomadas juntas, estas observaciones sugieren fuertemente que las deposiciones de Aß pueden ser causalmente relacionadas con la AD. Se supone que la inhibición de la producción de la
Aß prevendrá y reducirá la degeneración neurológica. Controlando la formación de las placas amiloides, reduciendo la neurotoxicidad y, generalmente, mediando la patología asociada con la producción de la Aß. Un método de los métodos de tratamiento se podrá basar por lo tanto en fármacos que inhiben la formación de la Aß in vivo. Los métodos de tratamiento podrían llevar a cabo la formación de la Aß a través de las enzimas involucradas en el procesamiento proteolitico de la proteína precursora ß amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad de la ß ó y secretasa, ya sea directamente o indirectamente, podrían controlar la producción de la Aß. Ventajosamente, los compuestos que específicamente llevan a cabo las y secretasas, podrían controlar la producción de la Aß. tal inhibición de las ß ó y secretasas podrían de este modo reducir la producción de la Aß, lo cual, de este modo, podría reducir o prevenir los trastornos neurológicos asociados con la proteína Aß. La publicación del PCT número WO 96/29313 describe la fórmula general :
O R2 R3 O
que cubre la metaloproteasa que inhibe los compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la metaloproteasa matricial indeseada y/o el exceso, particularmente la actividad de la estromelisina y o la colagenasa. Los compuestos de la fórmula general:
son descritos en la publicación del PCT número WO 95/22966 que se refiere a los inhibidores de la metaloproteasa matricial. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de condiciones asociadas con la destrucción del cartílago, incluyendo ulceración corneal, osteoporosis, periodontitis y cáncer. La Solicitud de Patente Europea número EP 0652009A1 se refiere a la fórmula general:
Y describe los compuesto que son inhibidores de la proteasa que inhiben la producción de la Aß. La Patente Norteamericana Número 5703129 describe la fórmula general :
la cual cubre los derivados de la 5-amino-6-ciclohexil-4-hidroxi-hexanamida que inhiben la producción de la Aß y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La solicitud de patente Norteamericana de Serie
Número 09/370089, copendiente, asignada comúnmente presentada el 7 de Agosto de 1999 (equivalente a la solicitud internacional PCT US99/17717) describe las lactamas de la fórmula general:
en donde el anillo B de la lactama está substituido por la succinamida y un grupo carbocíclico, arilo, o heteroarilo.
Estos compuestos inhiben el procesamiento de la proteína precursora amiloide y, más específicamente, inhiben la producción del Aß-péptido de este modo actuando para prevenir la formación de depósitos neurológicos de la proteína amiloide. Ninguna de las referencias anteriores enseñan o sugieren los compuestos de la presente invención los cuales son descritos con detalle posteriormente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos los cuales son útiles como inhibidores de la producción de la proteína Aß o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. Es otro objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para el tratamiento de trastornos neurológicos degenerativos que comprenden la administración a un hospedero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. Estos y otros objetos, los cuales llegarán a ser aparentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado por el descubrimiento de los inventores que los compuestos de la Fórmula (I) : ( )
o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable formados del mismo, en donde R3, R3a, R5, R5a, R6, Q, B, y Z son definidos posteriormente, son inhibidores efectivos de la producción de la Aß.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Por consiguiente, en una primera modalidad, la presente invención proporciona un nuevo compuesto de la Fórmula (I) :
(I)
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Q es -NRXR2; R1, en cada caso, se selecciona independientemente de:
H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
Rla; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 Rlb; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rlb; y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rlb; Rla, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0,
CN, N02, NR15R16, CF3; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 Rlb; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rlb; y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el 1
heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R Ib. Rlb, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R' se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 es -(CR7R7a)n-R/ n-S-(CR 7'pR7,aa,)m-R* - ( CR7R7a ) n-0- ( CR7R7a ) m-R4 , - (CR ? -'tR,'''aa) n-N (R >7'bD) - (CR 7'RD7'aJ, m-R* - (CR -t'R-r-l'aJ n-S (=0) - (CR 7'pR7'aJ, m-Rq - (CR ,7'tR>7'aJ n-S (=0) 2- (CR 7'tR-,7'aa,) m-R4 -(CR ,7'nR7'a -C-(=0)-(CR'R'a)m-R - (CR í7'pR7'aa,) n-N (R ,7'bD) C (=0) - (CR'R'a) m-R4 -(CR7R7a)n-C-(=0)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4, >7t->7a, (CR'R'a) n-N (R'D) S (=0) 2- (CR 1'-Rn -'aa) m-R o - (CR7R7a) n-S (=0) 2N (R7b) - (CR7Ra) m-R4; es O, 1 , 2 , 6 3; es O, 1, 2, ó 3; R3a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
Ra, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 Ra, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R4 , arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b;
R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; RD, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b;
alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 áto oá' de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R6a; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R6b; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R6b; R6a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo o CF3;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N0, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S (=0) 2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes Rlx en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-4 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R 13,
R ,1?0? es H, C(=0)R >- • , C(=0)0Rx', C (=0) NRiHRiy, S (=0) 2NR ,118BR,-, 19 S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R10b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; CF3, o arilo substituido con 0-4
R10b
R 10b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R >Jn"L en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0,
CN, N02, NR 1i 80,R-s l? 9y, C (=0) R > 17 C (=0) OR ) 17 , C (=0) NR1BRi y, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla;
arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rllb; l ia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02, NR15Rld, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; y heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R lb; Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,
S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0) NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3/ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R 12b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3;
R 14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R 14a es H, fenilo, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 15 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de d-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C-C6) -S (=0) ?-;
R 16 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de Ci-CJ -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) 2-;
R ,117' es H7 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0- 4R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R ,117,aa, es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?~
C6)-S(=0)2-; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de Ci-Cß) -C (=0) -, y (alquilo de C?~
C6)-S(=0)2-; proporcionados, cuando Rlj es H, entonces Z es H; alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-3
R12a.
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; y proporcionados, cuando el anillo B es un núcleo de 1,3,4,5-tetrahidro-1- (Z) -5- (R10) -6, 6, 7, 7-tetra (R11) -2, 4-dioxo-2H-l, 5-diazepin-3-ilo, y R1"3 es H; entonces R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) CNR18R19,
S(=0)2R17; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R 10a
R ,10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, " =0, CN, N02, NR15R16, y CF3.
[2] En una modalidad preferida la presente invención proporciona por un compuesto de la Fórmula (la) :
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Z es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-3
R12a;
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0-
[3] En una modalidad más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) : en donde: R3 es -(CR7R7a)n-R4, - ( CR7R7a ) n- S- ( CR7R7a ) m-R% - (CR .l'-R-'aJ n-0- (CR 7'pR7'aJ, m-R% O - (CR7R7a ) n-N (R7b) - (CR7R7a ) m-R4 ; n es 0 , 1 , 6 2 ; m es 0 , 1 , ó 2 ; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R4t, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R , en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados ~ partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,5a es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: 2
H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H, metilo, o etilo; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R^1 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R13; R 10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-2 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R10b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; CF3/ o fenilo substituido con 0-4
10b.
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rld, o CF3;
R 11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, S (=0) 2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; - arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 RllD; R lia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3
Rllb.
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R ,-11"33, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3;
R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) 2-; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?~C6) -C (=0) -, y (alquilo de CL-C6) -S (=0) 2-; R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0- 4R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R1 a; R17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Ci- C6)-S(=0)2-; y R 19 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Ci- C6)-S(=0)2-;
[4] En una modalidad más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) en donde : R3 es -(CHR7)n-R4, n es 0 ó 1; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-2 Ra, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 2 Ra, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4 ; R 4a en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 Rb; fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,*4bD, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15Rld, CF3, acetilo, SCH3,
S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3
R 5b.
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; Raa es H, metilo, etilo, propilo, o butilo; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br,
I, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con fenilo substituido con 0-3 R ,o5cc;. o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; R: 5c en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R6 es H;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F,
CF3, metilo, y etilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
N, 0, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-2 adicionalmente, dos substituyentes R en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R 10a ,
fenilo substituido con 0-4 R 10b.
carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4
R10b.
R- 10b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, CF3;
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rxlb; Rlia en " cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16,
CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, NR1R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3
R-12a .
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3,
S (=0) 2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R 13 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R ,1J-4* es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; R 15 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C1-C4) -C (=0) -, y (alquilo de C?~C4) -S (=0) 2-;
R-16 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C1-C4) -C (=0) -, y (alquilo de C?~C) -S (=0) 2-;
17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R , o -CH2-fenilo substituido por R ,117a, es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o 0CF3; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo;
[5] En una modalidad aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) :
Clb)
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde: El anillo B se selecciona de:
[6] En una modalidad adicional aún más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (le) :
<Ic) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, R' 4a en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 5c en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S (=0) 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rll ; y heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R-lia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3
R12a.
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F,
Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo;
[7] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (Id) :
(Id) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, O alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; R 4a en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, 0
piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolxlo; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de
1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1
R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R 5b en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R-lia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0,
NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F,
Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
[8] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (le) :
(le) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde:
R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; R 4a en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R4D, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de
1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1
R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R 5b en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R10a; fenilo substituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, OR , Cl, F, =0, ,15 ,16
CF3, o fenilo substituido con 0-4 R 10b.
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, NR15R16, y CF3; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R 13 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3;
R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; ,16 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R 17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3R17a, o -CH2-fenilo substituido por
0-3 R17a; R 17a es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, u 0CF3; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
[9] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (If) : 5
(If)
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 4b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R° es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Roc, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de
1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3
R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a;
R12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbone¬
R 13 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
[10] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de una de las Fórmulas (le) , (Id), (le), o (If ) , en donde: R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2(CH 2, - CH(CHJCH2CH3, -CH2CH (CHJ 2, -CH2C(CH 3, -CF3, -CH2CF3, - CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C(CHJ=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH2CH=CH2, CH2CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH2CH=C(CH3)2, cis-CH2CH=CH (CHJ , cis-CH2CH2CH=CH(CHJ , trans-CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH2CH=CH ( CH3 ) ; -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C(CHJ , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil- CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F- fenil) CH2-, (2-Cl-f enil) CH2-, (3- Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-f enil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-,
(2,4-diF-fenil)CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2,6-diF- fenil)CH2-, (3,4-diF-fenil)CH2-,
(3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2,4-diCl- fenil) CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2-,
(3,4-diCl-fenil)CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2-, (3-F-4-C1- fenil)CH2-, (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, (3-C1-4-F- fenil) CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-fenil)CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil)CH2CH2 (2-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-fenil) CH2CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, (2,3-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diF-fenil) CH2CH2-, (2,5-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF-fenil) CH2CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2,3-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenil) CH2CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-C1-fenil) CH2CH2-, o (3-F-5-Cl-fenil) CH2CH2-, -CH3, -CH2CH3 -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH 2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH (CHJ CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) z- , -CH(CH2CH 2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (C6H5) , -CH2CH=C(CHJ2, cis-CH2CH=CHCH2CH3, trans -CH2CH=CHCH2CH3, cis-CH2CH2CH=CH(CH3), trans-CH2CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH=CHCH2(C6H5) , -OCH, -CH2C=CH, -CH2&sC (CH3) ,
CH2C=C (C6H5) , -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C(CH3) CH2CH2C=C(C6H5) , -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C (CH3) , CH2CH2CH2C=C(C6H5) , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, (2-CH3- ciclopropil) CH2-, (3-CH3-ciclobutil) CH2-, ciclopropil- CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2CHC-, (3-CH3- ciclobutil)CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F- fenil)-CH2-, (4-F-fenil)CH2-, furanil-CH2-, tienil-CH2-, piridil-CH2-, l-imidazolil-CH2-, oxazolil-CH2-, isoxazolil-CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, (3- F-fenil)CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, furanil-CH2CH2-, tienil-CH2CH2-, piridil-CH2CH2-, l-imidazolil-CH2CH2-, oxazolil-CH2CH2-, isoxazolil-CH2CH2-, Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, o alilo; R10 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F- fenilo, (4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 4-C1- fenilo, (4-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3- fenilo, (4-CH3-fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3- fenilo, (4-CF3-fenil)CH2-, o (4-CF3-fenil) CH2CH2-; Rlx , en cada caso se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil)CH2-, (4-F-feni1) CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F- fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F- fenilo)CH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl- fenil)CH2-, o (4-Cl-fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl- fenil) CH2-, (3-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3- fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3- fenil)CH2-, o (3-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3- fenil)CH2-, o (4-CF3-fenil) CH2CH2-, pirid-2-ilo-, pirid- 3-ilo, o pirid-4-ilo, y R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, -0CH3, o -CF3.
[11] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de: (2R, 3S) Nl- [1, 3-dihidro-l-metil--2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2-metilpropil) -3--alil-butandiamida;
(2R, 3S) Nl- [1, 3-dihidro-l-metil--2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3--propil-butandiamida;
(2R, 3S) N1-[(3S) -1, 3-dihidro-l-metil--2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3--alil-butandiamida;
(2R, 3S) N1-[(3R) -1, 3-dihidro-l-metil--2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3--alil-butandia ida; (2R, 3S) N1-[(3R) -1, 3-dihidro-l-metil-•2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-•propil-butandia ida;
(2R, 3S) N1-[(3S) -1, 3-dihidro-l-metil-•2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3--propil-butandiamida;
(2R,3S) NI- [l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-propil-butandiamida; (2R) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(2-fluorofenil)-7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil)-3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2S, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2~oxo-5-fenil-7-cloro-2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propi1-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(4-fluorofenil)-2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-2-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-morfolino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (dimetilamino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-metil-N-fenilamino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-piperidinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-homopiperidinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (metoxifenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-4-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) Nl-[1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-metoxi-2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-3-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropi1) -3- (ciclopropilmetil) -butandiamida; (2R, 3S) Nl-[1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(3-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3R)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(3-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (ciclopentiletil) -butandiamida;
(2R,3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3 -il]-2-(2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3R)-l,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3 -il]-2-(2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3--il]-2-(2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3--il]-2-{2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[ (3R)-l,3-dihidro-l -metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3--il]-2-(2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l--metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, -benzodiazepin-3--il]-2-(2-metilpropil) -3-n-butil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[(3S)-l,3-di idro-l--metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3--il]-2-(2-metilpropil) -3-propi1-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) •
2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-n-butil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-N4- [bencil] -butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-metil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-n-butil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-metilpropil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l- (isopropil) -2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida;
(2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3, 3-dialil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [6, 7-dihidro-5-metil-6-oxo-5-H-dibenz [b, d] azepin-7-il]-2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; y (2R, 3S) NI- [1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 5-dimetil-2, 4-dioxo-2H-l, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida.
[12] En una modalidad preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) :
(la)
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Z es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12;
alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; y proporcionados, cuando el anillo B es un núcleo de 1,3,4,5-tetrahidro-1- (Z) -5- (R10) -6, 6, 7, 7-tetra (R11) -2, 4-dioxo-2H-l, 5-diazepin-3-ilo, y R13 es H; entonces R .1x0 e S(=0)2NR18R , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R 10a .
R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, y CF3.
[13] En una modalidad más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) : R3 es -(CR7R7a)n-R4, - (CR7R7a) n-S- (CR7R7a) m-R4, - (CR7R7a) n-N(R7b) - (CR7R7a) m~R4; n es 0, 1, ó 2; m es 0, 1, ó 2; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, OR1 a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 RD; R 4a en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 Rb, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R >"41b", en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,
S (=0) CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,5a es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de:
H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el - heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H, metilo, o etilo; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusxonado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R13; R 10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-2 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R10b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4
R 10b, R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3;
R-11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0,
CN, N02, NRxaRi y, C (=0) R , 17 , C (=0) OR 1x7' , C (=0) R > 1l8oDR1A 9%
S (=0) 2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rllb.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 RllD; R lia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3
Rllb.
Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,
S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R 12b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R ,?1°3, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R >14" es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R14a es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C_.-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C-C6) -S (=0) 2-;
R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) ?- ;
R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R1 a; R17a, es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de d- C6)-S(=0)2-; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C_- C6)-S(=0)2-; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquilo de 4 a 6 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1-
[14] En una modalidad adicional más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (la) en donde: R3 es -(CHR7)n-R4, n es 0 ó 1; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R 4a en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R4b; fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; R 4b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,
S (=0) CH3, S (=0) 2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; Roa es H, metilo, etilo, propilo, o butilo; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br,
I, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,
S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R6 es H; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F,
CF3, metilo, y etilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de
N, 0, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-2 adicionalmente, dos substituyentes R >n en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R10a; fenilo substituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de
a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4 R ,10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; R1", en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-4 R12 ; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R 12b, R12b, en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono;
R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3;
R 14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono;
R 15 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C4) -C (=0) -, y (alquilo de Q.-CJ -S (=0) 2-;
R 16 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C4) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C4) -S (=0) 2-;
R 17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R17a, o -CH2-fenilo substituido por 0-3 R17a; R17a, es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o 0CF3;
R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es butilo substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12.
[15] En una modalidad aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Ib) :
(Ib)
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde: El anillo B se selecciona de:
[16] En una modalidad adicional aún más preferida, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (le) :
(le) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S (=0) 2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlló en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0,
NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12D; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S (=0) CH3,
S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; RlJ, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo. proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R 12
[17] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (Id) :
(Id) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1
R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, - carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 4b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de
1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1
R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de:
H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR,14, -0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R >5c;, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,35Cc, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de
1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0,
NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla;
fenilo substituido con 0-3 R carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlla, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0,
NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; R ,1li1Db, en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12;
alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R?e, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo, proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-
[18] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (le) :
(le)
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde:
R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5J- fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R10a; fenilo substituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R ; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, OR14, Cl, F, =0, NR15R16,
CF3, o fenilo substituido con 0-4 R10b; R 10b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, NR15R16, y CF3; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F,
Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3R17a, o -CH2-fenilo substituido por
0-3 R17a; R17a, es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3; o 0CF3; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetílo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H,
" metilo, y etilo, proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R 12 alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-
[19] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (If) :
( If )
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable en donde : R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a;
R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b;
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R , en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos -está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b. carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 12b en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3,
S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo. butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R ,11J3, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F,
Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C (=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- s(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo, proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12.
