CZ292617B6 - Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek - Google Patents

Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ292617B6
CZ292617B6 CZ19981590A CZ159098A CZ292617B6 CZ 292617 B6 CZ292617 B6 CZ 292617B6 CZ 19981590 A CZ19981590 A CZ 19981590A CZ 159098 A CZ159098 A CZ 159098A CZ 292617 B6 CZ292617 B6 CZ 292617B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mmol
solution
acid
cyclopentyl
stirred
Prior art date
Application number
CZ19981590A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ159098A3 (cs
Inventor
Fionna Mitchell Martin
Christopher Norman Lewis
Mark Whittaker
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9523937.2A external-priority patent/GB9523937D0/en
Priority claimed from GBGB9610985.5A external-priority patent/GB9610985D0/en
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Limited filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Limited
Publication of CZ159098A3 publication Critical patent/CZ159098A3/cs
Publication of CZ292617B6 publication Critical patent/CZ292617B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Popisuje se sloučenina 2S-cyklopentyl-N.sup.4.n.-[2,2-dimethyl-1S-/methylkarbamoyl/propyl]-N.sup.1.n.-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid, její soli, solváty a hydráty, které jsou účinné jako inhibitory metaloproteináz působících na matrix.ŕ

Description

Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propyl)]NP-hydroxy-SH-izobutylsukcinamidu nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátů. Tato sloučenina je inhibitorem metaloproteináz účastnících se degradace tkání a navíc je inhibitorem uvolňování tumorového nekrózního faktoru z buněk.
Dosavadní stav techniky
Předpokládá se, že sloučeniny, které mají vlastnosti inhibující působení metaloproteináz účastnících se rozpadu pojivových tkání, jako je kolagenáza, stromelyzin a gelatináza (známé jako „metaloproteinázy působící na matrix“ a dále označované jako MMP) jsou potenciálně použitelné pro léčení a prevenci stavů, jako je rozpad tkání, například revmatoidní artritida, osteoartritida, osteopenie, jako je osteoporóza, periodontitida, gingivitida, vředy rohovky, epidermis nebo žaludku a metastázy, invaze a růst tumorů. Inhibitory MMP mají také možné použití při léčení zánětů nervů včetně poruch zahrnujících degradaci myelinu, například roztroušené sklerózy, stejně jako při léčení onemocnění závislých na růstu nových cév, mezi které patří artritické stavy a růst pevných tumorů stejně jako lupénka, proliferativní retinopatie, neovaskulámí glaukom, tumory oka, angiofíbromy a hemangiomy.
Metaloproteinázy jsou charakterizovány přítomností místa obsahujícího zinečnatý iont v aktivní oblasti jejich struktury. Nyní je známo, že existuje celá řada metaloproteinázových enzymů, mezi které patří fibroblastová kolagenáza (typ 1), PMN-kolagenáza, 72 kDa-gelatináza, 92 kDa-gelatináza, stromelyzin, stromelyzin-2 a PUMP-1 (J. F. Woessner, FASEB J, 1991, 5, 2145-2154).
Tři známé třídy pseudopeptidových nebo peptidy napodobujících inhibitorů MMP mají jako vazebné skupiny pro zinek skupinu kyseliny hydroxamové, popřípadě skupinu N-formyl-Nhydroxyaminovou nebo skupinu karboxylovou. Až na několik málo výjimek mohou být tyto známé MMP popsány obecným strukturním vzorcem I
(1), kde X je hydroxamová kyselina (-CONHOH), skupina N-formyl-N-hydroxyaminová (-NH(OH)CHO) nebo skupina karboxylová (-COOH), vázající zinek a skupiny Ri až R5 jsou proměnné v závislosti na konkrétních příkladech ve stavu techniky těchto sloučenin. Příklady patentových přihlášek zabývajících se těmito strukturami jsou uvedeny níže.
Tumorový nekrózní faktor (tumour necrosis factor, TNF) je cytokin, který je produkován na počátku jako prekurzor o molekulové hmotnosti 28 kD asociovaný s buňkou. Je uvolňován v aktivní formě o velikosti kD, která může zprostředkovat in vivo celou řadu škodlivých účinků. Jestliže se podává zvířatům nebo lidem, způsobuje záněty, horečku, kardiovaskulární poruchy, otoky, koagulaci a odezvy akutní fáze podobné stavům v průběhu akutních infekcí a šokových stavů. Chronické podávání může také způsobit sešlost a nechutenství. Hromadění většího množství TNF může mít za následek smrt.
