MX2007000760A - Amida sustituida inhibidora de b secretasa. - Google Patents

Amida sustituida inhibidora de b secretasa.

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Abstract

Se describen comouestos novedosos de la formula (1): o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, en donde R1, R2, R3 R4 y X son como se definen en la especificacion; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de formula (1); tambien se describen metodos para tratar enfermedades cognoscitivas o neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer; tambien se describen metodos para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una combinacion de por lo menos un compuesto de formula (1) y por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de 3-secretasa diferente a aquellos de la formula (1), inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la gamma-secretasa, agentes antiinflamatorios no esteroidales, antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato, inhibidores de colinesterasa y anticuerpos antiamiloides.

Description

- - AMIDA SUSTITUIDA INHIBIDORA DE B SECRETASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a amidas sustituidas inhibidoras de ß secretasa, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, enfermedades cognitivas y neurodegenerativas, y su uso como inhibidores del Virus de Inmunodeficiencia Humana, plasmepsinas, catepsina D y enzimas de protozoarios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que resulta a la larga fatal. El avance de la enfermedad está asociado con la pérdida gradual de la función cognitiva relacionada con la memoria, razonamiento, orientación y juicio. Los cambios de comportamiento, que incluyen confusión, depresión y agresión, también son manifestaciones del avance de la enfermedad. Se cree que la disfunción cognitiva y del comportamiento surge de una función neuronal alterada y pérdida neuronal en el hipocampo y en la corteza cerebral. Los tratamientos para AD normalmente disponibles son paliativos, y mientras que alivian los trastornos de conducta y cognitivos, no previenen el avance de la enfermedad.
- - Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de tratamientos de AD que detengan el avance de la enfermedad. Las marcas patológicas de AD son la deposición de placas ß-amiloides (Aß) extracelulares y agregados de neurofibrillas intracelulares que comprenden la proteína tau anormalmente fosforilada. Los individuos con AD exhiben depósitos de Aß característicos en regiones cerebrales conocidas como importantes para la memoria y la cognición. Se cree que Aß. es el principal agente causante de la pérdida de células neuronales y la disfunción que está asociada con el deterioro cognitivo y del comportamiento. Las placas amiloides consisten, predominantemente, en péptídos de Aß que contienen de 40 a 42 residuos de aminoácidos, los cuales derivan del procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP). La APP es procesada por múltiples y diferentes actividades de proteasa. Los péptidos de AB surgen de la ruptura de APP por la ß-secretasa en la posición correspondiente al extremo N-terminal de ABy en el C-terminal por la actividad de a-secretasa. La APP también es escindida por la actividad de la a-secretasa que da por resultado el fragmento no-amiloidogénico secretado conocido como APP soluble. Una aspartil proteasa conocida como BACE-1 ha sido identificada como la actividad de la ß-secretasa responsable de la ruptura de APP en la posición correspondiente al extremo N-terminal de los péptidos de Aß~. La evidencia genética y bioquímica acumulada respalda una función central de Aß en la etiología de la AD. Por ejemplo, se ha demostrado que Aß es tóxica para las células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedores. Más aún, se conocen formas heredadas de AD de iniciación temprana en las cuales están presentes mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Se describen aminas sustituidas inhibidoras de BACE-1 en WO 04/04396, WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518 y WO 02/02520. Se revelan inhibidores de renina que comprenden un residuo (1-amino-2-hidroxi-2-heterocíclico)etilo en WO 89/03842. La WO 02/088101 muestra inhibidores de BACE funcionalmente descritos como formados por cuatro residuos hidrofóbicos, así como también series de compuestos que comprenden preferentemente un resto heterocíclico o heteroarilo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula estructural I o sus sales o solvatos aceptables para uso farmacéutico, en la cual R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R4 es hidrógeno, -C(O)-alquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R5 y R7 son 1 a 4 residuos, seleccionándose cada resto independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, siempre que cuando R5 y R7 son -OH, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, R5 y R7 no estén unidos a un carbono del anillo adyacente a un nitrógeno del anillo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R8, -C(0)OR11, -S(0)R8, -S(02)R8 o -CN; siempre que cuando Y es =0, R6 no puede ser -C(O)R8, -C(0)OR11, -S(0)R8, -S(O2)R8 o -CN; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R9)(R10); R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros; R11 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo; X es un enlace que conecta R3 y R4, -O-, -S-, alquileno, -alquilenNH-, -alquilenNHC(O)-, -alquilenNHSO2-, -NH-, -NHC(O)- o -NHSO2-; Y es =O o (H, H); m es 0, 1 , 2, ó 3; y n es 1 , 2, ó 3; en donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 residuos seleccionados del grupo integrado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquiIo), -N(alquilo)2, carboxi y-C(O)O-alquilo; y en donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicioalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está opcionalmente sustituido con 1 a 4 residuos seleccionados del grupo integrado por -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxí, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltío, heteroaralquiltío, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y?Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)-, Y^NSOz- y -SOzNY-^, en donde Y^ e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -C(O)alquilo y aralquilo, siempre que cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heterociclíleno puedan estar sustituidos con =O. Los compuestos representados por la fórmula I son inhibidores de ß-secretasa útiles para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita tal tratamiento. De manera más específica, la invención comprende: el método para tratar una enfermedad cardiovascular tal como hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva u otra enfermedad modulada por la inhibición de la renina; el método para tratar el Virus de Inmunodeficiencia Humana; el método para tratar una enfermedad cognitiva o neurode- generativa tal como la enfermedad de Alzheimer; el método para inhibir las plasmepsinas I y II para el tratamiento del paludismo; el método para inhibir la catepsina D para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, cáncer de mama y cáncer ovárico; y el método para inhibir enzimas de protozoarios, por ejemplo la inhibición de Plasmodium falciparum, para el tratamiento de infecciones fúngicas. Dicho método de tratamiento comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita tal tratamiento. En particular, la invención comprende el método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración al menos de un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita tal tratamiento. En otro aspecto, la invención comprende el método para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y un inhibidor de colinesterasa o un agonista m-) o antagonista m2 muscarínico. En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados, en un solo envase, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación, en el cual un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico y un segundo recipiente comprende un inhibidor de colinesterasa o un agonista mi o antagonista m2 muscarínico en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con referencia a la fórmula I, anterior, los compuestos preferidos de la invención son aquellos con la siguiente estereoquímica: En los compuestos preferidos de fórmula I, R1 puede ser en la cual n es 2 y R y o R7 se definen en la presente. R2 preferentemente es alquilo, con mayor preferencia metilo.
R es arileno o arileno sustituido con halo, con mayor preferencia fenileno o fenileno sustituido con halo, específicamente un fenileno sustituido con halo, donde dicho halo es preferentemente flúor. R4 es hidrógeno, -C(O)-alquilo, alquilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, alcoxialquilo, heteroaralquilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo sustituido, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido o heteroarilo. O de manera alternativa, R4 es preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, -C(O)Oetilo, - Con preferencia, R5 y R7 independientemente son alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, alquilo o sustituido con un grupo arilo o heteroarilo. En una modalidad preferida de los compuestos de fórmula I, R6 puede ser aralquilo, preferentemente O de manera alternativa R6 es -S(O)2-R8 o con mayor preferencia, R6 es Con preferencia X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, -alquil-NHSO2- o -alquil-NHC(O)-; Y es O y n es 2.
En una modalidad preferida particular del compuesto de fórmula n es 2; R2 es alquilo; R3 es fenileno o fenileno sustituido con halo; R4 es hidrógeno, -C(O)-alquilo, alquilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, alcoxialquilo, heteroaralquilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo sustituido, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido o heteroarilo; R5 y R7 son hidrógeno, alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, alquilo sustituido con un grupo arilo o heteroarilo; R6 es aralquilo o -S(O)2R8; - - X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, -alquil-NHSO2- o -alquil-NHC(O)-; e Y es O. En la modalidad preferida anterior, R2 es preferentemente metilo; R3 preferentemente es R es preferentemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, -C(O)Oetilo, - R es preferentemente R7 es preferentemente hidrógeno; y preferentemente X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquilenilo, -alquil-NHSO2- o -alquil-NHC(O)-; Y es O y n es 2. Debe observarse que los carbonos de la fórmula I se pueden reemplazar con 1 a 3 átomos de silicio en la medida que se reúnan todos los requerimientos de valencia. Salvo que se especifique lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin considerar si el término se utiliza solo o en combinación con otros términos. De este modo, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como así también a las porciones "alquilo" de "alcoxi", "cicloalquilo" etc.
- - Tal como se utilizó anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, se deberá entender que los siguientes términos, a menos que se especifique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tal como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Grupos alquilo sustituidos incluyen pero sin limitarse a fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetílo. "Alquileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió anteriormente. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno y etileno.
