ES2870106T3 - Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético - Google Patents

Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico; y Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir la enfermedad del ojo diabético o edema macular diabético de etapa temprana en un sujeto humano, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes (GJIC; del inglés, gap junctional intercellular communication) y a su uso para el tratamiento o la prevención de la enfermedad del ojo diabético y más concretamente, para su uso para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética y el edema macular diabético. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas adaptadas para el suministro de moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes en el ojo.
Antecedentes de la invención
Existe un reconocimiento creciente de que la comunicación intercelular es esencial para la homeostasis, proliferación y diferenciación celular. Se cree que tal comunicación está facilitada por uniones comunicantes. Se piensa que estas estructuras son una ruta para el acoplamiento de células y para permitir la "comunicación cruzada". La comunicación cruzada entre uniones comunicantes se denomina "comunicación intercelular de uniones comunicantes" (GJIC). En general, las uniones comunicantes son regiones especializadas de la membrana celular que contienen grupos de cientos a miles de canales densamente empaquetados que conectan directamente el citoplasma de dos células adyacentes. Los canales de unión comunicante están compuestos por dos hemicanales o conexones, proporcionados por cada una de las dos células vecinas. Cada conexón, a su vez, está hecho de hasta seis proteínas denominadas conexinas.
La retinopatía diabética es la causa principal de pérdida de visión y ceguera entre adultos en edad de trabajar. La pérdida de células vasculares retinianas es el sello distintivo de una retinopatía diabética temprana. Se sabe que una pérdida de células vasculares retinianas acelerada se debe, al menos en parte, a una apoptosis inducida por glucosa elevada.
Un problema concreto con estas afecciones es que las etapas tempranas de la retinopatía diabética por lo general tienen síntomas limitados o no los tienen. Por tanto, la enfermedad a menudo progresa de forma inadvertida hasta que afecta a la visión. El sangrado de vasos sanguíneos retinianos anormales puede causar la aparición de manchas "flotantes". Estas manchas a veces se despejan por sí mismas. Esto significa que sin un tratamiento rápido, el sangrado a menudo se repite, aumentando el riesgo de pérdida de visión permanente. Si se produce un edema macular diabético (EMD; en inglés, DME), puede provocar visión borrosa. Un problema adicional es que la pérdida de visión por retinopatía diabética puede ser irreversible.
La retinopatía diabética de etapa tardía o EMD se puede tratar con varias terapias que pueden utilizarse en solitario o en combinación. En general, estas terapias se dirigen a los factores de crecimiento producidos en la retinopatía diabética de etapa tardía. Las terapias incluyen la terapia de inyección de anti-VEGF en la que los fármacos anti-VEGF se inyectan en el gel vítreo para bloquear una proteína llamada factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; del inglés, vascular endothelial growth factor), la cual puede estimular a los vasos sanguíneos anormales para que crezcan y filtren fluido. El bloqueo de VEGF puede ralentizar (frenar) el crecimiento de vasos sanguíneos anormales y disminuir el fluido en la retina. Los fármacos anti-VEGF disponibles incluyen el Avastin (bevacizumab), Lucentis (ranibizumab) y Eylea (aflibercept) y los tres fármacos son seguros y eficaces para tratar a la mayoría de la gente con EMD. Sin embargo, la mayoría de los pacientes requieren inyecciones anti-VEGF mensualmente durante los primeros seis meses de tratamiento. Posteriormente, las inyecciones se necesitan menos a menudo: normalmente tres a cuatro durante los segundos seis meses de tratamiento, aproximadamente cuatro durante el segundo año de tratamiento, dos en el tercer año, una en el cuarto año y ninguna en el quinto año. Los exámenes de ojo dilatado pueden necesitarse menos a menudo según se estabiliza la enfermedad. Sin embargo, todos estos tratamientos necesitan administrarse por un profesional del cuidado ocular y requieren la administración por inyección.
Por consiguiente, hay una necesidad en la técnica para tratamientos adicionales para la enfermedad del ojo diabético y especialmente para la retinopatía diabética y el edema macular diabético de etapa temprana.
Sumario de la invención
En términos generales, la presente invención se refiere a los compuestos que son moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes (GJIC) para utilizar en métodos de tratamiento o prevención de la enfermedad del ojo diabético y en particular, en el tratamiento o en la prevención de la retinopatía diabética y el edema macular diabético, normalmente en pacientes humanos. En algunos aspectos preferidos, la presente invención se refiere concretamente al tratamiento o a la prevención de retinopatía diabética de etapas tempranas.