[20] En otra modalidad adicional aún más preferida la presente invención proporciona un compuesto de una de las Fórmulas (le) , (Id), (le) , o (If) , en donde: R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2(CH 2, - CH(CH CH2CH3, -CH2CH(CH 2, -CH2C(CH 3, -CF3, -CH2CF3, - CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C(CHJ=CH2, -CH2CH=C(CH 2, -CH2CH2CH=CH2,
CH2CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH2CH=C(CH3)2, cis-CH2CH=CH (CHJ , cis-CH2CH2CH=CH(CHJ , trans-CH2CH=CH (CHJ , trans- CH2CH2CH=CH(CH3) ; -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C(CHJ , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-fenil ) CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2-, (2-Cl-fenil) CH2-, (3-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, (2,4-diF-fenil)CH2-, (2, 5-diF-fenil) CH2-, (2,6-diF-fenil)CH2-, (3, 4-diF-fenil) CH2-,
(3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2-, (3, 5-diCl-feni 1) CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2-, (3-F-5-Cl-fenil) CH2-, (3-C1-4-F-Íenil) CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, (2-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-fenil) CH2CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, (2,3-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diF-fenil) CH2CH2-, (2,5-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF-fenil) CH2CH2-, _ (3, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2,3-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diCl-fenil) CH2 H2-, (2,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenil) CH2CH2-, (3, 5-diCl-fenil ) CH2CH2-, '3-F-4-C1-fenil) CH2CH2-, o (3-F-5-C1-Íenil) CH2CH2-, -CH3, -CH2CH3/ -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH CH2CH3, -CH2CH(CH 2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) - , -CH(CH2CH 2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (C6H5) , -CH2CH=C(CH 2, cis-CH2CH=CHCH2CH3, trans-CH2CH=CHCH2CH3, cis-CH2CH2CH=CH(CH3) , trans-CH2CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH=CHCH2(C6H5) , -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C (CHJ ,
CH2C=C(C6H5) -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C(CHJ , CH2CH2C=C(C6H5) , -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C (CH3) , CH2CH2CH2C=C(C6H5) , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, (3-CH3-ciclobutil) CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2CH2-, (3-CH3-ciclobutil)CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil)-CH2-, (4-F-f enil) CH2-, f uranil-CH2-, tienil-CH2-, piridil-CH2-, l-imidazolil-CH2-, oxazolil-CH2-, isoxazolil-CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-fenil) CH2CH:-, (3-F-fenil)CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, furanil-CH2CH2-, tienil-CH2CH2-, piridil-CH2CH2-, l-imidazolil-CH2CH2-, oxazolil-CH2CH2-, isoxazolil-CH2CH2-, fenilo, 2-F-fenilo, 3-F-fenilo, 4-F-fenilo, 2-C1-fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2 .3-diF-fenilo, 2,4-diF-fenilo, 2, 5-diF-fenilo, 2, 6-diF-fenilo, 3,4-diF-fenilo, 3,5-diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenilo, 2,4-diCl-fenilo, 2,5-diCl-fenilo, 2, 6-díCl-fenilo, 3,4-diCl-fenilo, 3, 5-diCl-fenilo, 3-F-4-C1-Íenilo, 3-F-5-C1-fenilo, 3-Cl-4-F-fenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4-MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-fenilo, 4-Me-fenilo, 2-MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1-bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil) CH2-, (3-F-fenil) CH2-, (4-F-fenil) CH2-, (2-Cl-fenil) CH2-, (3-Cl-fenil) CH2-, (4-C1-fenil)CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, (2, 4-diF-fenil) CH2-, (2,5-diF-fenil)CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2-, (3,4-diF-fenil)CH-, (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH:-, (2, 6-diCl-fenil)CH2-, (3, 4-diCl-fenil) CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2-, (3-F-4-Cl-fenil)CH2-, (2-MeO-fenil) CH2-, (3-MeO-fenil)CH2-, (4-MeO-fenil) CH2-, (2-Me-fenil) CH2-, .(3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil ) CH2-, (2-MeS-fenil) CH2-, (3-MeS-fenil)CH2-, 4-MeS-fenil) CH2-, (2-CF30-fenil) CH2-, (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2-, (furanil ) CH2-, (tienil) CH2-, (piridil) CH2-, (2-Me-piridil ) CH2-, (3-Me-piridil)CH2-, (4-Me-piridil) CH2-, ( 1-imidazolil) CH2-, (oxazolil) CH2-, (isoxazolil) CH2-, (1-bencimidazolil) CH2-, (ciclopropil) CH2-,
(ciclobutil) CH2-, (ciclopentil) CH2-, (ciclohexil ) CH2-, (morfolino) CH2-, (N-piperidinil) CH2-, fenil-CH2CH2-, (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, (2-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-fenil)CH2CH2- (4-Cl-fenil)CH2CH2-, (2,3-diF-fenil)CH2CH2- (2, 4-diF-fenil) CH2CH2-, (2,5-diF-fenil) CH2CH2- (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF-fenil) CH2CH2- (3, 5-diF-fenil)CH2CH2-, (2,3-diCl-fenil)CH2CH2- (2, 4-diCl-fenil)CH2CH2-, (2,5-diCl-fenil)CH2CH2- (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2CH2- (3, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2CH -, (3-F-5-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-4-F- fenil) CH2CH2-, (2-MeO-fenil)CH2CH2-, (3-MeO- fenil)CH2CH2-, (4-MeO-fenil) CH2CH2-, (2-Me-fenil) CH2CH2-,
(3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-fenil) CH2CH2-, (2-MeS- fenil)CH2CH2-, (3-MeS-fenil)CH2CH2-, (4-MeS- fenil )CH2CH2-, (2-CF30-fenil) CH2CH2-, (3-CF30- fenil)CH2CH2-, ( 4-CF30-fenil ) CH2CH2-, (furanil ) CH2CH2-,
(tienil) CH2CH2-, (piridil) CH2CH2-, (2-Me-piridil ) CH2CH2-,
(3-Me-piridil)CH2CH2-, (4-Me-piridil) CH2CH2-,
(imidazolil) CH2CH2-, (oxazolil ) CH2CH2-, (isoxazolil)CH2CH2-, (bencimidazolil) CH2CH2-,
(ciclopropil) CH2CH2-, (ciclobutil) CH2CH2-,
(ciclopentil) CH2CH2-, (ciclohexil) CH2CH2-,
(morfolino) CH2CH2-, o (N-piridinil) CH2CH2-; R10 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F- fenilo, (4-F-fenil) CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 4-C1- fenilo, (4-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3- fenilo, (4-CH3-fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3- fenilo, (4-CF3-fenil)CH2-, o (4-CF3-fenil) CH2CH2-; R11, en cada caso se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fer.etilo, 4-F-fenilo,
(4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F- fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F- fenilo)CH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl- fenil ) CH2- (4-Cl-fenil)CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-C1- fenil ) CH2- (3-Cl-fenil)CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3- fenil ) CH2- (4-CH3-fenil)CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3- fenil ) CH2- (3-CH3-fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3- fenil ) CH2- (4-CF3-fenil)CH2CH2-, pirid-2-ilo-, pirid-3- ilo, o pirid-4-ilo, y R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, o -CF3.
[21] En otra la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción de la ß-amiloide que comprende la-administración a un hospedero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) :
o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde Q es -NR^2; R1 es OR14; R2 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos 'de carbono, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 es -(CR7R7a)n-R4, (CR7R7a)n-S-(CR7R 7a -R" [CR7R7a) n-0- (CR7R7a) m-R4 (CR7R7a) n-N (Rb) - (CR7R7a) m-R4, - (CR7R7a) n-S (=0) - (CR7R7a) m-R4 - (CR7R7a) n-S (=0) 2- (CR7R7a) m-R4 - (CR7R7a) n-C- (=0) - (CR7R7a) m-R4 - (CR7R7a) n-N (R7b) C (=0) - (CR7 7Rr,7a, -R\ (CR7R7a) n-C- (=0) N (R7b) - (CR7R7a) m-R4, - (CR7R7a) n-S (=0) 2N (R7b) - (CR7R7 ) m-R4; n es 0, 1, 2, ó 3; m es 0, 1, 2, ó 3;
R es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
Ra, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 Ra, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 Ra, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R 4b .
arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6. átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b;
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,5oaa es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R ,35Db, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F,
Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R5J- arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R5J- o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R 5c,
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3,
S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3
R6a; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 R6b; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
R6b; R6a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02, NR15R16, arilo o CF3; R6b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de
1 a 4 átomos de carbono; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,
Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente. saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-4 R13;
adicionalmente, dos substituyentes R*1 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R 13 ,
R 10 es H , C ( =0) R , C ( =0 ) OR , C (=0 ) NR 1i8ßpR119J S ( =0 ) 2NR , 118BpR19
S ( =0) 2R17 ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R10b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; CF3, o arilo substituido con 0-4 R ,10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3
Rllb.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rllb; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I,
=0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con
0-3 Rllb; y heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, " OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3
R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con
0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4
R12b.
carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H,
OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0) NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R ,X1¿2Db, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono;
R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3;
R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R 14a es H, fenilo, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R >15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) 2-;
R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH,, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?~C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?~C6) -S (=0) - ;
R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0-4
R , 117a -CH2-arilo substituido por 0-4 R R ,17a, es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH 2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18, -en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de d-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Cx- c6)-s(=o)2-; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo' de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Cx- c6)-S(=0)2-; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es H; alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-3
R12a.
alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; y proporcionados, cuando el anillo B es un núcleo de 1,3,4,5-tetrahidro-1- (Z) -5-(R ,1?0?) -6, 6, 7, 7-tetra -2, 4-dioxo-2H-l, 5-diazepin-3-ilo, y R 13 es H; entonces alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R 10a .
RjlOa, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR 14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, y CF3.
En una modalidad más preferida de la presente invención, Q es NH2. Está sobreentendido que alguna y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunción con cualquier otra modalidad para describir las modalidades aún más preferidas de la presente invención. En una segunda modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. En una tercera modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción de la ß-amiloide que comprende la administración a un hospedero en necesidad de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) . En una modalidad preferida el trastorno neurológico asociado con la producción de la ß-amiloide es la Enfermedad de Alzheimer. En una cuarta modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa para el tratamiento de un trastorno fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de la ?-secretasa que comprende la administración a un hospedero en necesidad de tal inhibición de una cantidad terapéuticamente efectvia de un compuesto de la Fórmula (I) que inhibe la actividad de la ?-secretasa. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa que comprende la administración a un hospedero en necesidad de tal inhibición de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) que inhibe la actividad de la ?-secretasa . En una modalidad preferida del trastorno fisiológico asociado con la inhibición de la actividad de la ?-secretasa es la Enfermedad de Alzheimer.
En una quinta modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula fl) para el uso en terapia. En una modalidad preferida la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I) para el uso en terapia de la Enfermedad de Alzheimer. En una sexta modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.
DEFINICIONES Como se usa aquí, el término "Aß" denota en la técnica la proteína desiganda Aß, el péptido ß-amiloide, y algunas veces la ß/A . La Aß es una proteína aproximadamente de 4.2 kilodalton (KD) de alrededor de 39 a 43 aminoácidos encontrada en las placas amiloides-, las paredes de las arteriolas parénquimales y meníngeas, pequeñas arterias, capilares, y algunas veces, vénulas. El aislamiento y datos de la secuencia para los primeros 28 aminoácidos están descritos en a Patente Norteamericana No. 4,666,829. La secuencia de aminoácido 43 es:
Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 lie lie Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 He Ala Thr
El término "APP" como se usa aquí, se refiere a la proteína conocida en la técnica como proteína precursora del ß amiloide. Esta proteína es la precursora para la Aß y a través de la actividad de las enzimas "secretasas", como se usa aquí, se procesa en la Aß . Las enzimas secretasas que difieren, conocidas en la técnica,- se han designado ß secretasa, generando la terminación N de la Aß, la a secretasa que escinde alrededor del enlace del péptido 16/17 en la Aß, y las "? secretasas", como se usa aquí, generando los fragmentos Aß teminales que terminan en la posición 38, 39, 40, 42, y 43 o generando los precursores extendidos con terminación C los cuales son truncados substancialmente a los polipéptidos anteriores. Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomos substituido asimétricamente se pueden aislar en formas racémicas u ópticamente activas. Es bien conocido en la técnica como preparar las formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activas. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y tales isómeros estables están contemplados-en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención están descritos y se pueden aislar como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Todas las formas racémicas, diastereoméricas, quirales, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructuras están propuestas, a menos que la forma estereoquímica o isomérica este indicada específicamente. El término "substituido", como se usa aquí, significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplace con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la substitución resulte en un compuesto estable. Cuando un substituyente es ceto (es decir, =0) , entonces los 2 hidrógenos en el átomo son reemplazados. Cuando alguna variable (por ejemplo, R5b) ocurre más de una vez en algún constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por consiguiente, por ejemplo, si un grupo se muestra estar substituido con 0-2 R5b, entonces dicho grupo puede ser substituido opcionalmente con hasta dos grupos R5b y el R5b en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R5b. Además, las combinaciones de los substituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Cuando se muestra un enlace a un substituyente que atraviesa un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal substituyente se puede unir a cualquier átomo en el anillo. Cuando un substituyente se alista sin que indique el átomo vía el cual tal substituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente se puede unir vía cualquier átomo en tal substituyente. Las combinaciones de los substituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Como se usa aquí, "alquilo" o "alquileno" se propone incluir tanto grupos de hidrocarburos alifátícos saturados de cadena recta como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo "alquilo C?-C6" denota alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, y hexilo. El grupo "alquilo" preferido, a menos que se especifique de otra manera, es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono". Adicionalmente, a menos que se especifique de otra manera, "propilo" denota n-propilo o i-propilo; "butilo" denota n-butilo, i-butilo, sec-butilo, o t-butilo. Como se usa aquí, "alquenilo" o "alquenileno" se propone incluir cadenas de hidrocarburos de ya sea una configuración ramificada o recta y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Ejemplos de "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-buteniI , 2-pentenilo, 3-pentenilo, hexenilo, y similares. Como se usa aquí, "alquinilo" o "alquinileno" se propone incluir cadenas de hidrocarburos de ya sea una configuración ramificada o recta y uno o más enlaces triples carbono-carbono los cuales pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 3-butinilo, y similares. "Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. Los grupos alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como de definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. "Halo" o "halógeno" como se usa aquí se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. A menos que se especifique de otra manera, el halo preferido es fluoro y cloro.
"Contra-ión" se usa aquí para representar unas especies cargadas negativamente, pequeñas tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares. "Haloalquilo" se pretende incluir tanto grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, substituidos con 1 o más halógenos (por ejemplo -CVFW donde V = l a 3 y w = l a (2v+l) . Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, ticlorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2, 2-difluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo . "Haloalcoxi" se propone significar un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno; por ejemplo trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, y similares. "Halotioalcoxi" se propone significar un grupo haloalquilo como se definió anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre. "Cicloalquilo" se propone incluir grupos de anillo saturado, que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" se denota tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. Como se usa aquí, "carbociclo" se propone significar cualquier monocíclico o biciclico estable provisto de 3 a 7 elementos o bicíclico o tricíclico provisto de 7 a 13 elementos, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] biciclononano, [4.4.0] biciclodecano (decalina), [2.2.2] biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina) . Los "carbociclo" preferidos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Como se usa aquí, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" se propone significar un anillo heterocíclico bicíclico estable provisto de 7 a 14 elementos o monocíclico o bicíclico provisto de 5 a 7 elementos el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre se pueden oxidar opcionalmente. El anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos aquí se pueden substituir en el carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se nota específicamente, un átomo de nitrógeno en el heterociclo se puede cuaternizar opcionalmente. Es preferido que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos, heteroátomos no son adyacentes a otro. Es preferido que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo no es mayor que 1. Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, IH-imidazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2, 5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro [2, 3-b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 2, 5-oxadiazolilo, 1, 3, -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2, 5-tiadiazinilo,
1, 2, 3-tiadiazolilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, 1, , 5-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoi idazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, 1, 2, 5-triazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, xantenilo. Los heterociclos preferidos provistos de 5 a 10 elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, bentiofuranilo, indolilo, bencimidazolilo, lH-indazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, quinolinilo, e isoquinolinilo. Los heterociclos preferidos provistos de 5 a 6 elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo; los heterociclos más preferidos provistos de 5 a 6 elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, y tetrazolilo. También están incluidos el anillo fusionado y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa aquí, el término "arilo", "arilo de 6 a 10 átomos de carbono" o residuo aromático, se pretende significar una porción aromática que contiene el número especificado de átomos de carbono; por ejemplo fenilo, piridinilo o naftilo. El "arilo" preferido es fenilo. A menos que se especifique de otra manera, "arilo" puede estar insubstituido o substituido con 0 a 3 grupos seleccionados de H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, amino, hidroxi, Cl, F, Br, I, CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -N(CH 2, N(CH H, CN, N02, OCF3, C(=0)CH3, C02H, C02CH3/ o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono . La frase "carbonos de lactama adicionales", como se usa aquí, se pretende denotar el número de átomos de carbono opcionales en el anillo de lactama B de la Fórmula (I). Fórmula (I") :
(I'
representa el anillo de lactama B de la Fórmula (I) . Los carbonos de la lactama adicionales son carbonos en el anillo de lactama B diferentes de los carbonos numerados 2 y 3 en la estructura de la fórmula. Los átomos de carbono adicionales se pueden reemplazar opcionalmente por un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de lactama B contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 carbonos adicionales, en donde un carbono opcional se puede reemplazar opcionalmente por un heteroátomo, de modo que el número total de elementos del anillo de lactama B, incluyendo los átomos numerados 1, 2 y 3 en la estructura, no excede 10. Es preferido que el número total de átomos del anillo de lactama B sea 6, 7 ó 8; es más preferido que el número total de átomos del anillo de lactama B sea siete. Es sobreentendido adicionalmente que el anillo de lactama B pueda estar opcionalmente insaturado o parcialmente insaturado (es decir, dos átomos adyacentes en el anillo forman un doble enlace) en donde la estructura del anillo de lactama B puede contener uno, dos o tres enlaces dobles. Ejemplos del anillo de lactama B incluyen:
B2 B3 B4 B5 B6 B8 B? BIO Bll
BIS B16 pero no se propone limitar la invención. Ejemplos preferidos del anillo de lactama B son Bl, B2, B5, 36, B8, B9, B13, y B16; los ejemplos más preferidos del anillo de lactama B son Bl, B6, B8, B9, y B13. Ejemplos preferidos del substituyente R10 o R11 en la lactama B son metilo, etilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, (4-fluorofenil) metilo, (4-clorofenil) metilo, (4-trifluorometilfenil) metilo, y 2-, 3-, y 4-piridinilo. Ejemplos preferidos de R13 en la lactama B son F, Cl, OH, metilo, etilo, metoxi, y trifluorometilo. Los compuestos aquí descritos pueden tener centros asimétricos. Un enantiómero de un compuesto de la Fórmula-(I) puede exhibir actividad biológica superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo el carbono 3 del anillo de lactama B de la Fórmula (I") puede existir en ya sea una configuración S o R. Por consiguiente, una configuración R o S en el carbono 3 en la Fórmula (I") se considera parte de la invención. Un ejemplo de tal configuración incluye,
pero no se propone ser limitado a este ejemplo del anillo B. Cuando se requiere, la separación del material racémico se puede lograr por métodos conocidos en la técnica. Adicionalmente, los átomos de carbono al cual R3 y R5 están unidos pueden describir átomos quirales los cuales pueden exhibir actividad biológica superior sobre el enantiómero opuesto. Por ejemplo, donde R3 y R5 no son H, entonces la configuración de los dos centros se pueden describir como (2R, 3R), (2R,3S), (2S, 3R) , o (2S,3S). Todas las configuraciones son consideradas parte ds la invención; sin embargo, la (2R,3S) y la (2S,3R) son preferidas y la (2R,3S) es más preferida. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificaciones las cuales están, dentro del alcance del juicio médico saludable, adecuado para el uso en contacto con los. tejidos de los seres humanos y animales sin la toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación excesivo, en proporción con una relación de beneficio/riego razonable. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto principal se modifica haciendo sales acidas o básicas de este. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos tal como aminas; sales orgánicas o álcali de residuos acídicos tal como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto principal formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propionico, succínico, glicolico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleicol, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetionico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal el cual contiene una porción básica o acídica por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales, se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos similares a éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas son encontradas en Remington ' s Pharmaceutical Sciences , 11 th ed.,MacK Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual es de este modo incorporada para referencia. Los "profármacos" están propuestos para incluir cualquiera de los portadores unidos covalentemente los cuales liberan el fármaco activo principal de acuerdo con la fórmula (I) in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto de la fórmula (I) son preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones son escindidas, ya sea en la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto principal. Los profármacos incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco o compuesto de la fórmula (I) se administra a un sujeto mamífero, se escinda para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato derivados de grupos alcohol y amina funcional en los compuestos de la fórmula (I), y similares. "Compuesto estable" y "estructura estable" proponen indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.
