JP2003529594A - Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのサクシノイルアミノ複素環 - Google Patents

Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのサクシノイルアミノ複素環

Info

Publication number
JP2003529594A
JP2003529594A JP2001572489A JP2001572489A JP2003529594A JP 2003529594 A JP2003529594 A JP 2003529594A JP 2001572489 A JP2001572489 A JP 2001572489A JP 2001572489 A JP2001572489 A JP 2001572489A JP 2003529594 A JP2003529594 A JP 2003529594A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
substituted
alkyl
occurrence
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001572489A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドリュー トンプソン ローリン
カシレディ パドマジャ
Original Assignee
ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー filed Critical ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー
Publication of JP2003529594A publication Critical patent/JP2003529594A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬および生体作用特性を有する、式(I)の新規サクシノイルアミノ複素環、それらの医薬組成物および使用方法に関する。これらの新規化合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には、Aβペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着の形成を防止する作用をする。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病およびダウン症候群などのβアミロイド産生に関連する神経障害の治療に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 (発明の分野) 本発明は、医薬および生体作用(bio-affecting)特性を有する新規サクシノイ
ルアミノ複素環、それらの医薬組成物および使用方法に関する。これらの新規化
合物は、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシングを阻害し、より具体的には
、Aβペプチドの産生を阻害し、それによってアミロイドタンパク質の神経沈着
の形成を防止する作用をする。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病や
ダウン症候群などβアミロイド産生に関連する神経障害の治療に関する。
【０００２】 (発明の背景) アルツハイマー病(AD)は、記憶、時間的および場所的位置の把握、認知、推理
、判断および情動安定性の進行的喪失を臨床的な特徴とする変性脳障害である。
ADは、ヒトにおける進行性痴呆の共通原因であり、米国においては主な死亡原因
の1つである。ADは、世界中のあらゆる人種および民族グループに見られ、現在
および未来の主要な健康上の問題である。ADを効果的に予防するか、臨床症状お
よび基礎的病理生理を逆転させる治療は今のところない(総説としては、Dennis
J. Selkoe;Cell Biology of the amyloid(beta)-protein precursor and the me
chanism of Alzheimer's disease、Annu Rev Cell Biol、10、373-403、1994)。
【０００３】 発病者の解剖または神経外科的標本に由来する脳組織の組織病理学的検査によ
り、このような患者の大脳皮質にアミロイド斑および神経原線維変化が出現する
ことが明らかとなった。同様の変化は、トリソミー21(ダウン症候群)、およびオ
ランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血の患者で観察された。神経原線
維の変化は、異常なタンパク質フィラメントの非膜結合束であり、生化学的およ
び免疫化学的検討により、これらの主要タンパク質サブユニットは、リン酸化形
に変化したタウタンパク質であるという結論が導かれた(Selkoe、1994年に概説
されている)。
【０００４】 生化学的および免疫学的検討から、アミロイド斑の主要なタンパク質成分は、
約39から43個のアミノ酸の約4.2キロドルトン(kD)のタンパク質であることが明
らかとなった。このタンパク質はAβ,βアミロイドペプチド、そして時にはβ/A
4と呼ばれたが、本明細書中ではAβと呼ぶ。アミロイド斑におけるAβの沈着の
他に、Aβは、髄膜および実質性細動脈、小動脈、毛細血管、そして時には小静
脈の壁にも見いだされる。Aβは1984年に初めて精製され、一部のアミノ酸が報
告された(BlennerおよびWong、Biochem. Biophys. Res. Commun.、120、885-890
)。初めの28個のアミノ酸に関する単離および配列データは、米国特許第4,666,8
29号に記載されている。
【０００５】 この10年間に蓄積された有力な証拠から、Aβは、βアミロイド前駆体タンパ
ク質(APP)と呼ばれる、主要な1型膜タンパク質に由来する内部ポリペプチドであ
ることが明らかとなった。βAPPは通常、様々な動物およびヒトに由来する多く
の細胞によりin vivoおよび培養細胞中で産生される。Aβは、総称してセクレタ
ーゼと呼ばれ、今のところ不明である酵素(プロテアーゼ)群によるβAPPの切断
によって得られる。
【０００６】 少なくとも4種類のタンパク質分解活性の存在が推定されている。それらには
、AβのN末端を生成するβセクレターゼ、Aβ中の16/17ペプチド結合の周囲で切
断するセクレターゼ、38、39、40、42、および43位で終了するC末端Aβ断片を生
成したり、後で切断されて前記ポリペプチドとなるC末端延長前駆体を生成する
γセクレターゼが含まれる。
【０００７】 一連の証拠から、ADの病因にはAβの異常な蓄積が重要な役割を果たしている
と考えられている。第1に、Aβはアミロイド斑に見いだされた主要なタンパク質
である。第2に、Aβは神経毒であり、AD患者で観察された神経細胞死の原因とし
て関係している。第3に、770アイソフォームのβAPP中の717位におけるミスセン
スDNA変異は、発病者に見いだすことができるが、遺伝的に決定された(家族性)
型のADを有するいくつかの家族の非発病者には見いだすことができない。さらに
、家族型のADでは、他の数例のβAPP変異が報告されている。第4に、同様な神経
病理学的変化は、変異型のヒトβAPPを過剰発現するトランスジェニック動物で
観察されている。第5に、ダウン症候群の患者は、βAPPの遺伝子量が増加し、早
期発症型のADを発症する。総合すれば、これらの観察から、Aβ沈着がADの原因
として関係していると考えられる。
【０００８】 Aβの産生を阻害すると、アミロイド斑の形成をコントロールし、神経毒を軽
減し、Aβ産生に関連する病理を仲介することによって神経変性が予防および軽
減されたということが仮説として取り上げられている。したがって、治療法の一
方法は、in vivoにおいてAβの形成を阻害する薬物に基づくことになろう。
【０００９】 βアミロイド前駆体タンパク質のタンパク質分解性プロセシングに関与する酵
素を介するAβの形成が治療法の標的となるであろう。直接的であっても間接的
であっても、βまたはγセクレターゼ活性を阻害する化合物はAβの産生をコン
トロールすると思われる。有利には、γセクレターゼを特異的に標的とする化合
物がAβの産生をコントロールすると思われる。それにより、βまたはγセクレ
ターゼの阻害はAβの産生を低下させ、それによってAβタンパク質が関係する神
経障害を軽減または予防すると思われる。
【００１０】 PCT公開番号WO96/29313は、過剰および/または望ましくないマトリックスメタ
ロプロテアーゼ活性、特にコラゲナーゼおよび/またはストロメリシン活性に関
係する疾患の治療に有用なメタロプロテアーゼ阻害化合物を包含する下記一般式
を開示している。
【００１１】
【化１３】
【００１２】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤に関連して、下記一般式の化合物がPC
T公開番号WO95/22966に開示されている。この発明の化合物は、角膜潰瘍、骨粗
鬆症、歯周炎および癌を含む、軟骨の破壊に関係する状態の治療に有用である。
【００１３】
【化１４】
【００１４】 欧州特許出願第EP0652009A1号は、下記一般式に関し、Aβ産生を阻害するプロ
テアーゼ阻害剤である化合物を開示している。
【００１５】
【化１５】
【００１６】 米国特許第5703129号は、Aβ産生を阻害し、アルツハイマー病の治療に有用で
ある5-アミノ-6-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-ヘキサンアミド誘導体を包含す
る下記一般式を開示している。
【００１７】
【化１６】
【００１８】 このように、アルツハイマー病などの変性神経障害の治療のために、Aβ蛋白
質産生の阻害剤またはその製薬上許容し得る塩またはそのプロドラッグとして有
用な化合物を今もって開発する必要がある。
【００１９】 上記参考文献はいずれも、以下詳細に説明する本発明の化合物を教示および示
唆していない。
【００２０】 (発明の概要) 本発明の一目的は、Aβタンパク質の産生の阻害剤として有用である新規化合
物または薬剤として許容されたその塩もしくはそのプロドラッグを提供すること
である。
【００２１】 本発明の他の目的は、薬剤として許容された坦体および治療上有効な量の少な
くとも1種類の本発明の化合物または薬剤として許容されたその塩もしくはその
プロドラッグ体を含む医薬組成物を提供することである。
【００２２】 本発明の他の目的は、変性性神経障害を治療する方法であって、このような治
療を必要とする宿主に、治療上有効な量の少なくとも1種類の本発明の化合物ま
たは薬剤として許容されたその塩もしくはそのプロドラッグ体を投与することを
含む方法を提供することである。
【００２３】 これらおよびその他の目的は、以下の詳細な説明の中で明らかになるはずであ
るが、式(I)の化合物(式中、R3、R3a、R5、R5a、R11、t、B、L、およびZは以下
に定義する)または薬剤として許容されたその塩もしくはそのプロドラッグ体が
、Aβタンパク質の産生の有効な阻害剤であるという本発明者の発見によって達
成された。
【００２４】
【化１７】
【００２５】 (好ましい実施形態の詳細な説明) したがって、第1の実施形態では、本発明は、
【００２６】
【化１８】
【００２７】 式中、 R3は、-(CR7R7a)n-R4、 -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、または -(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4であり、 R5が水素のとき、R3は水素ではなく、 nは、0、1、2、または3であり、 mは、0、1、2、または3であり、 R3aは、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、またはC2-C4アルケニルま
たはC2-C4アルケニルオキシであり、 あるいは、R3およびR3a、およびそれらが結合している炭素が一緒になって0-2
個のR4bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、ただしR5 およびR5aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはなく、
【００２８】 R4は、H、OH、OR14a、 0-3個のR4aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環であり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、Br、I、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
独立して選択され、
【００２９】 R5は、H、OR14、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルコキシ、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環であり、 R3が水素のとき、R5は水素ではなく、 R5aは、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニル、またはC2 -C4アルケニルオキシであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、
=O、CN、NO2、NR15R16、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
独立して選択され、 あるいは、R5とR5a、およびそれらが付着結合している炭素原子が一緒になっ
て、0-2個のR5bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、
ただしR3およびR3aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはな
く、
【００３０】 R7は、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1-
C4アルキルから独立して選択され、 R7aは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、アリール
およびC1-C4アルキルから独立して選択され、 R7bは、HおよびC1-C4アルキルから独立して選択され、 Lは結合、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(CH2)p-O-(C
H2)q-、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、2または3であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、
【００３１】 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロチオアルコキシ、0-4個のR12c で置換されたアリールから独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から7個の炭素原子、および場合によっては、-O-、-S-、-
S(=O)-、-S(=O)2-、および-N(RLZ)-から選択された追加のヘテロ原子を含む4か
ら8員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は飽和されているか、または
部分的に飽和されており、RLZはR10または置換基-L-Zであり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、C(=O)NR18R1 9 、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、 0-2個のR10aで置換されたC1-C6アルキル、 0-4個のR10bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR10bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から10員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたアリールから独立して
選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl
、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、
C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、
およびC1-C4ハロチオアルコキシから独立して選択され、
【００３２】 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、Br、I、-OH、CN、NO2 、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR11bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR11bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してC3-C6
炭素環またはベンゾ縮合基を形成してもよく、前記炭素環またはベンゾ縮合基は
、0-4個のR13で置換されており、 さらに、隣接する原子上の2個のR11置換基が結合して5から6員環のヘテロアリ
ール縮合基を形成してもよく、前記5から6員環のヘテロアリール縮合基はN、O、
およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員環のヘテ
ロアリール縮合基は0-3個のR13で置換されており、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
独立して選択され、 tは0、1、2または3であり、
【００３３】 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、それぞれの出現時に、H、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキル、また
はC2-C6アルコキシアルキルから独立して選択され、 R14aは、H、フェニル、ベンジル、またはC1-C4アルキルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C6アルキル)、-S(=O)2-(C1-C6アルキル)およびアリールから独立して選
択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル
、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択さ
れ、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
のヘテロ原子を含んでおり、 R17は、H、アリール、アリール-CH2-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキ
シアルキルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、
フェネチル、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立
して選択され、 あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
のヘテロ原子を含む、式(I)の新規な化合物、または薬剤として許容されるその
塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００３４】 [2]好ましい実施形態では、本発明は、 R3は、-(CR7R7a)n-R4、 -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-NHC(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)NH-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-NHS(=O)2-(CR7R7a)m-R4、または -(CR7R7a)n-S(=O)2NH-(CR7R7a)m-R4であり、 R5が水素のとき、R3は水素ではなく、 nは、0、1、2、または3であり、 mは、0、1、2、または3であり
【００３５】 R3aは、H、OH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、またはブトキシであり、 あるいは、R3およびR3a、およびそれらが結合している炭素が一緒になって0-1
個のR4bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、ただし、
R5およびR5aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはなく、 R4は、H、OH、OR14a、 0-3個のR4aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環であり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、Br、I、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、
【００３６】 R5は、H、OR14、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルコキシ、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環であり、 R3が水素のとき、R5は水素ではなく、 R5aは、H、OH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシまたはアリルであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、
=O、CN、NO2、NR15R16、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 あるいは、R5とR5a、およびそれらが結合している炭素原子が一緒になって、0
-1個のR5bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、ただし
、R3およびR3aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはなく、
【００３７】 R7は、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1-
C4アルキルから独立して選択され、 R7aは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、アリール
およびC1-C4アルキルから独立して選択され、 R7bは、HおよびC1-C4アルキルから独立して選択され、 Lは結合、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(CH2)p-O-(C
H2)q-、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、2または3であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、0-4個のR12cで置換されたアリールか
ら独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から7個の炭素原子、および場合によっては、-O-、-S-、-
S(=O)-、-S(=O)2-、および-N(RLZ)-から選択された追加のヘテロ原子を含む4か
ら8員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は飽和されているか、または
部分的に飽和されており、RLZはR10または置換基-L-Zであり、
【００３８】 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、C(=O)NR18R1 9 、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C6アルキル、 0-4個のR10bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR10bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から10員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl
、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、
【００３９】 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、Br、I、OH、CN、NO2
、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR11bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR11bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してC3-C6
炭素環またはベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、0-4個のR13 で置換されており、 さらに、隣接する原子上の2個のR11置換基が結合して5から6員環のヘテロアリ
ール縮合基を形成してもよく、前記5から6員環のヘテロアリール縮合基はN、O、
およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員環のヘテ
ロアリール縮合基は0-3個のR13で置換されており、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアル
コキシから独立して選択され、 tは0、1、2または3であり、
【００４０】 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキシアル
キルであり、 R14aは、H、フェニル、ベンジル、またはC1-C4アルキルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル
、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-S(=O)2-(C1-C6アルキル)および0-3個のR13で置換
されたフェニルから独立して選択され、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
のヘテロ原子を含んでおり、 R17は、H、アリール、(アリール)CH2-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキ
シアルキルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、
フェネチル、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立
して選択され、および あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
のヘテロ原子を含む、式(I)の化合物を提供する。
【００４１】 [3]別の好ましい実施形態では、本発明は、 R3は、-(CHR7)n-R4、 -(CHR7)n-S-(CHR7)m-R4、 -(CHR7)n-O-(CHR7)m-R4、または -(CHR7)n-N(R7b)-(CHR7)m-R4であり、 R5が水素のとき、R3は水素ではなく、 nは、0、1、または2であり、 mは、0、1、または2であり R3aは、Hであり、 あるいは、R3およびR3a、およびそれらが結合している炭素が一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル部分を形
成してもよく、ただし、R5およびR5aが結合してシクロアルキル部分を形成する
ことはなく、
【００４２】 R4は、H、OH、OR14a、 0-2個のR4aで置換されたC1-C4アルキル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルケニル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルキニル、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環であり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、Br、I、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、
【００４３】 R5は、H、OR14、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環であり、 R3が水素のとき、R5は水素ではなく、 R5aはHであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、
=O、CN、NO2、NR15R16、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 あるいは、R5およびR5a、およびそれらが結合している炭素が一緒になってシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル部分を形
成してもよく、ただし、R3およびR3aが結合してシクロアルキル部分を形成する
ことはなく、
【００４４】 R7は、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1-
C4アルキルから独立して選択され、 R7bは、H、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから独立して選択され、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2-、-(CH2)p-O-(CH2)q-
、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、2または3であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびS
から選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、0-3個のR12cで置換されたフェニルか
ら独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から6個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
ロ原子-N(RLZ)-を含む5、6、または7員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複
素環は飽和されているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10また
は置換基-L-Zであり、
【００４５】 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、C(=O)NR18R1 9 、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C6アルキル、 0-4個のR10bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR10bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から10員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl
、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、
【００４６】 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、NR18R19、C(=O)R17、
C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR11bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR11bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してC3-C6
炭素環またはベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、0-4個のR13 で置換されており、 さらに、隣接する原子上の2個のR11置換基が結合して5から6員環のヘテロアリ
ール縮合基を形成してもよく、前記5から6員環のヘテロアリール縮合基はN、O、
およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員環のヘテ
ロアリール縮合基は0-3個のR13で置換されており、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアル
コキシから独立して選択され、 tは0、1、2または3であり、
【００４７】 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキシアル
キルであり、 R14aは、H、フェニル、ベンジル、またはC1-C4アルキルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C6アルキル)、および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)およびアリールから独立
して選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル
、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
ラジニル、およびモルホリニルから選択され、 R17は、H、アリール、(アリール)CH2-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキ
シアルキルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、
フェネチル、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立
して選択され、および あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
ラジニル、およびモルホリニルから選択される、式(I)の化合物を提供する。