-1 CZ 292617 B6
Existují dostatečné důkazy zjištěné na zvířecích modelech, že blokování účinků TNE specifickými protilátkami může být prospěšné u akutních infekcí, šokových stavů, reakcí hostitele na štěp a autoimunitních onemocnění. TNF je také vlastním růstovým faktorem pro některé myelomy a lymfomy a může působit jako inhibitor normální krvetvorby u pacientů s těmito tumory.
Předpokládá se tedy, že sloučeniny inhibující vytváření nebo působení TNF jsou potenciálně použitelné pro léčení nebo prevenci mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických nebo rakovinných onemocnění. Mezi tato onemocnění patří bez omezení septicky šok, hemodynamický šok a septický syndrom, poškození po postischemické reperfuzi, malárie, Crohnova choroba, mykobakteriální infekce, meningitida, lupénka, městnavé poruchy srdce, fibrotická choroba, sešlost, odmítání štěpů, rakovina, autoimunní onemocnění, AIDS, revmatoidní artritida, roztroušená skleróza, radiační poškození, toxické stavy po podání imunosupresívních monoklonálních protilátek jako je OKT3 nebo CAMPATH-l a hyperoxické poškození plicních alveolů.
Protože u několika onemocnění nebo stavů, které jsou rovněž charakterizovány degradací tkání prostřednictvím MMP, byla pozorována nadměrná produkce TNF, sloučeniny inhibující tvorbu MMP a TNF mohou být zvláště výhodné při léčení nebo prevenci onemocnění nebo stavů, kterých se účastní oba mechanismy.
Jak bylo uvedeno výše, byly navrženy inhibitory MMP se skupinami kyseliny hydroxamové, N-formyl-N-hydroxaminové nebo karboxylové kyseliny jako vazebnými skupinami pro zinek. Inhibitory MMP jsou popsány v následujících patentových přihláškách.
US 4 599 361 EP-A-2321081 EP-A-0236872 EP-A-0274453 WO 90/05716 WO 90/05719 WO 91/02716 WO 92/09563 US 5 183 900 US 5 270 326 WO 92/17460 EP-A-0489577 EP-A-0489579 EP-A-0497192 US 5256657 WO 92/13831 WO 92/22523 WO 9309090 WO 93/09097 WO 93/20047 WO 93/24449 WO 93/24475 EP-A-0574758 EP-A-0575844 WO 94/02446 WO 94/02447 WO 94/21612 WO 94/21625 WO 94/24140 WO 94/25434 WO 94/25435 (Searle) (ICI) (Roche) (Bellon) (British Biotech) (British Biotech) (British Biotech) (Glycomed) (Glycomed) (Glycomed) (SB) (Celltech) (Celltech) (Roche) (Sterling) (British Biotech) (Research Corp) (Y amanouchi) (Sankyo) (British Biotech) (Celltech) (Celltech) (Roche) (Roche) (British Biotech) (British Biotech) (Otsuka) (British Biotech) (British Biotech) (Celltech) (Celltech)
-2CZ 292617 B6
WO 95/04033
WO 95/04735
WO 95/04715
WO 95/06031
WO 95/09841
WO 95/12603
WO 95/19956
WO 95/19957
WO 95/19961
WO 95/19965
WO 95/22966
WO 95/23790 (Celltech) (Syntex) (Kanebo) (Immunex) (British Biotech) (Syntex) (British Biotech) (British Biotech) (British Biotech) (Glycomed) (Sanofi Winthrop) (SB)
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propylj-N^hydroxy-AR-izobutylsukcinamid, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát.
Sloučenina podle vynálezu je silný širokospektrý inhibitor metaloproteináz působících na matrix a inhibitor uvolňování TNF z buněk. Po orálním podání laboratorním hlodavcům a kosmanům (primáti) je dosaženo vysokých koncentrací aktivní sloučeniny v krvi. V dalším hledisku se vynález týká použití 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propyl]-N1hydroxy-3R-izobutylsukcinamidu, nebo jeho soli, solvátu nebo hydrátu při výrobě prostředků pro prevenci nebo léčení onemocnění a stavů zprostředkovaných MMP a/nebo TNF.