SÍNTESIS Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de maneras bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos posteriormente, junto con los métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de sobre esta como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos posteriormente. Todas las referencias citadas aquí están de este modo incorporadas en su totalidad en esta para referencia . Los nuevos compuestos de esta invención se pueden preparar usando las ' reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones son realizadas en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuadas para la transformaciones que son efectuadas. Además en la descripción de los métodos sintéticos descritos posteriormente, está para ser entendido que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, son elegidos para ser las condiciones estándares para esta reacción, lo cual debería ser reconocido fácilmente por un experto en la técnica. Es entendido por un experto en la técnica de la síntesis orgánica ' que la presente funcionalidad en varias porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. Tales restricciones a los substituyentes las cuales son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente manifestadas por un experto en la técnica y los métodos alternos deben ser usados luego. Los métodos para la síntesis de las succinilamino lactamas son conocidos en la técnica y son descritos en un número de referencias incluyendo el número de publicación del PCT WO 96/29313, la cual de este modo es incorporada para referencia. Los derivados de succinato disubstituido se pueden preparar por un número de procedimientos conocidos. El. procedimiento de Evans (D. A. Evans et al, Org. Syn th . 86, p83 (1990)) está resumido en el Esquema de reacción 1 donde la acilación de una oxazolidinona con un agente de acilación tal como un cloruro ácido proporciona las estructuras 1. La alquilación para formar el 2 seguido por escisión del quiral auxiliar y la alquilación subsecuente del dianión del ácido carboxílico 3 proporciona una variedad de succinatos disubstituidos los cuales se pueden separar e incorporar en las estructuras de la fórmula (I) por aquellos expertos en la técnica. Los ejemplos adicionales son encontrados en P.
Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993) , 137-138, incorporada aquí para referencia. Esquema de reacción 1
Se puede tener acceso a los derivados del succinato diastereoméricamente puro usando la química resumida posteriormente, adaptada de P. Becket, M. J. Crimmin, M. H. Davis, Z. Spavold, Synlett, (1993), 137-138 incorporada aquí para referencia. Esta referencia proporciona la síntesis posterior para obtener el compuesto 9, Esquema de reacción 2. El compuesto 11, Esquema de reacción 2, se usa como un intermediario y se prepara a partir del 9 por hidrogenación del grupo alilo seguido por el acoplamiento del 9-fluorometanol bajo condiciones estándares usando DCC y DMAP en CH2C12. La desproteción del terc-butil éster es realizada por el tratamiento con ácido trifluoroacético al 50%.
Esquema de reacción 2
Una variedad de compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar por métodos descritos en el Esquema de reacción 4. La a-amina 3 protegida de la a-amino-e-caprolactama se puede preparar por métodos bien conocidos en la literatura para grupos de protección amino como se discutió en Theodora W. Greene ' s book "Protective Groups in .Organis Synthesis", similares a N-Boc usando el di-t-butildicarbonato en un solvente apropiado similar a DMSO. Un átomo de azufre se puede introducir en el anillo que
proporciona la L-a-amino-ß-tio-e-caprolactama de acuerdo con
el procedimiento en S. A. Ahmed et al, FEBS Letters, (1984), vol. 174, páginas 76-9 (Esquema de reacción 3). Un experto en la técnica puede extender esta metodología a la síntesis
del ß-amino y oxígeno que contiene anillos por analogía. Las moléculas que contienen azufre también se pueden oxidar al sulfóxido y sulfona por métodos conocidos por un experto en la técnica.
Esquema de reacción 3
<0,S, NR10 L = H
El nitrógeno de la lactama del compuesto 13 se puede alquilar generando el anión con bases tal como LDA, bis (trimetilsilil) amida de litio o hidruro de sodio en solventes similares a THF, con o sin cosolventes tal como DMPU o HMPA y se hace reaccionar este con una variedad de grupos que contienen grupos de escisión (X") similares a bromuro, yoduro, mesilato o tosilato. Los agentes de alquilación tales como amidas de a-bromo, cetonas y ácidos se pueden preparar por un número de métodos de la literatura que incluyen la halogenación de aminoácidos por la diazotización o están comercialmente disponibles. Otros agentes de alquilación adecuados tal como haluros de alquilo, alílico y bencílico se pueden formar a partir de una variedad de precusores tales como la adición del radical libre de haluros o la activación de alcoholes, y otras químicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para la discusión de estos tipos de reacciones, ver Carey, F.A. and Sundberg, R. J. , Advanced Organic Chemistry, Parte A, New York: Plenum Press, 1990, páginas 304-305, 342-347, 695-698. El grupo de protección N-Boc se puede remover por cualquier número de métodos bien conocidos en la literatura similares a TFA en cloruro de metileno para dar el compuesto 15. La amina 15 se puede acoplar a un ácido carboxílico substituido apropiadamente o cloruro ácido por métodos bien descritos en la literatura para la elaboración de enlaces de amida, similares a TBTU en DMF con una base similar a NMM para dar el compuesto 16 elaborado. Los compuestos 16 se pueden alquilar usando bases estándar similares a LDA, NaH, o NaHMDS para desprotonar la amida seguido por la adición de un agente de alquilación con un grupo residual apropiado similar al haluro, mesilato, o triflato en un solvente apropiado para proporcionar los compuesto 17 con un substituyente R6. El t-butil éster luego se remueve por el tratamiento con TFA en cloruro de metileno para dar el ácido carboxílico 17.
Esquema de reacción 4
17 Los compuestos 18 finales se prepararon por tratamiento del ácido carboxílico activado del 17 con una amina substituida apropiadamente. Por ejemplo, la activación del ácido carboxílico con HATU (hexafluorofosfato de 0- ( l-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio) o PyPOB (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) u otros agentes de acoplamiento conocidos por aquellos expertos en la técnica permite la condensación con amoníaco para formar amidas primarias. De manera similar, la condensación del ácido activado con clorhidrato de hidroxilamina proporciona el ácido hidroxámico, o la reacción con una amina primaria o-secundaria proporciona el derivado de amina substituida. La activación del ácido con PyBrOP (hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio) seguido por la adición de un alcohol y 4-dimetilaminopiridina permite la formación del éster directamente. Para las reacciones de acilación adicionales ver por ejemplo Carey, F.A. and Sundberg, R.J., Advanced Organic Chemistry, Parte A, New York; Plenum Press, 1990, páginas 475-479. Los intermediarios adicionales en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción 5. Una resina adecuada para la síntesis de fase sólida tal como Fmoc hidroxilamina protegida con (fluorenilmetilcarbonil) unida a perlas de poliestireno se puede adquirir de Novabiochem, Inc. La desproteción del grupo Fmoc bajo condiciones estándar usando piperidina al 20% en DMF proporciona la resina de hidroxilamina ligada al trifilo. El acoplamiento de un derivado del ácido succínico protegido con fluorenilmetilo tal como 20 con un agente de acoplamiento tal como HATU en un solvente adecuado similar al DMF o N -metilpirrolidinona proporciona el hidroximato 21 unido al soporte. El fluorenilmetil éster se puede remover usando piperidina al 20% en DMF para proporcionar el ácido carboxílico libre el cual se puede acoplar a las aminas similares a la caprolactama 22 (la cual está disponible usando la química resumida en el Esquema de reacción 4) usando PyBOP
(hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) y una base adecuada similar a DIEA en
DMF o NMP. El intermediario 23 de enlace de soporte luego se puede elaborar a estructuras de biarilo del tipo 24 usando condiciones de acoplamiento Suzuki típicas empleando un catalizador tal como complejos de Paladio similares a tetrakis (trifenilfosfina) -paladio con carbonato de sodio acuoso 2M como una base en un solvente adecuado similar a THF o DME y un exceso de un ácido borónico. Los compuestos finales son liberados del soporte empleando ácido trifluoroacético (5%) diluido en CH2C12 y se purificaron por cromatografía convencional.
Esquema de reacción 5
Q = perlas de polißstircno
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención también se pueden preparar a partir de aminolactamas (27) y derivados del ácido succínico (11) usando síntesis de enlace de amida conocidas en la técnica, incluyendo los métodos comúnmente usados en la síntesis del péptido, tal como HATU, TBTU, BOP, pyBOP, EDC, CDI, DCC, hidroxisuccinimida, anhídrido carboxílico mezclado, y acoplamientos mediados por fenil éster, como se ilustra en el Esquema de reacción 6 para la síntesis de (la) , una modalidad particular de (I) . Dependiendo de la estructura
Esquema de reacción 6
da)
del producto final, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que los grupos de protección o la funcionalidad precursora convertible a los grupos daseados puede ser deseada. Los grupos de protección y su uso en la síntesis son descritos en Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (Wiley 1991) . Esto se ilustra adicionalmente en el Esquema de reacción 6a, en el cual el semi-éster de succinato (9) (Becket et al., Synlett 1993, 137-138) se acopla a la aminobenzodiazepina (30) (Sherrill and Sugg, J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734; Bock et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 42-4292) para dar el éster (Ib), seguido por la conversión del grupo éster a la amida primaria ( le) .
Esquema de reacción 6a
los métodos para la síntesis de las lactamas, incluyendo las amino benzodiazepinas, son conocidos en la técnica y están descritos en un número de referencias incluyendo el número de publicación del FCT WO 98/28268, la cual de este modo se incorpora para referencia. Los ejemplos adicionales de las síntesis de las lactamas del anillo B dentro del alcance de la invención son mostrados posteriormente en los Esquemas de reacción 7, 8, 9, y 10.
1
Esquema de Reacción 7
Paso 1: Preparación de 72; Siguiendo los procedimientos de la literatura: Stanetty, P.; Koller, H.; Mihovilovic, M. J. Org. Chem . , 1992, 57, 6833-6837; Mucho ski, J. M. ; Venuti, M.D. J. Org. Chem . , 1980, 57, 4798-4801. Una mezcla agitada de 71 (13.0 g, 67.3 mmol) en éter dietílico (100 ml) bajo nitrógeno se enfrió por debajo de -50° en un baño de hielo seco/acetona. Se adicionó por goteo una solución de t-butil-litio en hexanos (2.5 M, 90 ml) . El baño de enfriamiento se removió y la reacción se dejó calentar a aproximadamente -25°C y luego' la temperatura se mantuvo entre -20°C y -10°C por 3.25 horas con un baño de enfriamiento de hielo seco/etilenglicol . La reacción se enfrió de nuevo por debajo de -50°C y se adicionó 4-piridin carboxaldehído (8.3 ml, 87.5 mmol) y la reacción se agitó a aproximadamente -15°C por 1.25 horas. La reacción se enfrió con una' solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se agitó durante la noche. Se adicionaron hexanos (100 ml) . La reacción se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para dar 72°C (15.0 g, 74% como un sólido canela: XHNMR (300
MHz, DMSO-de d 8.55 (s, ÍH) , 8.48 (d, 2H) , 7.50 (d, ÍH) , 7.36 (d, ÍH), 7.24 (d, 2H) , 7.23 (m, ÍH) , 7.09 (t de d, 1H) , 6.68 (d, ÍH), 5.93 (d, ÍH), 1.38 (s, 9H; API MS m/z = 301 [C17H2ON203+H] J
Paso 2: Preparación de 73; A una solución vigorosamente agitada de 72 (1.21 g,
4.03 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) se le adicionó óxido de manganeso (5.2 g, 59.8 mmol). Después de 5 horas la reacción se filtró sobre celita y la celita se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se concentró hasta un aceite y se trituró con hexanos. Los hexanos se removieron vía una pipeta y el sólido se secó in vacuo para dar un 73 (1.01 g, 84%) como un sólido canela: XHNMR (300 MHz, CDC1J d 10.25 (s, ÍH) , 8.80 (d, 2H) , 8.50 (d, 1H) , 7.48 (t, ÍH) , 7.47 (d, 2H) , 7.43 (d, ÍH) , 7.00 (t, ÍH) , 1.53 (s, 9H) ; API MS m/z = 299 [C?7H?8N203+H] + .
Paso 3: Preparación de 74; Siguiendo el procedimiento de la literatura;
Nudelman, Ayetlet; Bechor, Y.; Falb, E.; Fischer, B.; Wexler, B.A.; Nudelman, Abraham; Syn. Com., 1998, 28(3), 471-474. Se adicionó cloruro de acetilo (57 ml, 801 mmol) a metanol enfriado con hielo (280 ml) con agitación vigorosa. El sólido 73 (9.0 g, 30.3 mmol) se adicionó y la reacción se agitó durante la noche. El metanol se evaporó in va cuo y el residuo se disolvió en agua y se enfrió en un baño con hielo. El pH se ajustó a aproximadamente 9 con NaOH 6N . El precipitado amarillo resultante se colectó por filtración a vacío y se lavó con agua y se secó in vacuo a 40°C para dar 74 (5.71 g, 95%) como un sólido amarillo; HNMR (300 MHz, CDC1J 6 8.77 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H), 7.33 (m, 2H) , 6.74 (d, ÍH) , 6.49 (t, ÍH) , 6.30 (broad s, 2H) ; Cl MS m/z = 199
[C?2H?0N2O?+H]'
Paso 4: Preparación de 76; El ácido benzotriazol 75 (13.6 g, 41.7 mmol) y una cantidad catalítica de DMF se disolvieron en THF seco (130 ml) . La reacción se enfrió en un baño de hielo/sal. Se adicionó por goteo cloruro de oxalilo (3.6 ml, 41.2 mmol) durante 1 hora. La reacción se agitó unas 2.5 horas adicionales. Una solución de 74 (5.5 g, 27.7 mmol) en THF
(50 ml) se adicionó por goteo formando un precipitado espeso. Se adicionaron agua y éter y las capas se separaron.
La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los productos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El aceite resultante se sometió a fotografía sobre gel de sílice (1:1 acetato de metilo/cloruro de metileno) para proporcionar 76 (12.2"g, 86%) como un sólido amarillo: XHNMR (300 MHz, CDC1J d 11.62 (s, 1H) , 8.78 (d, 2H) , 8.63 (d, 1H) , 8.08 (d, ÍH) , 7.71 (s amplio, ÍH) , 7.63 (t, ÍH), 7.54 (m, ÍH) , 7.44 (d, ÍH) , 7.40-7.19 (m, 11H) , 7.17 (t, 1H) , 7.02 (s amplio, ÍH) , 5.24-5.07 (m, 2H) ; API MS m/z = 5.07 [C28H22N604+H] + .
Paso 5: Preparación de 77; Basado en los procedimientos de la literatura; Semple, G. ; Ryder, H.; Ohta, M. ; Satoh, M. Syn . Comm . , 1996, 26(4), 721-727. Semple, G.; Ryder, H.; Rooker, D.P.; Batt, A.R.; Kendrick, D.A. ; Szelke, M. ; Ohta, M. ; Satoh, M. ; Nishida, A.; Akuzawa, S.; Miyata, K. J. Med. Chem . , 1997, 40, 331-341. Al metanol enfriado con hielo agitado (40 ml) ' se adicionó 76 (4.0 g, 7.9 mmol) e hidróxido de amonio (20 ml) . La reacción se agitó por 2.5 horas formando un precipitado pesado. La mezcla de reacción se adicionó lentamente al ácido acético frío (40 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se adicionó agua. La solución se ajustó a pH 9 con hidróxido de amonio concentrado y se agitó 0.5 horas. El sólido color canela resultante se colectó por filtración a vacío y se secó in vacuo . El sólido se agitó en acetato de etilo (20 ml) y se calentó bajo reflujo por" 1 hora. La mezcla se enfrió en hielo y se filtró. El producto se lavó con acetato de etilo frío y se secó in vacuo para dar 77 (2.2 g, 72%) como un sólido blanco: XHNMR (300 MHz, DMSO-dJ d 10.94 (s, ÍH) , 8.68 (d, 2H) , 8.51 (d, ÍH) , 7.57 (t, 1H) , 7.43-7.25 (m, 10H) , 5.10 (d, 2H) ; Cl MS m/z = 387 [C22H?8N403+H] + .
