CN114276231A - 一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑叔丁基环己基乙酸的合成方法，将4‑叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，向其中加入催化剂，进行高压催化氢化反应，反应结束后，将反应液滤除催化剂、脱溶浓缩、浓缩液加入水中析出固体、离心、干燥，得到精制的4‑叔丁基环己基乙酸。本发明提供的合成方法采用4‑叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，经一步催化氢化反应即可得到目标产物，合成工艺高效简单，反应步骤短，生产成本较低，产品收率高，产品纯度高，不含对后续偶联反应有害的离子，对后续合成布帕伐醌具有明显优势。整个生产工艺过程中反应条件温和，安全环保，设备条件容易满足，有利于工业化生产。

Description

一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，特别涉及一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法。
背景技术
泰勒焦虫病是由泰勒科泰勒属的各种焦虫寄生于牛、羊以及其他野生动物所引起的疾病总称，其中以牛环形泰勒焦虫病最为常见。牛泰勒焦虫病是由环形泰勒虫引起的牛血液原虫病，具有流行性广、发病率和死亡率高的特点。病原体经蜱虫传给牛后，在巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内寄生，继而引起以高热、贫血、消瘦和体表淋巴结肿胀为主要特征的病症，进而导致牛的死亡。
布帕伐醌是目前治疗牛泰勒焦虫病十分有效的药物，它通过阻滞病原虫细胞中线粒体内膜上细胞色素bc1复合物的Q循环，竞争性抑制病原虫的能量代谢和线粒体呼吸，进而导致线粒体内膜电位的崩溃，最终导致寄生虫的死亡，布帕伐醌的化学式如下所示：
Figure BDA0003446656110000011
目前全球的布帕伐醌原料药主要由印度生产，国内以进口为主，现有的用于工业化生产布帕伐醌的一种高效方法是通过以下反应式来实现的，反应式如下：
Figure BDA0003446656110000012
4-叔丁基环己基乙酸作为合成布帕伐醌的两种最主要原料之一，直接影响着布帕伐醌生产的成本、规模及后续的推广应用。
目前，4-叔丁基环己基乙酸主要通过以下方法来合成：
Figure BDA0003446656110000021
该方法经四步反应得到4-叔丁基环己酸，该方法存在的主要缺陷为：反应过程中产生大量含磷废水，环保压力大；所得产品中常含有微量的NaCl，而氯化钠极易使后续偶联反应中的催化剂AgNO3失活；对照试验显示，反应中添加0.05eq.NaCl即可使反应完全不能发生。因此，该工艺对目标产物的提纯要求苛刻。
发明内容
为解决上述方法存在的问题，本发明提供一种原料廉价易得，经一步催化氢化即可得到目标产物的高效环保的合成工艺。
本发明是通过下述技术方案来实现的：
一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，将4-叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，向其中加入催化剂，进行高压催化氢化反应，化学反应式如下所示：
Figure BDA0003446656110000022
在某些实施方案中，催化剂为雷尼镍或钯碳。
在某些实施方案中，溶剂为甲醇或乙醇。
在某些实施方案中，催化剂用量为4-叔丁基苯乙酸用量的5％～15％。
在某些实施方案中，溶剂用量与4-叔丁基苯乙酸用量的比值为4～10:1(v/w)。
在某些实施方案中，操作步骤具体为：
将4-叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入催化剂，依次用氮气、氢气置换其中的气体，置换完毕后向釜内充入氢气，搅拌，调节使体系压力达到4～8MPa进行反应。
在某些实施方案中，反应时间为12～20h。
在某些实施方案中，反应压力为6MPa。
在某些实施方案中，反应时间为16h。
在某些实施方案中，反应结束后，将反应液滤除催化剂、脱溶浓缩、加入水中析出固体、离心、干燥，得到精制的4-叔丁基环己基乙酸。
在某些实施方案中，将反应液滤除催化剂前还包括氮气置换步骤，进行排空釜内压力。
在某些实施方案中，浓缩液体积缩小至原体积的1/5～1/2。
在某些实施方案中，浓缩液与水的体积比为1:2～10。
在某些实施方案中，干燥温度为40～60℃。
在某些实施方案中，干燥时间为4～8h。
本发明所涉及的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，具有以下优势：
(1)本发明提供的合成方法采用4-叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，可从市场上直接购买，经一步催化氢化反应即可得到目标产物，合成工艺高效简单，反应步骤短，生产成本较低。
(2)本发明提供的4-叔丁基环己基乙酸的合成方法产品收率高，产品纯度易控制，将浓缩液加入水中析出固体即可满足质量要求，产品纯度高，不含对后续偶联反应有害的离子，对后续合成布帕伐醌具有明显优势。
(3)整个生产工艺过程中反应条件温和，安全环保，未涉及毒性较大、污染较大的溶剂或试剂，无污染较大的废气、废液、废渣产生，设备条件容易满足，有利于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的4-叔丁基环己基乙酸的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施方式对本发明进行进一步详细的说明。
本方案合成路线如下：
Figure BDA0003446656110000031
实施例1
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶于250ml甲醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入5.00g钯碳催化剂，关闭覆盖，确保固定牢固，然后依次0.3MPa氮气置换3次，0.3MPa氢气置换2次，置换完毕后向釜内充入6MPa氢气，开启搅拌。过程中观察压力表变化，当釜内压力低于4MPa时补充氢气至6MPa，直釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀排空釜内压力，0.3MPa氮气置换2次，然后排空釜内压力，打开釜盖将釜内混合抽滤，所得滤液真空脱溶浓缩至大约100ml。
搅拌情况下将该浓缩液缓慢倾倒至约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，所得滤饼于50℃鼓风干燥约8h至恒重，得白色固体，50.93g，收率98.8％。
实施例2