Aunque el papel de la comunicación intercelular de uniones comunicantes (GJIC) se ha estudiado extensamente en diversos tejidos, la presente invención se refiere a su implicación en la muerte celular apoptótica y en la migración de pericitos en la retina diabética. Los canales de uniones comunicantes permiten el paso de iones, nutrientes y otras moléculas de señalización (de hasta 1 KD) entre células vecinas. Cabe destacar que, la GJIC mediada por conexina 43 (Cx43) juega un papel crucial en la regulación del crecimiento celular, tensión vascular y muerte celular en la retina y por tanto, es un factor integral en el manteniendo de la homeostasis vascular retiniana. Cx43 se expresa abundantemente en la retina, lo que sugiere una cantidad sustancial de acoplamiento de uniones comunicantes. Sin embargo, en condiciones de glucosa elevada y diabetes, la expresión de Cx43 se regula negativamente y su funcionalidad se ve afectada, comprometiendo de este modo la actividad de la GJIC en las células vasculares retinianas. Además, la regulación negativa de Cx43 inducida por glucosa elevada y diabetes y la actividad de GJIC disminuida juegan un papel crucial en la muerte celular vascular aumentada en las retinas de ratones diabéticos, ratas y seres humanos que muestran un aumento significativo en el número de capilares acelulares y pérdida de pericitos.
En los experimentos descritos en el presente documento, los presentes inventores muestran que la administración de un modulador de uniones comunicantes, danegaptido, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico (J. Med. Chem. 52(4): 908-911, 2009), evita el desacoplamiento de GJ (unión comunicante; del inglés, gap junction) célula-célula en condiciones de glucosa elevada y evita la apoptosis inducida por glucosa elevada en células vasculares retinianas. Los experimentos descritos en el presente documento investigaron adicionalmente si estos efectos protectores observados in vitro se traducen en un modelo in vivo de diabetes. En particular, los resultados desvelados en la presente solicitud investigaron si la administración de danegaptido puede evitar el desarrollo de capilares acelulares y la pérdida de pericitos en las retinas de ratas diabéticas. Se analizaron tres sistemas diferentes in vitro que informaron sobre acoplamiento celular, permeabilidad como sustituto para la tensión vascular/filtración vascular y apoptosis.
Además, se sabe que los vasos sanguíneos, incluyendo los presentes en el ojo, están compuestos de dos tipos de células que interactúan, véase Song et al. Neuro-Oncology, julio de 2005, 453-464. Por tanto, las células endoteliales forman un revestimiento interior de la pared del vaso, si bien los pericitos rodean la superficie del tubo vascular, soportando y manteniendo el crecimiento del vaso y ayudando a inhibir la filtración del vaso. Los pericitos son por tanto importantes funcionalmente, debido a que cuando los vasos pierden pericitos, se vuelven hemorrágicos e hiperdilatados, conduciendo a afecciones tales como edema y retinopatía diabética y en última instancia, ceguera. Además del efecto de los moduladores de GJIC sobre las células endoteliales retinianas, la presente solicitud muestra que la pérdida de pericitos en un modelo de retinopatía diabética en ratas puede disminuir significativamente mediante la administración de un modulador de GJIC.
Además, la eficacia del modo de suministro de danegaptido se determinó en una vía de inyección intravítrea y una vía de suministro sistémico utilizando una bomba osmótica.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto modulador de GJIC como se describe en el presente documento para su uso en un método para el tratamiento o prevención de la enfermedad del ojo diabético en un sujeto humano, el método que comprende la administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto modulador de GJIC; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto modulador de GJIC se selecciona del ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico y Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
Los compuestos moduladores de GJIC son para su uso en el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética temprana y el edema macular diabético. Esto es ventajoso dado que muchas formas de tratamiento presentes de la retinopatía diabética se centran en el tratamiento de etapas avanzadas de la enfermedad, tales como la retinopatía diabética proliferativa (RDP; en inglés, PDR), en las que los factores de crecimiento secretados por la retina desencadenan la proliferación de vasos sanguíneos nuevos. Por tanto, la presente invención proporciona un enfoque para el tratamiento o la prevención de la enfermedad del ojo diabético en un punto antes de esta etapa avanzada de la afección.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas adaptadas para el suministro de compuestos moduladores de GJIC en el ojo.