Paso 6: Preparación de 78; Siguiendo los procedimientos de la literatura; Semple, G.; Ryder, H.; Ohta, M. ; Satoh, M. Syn . Comm . , 1996, 26(4), 721-727. Semple, G. ; Ryder, H.; Rooker, D.P.; Batt, A.R.; Kendrick, D.A.; Szelke, M. ; Ohta, M. ; Satoh, M.; Nishida, A.; Akuza a, S.; Miyata, K. J. Med. Chem . , 1997, 40, 331-341. Se enfrió en hielo una solución agitada de 77 (1.0 g, 2.59 mmol) en DMF (10 ml) bajo nitrógeno. Se adicionó hidruro de sodio (62 mg, 2.59 mmol) y la reacción se agitó 2 horas. Se adicionó yoduro de metilo (0.16 ml, 2.59 mmol) y la reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se evaporó y se adicionaron cloroformo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron, se evaporaron y se secaron in va cuo . El producto crudo se hizo pasar a través de una' almohadilla un gel de sílice (1:1 acetato de etilo/cloruro de metileno) y se evaporó para dar 78 (934 mg, 90%) fue un sólido color canela: *HNMR (300 MHz, CDC1J d 8.59 (d, 2H) , 7.62 (t, ÍH) , 7.52 (d, ÍH), 7.42-7.25 (m, 9H), 6.72 (d, 1H) , 5.38-5.30 (m, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.48 (s, 3H) ; Cl MS m/z = 401 [C23H20N4O3+H]+. Esquema de Reacción 8
HCl/ MeOH
NH4OH/ eOH
Usando los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción 7, se puede preparar el isómero 3-piridilo. Los siguientes datos caracterizan los intermediarios individuales .
Intermediario 82;
7 1ñ NMR (300 MHz, DMSO-dJ d 8.61 (s amplio, ÍH),
8.49 (s, 1H) , 8.42 (d, ÍH) , 7.61 (d, ÍH) , 7.49 (d, ÍH) , 7.40 (d, ÍH) , 7.34-7.21 (m, 2H) , 7.40 (t, 1H) , 6.51 (s amplio, 1H), 6.00 (s, 1H), 1.39 (s, 9H) .
Intermediario 83;
?R NMR (300 MHz, CDC1J d 10.11 (s, ÍH) , 8.92 (s, 1H) , 8.80 (d, ÍH), 8.48 (d, ÍH) , 8.02 (d, ÍH) , 7.59 (t, ÍH) , 7.52-7.42 (m, 2H) , 7.05 (t, ÍH) , 1.54 (s, 9h) .
Intermediario 84;
?U NMR (300 MHz, CDC1J d 8.84 (s, ÍH), 8.73 (d, 1H) , 7.93 (d, ÍH) , 7.44-7.37 (m, 2H) , 7.32 (t, 1H) , 6.75 (d,
ÍH) , 6.60 (t, ÍH) , 6.22 (s amplio, 2H) ; Cl MS m/z = 199 [C12H10N2?!+H] J Intermediario 86;
XH NMR (300 MHz, CDC1J d 11.51 (s, ÍH) , 8.81-8.75 (m, 2H) , 8.60 (d, ÍH) , 8.07 (d, ÍH) , 7.89 (d de t, ÍH) , 7.80 (s amplio, 1H) , 7.63 (t, ÍH) , 7.52 (d, 2H) , 7.42-7.15 (m, 9H) , 6.94 (s amplio, ÍH) , 5.22-5.02 (m, 2H) ; API MS m/z = 507 [C28H22N604+H]+.
Intermediario 87;
2H NMR (300 MHz, CDC1J d 8.69 (s, 2H) , 8.24 (s amplio, ÍH) , 7.98 (d, 1H) , 8.48 (t, ÍH) , 7.42-7.25 (m, 8H) ,
7.17 (d, 1H), 6.60 (d, ÍH) , 5.47 (d, 1H) , 5.18 (s, 2H) ; CIMS m/z = 387 [C22H?8N403+H] J
Intermediario 88;
XH NMR (300 MHz, CDC1J d 8.70 (d, 2H) , 8.25 (d, ÍH) , 7.62 (t, ÍH), 7.40-7.24 (m, 9H) , 6.68 (d, 1H) , 5.33 (d, ÍH) , 5.14 (s, 2H), 3.46 (s, 3H) .
Esquema de Reacción 9
1. t-BuLLTHF. 91 92 93
Paso 1: Preparación de 2-Amino-3' -metoxibenzofenona 93; Siguiendo el procedimiento de la literatura: Walsh, D. A. Synthesis, 1980, 677-688. A una solución de bromoanisol 91 (1.38 ml, 10.7 mmol) en THF (5 ml) a 78°C y bajo atmósfera de nitrógeno, se adicionó por goteo t-BuLi 1.2 M en pentano (18.2 ml, 21.9 mmol) . Después de la agitación por 20 min, se adicionó antranilonitrilo 92 (0.63 g, 5.3 mmol). La reacción se calentó a ta y se agitó toda la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se apagó con HCl 3N. Después de la agitación por 30 min a ta, los extractos ácidos se lavaron con EtOAc (3 x 12 ml) . La capa acuosa se hizo básica (pH > 10) usando NaOH 6N y se extrajo con CH2C12. Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl sat. se secaron sobre NaS0 , se filtraron y se concentraron para dar una mezcla cruda que contienen el 93. El aceite crudo se purificó por cromatografía sobre sílice para proporcionar el 93 puro (0.17 g, 14%) como un sólido amarillo; XH NMR (500 MHz, DMSO-dJ d 7.40-7.43 (m, ÍH) , 7.27-7.30 (m, 1H) , 7.07-7.17 (m, 4H) , 6.86-6.88 (m, ÍH) , 6.49-6.52 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) ; Cl MS m/z = 228 [C?4H13N02+H] J
Paso 2: Preparación de 95; Basado en los procedimientos de la literatura; Semple, G.; Ryder, H.; Ohta, M.; Satoh, M. Syn . Comm . , 1996, 26(4), 721-727. Semple, G.; Ryder, H.; Rooker, D.P.; Batt, A.R.; Kendrick, D.A. ; Szelke, M. ; Ohta, M. ; Satoh, M. ; Nishida, A.; Akuzawa, S.; Miyata, K. J. Med. Chem . , 1997, 40, 331-341.
A una solución del ácido benzotriazol 94 (16.47 g, 50.5 mmol) en THF (101 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó cloruro de oxalilo (4.84 ml, 55.5 mmol) y una cantidad catalítica de DMF (1.0 ml). Después de la agitación por 1 h, una solución del 93 (11.47 g, 50.5 mmol) y N-metilmorfolina (12.25 ml, 111 mmol) en THF (51 ml) se adicionó por goteo vía el embudo cuentagotas. A la reacción se le dejó calentar a ta y se agitó durante la noche. El sólido se removió por filtración. El filtrado se diluyó con MeOH (62 ml) , y gas de NH3 se condensó hasta la solución por 15 min, el recipiente de reacción se selló y se agitó a ta por 2 h. Después de la concentración, el aceite crudo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH 3N (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El aceite crudo resultante se disolvió en AcOH (121 ml) , y se adicionó NH4OAc (7.17 g) . Después de la agitación a ta durante la noche (16 h) , la reacción se concentró y se diluyó con agua y se hizo básica con 50% de NaOH. La solución acuosa básica se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl sat, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílice para proporcionar el 95 (6.96 g, 33%) como un sólido; ? NMR (500 MHz, CDC1J d 7.50 (t, ÍH) , 7.10-7.40 (m, 9H) , 7.05 (d, ÍH) , 6.97 (dd, ÍH) , 6.63 (d, 1H), 5.30 (d, ÍH), 5.20 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) .
Paso 3: Preparación del 96; A una solución del 95 (2.07 g, 5.4 mmol) y K2C03 (3.71 g, 26.8 mmol) en DMF (9.7 ml ) , se le adicionó Mel (0.50 ml, 8.1 mmol) . Después de la agitación por 1 h a ta, la reacción se vertió en agua (100 ml) y se agitó durante la noche. El sólido se colectó por filtración, se enjuagó con agua y Et20. Este se secó en un horno de vacío a 55°C para proporcionar el 96 (1.5 g, 3.5 mmol) como un sólido rojo; *H NMR (300 MHz, CDC1J d 7.58 (t, 1H) , 7.19-7.42 (m, 9H) , 7.07 (d, ÍH), 7.00 (dd, ÍH) , 6.69 (d, ÍH) , 5.32 (d, ÍH), 5.15 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.45 (s, 3H) .
Paso 3: Preparación del 97; desprotección de Cbz a amina libre . A la amina 96 protegida (2.13 g, 4.9 mmol) se le adicionó 30% de HBr en AcOH (50 ml) . Este se agitó a ta por
1 h. La reacción se vertió en agua (200 ml) y se lavó con
EtOAc (200 ml) . La capa acuosa se hizo básica con 50% de
NaOH y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) . Los extractos se concentraron para dar el 97 crudo (1.14 g, 78%) como un sólido amarillo; XH NMR(300 MHz, CDC1J d 7.58 (t, 1H) ,
7.17-7.40 ( , 5H) , 7.12 (d, ÍH) , 7.00 (dd, ÍH) 3.83 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) ; Cl MS m/z = 296 [C?7H17N302+H] J
Esquema de Reacción 10
103 101 102 104
BCI3, calor
107
Paso 1: Preparación del 102;
A una mezcla agitada de p-anisidina (6 g, 48.7 mmol) en cloruro de metileno (170 ml) bajo nitrógeno se adicionó DMAP (5.0 mg, mmol) y trietilamina (13.9 ml, 99.7 mmol). Se adicionó cloroformiato de etilo (4.85 ml, 50.7 mmol) y la reacción se agitó por 2.5 horas. Se adicionó ácido fosfórico diluido (0.5 N) y la mezcla se agitó por 15 minutos. La capa acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio y luego se extrajo con cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de columna (gradiente acetato de etilo/hexanos) proporcionó el 102 (7.2 g, 75%) como un sólido: H NMR (300 MHz, CDC1J d.7.27 (d, 2H) , 6.82 (d, 2H) ,
6.45 (s amplio, ÍH) , 4.20 (q, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 1.31 (t, 3H) .
Paso 2: Preparación del 103; A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (1.8 g, 47.4 mmol) en THF (95 ml) se adicionó el 102 (3.0 g, 15.4 mmol). La reacción se calentó a reflujo por 2 horas. La reacción se enfrió y se apagó con acetato de etilo (150 ml) . El sulfato de sodio sólido se adicionó y la mezcla se filtró. La- solución clara se evaporó y se secó para dar 103 (2.1 g, 100%); XH NMR (300 MHz, CDC1J d 6.79 (d, 2H) , 6.56 (d, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) .
Paso 3: Preparación del 105; Basado en las siguientes referencias de la literatura: Sugasa a, T., Toyoda, T.; Adachi, M. ; Sasakura, K. J. Chem . Soc . , 1978, 100, 4842-4852. Houpis, I.N.; Moline, A.; Douglas, A.W.; Xavier, L.; J. ; Volante, R.P.; Reider, P.J. Tet. Lett., 1994, 35, 6311-6814. Adachi, M. ; Sasukura, K. ; Sugasawa, T. Chem . Pharm . Bull . , 1985, 33, 1826-1835. Sugasawa, T.; Adachi, M. ; Sasakura, K. ; Kitagawa, A. J. Org. Chem . , 1974, 44, 578-586. ' A una solución agitada de tricioruro de boro (1 M en CH2C12, 29.9 ml) a 0°C se adicionó tolueno (15 ml ) . Una solución de 103 (3.42 g, 24.9 mmol) en tolueno (40 ml) se adicionó por goteo durante 0.5 h. La reacción se agitó a 0°C por 20 minutos y luego se calentó bajo reflujo por 1 h. Se adicionó antranilonitrilo (25.7 g, 249 mmol) y la reacción se calentó bajo reflujo por 6.5 h. Se adicionó HCl 2N (1.5 ml) y la reacción se calentó a 80°C por 0.5 h. Se adicionó agua y la reacción se neutralizó con carbonato de sodio sólido y se extrajo con cloruro de metileno. Las substancias orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía dio 105 (1.3 g, 33%) como un sólido amarillo. XH NMR (300 MHz, CDC1J d 9.98 (s amplio, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.55-7.4 (m, 3H) , 7.1 (d de d, ÍH) , 7.02 (d, ÍH) , 6.72 (d, ÍH) , 3.64 (s, 3H) , 2.93 (d, 3H) .
Paso 4: Preparación del 107; Basado en las siguientes referencias de la literatura; Semple, G.; Ryder, H.; Ohta, M. ; Satoh, M. Syn . Comm . , 1996, 26(4), 721-727. Semple, G.; Ryder, H.; Rooker, D.P.; Batt, A.R.; Kendrick, D.A.; Szelke, M.; Ohta, M.; Satoh, M. ; Nishida, A.; Akuzawa, S.; Miyata, K. J. Med. Chem . , 1997, 40, 331-341. A una solución agitada del ácido benzotriazol 106 en THF (3 ml) a 0°C se le adicionó cloruro de oxalilo (0.95 ml, 1.1 mmol) y una cantidad catalítica de DMF y la reacción se agitó 1 h. Una solución del 105 (240 mg, 1 mmol) y N-metil morfolina (0.24 ml, 2.2 mmol) en THF 1.5 ml) se adicionó por goteo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró y se concentró. Se adicionó metanol (3 ml) , el gas de amoníaco se burbujeó en la reacción por 25 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h y luego se evaporó in vacuo y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con NaOH ÍN. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se disolvió en ácido acético (2.4 ml) y se adicionó acetato de amonio (140 mg) y la reacción se agitó por 16 h. La reacción se concentró in vacuo y se diluyó con NaOH ÍN y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 107 (98 mg, 45%) como un sólido amarillo); *H NMR (500 MHz, CDC1J d 7.63 (d, 2H) , 7.45 (t, ÍH) , 7.34-7.23 (m, 8H) , 7.13 (d, ÍH) , 6.79 (s, 1H) , 6.67 (d, ÍH) , 5.34 (d, 1H) , 5.14 (q, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) ; API MS m/z = 430 [C25H23N304+H]+; pf. 71-73°C; IR (película delgada) 3410, 1724, 1678, 1498, 1289, 1231, 1039, 699 cm"1.
Ejemplos Las abreviaturas químicas usadas en los Ejemplos se definen como sigue: " DMPU" para 1, 3-dimetil-3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidona, "TBTU" para tetrafluoroborato de O- (lH-benzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio, "BOP" para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris- (dimetilamino) -fosfonio, y "HATU" para hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio . "HPLC" es una abreviatura usada aquí para la cromatografía líquida de alta presión. HPLC de fase inversa se realiza usando una columna Vydac C-18 con elución de gradiente desde 10% . a 100% de solución amortiguadora B en la solución amortiguadora A (solución amortiguadora A: agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético, solución amortiguadora B: 10% de agua, 90% de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético). Alternativamente, la HPLC de fase inversa se realizó usando una columna Vydac C-18 con elución de gradiente a partir de 10% a 90% de acetonitrilo en agua.
Ejemplo 1 (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Paso 1
Una solución de éster de terc-butil succinato (9) (1.0 eq.) en DMF (0.25 M) bajo N2 a 0°C, se adicionó a HATU (1.1 eq .) , luego a la base de Hunig (4.0 eq. ) . La mezcla se agitó a 0°C por 10 min. Una solución de 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona (30) en DMF (0.8 M) (1.0 eq. ) se adicionó a esta solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se transfirió a un embudo separador que contiene agua. Se adicionó 30% de n-Hexano en acetato de etilo el cual dio una capa orgánica clara. La solución acuosa se extrajo dos veces con 30% de n-hexano en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in va cuo . El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo usando 20-30% de acetato de etilo en n-hexano; preferiblemente 30% de acetato de etilo en n-hexano. El compuesto, 1' , se aisló como un sólido blanco amorfo (85%). Rf = 0.25 (7:3 n-hexano : acetato de etilo) . ^-NMR: (CDC1J : d 7.61-7.21 (m, 10H) ; 5.77-5.73 (m, ÍH) ;
.57-5.54 (d, ÍH) ; 5.20-4.97 (m, 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 2.63- 2.33 (m, 4H) ; 1.80-1.76 (m, 2H)-; 1.47-1.46 (d, 9H) ; 1.43- 1.11 (m, 1H) ; 1.01-0.86 (m, 6H) . MS: C3?H39N304 (M+H) 518.3 (M+Na) 540.3.
Paso 2
(1') 0")
Una solución de (1' ) en 50% de TFA en cloruro de metileno (0.15 M) se agitó a -temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró in vacuo, se lavó y se concentró cuatro veces con tolueno in vacuo para dar el compuesto (1") como un sólido amorfo (95%). Rf = 0.64 (9.5 : 0.5 cloruro de metileno : metanol). MS : C27H31Nj04 (M+H) 462.
Paso 3
Ejemplo 1
A una solución de (1") (1.0 eq. ) en DMF (0.25 M) bajo N2 a 0°C se le adicionó HATU (1.1 eq. ) , y luego la base de Hunig (4.0 eq. ) . La mezcla se agitó a 0°C por 10 min., y luego el amoníaco anhidro se burbujeó a través de la solución por dos minutos. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se transfirió a un embudo de separación que contiene agua y se diluyó con 30% de n-hexano en etilo. La solución acuosa se extrajo dos veces con 30% de n-hexano en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo usando 4% de metanol en cloruro de metileno. El compuesto del título, Ejemplo 1, se aisló como un sólido blanco amorfo (87%). Rf = 0.43 (9:1 cloruro de metileno : metanol).
XH NMR: (CDCI3) : d 7.63-7.22 (m, 10H) ; 6.25-6.13 (d, ÍH)
.88-5.73 (m, ÍH) ; 5.53-5.51 (dd, ÍH) ; 5.44-5.41 (d, 1H)
.22-5.04 (m, 2H) ; 3.47-3.46 (d, 3H) ; 2.74-2.31 (m, 4H)
1.81-1.61 (m, 2H) ; 1.34-1.22 (m, ÍH) ; 0.99-0.87 (m, 6H) . MS: C27H32N403 (M+H) 461.