【００４８】 [4]別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００４９】
【化１９】
【００５０】 式中、 R3は、 0-2個のR4aで置換されたC1-C4アルキル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルケニル、または 0-1個のR4aで置換されたC2-C4アルキニルであり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C6炭素環、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、C1 -C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択され、
【００５１】 R5は、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-2個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、または 0-2個のR5bで置換されたC2-C6アルキニルであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、O
R14、=O、 0-2個のR5cで置換されたC3-C6シクロアルキル、 0-3個のR5cで置換されたフェニル、または 0-2個のR5cで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、C1 -C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択され、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2-、-(CH2)p-O-(CH2)q-
、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、または2であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、
【００５２】 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3 、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C2ハロアルキル
、およびC1-C2ハロアルコキシ、0-3個のR12cで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
ロ原子-N(RLZ)-を含む5または6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は
飽和されているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10または置換
基-L-Zであり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C4アルキル、 0-4個のR10bで置換されたフェニル、 0-3個のR10bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から6員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、Cl
、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、
【００５３】 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、OH、NR18R19、C(=O)R17 、C(=O)OR17、またはCF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C4アルキル、 0-3個のR11bで置換されたフェニル、 0-3個のR11bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 あるいは、隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンゾ縮合基を形成し
てもよく、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、F、=O、NR15R16、CF3 、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4アルキル
、C1-C3アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立
して選択され、 tは0、1または2であり、 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、
【００５４】 R14は、H、フェニル、ベンジル、C1-C4アルキル、またはC2-C4アルコキシアル
キルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
=O)-(C1-C4アルキル)、-S(=O)2-(C1-C4アルキル)、およびアリールから独立して
選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、ベンジル、フェネチル
、-C(=O)-(C1-C4アルキル)および-S(=O)2-(C1-C4アルキル)から独立して選択さ
れ、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
ラジニル、およびモルホリニルから選択され、 R17は、H、フェニル、ベンジル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-
メチルフェニル、4-トリフルオロフェニル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-
クロロフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-トリフルオロフェニル
)メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシメチル、またはエトキシエチルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニ
ル、ベンジル、およびフェネチルから独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、メチル、およびエチルから独立して選択され
、 あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
ラジニル、およびモルホリニルから選択される、式(Ic)の化合物、または薬剤と
して許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００５５】 [5]別の実施形態では、本発明は、
【００５６】
【化２０】
【００５７】 式中、 R3は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、またはC2-C4アルキニルであり、 R5は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2、-(CH2)p-O-(CH2)q-、
または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、または2であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3 、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシ、0-3個のR12c で置換されたフェニルから独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、4から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
ロ原子-N(RLZ)-を含む6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は飽和さ
れているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10または置換基-L-Z
であり、
【００５８】 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C4アルキル、 0-4個のR10bで置換されたフェニル、 0-3個のR10bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から6員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、Cl
、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、OH、NR18R19、C(=O)R17 、C(=O)OR17、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C4アルキル、 0-3個のR11bで置換されたフェニル、 0-3個のR11bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、F、=O、NR15R16、CF3 、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4アルキル
、C1-C3アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立
して選択され、 tは0、1または2であり、
【００５９】 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および
OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)
CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、およびCO2CH3から選択
された0-3個の置換基で置換されたフェニルから独立して選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、ベンジル、フェネチル
、-C(=O)-(C1-C4アルキル)、-S(=O)2-(C1-C4アルキル)から独立して選択され、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
ラジニル、およびモルホリニルから選択され、 R17は、H、フェニル、ベンジル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-
メチルフェニル、4-トリフルオロフェニル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-
クロロフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-トリフルオロフェニル
)メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシメチル、メトキシエチ
ル、エトキシメチル、またはエトキシエチルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニ
ル、ベンジル、およびフェネチルから独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、メチル、およびエチルから独立して選択され
、 あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
ラジニル、およびモルホリニルから選択される、式(Ic)の化合物、または薬剤と
して許容されるその塩もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００６０】 [6]別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００６１】
【化２１】
【００６２】 式中、 R3は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)CH2 CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3 、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH2CH2CH=CH2、-
CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH2CH=C(CH3)2、cis-CH2CH=CH(CH3)、cis-CH2CH2CH=CH(
CH3)、trans-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH2CH=CH(CH3)、-C≡CH、-CH2C≡CH、-C
H2C≡C(CH3)、 シクロプロピル-CH2-、シクロブチル-CH2-、シクロペンチル-CH2-、シクロヘキ
シル-CH2-、シクロプロピル-CH2CH2-、シクロブチル-CH2CH2-、シクロペンチル-
CH2CH2-、シクロヘキシル-CH2CH2-、フェニル-CH2-、(2-F-フェニル)CH2-、(3-F
-フェニル)CH2-、(4-F-フェニル)CH2-、(2-Cl-フェニル)CH2-、(3-Cl-フェニル)
CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2-、(2,3-ジF-フェニル)CH2-、(2,4-ジF-フェニル)CH2 -、(2,5-ジF-フェニル)CH2-、(2,6-ジF-フェニル)CH2-、(3,4-ジF-フェニル)CH2 -、(3,5-ジF-フェニル)CH2-、(2,3-ジCl-フェニル)CH2-、(2,4-ジCl-フェニル)C
H2-、(2,5-ジCl-フェニル)CH2-、(2,6-ジCl-フェニル)CH2-、(3,4-ジCl-フェニ
ル)CH2-、(3,5-ジCl-フェニル)CH2-、(3-F-4-Cl-フェニル)CH2-、(3-F-5-Cl-フ
ェニル)CH2-、(3-Cl-4-F-フェニル)CH2-、フェニル-CH2CH2-、(2-F-フェニル)CH2 CH2-、(3-F-フェニル)CH2CH2-、(4-F-フェニル)CH2CH2-、(2-Cl-フェニル)CH2C
H2-、(3-Cl-フェニル)CH2CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2CH2-、(2,3-ジF-フェニル)C
H2CH2-、(2,4-ジF-フェニル)CH2CH2-、(2,5-ジF-フェニル)CH2CH2-、(2,6-ジF-
フェニル)CH2CH2-、(3,4-ジF-フェニル)CH2CH2-、(3,5-ジF-フェニル)CH2CH2-、
(2,3-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(2,4-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(2,5-ジCl-フェニ
ル)CH2CH2-、(2,6-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(3,4-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(3,5
-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(3-F-4-Cl-フェニル)CH2CH2-、(3-F-5-Cl-フェニル)C
H2CH2-であり、
【００６３】 R5は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2 CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-C
H2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3 、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2 C(CH3)=CH2、cis-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CH(C6H5)
、-CH2CH=C(CH3)2、cis-CH2CH=CHCH2CH3、trans-CH2CH=CHCH2CH3、cis-CH2CH2CH
=CH(CH3)、trans-CH2CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C
≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2 CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5 )、シクロプロピル-CH2-、シクロブチル-CH2-、シクロペンチル-CH2-、シクロ
ヘキシル-CH2-、(2-CH3-シクロプロピル)CH2-、(3-CH3-シクロブチル)CH2-、シ
クロプロピル-CH2CH2-、シクロブチル-CH2CH2-、シクロペンチル-CH2CH2-、シク
ロヘキシル-CH2CH2-、(2-CH3-シクロプロピル)CH2CH2-、(3-CH3-シクロブチル)C
H2CH2-、フェニル-CH2-、(2-F-フェニル)CH2-、(3-F-フェニル)CH2-、(4-F-フェ
ニル)CH2-、フラニル-CH2-、チエニル-CH2-、ピリジル-CH2-、1-イミダゾリル-C
H2-、オキサゾリル-CH2-、イソオキサゾリル-CH2-、フェニル-CH2CH2-、(2-F-フ
ェニル)CH2CH2-、(3-F-フェニル)CH2CH2-、(4-F-フェニル)CH2CH2-、フラニル-C
H2CH2-、チエニル-CH2CH2-、ピリジル-CH2CH2-、1-イミダゾリル-CH2CH2-、オキ
サゾリル-CH2CH2-、またはイソオキサゾリル-CH2CH2-であり、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2、O、-CH2O-、-(CH2)2-
O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、N
H、NMe、-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(
CH2)-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、および-N(ベンゾイル)-であり、
【００６４】 Zは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、2-F-フェニル、3-F-フェニル、4-F-フェニル、2-Cl-フェニル、3-Cl-フ
ェニル、4-Cl-フェニル、2,3-ジF-フェニル、2,4-ジF-フェニル、2,5-ジF-フェ
ニル、2,6-ジF-フェニル、3,4-ジF-フェニル、3,5-ジF-フェニル、2,3-ジCl-フ
ェニル、2,4-ジCl-フェニル、2,5-ジCl-フェニル、2,6-ジCl-フェニル、3,4-ジC
l-フェニル、3,5-ジCl-フェニル、2,3-ジMe-フェニル、2,4-ジMe-フェニル、2,5
-ジMe-フェニル、2,6-ジMe-フェニル、3,4-ジMe-フェニル、3,5-ジMe-フェニル
、2,3-ジMeO-フェニル、2,4-ジMeO-フェニル、2,5-ジMeO-フェニル、2,6-ジMeO-
フェニル、3,4-ジMeO-フェニル、3,5-ジMeO-フェニル、3-F-4-Cl-フェニル、3-F
-5-Cl-フェニル、3-Cl-4-F-フェニル、2-MeO-フェニル、3-MeO-フェニル、4-MeO
-フェニル、2-EtO-フェニル、3-EtO-フェニル、4-EtO-フェニル、2-Me-フェニル
、3-Me-フェニル、4-Me-フェニル、2-Et-フェニル、3-Et-フェニル、4-Et-フェ
ニル、2-CF3-フェニル、3-CF3-フェニル、4-CF3-フェニル、2-NO2-フェニル、3-
NO2-フェニル、4-NO2-フェニル、2-CN-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニ
ル、2-MeS-フェニル、3-MeS-フェニル、4-MeS-フェニル、2-CF3O-フェニル、3-C
F3O-フェニル、4-CF3O-フェニル、2-Me-5-Cl-フェニル、3-CF3-4-Cl-フェニル、
3-CF3-5-F-フェニル、3-MeO-4-Me-フェニル、フラニル、チエニル、ピリド-2-イ
ル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジル、ピラジニル、2-Me-ピリジル
、3-Me-ピリジル、3-CF3-ピリド-2-イル、5-CF3-ピリド-2-イル、4-Me-ピリジル
、ピロリジニル、1-イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1-ベンゾ
イミダゾリル、2-ケト-1-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
イル、モルホリノ、N-ピペリジル、4-ピペリジル、ナフチル、4(フェニル)フェ
ニル-、4(4-CF3-フェニル)フェニル-、3,5-ビス-CF3-フェニル-、4-iPr-フェニ
ル-、N-ピペリジノ-CH2-、1-Me-ピロリジン-2-イル、および1-ピロリジニルであ
り、
【００６５】 Bは、1個のN原子、3から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
ロ原子-N(RLZ)-を含む5または6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は
飽和されているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10または置換
基-L-Zであり、 R10は、H、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、4-F-フェニル
、(4-F-フェニル)CH2-、(4-F-フェニル)CH2CH2-、4-Cl-フェニル、(4-Cl-フェニ
ル)CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2CH2-、4-CH3-フェニル、(4-CH3-フェニル)CH2-、(
4-CH3-フェニル)CH2CH2-、4-CF3-フェニル、(4-CF3-フェニル)CH2-、(4-CF3-フ
ェニル)CH2CH2-、-CH2C(=O)Et、-C(=O)Me、または4-Cl-ベンズヒドリルであり、 R11は、それぞれの出現時に、H、OH、メチル、エチル、-CN、-C(=O)Me、-C(=O
)OEt、-C(=O)Et、-CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)N(Et)2、フェニル、ベ
ンジル、フェネチル、4-F-フェニル、(4-F-フェニル)CH2-、(4-F-フェニル)CH2C
H2-、4-Cl-フェニル、(4-Cl-フェニル)CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2CH2-、4-CH3-
フェニル、(4-CH3-フェニル)CH2-、(4-CH3-フェニル)CH2CH2-、4-CF3-フェニル
、(4-CF3-フェニル)CH2-、(4-CF3-フェニル)CH2CH2-、および-N(Me)2-から独立
して選択され、 tは、0、1、または2であり、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンゾ縮合
基を形成してもよい式(Ib)の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしく
はそのプロドラッグを提供する。
【００６６】 [7]別の好ましい実施形態では、本発明は、
【００６７】
【化２２】
【００６８】 [式中、 R3は、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2
、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=C(CH3)2、cis-CH2CH=CH(CH3)、cis-CH2CH2CH=CH(C
H3)、trans-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH2CH=CH(CH3)、シクロプロピル-CH2-、
シクロブチル-CH2-、シクロペンチル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-、シクロプロ
ピル-CH2CH2-、シクロブチル-CH2CH2-、シクロペンチル-CH2CH2-、シクロヘキシ
ル-CH2CH2-であり、 R5は、-CH2(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(C
H3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(
CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、cis-CH2CH=CH(CH3)、tran
s-CH2CH=CH(CH3)、-CH2CH=C(CH3)2、シクロプロピル-CH2-、シクロブチル-CH2-
、シクロペンチル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-、(2-CH3-シクロプロピル)CH2-、
または(3-CH3-シクロブチル)CH2-であり、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2、O、-CH2O-、-(CH2)2-
O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、N
H、NMe、-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(
CH2)-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、および-N(ベンゾイル)-であり、
【００６９】 Zは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、2-F-フェニル、3-F-フェニル、4-F-フェニル、2-Cl-フェニル、3-Cl-フ
ェニル、4-Cl-フェニル、2,3-ジF-フェニル、2,4-ジF-フェニル、2,5-ジF-フェ
ニル、2,6-ジF-フェニル、3,4-ジF-フェニル、3,5-ジF-フェニル、2,3-ジCl-フ
ェニル、2,4-ジCl-フェニル、2,5-ジCl-フェニル、2,6-ジCl-フェニル、3,4-ジC
l-フェニル、3,5-ジCl-フェニル、2,3-ジMe-フェニル、2,4-ジMe-フェニル、2,5
-ジMe-フェニル、2,6-ジMe-フェニル、3,4-ジMe-フェニル、3,5-ジMe-フェニル
、2,3-ジMeO-フェニル、2,4-ジMeO-フェニル、2,5-ジMeO-フェニル、2,6-ジMeO-
フェニル、3,4-ジMeO-フェニル、3,5-ジMeO-フェニル、3-F-4-Cl-フェニル、3-F
-5-Cl-フェニル、3-Cl-4-F-フェニル、2-MeO-フェニル、3-MeO-フェニル、4-MeO
-フェニル、2-EtO-フェニル、3-EtO-フェニル、4-EtO-フェニル、2-Me-フェニル
、3-Me-フェニル、4-Me-フェニル、2-Et-フェニル、3-Et-フェニル、4-Et-フェ
ニル、2-CF3-フェニル、3-CF3-フェニル、4-CF3-フェニル、2-NO2-フェニル、3-
NO2-フェニル、4-NO2-フェニル、2-CN-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニ
ル、2-MeS-フェニル、3-MeS-フェニル、4-MeS-フェニル、2-CF3O-フェニル、3-C
F3O-フェニル、4-CF3O-フェニル、2-Me-5-Cl-フェニル、3-CF3-4-Cl-フェニル、
3-CF3-5-F-フェニル、3-MeO-4-Me-フェニル、フラニル、チエニル、ピリド-2-イ
ル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジル、ピラジニル、2-Me-ピリジル
、3-Me-ピリジル、3-CF3-ピリド-2-イル、5-CF3-ピリド-2-イル、4-Me-ピリジル
、ピロリジニル、1-イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1-ベンゾ
イミダゾリル、2-ケト-1-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
イル、モルホリノ、N-ピペリジル、4-ピペリジル、ナフチル、4(フェニル)フェ
ニル-、4(4-CF3-フェニル)フェニル-、3,5-ビス-CF3-フェニル-、4-iPr-フェニ
ル-、N-ピペリジノ-CH2-、1-Me-ピロリジン-2-イル、および1-ピロリジニルであ
り、
【００７０】 Bは、1個のN原子、3から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
ロ原子-N(RLZ)-を含む5または6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は
飽和されているか、または部分的に飽和されており、RLZは置換基-L-Zであり、 R11は、それぞれの出現時に、H、OH、メチル、エチル、-CN、-C(=O)Me、-C(=O
)OEt、-C(=O)Et、-CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)N(Et)2、および-N(Me)2 -から独立して選択され、 tは、0または1である式(Ib)の化合物、または薬剤として許容されるその塩も
しくはそのプロドラッグを提供する。
【００７１】 他の好ましい実施形態では、本発明はBが
【００７２】
【化２３】
【００７３】 である本発明の化合物を提供する。
【００７４】 他の好ましい実施形態では、本発明はBが
【００７５】
【化２４】
【００７６】 である本発明の化合物を提供する。
【００７７】 他の好ましい実施形態では、本発明は表5a、表5b、表5c、表5d、表5e、表5fま
たは表5gの実施例の1つから選択された化合物を提供する。
【００７８】 他のさらに好ましい実施形態では、本発明は、 5-メチル-2-プロピル-3-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カ
ルボニル]-ヘキサン酸アミド、 3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド、 3-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボニ
ル]-5-メチル-2-プロピル-ヘキサン酸アミド、 3-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2-プロピ
ル-ヘキサン酸アミド、 3-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5
-メチル-2-プロピル-ヘキサン酸アミド、 3-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-
カルボニル]-5-メチル-2-プロピル-ヘキサン酸アミド、 5-メチル-3-(4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-2-プロピル-ヘキサン酸ア
ミド、 3-(3-ベンジル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2-プロピル-ヘキサン酸ア
ミド、 5-メチル-3-(4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-2-プロピル-ヘキサン酸ア
ミド、および 3-(3-ベンジル-ピロリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2-プロピル-ヘキサン酸ア
ミドから選択された化合物を提供する。
【００７９】 他の好ましい実施形態では、 R3は、R4であり、 R3aは、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルであり、 R5は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルであり、 R5aは、H、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、 R3、R3a、R5およびR5aにおける炭素原子の総数は7以上である。
【００８０】 他の好ましい実施形態では、 R3はC3-C4アルキルまたはC3-C4アルケニルであり、 R3aはHであり、 R5はC3-C5アルキルまたはC3-C5アルケニルであり、および R5aはHである。
【００８１】 他の好ましい実施形態では、 R3はR4であり、 R3aはHであり、 R4は、1-2個のR4aで置換されたC1-C4アルキルであり、 R4aは、それぞれの出現時に、0-3個のR4bで置換されたC3-C6シクロアルキル、
0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3
、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立し
て選択され、 R5は、0-3個のR5bで置換されたC2-C4アルキル、 0-2個のR5bで置換されたC2-C4アルケニル、または 0-2個のR5bで置換されたC2-C4アルキニルであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、O
R14、=O、 0-2個のR5cで置換されたC3-C6シクロアルキル、 0-3個のR5cで置換されたフェニル、または 0-2個のR5cで置換された5から6員複素環から独立して選択され、および R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3
、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立し
て選択される。
【００８２】 他の好ましい実施形態では、 R3はR4であり、 R3aはHであり、 R4は、0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルキルであり、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルケニル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルキニルであり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C6シクロアルキル、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3