- - "Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprenden aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos de alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes los cuales pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo integrado por alquilo, arilo y cicloalquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente, o dos sustituyentes sobre carbonos adyacentes se pueden unir para formar Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo - - "Arileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo arilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de arileno incluyen fenileno y naftileno. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antepuesto al nombre radical heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1.2.4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1.2-a]piridinilo, imidazo[2.1-bjtiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, - - imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1.2.4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" además se refiere a residuos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Heteroarileno" significa un grupo difuncional obtenido por la elimi-nación de un átomo de hidrógeno de un grupo heteroarilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de piridileno, pirazinileno, furanileno, tienileno y pirimidinileno. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son según se describió previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la molécula principal es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y arilo son según se describió previamente. Los alquilarilos preferidos incluyen un grupo de alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace a la molécula principal es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del - sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similar. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similar, así como también especies parcialmente saturadas, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similar. Otros ejemplos no limitantes de cicloalquilo incluyen los siguientes - - "Cicloalquileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo cicloalquilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de cicloalquileno incluyen ciclobutileno y ciclopropileno. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no-aromático el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser ¡guales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente del grupo integrado por -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilaiquínilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfoniio, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, =O, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y?Y2N-, Y^N-alquilo-, Y^NCÍO)-, Y1Y2NSO2- y -SO2NY1Y2, en donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillo" además puede significar un único resto que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles sobre dos átomos de carbono adyacentes (uno H - - sobre cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de tales residuos son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y similares que forman residuos tales como, por ejemplo: "Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillo monocíclico o muiticíclico saturado no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferentemente aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia delante nombre radical heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similar; tales protecciones además se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser iguales o diferentes, y son según se definen en la presente. Ei átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido.
- - Ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1.3-dioxolanilo, 1.4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. "Heterociclileno" significa un grupo difuncional obtenido por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un grupo heterociclilo que se define anteriormente. Ejemplos no limitantes de heterociclileno incluyen piperidileno, pirrolidinileno, piperazinileno, morfolinileno, tiomorfolinileno, tiazolidinileno, 1.4-dioxanileno, tetrahidrofuranileno y tetrahidrotiofenileno. Debe observarse que en el heteroátomo que contiene sistemas de anillo de esta invención, no hay grupos hidroxilo sobre los átomos de carbono adyacentes a N, O o S, ni hay un grupo N o S sobre un carbono adyacente a otro heteroátomo. De este modo, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unidos directamente a los carbonos marcados 2 y 5. Los expertos en la técnica reconocerán que ciertos compuestos de fórmula I son tautoméricos, y todas esas formas tautoméricas se contemplan en la presente como parte de la presente invención. Por ejemplo, los residuos: - - se consideran equivalentes en ciertas realizaciones de esta invención. De manera similar, "heteroarilalquilo o heteroaralquilo" y "cicloalquilalquilo" significan un grupo heteroarilo o cicloalquilo en el cual el heteroarilo, cicloalquilo y alquilo son según se describieron previamente. Los grupos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace a la molécula principal es a través del alquilo. "Arilalquenilo" significa un grupo derivado de arilo y alquenilo según se definen en ia presente. Los arilalquenilos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y el alquenilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo. El enlace a la molécula principal es a través del átomo de carbono no-aromático. "Arilalquinilo" significa un grupo derivado de arilo y alquinilo según se definen en la presente. Los arilalquinilos preferidos son aquellos en los cuales arilo es fenilo y el alquinilo consiste de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos. El arilalquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema de anillo. El enlace a la molécula principal es a través de un átomo de carbono no aromático. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquilo en el cual el alquinilo y alquilo son según se describió previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo de alquinilo inferior y un alquilo inferior.
El enlace a la molécula principal es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
- - "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son según se describió previamente. Los heteroaralquilos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace a la molécula principal es a través del alquilo. "Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquil-S en el cual el heteroaralquilo es según se describió previamente. Los heteroaralquiltios preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace a la molécula principal es a través del azufre. "Heteroarilalquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenilo en el cual el heteroarilo y el alquenilo son según se describió previamente. Los heteroarilalquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. El enlace a la molécula principal es a través del alquenilo. "Heteroarilalquinilo" significa un grupo heteroaril-alquinilo en el cual el heteroarilo y el alquinilo son según se describió previamente. Los heteroarilalquinilos contienen un grupo alquinilo inferior. El enlace a la molécula principal es a través del alquinilo. "Heterociclilalquilo" significa un grupo heterociclil-alquilo en el cual el heterociclilo y el alquilo son según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual alquilo es según se definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo - - inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O), en el cual los diversos grupos son según se describieron previamente. El enlace a la molécula principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formanilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo. "Aroílo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y -naftoílo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace a la molécula principal es a través del oxígeno del éter. "Alcoxialquilo" significa un grupo alcoxi-alquilo en el cual los grupos alcoxi y alquilo son según se describieron previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxialquilo adecuados incluyen etoxietilo, metoximetilo y etoximetilo. El enlace a la molécula principal es a través del grupo alquilo. "Ariloxi" significa un grupo aril-O en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi - - adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace a la molécula principal es a través del oxígeno del éter. "Aralcoxi" significa un grupo aralquil-O en el cual el grupo aralquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenmetoxi. El enlace a la molécula principal es a través del oxígeno del éter. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquil-heteroarilo en el cual los grupos alquilo y heteroarilo son según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del heteroarilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace a la molécula principal es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace a la molécula principal es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S en el cual el grupo aralquilo es según se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace a la molécula principal es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)- en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de - - grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace a la molécula principal es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O) en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace a la molécula principal es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O) en el cual el grupo aralquílo es según se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo araicoxicarbonilo adecuado es benciloxícarbonilo. El enlace a la molécula principal es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O2) en el cual el grupo alquilo es según se describió previamente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la molécula principal es a través del sulfonilo. "Ariisulfonilo" significa un grupo aril-S(O2) en el cual el grupo arilo es según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del sulfonilo. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquii-alquiío en el cual grupo cicloalquilo y alquilo es según se describió previamente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace a la molécula principal es a través del alquilo.
- - "Heteroaralcoxi" significa un grupo heteroaralquil-O en el cual el grupo heteroaralquilo es según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del éter oxígeno. "Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroaril-S(O2) en el cual el grupo heteroarilo es según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del sulfonilo. "Heteroariltio" significa un grupo heteroaril-S en el cual el grupo heteroarilo es según se describió previamente. El enlace a la molécula principal es a través del azufre. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no se exceda, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz. El sufijo "eno" en alquilo, arilo, heterocicloalquilo, etc. indica un resto divalente, por ejemplo, -CH2CH2- es etileno, y X ?^-'k es para-fenileno.
- - Se entiende que los grupos divalentes multicíclicos, por ejemplo, arilheterocicloalquileno, se pueden unir a otros grupos mediante enlaces que se forman sobre cualquier anillo de dicho grupo. Por ejemplo, El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales o residuos específicos, en una posición o posiciones disponibles. La sustitución sobre un resto cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo incluye la sustitución sobre la porción del anillo y/o sobre la porción alquilo del grupo. Cuando aparece una variable más de una vez en un grupo, por ejemplo, R8 en -N(R8)2, o una variable aparece más de una vez en la estructura de la fórmula I, por ejemplo, R15 puede aparecer tanto en R1 y R3, las variables pueden ser iguales o diferentes. Con referencia a la cantidad de residuos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina lo contrario, las frases "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber tantos residuos como lo permitido químicamente, y la determinación de la cantidad máxima de tales residuos está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que - - comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I", uno a tres compuestos de fórmula I se pueden administrar al mismo tiempo, preferentemente uno. La línea ondulada 'vwu en forma de enlace en general indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que contienen estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Las líneas dibujadas en los sistemas de anillo, tales como, por ejemplo: indican que la línea indicada (enlace) puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo. Como bien se sabe en la técnica, un enlace tomado de un átomo particular donde no se describe átomo alguno en el extremo terminal del enlace indica un grupo metilo unido a través de ese enlace al átomo, a menos que se establezca lo contrario. Por ejemplo: - - Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos de fórmula I, se incluyen en la presente invención. El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso sintético o fuente natural o una combinación de ambos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse de un proceso o procesos de purificación descriptos en la presente o bien conocidos por el experto en la técnica, en pureza suficiente como para ser caracterizable mediante técnicas analíticas estándar descritas en la presente o bien conocidas por los expertos en la técnica. Debe observarse que cualquier heteroátomo con valencias inadecuadas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas en la presente se presume que tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para excluir reacciones colaterales indeseables en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por aquéllos expertos en la técnica como así también por referencia a textos estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) se produce más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Tal como se utiliza en la presente, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como así también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente. Un informe sobre profármacos se aporta en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de fármaco) que se transforma in vivo para dar un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato aceptable para uso farmacéutico del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (por ejemplo, por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en sangre. Un informe del uso de profármacos se aporta en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible - - Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato del compuesto aceptable para uso farmacéutico del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco que comprende un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo de ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (C-?-C8), alcanoiloximetilo (C2-C?2), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tienen de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etiIo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonoiactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino (d-C2)-alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoíl-alquilo (C-?-C2), N,N-dialquil (CrC2)-carbamoíl-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto de Fórmula (I) contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco que puede formarse por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo (C C6), 1 -(alcanoiloxi (C-¡-C6))etilo, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi (C-|-C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (C?-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo (CrC6), succinoílo, alcanoílo (C C6), a-amino(C C4)alcanilo, arilaciio y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH)2, -P(O)(O(alquilo (C C6))2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetálica de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto de Fórmula (I) incorpora un grupo funcional amino, se puede formar un profármaco por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amino con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (CrC-io), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, — C(OH)C(O)OY1 donde Y1 es H, alquilo (C C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 donde Y2 es alquilo (C C4) e Y3 es alquilo (C-i-Cß), carboxialquilo (CrC6), aminoaíquilo (C C4) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo (C C6), -C(Y4)Y5 donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilamino (CrCß) morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física involucra variados grados de unión iónica y covalente, incluyendo la unión puente de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será aislable, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la estructura reticular del cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase solución como los solvatos posibles de aislamiento. Ejemplo no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de solvente es H2O. Los compuestos de fórmula I forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente incluye referencia a sus sales, a menos que se especifique lo contrario. El término "sal/sales", según se emplea en la presente, denota sales de ácidos formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, como así también sales de bases formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal/sales" tal como se utiliza en la presente. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables para uso fisiológico), si bien otras sales también son útiles. Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que se consideran, en general, adecuados para la formación de sales para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se mencionan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson ef al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Estas descripciones se incorporan a la presente a modo de referencia. A modo de ejemplo, las sales de adición con ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (además conocidos como tosilatos) y similares. De manera adicional, ácidos que se consideran adecuados, en general, para la formación de sales útiles para uso farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos básicos se mencionan, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson eí al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan a la presente como referencia a la misma.