Onemocnění nebo stavy zprostředkované MMP zahrnují stavy s degradací tkání, jako jsou resorpce kostí, zánětlivá onemocnění, dermatologické stavy a invaze tumorů sekundárními metastázami, a zvláště revmatoidní artritida, osteoartritida, periodontitida, gingivitida, vředy na rohovce a invaze tumorů sekundárními metastázami, stejně jako zánětlivé poruchy nervů včetně poruch s degradací myelinu, například roztroušené sklerózy. Onemocnění zprostředkované TNF zahrnují horečku, záněty, kardiovaskulární účinky, otoky, koagulace a odezvy akutní fáze, sešlost a nechutenství, akutní infekce, šokové stavy, reakce hostitele na štěp a autoimunní onemocnění.
dalším hledisku vynálezu se poskytuje farmaceutický nebo veterinární prostředek obsahující
2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným excipientem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny pro podávání jakoukoliv cestou vhodnou z hlediska jejich farmakokinetických vlastností, ale zvláště jsou tyto prostředky přizpůsobeny pro orální podávání. Prostředky pro orální podávání mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, kapalných prostředků nebo prostředků ve formě gelů, jako jsou orální, místní anebo sterilní parenterálně podávané roztoky nebo suspenze. Tablety a kapsle pro orální podávání mohou být přítomny ve formě jednotkové dávky a mohou obsahovat běžné pomocné látky, jako jsou pojivá, například sirup, akácie, želatina, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrrolidon; plniva, jako například laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; kluzné látky určené pro tablety, jako například stearan hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý; rozvolňovadla, jako například bramborový škrob, nebo přijatelná smáčedla, jako je lauiylsulfát sodný. Tablety mohou být také potahovány způsoby známými v obvyklé farmaceutické praxi. Orální kapalné prostředky mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů nebo mohou být přítomny ve formě suchého produktu pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným nosičem před použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, glukózový sirup, želatina, hydrogenované jedlé tuky;
-3CZ 292617 B6 emulgační prostředky, jako například lecitin, monooleát sorbitoíu nebo akácie; nevodné nosiče (mezi které mohou patřit jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, jako je glycerin, propylenglykol nebo ethylalkohol; ochranné látky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová a v případě potřeby běžné 5 ochucovací nebo barvicí prostředky. Dávkovači jednotka používaná při orálním podávání může obsahovat přibližně od 1 do 250 mg, s výhodou přibližně od 5 do 100 mg sloučeniny podle vynálezu. Vhodná denní dávka pro savce se může ve velkých mezích lišit v závislosti na stavu pacienta. Denní dávka sloučeniny obecného vzorce I však může být vhodně přibližně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, zvláště od 0,1 do 3 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pro místní použití na kůži může být léčivo ve formě krému, umývacího roztoku nebo masti. Krémy nebo masti používané pro léčiva jsou běžné prostředky známé v oboru, popisované například ve standardních učebnicích farmacie, jako je Britský lékopis.
Pro místní použití do oka může být léčivo ve formě roztoku nebo suspenze ve vhodném sterilním vodném nebo nevodném nosiči. Mohou být použity například pufry, jako je metabisulfid sodný nebo edeát dvojsodný; ochranné látky včetně baktericidních a fungicidních prostředků, jako je octan nebo dusičnan fenylrtuťnatý nebo benzalkoniumchlorid nebo chlorhexidin a zahušťující prostředky, jako je hypromellóza.
Dávkování při místním podávání bude samozřejmě záviset na velikosti ošetřované plochy. Pro použití v očích může být každá dávka typicky v rozmezí od 10 do 100 mg léčiva.
Aktivní složka může být také podávána parenterálně ve sterilním médiu. V závislosti na vehikulu 25 a použité koncentraci může být látka buď suspendována, nebo rozpuštěna. S výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky jako jsou místní anestetika, ochranné látky a pufry.