、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立し
て選択され、 R5は、1-2個のR5bで置換されたC1-C4アルキルであり、 R5bは、それぞれの出現時に、 0-2個のR5cで置換されたC3-C6シクロアルキル、 0-3個のR5cで置換されたフェニル、または 0-2個のR5cで置換された5から6員複素環から独立して選択され、および R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3
、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立し
て選択される。
【００８３】 本発明の好ましい実施形態にはまた、R3、R3a、R5、およびR5aの炭素原子の総
数が4以上である前述のような化合物が含まれる。
【００８４】 本発明の好ましい実施形態にはまた、R3、R3a、R5、およびR5aの炭素原子の総
数が7以上である前述のような化合物が含まれる。
【００８５】 本発明の好ましい実施形態にはまた、R3aおよびR5aが水素で、R3およびR5が水
素ではない前述のような化合物が含まれる。
【００８６】 本発明の任意のおよびすべての実施形態は、任意の他の実施形態と関連させて
本発明の追加のさらに好ましい実施形態を説明すると理解される。
【００８７】 第２の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物および薬剤として許容された
担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】 第３の実施形態では、本発明は、β-アミロイド産生に関連する神経障害を治
療する方法であって、このような治療を必要とする宿主に、治療上有効な量の式
(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】 好ましい実施形態では、β-アミロイド産生に関連する神経障害は、アルツハ
イマー病である。
【００９０】 第４の実施形態において、本発明は、γ-セクレターゼ活性の阻害に伴う生理
学的障害の治療のためにγ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、このよ
うな阻害を必要とする宿主に、γ-セクレターゼ活性を阻害する治療上有効量の
式(I)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】 好ましい実施形態では、γセクレターゼ活性の阻害に関連する生理的障害は、
アルツハイマー病である。
【００９２】 第５の実施形態では、本発明は、治療に使用するための式(I)の化合物を提供
する。
【００９３】 好ましい実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療に使用するための
式(I)の化合物を提供する。
【００９４】 第６の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病を治療するための医薬を製
造するための式(I)の化合物の使用を提供する。
【００９５】 (定義) 本明細書では、用語「Aβ」は、当技術分野でAβ、β−アミロイドペプチド、
そして時にはβ/A4と呼ばれるタンパク質を意味する。Aβは、アミロイド斑、髄
膜および実質性細動脈、小動脈、毛細血管、そして時には小静脈の壁にも見いだ
された約39から43個のアミノ酸からなる約4.2キロドルトン(kD)のタンパク質で
ある。初めの28個のアミノ酸に関する単離および配列データは、米国特許第4,66
6,829号に記載されている。43個のアミノ酸配列は以下の通りである。 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr 11 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe 21 Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala 31 Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 41 Ile Ala Thr しかしながら、当業者が知っているように、酵素的分解によって生成する断片は
アミノ酸1-10および/またはアミノ酸39-43を喪失していることがある。したがっ
て、アミノ酸配列1-43は、Aβペプチドに関する最大のアミノ酸配列を示してい
る。
【００９６】 本明細書では、用語「APP」は、当技術分野でβアミロイド前駆体タンパク質
として知られるタンパク質を意味する。このタンパク質はAβの前駆体であり、
本明細書で使用する「セクレターゼ」酵素の活性により処理されて、Aβとなる
。当技術分野で知られている異なるセクレターゼ酵素は、AβのN末端を生成する
βセクレターゼ、Aβ中の16/17ペプチド結合の周囲で切断するセクレターゼ、な
らびに38、39、40、41、42、および43位で終了するC末端Aβ断片を生成したり、
後で切断されて前記ポリペプチドとなるC末端伸長前駆体を生成する「γセクレ
ターゼ」と呼ばれてきた。
【００９７】 本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有することがある。不斉に置換された
原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することが
できる。ラセミ体の分割または光学活性な出発材料からの合成などによる光学活
性体の調製方法は当技術分野ではよく知られている。オレフィン、C=N二重結合
などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し、本発明ではこの
ような安定な異性体すべてが企図されている。本発明の化合物のシスおよびトラ
ンス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または個々の異性体として単離する
ことができる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されていない限り、
構造上すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体、およびすべての幾何
異性体が意図されている。
【００９８】 本明細書では、用語「置換された」は、指定された原子上の1個または複数の
水素が、指示された基から選択されて置き換えられることを意味するが、ただし
、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、その置換が安定な化合物を
与えるものとする。置換基がケト(すなわち、=O)の場合、原子上の2個の水素原
子が置き換わる。
【００９９】 化合物の任意の構成要素または任意の式において、任意の変数(例えば、R4b、
R5b、R11b、R12b等)が2回以上現れる場合には、それぞれの出現時における変数
の定義は、他のすべての出現時における定義とは無関係である。したがって、例
えば、ある基が0-2個のR5bで置換されていると示されていれば、前記の基は場合
によって2個までのR5b基で置換されていてもよく、R5bは、それぞれの出現時に
、R5bの定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組合せ
は、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許される。
【０１００】 置換基との結合が、環内の2個の原子を連結する結合と交差して示されたとき
には、このような置換基は環上の任意の原子と結合できる。ある置換基が、与え
られた式の化合物の残部とその置換基が結合する原子が示されずに列挙されてい
るときには、その置換基中の任意の原子を介して結合できる。置換基および/ま
たは変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみ許され
る。
【０１０１】 本明細書では、「アルキル」または「アルキレン」は、特定の炭素原子数を有
する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれることを意図し
ている。例えば、「C1-C6アルキル」は、1、2、3、4、5、および6個の炭素原子
を有するアルキル基を示す。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、
i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘ
キシルが含まれるが、これらに限定されたものではない。特別の定めがない限り
、好ましい「アルキル」基は「C1-C4アルキル」である。より好ましくは、メチ
ル、エチル、プロピル、およびブチルである。
【０１０２】 本明細書では、「アルケニル」または「アルケニレン」には、直鎖または分枝
鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する1
個または複数個の不飽和炭素-炭素結合が含まれることを意図している。「C2-C6 アルケニル」の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、
2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル
、ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されたものではない。
【０１０３】 本明細書では、「アルキニル」または「アルキニレン」には直鎖または分枝鎖
構造のいずれかの炭化水素鎖、および鎖に沿った任意の安定部位に存在する1個
または複数個の炭素-炭素三重結合が含まれることを意図している。「C2-C6アル
ケニル」の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブ
チニル、3-ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されたものではない。
【０１０４】 「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素の橋かけを介して結合して
いる指示された炭素原子数からなる前に定義したようなアルキル基を表す。アル
コキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキ
シ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペントキシ、およびs-ペントキシが含まれるが
、これらに限定されたものではない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エト
キシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシであ
る。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、イオウの橋かけを
介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなアルキル
基を表す。
【０１０５】 本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
およびヨードを指す。特別に定めのない限り、好ましいハロはフルオロおよびク
ロロである。「対イオン」は、塩化物イオン、臭化物イオン、水酸化物イオン、
酢酸イオン、硫酸イオンなどの小さく、負に荷電したイオン種を表すのに用いら
れる。
【０１０６】 「ハロアルキル」には、特定の炭素原子数を有し、1個または複数個のハロゲ
ンで置換された分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含まれるこ
とを意図している(例えば、v=1から3、w=1から(2v+1)である-CvFw)。ハロアルキ
ルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、
ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、ヘプ
タフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれるが、これらに限定
されたものではない。「ハロアルコキシ」は、例えばトリフルオロメトキシ、ペ
ンタフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシなどの、酸素の橋かけを介
して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなハロアルキ
ル基を意味することを意図している。「ハロチオアルコキシ」は、イオウの橋か
けを介して結合している指示された炭素原子数からなる前に定義したようなハロ
アルキル基を意味することを意図している。
【０１０７】 「シクロアルキル」には、特定の炭素原子数を有する飽和環基が含まれること
を意図している。例えば、「C3-C6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどを意味する。
【０１０８】 本明細書では、「炭素環」は、安定な3、4、5、6および7員単環式もしくは二
環式または7、8、9、11、12および13員二環式もしくは三環式であって、飽和、
部分的に不飽和または芳香族性であってもよいいかなる環も意味することを意図
している。このような炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、
[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デ
カリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、イン
ダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれるが
、これらに限定されたものではない。好ましい「炭素環」は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【０１０９】 本明細書では、用語「複素環」または「複素環式環」は、安定な5、6および7
員単環式もしくは二環式、または7、8、9、10、11、12、13および14員二環式複
素環式環を意味することを意図し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽
和(芳香族)のいずれかであり、炭素原子、ならびにN、OおよびSからなる群から
独立して選択された1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子、好ましくは1、2もしく
は3個のヘテロ原子からなり、前に定義した任意の複素環がベンゼン環と縮合し
た任意の二環式基が含まれる。窒素およびイオウヘテロ原子は場合によって酸化
されていてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基と
結合していてもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書に記載の複素環は
、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていても
よい。具体的に知られているならば、複素環内の窒素は場合によって四級化され
ていてもよい。複素環内のSおよびO原子の合計数が1を超える場合には、これら
のヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。複素環内のSおよびO原子の合
計数は1以下が好ましい。
【０１１０】 複素環の例には、1H-インダゾール、2-ピロリドニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジ
ニル、2H-ピロリル、3H-インドリル、4-ピペリドニル、4aH-カルバゾール、4H-
キノリジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾ
イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリ
ル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、
カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、b-カルボリニル、クロマニル、クロメニル、
シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフ
ロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリル、
【０１１１】 1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル
、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル
、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モル
ホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、
1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、
1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル
ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、
フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フ
タラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4-ピ
ペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル
、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミ
ダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジ
ニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、
キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テト
ラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル
、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,
4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル
、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,
2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾ
リル、キサンテニルが含まれるが、これらに限定されたものではない。好ましい
5から10員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チ
エニル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インド
リル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサ
ゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル
、ベンゾオキサゾリニル、キノリニル、およびイソキノリニルが含まれるが、こ
れらに限定されたものではない。好ましい5から6員複素環にはピリジニル、ピリ
ミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、ピペラ
ジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、テトラゾリルが含まれるが、これらに限定されたものではない。より好
ましい5から6員複素環にはピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル
、チエニル、チアゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、およびテトラゾリルが含まれるが、これらに限定されたものではない。例
えば、上記の複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
【０１１２】 本明細書で用いられる用語の「アリール」、「C6-C10アリール」または芳香族
残基とは、特定の炭素原子数を含む芳香族部分;例えば、フェニル、ピリジニル
、またはナフチル;好ましくはフェニルまたはナフチルを意味するものである。
他に特定されていない限り、「アリール」は、H、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN
、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2 CH3、CH3、CH2CH3、CO2HおよびCO2CH3から選ばれた0から3個の基で置換されな
くてもまたは置換されてもよい。
【０１１３】 本明細書で用いられる語句の「アミノヘテロ環」とは、式(I")のヘテロ環を示
すものであり:
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】 少なくとも1個の窒素原子、炭素原子、および任意に酸素、窒素および硫黄から
選ばれる第2の追加ヘテロ原子を含み;ここで「アミノヘテロ環」Bの総員数は8員
を超えない。「アミノヘテロ環」Bが1個の窒素原子を含む場合には、アミノヘテ
ロ環Bはまた、3個、4個、5個、6個または7個の炭素を含有する。あるいは、「ア
ミノヘテロ環」Bが1個の窒素原子および第2の追加ヘテロ原子を含む場合には、
アミノヘテロ環Bは、3個、4個、5個または6個の炭素を含有する。アミノヘテロ
環Bの総原子数は、5個、6個または7個であることが好ましく;アミノヘテロ環Bの
総原子数は、5個または6個であることがさらに好ましい。
【０１１６】 さらに、アミノヘテロ環Bは、飽和であっても、または部分的に不飽和(すなわ
ち、環内の隣接した原子が二重結合を形成する)であってもよく、ここでアミノ
ヘテロ環Bの主鎖は、1個、2個または3個の二重結合を含有できるが、完全に不飽
和ではないと理解される。アミノヘテロ環Bの例としては、限定しないが、ピペ
リジン、ピペラジンおよびピロリジンが挙げられる。
【０１１７】 さらに、アミノヘテロ環Bは、酸素、窒素および硫黄から選ばれる第2の追加ヘ
テロ原子;例えば、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N=および-N(RLZ)-を含んで
もよいと理解される。第2の追加ヘテロ原子が酸素および硫黄から選ばれる場合
には、式(I)の置換基-L-Zは環炭素を介してアミノヘテロ環Bに結合する。第2の
追加ヘテロ原子が窒素から選ばれる場合には、式(I)の置換基-L-Zは第2の窒素ま
たは環炭素を介してアミノヘテロ環Bに結合する。式(I)の置換基-L-Zが第2の窒
素を介してアミノヘテロ環Bに結合する場合には、第2の窒素は-N(RLZ)-として示
される。あるいは、式(I)の置換基-L-Zが環炭素を介してアミノヘテロ環Bに結合
している場合には、第2の窒素は-N(R10)-または-N=として示される。
【０１１８】 さらに、アミノヘテロ環Bが0個、1個、2個または3個のR11基で置換できると理
解される。このようなR11基は、環炭素原子を介してアミノヘテロ環B上に置換さ
れる。アミノヘテロ環Bが2個または3個のR11基で置換される場合には、2個のこ
のようなR11基が同じ炭素または隣接炭素に置換できると理解される。
【０１１９】 本明細書に記載される化合物は不斉中心を有することができる。式(I)化合物
の1種の鏡像異性体は、反対の鏡像異性体よりも優れた化学活性を発揮すること
ができる。必要な場合、ラセミ物質の分離を、当業界に知られた方法により達成
できる。例えば、R3およびR5が結合している炭素原子が、反対の鏡像異性体より
も優れた化学活性を発揮することのできるキラル炭素を示すことができる。例え
ば、R3およびR5がHでない場合には、2つの中心の立体配位を(2R,3R)、(2R,3S)、
(2S,3R)または(2S,3S)として示すことができる。すべての立体配位が本発明の一
部と考えられるが、(2R,3S)および(2S,3R)が好ましく、(2R,3S)がさらに好まし
い。
【０１２０】 本明細書では、語句「薬剤として許容される」は、健全な医学的判断の範囲内
で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症
もなく、妥当なベネフィット/リスク比に比例するように、ヒトおよび動物の組
織に接触して用いるのに適している化合物、材料、組成物および/または剤形を
指すために用いられる。
【０１２１】 本明細書では、「薬剤として許容される塩」は、それらの酸または塩基塩を製
造することにより親化合物を修飾した、開示化合物の誘導体を意味する。薬剤と
して許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩;カ
ルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、それらに
限定されるものではない。薬剤として許容される塩には、例えば、非毒性の無機
または有機酸から生成された親化合物の従来型の非毒性塩または四級アンモニウ
ム塩が含まれる。例えば、このような従来型の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導された塩;酢酸、
プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセ
トキシ安息香酸、フマール酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機塩から調製された塩などが含
まれる。
【０１２２】 本発明の薬剤として許容される塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から
、従来型の化学的方法により合成することができる。このような塩は一般に、遊
離の酸または塩基形のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、
水もしくは有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって合成する
ことができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール
、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Re
mington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton
、PA、p.1418、1985に見いだされ、その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１２３】 「プロドラッグ」には、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに
、in vivoで式(I)による活性な親薬物を放出する共有結合した任意の坦体が含ま
れることを意図している。式(I)の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作
またはin vivoのどちらかで切断されて親化合物になるように、化合物中に存在
する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ
、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基と結合した式(I)の化合物が含ま
れ、プロドラッグまたは式(I)の化合物が哺乳類対象に投与されたときに切断さ
れ、それぞれ、遊離のヒドロキシル、遊離のアミノ、または遊離のスルフヒドリ
ル基を生成する。プロドラッグの例には、式(I)の化合物中のアルコールおよび
アミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれるが、それらに限定さ
れるものではない。
【０１２４】 「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度で単離され
、また有効な治療剤への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を示すこ
とを意味する。
【０１２５】 本明細書に用いられる用語の「有効量」とは、所望の治療効果を生じるのに有
効な本発明による化合物/組成物の量を意味する。
【０１２６】 本明細書に用いられる用語の「治療する」または「治療」とは以下のことを言
う:(i)疾病、障害および/または病状に罹り易いが、その診断はまだなされてな
い動物において疾病、障害または病状の発生を予防する;(ii)疾病、障害または
病状を抑制する、すなわち、その発生を阻止する;および(iii)疾病、障害または
病状を軽減する、すなわち疾病、障害および/または病状の後退をもたらす。
【０１２７】 本明細書に用いられる用語の「患者」または「宿主」は、ヒトまたは他の哺乳
類をともに含む。
【０１２８】 (合成) 本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者によく知られたいくつかの方法に
より調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法に、合成有
機化学に関わる当業者に知られている合成法、または当業者に理解されるような
その変形形態を合わせて用いることにより合成することができる。好ましい方法
には、以下に記載された方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書に引用した参考文献はすべて、それらの全体を参照より本明細書に組み
込む。
【０１２９】 本発明の新規化合物は、本項に記載する反応および技法を用いて調製すること
ができる。これらの反応は、用いる試薬および材料に適した溶媒中で行い、変換
を行うのに適している。後述する合成法の説明の中で、溶媒の選択、反応雰囲気
、反応温度、実験および処理手順の時間を含む提示された反応条件はすべて、そ
の反応に標準的な条件を選択していることを当業者は容易に理解するであろう。
有機合成に関わる当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が提示された試
薬および反応に適合していなければならないことを理解するであろう。反応条件
に適合する置換基に対するこのような制限は、当業者に明らかとなるであろうし
、その時には代替法を使用しなければならない。
【０１３０】 特許公告WO00/07995および米国特許出願第09/505,788号の双方には、コハク酸
エステル誘導体の合成を記載している。これら出願のそれぞれの合成開示を参照
により本明細書に組み込む。
【０１３１】 二置換サクシネート誘導体は、知られているいくつかの手順によって調製する
ことができる。Evansの手順(D.A.Evans等、Org.Synth.、86、p83(1990))をスキ
ーム1に概略を示すが、酸塩化物などのアシル化剤によるオキサゾリジノンのア
シル化で構造1が得られる。2を生成するアルキル化と、続くキラルな補助剤の切
断および続くカルボン酸3のジアニオンのアルキル化により様々な二置換サクシ
ネートが得られ、当業者はこれらを分離して式(I)中の構造に組み入れることが
できる。別の例は、参照により本明細書に組み込むP.Becket、M.J.Crimmin、M.H
.Davis、Z.Spavold、Synlett、137-138、(1993)に見いだされる。
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】 ジアステレオマーとして純粋なサクシネート誘導体は、参照により本明細書に
組み込むP.Becket、M.J.Crimmin、M.H.Davis、Z.Spavold、Synlett、137-138、(
1993)から改変した以下に概略を示す化学反応を用いて得ることができる。この
参考文献は、以下に示す合成を提供し、化合物9が得られる。化合物11は中間体
として用いるが、アリル基の水素化と、続くCH2Cl2中でDCCおよびDMAPを用いる
標準的条件下の9-フルオレンメタノールのカップリングにより、9から調製する
。tert-ブチルエステルの脱保護は、50%トリフルオロ酢酸で処理することによっ
て行う。
【０１３４】
【化２７】
【０１３５】 本発明の化合物は、コハク酸エステル4およびスキーム3に示される置換ヘテロ
環アミンを用いて合成できる。
【０１３６】
【化２８】
【０１３７】 さらなる例としては、スキーム4および5に示されるように、二官能性アミンの
添加に次いで、それぞれピペラジンおよび4-ピペリジノンを用いた拡張誘導体の
調製により調製できる。さらにこれらの変換は、スキーム8の樹脂13を出発とす
る固相上で並列して実施できる。
【０１３８】
【化２９】
【０１３９】
【化３０】
【０１４０】 請求項1の化合物のさらなる例としては、スキーム6に示されるように合成でき
、このように24のような官能化アミノ環式アミドを用いてKenner Safety Catch
リンカー(Backes, B. J.; Virgilio, A. A.; Ellman, J. A. J. Amer. Chem. So
c. 1996、118、3055-3056、Backes, B. J.; Ellman, J. A. J. Amer. Chem. Soc
. 1994、116、11171-11172、Backes, B. J.; Ellman, J. J. Org. Chem. 1999、
64、2322-2330を参照)のアシル化により、保護されたコハク酸エステル25が提供
される。脱保護に次ぐアミド形成によりスクシンアミドが得られ、これをさらに
精密に開裂して本発明例である27のような種々の化合物を調製できる。
【０１４１】
【化３１】
【０１４２】 多種多様な置換ピペリジン誘導体が商品品目としてある。さらなる誘導体が、ス
キーム7に示されるベンジル保護3-または4-ピペリドンを出発して簡便に調製さ
れる。リチウムまたはグリニャール試薬の添加により官能化ピペリジノール類が
提供され、これは、本発明の化合物を調製するために使用できる。また、脱水に
次ぐベンジル基の脱保護およびオレフィンの水素化によりさらなる試薬が提供さ
れる。例えば、引用文献1)V. Breu、H.-P. Maerki、E. Vieira and W. Wostl、W
O00/64873 Al(2000); 2)B. Lohri and E. Vieira、WO00/63173 Al(2000); 3)R.