A modo de ejemplo, las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, dietilamina, diciciohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas las sales de ácido y básicas mencionadas son sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes a los fines de la invención. Compuestos de Fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas las formas tautoméricas mencionadas se consideran en la presente como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos como así también las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos sobre varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir aun en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropoisómeros y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención, como lo son los isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración R o S según lo definido por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplica igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos representados por la fórmula I pueden ser inhibidores de ß-secretasa útiles para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un aspecto de esta invención es un método para tratar a un mamífero (por ejemplo, ser humano) que tiene una enfermedad o afección mediada o exacerbada por BACE-1 (una aspartil proteasa) mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. "Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz para inhibir BACE-1 y producir, de este modo, el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula I o su sal o solvato aceptable para uso farmacéutico. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. Aún otro aspecto de esta invención es un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero que necesita tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero de una cantidad - - terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. Esta invención además está dirigida a composiciones farmacéuticas que cuales comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Esta invención está además dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprenden una cantidad eficaz para tratamiento de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Una dosificación preferida es aproximadamente 0.001 a 1000 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula l o su sal o solvato aceptable para uso farmacéutico. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0.01 a 30 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. Aún otro aspecto de esta invención es un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa, tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero que necesita tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico - - de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. Esta invención está además dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Esta invención está además dirigida a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, que comprenden una cantidad eficaz para tratamiento de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Para el aspecto de combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de ß-secretasa diferente de los de fórmula I; la actividad inhibidora de la ß-secretasa se puede determinar mediante los procedimientos descriptos más adelante. Los inhibidores de ß-secretasa útiles son los revelados, pero sin limitación, en WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101.
- - Aún otros aspectos de esta invención son combinaciones de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto y otros compuestos descriptos más adelante. En consecuencia, se incluye en la invención un método para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino) de: a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de colinesterasa. Los inhibidores de colinesterasa para uso en la combinación incluyen inhibidores de acetil- y/o butirílcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de colinesterasa incluyen tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina. En consecuencia, se incluye en la invención un método para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino) de: a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y - - b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un anticuerpo anti-amiloide. Los anticuerpos anti-amiloides se describen, por ejemplo, en Hock et al, Nature Medicine, 8 (2002), págs. 1270-1275. En consecuencia, se incluye en la invención un método para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino) de a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un compuesto anti-inflamatorio. Ejemplos de compuestos anti-inflamatorios incluyen, pero sin limitación, fármacos anti-inflamatorios no-esteroidales tales como diclofenaco (Voltaren, Cataflam), diflunisal (Dolobid), etodolac (Lodine), flurbiprofeno (Ansaid), ibuprofeno (Motrin, Advil), indomethacina (Indocin), ketoprofeno (Orudis, Oruvail), cetorolac (Toradol), nabumetona (Relaten), naproxeno (Naprosyn, Alleve), oxaprozin (Daipro), piroxicam (Feldene), sulindac (Clinoril), tolmetin (Tolectin), celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx). En consecuencia, se incluye en la invención un método para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la de Alzheimer, que - - comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino) de a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de gamma secretasa. Los inhibidores de gamma-secretasa para uso en la combinación de esta invención se pueden determinar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Inhibidores de gamma-secretasa típicos incluyen, pero sin limitación, los descriptos en WO 03/013527, US 6.683.091 , WO 03/066592, USSN 10/663.042, presentada el 16 de setiembre de 2003, WO 00/247671 , WO 00/050391 , WO 00/007995 y WO 03/018543. En consecuencia, se incluye en la invención un método para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino) de: a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa para uso en combinación con compuestos - - de fórmula I incluyen los "colorantes", por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina. En consecuencia, se incluye en la invención un método para tratar enfermedades neurodegenerativas tales como la de Alzheimer, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, un ser humano femenino o masculino) de: a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto; y b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un antagonista receptor del N-metil-D-aspartato. Un antagonista receptor del N-metil-D-aspartato adecuado es, por ejemplo, memantina. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contiene cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
- - La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular está dentro de la capacidad de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la invención y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico se regulará de acuerdo con el criterio del profesional actuante que considera tales factores como la edad, el estado y la contextura física del paciente como así también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, preferentemente 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de las combinaciones (inhibidores de ß secretasa diferentes a los de fórmula I, NSAIDS, fármacos de estatina, inhibidores de colinesterasa, etc), y/o sus sales aceptables para uso farmacéutico estará regulada de acuerdo con el criterio del profesional actuante que considera tales factores como la edad, el estado y la contextura física del paciente como así también la severidad de los síntomas tratados. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descriptos en esta invención, los vehículos inertes, aceptables - - para uso farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden contener de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento del componente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables para uso farmacéutico y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden hallar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Para preparar supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión en forma de una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca cacao, y el componente activo se dispersa en forma homogénea en la misma mediante agitación. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y luego solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones. Como ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral. Las preparaciones en forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal.
- - Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un vehículo aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte. Además se incluyen las preparaciones en forma sólida destinadas a convertirse, antes del uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención además se pueden administrar en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de tipo matriz o depósito que son convencionales en la técnica a estos fines. Con preferencia el compuesto se administra por vía oral. Con preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. De tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el fin deseado. Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza en combinación con inhibidores de ß-secretasa diferentes a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no-esteroidal, un antagonista del receptor del N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide para tratar un trastorno - - cognitivo o un trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden co-administrar en forma simultánea o secuencial, o se puede administrar una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los componentes de la combinación se pueden administrar en forma individual o conjunta en cualquier forma de dosificación oral o parenteral convencional tal como cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverizador nasal, etc. La dosificación de los inhibidores de ß-secretasa diferentes a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no-esteroidal, un antagonista del receptor del N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se puede determinar a partir de material publicado, y puede variar de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal. Cuando se deben administrar composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I e inhibidores de ß-secretasa diferentes a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no-esteroidal, un antagonista del receptor del N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden suministrar en un kit que consta en un solo envase, un recipiente que contiene un compuesto de fórmula I en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, y un recipiente separado que contiene el otro agente en un vehículo aceptable para uso farmacéutico, - - estando presentes el compuesto de fórmula I y el otro agente en cantidades tales que la combinación es terapéuticamente eficaz. Un kit es ventajoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes deben administrarse a intervalos de tiempo diferentes o cuando se encuentran en diferentes formas de dosificación. La invención además incluye composiciones de múltiples agentes, kits y métodos de tratamiento, por ejemplo un compuesto de fórmula I se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamatorio no-esteroidal. Los compuestos de fórmula I se pueden producir mediante procesos conocidos por los expertos en la técnica ya sea utilizando síntesis en fase solución o en fase sólida según se muestra en los esquemas de reacción siguientes, en las preparaciones y ejemplos más adelante, pero los expertos en la técnica reconocerán que además pueden ser adecuados otros procedimientos. En los Esquemas y en los Ejemplos a continuación, se utilizan las siguientes abreviaturas: metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butil: Bu; bencilo: Bn acetato de etilo: EtOAc benciloxicarbonilo: Cbz N,N-dimetilformamida: DMF: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida: EDC o EDCI temperatura ambiente: TA - - hora: h minuto: min tiempo de retención: tR ácido trifluoroacético: TFA tetrahidrofurano: THF 1 -hidroxibenzotriazol: HOBt metanol: MeOH etanol: EtOH dietil éter: Et2O ácido acético: AcOH dimetiisulfóxido: DMSO litio diisopropilamida: LDA cloruro de ter-dimetilsililo: TBSCI ter-dimetilsililo: TBS trifenil fosfina: PPh3 diisopropil azodicarboxilato: DIAD bromuro de cobre(l)-sulfuro de dimetilo: CuBr-Me2S butiloxicarbonilo terciario: Boc Paladio tetrakis (Trifenilfosfina): Pd(PPh3)4 Trifenilfosfina: PPh3 Fluoruro de tetrabutilamonio: TBAF Trietilamina: Et3N, NEt3 o TEA Borohidruro de litio: LÍBH4 - - (trimetilsilil) diazometano: TEMCHN2 Bromuro de bencilo: BnBr Hidruro de litio y aluminio: LAH o LiAIH4 Di-ter-butil dicarbonato: (Boc)2O 4-dimetilaminopiridina: DMAP Butillitio: BuLi Cloruro de bencilo: BnCI Cloruro de oxalilo: (COCI)2 Cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno: Pd(dppf)CI2 Cromatografía en capa delgada preparativa: PTLC Cromatografía líquida de alta resolución: HPLC Cromatografía liquida-espectrometría de masa: LCMS Cromatografía en capa delgada: TLC Trifluoruro de boro-dietil eterato: BF3-Et2O Trietilsilano: Et3SiH N, N diisopropiletilamina: DIEA Diisopropilamina: D1PA Anhídrido acético: Ac2O Dimetilacetamida: DMA ESQUEMAS GENERALES: Esquema general 1 - Esquema general 2 - - Esquema general 3 ? 1)TBSCI tR?n ^ nµ PPh3, DIAD TBSO^^y ,-..._ 2) L?BH4 NHBoc ¿ NHBoc ' 4 Boc BocHN^^.ntR_ Bn2N.