Pro použití při léčení revmatoidní artritidy může být léčivo podáváno orální cestou nebo injekcí do postiženého kloubu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny způsoby popsanými v následujících příkladech:
Příklady provedení vynálezu
V následujícím textu byly použity následující zkratky:
DIPE
40 DMAP DMF EDC HOBt NMR
45 NMM NaHMDS TESCI TFA THF
50 TLC
Diizopropylether
4-dimethyl-aminopyridin
N,N-dimethylformamid hydrochlorid N-ethyI-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu
-hydroxybenztriazol
Nukleární magnetická rezonance
N-methylmorfolin
Bis(trimethylsilyl)amid sodný
Chlortriethylsilan
Kyselina trifluoroctová
Tetrahydrofuran
Tenkovrstvá chromatografie 'Ha 13NMR spektra byla pořizována přístrojem Bruker AC 250E spektrometr při 250,1 a 62,9 MHz. Mikroanalýza prvků byla vždy prováděna firmou CHN Analysis Lt., Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK, nebo MEDAC Ltd., Dept. 55 Of Chemistry, Brunel Univerzity, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH, UK.
-4CZ 292617 B6
Příklad 1
2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid
Krok A:
4R-benzyl-3-cyklopentalacetyl-oxazolidin-2-on
Kyselina cyklopentyloctová (59 ml, 470,4 mmol) byla převedena do suchého THF (1 1) a ochlazena na -78 °C pod argonem. Byly přidány pivaloylchlorid (58 ml, 470,4 mmol) a triethylamin (85 ml, 611,5 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min při -78 °C a potom ohřátá na 0 °C a míchána 40 min před opětným ochlazením na -78 °C. V oddělené baňce byl rozpuštěn 4R-benzyl-oxazolidin-2-on (100 g, 564 mmol) v suchém THF (1 1) a roztok byl ochlazen na -78 °C pod argonem. K tomuto míchanému roztoku byl přidán 2,5 M roztok M-butyllithia v hexanech (226 ml, 565 mmol). Po ukončení přidávání byl výsledný roztok jehlou převeden do původní reakční baňky a směs byla míchána 15 min při -78 °C a potom byla ohřátá na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem 1 M roztoku hydrogenuhličitanu draselného (600 ml). Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován třikrát do ethylacetátu. Spojené ethylacetátové extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým a zfiltrovány. Roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí žlutého oleje, který stáním krystalizoval (139,8 g, včetně zbytkového rozpouštědla).
'H-NMR; δ (CDC13), 7,37- 7,20 (5H, m), 4,69 (lH,m), 4,23 - 4,12 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J = 13,3, 3,3 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 16,6, 7,1 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 16,6, 7,1 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 13,3, 3,3 Hz), 2,34 (1H, m), 1,94 - 1,83 (2H, m), 1,69 - 1,52 (4H, m) a 1,30 - 1,14 (2H, m).
KrokB:
7erc-butylester kyseliny 4-(4R-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl-3R-cyklopentyM-oxomáselné 4R-benzyl-3-cyklopentalacetyl-oxazolidin-2-on (krok A) (135 g, 469,8 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (2 1) a roztok byl ochlazen na -78 °C pod argonem. K tomuto ochlazenému roztoku byl přidán 1,0 M roztok NaHMDS v THF (705 ml, 705 mmol). Výsledná směs byla míchána další hodinu při teplotě -78 °C, byl přidán fórc-butylbromacetát (114 ml, 705 mmol) a reakční směs byla potom 48 h uchovávána v chladicím boxu (-20 °C). Byl přidán nasycený roztok chloridu amonného (500 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Získaný vodný zbytek byl třikrát extrahován do ethylacetátu. Ethylacetátové extrakty byly spojeny, promyty roztokem soli, sušeny nad síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku za poskytnutí bílé pevné látky. Rekrystalizace z ethylacetátu/hexanu poskytla požadovaný produkt (98,5 g, 52 %).
-5CZ 292617 B6 ’Η-NMR; 8 (CDC13), 7,38 - 7,23 (5H, m), 4,67 (IH, m), 4,25 (IH, m), 4,15 - 4,13 (2H, m), 3,38 (IH, dd, J = 13,5, 3,2 Hz), 2,86 (IH, dd, J = 16,8, 11,2 Hz), 2,73 (IH, dd, J = 13,5, 11,2 Hz), 2,53 (IH, dd, J = 16,8, 3,2 Hz), 2,00 (IH, m), 1,83 - 1,44 (6H, m), 1,42 (9H, s) a 1,41 - 1,17 (2H, m).