Guller、A. Binggeli、V. Breu、D. Bur、W. Fischli、G. Hirth、C. Jenny、M.
Kansy、F. Montavon、M. Muller、C. Oefner、H. Stadler、E. Vieira、M. Wil
helm、W. Wostl and H. P. Marki、Bioorg. Med. Chem. Lett.、9、1403(1999);
and 4)E. Vieira、A. Binggeli、V. Breu、D. Bur、W. Fischli、R. Guller、G
. Hirth、H. P. Marki、M. Muller、C. Oefner、M. Scalone、H. Stadler、M. W
ilhelm and W. Wostl、Bioorg. Med. Chem. Lett.、9、1397(1999)を参照された
い。
【０１４３】
【化３２】
【０１４４】 さらに、固相パラレル合成を開始させるために、酸11を種々の固体支持体上に
結合できる。請求項1の化合物の固相合成はスキーム8に示され、ここで11とペプ
チドアミドリンカー(Peptide Amide Linker)(PAL)樹脂(Perkin Elmer Biosystem
s社から商品として入手できる)とのカップリングにより、樹脂結合のスクシンア
ミド37を生成する。このカップリングは、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)ま
たはトリエチルアミンなどの塩基、PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-
トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、または当業者
に知られた他のカップリング剤の存在下、ジイソプロピルカルボジイミド(DICI)
などの種々のカップリング剤と追加の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、
HATU(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスファート)を用いて達成できる(DICIとヒドロキシベンゾトリ
アゾールとの組合せが好ましい)。カップリング反応の好ましい溶媒としては、N
,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジノン(NMP)、ジクロロメタン(
DCM)が挙げられる。
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】 フルオレニルメチルエステルは、ピペリジンで処理することにより該化合物か
ら除去され、生じたカルボン酸を種々のアミン類と反応させて対応するアミドを
形成できる。次に、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸での処理により、固体支
持体から所望の化合物14が遊離する。
【０１４７】 コハク酸エステル誘導体の調製に有用なさらなる方法は、当業者に知られてい
る。この文献としては、McClure and Axt、Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters、8(1998)143-146; Jacobson and Reddy、Tetrahedron Letters、Vol 37
、No. 46、8263-8266(1996); Pratt et al.、SYNLETT、May 1998、p. 531; WO97
/18207;およびWO98/51665が挙げられる。WO97/18207およびWO98/51665における
合成の開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１４８】 （実施例） スキーム2のコハク酸エステル10: コハク酸エステル9を、文献の方法(P. Becket、M. J. Crimmin、M. H. Davis
、Z. Spavold、Synlett(1993)、137-138)に従って調製する。コハク酸エステル9
(17.8g、66mmol)を250mLの酢酸エチルに溶解し、パールシェーカボトルに入れる
。この溶液に、890mgの5%パラジウム担持炭素を加え、40psiの水素ガス圧に加圧
し、室温で2.5時間攪拌する。水素を除き、パラジウム触媒はセライトパッドを
通す濾過により除く。酢酸エチル溶液の濃縮により、17.5g(98%)のコハク酸エス
テル10を得る。さらなる精製を必要としない。MS(M-H)+=271。
【０１４９】 スキーム1のコハク酸エステル11: コハク酸エステル10(6.3g、23.1mmol)を125mLのCH2C12に溶解し、4.8g(23.3mm
ol)のジシクロヘキシルカルボジイミドを加える。この溶液を室温で30分間攪拌
してから、4.6g(23.4mmol)の9-フルオレンメタノールを加え、次いで122mg(1mmo
l)の4-ジメチルアミノピリジンを加える。室温で5時間攪拌後、該反応液をさら
に100mLのCH2C12で希釈し、セライトパッドを通す濾過により沈殿ジシクロヘキ
シル尿素を除いた。次に、この溶液を50mLの1N HCl溶液で3回、50mLの飽和重曹
水で3回、50mLのブラインで2回洗浄した。粗製物をMgSO4で乾燥し、15gのシリカ
ゲル上で濃縮した。2.5%から5%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶出のクロマトグラフ
ィにより、6.4g(61%)のジエステルをオイルとして得た。次に精製ジエステル(6.
4g、14.2mmol)を25MlのCH2C12に溶解し、25mLのトリフルオロ酢酸を加えて、こ
の反応液を室温で2時間攪拌する。該反応液を直接オイルまで減圧濃縮してから
、再度25mLのトルエンに溶解し、再度濃縮し、減圧乾燥して6.3g(98%)の所望の
コハク酸エステル9をオイルとして得て、放置すると固化する。MS(M+Na)+=471、
(M+2Na)+=439。
【０１５０】 スキーム8による固相合成の一般法 一般法:樹脂に適用される場合、語句「標準条件下で洗浄」とは、スラリーと
しての樹脂を、樹脂1グラムにつき約10mLの溶媒を用いてDMF中3回濯ぎ、次いで
メタノール中3回、次いでジクロロメタン中3回濯ぐことを言う。
【０１５１】 スキーム8の樹脂37: 商品のFmoc-PAL樹脂(Perkin Elmer Biosystems社)(9グ
ラム、0.42mmol/g、3.78mmol)を、DMF中20%ピペリジン50mLで3回、20分間洗浄す
る。次に生じた遊離アミン樹脂を標準条件下で洗浄する。次いで樹脂を100mLのD
MF中でスラリー化してから、4.47グラム(11.34mmol)のコハク酸エステル11を加
え、次いでHOBt(1.74g、11.34mmol)およびジイソプロピルカルボジイミド(1.82m
L、11.34mmol)を加える。樹脂をシェーカテーブル上に16時間置き、標準条件下
で洗浄して減圧乾燥した。
【０１５２】 スキーム8の樹脂38: スキーム3の樹脂12をDMF中20%ピペリジン50mLで3回、20
分間洗浄する。次に生じた遊離カルボン酸樹脂を標準条件下で洗浄する。
【０１５３】 スキーム8の生成物39: 6グラムの樹脂を、DMFおよびCH2C12の2:3混合液に懸
濁させ、2枚の商品ポリフィルトロニクス(polyfiltronics)96-ウェルフィルタブ
ロックの118ウェルに、1ウェル当たり約50mgの樹脂をピペット注入する。溶媒を
濾過により除去し、200μLのDMFを各反応ウェルに加え、次いでDMF中所望のアミ
ンの1M溶液110μLを加える。次に24mLのDMFに溶解したPyBOP(6.56g、12.6mmol)
の保存液を調製し、この溶液の200μL(0.10mmol)を各ウェルに加える。次にジイ
ソプロピルエチルアミン(0.21mmol、36.5μL)を各ウェルに加え、反応ブロック
を密封し、シェーカテーブル上で16時間混合する。次にこのプレートを標準条件
下で洗浄する。次に化合物を、1mLの95:5トリフルオロ酢酸/トリエチルシラン溶
液を用いて固体支持体から3時間かけて切断する。この切断溶液をウェルから排
出させ、樹脂をさらに0.5mLのDCMで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。サンプル
を1mLのメタノールに再度溶解し、再度濃縮して全ての揮発性不純物を除く。
【０１５４】 実施例1-106: 表1に掲げた各試薬に対応する生成物39を調製した。実施例1-1
06の生成物は、所望の化合物がESI MS(M+H+またはM+Na+)に存在することにより
確かめた。
【０１５５】 実施例1 3(R)-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-
5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 418.1。
【０１５６】 実施例2 5-メチル-3(R)-(ピペラジン-1-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド
。MS[M+H]+ 284.1。
【０１５７】 実施例3 5-メチル-3(R)-(4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 360.1。
【０１５８】 実施例4 3(R)-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 390.1。
【０１５９】 実施例5 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-[4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラ
ジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 428.1。
【０１６０】 実施例6 3(R)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 378.1。
【０１６１】 実施例7 5-メチル-3(R)-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 405.1。
【０１６２】 実施例8 5-メチル-3(R)-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキサ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 298.1。
【０１６３】 実施例9 3(R)-(4-ベンジル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 374.1。
【０１６４】 実施例10 3(R)-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 328.1。
【０１６５】 実施例11 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル
)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 361.1。
【０１６６】 実施例12 3(R)-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 394.1。
【０１６７】 実施例13 5-メチル-3(R)-(3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-カルボニル)-2(S)-プロ
ピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 374.1。
【０１６８】 実施例14 3(R)-[4-(4-メトキシ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチ
ル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 404.2。
【０１６９】 実施例15 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-p-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 374.1。
【０１７０】 実施例16 3(R)-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 390.1。
【０１７１】 実施例17 [4-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペラジン-l-イル]
-酢酸エチルエステル。MS[M+H]+ 370.1。
【０１７２】 実施例18 5-メチル-3(R)-(3-メチル-4-m-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-2(S)-プロ
ピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０１７３】 実施例19 3(R)-(4-アセチル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 326.1。
【０１７４】 実施例20 3(R)-(4-エチル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 312.2。
【０１７５】 実施例21 5-メチル-3(R)-[4-(3-フェニル-アリル)-ピペラジン-1-カルボニル]-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 400.2。
【０１７６】 実施例22 3(R)-{4-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-ピペラジン-1-カルボニル}-5-
メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 372.2。
【０１７７】 実施例23 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-{2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エ
チル}-ピペラジン-1-カルボニル)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 418.1。
【０１７８】 実施例24 3(R)-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル
-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 408.1。
【０１７９】 実施例25 5-メチル-3(R)-(オクタヒドロ-キノキサリン-l-カルボニル)-2(S)-プロピル-
ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 338.5。
【０１８０】 実施例26 5-メチル-3(R)-(4-(2-ケト-1-ベンゾイミダゾリニル)-ピペリジン-1-カルボニ
ル)-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 415.1。
【０１８１】 実施例27 5-メチル-3(R)-(2-メチル-ピペリジン-1-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキサ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 297.1。
【０１８２】 実施例28 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-2-カルボ
ン酸エチルエステル。MS[M+H]+ 355.1。
【０１８３】 実施例29 3(R)-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピ
ル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 313.1。
【０１８４】 実施例30 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-3-カルボ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 326.1。
【０１８５】 実施例31 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-3-カルボ
ン酸。MS[M+H]+ 327.1。
【０１８６】 実施例32 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-3-カルボ
ン酸エチルエステル。MS[M+H]+ 355.1。
【０１８７】 実施例33 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-3-カルボ
ン酸ジエチルアミド。MS[M+H]+ 382.2。
【０１８８】 実施例34 3(R)-(3,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘ
キサン酸アミド。MS[M+H]+ 311.1。
【０１８９】 実施例35 3(R)-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピ
ル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 313.1。
【０１９０】 実施例36 3(R)-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘ
キサン酸アミド。MS[M+H]+ 299.1。
【０１９１】 実施例37 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-4-カルボ
ン酸エチルエステル。MS[M+H]+ 355.1。
【０１９２】 実施例38 5-メチル-3(R)-(4-メチル-ピペリジン-1-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキサ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 297.1。
【０１９３】 実施例39 3(R)-(4-ベンジル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 373.1。
【０１９４】 実施例40 3(R)-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-
ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 312.1。
【０１９５】 実施例41 3(R)-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 327.1。
【０１９６】 実施例42 3(R)-([1,4']ビピペリジニル-1'-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 366.2。
【０１９７】 実施例43 5-メチル-3(R)-(オクタヒドロ-キノリン-l-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 337.1。
【０１９８】 実施例44 5-メチル-3(R)-[4-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-ピペリジン-1-カルボニル]
-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 394.2。
【０１９９】 実施例45 3(R)-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘ
キサン酸アミド。MS[M+H]+ 299.1。
【０２００】 実施例46 3(R)-{2-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-エチル]-ピペリ
ジン-1-カルボニル}-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 538
.1。
【０２０１】 実施例47 3(R)-{2-[2-(4-イソプロピル-フェニルアミノ)-エチル]-ピペリジン-1-カルボ
ニル}-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 441.2。
【０２０２】 実施例48 3(R)-(4-ジメチルアミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル
-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 326.2。
【０２０３】 実施例49 5-メチル-3(R)-[4-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-1-カルボニル]-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 401.2。
【０２０４】 実施例50 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-プロピル-ピペリジン-1-カルボニル)-ヘキ
サン酸アミド。MS[M+H]+ 325.2。
【０２０５】 実施例51 5-メチル-3(R)-(4-フェニル-4-プロピオニル-ピペリジン-1-カルボニル)-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 415.1。
【０２０６】 実施例52 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-4-ジメチルアミノ-ピ
ペリジン-4-カルボン酸アミド。MS[M+H]+ 369.2。
【０２０７】 実施例53 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニ
ル)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 352.2。
【０２０８】 実施例54 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-4-カルボ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 326.1。
【０２０９】 実施例55 5-メチル-3(R)-(ピペリジン-1-カルボニル)-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド
。MS[M+H]+ 327.1。
【０２１０】 実施例56 5-メチル-3(R)-(2-ピペリジン-1-イルメチル-ピペリジン-1-カルボニル)-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 380.2。
【０２１１】 実施例57 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-4-フェニルアミノ-ピ
ペリジン-4-カルボン酸アミド。MS[M+H]+ 417.1。
【０２１２】 実施例58 3(R)-{4-[(2-アミノ-エチルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボニル}-5-メ
チル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 355.2。
【０２１３】 実施例59 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-4-シクロヘキシルア
ミノ-ピペリジン-4-カルボン酸アミド。MS[M+H]+ 423.2。
【０２１４】 実施例60 1-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-4-エチルアミノ-ピペ
リジン-4-カルボン酸アミド。MS[M+H]+ 369.2。
【０２１５】 実施例61 5-メチル-3(R)-(3-メチル-3-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-2(S)-プロ
ピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 373.1。
【０２１６】 実施例62 3(R)-[3-ヒドロキシ-4-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペリジン-1-カル
ボニル]-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 443.1。
【０２１７】 実施例63 3(R)-(3-ブロモ-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサ
ン酸アミド。MS[M+H]+ 361.3。
【０２１８】 実施例64 3(R)-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘ
キサン酸アミド。MS[M+H]+ 298.4。
【０２１９】 実施例65 3(R)-[4-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 394.1。
【０２２０】 実施例66 3(R)-[4-(2-エトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 404.6。