F- ? ^OH F^^-Br l)Mg B°Cp^ OTBS 1)HCI OH ^-^-O X NaH ^J 2)CuBr-Me2S ^-°yy 2) BnBr TBSO'~ r7 N Boc Esquema general 4 Esquema general 5 - - EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Paso 1 A una solución enfriada con hielo de Boc-L-3-bromofenilalanina (9.44 g, 27.4 mmol) en tolueno (60 ml) y MeOH (12 ml) se agregó (trimetiisil¡l)diazometano 2M en hexanos (20 ml). La solución se agitó a TA durante 1 h y se agregó AcOH (2 ml). La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 20% de MeOH/CH2CI2 (40 ml). La solución se enfrió en un baño de agua helada y HCl 4N/dioxano (36 ml) se agregó mediante una ampolla de goteo durante 30 min. Después de finalizado el agregado, la mezcla se entibió a TA y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró para dar el producto (8.95 g, 100%). EM m/e 258 (M+H)+. Paso 2 - - A una solución del producto del Paso 1 (8.95 g, 27.4 mmol) en THF (80 ml) y DEMO (20 ml) se agregaron bicarbonato de sodio (14.6 g, 174 mmol) y bromuro de bencilo (15.9 g, 91.4 mmol). La mezcla se agitó a 80oC durante 24 h. La mezcla se enfrió a TA y se agregaron agua (120 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mi), se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexanos 0-5%) para dar el producto (10.4 g, 87%). EM m/e 438 (M+H)+ Paso 3 A una solución enfriada con hielo del producto del Paso 2 (10.4 g, 23.8 mmol) en THF (100 ml) se agregó LAH (1.42 g, 37.4 mmol) en varias porciones. Después de finalizado el agregado, la mezcla se entibió a TA y se agitó durante 4.5 h. La reacción se templó con un lento agregado de agua (5 ml), NaOH 1 N (10 ml), y agua (5 ml). La mezcla se agitó hasta que desapareció el color gris y luego se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se dividió entre CH2CI2 (100 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-10%) para dar el producto (5.70 g, 58%). EM m/e 410 (M+H)+ - Paso 4 A una solución de piperazinona (10.0 g, 100 mmol), trietilamina (20.2 g, 200 mmol), y DMAP (50 mg) en CH2CI2 (250 ml) en un baño de agua helada se agregó (Boc)2O (22.9 g, 105 mmol) lentamente. La mezcla se agitó en el baño de agua helada durante 1 h y a TA durante 4.5 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (250 ml), se lavó con agua (200 ml), 5% ácido cítrico (200 ml), HCl 1 N (200 ml), bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar el producto (18.0 g, 90%). EM m/e 201 (M+H)+ Paso 5 A una solución del producto del Paso 4 (10.0 g, 50.0 mmol) en DMF anhidra (250 ml) en un baño de agua helada se agregaron hidruro de sodio (2.40 g, 60.0 mmol) y cloruro de bencilo (6.60 g, 52.5 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 4.5 h. La reacción se templó con agua (10 ml), se diluyó con CH2CI2 (500 ml), y se lavó con agua (2 x 250ml). La capa orgánica se extrajo con NH CI saturado (200 ml), se secó (MgSO ), se concentró, y se - - purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH2CI2 0-5%) para dar el producto (10.7 g, 74%). 1 H-RMN (CDCI3): d = 7.2-7.3 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Paso 6 A una solución de cloruro de oxalilo (1.08 g, 8.30 mmol) en CH2CI2 (7 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó DEMO (1.14 g, 14.6 mmol). Después de 5 min, una solución del producto del Paso 3 (3.01 g, 7.34 mmol) en CH2CI2 (7 ml) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. Diisopropiletilamina (3.28 g, 25.4 mmol) se agregó y después de 2 min el baño de enfriamiento se eliminó. La mezcla se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (50 ml). Se agregó CH2CI2 (40 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH CI2 (40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para dar el aldehido, el cual no se purificó posteriormente. A una solución de diisopropilamina (896 mg, 8.85 mmol) en THF (5 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó butillitio 1.6 M en hexanos (5.5 ml, 8.8 mmol). Después de 5 min la mezcla se puso en un baño de agua helada y se agitó durante 20 min. La solución se enfrió en el baño de agua - - helada nuevamente y se agregó una solución del producto del Paso 5 (2.14 g, 7.37 mmol) en THF (8 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó una solución del aldehido anterior en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. La reacción se templó con agua y se repartió entre éter (4 x 50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexanos 0-20%) para dar el producto (2.67 g, 52%). EM m/e 698 (M+H)+. Paso 7 Una mezcla del producto del Paso 6 (194 mg, 0.277 mmol), bromuro de propilzinc 0.5 M en THF (2.2 ml) y Pd(dppf)CI2 (25 mg, 0.031 mmol) se desgasificó y se calentó a 45°C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó con NH4OH acuoso (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (20% EtOAc/Hexanos) para dar el producto (124 mg, 68%). EM m/e 662 (M+H)+.
Paso d Una mezcla del producto del Paso 7 (124 mg, 0.188 mmol), 20% Pd(OH)2/C (169 mg), y una cantidad catalítica de AcOH en EtOH (12 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 (40 ml) y NaOH 1 N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró para dar el producto (81 mg, 89%). EM m/e 482 (M+H)+. Paso 9 Una mezcla del producto del Paso 8 (81 mg, 0.17 mmol), trietilamina (24 µl, 0.17 mmol), y anhídrido acético (17 mg, 0.17 mmol) en CH2CI2 (8 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se lavó con NaOH 1 N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (3% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (81 mg, 91 %). EM m/e 524 (M+H)+.
- - Paso 10 Una solución del producto del Paso 9 (81 mg, 0.15 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (6 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 1 h luego a TA durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se lavó con NH OH acuoso (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (42 mg, 67%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.1-7.4 (m, 8H), 7.01 (m, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 4.72 (d, 1 H, J=14.8 Hz), 4.46 (m, 1 H), 4.35 (d, 1 H, J=14.8 Hz), 4.04 (m, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.06 (m, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.54 (t, 2H, J=7.6 Hz), 1.86 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.4 Hz). LCMS tR=3.33 min m/e 424 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de Preparación 1 , se prepararon los siguientes ejemplos.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 - - Paso 1 A una solución de 1.3-dibromo-5-fluorobenceno (5.105 g, 20.11 mmol) en éter (50 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó butillitio 1.6M en hexanos (12.5 ml, 20.0 mmol). Después de 2 h se agregó benzaldehído (2.287 g, 21.55 mmol) y la mezcla se dejó entibiar a TA lentamente y se agitó durante 16 h. La reacción se templó con salmuera (70 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter (50 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexanos 0-10%) para dar el producto (5.036 g, 90%). 1 H-RMN (CDCI3): d = 7.30 (m, 6H), 7.09 (m, 1 H), 7.02 (m, 1H), 5.73 (s, 1 H). Paso 2 A una solución del producto del Paso 1 (5.036 g, 17.92 mmol) en CH2CI2 (70 ml) se agregó trietilsilano (12.0 ml, 74.3 mmol). La solución se enfrió en un baño de agua helada y trifluoruro de boro-dietil eterato (3.35 ml, - - 26.7 mmol) se agregó. La mezcla se entibió lentamente a TA y se agitó durante 5 h. La reacción se enfrió en un baño de agua helada y se templó con NaHCO3 saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 ml) y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró para dar el producto (4.09 g, 86%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.28 (m, 2H), 7.20 (m, 1 H), 7.12 (m, 3H), 7.04 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H). Paso 3 A una solución enfriada con hielo del metil éster de N-Boc-D-serina (10.0 g, 45.6 mmol) en DMF (150 ml) se agregaron imidazol (9.26 g, 136 mmol) y TBSCI (7.56 g, 50.16 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 20 h y se concentró. El residuo se disolvió con EtOAc (300 ml) y se extrajo con NH CI saturado y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró para dar el producto (16.5 g, 100%). EM m/e 356 (M+Na)+. Paso 4 A una solución del producto del Paso 3 (16.5 g, 45.6 mmol) en THF (150 ml) se agregó borohidruro de litio 2M en THF (37.1 ml) lentamente. La mezcla se agitó a TA durante 2.5 h. La reacción se templó con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se - - lavó con NH4CI saturado (100 ml), bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, se secó, y se concentró para dar el producto (14.5 g, 100%). EM m/e 306 (M+H)+. Paso 5 ^. _ PPh3, DIAD TBSO'^ 7 TBSO^?^OH N N ÑHBoc Boc A una solución enfriada con hielo de trifenilfosfina (13.95 g, 53.19 mmol) en THF (400 ml) y CH3CN (50 ml) se agregó DIAD (10.76 g, 53.21 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min y una solución del producto del Paso 4 (8.20 g, 26.2 mmol) en THF (100 ml) se agregó durante 15 min. Después de finalizado el agregado, el baño de agua helada se eliminó y la mezcla se agitó a TA durante 2 d. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-5%) para dar el producto (3.75 g, 50%). EM m/e 288 (M+H)+.