Ejemplo 2 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-N4- [3,5- difluorobencil] -butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 3, 5-difluorobéncilamina en lugar de amoníaco en el Paso 3, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 587.
Ejemplo 3 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida
Se preparó el compuesto del título siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando éster de succinato (10) (Esquema 2) en lugar de éster de succinato (9) en el Paso 1, así como también los reactivos conocidos por un experto en la técnica. MS (M+H)+ = 463.0.
Ejemplo 4a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-ii] -2- (2-metilpropil) -3- ali1-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (2-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó la mezcla de diastereómeros de benzodiazepina del compuesto del título. El isómero se separó usando cromatografía de fase inversa (columna C-18, eluyente isocrático compuesto de 65% de agua: acetonitrilo 90:10 y 35% de agua : acetonitrilo 10:90). El primer isómero de elución se asignó a la configuración de (S)-benzodiazepina usando el método de H-NMR descrito para el Ejemplo 12a. La aminobenzodiazepina requerida se preparó usando el método de Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734). MS (M+H)+ = 479.4; (M+Na)+ = 501.4.
Ejemplo 4b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropi1 ) -3- ali1-butandiamida
Siguiendo un procedimiento del Ejemplo 4a, el segundo isómero de elución se aisló y se asignó la configuración de (R) -benzodiazepina usando el método H-NMR descrito para el Ejemplo 12b. MS (M+H)+ = 479.4; (M+Na) + 501.4.
Ejemplo 5
(2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, - benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando el isómero (S) ae benzodiazepinona (30) en el Paso 1 en lugar de benzodiazepinona racémica (30) , y reduciendo la cantidad de la base de Hunig en el Paso 1 a 2.2 eq. , se preparó el compuesto del título. XH-NMR para el producto del Paso 1: (CDC1J : 7.61-7.21 (m, 10H) ; 5.77-5.73 (m, ÍH) ; 5.57-5.54 (d, ÍH) ; 5.20-5.00 (m, 2H); 3.46 (s, 3H) ; 2.63-2.33 (m, 4H) ; 1.80-1.76 (m, 2H) ; 1.46 (s, 9H) ; 1.43-1.11 (m, ÍH) ; 0.97-0.95 (d, 3H) ; 0.88-0.85 (d, 3H) .
XH-NMR para el producto del Paso 3: (CDC1J : 7.65-7.00 (m, 10H) ; 6.10-6.00 (s, ÍH) ; 5.85-5.65 (m, ÍH) ; 5.54-5.52 (d, ÍH) ; 5.40-5.30 (s, ÍH) ; 5.23-5.00 (m, 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 2.80-2.20 (m, 4H) ; 1.85-1.60 (m, 2H) ; 1.40-1.20 (m, ÍH) , 0.98-0.95 (d, 3H) ; 0.90-0.87 (d, 3H) . MS (M+H)+ = 461.3; MS (M+H)+ = 483.3.
Ejemplo 6 (2R, 3S ) NI- [ ( 3R) -1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-f enil-2H-l , 4- benzodiazepin-3-il ] -2- (2-metilpropil ) -3-alil-butandiamida
Usando el método del Ejemplo 5, pero remplazando el isómero (S) de benzodiazepinona (30) ccn isómero (R) de benzodiazepinona (30) en el Paso 1, el compuesto del título se preparó. Alternativamente, los diastereómeros (R)- y (S)-benzodiazepina se pueden separar usando una columna Chiralpack AD, eluyendo con 0.1% de dietilamina en 1:1 n-hexano/i-propanol . Bajes estas condiciones, se eluye primero el compuesto del Ejemplo 6 [diastereómero (R)-benzodiazepina] . XH-NMR: (CDC1J : 7.65-7.00 (m, 10H) ; 6.10-6.00 (s, ÍH) ;
.85-5.65 (m, ÍH) ; 5.54-5.52 (d, ÍH) ; 5.40-5.30 (s, ÍH) ; 5.23-5.00 (m, 2H) ; 3.47 (s, 3H) ; 2.80-2.20 (m, 4H) ; 1.85-1.60 (m, 2H) ; 1.40-1.20 (m, 1H) ; 0.99-0.95 (t evidente, 6H) . MS (M+H)+ = 461.3; MS (M+Na)+ = 483.3.
Ejemplo 7 (2R,3S) Nl-[ (3R)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida
El producto del Ejemplo " 6 se hidrogenó por disolución en metanol (0.25M), la adición de una cantidad igual en peso del catalizador de Pearlman [Pd(OH)2/C (20% en peso, agua % < 50)] y 30 eq. de 1, 4-ciclohexadieno a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo por lhr, luego se enfrió a temperatura ambiente. La remoción de substancias volátiles y la purificación por cromatografía instantánea usando 4% de metanol en CH2C1 dieron el compuesto del título. MS (M+H)+= 463.3; MS [M+Na]+ = 485.3.
Ejemplo 8 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida
Usando el producto del Ejemplo 5 como material de partida, y siguiendo el método del Ejemplo 7, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 463.3; MS (M+Na)+ = 485.3.
Ejemplo 9a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5, acoplando el éster de succinato apropiado, preparado usando el método de Becket et al. (Synlett, 1993, pp. 137-138) Esquema 1), en lugar de (9), con el isómero (S) de benzodiazepinona (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 419.1; (M+Na)+ = 441.1.
Ejemplo 10 (2R) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2-metil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando el éster de succinato apropiado (preparado por métodos descritos en Becket et al. (Synlett, 1993, pp\ 137-138) y se muestra en el Esquema 1), en lugar del éster (9) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 379.0.
2 2
Ejemplo 11 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin- 3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-3-amino-5-fenil-2H-l, -benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 447.2.
Ejemplo 12 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-metil-3~amino-5-fenil-7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, el compuesto del título fue preparado. MS (M+H)+ = 495.0.
Ejemplo 12a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro- 2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
El producto del Ejemplo 12 se separó en los diastereómeros (S)- y (R) -benzodiazepina usando una columna Chiralpack AD, eluyendo con 1:1 n-hexano - 1-propanol. Los diastereómeros se asignaron en la base del orden de elución ( (s) -diastereómero eluye en segundo lugar bajo estas condiciones) , y las señales de i-butilo en el espectro H-NMR, consistente con el orden de elución y el espectro de H-NMR de los productos de los Ejemplos 5 y 6. En CDC13 el (S)-diastereómero muestra dos dobletes ( 6H total) arriba de 1 ppm y el (R) -diastereómero muestra un triplete evidente (6H) arriba de 1 ppm. MS (M+H) + = 495.2; MS (M+Na)+ = 517.1.
Ejemplo 12b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro- 2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Como se describió para el Ejemplo 12a, el producto del Ejemplo 12 se separó en los diastereómeros (S)- y (R) -benzodiazepina usando una columna Chiralpack AD, eluyendo con 1:1 n-hexano - i-propanol, con el (R) -diastereómero que eluye primero bajo estas condiciones. En CDC13 las señales de i-butilo para el (R) -diastereómero aparece como un triplete evidente (6H) arriba de 1 ppm. MS [M+H] + = 495.2; MS [M+Na] + 517.1.
Ejemplo 13 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-fluorofenil) -7- cloro-2H-l, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por método conocidos por un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 513.3; MS (M+Na)+ = 535.2.
Ejemplo 13a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, se aisló el diastereómero (S)-benzodiazepina del Ejemplo 13. MS (M+H)+ = 513.3; MS (M+Na)+ = 535.2.
Ejemplo 13b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de Ejemplos 12a y 12b, se aisló el diastereómero (R) -benzodiazepina del Ejemplo 13. MS (M+H)+ = 513.3; MS (M+Na)+ = 535.2.
Ejemplo 14 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodíazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando el éster s y n-succinato apropiado (preparado por métodos descritos en Becket et al. (Synlett, 1993, pp. 137-138) como se muestra en el Esquema 1), en lugar de éster (9) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+= 461.4; (M+Na)+ = 483.4.
Ejemplo 15 (2R, 3S) Nl- [ (3S) -l , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro- 2H-1 , 4-benzodiazepin-3-il ] -2- (2-metilpropil ) -3-propil- butandiamida
H N Usando el producto del Ejemplo 12a como material de partida, y siguiendo el procedimiento de reducción del Ejemplo 7, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 497.2; MS (M+Na)+ = 519.1.
Ejemplo 16 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-propi1-butandiamida
Se preparó el compuesto del título usando el producto del Ejemplo 13a como material de partida, y siguiendo el procedimiento de reducción del Ejemplo 7. MS (M+H)+ = 515.3; MS (M+Na)+ = 537.2
Ejemplo 17 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-fluorofenil) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (4-fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-2-ona, preparado por métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de
(30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS
(M+H)+ = 479.3.
Ejemplo 17a (2R,3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(4- fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, se aisló el diastereómero (S)-benzodiazepina del Ejemplo 13. MS (M+H)+ = 479.3; MS (M+Na)+ = 501.2.
Ejemplo 17b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- ali1-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, se aisló el diastereómero (S)-benzodiazepina del Ejemplo 13. MS (M+H) + = 479.3; MS (M+Na)+ = 501.2.
Ejemplo 18 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-2-il) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (pirid-2-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de
(30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS
(2M+Na)+ = 945.6.
Ejemplo 19 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-morfolino) -2H- 1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (N-morfolinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparada por métodos conocidos por un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. Pf 145-151°C; MS (M+H) + = 470.
Ejemplo 20 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (dimetilamino) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5-(dimetilamino) -2H-1, 4-benzodíazepin-2-ona, preparado por métodos conocidos por un experto en la técnica, en lugar de
(30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. Pf
230-232°C; MS (M+H)+ = 428.
Ejemplo 21 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-metil-N- fenilamino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- ali1-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (N-metil-N-fenilamino) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. Punto de fusión 266.6-267.8 °C; MS (M+H)+ = 490.
Ejemplo 22 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-piperidinil) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (N-piperidinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por los métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. Punto de fusión 231-238°C; MS (M+H) + = 468.
Ejemplo 23 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-homopiperidinii; 2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (N-homopiperidinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por los métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. Punto de fusión 232-237°C; MS (M+H)+ = 482.
Ejemplo 24 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3-metoxifenil) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (3-metoxifenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por los métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. Punto de fusión 225-230°C; MS (M+H)+ = 491.
Paso 1: Preparación de 24'; Este se preparó usando condiciones de acoplamiento de HATU, estándares, con 97 (1.03 g, 3.5 mmol) para dar 24' (0.48 g, 25%) como un aceite incoloro (mezcla de diastereómeros): 1U NMR (500 MHz, CDC1J d 7.63 (t, ÍH) , 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.24-7.30 (m, 2H) , 7.05 (d, ÍH) , 7.00 (dd, 1H), 5.65-5.8 (m, ÍH) , 5.57 (d, 1H) , 4.92-5.20 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) 2.27-2.67 (m, 3H) , 1.75-1.80 (m, ÍH) , 1.60-1.63 (m, 1H) , 1.48 (s, 9H) , 1.46 (s, 9H) , 1.22-1.26 (m, 1H) , 0.88-1.00 (m, 3H) , 0.80 (d, 3H) .
Paso 2: Preparación de 24"; Este se preparó usando la desprotección de t-Bu éster estándar con TFA. El ácido intermediario 24" es una mezcla de diastereómeros: ?U NMR (500 MHz, CDC1J d 9.75 (bs, 1H) , 7.75-7.85 (m, ÍH) , 7.00-7.51 (m, 7H) , 5.70-5.80 (m, 2H) , 5.05-5.15 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.53, 3.50 (s, 3H) , 5.74-2.93 ( , ÍH) , 2.25-2.53 (m, ÍH) , 1.53-1.80 (m, ÍH) , 1.25-1.30 (m, ÍH) , .93 (d, 3H) , 0.89 (d, 3H) ; API MS m/z = 492 [C28H33N305+H] + .
Paso 3: Preparación del Ejemplo 24;
Este se preparó usando la formación de amida mediada con HATU. Pf 225-230°C; XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.55-7.70 (m, 2H) ; 7.27-7.33 (m, 3H)', 7.24 (s, ÍH) , 7.0-7.07 (m, 2H) 5.70-5.77 (m, ÍH) , 5.45 (d, 1H) , 4.93-5.10 (m, 2H) , 3.78, 3.76 (s, 3H) , 3.48 (s, 3H) , 2.75-2.85 (m, ÍH) , 2.27-2.50 (m, 2H), 1.53-1.71 (m, 2H) , 1.10-1.25 (m, ÍH) , " 0.80-1.00 (m, 6H) ; IR (KBr) 3423, 2956, 1655, 1601, 1326 cm"1; API MS m/z = 491 [C28H3 N404+H]+; Anal. Cale, para C28H34N4O4-0.5 H20: C, 67.3; H, 7.06; N, 11.21. Encontrado: C, 67.52; H, 6.85; N, 11.21.
Ejemplo 25 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-4-il) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando los métodos conocidos para un experto en la técnica, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 462.
Ejemplo 26 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-metoxi-2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando reactivos conocidos para un experto en la técnica, se preparó el compuesto del título. Pf. 244-255°C; MS (M+H) + = 491.
Ejemplo 27 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-3-il) -2H-1, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando reactivos conocidos para un experto en la técnica, se preparó el compuesto del título. P.f. 251-253°C; MS (M+H)+ = 462.
Ejemplo 28a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (ciclopropilmetil) - butandiamida
Se siguió un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5. El éster de succinato apropiado se preparó usando el método de Becket et al. (Synlett, 1993, pp. 137- 138), usando yoduro de ciclopropilmetil para el reactivo R3-X en el Esquema 1. Este semiéster de succinato, una mezcla de s y n- y antiisómeros, se acopló a la (S) benzodiazepinon- (30) usando los procedimientos del Ejemplo 1, Paso 1. Después de los pasos 2 y 3, la mezcla de isómeros de butandiamida se separaron usando cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el Ejemplo 28a. MS (M+H)+ = 475.
Ejemplo 28b (2R,3S) Nl-[ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (ciclopropilmetil) - butandiamida
A partir del producto del Paso 3 del Ejemplo 28a, se aisló el otro isómero de succinato, Ejemplo 28b. Pf 146-148°C; MS (M+H) + = 475.
Ejemplo 29 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3-fluorofenil) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (3-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por los métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de
(30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 479.3; (M+Na)+ = 501.3.
Ejemplo 29a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3- fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, se aisló el diastereómero (S)-benzodiazepina del Ejemplo 29. MS (M+H) + = 479.3.
Ejemplo 29b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3- fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, se aisló el diastereómero (R) -benzodiazepina del Ejemplo 29. MS (M+H) + = 479.3.
Ejemplo 30 (2R, 3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) - butandiamida
Se siguió un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5. El éster de succinato apropiado se preparó usando el método de Becket et al. (Synlett, 1993, pp. 137-138), usando bromuro de 3-butenilo para R3-X en el Esquema 1. El semi-éster de anti-succinato se acopló a la benzodiazepina del isómero (S) (30) usando los procedimientos del Paso 1. Después de los Pasos 2 y 3, se aisló el compuesto del título. MS (M+H) + = 475.3; (M+Na)+ = 497.3.
Ejemplo 31 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropi1) -3- (ciclopentiletil) - butandiamida
Se siguió un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5. El éster de succinato apropiado se preparó usando el método de Becket et al. (Synlett, 1993, pp. 137-138), usando yoduro de 2- (ciclopentil) etilo para R3-X en el Esquema 1. El semi-éster de anti-succinato se acopló a la benzodiazepina del isómero (S) (30) usando los procedimientos del Paso 1. Después de los Pasos 2 y 3, se aisló el compuesto del título. MS (M+H) + = 475; (M+Na) + = 497.2.
Ejemplo 32a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- etilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida
Se siguió un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5. Se empleó el éster de succinato del Ejemplo 30. El semi-éster de anti-succinato se acopló a la (S)-l,3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona usando los procedimientos del Paso 1. Se preparó el (S) -3-aminobenzodiazepina requerido por la desprotección de HBr del derivado de benciloxicarbonilo correspondiente, el cual se separó del isómero (R) usando cromatografía quiral. Se preparó la Cbz-aminobenzodiazepina racémica usando el método de Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) . Después de los pasos 2 y 3, el compuesto del título se aisló. La función estereoquímica de los Ejemplos 32a y 32b se realizó siguiendo el método de H-NMR de los Ejemplos 12a y 12b. MS (M+H) + = 543.2; (M+Na)+ = 565.3.
Ejemplo 32b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida
Un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 32a se siguió usando (R) -1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en el Paso 1. MS (M+H) + = 543.2; (M+Na) + = 565.3.
Ejemplo 33 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-ali1-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-met?l-3-amino-5- (4-fluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona, preparado por métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de
(30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS
(M+H)+ = 529.2.
Ejemplo 33a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, el diastereómero (S)-benzodiazepina del Ejemplo 33 se aisló. MS (M+H) + = 529.2.
Ejemplo 33b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- etilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación de los Ejemplos 12a y 12b, el diastereómero (S)-benzodiazepina del Ejemplo 33 se aisló. MS (M+H) + = 529.2; (M+Na)+ = 551.2.
Ejemplo 34 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3, 3-dialil- butandiamida
Se siguió un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5. El éster de dialil succinato se preparó usando el método de Curtin et al. (Biorg, Med. Chem. Lett., 8, 1998, 1443-8) . El semi-éster de succinato se acopló al isómero (S) de benzodiazepinona (30) usando los procedimientos del Paso 1. Después de los Pasos 2 y 3, se aisló el compuesto del título. MS (M+Na)+ = 523.2.
Ejemplo 35a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2^oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-n-butil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento de - reducción del Ejemplo 7, el producto del Ejemplo 32a se convirtió al compuesto del título. MS (M+H) + = 545.2; (M+Na)+ = 567.3.
Ejemplo 36 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4- trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2- metilpropil) -3-propil-butandiamida
Siguiendo el procedimiento de reducción del Ejemplo 7, el producto del Ejemplo 33a se convirtió al compuesto del título. MS (M+H)+ = 531.2; (M+Na) + = 553.2.