Los compuestos moduladores de GJIC descritos en el presente documento pueden permitir a las células protegerse a sí mismas durante la enfermedad del ojo diabético. Sin desear quedar ligado a teoría particular alguna, los presentes inventores especulan que los compuestos pueden tener efectos estabilizadores sobre las células, reduciendo la tendencia de las mitocondrias a volverse filtrantes y/o reduciendo la tendencia de las células a desarrollar una membrana externa filtrante y/o mejorando el acoplamiento intercelular de las células. Los compuestos pueden dar como resultado un mejor acoplamiento entre células, permitiendo a las células compartir la energía disponible (ATP) y permitir la señalización intercelular, incluyendo la señalización del calcio.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado entre: ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico; y Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad del ojo diabético o edema macular diabético de etapa temprana en un sujeto humano, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir la enfermedad del ojo diabético o edema macular diabético de etapa temprana en un sujeto humano, el método que comprende administrar al sujeto humano una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo, en donde el compuesto se selecciona de: ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico; y Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto modulador de GJIC como se describe en el presente documento para su uso en un método como se describe en el presente documento, la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto modulador de GJIC y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el modulador de GJIC es para la administración en una formulación de colirio, a través de lentes de contacto, a través de una pulverización nasal o a través de inyección, por ejemplo, inyección intravítrea. La administración sistémica, por ejemplo, mediante el uso de comprimidos o cápsulas, también es posible.
A continuación se describirán realizaciones de la presente invención a modo de ejemplo y no de limitación con referencia a las figuras adjuntas. Sin embargo, diversos aspectos y realizaciones adicionales de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia a la vista de la presente divulgación.
Cuando se usa en el presente documento, "y/o" debe interpretarse como la divulgación específica de cada una de las dos características o componentes especificados, con o sin el otro. Por ejemplo, "A y/o B" ha de interpretarse como la divulgación específica de cada uno de (i) A, (ii) B y (iii) A y B, como si cada uno de ellos se estableciera de manera individual en el presente documento.
A menos que el contexto indique otra cosa, las descripciones y definiciones de las características establecidas anteriormente no se limitan a ningún aspecto o realización particular de la invención y se aplican igualmente a todos los aspectos y realizaciones que se describen.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Efecto de inyecciones intravítreas de danegaptido (DG) 200 o 1000 nM contra el desarrollo de CA y PP en ojos de ratas diabéticas. Las cifras de (A ) CA y (B) PP aumentaron significativamente en las retinas de ratas diabéticas en comparación con las retinas de ratas no diabéticas (** = p<0,01). La inyección intravítrea de danegaptido 1000 nM en las retinas de ratas diabéticas redujo significativamente el número de PP en comparación con las retinas de ratas diabéticas sin tratar (* = p<0,05). El número de CA disminuyó en los grupos tratados de danegaptido pero no llegó a tener significación estadística debido posiblemente al bajo número de animales (n=3).
Figura 2. Efecto del danegaptido (DG) en el desarrollo de CA y PP en retinas de ratas diabéticas. Imágenes representativas que muestran las redes vasculares retinianas de ratas (A ) TS, (B) DM, (C) DM inyección intravítrea (IV) de DG 1000 nM, (D) DM IV de dH2O, (E) DM DG bomba osmótica (BO) y (F) DM dH2O BO. CA (flechas); PP (flechas abiertas). Ilustración gráfica que muestra datos de RTD acumulados que demuestran que el número de (G) CA y (H) PP aumenta significativamente en retinas de ratas diabéticas en comparación con las retinas de ratas no diabéticas. Cabe destacar que, la inyección intravítrea (IV) de danegaptido redujo significativamente el número de CA y PP en comparación con la inyección de agua como control en las retinas de ratas diabéticas. Además, el suministro sistémico de danegaptido a través de bombas osmóticas (BO) redujo significativamente el número de CA y PP en comparación con el suministro sistémico de agua a través de BO en retinas de ratas diabéticas. La mejora del acoplamiento célula-célula evitó el desarrollo de CA y PP en las retinas tratadas con danegaptido (** = p<0,001; * = p<0,01; n = 6-9 animales por grupo).