【０２２１】 実施例67 3(R)-[4-(4-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 378.1。
【０２２２】 実施例68 3(R)-[4-(2,4-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０２２３】 実施例69 3(R)-[4-(4-クロロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル
-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 408.1。
【０２２４】 実施例70 3(R)-[4-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 430.0。
【０２２５】 実施例71 3(R)-[4-(3,4-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０２２６】 実施例72 3(R)-[4-(2,6-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０２２７】 実施例73 3(R)-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 394.1。
【０２２８】 実施例74 3(R)-[4-(2-フルオロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 378.1。
【０２２９】 実施例75 3(R)-[4-(2-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 394.1。
【０２３０】 実施例76 3(R)-[4-(2-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 405.1。
【０２３１】 実施例77 3(R)-[4-(2-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 374.1。
【０２３２】 実施例78 3(R)-[4-(2-エチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０２３３】 実施例79 3(R)-[4-(3-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 374.1。
【０２３４】 実施例80 3(R)-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニ
ル]-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 462.0。
【０２３５】 実施例81 3(R)-[4-(4-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 374.1。
【０２３６】 実施例82 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニ
ル)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 361.1。
【０２３７】 実施例83 3(R)-[4-(2,3-ジメチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０２３８】 実施例84 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-ピリジン-4-イル-ピペラジン-1-カルボニル
)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 361.1。
【０２３９】 実施例85 3(R)-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 428.1。
【０２４０】 実施例86 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-[4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピペラ
ジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 428.1。
【０２４１】 実施例87 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-ピラジン-2-イル-ピペラジン-1-カルボニル
-カルボニル)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 362.1。
【０２４２】 実施例88 3(R)-[4-(2-シアノ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 385.1。
【０２４３】 実施例89 3(R)-[4-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(
S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 420.1。
【０２４４】 実施例90 3(R)-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ピペラジン-1-カルボニル)-5-メチ
ル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 404.1。
【０２４５】 実施例91 5-メチル-3(R)-(3-メチル-4-p-トリル-ピペラジン-1-カルボニル)-2(S)-プロ
ピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 388.2。
【０２４６】 実施例92 3(R)-[4-(3-メトキシ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 390.1。
【０２４７】 実施例94 3(R)-[4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジ
ン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 477.0
。
【０２４８】 実施例96 3(R)-{4-[(4-クロロ-フェニル)-フェニル-メチル]-ピペラジン-1-カルボニル}
-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 485.1。
【０２４９】 実施例97 5-メチル-3(R)-[2-(l-メチル-ピロリジン-2-イルメチル)-ピペリジン-1-カル
ボニル]-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 380.0。
【０２５０】 実施例98 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-[4-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-
ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 429.1。
【０２５１】 実施例99 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-
ピペラジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 428.492。
【０２５２】 実施例100 3(R)-(4-シアノ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プロ
ピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 384.1。
【０２５３】 実施例101 3(R)-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-
プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 375.1。
【０２５４】 実施例102 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-(4-ピロリジン-1-イル-ピペリジン-1-カルボニ
ル)-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 352.2。
【０２５５】 実施例103 3(R)-(4-アセチル-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボニル)-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 401.1。
【０２５６】 実施例104 3(R)-[4-(4-クロロ-フェニル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボニル]-5-メ
チル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 392.1。
【０２５７】 実施例105 3(R)-[4-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)
-プロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 342.1。
【０２５８】 実施例106 3(R)-[4-(3-クロロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プ
ロピル-ヘキサン酸アミド。MS[M+H]+ 395.1。
【０２５９】
【表１】
【０２６０】
【表２】
【０２６１】
【表３】
【０２６２】
【表４】
【０２６３】 実施例107 5-メチル-2(S)-プロピル-3(R)-[4-(3-トリフルオロメチル-ベンジルアミノ)-
ピペリジン-1-カルボニル]-ヘキサン酸アミド。
【０２６４】
【化３４】
【０２６５】 Fmoc-Pal樹脂(1.000g、0.355mmol/g)を洗浄し、50%ピペリジン/DMFにより10分
間脱保護した。該樹脂を洗浄してDMFに懸濁した。3当量(1.065mmoles、分子量=3
94、419.6mg)のコハク酸フルオレニルメチルエステル(11)を添加し、次いで3当
量(1.065mmoles、分子量=153、163mg)のHOBtおよび3当量(1.065mmoles、分子量=
126.2、d=0.806、352μL)のN,N-ジイソプロピルカルボジイミドを添加し、反応
液を一晩攪拌させた。少量のサンプルをニンヒドリン試験によりモニタした(陰
性)。樹脂をDMF、MeOH、CH2Cl2およびDMFで完全に洗浄した。約100mg(sub=0.033
mmoles)の樹脂をとり、50%ピペリジン/DMFにより10分間脱保護した。樹脂を完全
に洗浄してDMFに懸濁した。次いで、5当量(0.165mmoles、分子量=153.61、253mg
)の4-ピペリドン一水和HCl塩を添加し、次いで5当量(0.165mmoles、分子量=520.
3、86mg)のPyBOPおよび10当量(0.33mmoles、分子量=129.25、d=0.742、58μL)の
DIEAを添加した。さらに5当量のDIEAを添加してHCl塩を中和し、反応液を一晩攪
拌させた。
【０２６６】 樹脂をDMF、MeOHおよびCH2C12で完全に洗浄し、DCMに懸濁した。これを、5当
量(0.165mmoles、分子量=175.16、d=1.222、24μL)の3-トリフルオロメチルベン
ジルアミン、次いで5当量(0.165mmoles、分子量=212、35mg)のNaBH(OAc)3および
1% AcOH(v/v、10μL)により還元的アルキル化し、一晩攪拌させた。翌日、少量
のサンプルをクロラニル試験によりチェックした(陽性)。
【０２６７】 該樹脂をDMF、MeOHおよびCH2C12により完全に洗浄し、減圧下で十分乾燥した
。該樹脂をTFA/CH2Cl2(9:1)の混合液で2時間処理し、濾過し、減圧濃縮して粗製
の化合物を得た。分取LC/MSによる精製により、実施例107の標題化合物を粉末(8
mg)として得た。MS(M+H)+=456.6。
【０２６８】 実施例108-116。表2に掲げた各試薬に対応した生成物を、実施例107の化合物
調製に従って調製した。実施例108-116の生成物は、所望の化合物がESI MS(M+H)+ に存在することにより確かめた。
【０２６９】
【表５】
【０２７０】
【表６】
【０２７１】 実施例117 N-[l-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)-ピペリジン-4-イ
ル]-N-ナフタレン-1-イルメチル-ベンズアミド。 Fmoc-Pal樹脂(1.000g、0.355mmol/g)を洗浄し、50%ピペリジン/DMFにより10分
間脱保護した。該樹脂を洗浄してDMFに懸濁した。3当量(1.065mmoles、分子量=3
94、419.6mg)のコハク酸フルオレニルメチルエステル(11)を添加し、次いで3当
量(1.065mmoles、分子量=153、163mg)のHOBtおよび3当量(1.065mmoles、分子量=
126.2、d=0.806、352μL)のN,N-ジイソプロピルカルボジイミドを添加し、反応
液を一晩攪拌させた。少量のサンプルをニンヒドリン試験によりモニタした(陰
性)。該樹脂をDMF、MeOH,CH2Cl2およびDMFで完全に洗浄した。約100mg(sub=0.03
3mmoles)の樹脂をとり、50%ピペリジン/DMFにより10分間脱保護した。樹脂を完
全に洗浄してDMFに懸濁した。次いで、5当量(0.165mmoles、分子量=153.61、253
mg)の4-ピペリドン一水和HCl塩を添加し、次いで5当量(0.165mmoles、分子量=52
0.3、86mg)のPyBOPおよび10当量(0.33mmoles、分子量=129.25、d=0.742、58μL)
のDIEAを添加した。さらに5当量のDIEAを添加してHCl塩を中和し、反応液を一晩
攪拌させた。
【０２７２】 樹脂をDMF、MeOHおよびCH2C12で完全に洗浄し、DCMに懸濁した。これを、5当
量(0.165mmoles、分子量=157.16、26mg)の1-ナフチルメチルアミン、次いで5当
量(0.165mmoles、分子量=212、35mg)のNaBH(OAc)3および1% AcOH(v/v、10μL)に
より還元的アルキル化し、一晩攪拌させた。翌日、少量のサンプルをクロラニル
試験によりチェックした(陽性)。
【０２７３】 該樹脂をDMF、MeOHおよびCH2C12により完全に洗浄し、減圧下で十分乾燥した
。次に該樹脂をDMFに懸濁し、12当量(0.075mmoles、分子量=129.25、d=0.742、1
31μL)のDIEAおよび10当量(0.625mmoles、分子量=140.57、d=1.211、73μL)の塩
化ベンゾイルでアシル化して一晩攪拌させた。次に該樹脂をDMF、MeOHおよびCH2 C12により完全に洗浄し、減圧下でよく乾燥した。該樹脂をTFA/CH2Cl2(9:1)の混
合液で3時間切断し、濾過し、減圧濃縮して粗製の化合物を得た。分取LC/MSによ
る精製により、実施例117の標題化合物を白色粉末として得た。MS(M+H)+=542.4
。
【０２７４】 実施例118-122:表3に掲げた各試薬に対応した生成物を、実施例117の化合物調
製に従って調製した。実施例118-122の生成物は、所望の化合物がESI MS(M+H)+
に存在することにより確かめた。
【０２７５】
【表７】
【０２７６】
【化３５】
【０２７７】 実施例123 5-メチル-3(R)-{3-[(ナフタレン-1-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-l-カル
ボニル}-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。 3-ベンジルピペリジンHC1塩水和物(10g、41mmol)を100mLのメタノールに溶解
し、パールフラスコに入れた。0.5gの10%パラジウム担持炭素を加え、反応液を5
0p.s.i.の水素下で16時間攪拌した。触媒を濾過により除き、溶媒を減圧除去し
て粗製の3-ピペリドンを得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２７８】 次に実施例123の化合物を、3-ピペリドンを用いること以外、実施例107の化合
物の調製に従って調製し、11mgの所望の化合物を生成した。MS(M+H)+=438.4。
【０２７９】 実施例124-129:表4に掲げた各試薬に対応した生成物を、実施例123の化合物調
製に従って調製した。実施例128および129の化合物は、3-ピペリドンを用いるこ
と以外、実施例117の化合物調製に従って調製した。実施例124-129の生成物は、
所望の化合物がESI MS(M+H)+に存在することにより確かめた。
【０２８０】
【表８】
【０２８１】 実施例130 3(R)-[4-ヒドロキシ-4-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-ピペリ
ジン-l-カルボニル]-5-メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。
【０２８２】
【化３６】
【０２８３】 実施例130(a):塩化2-クロロトリチル樹脂(Novabiochem社、0.250g、0.21mmol)
を洗浄し、DCMに懸濁した。次に約2当量(0.5mmol、分子量=394.5、197mg)のフル
オレニルメチル保護コハク酸誘導体を加え、樹脂を5分間攪拌させた。次いで2当
量(酸に関して)(1.0mmole、分子量=129.25、d=0.742、174μL)のDIEAを加え、樹
脂を一晩攪拌させた。樹脂を完全に洗浄し、フルオレニルメチル基を50%ピペリ
ジン/DMFで10分間脱保護し、樹脂を再度洗浄した。
【０２８４】 実施例130(b):実施例130(a)の樹脂のうち120mg(0.1mmol)をDMFに懸濁してから
、5当量(0.5mmol、分子量=256.14、128mg)の4-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジ
ノール、5当量(0.5mmol、分子量=520.3、260mg)のPyBopおよび10当量(1.0mmol、
分子量=129.25、d=0.742、174μL)のDIEAで処理した。樹脂を一晩攪拌させてか
ら、DMF、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。
【０２８５】 実施例130(c):実施例130(b)の樹脂(50mg、0.8mmol/g、0.040μmol)を1mLのTHF
に懸濁し、15mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、70mg(0.
37mmol)の4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸および200μLの2M炭酸ナトリ
ウム溶液を加えた。該懸濁液を60℃に16時間加熱し、樹脂を濾過により単離し、
DMF、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。
【０２８６】 実施例130の標題化合物の調製。 実施例130(c)の樹脂を、2mLの酢酸、トリフルオロエタノールおよびジクロロ
メタンの1:1:8溶液に懸濁し、この懸濁液を1時間攪拌した。蒸留により、粗製の
酸を得、これを1mLのDMFに溶解し、HATU(4mg、0.01mmol)およびN-メチルモルホ
リン(5μL、0.04mmol)で処理した。5分後、アンモニアを通気により導入し、溶
液を16時間攪拌した。次に、該溶液を、酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分
離し、乾燥させ、濃縮した。RP-HPLCによる精製によって、実施例130の標題化合
物1.0mg(10%)を得た。MS(M+H)+=519.4、(M+Na)+=541.4。
【０２８７】 実施例131 3(R)-(4-ビフェニル-4-イル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-l-カルボニル)-5-メチ
ル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。 実施例131の化合物を、フェニルボロン酸を用いる以外、実施例130の化合物調
製と類似の手法で調製した。RP-HPLCによる精製によって、実施例131の標題化合
物1mg(10%)を得た。MS(M+H)+=451.4。
【０２８８】
【化３７】
【０２８９】 実施例132 3(R)-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-l-カルボニル]-5-
メチル-2(S)-プロピル-ヘキサン酸アミド。
【０２９０】 実施例132(a): 3-ピペリジオン2g(10.6mmol)の50mL THF溶液に0℃で、臭化4-フルオロフェニ
ルマグネシウムの10mLの1M THF溶液に滴下により加える。30分後、反応を1N HCl
でクエンチし、THFをロータリエバポレーションにより除去した。生じた水層を
、50mLのCH2C12で2回抽出して1.9g(66%)のオイルを得、これをさらに精製するこ
となく用いた。
【０２９１】 実施例132(b): 上記のオイルを、25mLのメタノールに溶解し、380mgの20%パラジウム担持炭素
を加えた。反応液を50p.s.i.の水素下に置き、室温で16時間攪拌した。次に触媒
を濾過により除き、生じたピペリジンをさらに精製することなく用いた。
【０２９２】 実施例132(c):実施例130(a)の樹脂の0.2g(0.16mmol、0.83mmol/g)に、0.83mmo
l(162mg)の実施例135(b)の化合物、0.83mmol(432mg)のPyBopおよび1.66mmol(289
μL)のDIEAを加えた。該懸濁液を2日間攪拌してから、樹脂をDMF、DCMおよびメ
タノールで完全に洗浄した。次にこの樹脂を、酢酸、トリフルオロエタノールお
よびジクロロメタンの1:1:8溶液2mLに懸濁し、この懸濁液を2時間攪拌した。蒸
留により、粗製の酸(56mg、83%)を得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２９３】 実施例132の標題化合物の調製。 実施例132(c)の酸(56mg、0.142mmol)を2mLのDMFに溶解し、70mg(0.184mmol)の
HATUおよび62μL(0.57mmol)のN-メチルモルホリンを加えた。1時間後、アンモニ
アガスを1分間、通気により導入し、反応液を16時間攪拌した。次に、該反応液
を、ジクロロメタンと水とに分配し、有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。RP
-HPLCによる精製によって、実施例132の標題化合物10mg(18%)を白色粉末として
得た。MS(M+H)+=393.5、(M+Na)+=415.4。
【０２９４】
【化３８】
【０２９５】 実施例134 4(S)-ベンジルオキシ-l-(3(S)-カルバモイル-2(R)-イソブチル-ヘキサノイル)
-ピロリジン-2(S)-カルボン酸フェネチル-アミド。 実施例134(a):スキーム2のコハク酸エステル10の7.3gを、70mLのDMFに溶解し
、13.3gのHATUおよび14.73mLのN-メチルモルホリンで活性化した。室温で30分間
攪拌後、7.4gの4(S)-ベンジルヒドロキシプロリンメチルエステル塩酸塩を加え
、反応液を室温で2時間攪拌した。該反応液を100mLの水で希釈し、生じた溶液を
酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残渣を、ヘキ
サン中10-25%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィにより精製して8.4g(66%)
の所望のアミドを得た。MS(M+H)+=490.4。
【０２９６】 実施例134(b):30mLジオキサン中、実施例134(a)のメチルエステル(8.4g、17.1
mmol)を0℃まで冷却し、20mLの1N NaOHを加えた。溶液を2時間攪拌し、さらにジ
オキサン(15mL)およびNaOH(20mL)を加えて、さらに2時間攪拌した。次に該反応
液を、クエン酸によりpH3まで酸性にしてから、酢酸エチルで3回抽出した。合わ
せた有機層を乾燥させ、濃縮して粗製の酸を得、これはさらに精製する必要はな
かった。MS(M+H)+=476.3。
【０２９７】 実施例134(c):アルカンスルホンアミドのセーフティーキャッチ(safety catch
)樹脂(Novabiochem社、4.5g、0.8mmol/g、3.6mmol)をよく洗浄してから、50mLの
DMFに懸濁した。実施例134(b)の酸(5.133g、10.8mmol)、PyBop(5.62g、10.8mmol
)およびDIEA(5.65mL、32.4mmol)を加え、該懸濁液を16時間攪拌させた。次に該
樹脂をDMF、ジクロロメタンおよびメタノールで完全に濯ぎ、乾燥した。
【０２９８】 実施例134(d):実施例134(c)の樹脂のうち25mg(0.02mmol)を、ジクロロメタン
およびトリフルオロ酢酸の1:1溶液(0.5mL)に懸濁し、室温で2時間攪拌した。次
に樹脂を完全に洗浄して、再度0.5mLのDMFに懸濁して、HATU(38mg、0.1mmol)お
よび150mLのTHFアンモニア飽和溶液で処理した。この反応懸濁液を室温で1.5時
間攪拌させてから、樹脂を完全に洗浄した。
【０２９９】 実施例134の標題化合物の調製 実施例138(d)の樹脂を、0.5mLのNMPに懸濁し、0.1mmolのDIEA(18μL)および0.