Paso 6 A un matraz secado a la llama se agregaron granallas de magnesio (499 mg, 20.5 mmol), el producto del Paso 2 (4.45 g, 16.8 mmol), gotas de 1.2-dibromoetano, y THF anhidro (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1.5 h y se agregó a una suspensión de CuBr-Me2S (272 mg, 1.32 mmol) en THF (15 ml) en un baño de acetona-hielo seco. La mezcla se agitó durante 1.5 h y se agregó una solución del producto del Paso 5 (2.52 g, 8.75 mmol) en éter anhidro (20 ml). La mezcla resultante se entibió en un baño de agua helada y se dejó entibiar lentamente a TA y se agitó durante 3 d. La reacción se templó con NH4CI saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-8%) para dar el producto (1.51 g, 36%). EM m/e 474 (M+H)+. Paso 7 OH Una mezcla del producto del Paso 6 (710 mg, 1.50 mmol) y TBAF 1 M en THF (2.8 ml) en THF (10 ml) se agitó a TA durante 5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se extrajo con agua (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH2CI2 0-2.5%) para dar el producto (508 mg, 94%). EM m/e 382 (M+Na)+.
- Paso d A una solución de cloruro de oxalilo (214 mg, 1.65 mmol) en CH2CI2 (2.5 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó DEMO (356 mg, 4.56 mmol). Después de 5 min, se agregó una solución dei producto del Paso 7 (508 mg, 1.41 mmol) en CH2CI2 (3.5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó trietilamina (700 µl, 5.02 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se entibió a TA y se agitó durante 15 min. Se agregaron agua (30 ml) y CH2CI2 (40 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), y se concentró para dar el aldehido, el cual no se purificó posteriormente. A una solución de diisopropilamina (188 mg, 1.86 mmol) en THF (2.5 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó butillitio 1.6 M en hexanos (1.40 ml, 2.24 mmol). Después de 5 min la mezcla se colocó en un baño de agua helada y se agitó durante 20 min. La solución se enfrió en el baño de acetona-hielo seco nuevamente y se agregó una solución del producto del Ejemplo de Preparación 1 , Paso 5 (460 mg, 1.59 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó una solución del aldehido anterior en THF (4 ml) y la mezcla se agitó durante 1.5 h. La reacción se - templó con agua (40 ml) y se extrajo con éter (50 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante PTLC (40% EtOAc/Hexanos) para dar: fracción 1 (137 mg, 15%). EM m/e 648 (M+H)+; fracción 2 (148 mg, 16%). EM m/e 648 (M+H)+. Paso 9 Una solución del producto de la fracción 1 del Paso 8 (136 mg, 0.211 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (5 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 30 min, luego a TA durante 2.5 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se lavó con NH4OH acuoso (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2CO3), se concentró, y se purificó mediante PTLC (10% de NH3 2M/MeOH-90% CH2CI2) para dar el producto (72 mg, 77%). EM m/e 448 (M+H)+. Paso 10 - - A una solución enfriada con hielo del producto del Paso 9 (70 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (16 mg, 0.16 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se agregó anhídrido acético (14 mg, 0.14 mmoi) en CH2CI2 (3 ml) durante 1 h. La mezcla se entibió lentamente a TA y se agitó durante 2 h. La solución se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se lavó con 0.5N NaOH (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar: fracción A (24 mg, 36%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.15-7.35 (m, 9H), 6.86(s, 1 H), 6.79 (d, 1 H, J=9.6 Hz), 6.72 (d, 1 H, J=9.6 Hz), 6.17 (s, 1 H), 5.92 (d, 1 H, J = 10.4 Hz), 4.79 (d, 1 H, J = 15 Hz), 4.41 (m, 1H), 4.35 (d, 1 H, J=15 Hz), 3.92 (s, 2H), 3.76 (d, 1 H, J=9 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.20 (d, 1H, J=9 Hz), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 1.89 (s, 3H). EM m/e 490 (M+H)+. fracción B (29 mg, 43%). 1 H-RMN (CDCI3): 6=7.15-7.35 (m, 10H), 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, 1 H, J=9.6 Hz), 6.73 (d, 1 H, J=9.6 Hz), 6.08 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 4.73 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 4.42 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 4.03 (m, 1 H), 3.91 (s, 2H), 3.37 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 3.25 (m, 1 H), 3.00 (m, 3H), 2.79 (m, 1 H), 2.66 (m.1 H), 1.80 (s, 3H). EM m/e 490 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento aplicado en el Paso 9 y el Paso 10, se prepararon los siguientes ejemplos del producto de fracción 2 del Paso 8: fracción C (27 mg) EM m/e 490 (M+H)+. fracción D (28 mg) EM m/e 490 (M+H)+.
- - EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Paso 1 Una solución de (S)-m-cianofenilalanina (5.00 g, 26.3 mmol) y carbonato de potasio (14.5 g, 105 mmol) en agua (50 ml) se calentó a reflujo. Se agregó bromuro de bencilo (10.4 ml, 86.8 mmol) gota a gota. Después de 1 h se agregó bromuro de bencilo adicional (1.50 ml, 12.5 mmol) y la mezcla se reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con éter (2 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml) y salmuera, se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-10%) para dar el producto (10.9 g, 90%). EM m/e 461 (M+H)+. Paso 2 »° - - A una solución del producto del Paso 1 (2.30 g, 4.99 mmol) en THF (25 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó LiAIH 1 M en THF (10.0 ml) lentamente y la mezcla se agitó durante 3.5 h. La reacción se templó con NH CI saturado (15 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), y se concentró. El residuo se disolvió en THF (300 ml) y se agregó 2M LiBH4 en THF (2 ml). La mezcla se agitó a TA durante 18 h. La reacción se templó con NH CI saturado (10 ml) y se extrajo con éter (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente EtOAc/Hexanos 0-40%) para dar el producto (1.26 g, 71%). EM m/e 357 (M+H)+. Paso 3 A una solución de cloruro de oxalilo (538 mg, 4.24 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó DEMO (662 mg, 8.48 mmol). Después de 5 min, se agregó una solución del producto del Paso 2 (1.26 g, 3.53 mmol) en CH2CI2 (15 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó trietilamina (1.71 g, 17.0 mmol) y la mezcla se entibió a TA y se agitó durante 30 min. Se agregaron agua (30 ml) y CH2CI2 (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 ml) y salmuera, se secó (MgSO ), y se concentró para dar el aldehido, el cual no se purificó posteriormente. A una solución de diisopropilamina (472 mg, 4.67 mmol) en THF (3 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó 1.6 M butillitio en hexanos (2.92 ml, 4.67 mmol). Después de 5 min la mezcla se colocó en un baño de agua helada y se agitó durante 20 min. La solución se enfrió en el baño de acetona-hielo seco nuevamente y se agregó una solución del producto del Ejemplo de Preparación 1 , Paso 5 (1.23 g, 4.24 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó una solución del aldehido anterior en THF (15 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se templó con NH CI saturado (10 ml) y se diluyó con agua (20 ml) y éter (100 mi). La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con ácido cítrico 5% (50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml), y salmuera (50 ml), se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-40%) para dar el producto (820 mg, 36%). EM m/e 645 (M+H)+. Paso 4 - - Una mezcla del producto del Paso 3 (64 mg, 0.10 mmol), 20% de Pd(OH)2/C (40 mg), y ácido fórmico (0.1 ml) en EtOH (3 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 40 min. La mezcla se filtró y se concentró. Se disolvieron el residuo y trietilamina (36 µl, 0.25 mmol) en CH2CI2 (5 ml) y se enfriaron en un baño de agua helada. A la solución se agregó una solución de (Boc)2O (24 mg, 0.11 mmol) en CH2CI2 (1 ml) gota a gota. La mezcla se agitó en el baño de agua helada durante 1 h y se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (62 mg, 100%). EM m/e 569 (M+H)+. Paso 5 Una solución dei producto del Paso 4 (62 mg, 0.11 mmol), anhídrido acético (12 mg, 0.12 mmol) y trietilamina (36 µl, 0.25 mmol) en CH2CI2 (4 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 30 min. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (51 mg, 76%). EM m/e 611 (M+H)+. Paso 6 - - Una solución del producto del Paso 5 (51 mg, 0.084 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (4 ml) se agitó a TA durante 30 min y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (50 ml) y se lavó con NH4OH acuoso (5 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó (K2CO3) y se concentró para dar el producto (34 mg, 99%). EM m/e 411 (M+H)+. Paso 7 A una solución enfriada con hielo del producto del Paso 6 (32 mg, 0.078 mmol) y trietilamina (28 µl, 0.20 mmol) en CH2CI2 (2.5 ml) se agregó una solución de cloruro de propilsulfonilo (9.6 µl, 0.086 mmol) en CH2CI2 (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min y se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH-95% de CH2CI2) para dar ei producto (27 mg, 66%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.05-7.35 (m, 9H), 6.48 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 5.52 (m, 1 H), 4.71 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 4.47 (m, 1 H), 4.29 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 4.17 (m, 2H), 4.02 (m, 1 H), 3.44 (m, 1H), 3.25 (m, 1 H), 3.06 (m, 3H), 2.84 (m, 4H), 1.75 (m, 5H), 0.93 (t, 3H, J=7.4 Hz). LCMS tR=2.80 min m/e 517 (M+H)+.
- - EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Una mezcla del producto del Ejemplo de Preparación 3, Paso 3 (64 mg, 0.10 mmol), anhídrido acético (29 µl, 0.30 mmol), ácido acético (0.1 ml), y Pd(OH)2/C 20% (64 mg) en EtOH (3 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 1.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en CH2CI2 (30 ml). La solución se extrajo con NH OH acuoso y salmuera, se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (5% de MeOH/ CH2CI2) para dar el producto (14 mg, 25%). EM m/e 553 (M+H)+. Paso 2 Una solución del producto del Paso 1 (14 mg, 0.025 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (4 ml) se agitó a TA durante 1.5 h. La mezcla se concentró y - - se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH-95% de CH2CI2) para dar el producto (8 mg, 74%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.0-7.35 (m, 9H), 6.11 (m, 1 H), 6.01 (b, 1 H), 5.15 (m, 1 H), 4.67 (d, 1 H, J=14.8 Hz), 4.47 (m, 1 H), 4.33 (m, 3H), 3.99 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.01 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). LCMS tR=2.30 min m/e 453 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Paso 1 A una suspensión de NaH al 60% (6.40 g, 0.160 mol) en DMA anhidra (400 ml) se agregó alcohol alílico (8.90 g, 0.154 mol) lentamente. La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se agregó 3.5-difluorobromobenceno (30.0 g, 0.155 mol) y la mezcla se agitó a TA durante 24 h. La reacción se templó con agua (1.5 I) y se extrajo con éter (4 x 300 ml). La capa orgánica - - combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (Hexanos) para dar el producto (14.3 g, 40%). 1 H-RMN (CDCI3): d=6.81 (m, 2H), 6.53 (m, 1 H), 5.96 (m, 1 H), 5.34 (m, 2H), 4.46 (m, 2H).
Paso 2 A un matraz secado a la llama se agregaron granallas de magnesio (292 mg, 12.0 mmol) seguido de un tercio de una solución del producto del Paso 1 (2.31 g, 10.0 mmol) en THF (16 ml). La reacción se inició con 1.2-dibromoetano (50 µl), luego la solución restante del producto del Paso 1 se agregó lentamente. La mezcla se agitó a TA durante 30 min y se agregó a una suspensión de CuBr-Me2S (310 mg, 1.51 mmol) en THF (30 ml) a -40°C. La mezcla se agitó a 4oC durante 30 min y se agregó una solución del producto del Ejemplo de Preparación 2, Paso 5 (1.20 g, 4.17 mmol) en éter anhidro (15 ml). La mezcla resultante se agitó a 4°C durante 1 h luego a TA durante 3 d. La reacción se templó con NH CI saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó - - mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-5%) para dar el producto (1.00 g, 55%). EM m/e 440 (M+H)+. Paso 3 BocHN^^™,, H2N, ^OTBS M2, ^OH Una solución del producto del Paso 2 (500 mg, 1.14 mmol) en CH2CI2 (12 ml) y HCl 4N/dioxano (6 ml) se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (50 ml) y 5N NH4OH (20 ml). La capa orgánica se secó (K2CO3) y se concentró para dar el producto (345 mg, 100%). EM m/e 226 (M+H)+. Paso 4 H,N. Bn2N. 'OH >H Una solución del producto del Paso 3 (3.10 g, 13.0 mmol) y carbonato de potasio (5.39 g, 39.0 mmol) en EtOH (30 ml) y agua (90 ml) se calentó a 70°C. Se agregó bromuro de bencilo (3.42 ml, 28.6 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 2.5 h. Se eliminó el EtOH y el residuo se extrajo con éter (2 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (K2CO3), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente 0-10% EtOAc/Hexanos) para dar el producto (4.40 g, 83%). EM m/e 406 (M+H)+. Paso 5 A una solución de cloruro de oxalilo (762 mg, 6.00 mmol) en CH2CI2 (10 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó DEMO (938 mg, 12.0 mmol). Después de 5 min, una solución del producto del Paso 4 (2.03 g, 5.01 mmol) en CH2CI2 (20 ml) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó trietilamina (2.42 g, 23.9 mmol) y después de 2 min se eliminó el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (50 ml). Se agregó CH2CI2 (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó ( gSO4), y se concentró para dar el aldehido, el cual no se purificó posteriormente. A una solución de diisopropilamina (667 mg, 6.59 mmol) en THF (5 ml) en un baño de acetona-hielo seco se agregó 1.6 M butillitío en hexanos (4.13 ml, 6.61 mmol). Después de 5 min la mezcla se colocó en un baño de agua helada y se agitó durante 20 min. La solución se enfrió en el baño de acetona-hielo seco nuevamente y se agregó una solución del producto del Ejemplo de preparación 1 , Paso 5 (1.74 g, 5.99 mmol) en THF (20 ml).
- - La mezcla se agitó durante 1 h. Se agregó una solución del aldehido anterior en THF (30 ml) y la mezcla se dejó entibiar a TA lentamente y se agitó durante 16 h. La reacción se templó con NH4CI saturado (20 ml) y se extrajo con éter (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con de ácido cítrico 5%, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-40%) para dar el producto (1.20 g, 35%). EM m/e 694 (M+H)+. Paso 6 Una solución del producto del Paso 5 (280 mg, 0.404 mmol) en MeOH (5 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se agregó Pd(PPh3) (70 mg, 0.061 mmol) y la mezcla se desgasificó durante otros 5 min. Se agregó carbonato de potasio anhidro (166 mg, 1.20 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se filtró y el filtrado se diluyó con CH2CI2 (100 ml), se lavó con ácido cítrico 5%, NaHCO3 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO ), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de EtOAc/Hexanos 0-20%) para dar ei producto (230 mg, 87%). EM m/e 654 (M+H)+. Paso 7 - - Una mezcla del producto del Paso 6 (230 mg, 0.352 mmol), Pd(OH)2/C 20% (230 mg), y ácido acético (0.5 ml) en EtOH (12 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 16 h. La mezcla se filtró, se concentró, y se tomó en CH2CI2 (20 ml). Se agregaron ahídrido acético (36 mg, 0.35 mmol) y trietilamina (0.40 ml, 2.9 mmol) y la mezcla se agitó en un baño de agua helada durante 1.5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH2CI2 0-5%) para dar el producto (148 mg, 82%). EM m/e 516 (M+H)+. Paso 8 Una mezcla del producto el Paso 7 (15 mg, .029 mmol), 4-bromometilpiridina (15 mg, 0.058 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0.29 mmol) en DMF (2.5 ml) se agitó a TA durante 3 d. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (50 ml), se extrajo con agua (3 x 50 ml) y NaHCO3 saturado, se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (5 ml) y TFA (1 ml). La mezcla se agitó a TA durante 2.5 h, se concentró, y se purificó mediante PTLC (10% de NH3 2M/MeOH-90% CH2CI2) para dar el producto (9 mg, 63%). 1 H-RMN (CDCI3): d = 8.57 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 7H), 6.67 (s, 1 H), 6.58 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.02 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 5.07 (b, 1 H), 5.01 (s, 2H), 4.68 (d, 1H, J=14.6 Hz), 4.42 (m, 1 H), 4.36 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 3.99 (m, - - 1 H), 3.37 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.03 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (m, 2H). LCMS tR=2.17 min m/e 507 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento aplicado en el Ejemplo de Preparación 5, se prepararon los siguientes ejemplos.
- EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 Paso 1 Una mezcla del producto del Ejemplo de Preparación 5, Paso 7 (15 mg, 0.029 mmol), 2-piridilcarbinoi (9.5 mg, 0.087 mmol), DIAD (18 mg, 0.087 mmol), y trifenilfosfina (23 mg, 0.087 mmol) en CH2CI2 (1 ml) se agitó a TA durante 24 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/ CH2CI2) para dar el producto (20 mg, 100%). EM m/e 607 (M+H)+. Paso 2 Una solución del producto del Paso 1 (20 mg, 0.029 mmol) y TFA (0.5 ml) en CH2CI2 (3 ml) se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (8 mg, 57%). 1 H-RMN (CDCI3): d=8.54 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.15-7.35 (m, 6H), 6.69 (s, 1 H), 6.54 (m, 2H), 6.08 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 5.11 (s, 2H), 4.70 (d, 1 H, J=14.6 Hz), 4.40 (m, 1 H), 4.33 (d, 1H, J=14.6 Hz), 4.04 (m, 1 H), 3.42 (d, 1 H, J=7.6 Hz), 3.27 (m, 1 H), 3.04 (m, 3H), 2.76 (m, 2H), 1 .85 (m, 2H), 1.81 (s, 3H). LCMS tR=2.25 min m/e 507 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento que el aplicado en el Ejemplo de Preparación 6, se prepararon los siguientes ejemplos - - - - EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Paso 1 Una mezcla del producto del Ejemplo de Preparación 5, Paso 5 (140 mg, 0.202 mmol), ácido acético (0.2 ml), y Pd(OH)2/C 20% (90 mg) en EtOH (5 ml) se agitó bajo H2 durante 1.5 h. La mezcla se filtró, se concentró, y se disolvió en CH CI2 (5 ml). A esta solución se agregaron anhídrido acético (21 µl, 0.22 mmol) y trietilamina (100 µl, 0.717 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 25 min. Se agregó MeOH (1 ml) y la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (75 mg, 67%). EM m/e 558 (M+H)+. Paso 2 - - Una solución del producto del Paso 1 (75 mg, 0.13 mmol) y TFA (1 mi) en CH2CI2 (5 ml) se agitó a TA durante 30 min. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (67 mg, 100%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.1-7.35 (m, 5H), 6.25-6.6 (m, 4H), 4.75 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.84 (m, 2H), 3.49 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.06 (m, 3H), 2.78 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=7.4 Hz). LCMS tR=3.14 min m/e 458 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Paso 1 - - Una mezcla del producto del Ejemplo de Preparación 5, Paso 5 (69 mg, 0.099 mmol), 5-bromopenteno (90 mg, 0.60 mmol), y catalizador de Grubbs de segunda generación (19 mg, 0.022 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se desgasificó y se calentó a 50°C durante 6.5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (60 mg, 74%). EM m/e 814 (M+H)+. Paso 2 Una mezcla del producto del Paso 1 (60 mg, 0.074 mmol), ácido acético (0.2 ml), y Pd(OH)2/C 20% (50 mg) en EtOH (3 ml) se agitó bajo H2 durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (39 mg, 95%). EM m/e 558 (M+H)+. Paso 3 Una solución del producto del Paso 2 (39 mg, 0.070 mmol) y anhídrido acético (9 mg, 0.08 mmol) en CH2CI2 (2.5 ml) se agitó a TA durante - - 2.5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (36 mg, 86%). EM m/e 600 (M+H)+. Paso 4 Una solución del producto del Paso 3 (36 mg, 0.060 mmol) y TFA (0.3 ml) en CH2CI2 (2 ml) se agitó a TA durante 1.5 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH-95% CH2CI2) para dar el producto (19 mg, 62%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.15-7.35 (m, 5H), 6.59 (s, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 6.09 (d, 1 H, J=9.2 Hz), 4.70 (d, 1 H, J=14.8 Hz), 4.43 (m, 1 H), 4.32 (d, 1 H, J=14.8 Hz), 4.04 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 3.01 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.96 (b, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.2-1.5 (m, 6H), 0.85 (m, 3H). LCMS tR=3.69 min m/e 500 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de Preparación 8, se preparó el siguiente ejemplo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Paso 1 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 5, Paso 6 (1.50 g, 2.29 mmol), Pd(OH)2/C 20% (0.70 g), y ácido acético (1 ml) en EtOH (50 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (1.04 g, 96%). EM m/e 474 (M+H)+.