Ejemplo 37 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) - 2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l- il) -butandiamida
Se siguió un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5. El éster de succinato del Ejemplo 30 se empleó y se acopló a (S) -2, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (4-clorofenil) -1H-1, 4-benzodiazepin-2-ona usando los procedimientos del Paso 1. La (S) -3-aminobenzodiazepina requerida se preparó por desprotección con HBr del derivado de benciloxicarbonilo correspondiente, el cual se separó del isómero (R) usando cromatografía quiral. La Cbz-aminobenzodiazepina racémica se preparó usando el método de Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) . Después de los Pasos 2 y 3, el compuesto del título se aisló. La función estereoquímica se realizó siguiendo el método de H-NMR del Ejemplo 12a. MS (M+H) + = 509.2.
Ejemplo 38 [2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenii; 2H-1, 4-benzodiazepin-3-il]-2- (2-metilpropil) -3-n-butil- butandiamida
El producto del Ejemplo 37 se recuperó en etanol (0.25M) junto con 10% en peso de catalizador de Wilkinson (clorotris (trifenilfosfina) rodio (I) ) . La mezcla se sacudió bajo 50 psi de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celita y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando 4% de metanol en CH2C1 para proporcionar el compuesto del título, MS (M+H)+ = 511.2; (M+Na) + = 533.2.
Ejemplo 39 (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-N4- [bencil] - butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 5 usando bencilamina en lugar de amoníaco en el Paso 3, se preparó el compuesto del título. MS (M+H) + = 551.2; (M+Na)+ = 565.3.
Ejemplo 40 (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-metil-2H-l,4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5-metil-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar del (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H)+ = 339.1.
Ejemplo 41 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-n-butil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-ilJ -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (n-butil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, el compuesto del título fue preparado. Los diastereómeros de benzodiazepina, isómero (3S) del Ejemplo 41a e isómero (3R) del 41b, se separaron por cromatografía de gel de sílice. MS (M+H) + = 441.2.
Ejemplo 42 (2R, 3S) Nl-[1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-metilpropil) -2H- 1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (i-butil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H) + = 441.2.
Ejemplo 43a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) - 2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-metil-3-amino-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó la mezcla de diastereómeros de benzodiazepina del compuesto del título. Los isómeros se separaron usando cromatografía de fase inversa (columna C-18, eluyente isocrático compuesto de 65% de 90:10 agua: acetonitrilo y 35% de 10:90 agua: acetonitrilo) . El primer isómero de elución fue asignado a la configuración (S) -benzodiazepina usando el método de H-NMR descrito para el Ejemplo 12a. La a inobenzodiazepina requerida se preparó usando el método de Sharrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734). MS (M+H) + = 495.
Ejemplo 44a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-etil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1, 3-dihidro-l-etil-3-amino-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. La aminobenzodiazepina se preparó usando el método de Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) . Los diastereómeros de benzodiazepipa del producto se separaron usando HPLC de fase inversa como se describió para el Ejemplo 43a. El primer isómero de elución fue asignado a la configuración (S) -benzodiazepina usando el método de H-NMR descrito para el Ejemplo 12a. MS (M+H) + = 475.
Ejemplo 45a (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-propil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1 usando 1 - 3-dihidro-l- (n-propil) -3-amino-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros de benzodiazepina, los cuales se separaron usando HPLC de fase inversa como se describió para el Ejemplo 43a. El primer isómero de elución fue asignado a la configuración (S) -benzodiazepina usando el método de H-NMR descrito para el Ejemplo 12a. La aminobenzodiazepina requerida se preparó usando el método de Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734). MS (M+H) + = 489.
Ejemplo 45b (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-propil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45a, el segundo isómero de elución se aisló y se asignó a la configuración (R) -benzodiazepina usando el método de H-NMR descrito para el Ejemplo 12b. MS (M+H) + = 489.
Ejemplo 46 (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l- (isopropil) -2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil ) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 1, 3-dihidro-l- (i-propil) -3-amino-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-ona en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. La aminobenzodiazepina requerida se preparó usando el método de Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) . MS (M+H)+ = 489.
Ejemplo 47 (2R, 3S) NI- [6, 7-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dibenz [b,d] azepin- 7-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida Paso 1: Preparación del Compuesto Al' ;
31 (47*) A una solución de amina 31, (para la preparación véase Audia, J.E.., solicitud de patente PCT WO 99/32453)
(0.42 g, 1.76 mmol), succinato 9, (0.52 g, 1.94 mmol), y DMF (50 ml) a 0°C se adicionó HATU (0.87 g, 2.29 mmol), y finalmente DIPEA (1.23 ml, 7.05 mmol). La solución se dejó calentar a la temperatura ambiente mientras se agita por 18 h. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) , se lavó con HCl 0.1 N
(2 x 100 ml), 5% de NaHC03 acuoso (2 x 100 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para dar un aceite café. El material crudo se purificó adicionalmente vía la cromatografía de columna sobre gel de sílice (1% de MeOH, 99% de CH2C12) para dar 47' (0.61 g, 70.5%) como un sólido amarillo pálido.
1H NMR (300 MHz, CDC1J d 0.87-1.42 (m, 9H) , 1.48 (d, 9H) , 2.21-2.79 (m, 4H) , 3.38 (s, 3H) , 4.92-5.11 ( , 3H) , 5.41 (d, ÍH) , 5.72 (m, ÍH) , 7.29-7.65 (m, 8H) . Cl MS m/z = 491 [C30H38N2O4+H] + .
Paso 2: Preparación del Compuesto 47'
(4T) <47-
Se disolvió t-butil éster 47' (0.61 g, 1.24 mmol) en. TFA (15 ml) y se agitó por 4 h a temperatura ambiente bajo N2. La TFA se removió bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) , se lavó con una solución saturada de NaHCÜ3 acuoso (2 x 50 ml) , se secó sobre Na2S0 anhidro, y se concentró para dar 47" (0.38 g, 71%) como una espuma amarilla pálida. XH NMR (500 MHz, CD3OD) d 0.8-1.82 ( , 9H) , 2.25-2.55 ( , 4H) , 3.28 (s, 3H) , 4.91-5.20 ( , 3H) , 5.48 (s, ÍH) , 5.7-5.9 (m, ÍH) , 7.35-7.76 (m, 8H) .
Paso 3: Preparación del Ejemplo 47;
(47") Ejemplo 47 Se burbujeó gas de amoníaco a través de una solución de 47" (0.38 g, 0.88 mmol), DMF (15 ml) , HATU (0.4 g, 1.1 mmol), y DIPEA (4.3 mmol, 0.76 ml) a 0°C por 10 min. A la solución se le permitió calentarse a temperatura ambiente mientras se agitó por 18 h. La DMF se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml) , se lavó con HCl 0.1 N (2 x 100 ml) , salmuera (2 x 100 ml) , se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró para dar un aceite café claro. El material crudo se purificó adicionalmente vía la cromatografía sobre gel de sílice (2% de MeOH, 98% de CH2C12) para dar el compuesto del título, Ejemplo 47, como un sólido blancuzco (0.21 g, 55%): pf 137-145°C. XE NMR (500 MHz, CDC1J 8 0.82-1.08 (m, 6H) , 1.22-1.79 (m, 3H) , 2.13-2.82 (m, 4H) , 3.35 (s, 3H) , 4.94-5.12 (m, 3H) , 5.36 (d, ÍH) , 5.52 (d, ÍH) , 5.67-5.81 (m, ÍH) , 7.30-7.63 (m, 8H) ; IR (KBr) 3334, 2955, 1654, 1498, 1386 cm-1; Cl MS m/z = 434 [C26H3iN3?3 + H] + ; HPLC 95.4% tr = 17.65 min. Anal. Cale, para C26H3iN3?3 0.25 H20: C, 72.29; H, 7.25; N 9.59, Encontrado: C, 71.22; H, 7.13; N, 9.32.
Ejemplo 48 (2R, 3S) NI- [ 1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 5-dimetil-2, 4-dioxo-2H-l, 5- benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil ) -3-alil-butandi amida
Paso 1: Preparación del Compuesto 48';
9 32 (48*)
A una solución de éster de terc-butil succinato (9) (1.0 eq. ) en DMF (0.25 M) a grados cero se le adicionó HATU (1.1 eq.), la base de Hunig (4.0 eq.) . La mezcla se agitó a grado cero por 10 min. Una solución de 3 amino-1, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 5-dimetil-2H-l, 5-benzodiazepin-2, 4-diona (32) en DMF (0.8 M) (1.0 eq) se adicionó a esta solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y luego se transfirió a un embudo separador que contiene agua. Se adicionó 30% de N-hexano en acetato de etilo el cual dio una capa orgánica clara. La solución acuosa se extrajo dos veces con 30% de n-hexano en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice de grado instantáneo usando 30% de acetato de etilo en n-hexano. El compuesto 48' se aisló como un sólido blanco amorfo (92%) . Rf = 0.15 (7 : 3 n-hexano: acetato de etilo). ^. MR (CDC13) : d 7.34 (s, 4H) ; 6.97-6.94 (d, 1H) ; 5.80-5.60 ( , ÍH) ; 5.15-4.95 (m, 3H) ; 3.45 (s, 6H) ; 2.65-2.20 (m, 4H) ; 1.80-1.50 (m, 2H) ; 1.18-1.00 (m, ÍH) ; 0.95-0.92 (d, 3H) ; 0.87-0.84 (d, 3H) ; MS (M+H) + 472.2.
Paso 2: Preparación del Compuesto 48";
<48') (48")
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento del Paso 2 en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto 48".
Paso 3: Preparación del Ejemplo 48;
(4ß-) Ejemplo 48
Siguiendo un procedimiento análogo al procedimiento del Paso 3 en el Ejemplo 1, se preparó el compuesto del título, Ejemplo 48. 1H-NMR (CDC13) : d 7.36 (s, 4H) ; 7.10-7.00" (d, ÍH) ; 6.44 (s,
ÍH) ; 5.85-5.75 (m, ÍH) ; 5.40 (m, ÍH) ; 5.19-5.00 (m, 3H) ;
3.50-3.45 (d, 6H) ; 2.70-2.33 ( , 4H) ; 1.60-1.40 (m, 2H) ; 1.30-1.20 ( , ÍH) ; 0.90-0.85 (q, 6H) . S (M+H)+ = 415.4, (M+Na) + = 437.4.
Ejemplo 49 (2R, 3S) NI- [1,3,4, 5-tetrahidro-l-metil-2-oxo-2H-benzoazepin- 3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida
Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación del Ejemplo 1, usando 3-amino-l, 3, 4, 5-tetrahidro-l-metil-2-2H-benzoazepin-2-ona, preparado por métodos conocidos para un experto en la técnica, en lugar de (30) en el Paso 1, se preparó el compuesto del título. MS (M+H) + = 408.3.
Ejemplo 50 2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4- benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-propil-butandiamida
Usando el producto del Ejemplo 9a como material de partida, y siguiendo el procedimiento de reducción del Ejemplo 7, se preparó el compuesto del título. MS (M+Na)+ = 443.2. La tabla 2 demuestra los compuestos representativos contemplados dentro del alcance de la presente invención. Cada fórmula en el inicio de la Tabla 2 está propuesta para estar en pareja con cada entrada en la tabla la cual sigue.
Por ejemplo el compuesto (2R, 3S) NI- [ 6, 7-dihidro-5-metil-6-oxo-5H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3- (alil) -butandiamida se representa por el Ejemplo #500-B-j, el cual comprende el núcleo B, succinato i, y entrada #500. Por ejemplo, el compuesto (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H-l , 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (butil) -butandiamida, está representado por el Ejemplo #502-D-ab, el cual comprende el núcleo D, succinato ab, y entrada #502.
Tabla 2
F G
en donde R y Rs son «un
as L"
fefc 6
Tabla 2 (cont) 10
10
10
UTILIDAD La producción de Aß se ha implicado en la patología de la Enfermedad de Alzheimer (por sus siglas en inglés, AD) . Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de AD inhibiendo la producción de Aß. Los métodos de tratamiento de la formación del blanco de la producción de Aß a través de las enzimas involucradas en el procesamiento proteolitico de la proteina precursora ß amiloide. Los compuestos que inhiben la actividad de ß o ysecretasa, ya sea directa o indirectamente, controlan la producción de Aß. Tal inhibición de las ß o ? secretasas reducen la producción de Aß, y se espera que reduzca o prevenga los desórdenes neurológicos asociados con la proteina Aß, tal como la enfermedad de Alzheimer. Los métodos de selección celulares para inhibidores de la producción de Aß, métodos de prueba para la supresión in vivo de la producción Aß, y ensayos para la detección de la actividad de secretasa son conocidos en la técnica y se han descrito en numerosas publicaciones, incluyendo la publicación de PCT número WO 98/22493, publicación EPO número 0652009, patente US 5703129 y la patente US 5593846; todos incorporados aqui como referencia. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad para la prevención y tratamiento de desórdenes que involucran la producción de Aß, tales como desórdenes cerebrovasculares . Los compuestos de la presente invención han mostrado inhibir la producción de Aß, como se determina por el ensayo de inhibición de secretasa descrito posteriormente. Los compuestos de la presente invención han mostrado inhibir la producción de Aß, utilizando el ensayo de acumulación de la proteina precursora ß amiloide de C-terminal, descrito posteriormente. Se espera que los compuestos de la Fórmula (I) posean actividad inhibidora de y-secretasa. La actividad inhibidora de y-secretasa de los compuestos de la presente invención se demuestra usando ensayos para tal actividad, por ejemplo, usando el ensayo descrito posteriormente. Los compuestos de la presente invención han mostrado que inhiben la actividad de y-secretasa, como se determina por el ensayo de inmunoprecipitación de Aß. Los compuestos provistos por esta invención también deberán ser útiles como estándares y reactivos en la determinación de la capacidad de un producto farmacéutico potencial para inhibir la producción de Aß. Estos podrían ser provistos en conjuntos comerciales que comprenden un compuesto de esta invención. Como se usa aqui "µg" significa microgramo, "mg" significa miligramo, wg" significa gramo, "µl" significa microlitro, "ml" significa mililitro, "1" significa litro, "nM" significa nano olar, "µM" significa micro olar, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "nm" significa nanómetro, "SDS" significa dodecil sulfato de sodio, y "DMSO" significa dimetil sulfóxido, y "EDTA" significa etilendiamintetraacetato . Un compuesto es considerado que es activo si tiene un valor IC50 o Ki de menos de aproximadamente 100 µM para la inhibición de la producción de Aß.
Ensayo de acumulación de la proteina precursora ß amiloide Un nuevo ensayo para evaluar la acumulación de la proteina Aß se desarrolló para detectar los inhibidores potenciales de secretasa. El ensayo usa la linea celular N 9, caracterizada por la expresión de APP exógeno por inmunom.anch.ado e inmunoprecipitación. El efecto de los compuestos de prueba en la acumulación de Aß en el medio condicionado se prueba por inmunoprecipitación. En resumen, las células N 9 crecen hasta la confluencia en las placas de 6 cavidades y se lavan dos veces con 1 x solución de sal amortiguada de Hank. Las células se subalimentan en el medio de metionina/cisteina deficiente por 30 min, seguido por remplazo con el medio deficiente reciente o fresco que contiene 150uCi S35 Translabel (Amersham) . Los compuestos de prueba se disuelven en DMSO (concentración final 1%) se adicionan conjuntamente con la adición de radioetiqueta. Las células se incuban por 4 h a 37 °C en un incubador de cultivo del tejido. Al final del periodo de incubación, el medio condicionado se colecta y preclarifica por la adición de 5 µl de suero de ratón normal y 50 ul de proteina A Sepharose (Pharmacia) , se mezcla por la rotación de extremo-sobre-extremo por 30 minutos a 4°C, seguido por una centrifugación breve en una microcentrifuga. El sobrenadante se colectó entonces y se transfirió a tubos frescos que contienen 5 ug de un anticuerpo monoclonal (clon 1101.1; dirigido contra una secuencia peptidica interna en Aß) y 50 µl de proteina A Sepharose. Después de la incubación durante la noche a 4°C, las muestras se lavaron tres veces con solución amortiguadora de lavado con alto nivel de sal (50 mM de Tris, pH 7.5, 500mM de NaCl, 5mM de EDTA, 0.5% de Nonidet P-40), tres veces con solución amortiguadora de lavado baja en sal (50 M de Tris, pH 7.5, 150mM de NaCl, 5 mM de EDTA, 0.5% de Nonidet P-40) , y tres veces con lO M de Tris, pH 7.5. La pelotilla después del último lavado se vuelve a suspender en la solución amortiguadora de muestra de SDS (Laemmli, 1970) y se hierve por 3 minutos. El sobrenadante se fracciona entonces en ya sea 10-20% de geles de Tris/Tricina SDS o en 16.5% de geles de Tris/Tricina SDS. Los geles se secan y se exponen a la pelicula de rayos X o se analizan por el formador de imagen a base de fósforo. La imagen resultante se analiza por la presencia de polipéptidos Aß. El nivel constante-establecido de Aß en la presencia de un compuesto de prueba se compara con cavidades tratadas con DMSO (1%) solo. Un compuesto de prueba tipico bloquea la acumulación de Aß en el medio condicionado, y por lo tanto se considera activo, con un IC50 menor que 100 µM.
Ensayo de Acumulación de la Proteína Precursora ß Amiloide de C-Terminal El efecto de los compuestos de prueba en la acumulación de fragmentos C-terminal se determina por la inmunoprecipitación de APP y fragmentos de los mismos a partir de lisatos de células. Las células N 9 son metabólicamente etiquetadas como anteriormente en la presencia o ausencia de compuestos de prueba. Al final del periodo de incubación, el medio condicionado se colecta y las células se someten a lisis en solución amortiguadora RIPA (10 mM de Tris, pH 8.0 que contiene 1% de Tritón X-100, 1% de desoxicolato, 0.1% de SDS, 150mM de NaCl, 0.125% de NaN3) . De nuevo, los lisatos se preclarifican con 5 µl de suero" de conejo normal / 50 µl de proteína A Sepharose, seguido por la adición de antisuero BC-1 (15 µl) y 50 µl de proteína A Sepharose por 16 horas a 4°C. Los inmunoprecipitados se lavaron como anteriormente, las proteínas unidas se eluyeron hirviendo en la solución amortiguadora de muestra de SDS y se fraccionaron por Tris/Tricina SDS-PAGE. Después de la exposición a la película de rayos X o formador de imagen a base de fósforo, las imágenes resultantes se analizan por la presencia de fragmentos de APP de C-terminal. El nivel constante-establecido de fragmentos de APP de C-terminal se compara con cavidades tratadas con DMSO (1%) solo. Un compuesto de prueba típico, estimula la acumulación de fragmentos de C-terminal en los lisatos de células, y por lo tanto se considera activo, con un IC5o menor que 100 µM.