KrokC:
1-benzylester 4-fórc-butylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové
Benzylalkohol (40 ml, 386,1 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (800 ml) a roztok byl umístěn 10 pod argonem a pomocí lázně methanol/led ochlazen na teplotu -5 °C. K tomuto míchanému roztoku byl přidán pomalu v průběhu 45 min 2,5 M roztok n-butyllithia v hexanech (116 ml, 290 mmol), takže teplota zůstala v průběhu přidávání nižší než 0 °C. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána dalších 40 min při -5 °C. Odděleně byl umístěn pod argonem roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(4R-benzyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl-3R-cyklopentyl-4-oxomásel15 né (krok B) (77,9 g, 193 mmol) v suchém THF (400 ml), ochlazen na -5 °C a jehlou převeden do původní reakční nádoby a směs byla míchána dalších 15 min při -5 °C a potom přes noc míchána při pokojové teplotě. Reakce byla ukončena nasyceným roztokem chloridu amonného (450 ml), rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl dvakrát extrahován ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty roztokem soli, sušeny nad bezvodým síranem 20 hořečnatým a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí čirého oleje, který byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 20 % ethylacetát v hexanu) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako čirého oleje (40,9 g, 86 %).
’Η-NMR; δ (CDC13), 7,45 - 7,29 (5H, m), 5,19 (2H, m), 2,92 - 2,73 (2H, m), 2,49 (IH, m), 2,01 25 (IH, m), 1,84 - 1,49 (6H, m), 1,41 (9H, s) a 1,38 - 1,19 (2H, m).
KrokD:
1-benzylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové
1-benzylester 4—terc-butylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové (krok C) (36,43 g, 109,6 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (300 ml) a TFA (200 ml) a výsledný roztok byl uchován při 4 °C přes noc. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl azeotropně destilován s toluenem (3 x) za poskytnutí produktu jako hnědého oleje (30,30 g, 35 kvantitativní výtěžek).
’Η-NMR; δ (CDC13), 11,50 (IH, br s), 7,45 - 7,29 (5H, m), 2,94 - 2,74 (2H, m), 2,60 (IH, m), 2,07 (IH, m), 1,84 - 1,52 (6H, m) a 1,38 - 1,22 (2H, m).
Krok E:
1-benzylester 4-(methylallyl)ester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové
1-benzylester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové (krok D) (23,5 g, 85 mmol) byl rozpuštěn 45 v dichlormethanu (200 ml) a EDC (19,5 g, 102 mmol), DMAP (200 mg, katalytické množství) a byl přidán 2-methyl 2-propen-l-ol (7,5 ml, 89 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Organický roztok byl postupně promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou, 1 M uhličitanem sodným a roztokem soli, potom sušen nad síranem hořečnatým a zfiltrován. 50 Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí oleje, který byl čištěn chromatografií na koloně (silikagel, 20 % ethylacetát v hexanu) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bezbarvého oleje (21,4 g, 76 %).
-6CZ 292617 B6 'H-NMR; δ (CDC13), 7,36 - 7,27 (5H, m), 5,19 - 5,07 (2H, m), 4,93 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,46 (2H, s), 2,89-2,71 (2H,m), 2,58 (1H, m), 2,03 (lH,m), 1,73 (3H, s), 1,64- 1,49 (6H, m), 1,36-1,16 (2H,m).
KrokF:
4—benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-(2-methylallyl)jantarové
Diizopropylamin (29,3 ml, 209 mmol) byl převeden do suchého THF (700 ml) a ochlazen pod argonem na -78 °C před přídavkem 2,3 M roztoku butyllithia ve směsi hexanů (83,3 ml, 192 mmol). Reakční směs byla rychle ponechána ohřát na -30 °C a potom ochlazena zpět na -78 °C. Byl přidán 1-benzylester 4-(methylallyl)ester kyseliny 2R-cyklopentyljantarové (krokE) (57,54 g, 174 mmol) a získaná směs byla míchána 45 min. Potom byl přidán TESCI (32,2 ml, 192 mmol) a po míchání 30 min při teplotě -78 °C byla reakční směs ohřátá na 55 °C a míchána přes noc. Reakce byla zastavena přídavkem 1 M kyseliny chlorovodíkové v methanolu a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a postupně promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem soli, sušen nad síranem hořečnatým, zfíltrován a koncentrován za sníženého tlaku za získání hnědého oleje. Čištění chromatografíí na koloně (silikagel, 10 % methanol v dichlormethanu) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako žlutý olej (24,74 g, 43 %).