- - Paso 2 Una mezcla del producto del Paso 1 (1.04 g, 2.20 mmol) y BH3-SMe2 2M (8.0 ml) en THF (100 ml) se calentó a 65oC durante 18 h. Se agregó lentamente MeOH (10 mi) y se continuó con el calentamiento durante 1 h. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en MeOH (50 ml). La solución resultante se concentró y al residuo en CH2CI2 (60 ml) se agregaron NEt3 (833 mg, 8.25 mmol) y anhídrido acético (281 mg, 2.75 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min y se concentró. Se agregó NH3 7N en MeOH (50 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH2CI2 0-3%) para dar el producto (680 mg, 62%). EM m/e 502 (M+H)+.
Paso 3 - - Una mezcla del producto del Paso 2 (300 mg, 0.600 mmol), Pd(OH)2/C 20% (200 mg), y ácido acético (0.2 ml) en EtOH (15 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 1.25 h. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (20 ml) y se enfrió en un baño de agua helada. Se agregaron trietilamina (182 mg, 1.80 mmol) y cloruro de m-toluensulfonilo (115 mg, 0.603 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se diluyó con CH2CI2 (150 ml), se lavó con ácido cítrico 5% y bicarbonato de sodio saturado, se secó, y se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de MeOH/CH2CI2 0-4%) para dar el producto (170 mg, 50%). EM m/e 566 (M+H)+. Paso 4 Una solución del producto del Paso 3 (28 mg, 0.050 mmol), piridazina metanol (17 mg, 0.15 mmol), trifenilfosfina (39 mg, 0.15 mmol), y DIAD (31 mg, 0.15 mmol) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% de MeOH/CH2CI2) para dar el producto (32 mg, 97%). EM m/e 658 (M+Hf. Paso 5 - Una solución del producto del Paso 4 (32 mg, 0.048 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (5 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M/MeOH en CH2Ci2) para dar el producto (21 mg, 77%). %). 1 H-RMN (CDCI3): d=9.21 (s, 1 H), 9.14 (m, 1 H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 6.56 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 6.39 (m, 1H), 4.24 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.32 (m, 1 H), 2.7-3.1 (m, 5H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1 .80 (s, 3H). LCMS tR=2.62 min m/e 558 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de Preparación 9, se prepararon los siguientes ejemplos..
- EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 Paso 1 Una mezcla del producto del Ejemplo de Preparación 9, Paso 2 (50 mg, 0.10 mmol), 1-bromo-2-penteno (33 mg, 0.22 mmol), y carbonato de potasio (138 mg, 0.100 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (50 mg, 88%). EM m/e 570 (M+H)+.
- Paso 2 Una mezcla del producto del Paso 1 (50 mg, 0.088 mmol), Pd(OH)2/C 20% (50 mg), y ácido acético (0.1 ml) en EtOH (5 mi) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 16 h. La mezcla se filtró y se concentró para dar el producto (35 mg, 83%). EM m/e 482 (M+H)+. Paso 3 Una mezcla del producto del Paso 2 (35 mg, 0.072 mmol), cloruro de m-toluensulfonilo (14 mg, 0.072 mmol), y trietilamina (35 mg, 0.35 mmol) en CH2CI2 (5 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 30 min. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (30 mg, 66%). EM m/e 636 (M+H)+. Paso 4 - - Una solución del producto del Paso 3 (30 mg, 0.047 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (5 ml) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (5% de NH3 2M en MeOH/95% CH2CI2) para dar el producto (22 mg, 89%). 1 H-RMN (CDCI3): d=7.50 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.43 (m, 3H), 5.93 (m, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 3.84 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.39 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.83 (m, 4H), 2.39 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.88 (m, 3H). LCMS tR=3.52 min m/e 536 (M+H)+.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 Paso 1 Una mezcla del producto del Ejemplo de Preparación 1 , Paso 6 (142 mg, 0.203 mmol), ácido fenilborónico (32 mg, 0.25 mmol), PS-PPh3-Pd (160 mg, 0.016 mmol), y carbonato de potasio acuoso 1 M (0.25 ml) en EtOH (3 ml) se desgasificó, se selló, y se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 15 min. La mezcla se diluyó con MeOH (40 ml), se filtró, se concentró, y se purificó mediante PTLC (20% EtOAc/Hexanos) para dar el producto (96 mg, 68%). EM m/e 696 (M+H)+. Paso 2 Una mezcla del producto del Paso 1 (96 mg, 0.14 mmol), cantidad catalítica de ácido acético, y Pd(OH)2/C 20% (150 mg) en MeOH (12 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 6 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y se concentró. El residuo se repartió entre CH2CI2 (40 ml) y NH4OH (15 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto (57 mg, 80%). EM m/e 516 (M+H)+. Paso 3 Una mezcla del producto del Paso 2 (57 mg, 0.11 mmol), anhídrido acético (13 mg, 0.12 mmol), y trietilamina (20 µl, 0.14 mmol) en CH2CI2 (10 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 1 h luego a TA - durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se extrajo con NaOH 1 N (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (4% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (63 mg, 100%). EM m/e 558 (M+H)+. Paso 4 Una solución del producto del Paso 3 (63 mg, 0.11 mmol) y TFA (0.9 ml) en CH2CI2 (4 ml) se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y se extrajo con NH OH (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (5% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (39 mg, 77%). 1 H-RMN (CDCI3): 5=7.1-7.6 (m, 14H), 6.28 (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.8-3.2 (m, 4H), 2.67 (m, 1 H), 1.80 (s, 3H). LCMS tR=3.16 min m/e 458 (M+H)+. Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo de Preparación 11 , se prepararon los siguientes ejemplos.
- - - EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Paso 1 Una mezcla del producto del Ejemplo de preparación 1 , Paso 6 (191 mg, 0.273 mmol), N-t-butoxicarbonilpiperazina (78 mg, 0.42 mmol), carbonato de cesio (345 mg, 1.06 mmol), BINAP (70 mg, 0.11 mmol), y acetato de paladio (32 mg, 0.14 mmol) en tolueno seco (8 ml) se calentó a 95°C durante 16 h. La mezcla se filtró, se concentró, y se purificó mediante - - PTLC (2% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (96 mg, 44%). EM m/e 804 (M+Hf. Paso 2 Una mezcla del producto del Paso 1 (96 mg, 0.12 mmol), cantidad catalítica de ácido acético, y Pd(OH)2/C 20% (140 mg) en MeOH (10 ml) se agitó bajo H2 [101300 Pa (1 atm)] durante 4 h. La mezcla se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (40 mi) y se extrajo con NH4OH (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO ) y se concentró para dar el producto (56 mg, 74%). EM m/e 624 (M+H)+. Paso 3 Una mezcla del producto del Paso 2 (56 mg, 0.089 mmol), anhídrido acético (9.5 mg, 0.093 mmol), y trietilamina (25 µl, 0.18 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó en un baño de agua helada durante 1 h luego a TA durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante PTLC (3% MeOH/CH2CI2) para dar el producto (51 mg, 86%). EM m/e 666 (M+H)+.