25mmol(30μL)のブロモアセトニトリルにより室温で16時間活性化した。次に樹
脂を完全に洗浄し、300μLのTHFに懸濁し、これに0.008mmolのフェネチルアミン
(40μLの0.2M溶液)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌してから、濃縮すると実
施例134の標題化合物2.6mg(63%)を得た。MS(M+H)+=522.3、MS ESI-、(M-H)-=520
.2。
【０３００】 下記の表5a-5gに、本発明の式(I)の化合物の代表的な実施例を示す。
【０３０１】
【表９】
【０３０２】
【表１０】
【０３０３】
【表１１】
【０３０４】
【表１２】
【０３０５】
【表１３】
【０３０６】
【表１４】
【０３０７】
【表１５】
【０３０８】
【表１６】
【０３０９】
【表１７】
【０３１０】 (有用性) Aβ産生は、アルツハイマー病(AD)の病理に関係があると考えられてきた。本
発明の化合物は、Aβ産生を阻害することによる、ADの予防および治療にとって
の有用性を有している。治療の方法は、βアミロイド前駆体タンパク質のタンパ
ク質分解プロセシングに関与する酵素を介するAβ産生の形成を標的としている
。βまたはγセクレターゼ活性を阻害する化合物は、直接的あるいは間接的にA
βの産生をコントロールする。このようなβまたはγセクレターゼの阻害は、A
β産生を減少させ、アルツハイマー病などのAβタンパク質が関係する神経障害
を減少または予防することが期待される。
【０３１１】 Aβ産生の阻害剤をスクリーニングする細胞による方法、Aβ産生のin vivoに
おける抑制を試験する方法、およびセクレターゼ活性を検出するための試験法は
当技術分野で知られており、参照により本明細書に組み込むJ.Med.Chem. 1999、
42、3889-3898、PCT公開番号WO98/22493、EPO公開番号0652009、米国特許第5703
129号および米国特許第5593846号を含む多くの出版物に開示されている。
【０３１２】 本発明の化合物は、脳血管障害などの、Aβ産生が関与する障害の予防および
治療に有用性を有している。
【０３１３】 式(I)の化合物は、γ-セクレターゼ阻害活性を持つことが期待される。本発明
の化合物のγ-セクレターゼ阻害活性は、このような活性用の試験法を用い、例
えば、後述の試験法を用いて明らかにする。Aβ免疫沈降試験法によって判定す
ると、本発明の化合物はγ-セクレターゼの活性を阻害することが分かった。
【０３１４】 本発明によって提供された化合物はまた、潜在的な薬剤のAβ産生を阻害する
能力を判定する際の標準品および試薬としても有用であるに違いない。これらは
、本発明の化合物を含む商用キットで提供されるであろう。
【０３１５】 本明細書では、「μg」はマイクログラムを意味し、「mg」はミリグラムを意
味し、「g」はグラムを意味し、「μL」はマイクロリットルを意味し、「mL」は
ミリリットルを意味し、「L」はリットルを意味し、「nM」はナノモルを意味し
、「μM」はマイクロモルを意味し、「mM」はミリモルを意味し、「M」はモルを
意味し、「nm」はナノメートルを意味し、「SDS」はドデシル硫酸ナトリウムを
意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「EDTA」はエチレンジアミ
ンテトラアセタト(ethylenediaminetetraacetato)を意味する。
【０３１６】 化合物は、Aβ産生阻害に関し約100μM未満のIC50またはKi値を有する場合、
活性と考えられる。IC50またはKi値が約10μM未満であることが好ましく;IC50ま
たはKi値が約0.1μM未満であることがさらに好ましい。本発明が、100μM未満の
IC50またはKi値でAβ蛋白質産生を阻害することを示した。
【０３１７】 βアミロイド前駆体タンパク質蓄積試験法(βAPPA試験法) Aβタンパク質の蓄積を評価するための試験法を開発し、潜在的なセクレター
ゼ阻害剤を検出した。この試験法は、免疫ブロットおよび免疫沈降による外因性
APPの発現を特徴とする、N9細胞系を用いる。
【０３１８】 コンディションドメディウムにおけるAβの蓄積に対する試験化合物の作用は
、免疫沈降によって試験した。6ウエルプレート中でN9細胞をコンフルエントに
なるまで成長させ、1×ハンクス緩衝塩溶液で2回洗浄する。メチオニン/システ
イン欠乏培地中で30分間、細胞を飢餓させ、続いてTran35S-LABEL(商標)(ICN)15
0uCiを含有する新たな欠乏培地で置換する。DMSOに溶かした試験化合物(最終濃
度1%)を1ピコモルから100マイクロモルの範囲で加え、同時にTran35S-LABEL(商
標)を含有する新たな培地を添加する。組織培養インキュベーター中、37℃で4時
間、細胞をインキュベートする。
【０３１９】 インキュベーション時間が終わったら、コンディションドメディウムを集め、
正常マウス血清5μlおよびプロテインAセファロース(Pharmacia社)50ulを添加す
ることによって予め透明化し、4℃で30分間くるくると(end-over-end)回転させ
て混合し、続いて微量遠心管中で短時間遠心分離を行う。次いで、上清を集め、
モノクローナル抗体(抗体の例には、Aβ中の内部ペプチド配列を対象とするクロ
ーン1101.1;またはSenetek製の6E10;またはSenetek製の4G8;さらにBoehringer M
annheim製のウサギ抗ヒトAβ由来のポリクローナル抗体が含まれるが、これらに
限定されるものではない)5ugおよびプロテインAセファロース50μlが入った新た
な管に移す。4℃で一夜インキュベーション後、高塩濃度洗浄用緩衝液(50mM Tri
s、pH7.5、500mM NaCl、5mM EDTA、0.5% Nonidet P-40)で3回、低塩濃度洗浄用
緩衝液(50mM Tris、pH7.5、150mM NaCl、5mM EDTA、0.5% Nonidet P-40)で3回、
および10mM Tris、pH7.5で3回、サンプルを洗浄する。最終洗浄後のペレットをS
DSサンプル緩衝液(Laemmli U.K.、Cleavage of structural proteins during th
e assembly of the head of bacteriphage T4(バクテリオファ-ジT4の頭部の組
立て中の構造タンパク質の切断)。Nature、227、680-5、1970)に再懸濁し、3分
間煮沸する。次いで、上清を10-20%Tris/Tricine SDSゲル上、または16.5%Tris/
Tricine SDSゲル上で分画する。ゲルを乾燥し、X線フィルムに曝露するかリン光
イメージング(phosphorimaging)によって分析する。得られたイメージをAβポリ
ペプチドの有無について分析する。試験化合物の存在下のAβの定常状態レベル
を、DMSO(1%)だけで処理したウエルと比較する。典型的な試験化合物はコンディ
ションドメディウムにおけるAβ蓄積を妨害し、100μM未満のIC50で活性と見な
される。
【０３２０】 C末端β−アミロイド前駆体タンパク質蓄積試験法(CTF試験法) C末端断片の蓄積に対する試験化合物の効果は、細胞溶解物からのAPPおよびそ
の断片の免疫沈降によって判定した。試験化合物の存在下または非存在下に、上
記のようにTran35S-LABEL(商標)を含有する培地でN9細胞を代謝的に標識する。
インキュベーション時間が終わったら、コンディションドメディウムを集め、RI
PA緩衝液(1%Triton X-100、1%デオキシコール酸、0.1%SDS、150mM NaCl、0.125%
NaN3を含有するpH8.0の10mM Tris)で細胞を溶解する。再び、正常ウサギ血清5u
l/プロテインAセファロース50ulと、続いてBC-1抗血清(15μl;)およびプロテイ
ンAセファロース50μlの添加により4℃で16時間溶解物を予め透明化する。免疫
沈降物を上記のように洗浄し、SDSサンプル緩衝液中で煮沸することによって結
合したタンパク質を溶出し、Tris/Tricine SDS-PAGEによって分画する。X線フィ
ルムまたはリン光イメージャー(phosphorimager)に曝露した後、得られたイメー
ジをC末端APP断片の有無について分析する。C末端APP断片の定常状態レベルを、
DMSO(1%)だけで処理したウエルと比較する。典型的な試験化合物は細胞溶解物に
おけるC末端断片蓄積を刺激し、100μM未満のIC50で活性と見なされる。
【０３２１】 蓄積-遊離試験法 この免疫沈降試験法は、gセクレターゼ活性(すなわち、直接切断によるAβのC
末端終端の生成あるいはその後さらにタンパク質分解されたC末端延長分子種の
生成に必要なタンパク質分解活性)に特異的である。既に報告したgセクレターゼ
阻害剤(MDL28170;Higaki J、Quon D、Zhong Z、Cordell B、Inhibition of beta
-amyloid formation identifies proteolytic precursors and subcellular sit
e of catabolism(ベータアミロイド形成の阻害は、タンパク質分解性前駆体と異
化作用の細胞下部位を識別する)、Neuron、14、651-659、1995)の存在下で1時間
、Tran35S-LABEL(商標)を含有する培地でN9細胞をパルス標識し、続いて洗浄し
て35S放射能標識およびMDL28170を除去する。培地を置換し、試験化合物をある
濃度範囲(例えば、0.1nMから100uM)で添加する。経時的に細胞を追跡し、コンデ
ィションドメディウムからAβを単離し、細胞溶解物からC末端断片を単離する(
上記の蓄積試験法を参照のこと)。C末端断片の安定化が観察されたか否か、およ
び蓄積したこれらの前駆体からAβが生成するか否かで試験化合物の活性が特徴
付けられる。この試験で典型的な試験化合物は、蓄積したC末端断片からのAβの
生成を防止し、100μM未満のIC50で活性と見なされる。
【０３２２】 用量および製剤 本発明によって特定された化合物は、このような投与に関して当技術分野で知
られている薬剤として許容される任意の剤形を用い経口投与することができる。
活性成分は、乾燥散剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤などの固体剤形、または
シロップ剤もしくは水性懸濁剤などの液体剤形で提供することができる。活性成
分は単独で投与できるが、薬剤担体と共に投与するのが一般的である。薬剤剤形
に関する有益な論文は、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishi
ngである。
【０３２３】 本発明によって特定された化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれに、徐放性
製剤または持効性(timed release)製剤が含まれる)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリ
キシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤などの経口剤形で投与す
ることができる。同様に、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または
筋肉内の形で投与することも可能であり、これらはすべて薬剤技術分野に関わる
当業者によく知られている剤形を用いている。有効量であるが非毒性量の所望の
化合物を用い、アルツハイマー病およびダウン症候群などのβアミロイド産生ま
たは蓄積に関係する神経障害を予防または治療することができる。
【０３２４】 本発明の化合物は、活性な薬剤とヒトまたは哺乳動物などの宿主体内の薬剤作
用部位との接触を生み出すいかなる手段によっても投与することができる。本発
明の化合物は、個々の治療薬として、あるいは治療薬と併用し、薬剤と併せて用
いることができる従来のいかなる手段によっても投与することができる。本発明
の化合物は単独で投与できるが、一般には選ばれた投与経路および標準的な製薬
の慣行に基づいて選択された薬剤担体と共に投与される。
【０３２５】 本発明の化合物に関する投与計画は、特定の薬剤の薬力学的特性および投与方
法および経路;レシピエントの種、年齢、性、健康、病状、および体重;症状の性
質および広がり;併用治療の種類;治療の回数;投与経路、患者の腎機能および肝
機能、および所望の効果などの知られている要素によって異なることは言うまで
もない。通常の熟練した医師または獣医は、状態の進行を予防、対抗または抑え
るために必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
【０３２６】 有利には、本発明の化合物を単回で1日量を投与するか、総1日量を、毎日2、3
、または4回に分割して投与してもよい。
【０３２７】 本発明を用いて特定された化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用による
鼻腔内剤形、または当業者によく知られている経皮皮膚パッチウォールの剤形を
用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形で投与するために、用
量投与は、投与計画を通して断続的ではなくむしろ連続的でなければならないこ
とは言うまでもない。
【０３２８】 本発明の方法では、本明細書で詳細に記載した化合物は活性成分を形成し、通
常は、意図する投与剤形、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロ
ップ剤などに関して適切に選択され、従来の製薬慣行と一致した適当な薬剤希釈
剤、賦形剤、または担体(本明細書ではまとめて担体材料と呼ぶ)と混ぜて投与す
る。
【０３２９】 例えば、錠剤またはカプセルの形で経口投与する場合、活性薬物成分は、ラク
トース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸
マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビト
ールなどの経口用の非毒性である薬剤として許容される不活性坦体と混合するこ
とができる。液体の形で経口投与する場合、経口薬物成分は、エタノール、グリ
セロール、水などの任意の経口用の非毒性である薬剤として許容される不活性坦
体と混合することができる。さらに、望ましいか必要な場合には、適当な結合剤
、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み入れることもできる。適当な結
合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ-ラクトースなどの天然の
糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム
などの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、蝋などが含まれる。これらの剤形で使用された滑沢剤には、オレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、デンプ
ン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが
、これらに限定されるものではない。
【０３３０】 本発明によって特定された化合物はまた、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメ
ラ小胞、および多重ラメラ小胞などのリポソーム送達系の形で投与することもで
きる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジ
ルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
【０３３１】 本発明の化合物はまた、目標を定めることができる薬物担体としての可溶性ポ
リマーと結合させることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリ
ドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノー
ル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基
で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンが含まれる。さらに、本発明に
よって特定された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸お
よびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒド
ロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリ
シアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマー
といった薬物の徐放を達成するのに有用な生物分解性ポリマーと結合させること
もできる。
【０３３２】 ゼラチンカプセルは、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース誘
導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含有すること
ができる。同様の希釈剤を用い、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプ
セル剤は共に、徐放製品として製造し、数時間にわたる薬物の連続放出を提供す
ることができる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーティングし、不快な味をマ
スクし大気から錠剤を保護したり、胃腸管内の選択的な崩壊を目的として腸溶コ
ーティングすることができる。
【０３３３】 経口投与のために液体剤形は、着色剤および着香剤を含有し、患者の受容性を
増すことができる。一般的に、水、適当な油、食塩水、水性ブドウ糖(グルコー
ス)、および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレング
リコールなどのグリコールが、非経口水剤に適当な坦体である。非経口投与用の
水剤は、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤と、必要ならば緩衝性物質を含
むことが好ましい。単独あるいは混合した重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適当な安定化剤である。クエン酸
およびその塩ならびにナトリウムEDTAも使用することができる。さらに、非経口
水剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピルパラベン、およびクロロ
ブタノールなどの保存剤を含有することができる。
【０３３４】 適当な薬剤坦体は、当分野における標準的参考書であるRemington's Pharmace
utical Sciences、Mack Publishing Companyに記載されている。
【０３３５】 表6は、式(I)の化合物の左末端、またはコハク酸末端上の代表的置換基を示し
、本発明の範囲内で描かれた化合物を示す。aからbtの各断片は、下記のAに結合
する。
【０３３６】
【表１８】
【０３３７】
【表１９】
【０３３８】
【表２０】
【０３３９】
【表２１】
【０３４０】
【表２２】
【０３４１】
【表２３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4468 Ａ６１Ｋ 31/4468 31/4525 31/4525 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/455 31/455 31/47 31/47 31/495 31/495 31/496 31/496 31/498 31/498 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/08 211/08 211/22 211/22 211/26 211/26 211/32 211/32 211/38 211/38 211/42 211/42 211/46 211/46 211/52 211/52 211/56 211/56 211/58 211/58 211/60 211/60 211/62 211/62 211/64 211/64 211/66 211/66 211/70 211/70 213/74 213/74 215/08 215/08 235/26 235/26 Ｃ 239/42 239/42 Ｚ 241/04 241/04 241/20 241/20 241/42 241/42 295/18 295/18 Ａ 317/06 317/06 401/04 401/04 401/06 401/06 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＮ，Ｊ Ｐ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ， ＶＮ，ＺＡ (72)発明者 パドマジャ カシレディ アメリカ合衆国 19348 ペンシルベニア 州 ケネット スクエア ジプシー レー ン 102 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 AA05 BB01 CC09 DD01 DD04 DD08 DD12 DD16 DD32 DD33 EE01 EE12 EE24 EE30 EE32 EE33 EE38 FF01 FF04 FF05 FF08 FF12 FF13 FF16 FF24 FF30 FF31 FF33 FF38 4C055 AA01 BA01 BA02 BA27 BA52 BB10 CA01 CA02 CA13 DA01 DA52 DB10 4C063 AA01 BB01 BB03 BB09 CC10 CC81 DD03 DD10 EE01 4C069 AA07 AA20 BA01 BB02 BB22 BB34 BC05 BD05 CC09 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC50 BC52 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA32 MA35 MA37 MA52 MA55 MA59 MA63 NA14 ZA15 ZA16 ZC20

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 ［式中、 R3は、-(CR7R7a)n-R4、 -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)C(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、または -(CR7R7a)n-S(=O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4であり、 R5が水素のとき、R3は水素ではなく、 nは、0、1、2、または3であり、 mは、0、1、2、または3であり、 R3aは、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、またはC2-C4アルケニルま
    たはC2-C4アルケニルオキシであり、 あるいは、R3およびR3a、およびそれらが結合している炭素が一緒になって0-2
    個のR4bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、ただしR5 およびR5aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはなく、 R4は、H、OH、OR14a、 0-3個のR4aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環であり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、Br、I、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
    独立して選択され、 R5は、H、OR14、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルコキシ、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環であり、 R3が水素のとき、R5は水素ではなく、 R5aは、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C2-C4アルケニル、またはC2 -C4アルケニルオキシであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、
    =O、CN、NO2、NR15R16、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
    独立して選択され、 あるいは、R5とR5a、およびそれらが付着結合している炭素原子が一緒になっ
    て、0-2個のR5bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、
    ただしR3およびR3aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはな
    く、 R7は、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1-
    C4アルキルから独立して選択され、 R7aは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、アリール
    およびC1-C4アルキルから独立して選択され、 R7bは、HおよびC1-C4アルキルから独立して選択され、 Lは結合、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(CH2)p-O-(C
    H2)q-、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、2または3であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
    ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、C1-C4ハロチオアルコキシ、0-4個のR12c で置換されたアリールから独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
    独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から7個の炭素原子、および場合によっては、-O-、-S-、-
    S(=O)-、-S(=O)2-、および-N(RLZ)-から選択された追加のヘテロ原子を含む4か
    ら8員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は飽和されているか、または
    部分的に飽和されており、RLZはR10または置換基-L-Zであり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、C(=O)NR18R1 9 、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、 0-2個のR10aで置換されたC1-C6アルキル、 0-4個のR10bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR10bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から10員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたアリールから独立して
    選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl
    、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、
    C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、
    およびC1-C4ハロチオアルコキシから独立して選択され、 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、Br、I、-OH、CN、NO2 、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR11bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR11bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してC3-C6
    炭素環またはベンゾ縮合基を形成してもよく、前記炭素環またはベンゾ縮合基は
    、0-4個のR13で置換されており、 さらに、隣接する原子上の2個のR11置換基が結合して5から6員環のヘテロアリ
    ール縮合基を形成してもよく、前記5から6員環のヘテロアリール縮合基はN、O、
    およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員環のヘテ
    ロアリール縮合基は0-3個のR13で置換されており、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、およびC1-C4ハロチオアルコキシから
    独立して選択され、 tは0、1、2または3であり、 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
    F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、それぞれの出現時に、H、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキル、また
    はC2-C6アルコキシアルキルから独立して選択され、 R14aは、H、フェニル、ベンジル、またはC1-C4アルキルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C6アルキル)、-S(=O)2-(C1-C6アルキル)およびアリールから独立して選