'H-NMR; δ (CDC13), 7,36 (5H, m), 5,12 (2H, m), 4,71 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,94 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 8,3, 8,4 Hz), 2,33 (1H, m), 2,14 (2H, m), 1,89 - 1,45 (6H, br m), 1,68 (3H, s) a 1,28 (2H, brm).
KrokG:
Benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-[2,2-dimethyl-l S-(methylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-5-methylhexanové
4- benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-(2-methylallyl)jantarové (krok F) (38,2 g, 115,6 mmol) byl rozpuštěn v ethylacetátu (1 1) a k roztoku byl přidán EDC (24,4 g, 127,1 mmol) a HOBt (17,18 g, 127 mmol). Směs byla pod argonem zahřívána k varu pod zpětným chladičem 2 h a potom byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Organický roztok byl postupně promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M roztokem uhličitanu sodného, sušen nad síranem hořečnatým a filtrován. K filtrátu byl přidán terc-leucin-N-methylamid (18,3 g, 127,1 mmol) a směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem přes noc pod argonem. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs promyta 1 M kyselinou chlorovodíkovou a 1 M roztokem uhličitanu sodného, sušena nad síranem sodným, zfiltrována a odpařena za poskytnutí požadovaného produktu jako hnědého oleje (45,1 g, 85 %).
'H-NMR; δ (CDC13), 7,35 (5H, s), 6,68 (lH,m), 6,56 (1H, d, J= 9,2 Hz), 5,11 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 21 Hz), 4,32 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,75 (3H, d, J = 4,7 Hz), 2,31 (1H, m), 2,09 (1H, m), 1,40 - 1,81 (10H, br m), 1,62 (3H, s), 1,23 (1H, m) a 0,97 (9H, s).
KrokH:
Kyselina 2S-cyklopentyl-3R-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-5methylhexanová
Benzylester kyseliny 2S-cyklopentyl-3R-(2,2-dimethyl-l-methylkarbamoylpropylkarbamoyl)-
5- methylhexanové (krok G) (47,4 g, 103,7 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (1 1) a roztok byl umístěn do atmosféry argonu. Bylo přidáno 10% palladium na aktivním uhlí (0,34 g) a suspenzi byl 15 min prováděn jemný proud plynného vodíku a roztok byl ponechán v atmosféře plynného vodíku za míchání přes noc. Analýzou TLC bylo zjištěno, že veškerý výchozí materiál byl
-7CZ 292617 B6 spotřebován. Systém byl propláchnut argonem a katalyzátor byl odstraněn filtrací. Rozpouštědlo bylo odpařeno za poskytnutí požadovaného produktu jako bílé pěny (36 g, 94 %).
'H-NMR; δ (CD3OD), 7,94 (1H, d, J= 4,6 Hz), 7,81 (1H, d, J= 9,2 Hz), 4,19 (1H, d, J = 9,2 Hz), 2,71 (1H, m), 0,89 (9H, s), 2,60 (3H, d, J = 4,6 Hz), 2,51 (1H, dd, J = 5,9, 6,0 Hz), 1,91 (1H, m), 1,15 - 1,80 (11H, br m), 0,79 (3H, d, J = 6,5 Hz) a 0,72 (3H, d, J = 6,5 Hz).