- Paso 4 Una solución del producto del Paso 3 (51 mg, 0.077 mmol) y TFA (1 ml) en CH2CI2 (5 ml) se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (40 ml) y se extrajo con NH4OH (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se concentró, y se purificó mediante PTLC (15% de MeOH/CH2CI2) para dar el producto (24 mg, 68%). 1 H-RMN (CDCI3): 6=7.1-7.3 (m, 6H), 6.85 (s, 1 H), 6.72 (m, 2H), 6.18 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 4.42 (m, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.23 (m, 1H), 2.6-3.1 (m, 14H), 1.82 (s, 3H). LCMS tR=2.16 min m/e 466 (M+H)+. Clonación de BACE-1 , Expresión de Proteína y Purificación. Una forma soluble prevista de BACE1 humana (sBACEl , correspondiente a los aminoácidos 1-454) se generó a partir del ADNc de BACE1 de longitud completa (ADNc de BACE1 humana de longitud completa de la construcción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) mediante PCR utilizando el kit advantage-GC de PCR de ADNc (Clontech, Palo Alto, CA). A un fragmento Hindlll/Pmel de pCDNA4-sBACE1 myc/His se le hicieron romos los extremos utilizando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Un bácmido sBACEImycHis recombinante se generó por transposición en células DHIOBac (GIBCO/BRL). A continuación, la construcción del bácmido sBACEI mycHis se transfectó en células sf9 utilizando CelIFectin (Invitrogen, San Diego, CA) a fin de generar el baculovirus recombinante. Se desarrollaron células Sf9 en medio SF 900-11 (Invitrogen) suplementado con 3% de FBS inactivado por calor y 0.5X de solución de penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se utilizaron cinco mililitros de virus sBACEmyc/His purificado en placa de título alto para infectar 1 litro de células sf9 de desarrollo logarítmico durante 72 horas. Las células intactas se peletizaron por centrifugación a 3000xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contenía sBACEl secretado, se recolectó y se diluyó 50% v/v con HEPES 100 mM, pH 8.0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-sefarosa. La columna de Q-sefarosa se lavó con Buffer A (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 50 mM). Se eluyeron proteínas de la columna de Q-sefarosa con Buffer B (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Los picos de proteína de la columna de Q-sefarosa se reunieron y se cargaron en una columna de Ni-NTA agarosa. La columna de Ni-NTA luego se lavó con Buffer C (HEPES 20 mM, pH 8.0, NaCI 500 mM). Luego las proteínas unidas se eluyeron con Buffer D (Buffer C + imidazol 250 mM). Las fracciones de proteínas pico determinadas por el Ensayo Bradford (Biorad, CA) se concentraron utilizando un concentrador Centricon 30 (Millipore). La pureza de sBACEl se estimó en -90% según se determinó por SDS-PAGE y tinción con Azul Commassie. El secuenciamiento N-terminal indicó que más del 90% de la sBACEl - - purificada contenía el prodominio; por lo tanto esta proteína se denomina sproBACEL Ensayo de Hidrólisis del Péptido. El inhibidor, sustrato APPsw marcado por Euk-biotina (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, Francia) 25 nM, péptido APPsw no rotulado (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA) 5 µM, sproBACEl 7 nM, PIPES 20 M pH 5.0, 0.1 % de Brij-35 (grado proteico, Calbiochem, San Diego, CA), y 10% de glicerol se preincubaron durante 30 min a 30°C. Las reacciones se iniciaron por agregado del sustrato en una alícuota de 5 µl dando por resultado un volumen total de 25 µl. Después de 3 horas a 30°C las reacciones se interrumpieron por agregado de un volumen igual de buffer de detención 2x que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8.0, KF 0.5 M, 0.001% de Brij-35, 20 µg/ml de SA-XL665 (proteína aloficocianina entrecruzada acoplada a estreptoavidina; CIS-Bio International, Francia) (0.5 µg/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y rotaron a 1200xg durante 10 segundos para peietizar todo el líquido en la base inferior de la placa antes de la incubación. Se realizaron mediciones de HTRF sobre una lectora de placas Packard Discovery® HTRF utilizando luz láser a 337 nm para excitar la muestra seguido de una demora de 50 µs y mediciones simultáneas de emisiones a 620 nm y 665 nm durante 400 µs. Las determinaciones de IC5o para los inhibidores, (I), se determinaron midiendo la variación porcentual de la fluorescencia relativa a 665 nm dividida por la fluorescencia relativa a 620 nm, (relación 665/620), en presencia de concentraciones variables de/y una concentración fija de enzima y sustrato. El análisis de regresión lineal de estos datos se llevó a cabo utilizando el software GraphPad Prism 3.0 seleccionando una ecuación logística de cuatro parámetros, que permite una pendiente variable. Y=base + (Parte superior-base)/ (1+10?((LogEC50-X)*pendiente de Hill)); X es el logaritmo de la concentración de I, Y es el cambio porcentual en la relación e Y se inicia en la base y va hacia la parte superior con una forma sigmoidea. Los compuestos de la presente invención tienen un rango de IC50 de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 nM, con preferencia aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 nM, con mayor preferencia aproximadamente 100 a aproximadamente 500 nM. Los compuestos de la estereoquímica preferida tienen valores de IC5o en un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 500 nM, con preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 100 nM. El compuesto de la siguiente fórmula tiene una IC50 de 186 nM. SCH 745503 Si bien la presente invención ha sido descrita junto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variantes de las mismas serán evidentes a los expertos en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variantes deberían caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (40)

- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula estructural o su sal aceptable para uso farmacéutico, en la cual
R2 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R3 es arileno, heteroarileno, heterociclileno o cicloalquileno; R4 es hidrógeno, -C(O)-alquilo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R5 y R7 son 1 a 4 residuos, seleccionándose cada resto independientemente de hidrógeno, -OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi, heteroaralcoxi y alcoxi, siempre que cuando R5 y R7 son -OH, aralcoxi, - - heteroaralcoxi y alcoxi, R5 y R7 no estén unidos a un carbono de anillo adyacente a un nitrógeno de anillo; R6 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -C(O)R8, -C(O)OR11, -S(O)R8, -S(O2)R8 o -CN; siempre que cuando Y es =O, R6 no puede ser -C(O)R8, -C(O)OR11, -S(O)R8, -S(O2)R8 o -CN; R8 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo o
— N(R9)(R10); R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 3 a 7 miembros; R11 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo o alquinilo; X es un enlace que conecta R3 y R4, -O-, -S-, alquileno, -alquilenNH-, -alquilenNHC(O)-, -alquilenNHSO2-, -NH-, -NHC(O)- o -NHSO2-; Y es =0 o (H, H); m es 0, 1 , 2 ó 3; y n es 1, 2, ó 3; donde cada alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 residuos seleccionados del grupo integrado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloa?quilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo; y donde cada arileno, heteroarileno, heterociclilalquilo, heterociclileno, cicloalquileno, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, aralcoxi o heteroaralcoxi está opcionalmente - - sustituido con 1 a 4 residuos seleccionados del grupo integrado por -CF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y1Y2NC(O)-, Y^NSOr y -SOzNY^, donde Y, e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo integrado por hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -C(O)alquilo y aralquilo, siempre que cicloalquilo, cicloalquileno, heterociclilo y heterociclileno puedan estar sustituidos con =O. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: y n es 2. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es alquilo. - -
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es metilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es arileno o arileno sustituido con halo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 es fenileno o fenileno sustituido con fluoro.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno, -C(O)-alquilo, alquilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, alcoxialquilo, heteroaralquilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo sustituido, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido o heteroarilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, -C(O)Oetilo, - -
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 y R7 son hidrógeno, alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, alquilo sustituido con un grupo arilo o heteroarilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es aralquilo o -S(O)2-R8.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es - -
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, -alquiI-NHSO2- o -a?quil-NHC(O)-; Y es O y n es 2.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es n es 2; R2 es alquilo; R3 es fenileno o fenileno sustituido con halo; R4 es hidrógeno, -C(O)-alquilo, alquilo, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, alcoxialquilo, heteroaralquilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo sustituido, alcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilo sustituido, heterociclilalquilo sustituido o heteroarilo; R5 y R7 son hidrógeno, alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo, alquilo sustituido con un grupo arilo o heteroarilo; R6 es aralquilo o -S(0)2R8; X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, -alquil-NHSO2- o -alquil-NHC(O)-; e Y es O. - -
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R2 es metilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 es
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, -C(O)Oetilo, - -
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R6 es
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R7 es hidrógeno.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque X es un enlace que conecta R3 y R4, O, alquileno, -alquil-NHSO2- o -alquil-NHC(O)-; Y es O y n es 2.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque tiene la estructura estereoquímica -
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo integrado por: - 2- - -
22.- Una composición farmacéutica caracterizado porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo eficaz para uso farmacéutico.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma purificada.
24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está en forma aislada.
25.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para inhibir la formación, o la formación y deposición de placas ß-amiloides en, sobre o alrededor de tejido neurológico en un paciente.
26.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
27.- El uso que se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad de Alzheimer es tratada.
28.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 , y una cantidad eficaz de un inhibidor de colinesterasa en un vehículo eficaz para uso farmacéutico.
29.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de colinesterasa, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
30.- El uso que se reclama en la reivindicación 29, en donde el inhibidor de colinesterasa es acetil-colinesterasa o butirolcolinesterasa.
31.- El uso que se reclama en la reivindicación 29, en donde el inhibidor de colinesterasa se selecciona del grupo integrado por tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina.
32.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un compuesto anti-inflamatorio, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente. - -
33.- El uso que se reclama en la reivindicación 32, en donde el compuesto anti-inflamatorio es un fármaco anti-inflamatorio no-esteroidal.
34.- El uso que se reclam en la reivindicación 33, en donde el fármaco anti-inflamatorio no-esteroidal es diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib o rofecoxib.
35.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un inhibidor de gamma secretasa, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
36.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
37.- El uso que se reclama en la reivindicación 36, en donde el compuesto inhibidor de HMG-CoA reductasa es atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina.
38.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un antagonista del receptor del N-metil-D-aspartato, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
39.- El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde el antagonista del receptor del N-metil-D-aspartato es memantina. - -
40.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en combinación con un anticuerpo anti-amiloide, en la elaboración de un medicamento útil para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa en un paciente.
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