    択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル
    、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択さ
    れ、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
    のヘテロ原子を含んでおり、 R17は、H、アリール、アリール-CH2-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキ
    シアルキルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、
    フェネチル、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立
    して選択され、 あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
    のヘテロ原子を含む］ の化合物または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 R3は、-(CR7R7a)n-R4、 -(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-S(=O)2-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-NHC(=O)-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-C(=O)NH-(CR7R7a)m-R4、 -(CR7R7a)n-NHS(=O)2-(CR7R7a)m-R4、または -(CR7R7a)n-S(=O)2NH-(CR7R7a)m-R4であり、 R5が水素のとき、R3は水素ではなく、 nは、0、1、2、または3であり、 mは、0、1、2、または3であり R3aは、H、OH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プ
    ロポキシ、またはブトキシであり、 あるいは、R3およびR3a、およびそれらが結合している炭素が一緒になって0-1
    個のR4bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、ただし、
    R5およびR5aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはなく、 R4は、H、OH、OR14a、 0-3個のR4aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR4aで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環であり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、Br、I、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR4bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 R5は、H、OR14、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルコキシ、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環であり、 R3が水素のとき、R5は水素ではなく、 R5aは、H、OH、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プ
    ロポキシ、ブトキシまたはアリルであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、
    =O、CN、NO2、NR15R16、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 あるいは、R5とR5a、およびそれらが結合している炭素原子が一緒になって、0
    -1個のR5bで置換された3-8員環のシクロアルキル部分を形成してもよく、ただし
    、R3およびR3aが結合して3-8員環のシクロアルキル部分を形成することはなく、 R7は、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1-
    C4アルキルから独立して選択され、 R7aは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、アリール
    およびC1-C4アルキルから独立して選択され、 R7bは、HおよびC1-C4アルキルから独立して選択され、 Lは結合、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-(CH2)p-O-(C
    H2)q-、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、2または3であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
    ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、0-4個のR12cで置換されたアリールか
    ら独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から7個の炭素原子、および場合によっては、-O-、-S-、-
    S(=O)-、-S(=O)2-、および-N(RLZ)-から選択された追加のヘテロ原子を含む4か
    ら8員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は飽和されているか、または
    部分的に飽和されており、RLZはR10または置換基-L-Zであり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、C(=O)NR18R1 9 、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C6アルキル、 0-4個のR10bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR10bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から10員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl
    、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、Br、I、OH、CN、NO2
    、NR18R19、C(=O)R17、C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR11bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR11bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してC3-C6
    炭素環またはベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、0-4個のR13 で置換されており、 さらに、隣接する原子上の2個のR11置換基が結合して5から6員環のヘテロアリ
    ール縮合基を形成してもよく、前記5から6員環のヘテロアリール縮合基はN、O、
    およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員環のヘテ
    ロアリール縮合基は0-3個のR13で置換されており、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアル
    コキシから独立して選択され、 tは0、1、2または3であり、 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
    F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキシアル
    キルであり、 R14aは、H、フェニル、ベンジル、またはC1-C4アルキルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル
    、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-S(=O)2-(C1-C6アルキル)および0-3個のR13で置換
    されたフェニルから独立して選択され、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
    のヘテロ原子を含んでおり、 R17は、H、アリール、(アリール)CH2-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキ
    シアルキルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、
    フェネチル、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立
    して選択され、および あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はNおよびOから選択された1または2個
    のヘテロ原子を含むことを特徴とする化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物であって、 R3は、-(CHR7)n-R4、 -(CHR7)n-S-(CHR7)m-R4、 -(CHR7)n-O-(CHR7)m-R4、または -(CHR7)n-N(R7b)-(CHR7)m-R4であり、 R5が水素のとき、R3は水素ではなく、 nは、0、1、または2であり、 mは、0、1、または2であり R3aは、Hであり、 あるいは、R3およびR3a、およびそれらが結合している炭素が一緒になってシ
    クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル部分を形
    成してもよく、ただし、R5およびR5aが結合してシクロアルキル部分を形成する
    ことはなく、 R4は、H、OH、OR14a、 0-2個のR4aで置換されたC1-C4アルキル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルケニル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルキニル、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環であり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、Br、I、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 R5は、H、OR14、 0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、 0-3個のR5bで置換されたC2-C6アルキニル、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環であり、 R3が水素のとき、R5は水素ではなく、 R5aはHであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、
    =O、CN、NO2、NR15R16、 0-3個のR5cで置換されたC3-C10炭素環、 0-3個のR5cで置換されたC6-C10アリール、または 0-3個のR5cで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 あるいは、R5およびR5a、およびそれらが結合している炭素が一緒になってシ
    クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル部分を形
    成してもよく、ただし、R3およびR3aが結合してシクロアルキル部分を形成する
    ことはなく、 R7は、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、およびC1-
    C4アルキルから独立して選択され、 R7bは、H、メチル、エチル、プロピル、およびブチルから独立して選択され、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2-、-(CH2)p-O-(CH2)q-
    、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、2または3であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
    ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、0-3個のR12cで置換されたフェニルか
    ら独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から6個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
    ロ原子-N(RLZ)-を含む5、6、または7員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複
    素環は飽和されているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10また
    は置換基-L-Zであり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、C(=O)NR18R1 9 、S(=O)2NR18R19、S(=O)2R17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C6アルキル、 0-4個のR10bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR10bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から10員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl
    、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、NR18R19、C(=O)R17、
    C(=O)OR17、C(=O)NR18R19、S(=O)2NR18R19、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C6アルキル、 0-3個のR11bで置換されたC6-C10アリール、 0-3個のR11bで置換されたC3-C10炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から10員複素環から独立して選択され、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してC3-C6
    炭素環またはベンゾ縮合基を形成してもよく、前記ベンゾ縮合基は、0-4個のR13 で置換されており、 さらに、隣接する原子上の2個のR11置換基が結合して5から6員環のヘテロアリ
    ール縮合基を形成してもよく、前記5から6員環のヘテロアリール縮合基はN、O、
    およびSから選択された1または2個のヘテロ原子を含み、前記5から6員環のヘテ
    ロアリール縮合基は0-3個のR13で置換されており、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアル
    コキシから独立して選択され、 tは0、1、2または3であり、 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
    F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキシアル
    キルであり、 R14aは、H、フェニル、ベンジル、またはC1-C4アルキルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C6アルキル)、および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)およびアリールから独立
    して選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル
    、-C(=O)-(C1-C6アルキル)、-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
    ラジニル、およびモルホリニルから選択され、 R17は、H、アリール、(アリール)CH2-、C1-C6アルキル、またはC2-C6アルコキ
    シアルキルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、C1-C6アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル、
    フェネチル、-C(=O)-(C1-C6アルキル)および-S(=O)2-(C1-C6アルキル)から独立
    して選択され、および あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
    ラジニル、およびモルホリニルから選択されることを特徴とする化合物。
  4. 【請求項４】 式(Ic)： 【化２】 ［式中、R3は、0-2個のR4aで置換されたC1-C4アルキル、 0-2個のR4aで置換されたC2-C4アルケニル、または 0-1個のR4aで置換されたC2-C4アルキニルであり、 R4aは、それぞれの出現時に、H、F、Cl、CF3、 0-3個のR4bで置換されたC3-C6炭素環、 0-3個のR4bで置換されたフェニル、または 0-3個のR4bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R4bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、
    アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-
    C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択され、 R5は、0-3個のR5bで置換されたC1-C6アルキル、 0-2個のR5bで置換されたC2-C6アルケニル、または 0-2個のR5bで置換されたC2-C6アルキニルであり、 R5bは、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、O
    R14、=O、 0-2個のR5cで置換されたC3-C6シクロアルキル、 0-3個のR5cで置換されたフェニル、または 0-2個のR5cで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R5cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3
    、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、C1 -C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立して選択され、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2-、-(CH2)p-O-(CH2)q-
    、または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、または2であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
    ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3 、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C2ハロアルキル
    、およびC1-C2ハロアルコキシ、0-3個のR12cで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、3から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
    ロ原子-N(RLZ)-を含む5または6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は
    飽和されているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10または置換
    基-L-Zであり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C4アルキル、 0-4個のR10bで置換されたフェニル、 0-3個のR10bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から6員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、Cl
    、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、OH、NR18R19、C(=O)R17 、C(=O)OR17、またはCF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C4アルキル、 0-3個のR11bで置換されたフェニル、 0-3個のR11bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 あるいは、隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してシクロプロピル、
    シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンゾ縮合基を形成し
    てもよく、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、F、=O、NR15R16、CF3 、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4アルキル
    、C1-C3アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立
    して選択され、 tは0、1または2であり、 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
    F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、C1-C4アルキル、またはC2-C4アルコキシアル
    キルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、ベンジル、フェネチル、-C(
    =O)-(C1-C4アルキル)、-S(=O)2-(C1-C4アルキル)、およびアリールから独立して
    選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、ベンジル、フェネチル
    、-C(=O)-(C1-C4アルキル)および-S(=O)2-(C1-C4アルキル)から独立して選択さ
    れ、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
    ラジニル、およびモルホリニルから選択され、 R17は、H、フェニル、ベンジル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-
    メチルフェニル、4-トリフルオロフェニル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-
    クロロフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-トリフルオロフェニル
    )メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシメチル、メトキシエチ
    ル、エトキシメチル、またはエトキシエチルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニ
    ル、ベンジル、およびフェネチルから独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、メチル、およびエチルから独立して選択され
    、 あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
    ラジニル、およびモルホリニルから選択される］ の請求項３に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロ
    ドラッグ。
  5. 【請求項５】 式(Ic)： 【化３】 ［式中、 R3は、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、またはC2-C4アルキニルであり、 R5は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2、-(CH2)p-O-(CH2)q-、
    または-(CH2)p-NR10-(CH2)q-であり、 pは、0、1、2または3であり、 qは、0、1、または2であり、 Zは、0-2個のR12bで置換されたC3-C10炭素環、 0-4個のR12bで置換されたC6-C10アリール、および 0-5個のR12bで置換された5から10員複素環であり、前記複素環はN、OおよびSか
    ら選択された1、2、3または4個のヘテロ原子を含んでおり、 R12bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、アセチル、SCH3 、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エト
    キシ、プロポキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシ、0-3個のR12c で置換されたフェニルから独立して選択され、 R12cは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3 、アセチル、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、C1 -C4ハロアルキル、およびC1-C4ハロアルコキシから独立して選択され、 Bは、1個のN原子、4から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
    ロ原子-N(RLZ)-を含む6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は飽和さ
    れているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10または置換基-L-Z
    であり、 R10は、H、C(=O)R17、C(=O)OR17、-(C1-C3アルキル)-C(=O)OR17、 0-1個のR10aで置換されたC1-C4アルキル、 0-4個のR10bで置換されたフェニル、 0-3個のR10bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR10bで場合によって置換された5から6員複素環であり、 R10aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、Cl、F、Br、I、=O、
    CN、NO2、NR15R16、CF3、または0-4個のR10bで置換されたフェニルから独立して
    選択され、 R10bは、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、Cl
    、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、またはCF3から独立して選択され、 R11は、それぞれの出現時に、C1-C4アルコキシ、Cl、F、OH、NR18R19、C(=O)R17 、C(=O)OR17、CF3、 0-1個のR11aで置換されたC1-C4アルキル、 0-3個のR11bで置換されたフェニル、 0-3個のR11bで置換されたC3-C6炭素環、または 0-3個のR11bで置換された5から6員複素環から独立して選択され、 R11aは、それぞれの出現時に、H、C1-C4アルキル、OR14、F、=O、NR15R16、CF3 、または0-3個のR11bで置換されたフェニルから独立して選択され、 R11bは、それぞれの出現時に、H、OH、Cl、F、NR15R16、CF3、C1-C4アルキル
    、C1-C3アルコキシ、C1-C2ハロアルキル、およびC1-C2ハロアルコキシから独立
    して選択され、 tは0、1または2であり、 R13は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシ、Cl、
    F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、およびCF3から独立して選択され、 R14は、H、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり、 R15は、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、および
    OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)
    CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、およびCO2CH3から選択
    された0-3個の置換基で置換されたフェニルから独立して選択され、 R16は、それぞれの出現時に、H、OH、C1-C4アルキル、ベンジル、フェネチル