KrokJ:
2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid
K ochlazenému roztoku kyseliny 2S-cyklopentyl-3S-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propylkarbamoyl]-5-methylhexanové (17,45 g, 47,5 mmol) v DMF (180 ml) byl přidán HOBt (7,7 g, 56,9 mmol) a EDC (10,9 g, 56,9 mmol). Směs byla míchána při 0 °C 1 h, potom při pokojové teplotě 2 hodiny a tím bylo zajištěno úplné vytvoření aktivního esteru. Roztok byl opět ochlazen na 0 °C a byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (4,95 g, 71,2 mmol) a potom NMM (7,83 ml, 71,2 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a potom byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi diethylether a vodu. Získaná sraženina byla oddělena filtrací a suspendována v ethylacetátu. Směs byla zahřáta pod zpětným chladičem 1 h, a potom ochlazena na pokojovou teplotu a bílá pevná látka byla odfiltrována. Rekrystalizace ze směsi methanol-DIPE poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bílou pevnou látku (6,1 g, 35 %; směs diastereomerů 12 : 1), teplota tání 220 °C za rozkladu.
*H-NMR; 5 (CD3OD, hlavní diastereomer), 7,82 (1H, d, J= 8,9 Hz), 4,13 (lH,m), 2,71 (1H, ddd, J= 10,8, 3,4, 3,4 Hz), 2,59 (3H, s), 2,17 (1H, dd, J= 10,4, 6,0 Hz), 1,80 (lH,m), 1,67 - 1,25 (8H, m), 1,16 - 0,99 (3H, m), 0,91 (9H, s), 0,80 (3H, d, J = 6,4 Hz) a 0,72 (3H, d, J = 6,4 Hz). 13C-NMR; δ (CD3OD), 177,1, 173,1, 172,5, 62,6, 50,9, 47,6, 42,7, 42,5, 35,0, 32,0, 29,6, 27,3, 27,0, 26,0, 25,6, 24,5, 22,0. IR; vmax(KBr); 3376, 3294, 2957, 1630, 1542, 1466, 1368 cm-1. Nalezeno: C 62,58 %, H 9,78 %, N 10,95 %; pro C2oH37N304 vypočteno C 62,63 %, H 9,72 %,N 10,96%.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2S-cyklopentyl-N4-[2,2-dimethyl-lS-(methylkarbamoyl)propyl]-N1-hydroxy-3R-izobutylsukcinamid, nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát.
  2. 2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je upraven pro orální podávání.
CZ19981590A 1995-11-23 1996-11-21 Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek CZ292617B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9523937.2A GB9523937D0 (en) 1995-11-23 1995-11-23 Metalloproteinase inhibitors
GBGB9610985.5A GB9610985D0 (en) 1996-05-24 1996-05-24 Metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ159098A3 CZ159098A3 (cs) 1998-11-11
CZ292617B6 true CZ292617B6 (cs) 2003-11-12

Family

ID=26308164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981590A CZ292617B6 (cs) 1995-11-23 1996-11-21 Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6127427A (cs)
EP (1) EP0873304B1 (cs)
JP (1) JP2000500761A (cs)
AT (1) ATE205184T1 (cs)
AU (1) AU711804B2 (cs)
CZ (1) CZ292617B6 (cs)
DE (1) DE69615058T2 (cs)
ES (1) ES2164264T3 (cs)
HU (1) HUP9903863A3 (cs)
NZ (1) NZ322553A (cs)
WO (1) WO1997019053A1 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9903863A3 (en) * 1995-11-23 2000-11-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
ES2181021T3 (es) 1996-09-10 2003-02-16 British Biotech Pharm Derivados citostaticos del acido hidroxamico.
ZA981532B (en) * 1997-02-26 1999-08-24 Glaxo Group Ltd Reverse hydroxamate derivatives as matrix metalloprotease inhibitors, metalloprotease inhibitors, and TNF alpha inhibitors.
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
GB9818621D0 (en) * 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therapeutic agents
AU5582899A (en) * 1998-08-26 2000-03-21 Glaxo Group Limited Formamides as therapeutic agents
US6172064B1 (en) 1998-08-26 2001-01-09 Glaxo Wellcome Inc. Formamides as therapeutic agents
GB9818605D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Formamide compounds as therepeutic agents
US6329400B1 (en) 1998-08-26 2001-12-11 Glaxo Wellcome Inc. Formamide compounds as therapeutic agents
AU778005B2 (en) 1998-12-24 2004-11-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of Abeta protein production
GB9918869D0 (en) * 1999-08-10 1999-10-13 British Biotech Pharm Antibacterial agents
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
EP1222176A1 (en) 1999-10-08 2002-07-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF A$g(b) PROTEIN PRODUCTION
AU1196601A (en) * 1999-10-12 2001-04-23 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of diagnosing and treating urinary incontinence
WO2001060826A2 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US6495540B2 (en) 2000-03-28 2002-12-17 Bristol - Myers Squibb Pharma Company Lactams as inhibitors of A-β protein production
MXPA02009755A (es) * 2000-04-03 2003-03-27 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas ciclicas como inhibidores de la produccion de proteina a-beta.