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶于250ml甲醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g雷尼镍，关闭覆盖，确保固定牢固，然后依次0.3MPa氮气置换3次，0.3MPa氢气置换2次，置换完毕后向釜内充入6MPa氢气，开启搅拌。过程中观察压力表变化，当釜内压力低于4MPa时补充氢气至6MPa，直釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀排空釜内压力，0.3MPa氮气置换2次，然后排空釜内压力，打开釜盖将釜内混合抽滤，所得滤液真空脱溶浓缩至大约100ml。
搅拌情况下将该浓缩液缓慢倾倒至约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，所得滤饼于50℃鼓风干燥约8h至恒重，得白色固体，50.18g，收率97.3％。
与实施例1中钯碳催化剂相比，以雷尼镍作催化剂所得产品收率相当，无明显差异，考虑二者成本，优选雷尼镍作为催化剂。
实施例3
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶于250ml乙醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g雷尼镍，关闭覆盖，确保固定牢固，然后依次0.3MPa氮气置换3次，0.3MPa氢气置换2次，置换完毕后向釜内充入6MPa氢气，开启搅拌。过程中观察压力表变化，当釜内压力低于4MPa时补充氢气至6MPa，直釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀排空釜内压力，0.3MPa氮气置换2次，然后排空釜内压力，打开釜盖将釜内混合抽滤，所得滤液真空脱溶浓缩至大约100ml。
搅拌情况下将该浓缩液缓慢倾倒至约250ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，所得滤饼于50℃鼓风干燥约8h至恒重，得白色固体，49.92g，收率96.8％。
与实施例2中甲醇做溶剂相比，以乙醇作催化剂所得产品收率相当，无明显差异，考虑二者成本，优选乙醇作为催化剂。
实施例4
将50.00g(0.26mol)4-叔丁基苯乙酸溶于250ml乙醇中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入15.00g(10％w/w)雷尼镍，关闭覆盖，确保固定牢固，然后依次0.3MPa氮气置换3次，0.3MPa氢气置换2次，置换完毕后向釜内充入6MPa氢气，开启搅拌。过程中观察压力表变化，当釜内压力低于4MPa时补充氢气至6MPa，直釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，静置10分钟，打开排气阀排空釜内压力，0.3MPa氮气置换2次，然后排空釜内压力，打开釜盖将釜内混合抽滤，所得滤液真空脱溶浓缩至大约100ml。
搅拌情况下将该浓缩液缓慢倾倒至约500ml水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，过滤，所得滤饼于50℃鼓风干燥约8h至恒重，得白色固体，50.44g，收率97.8％。
与实施例3相比，增加水的用量为4-叔丁基苯甲酸10倍(v/w)，所得产品收率相当，无明显差异，考虑废液产生量，优选水的用量为4-叔丁基苯甲酸5倍(v/w)进行后处理。
实施例5
将3.00kg(15.60mol)4-叔丁基苯乙酸溶于14L甲醇中，将大约5L溶液抽入20L氢化釜中。将0.30kg加入1L甲醇中，然后将此混合物抽入氢化釜中，抽料结束迅速将剩余的4-叔丁基苯乙酸甲醇溶液抽入釜中氢化釜中，关闭阀门，然后依次0.3MPa氮气置换3次，0.3MPa氢气置换2次，置换完毕后向釜内充入6MPa氢气，开启搅拌。过程中观察压力表变化，当釜内压力低于4MPa时补充氢气至6MPa，直釜内压力基本稳定。釜内压力稳定后，停止搅拌，打开排气阀排空釜内压力，0.3MPa氮气置换2次，然后排空釜内压力，将釜内混合物放入压滤罐压滤，所得滤液真空脱溶浓缩至大约6L。
搅拌情况下将该浓缩液缓慢倾倒至约15L水中，有大量白色固体析出，继续搅拌0.5小时，离心，所得固体于50℃鼓风干燥约6h至恒重，得白色固体，3.04kg，收率98.4％。
综上所述：本发明提供的合成方法采用4-叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，经一步催化氢化反应即可得到目标产物，合成工艺高效简单，反应步骤短，生产成本较低，产品收率高，产品纯度高，不含对后续偶联反应有害的离子，对后续合成布帕伐醌具有明显优势。整个生产工艺过程中反应条件温和，安全环保，设备条件容易满足，有利于工业化生产。
以上表述仅为本发明的优选方式，应当指出，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些也应视为发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于，将4-叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，向其中加入催化剂，进行高压催化氢化反应，化学反应式如下所示：
Figure FDA0003446656100000011
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为雷尼镍或钯碳，所述溶剂为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂用量为4-叔丁基苯乙酸用量的5％～15％，所述溶剂用量与4-叔丁基苯乙酸用量的比值为4～10:1(v/w)。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，操作步骤具体为：
将4-叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入催化剂，依次用氮气、氢气置换其中的气体，置换完毕后向釜内充入氢气，搅拌，调节使体系压力达到4～8MPa进行反应。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为12～20h。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述反应压力为6MPa，所述反应时间为16h。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，将反应液滤除催化剂、脱溶浓缩、加入水中析出固体、离心、干燥，得到精制的4-叔丁基环己基乙酸。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，将反应液滤除催化剂前还包括氮气置换步骤，进行排空釜内压力。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述浓缩液体积缩小至原体积的1/5～1/2，所述浓缩液与水的体积比为1:2～10。
10.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述干燥温度为40～60℃，所述干燥时间为4～8h。
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