Ensayo de Inmunoprecipitación de Aß Este ensayo de inmunoprecipitación es específico para y secretasa (es decir, actividad proteolítica requerida para generar el extremo C-terminal de Aß ya sea por escisión directa o generando una especie prolongada de C-terminal la cual es subsecuentemente proteolizada en forma adicional) . Las células N 9 son etiquetadas por impulso en la presencia de un inhibidor de y secretasa reportada (MDL 28170) por 1 h, seguido por lavado para remover la radioetiqueta y MDL 28170. El medio se remplaza y se adicionan los compuestos de prueba. Las células se buscan o siguen por periodos de tiempo incrementado y A ß se aisla a partir del medio condicionado y fragmentos de C-terminal a partir de lisatos de células (véase anteriormente) . Los compuestos de prueba se caracterizan si se observa una estabilización de fragmentos C-terminal y si Aß es generada a partir de este precursor acumulado. Un compuesto de prueba típico previene la generación de Aß fuera de fragmentos de C-terminal acumulados y se considera activo con un IC50 menor que 100 µM. Dosificación y Formulación Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma oral usando cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, conocida en la técnica para tal administración. El ingrediente activo se puede suministrar en formas de dosificación sólida tales como polvos secos, granulos, tabletas o cápsulas, o en las formas de dosificación líquida, tales como jarabes o suspensiones acuosas. El ingrediente activo se puede administrar solo, pero generalmente se administra con un portador farmacéutico. Un tratado valioso con respecto a las formas de dosificación farmacéutica es Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluyen formulaciones de liberación mantenida o liberación en periodos) , pildoras, polvos, granulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones. De igual manera, los mismos también se pueden administrar en la forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, todas usando formas de dosificación son bien conocidas por aquellas personas de experiencia ordinaria en las técnicas o campos farmacéuticos. Una cantidad efectiva pero no tóxica del compuesto deseado se puede emplear para prevenir o tratar desórdenes neurológicos relacionados con la producción o acumulación de ß-amiloide, tales como la enfermedad de Alzheimer y Síndrome de Down. Los compuestos de esta invención se pueden administrar por cualquier medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo de un hospedero, tal como un humano o un mamífero. Los mismos se pueden administrar por cualesquiera medios convencionales disponibles para uso en conjunción con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos . Los mismos se pueden administrar solos, pero generalmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.
El régimen de dosificación para los compuestos, por supuesto, variará dependiendo de los factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; las especies, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario de experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contar, o detener el progreso de la condición. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria única, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces por día. Los compuestos para la presente invención se pueden administrar en forma iptranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía las rutas transdérmicas, usando aquellas formas de parches transdérmicos para piel bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Se administra en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de dosis será, por supuesto, continua más que intermitente en todo el régimen de dosificación. En los métodos de la presente invención, los compuestos descritos aquí con detalle, pueden formar el ingrediente activo, y se administran típicamente en mezcla con diluyentes farmacéuticos adecuados, excipientes, o portadores (colectivamente referidos aquí como materiales portadores) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración propuesta, es decir, tabletas orales, cápsulas, elíxires, jarabes y semejantes, y consistentes con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como lactosa, fécula, sucrosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y semejantes; para la administración oral en la forma líquida, los componentes de fármacos orales se pueden combinar con cualquier portador inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y semejantes. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla los aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegradores, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen fécula, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o ß-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, caboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y semejantes. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio», cloruro de sodio, y semejantes. Los desintegradores incluyen, sin limitación, fécula, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y semejantes. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas_ multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros adecuados como portadores de fármacos considerados como blancos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxido-polilisina substituido con residuos de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsilón caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos, y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, tales como lactosa, fécula, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico, y semejantes. Los diluyentes similares se pueden usar para hacer tabletas comprimidas. Tanto tabletas como cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación mantenida para proporcionar la liberación continua de medicación por un periodo de horas. Las tabletas comprimidas se pueden revestir con azúcar o revestir con película para cubrir o enmascarar cualquier sabor indeseable y proteger la tableta de la atmósfera, o con revestido entérico para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación del paciente. En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa), y soluciones de azúcar relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son portadores adecuados para las soluciones parentéricas . Las soluciones para la administración parentérica preferiblemente contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores adecuados, y si fuera necesario, substancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, ya sea solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales y EDTA de sodio. Además, las soluciones parentéricas pueden contener preservativos, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno, y clorobutanol. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (24)
1. ün compuesto de la Fórmula (I) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Q es -NR1!*2; R1, en cada caso, se selecciona independientemente de: H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rla; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 RIb; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rlb; y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rlb; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rlb; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rlb; y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rl ; R , en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R2 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 es -(CR7R7a)n-R4, - (CR ,7'Rp7'aa)n-0- (CR'R/a)m-R* -(CR )7'Rp-7'aa). n-N(R ,7'bJ (CR 7'pR7'aa),m-R4í - (CR ,7'Rp7'aa)n-S (=0) - (CR 7'Rn7,aa),ffi-Rq - (CR ,7'Rn7'aa)n-C- (=0) - (CR 7'pR7'aa),m-R" (CR , -'Rt- -'- . -N (R ,7'bJ C (=0) - (CR'R'a)m-R" - (CR7R7a)n-C- (=0) N (R7b) - (CR7R7a)m-R4, - (CR .1'-Rc.l'-a)n-S (=0) 2N (R 7'bJ » - (CR'R'a)m-RJ-n es 0, 1, 2, ó 3; m es 0, 1, 2, ó 3; R3a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,4aa , en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,35aa es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R6a; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R6b; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R6b; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo o CF3; R6b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-4 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19 S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R10b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; CF3, o arilo substituido con 0-4 R10b. R10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a ß átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a^ 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ' Cl, F, Br, I, =0, CN, N02 , C (=0) R 17 , C ( =0 ) 0R , 17 , C ( =0) NR > 1i8aRD 1193, S (=0 ) 2NR18R19, CF3 ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rllb; 2 R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR 14 , Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3; fenilo substituido con 0-3 Rllb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 RUb; Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con 0-3 R ,12a;, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R >12a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, -C (=0) NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halotíoalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbone¬ R12b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R14a es H, fenilo, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R ,1150, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) 2-; R ,1i6D, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Ci-CJ -S (=0) 2-; R ,117' es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0-4 R ,117a o -CH2-arilo substituido por 0-4 R 17a. R , es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH 2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?~ CJ-S(=0)2-; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenílo, bencilo, fenetilo, (alquilo de Ci-CJ -C (=0) -, y (alquilo de Ci- C6)-S(=0)2-; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es H; alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a. alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; y proporcionados, cuando el anillo B es un núcleo de 1,3,4,5-tetrahidro-1- (Z) -5- (R10) -6, 6, 7, 7-tetra (R11) -2, 4-dioxo-2H-l, 5-diazepin-3-ilo, y R13 es H; entonces R10 "es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R 10?aa;, R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR 14 , Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, y CF3.
2. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula (la): (la) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Z es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a. alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 de la Fórmula (la), caracterizado porque: R3 es -(CR7R7a)n-R4, -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-0-(CR7R7a)m-R4, o -(CR7R7a)n-N(R7b)- (CR7R7a)m-R4; n es 0, 1, ó 2; m es 0, 1, ó 2; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arílo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R 4b, R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0) CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,5oaa es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H, metilo, o etilo; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, adicionalmente, dos substituyentes Rsi1l1 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-2 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R10b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; CF3, o fenilo substituido con 0-4 R ,10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 RUb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 RUb; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb. Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH , alquilo de 1 a ß átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R >113J, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R ,14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R ,1?4qaa es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) 2-; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Cx-C6) -S (=0) 2-; R es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R 17a es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH 2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de Cx-CJ -C (=0) -, y (alquilo de C?~ CJ-S(=0)2-; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?~CJ -C (=0) -, y (alquilo de C?~ CJ-S(=0)2-.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3 de la Fórmula (la), caracterizado porque: R3 es -(CHR7)n-R4, n es 0 ó 1; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,'4?aa, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb; fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,4*b", en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; R5 es H, metilo, etilo, propilo, o butilo; R5 , en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; fenilo substituido con 0-3 R 5c, heterocíclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionaaos a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R6 es H; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, CF3, metilo, y etilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, 0, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en . los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R10a; fenilo substituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4 R 10b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)OR17, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15Rld, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb, R ,11b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a. alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalqullo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R >i1J3, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R 14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; R 15 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C4) -C (=0) -, y (alquilo de Ci-CJ -S (=0) ?- ; R 16 en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C1-C4) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C4) -S (=0) 2-; R 17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R17a, o -CH-fenilo substituido por 0-3 R17a; R 17a es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o 0CF3; R 18 en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; R19 , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo;
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 de la Fórmula (Ib) : (Ib) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: El anillo B se selecciona de:
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la Fórmula (le) : ílc) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,J1"1Laa, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0, NR ,115DrR,16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 R1 R ,11b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxí de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R ,1i3J, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; 1 fl R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo;
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la fórmula (Id) : (lá) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente-aceptable, caracterizado porque: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, O alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R ,4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R , en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rnb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 RUb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, píri idinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR ,1i5DRr,16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R12a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R ,14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R1 , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0)-, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R ,1i8H, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R >1139, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la Fórmula (le) : (le) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb, fenilo substituido con 0-3 Rb, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo. provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH , metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de .1 a 2 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; . alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R 10a , ' fenilo substituido con 0-4 R 10b;, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, OR14, Cl, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4 R10b; R10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, NR15R16, y CF3; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R12a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R15, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R ,14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C (=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) - , y etil- S(=0)2-; R 17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R17a, o -CH2-fenilo substituido por 0-3 R17a; R 17a es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, u 0CF3; RJ en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R 19 en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5 de la Fórmula (If) : íif o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: RJ es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pírimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, - isoxazolilo, y tetrazolilo; R4b, en cada caso, -se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a.2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,5DcX, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; . alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; R ,12a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo.
10. Un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 6, 7, 8, ó 9, caracterizado porque: R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2(CH 2, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH 2, -CH2C (CH3, 3, -CF3, -CH2CF3, - CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, -CH2CH2CH=CH2, CH2CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH2CH=C (CH3) ?, cis-CH2CH=CH (CH3) , cis-CH2CH2CH=CH(CH3) , trans-CH2CH=CH (CHJ , trans- CH2CH2CH=CH(CHJ ; -O=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C(CHJ , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil- CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-f enil) CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2-, (2-Cl-f enil) CH2-, (3- Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2-, (2, 3-diF-f enil) CH2-, (2,4-diF-fenil)CH2-, (2, 5-diF-f enil) CH2-, (2,6-diF-fenil)CH2-, (3, 4-diF-f enil) CH2-, (3, 5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-f enil) CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-f enil) CH2-, (2, 6-diCl-f enil) CH2-, (3,4-diCl-feníl)CH2-, (3, 5-diCl-f enil) CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2-, (3-F-5-C1-Í enil) CH2-, (3-C1-4-F-Í enil) CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-f enil) CH2CH2-, (3-F-f enil) CH2CH2-, (4-F-fenil)CH2CH2-, (2-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-fenil)CH2CH2-, (4-Cl-f enil) CH2CH2-, (2,3-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 4-diF-f enil) CH2CH2-, (2,5-diF-fenil) CH2CH2- (2, 6-diF-fenil) CK2CH2-, (3,4-diF-fenil)CH2CH2- (3,5-diF-fenil)CH2CH2-, (2,3-diCl-fenil)CH2CH2- (2, 4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2,5-diCl-fenil) CH2CH2- (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenil)CH2CH2- (3, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2CH2-, o ( 3-F-5-C1-Í enil) CH2CH2-, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH2CH (CH3) ?- , -CH(CH2CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH(CH3) , trans-CH2CH=CH(CH3) , trans-CH2CH=CH (C6HJ , -CH2CH=C(CH3)2, cis-CH2CH=CHCH2CH3, trans-CH2CH=CHCH2CH3, cis-CH2CH2CH=CH(CH3) , trans-CH2CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH=CHCH2(C6H5) , -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C (CH3) , CH2C=C(C6H5) -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C(CH3) CH2CH2C=C(C6H5) , -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C (CH3) , CH2CH2CH2C=C (C6H5) , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, (3-CH3-ciclobutil) CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2CH2-, (3-CH3-ciclobutil)CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-f enil) CH2-, (3-F-fenil)-CH -, (4-F-f enil) CH2-, f uranil-CH2-, tienil-CH2-, piridil-CH2-, l-imidazolil-CH2-, oxazolil-CH2-, isoxazolil-CH2-, f enil-CH2CH -, (2-F-f enil) CH2CH2-, (3-F-fenil)CH2CH2-, ( 4-F-f enil) CH2CH2- , f uranil-CH2CH2-, tienil-CH2CH2-, piridil-CH2CH2- , l-imidazolil-CH2CH2- , oxazolil-CH2CH2-, isoxazolil-CH2CH2- , Z es metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, o alilo; R10 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F- fenilo, (4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 4-C1- fenilo, (4-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3- fenilo, (4-CH3-fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3- fenilo, (4-CF3-fenil)CH2-, o (4-CF3-fenil) CH2CH2-; R11, en cada caso se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, (4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F- fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F- fenilo)CH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-C1- fenil)CH2-, ( -Cl-fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-C1- fenil)CH2-, (3-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3- fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3- fenil)CH2-, (3-CH3-fenil)CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3- fenil)CH2-, (4-CF3-fenil) CH2CH2-, pirid-2-ilo-, pirid-3- ilo, o pirid-4-ilo, y R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, -0CH3, o -CF3.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona de: (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3R)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida; • (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-3-propil-butandiamida; (2R) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2-metil-butandiamida; (2R,3S) NI- [1, 3-dihidro-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-- 3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H- 1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro- 2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil- butandiamida ; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-o?o-5-fenil-7-cloro- 2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metil?ropil) -3-alil- butandiamida ; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-fluorofenil) -7- cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metiIpropil) -3-alil- butandiamida; (2R,3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(2- fluorofenil) -7-cloro-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2- fluorofenil) -7-cloro-2H-l, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamída; (2S, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-cloro-2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-fluorofenil) -7-cloro-2H-l, -benzodiazepin-3-il] -2- ( 2-metilpropi1) -3-propil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(4-fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-ali1-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- ( 4-fluorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-2-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-morfolino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (dimetilamino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-metil-N-fenilamino) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-ali1-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-piperidinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (N-homopiperidinil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) NI- [l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (metoxifenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-4-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-7-metoxi-2H-1, 4-benzsdiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (pirid-3-il) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (ciclopropilmetil) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3-fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (3-fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) Nl-[ (3R) -1, 3-dihidro-l- etil-2-oxo-5- (3-fluorofenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida ; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (ciclopentiletil) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1 , 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-íl] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropi1) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3R) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[ (3S)-l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil ) -3-n-butil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-trifluorometilfenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-propil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3- (3-buten-l-il) -butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-n-butil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [ (3S) -1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4 -benzod'iazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-N4- [bencil] -butandiamida ; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-metil-2H-l, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-n-butil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5- (2-metilpropil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) Nl-[l,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-(4-clorofenil) -2H-1, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-2H-l, -benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [1, 3-dihidro-l- (isopropil) -2-oxo-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; (2R,3S) " Nl-[(3S)-l,3-dihidro-l- etil-2-oxo-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3, 3-dialil-butandiamida; (2R, 3S) NI- [6, 7-dihidro-5-metil-6-oxo-5-H-dibenz [b, d] azepin-7-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida; y (2R, 3S) NI- [1, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 5-dimetil-2, 4-dioxo-2H-l, 5-benzodiazepin-3-il] -2- (2-metilpropil) -3-alil-butandiamida .
12. Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, de la Fórmula (la) la) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Z es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenílo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituido alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; y proporcionados, cuando el anillo B es un núcleo de 1,3,4,5-tetrahidro-1- (Z) -5- (R10) -6, 6, 7, 7-tetra (R11) -2, 4-dioxo-2H-l, 5-diazepin-3-ilo, y R13 es H; entonces R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R10a; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR 14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, y CF3.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 de la Fórmula (la), caracterizado porque: R3 es -(CR7R7a)n-R4, -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-0-(CR7R7a)m-R4, o - (CR7R7a) n-N (R7b) - (CRR7a)m-R4; n es 0, 1, ó 2; m es 0, 1, ó 2; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 Ra, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 - elementos está substituido con 0-3 R4b; R a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde . el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rb; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5 ; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,5a es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF , OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de & a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, • Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es H, metilo, o etilo; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y opcionalmente, la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R13; R 10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-2 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R10b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R ,x1u0aa, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4 R 10b, R10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02 , NR18R19, C ( =0) R17, C ( =0) 0R17 , C ( =0 ) NR18R19, S (=0) 2NR18R19 , CF3 ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rnb; Rlla, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb, Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH , S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R ,12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R 12b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono; R14a es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?~C6) -C (=0) -, y (alquilo de Ca-C6) -S (=0) 2-; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?~CJ -S (=0) ?- ; R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R17a, es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH 2, o haloalquilo de 1 a 4 • átomos de carbono; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, . alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de Ci- C6)-S(=0)2-; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de Ci-CJ -C (=0) -, y (alquilo de Cx- C6)-S(=0)2-; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquilo de 4 a 6 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; o aíquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1-
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13 de la Fórmula (la), caracterizado porque: R3 es -(CHR7)n-R4, n es 0 ó 1; R3a es H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, alilo, o 3-buten-l-ilo; R4 es H, OH, OR14a, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-2 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 2 R4a, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,4'iad, en cada caso, se selecciona independientemente a partir 'de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb; fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es H, OR14, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; R ,5a es H, metilo, etilo, propilo, o butilo; R5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1' a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R6 es H; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, CF3, metilo, y etilo; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y, opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes Ru en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-2 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-2 adícionalmente, dos substituyentes R ,11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R10a; fenilo substituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-4 R ,10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, o CF3; R , ~ en " cada caso, se selecciona independientemente de H, álcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, =0, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el- heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; R ,1±1J-Jb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 .átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-4 R12 ; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R 12b . R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxialquilo de 2 a 4 átomos de carbono; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de Cx-C ) -C (=0) -, y (alquile de C?-C4) -S (=0) ?- ; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de Cx-C4) -C (=0) -, y (alquilo de C?~C4) -S (=0) 2-; R17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R17a, o -CH2-fenilo substituido por 0-3 R17a; R17a, es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o 0CF3; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es butilo substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1-
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14 de la Fórmula (Ib) : (Ib) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: El anillo B se selecciona de:
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de la Fórmula (le) : (le) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterocíclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0— 1 R5b; R , en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirroli?o, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, 'imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo. proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de la Fórmula (Id) : (id) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R ,4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con O-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,- isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,14"b3, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imídazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, =0, NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 Rlla; fenilo substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolílo, isoxazolilo, y tetrazolilo; Rlia en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR14, F, Cl, =0, NR15R16, CF3, o fenilo substituido con 0-3 Rllb; Rllb en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 12b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R >11-33, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, .metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo, proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de la Fórmula (le) : ( le ) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R3 es R4, R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo' de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con- 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de pirídinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,4,bD, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R , en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolílo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-1 R 10a , fenilo substituido con 0-4 R 10b;. carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R10b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R10b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R10a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, OR14, Cl, F, =0, NR15Rld, CF3, o fenilo substituido con 0-4 R 10b. R ,10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, Cl, F, NR15Rld, y CF3; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbocíclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidínilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolllo, piperazinilo, piperidmilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R ,1X2J en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxigeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R12b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R >1±3J, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R15, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C(=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) 2-, y etil- S(=0)2-; R17 es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, fenilo substituido por 0-3 R17a, o -CH2-fenilo substituido por 0-3 R17a; R17a, es H, metilo, metoxi, -OH, F, Cl, CF3, o 0CF3; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo. proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15 de la Fórmula (If) : (If) o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R3 es R4, R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R4a, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R4a, o -alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 Ra; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, CF3, carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, fenilo substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R4b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R4b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R5 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono substituido con 0-1 R5b; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 1 R5b; R ,5b, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, metilo, etilo, propilo, butilo, CF3, OR14, =0; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-2 R5c; fenilo substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R5c; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R5c, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; Z es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R12b; en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos se selecciona de piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirrolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tetrazolilo; R 12b en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; R ,13, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, Cl, F, Br, CN, NR15R16, y CF3; R ,14 es H, fenilo, bencilo, metilo, etilo, propilo, o butilo; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, -metilo, etilo, propilo, y butilo; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, metilo, etilo, propilo, butilo, bencilo, fenetilo, metil-C (=0) -, etil-C(=0)-, metil-S (=0) ?- , y etil- S(=0)2-; R18, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo, bencilo, y fenetilo; y R19, en cada caso, se selecciona independientemente de H, metilo, y etilo, proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; o alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12.
20. Un compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 16, 17, 18, 19, caracterizado porque: R3 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2(CH 2, - CH(CH CH2CH3, -CH2CH(CH 2, -CH2C(CH3;3, -CF3, -CH2CF3, - CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2C(CHJ=CH2, -CH2CH=C(CH 2, -CH2CH2CH=CH2, CH2CH2C(CHJ=CH2, -CH2CH2CH=C(CH 2, cis-CH2CH=CH (CH3) , cis-CH2CH2CH=CH(CHJ , trans-CH2CK=CH (CHJ , trans- CH2CH2CH=CH(CH3) ; -C=CH, -CH2CsCH, -CH2C=C(CHJ , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, ciclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-F-f enil) CH2-, (3-F-fenil)CH2-, (4-F-f enil) CH2-, (2-Cl-f enil) CH2-, (3-Cl-fenil)CH2-, (4-Cl-f enil) CH2-, (2, 3-diF-f enil) CH2-, (2,4-diF-fenil)CH2-, (2, 5-diF-f eníl) CH2-, (2,6-diF-fenil)CH2-, (3, 4-diF-f enil) CH2-, (3,5-diF-fenil)CH2-, (2, 3-diCl-f enil) CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-f enil) CH2-, (2, 6-diCl-f enil) CH2-, (374-diCl-fenil)CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2-, (3-F-5-Cl-f enil) CH2-, (3-C1-4-F-Í enil) CH2-, fenil-CH2CH2-, (2-F-f enil) CH2CH2-, (3-F- fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil)CH2CH2-, (2-Cl-f enil) CH2CH2-, (3-C1-fenil)CH2CH2-, ( -Cl-f enil) CH2CH2-, (2,3-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 4-diF- fenil) CH2CH2-, (2,5-diF-fenil )CH2CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF-fenil) CH2CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2,3-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl- fenil) CH2CH2-, (3, 5-diCl-f enil) CH2CH2-, (3-F-4-C1-fenil)CH2CH2-, o (3-F-5-C1-Í enil) CH2CH2-, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3) , -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH2CH (CH3) CH2CH3, -CH2CH2CH (CHJ 2-, -CH(CH2CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CH2CF3, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, cis-CH2CH=CH (CHJ , trans-CH2CH=CH (CH3) , trans-CH2CH=CH (C6H5) , -CH2CH=C(CH3) , cis-CH2CH=CHCH2CH3, trans-CH2CH=CHCH2CH3, cis-CH2CH2CH=CH(CH3) , trans-CH2CH2CH=CH (CH3) , trans- CH2CH=CHCH2 (C6H5) , -C=CH, -CH2C=CH, -CH2C=C (CHJ , CH2C=C(C6H5) -CH2CH2C=CH, -CH2CH2C=C(CH3) , CH2CH2CsC(C6H5) , -CH2CH2CH2C=CH, -CH2CH2CH2C=C (CH3) , CH2CH2CH2C=C(C6H5) , ciclopropil-CH2-, ciclobutil-CH2-, cíclopentil-CH2-, ciclohexil-CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2-, (3-CH3-ciclobutil) CH2-, ciclopropil-CH2CH2-, ciclobutil-CH2CH2-, " ciclopentil-CH2CH2-, ciclohexil-CH2CH2-, (2-CH3-ciclopropil) CH2CH2-, (3-CH3-ciclobutil)CH2CH2-, fenil-CH2-, (2-T-f enil) CH2-, (3-F-fenil)-CH2-, (4-F-fenil)CH2-, f uranil-CH2-, tienil-CH2-, piridil-CH2-, l-imidazolil-CH2-, oxazolil-CH2-, isoxazolil-CH2-, - fenil-CH2CH2-, (2-F-f enil) CH2CH2-, (3- F-fenil ) CH2CH2-, ( 4-F-f enil ) CH2CH2-, f uranil-CH2CH2- , tienil-CH2CH2- , piridil-CH2CH2- , l-imidazolil-CH2CH2- , oxazolil-CH2CH2-, isoxazolil-CH2CH2-, fenilo, 2-F-fenilo , 3-F-fenilo, 4 -F-fenilo, 2-C1- fenilo, 3-Cl-fenilo, 4-Cl-fenilo, 2, 3-diF-fenilo, 2,4- diF-fenilo, 2, 5-diF-fenilo, 2, 6-diF-fenilo, 3,4-diF- fenilo, 3, 5-diF-fenilo, 2, 3-diCl-fenilo, 2,4-diCl- fenilo, 2, 5-diCl-fenilo, 2, 6-diCl-fenilo, 3,4-diCl- ' fenilo, 3,5-diCl-fenilo, 3-F-4-Cl-fenilo, 3-F-5-C1- fenilo, 3-C1-4-F-Íenilo, 2-MeO-fenilo, 3-MeO-fenilo, 4- MeO-fenilo, 2-Me-fenilo, 3-Me-feniio, 4-Me-fenilo, 2- MeS-fenilo, 3-MeS-fenilo, 4-MeS-fenilo, 2-CF30-fenilo, 3-CF30-fenilo, 4-CF30-fenilo, furanilo, tienilo, piridilo, 2-Me-piridilo, 3-Me-piridilo, 4-Me-piridilo, 1-imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1- bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, morfolino, N-piperinilo, fenil-CH2-, (2-F-fenil)CH2-, ( 3-F-fenil ) CH2-, (4-F- fenil)CH2-, (2-Cl-fenil) CH2-, (3-Cl-fenil) CH2-, (4-C1- fenil) CH2-, (2, 3-diF-fenil) CH2-, (2, -diF-fenil) CH2-, (2,5-diF-fenil)CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2-, (3,4-diF- fenil)CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2-, (2, 3-diCl-fenil) CH2-, (2,4-diCl-fenil)CH2-, (2, 5-diCl-fenil) CH2-, (2,6-diCl-fenil) CH2-, (3, 4-diCl-fenil) CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2-, (3-F-4-Cl-fenil)CH2-, (2-MeO-fenil) CH2-, (3-MeO-fenil)CH2-, (4-MeO-fenil) CH2-, (2-Me-fenil) CH2-, (3-Me-fenil)CH2-, (4-Me-fenil) CH2-, (2-MeS-fenil) CH2-, (3-MeS-fenil)CH2-, 4-MeS-fenil) CH2-, (2-CF30-fenil) CH2-, (3-CF30-fenil)CH2-, (4-CF30-fenil) CH2-, (furanil) CH2-, (tienil) CH2-, (piridil) CH2-, (2-Me-piridil) CH2-, (3-Me-piridil)CH2-, (4-Me-piridil)CH2-, (1-imidazolil) CH2-, (oxazolil) CH2-, (isoxazolil) CH2-, (1-bencimidazolil) CH2-, (ciclopropil) CH2-, (ciclobutil) CH2-, (ciclopentil) CH-, (ciclohexil) CH2-, (morfolino) CH2-, (N-piperidinil) CH2-, fenil-CH2CH2-, (fenil) 2CHCH2-, (2-F-fenil) CH2CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, (4-F-fenil)CH2CH2-, (2-Cl-fenil) CH2CH2-, (3-C1-fenil)CH2CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, (2,3-diF-fenil)CH2CH2-, (2, 4-diF-fenil) CH2CH2-, (2,5-diF-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diF-fenil) CH2CH2-, (3,4-diF-feníl)CH2CH2-, (3, 5-diF-fenil) CH2CH2-, (2,3-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 4-diCl-fenil) CH2CH2-, (2,5-diCl-fenil) CH2CH2-, (2, 6-diCl-fenil) CH2CH2-, (3,4-diCl-fenil) CH2CH2-, (3, 5-diCl-fenil) CH2CH2-, (3-F-4-C1-fenil) CH2CH2-, (3-F-5-Cl-feni'l) CH2CH2-, (3-C1-4-F-fenil) CH2CH2-, (2-MeO-fenil) CH2CH2-, (3-MeO- fenil) CH2CH2-, (4-MeO-fenil)CH2CH2-, (2-Me-fenil ) CH2CH2-, (3-Me-fenil)CH2CH2-, (4-Me-fenil) CH2CH2-, (2-MeS- fenil)CH2CH2-, (3-MeS-fenil) CH2CH2-, (4-MeS- fenil)CH2CH2-, (2-CF30-fenil) CH2CH2-, (3-CF30- fenil )CH2CH2-, (4-CF30-fenil) CH2CH2-, (furanil) CH2CH2-, (tienil) CH2CH2-, (piridil) CH2CH2-, (2-Me-piridil) CH2CH2-, (3-Me-piridil)CH2CH2-, ( -Me-piridil) CH2CH2-, (imidazolil) CH2CH2-, (oxazolil) CH2CH2-, (isoxazolil)CH2CH2-, (bencimidazolil) CH2CH2-, (ciclopropil) CH2CH2-, (ciclobutil) CH2CH2-, (ciclopentil) CH2CH2-, (ciclohexil) CH2CH2-, (morfolino) CH2CH2-, o (N-piridinil) CH2CH2-; R10 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F- fenilo, (4-F-fenil)CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 4-C1- fenilo, (4-Cl-fenil) CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3- fenilo, (4-CH3-fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3- fenilo, (4-CF3-fenil)CH2-, o ( 4-CF3-fenil) CH2CH2-; R11, en cada caso se selecciona independientemente de H, =0, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4-F-fenilo, -, (4-F-fenil) CH2-, (4-F-fenil) CH2CH2-, 3-F-fenilo, (3-F- fenil)CH2-, (3-F-fenil) CH2CH2-, 2-F-fenilo, (2-F- fenilo)CH2-, (2-F-fenil)CH2CH2-, 4-Cl-fenilo, (4-Cl- fenil)CH2-, (4-Cl-fenil) CH2CH2-, 3-Cl-fenilo, (3-Cl- fenil) CH2-, (3-Cl-fenil) CH2CH2-, 4-CH3-fenilo, (4-CH3- fenil)CH2-, (4-CH3-fenil) CH2CH2-, 3-CH3-fenilo, (3-CH3- fenil)CH2-, (3-CH3-fenil) CH2CH2-, 4-CF3-fenilo, (4-CF3- fenil)CH2-, (4-CF3-fenil) CH2CH2-, pirid-2-ilo-, pirid-3- ilo, o pirid-4-ilo, y R ,1iJ3, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, OH, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, o -CF3.
21. Un método para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción de la ß-amiloide que comprende la administración a un hospedero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Q es -NR'R2; R1 es OR14; R2 se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, y heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 es -(CR7R7a)n-R4, -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4, -(CR7R7a)n-0-(CR7R7a)m-R4, - (CR7R7a) n-N (R7b) - (CR7Ra)m-R4, - (CR7Ra)n-S (=0) - (CR7R7a)m-R4, (CR7R7a) n-C- (=0) - (CR7R7a¡ -R* -(CR7R7a)n-N(R7b)C(=0) (CR7R7a)m-R4, (CR7R7a) n-C- (=0) N (R7b) - (CR7R7a) m-R4, (CR ,7'Rp7'aJ. n-N (R ,7'bJs S (=0) 2- (CR7R7a)m-R4, o - (CR7R7a) n-S (=0) 2N (R7b) - (CR7R7a) m-R4; n es 0, 1, 2, ó 3; m es 0, 1, 2, ó 3; R3a es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R4 es H, OH, 0R14a, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R4a, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R4a, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 Ra, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R4b; R ,4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R4b, o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a. 10 elementos está substituido con 0-3 R 4b , R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es H, OR14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R5b; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rb; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido con 0- 3 R5b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5J- o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; R ,53aa es H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, o alqueniloxi de 2 a 4 átomos de carbono; R ,5DbD, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R5c; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R5c; en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; Rb es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R6a; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R6b; o arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 R6b; R ,6a, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, arilo o CF3; R6b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, fenilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, CF3, y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7b, se selecciona independientemente de H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; El anillo B es una lactama provista de 7 elementos, en donde la lactama está saturada, parcialmente saturada o insaturada; en donde cada carbono de la lactama adicional está substituido con 0-2 R11; y opcionalmente la lactama contiene un heteroátomo seleccionado de -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N=, -NH-, y -N(R10)-; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical benzo fusionado; en donde el radical benzo fusionado está substituido con 0-4 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los átomos adyacentes se pueden combinar para formar un radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos, en donde el radical hetroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos comprende 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O, y S; en donde el radical heteroarilo fusionado provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 R13; adicionalmente, dos substituyentes R11 en los mismos o adyacentes átomos de carbono se pueden combinar para formar un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 R13; R10 es H, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19 S(=0)2R17; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R10a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R10b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con n U-3 pRlOb;. o_ heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R10b; R 10a en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR14, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16; CF3, o arilo substituido con 0-4 R 10b, R10b, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo,' SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R11 en cada caso, se selecciona independientemente de H, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR18R19, C(=0)R17, C(=0)0R17, C (=0) NR18R19, S(=0)2NR18R19, CF3; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 Rlla; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 Rllb. R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , OR 14 , Cl , F, Br , I , =0, CN , N02 , NR15R16, CF3 ; fenilo substituido con 0-3 Rllb; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido con 0-3 Rllb; y heterociclo provisto de 5 a 6 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 6 elementos está substituido con 0-3 Rllb; Rllb, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; Z es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- alquilo de 1 a 8 átomos de carbono con 0-3 R ,12a. alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de arilo de 6 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b. carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono substituido con 0-4 R12b; o heterociclo provisto de 5 a 10 elementos que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el heterociclo provisto de 5 a 10 elementos está substituido con 0-3 R12b; R 12a en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl , F, Br , I , CN , N02 , NR15R16, -C ( =0 ) NR15R16, CF3 , acetilo, SCH3, S(=0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R ,1"2b", en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, CF3, acetilo, SCH3, S(-0)CH3, S(=0)2CH3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y halotioalquil-S- de 1 a 4 átomos de carbono; R ,11J3, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR15R16, y CF3; R ,L1H4 es H, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R14a es H, fenilo, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) ?- ; R16, en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?-C6) -S (=0) - ; R17 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo substituido por 0-4 R17a, o -CH2-arilo substituido por 0-4 R17a; R17a, es H, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, -OH, F, Cl, Br, I, CF3, 0CF3, SCH3, S(0)CH3, S02CH3, -NH2, -N(CH3)2, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?-C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?~ C6)-S(=0)2-; y R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, fenetilo, (alquilo de C?~C6) -C (=0) -, y (alquilo de C?~ C6)-S(=0)2-; proporcionados, cuando R13 es H, entonces Z es H; alquilo de 4 a 8 átomos de carbono substituido con 1-3 R12; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 1- 3 R12; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono substituido con 0-3 R12a; alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono substituido con 0- 3 R12a; y proporcionados, cuando el anillo B es un núcleo de 1,3,4,5-tetrahidro-1- (Z) -5- (R10) -6, 6, 7, 7-tetra (Ru) -2, 4-dioxo-2H-l, 5-diazepin-3-ilo, y R13 es H; entonces R10 es H, C(=0)R17, C(=0)OR17, C (=0) NR18R19, S (=0) 2NR18R19, S(=0)2R17; o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con 0-3 R 1i0uaa;, R , en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR , Cl, F, Br, I, =0, CN, N02, NR15R16, y CF3.
22. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-20 y un portador farmacéuticamente aceptable.
23. Un método para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la producción de la ß-amiloide, caracterizado porque comprende la administración a un hospedero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-20.
24. Un método para inhibir la actividad de la ?-secretasa, caracterizado porque comprende la administración a un hospedero en necesidad de tal inhibición de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-20 que inhibe la actividad de la ?-secretasa.
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