    、-C(=O)-(C1-C4アルキル)、-S(=O)2-(C1-C4アルキル)から独立して選択され、 あるいは、同一N原子上のR15およびR16が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
    ラジニル、およびモルホリニルから選択され、 R17は、H、フェニル、ベンジル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-
    メチルフェニル、4-トリフルオロフェニル、(4-フルオロフェニル)メチル、(4-
    クロロフェニル)メチル、(4-メチルフェニル)メチル、(4-トリフルオロフェニル
    )メチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシメチル、メトキシエチ
    ル、エトキシメチル、またはエトキシエチルであり、 R18は、それぞれの出現時に、H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニ
    ル、ベンジル、およびフェネチルから独立して選択され、 R19は、それぞれの出現時に、H、メチル、およびエチルから独立して選択され
    、 あるいは、同一N原子上のR18およびR19が結合して5から6員複素環縮合基を形
    成してもよく、前記5から6員複素環縮合基はピロリドニル、ピペリドニル、ピペ
    ラジニル、およびモルホリニルから選択される］ の請求項４に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロ
    ドラッグ。
  6. 【請求項６】 式(Ib)： 【化４】 ［式中、R3は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH(
    CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2 CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH=C(CH3)2、-CH2CH2CH=
    CH2、-CH2CH2C(CH3)=CH2、-CH2CH2CH=C(CH3)2、cis-CH2CH=CH(CH3)、cis-CH2CH2 CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH2CH=CH(CH3)、-C≡CH、-CH2C≡
    CH、-CH2C≡C(CH3)、 シクロプロピル-CH2-、シクロブチル-CH2-、シクロペンチル-CH2-、シクロヘキ
    シル-CH2-、シクロプロピル-CH2CH2-、シクロブチル-CH2CH2-、シクロペンチル-
    CH2CH2-、シクロヘキシル-CH2CH2-、フェニル-CH2-、(2-F-フェニル)CH2-、(3-F
    -フェニル)CH2-、(4-F-フェニル)CH2-、(2-Cl-フェニル)CH2-、(3-Cl-フェニル)
    CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2-、(2,3-ジF-フェニル)CH2-、(2,4-ジF-フェニル)CH2 -、(2,5-ジF-フェニル)CH2-、(2,6-ジF-フェニル)CH2-、(3,4-ジF-フェニル)CH2 -、(3,5-ジF-フェニル)CH2-、(2,3-ジCl-フェニル)CH2-、(2,4-ジCl-フェニル)C
    H2-、(2,5-ジCl-フェニル)CH2-、(2,6-ジCl-フェニル)CH2-、(3,4-ジCl-フェニ
    ル)CH2-、(3,5-ジCl-フェニル)CH2-、(3-F-4-Cl-フェニル)CH2-、(3-F-5-Cl-フ
    ェニル)CH2-、(3-Cl-4-F-フェニル)CH2-、フェニル-CH2CH2-、(2-F-フェニル)CH2 CH2-、(3-F-フェニル)CH2CH2-、(4-F-フェニル)CH2CH2-、(2-Cl-フェニル)CH2C
    H2-、(3-Cl-フェニル)CH2CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2CH2-、(2,3-ジF-フェニル)C
    H2CH2-、(2,4-ジF-フェニル)CH2CH2-、(2,5-ジF-フェニル)CH2CH2-、(2,6-ジF-
    フェニル)CH2CH2-、(3,4-ジF-フェニル)CH2CH2-、(3,5-ジF-フェニル)CH2CH2-、
    (2,3-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(2,4-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(2,5-ジCl-フェニ
    ル)CH2CH2-、(2,6-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(3,4-ジCl-フェニル)CH2CH2-、(3,5
    -ジCl-フェニル)CH2CH2-、(3-F-4-Cl-フェニル)CH2CH2-、(3-F-5-Cl-フェニル)C
    H2CH2-であり、 R5は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2 CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-C
    H2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3 、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2 C(CH3)=CH2、cis-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CH(C6H5)
    、-CH2CH=C(CH3)2、cis-CH2CH=CHCH2CH3、trans-CH2CH=CHCH2CH3、cis-CH2CH2CH
    =CH(CH3)、trans-CH2CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH=CHCH2(C6H5)、-C≡CH、-CH2C
    ≡CH、-CH2C≡C(CH3)、-CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2 CH2C≡C(C6H5)、-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2CH2C≡C(CH3)、-CH2CH2CH2C≡C(C6H5 )、シクロプロピル-CH2-、シクロブチル-CH2-、シクロペンチル-CH2-、シクロ
    ヘキシル-CH2-、(2-CH3-シクロプロピル)CH2-、(3-CH3-シクロブチル)CH2-、シ
    クロプロピル-CH2CH2-、シクロブチル-CH2CH2-、シクロペンチル-CH2CH2-、シク
    ロヘキシル-CH2CH2-、(2-CH3-シクロプロピル)CH2CH2-、(3-CH3-シクロブチル)C
    H2CH2-、フェニル-CH2-、(2-F-フェニル)CH2-、(3-F-フェニル)CH2-、(4-F-フェ
    ニル)CH2-、フラニル-CH2-、チエニル-CH2-、ピリジル-CH2-、1-イミダゾリル-C
    H2-、オキサゾリル-CH2-、イソオキサゾリル-CH2-、フェニル-CH2CH2-、(2-F-フ
    ェニル)CH2CH2-、(3-F-フェニル)CH2CH2-、(4-F-フェニル)CH2CH2-、フラニル-C
    H2CH2-、チエニル-CH2CH2-、ピリジル-CH2CH2-、1-イミダゾリル-CH2CH2-、オキ
    サゾリル-CH2CH2-、またはイソオキサゾリル-CH2CH2-であり、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2、O、-CH2O-、-(CH2)2-
    O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、N
    H、NMe、-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(
    CH2)-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、および-N(ベンゾイル)-であり、 Zは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
    ェニル、2-F-フェニル、3-F-フェニル、4-F-フェニル、2-Cl-フェニル、3-Cl-フ
    ェニル、4-Cl-フェニル、2,3-ジF-フェニル、2,4-ジF-フェニル、2,5-ジF-フェ
    ニル、2,6-ジF-フェニル、3,4-ジF-フェニル、3,5-ジF-フェニル、2,3-ジCl-フ
    ェニル、2,4-ジCl-フェニル、2,5-ジCl-フェニル、2,6-ジCl-フェニル、3,4-ジC
    l-フェニル、3,5-ジCl-フェニル、2,3-ジMe-フェニル、2,4-ジMe-フェニル、2,5
    -ジMe-フェニル、2,6-ジMe-フェニル、3,4-ジMe-フェニル、3,5-ジMe-フェニル
    、2,3-ジMeO-フェニル、2,4-ジMeO-フェニル、2,5-ジMeO-フェニル、2,6-ジMeO-
    フェニル、3,4-ジMeO-フェニル、3,5-ジMeO-フェニル、3-F-4-Cl-フェニル、3-F
    -5-Cl-フェニル、3-Cl-4-F-フェニル、2-MeO-フェニル、3-MeO-フェニル、4-MeO
    -フェニル、2-EtO-フェニル、3-EtO-フェニル、4-EtO-フェニル、2-Me-フェニル
    、3-Me-フェニル、4-Me-フェニル、2-Et-フェニル、3-Et-フェニル、4-Et-フェ
    ニル、2-CF3-フェニル、3-CF3-フェニル、4-CF3-フェニル、2-NO2-フェニル、3-
    NO2-フェニル、4-NO2-フェニル、2-CN-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニ
    ル、2-MeS-フェニル、3-MeS-フェニル、4-MeS-フェニル、2-CF3O-フェニル、3-C
    F3O-フェニル、4-CF3O-フェニル、2-Me-5-Cl-フェニル、3-CF3-4-Cl-フェニル、
    3-CF3-5-F-フェニル、3-MeO-4-Me-フェニル、フラニル、チエニル、ピリド-2-イ
    ル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジル、ピラジニル、2-Me-ピリジル
    、3-Me-ピリジル、3-CF3-ピリド-2-イル、5-CF3-ピリド-2-イル、4-Me-ピリジル
    、ピロリジニル、1-イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1-ベンゾ
    イミダゾリル、2-ケト-1-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
    イル、モルホリノ、N-ピペリジル、4-ピペリジル、ナフチル、4(フェニル)フェ
    ニル-、4(4-CF3-フェニル)フェニル-、3,5-ビス-CF3-フェニル-、4-iPr-フェニ
    ル-、N-ピペリジノ-CH2-、1-Me-ピロリジン-2-イル、および1-ピロリジニルであ
    り、 Bは、1個のN原子、3から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
    ロ原子-N(RLZ)-を含む5または6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は
    飽和されているか、または部分的に飽和されており、およびRLZはR10または置換
    基-L-Zであり、 R10は、H、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、4-F-フェニル
    、(4-F-フェニル)CH2-、(4-F-フェニル)CH2CH2-、4-Cl-フェニル、(4-Cl-フェニ
    ル)CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2CH2-、4-CH3-フェニル、(4-CH3-フェニル)CH2-、(
    4-CH3-フェニル)CH2CH2-、4-CF3-フェニル、(4-CF3-フェニル)CH2-、(4-CF3-フ
    ェニル)CH2CH2-、-CH2C(=O)Et、-C(=O)Me、または4-Cl-ベンズヒドリルであり、 R11は、それぞれの出現時に、H、OH、メチル、エチル、-CN、-C(=O)Me、-C(=O
    )OEt、-C(=O)Et、-CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)N(Et)2、フェニル、ベ
    ンジル、フェネチル、4-F-フェニル、(4-F-フェニル)CH2-、(4-F-フェニル)CH2C
    H2-、4-Cl-フェニル、(4-Cl-フェニル)CH2-、(4-Cl-フェニル)CH2CH2-、4-CH3-
    フェニル、(4-CH3-フェニル)CH2-、(4-CH3-フェニル)CH2CH2-、4-CF3-フェニル
    、(4-CF3-フェニル)CH2-、(4-CF3-フェニル)CH2CH2-、および-N(Me)2-から独立
    して選択され、 tは、0、1、または2であり、 あるいは、同一または隣接する炭素原子上の2個のR11置換基が結合してシクロ
    プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはベンゾ縮合
    基を形成してもよい］ の請求項４に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプ
    ロドラッグ。
  7. 【請求項７】 式(Ib)： 【化５】 [式中、 R3は、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH=CH2
    、-CH2CH2CH=CH2、-CH2CH2CH=C(CH3)2、cis-CH2CH=CH(CH3)、cis-CH2CH2CH=CH(C
    H3)、trans-CH2CH=CH(CH3)、trans-CH2CH2CH=CH(CH3)、シクロプロピル-CH2-、
    シクロブチル-CH2-、シクロペンチル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-、シクロプロ
    ピル-CH2CH2-、シクロブチル-CH2CH2-、シクロペンチル-CH2CH2-、シクロヘキシ
    ル-CH2CH2-であり、 R5は、-CH2(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(C
    H3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH(
    CH3)2、-CH(CH2CH3)2、-CH2CH=CH2、-CH2C(CH3)=CH2、cis-CH2CH=CH(CH3)、tran
    s-CH2CH=CH(CH3)、-CH2CH=C(CH3)2、シクロプロピル-CH2-、シクロブチル-CH2-
    、シクロペンチル-CH2-、シクロヘキシル-CH2-、(2-CH3-シクロプロピル)CH2-、
    または(3-CH3-シクロブチル)CH2-であり、 Lは結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH2、O、-CH2O-、-(CH2)2-
    O-、-(CH2)3-O-、-(CH2)-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、N
    H、NMe、-CH2NH-、-(CH2)2NH-、-(CH2)3NH-、-(CH2)-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(
    CH2)-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、および-N(ベンゾイル)-であり、 Zは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
    ェニル、2-F-フェニル、3-F-フェニル、4-F-フェニル、2-Cl-フェニル、3-Cl-フ
    ェニル、4-Cl-フェニル、2,3-ジF-フェニル、2,4-ジF-フェニル、2,5-ジF-フェ
    ニル、2,6-ジF-フェニル、3,4-ジF-フェニル、3,5-ジF-フェニル、2,3-ジCl-フ
    ェニル、2,4-ジCl-フェニル、2,5-ジCl-フェニル、2,6-ジCl-フェニル、3,4-ジC
    l-フェニル、3,5-ジCl-フェニル、2,3-ジMe-フェニル、2,4-ジMe-フェニル、2,5
    -ジMe-フェニル、2,6-ジMe-フェニル、3,4-ジMe-フェニル、3,5-ジMe-フェニル
    、2,3-ジMeO-フェニル、2,4-ジMeO-フェニル、2,5-ジMeO-フェニル、2,6-ジMeO-
    フェニル、3,4-ジMeO-フェニル、3,5-ジMeO-フェニル、3-F-4-Cl-フェニル、3-F
    -5-Cl-フェニル、3-Cl-4-F-フェニル、2-MeO-フェニル、3-MeO-フェニル、4-MeO
    -フェニル、2-EtO-フェニル、3-EtO-フェニル、4-EtO-フェニル、2-Me-フェニル
    、3-Me-フェニル、4-Me-フェニル、2-Et-フェニル、3-Et-フェニル、4-Et-フェ
    ニル、2-CF3-フェニル、3-CF3-フェニル、4-CF3-フェニル、2-NO2-フェニル、3-
    NO2-フェニル、4-NO2-フェニル、2-CN-フェニル、3-CN-フェニル、4-CN-フェニ
    ル、2-MeS-フェニル、3-MeS-フェニル、4-MeS-フェニル、2-CF3O-フェニル、3-C
    F3O-フェニル、4-CF3O-フェニル、2-Me-5-Cl-フェニル、3-CF3-4-Cl-フェニル、
    3-CF3-5-F-フェニル、3-MeO-4-Me-フェニル、フラニル、チエニル、ピリド-2-イ
    ル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル、ピリミジル、ピラジニル、2-Me-ピリジル
    、3-Me-ピリジル、3-CF3-ピリド-2-イル、5-CF3-ピリド-2-イル、4-Me-ピリジル
    、ピロリジニル、1-イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、1-ベンゾ
    イミダゾリル、2-ケト-1-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
    イル、モルホリノ、N-ピペリジル、4-ピペリジル、ナフチル、4(フェニル)フェ
    ニル-、4(4-CF3-フェニル)フェニル-、3,5-ビス-CF3-フェニル-、4-iPr-フェニ
    ル-、N-ピペリジノ-CH2-、1-Me-ピロリジン-2-イル、および1-ピロリジニルであ
    り、 Bは、1個のN原子、3から5個の炭素原子、および場合によっては、追加のヘテ
    ロ原子-N(RLZ)-を含む5または6員環のアミノ複素環であり、前記アミノ複素環は
    飽和されているか、または部分的に飽和されており、RLZは置換基-L-Zであり、 R11は、それぞれの出現時に、H、OH、メチル、エチル、-CN、-C(=O)Me、-C(=O
    )OEt、-C(=O)Et、-CH2OH、-C(=O)NH2、-C(=O)OH、-C(=O)N(Et)2、および-N(Me)2 -から独立して選択され、 tは、0または1である］ の請求項４に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩もしくはそのプロ
    ドラッグ。
  8. 【請求項８】 Bが 【化６】 であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Bが 【化７】 であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Bが 【化８】 であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Bが 【化９】 であることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Bが 【化１０】 であることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Bが 【化１１】 であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Bが 【化１２】 であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 表5a、表5b、表5c、表5d、表5e、表5fまたは表5gの実施例
    の1つから選択される化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物および薬剤
    として許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 β-アミロイド産生に関連する神経疾患の治療方法であっ
    て、治療上有効な量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物をこのよう
    な治療を必要とする宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 β-アミロイド産生に関連するアルツハイマー病の治療方
    法であって、治療上有効な量の請求項１〜１５の一項に記載の化合物をこのよう
    な治療を必要とする宿主に投与することを含むことを特徴とする方法。
JP2001572489A 2000-03-31 2001-03-30 Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのサクシノイルアミノ複素環 Pending JP2003529594A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19349000P 2000-03-31 2000-03-31
US60/193,490 2000-03-31
PCT/US2001/010297 WO2001074796A1 (en) 2000-03-31 2001-03-30 SUCCINOYLAMINO HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003529594A true JP2003529594A (ja) 2003-10-07

Family

ID=22713846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001572489A Pending JP2003529594A (ja) 2000-03-31 2001-03-30 Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのサクシノイルアミノ複素環

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1268454A1 (ja)
JP (1) JP2003529594A (ja)
AU (1) AU2001251147A1 (ja)
CA (1) CA2404314A1 (ja)
WO (1) WO2001074796A1 (ja)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087354A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging
BRPI0408136A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 Astellas Pharma Inc derivados heterocìclicos contendo nitrogênio tendo estirila 2,6-dissubstituìda
AU2006332945C1 (en) 2005-12-23 2013-02-28 Wyeth Modified lysine-mimetic compounds
WO2007142431A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ewha University - Industry Collaboration Foundation New non-peptide compounds, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP2074087A2 (en) 2006-12-21 2009-07-01 Wyeth Synthesis of pyrrolidine compounds
JP2010518064A (ja) 2007-02-12 2010-05-27 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ａｄおよび関連状態の治療のためのピペラジン誘導体
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
CN104968648A (zh) 2012-09-21 2015-10-07 百时美施贵宝公司 1,4-苯并二氮杂*酮化合物的前药
TWI614238B (zh) 2012-09-21 2018-02-11 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯并二氮呯酮化合物及其前藥
EP2897954B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
CN104854097A (zh) 2012-09-21 2015-08-19 百时美施贵宝公司 N-取代的二(氟烷基)-1,4-苯并二氮杂*酮化合物
EP2897947B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
JP2015529253A (ja) 2012-09-21 2015-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｎｏｔｃｈ阻害剤としてのフルオロアルキルおよびフルオロシクロアルキル１，４−ベンゾジアゼピノン化合物
EP2897960B1 (en) 2012-09-21 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds as notch inhibitors
JP2015534553A (ja) 2012-09-21 2015-12-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物
WO2014047370A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds
WO2014165718A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases
WO2015108988A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
ES2870106T3 (es) 2017-05-05 2021-10-26 Zealand Pharma As Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA945719B (en) * 1993-08-09 1996-02-01 Lilly Co Eli Identification and use of protease inhibitors
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production

Also Published As

Publication number Publication date
CA2404314A1 (en) 2001-10-11
EP1268454A1 (en) 2003-01-02
AU2001251147A1 (en) 2001-10-15
WO2001074796A1 (en) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003529594A (ja) Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのサクシノイルアミノ複素環
US7304056B2 (en) Succinoylamino lactams as inhibitors of Aβ protein production
JP4615727B2 (ja) Ａβタンパク質生成の阻害剤としてのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン
US7498324B2 (en) Substituted lactams as inhibitors of Aβ protein production
US7276496B2 (en) Cyclic malonamides as inhibitors of Aβ protein protection
US7101870B2 (en) Succinoylamino lactams as inhibitors of A-β protein production
JP2003523345A (ja) Ａβタンパク質産生の阻害剤としてのスクシノイルアミノ炭素環および複素環
JP2004508289A (ja) Ａβタンパク質産生の阻害剤としての環状ラクタム
US20040082568A1 (en) Tetrazolylpropionamides as inhibitors of Abeta protein production
US20030232985A1 (en) Succinoylamino heterocycles as inhibitors of a beta protein production