US6713476B2 (en) 2000-04-03 2004-03-30 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted cycloalkyls as inhibitors of a beta protein production
AU2001257006A1 (en) 2000-04-11 2001-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
IL147629A0 (en) 2000-06-01 2002-08-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
CA2511521C (en) 2002-12-30 2012-02-07 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
CN114276231A (zh) * 2021-12-30 2022-04-05 江苏云朴医药新材料科技有限公司 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5239078A (en) 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
WO1992009564A1 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Celltech Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2228292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5256657A (en) 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
JPH05125029A (ja) 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
AU661058B2 (en) 1991-11-08 1995-07-13 Sankyo Company Limited Piperazic acid derivatives as collagenase inhibitor
US5525629A (en) 1992-04-07 1996-06-11 British Bio-Technology Limited Inhibition of cytokine production
GB9211706D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB2290543B (en) 1993-03-16 1996-05-22 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
WO1994021612A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
AU6575394A (en) 1993-04-27 1994-11-21 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
JPH09503492A (ja) 1993-08-02 1997-04-08 セルテック・セラピューティクス・リミテッド スクシンアミド誘導体、それらの調製法及びそれらのゼラチナーゼ及びコラゲナーゼ阻害剤としての使用
BR9407217A (pt) 1993-08-05 1996-09-17 Syntex Inc Inibidores de metaloprotease de matriz
DK0712838T3 (da) 1993-08-09 1999-07-19 Kanebo Ltd Acylphenylglycinderivat og forebyggende middel og lægemiddel til sygdomme, der er forårsaget af en forøget kollagenaseaktiv
EP0715619A4 (en) 1993-08-23 1997-03-19 Immunex Corp INHIBITORS OF TNF-ALPHA SECRETION
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
UA48121C2 (uk) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
BR9506535A (pt) 1994-01-20 1997-09-16 British Biotech Pharm Inibidores de metaloproteinases
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
ES2139183T3 (es) 1994-01-22 2000-02-01 British Biotech Pharm Inhibidores de las metaloproteinasas.
US5514716A (en) 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9404046D0 (en) 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
HUP9903863A3 (en) * 1995-11-23 2000-11-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
DE102008040465A1 (de) 2008-07-16 2010-01-21 Robert Bosch Gmbh Werkzeugmaschine, insbesondere Tischkreissäge

Also Published As

Publication number Publication date
AU7633096A (en) 1997-06-11
EP0873304A1 (en) 1998-10-28
ES2164264T3 (es) 2002-02-16
HUP9903863A3 (en) 2000-11-28
WO1997019053A1 (en) 1997-05-29
HUP9903863A2 (hu) 2000-03-28
ATE205184T1 (de) 2001-09-15
AU711804B2 (en) 1999-10-21
DE69615058T2 (de) 2002-06-27
EP0873304B1 (en) 2001-09-05
CZ159098A3 (cs) 1998-11-11
NZ322553A (en) 1998-12-23
US6329373B1 (en) 2001-12-11
DE69615058D1 (de) 2001-10-11
JP2000500761A (ja) 2000-01-25
US6127427A (en) 2000-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ292617B6 (cs) Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
EP0905126B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
EP0740653B1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU671724B2 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
KR20010005627A (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
US20080234258A1 (en) Dihydroxyanthraquinones and Their Use
EP0793641B1 (en) Metalloproteinase inhibitors
JP2001513767A (ja) メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体
EA007609B1 (ru) Окса- и тиадиазолы и их применение в качестве ингибиторов металлопротеиназ
JP2007526293A (ja) レインのエステル誘導体およびそれらの治療的使用
JPH06500085A (ja) ベンズイミダゾール、その製造および使用法
EP0835240B1 (en) Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2315750A (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20061121