Figura 3. Efecto del danegaptido (DG) sobre la filtración vascular retiniana. Ilustración gráfica que muestra datos de IVP acumulados que demuestran que la filtración vascular retiniana aumenta significativamente en retinas de ratas diabéticas en comparación con las retinas de ratas no diabéticas. Cabe destacar que, la inyección intravítrea (IV) de DG redujo significativamente la filtración vascular en comparación con la inyección de agua como control en las retinas de ratas diabéticas. Además, el suministro sistémico de DG a través de bombas osmóticas (BO) redujo significativamente la filtración vascular en comparación con el suministro sistémico de agua a través de BO en retinas de ratas diabéticas. La mejora del acoplamiento célula-célula evitó la filtración vascular inducida por diabetes en las retinas tratadas con DG. (** = p<0,001; n = 8-10 animales por grupo).
Figura 4. Efecto del danegaptido (DG) sobre la permeabilidad vascular retiniana. Las imágenes representativas de los montajes completos de retinas muestran las redes capilares de ratas (A ) tipo silvestre (TS), (B) diabéticas (DM), (C) DM inyección intravítrea (IV) de DG 1000 nM, (D) Dm + IV de dH2O, (E) DM DG bomba osmótica (BO) y (F) DM dH2O BO. La mejora del acoplamiento célula-célula evitó la filtración vascular inducida por diabetes en las retinas tratadas con DG. Barra de escala = 50 pm.
Figura 5. El danegaptido revierte algunos cambios en la expresión de genes a las 4h con NOlSeqBIO. Las barras grises oscuras hacen referencia a la regulación negativa de los transcritos. Las barras grises claras hacen referencia a la regulación positiva de los transcritos. Umbrales: pajus<0,05.
Figura 6: El danegaptido revierte algunos cambios en la expresión de genes a las 4h (izquierda) y 1d (derecha) con DESeq2. Las barras negras hacen referencia a los genes regulados negativamente. Las barras blancas hacen referencia a los genes regulados positivamente. Umbrales: pajus<0,05
Descripción detallada
Definiciones
A menos que se especifique otra cosa, las siguientes definiciones se proporcionan para términos específicos.
En la presente descripción y en las reivindicaciones se utilizan los códigos de tres letras y de una letra convencionales para los aminoácidos naturales. El término "péptido" en el presente documento designa una cadena de dos o más fracciones de aminoácidos (restos de aminoácidos) que están unidas por medio de un enlace peptídico. En general, los péptidos pueden contener uno o más aminoácidos de origen natural y/o uno o más aminoácidos no naturales.
En el presente contexto, la expresión "aminoácido de origen natural" se refiere a uno de los siguientes 20 aminoácidos: Ala (A), Cys (C), Ser (S), Thr (T), Asp (D), Glu (E), Asn (N), Gln (Q), His (H), Arg (R), Lys (K), Ile (I), Leu (L), Met (M), Val (V), Phe (F), Tyr (Y), Trp (W), Gly (G) y Pro (P). En las moléculas de péptidos de origen natural estos aminoácidos (con la excepción de Gly, que carece de un centro quiral) aparecen generalmente en forma de restos de L-aminoácidos, pero los compuestos adecuados para su uso en la presente invención incluyen péptidos que comprenden restos de D-aminoácidos (tales como Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2).
Los códigos de tres letras de aminoácidos son como se utilizan en la técnica. Hyp hace referencia a 4-hidroxiprolina.
Los compuestos para su uso en la presente invención pueden contener dos o más átomos asimétricos (también denominados centros quirales), dando lugar a la posibilidad de la aparición de diastereoisómeros. Los compuestos adecuados para su uso en la presente invención incluyen tales diastereoisómeros.
Como se usa en el presente documento, la expresión "células vasculares" incluye células endoteliales y pericitos.
Enfermedad del ojo diabético
La enfermedad del ojo diabético es un grupo de afecciones del ojo que afectan a gente con diabetes. Estas afecciones incluyen retinopatía diabética, edema macular diabético (EMD), cataratas y glaucoma. Todas las formas de la enfermedad del ojo diabético tienen el potencial de causar la pérdida de visión grave y ceguera y como tales, son una complicación grave de la diabetes. La retinopatía diabética implica cambios en los vasos sanguíneos retinianos que pueden provocar que sangren o que filtren fluido, distorsionando la visión. La retinopatía diabética es la causa más común de pérdida de visión entre la gente con diabetes y una causa principal de ceguera entre los adultos en edad de trabajar. El EMD es una consecuencia de la retinopatía diabética que provoca hinchazón en el área de la retina denominada mácula.
El azúcar en sangre elevado de forma crónica de la diabetes se asocia al daño en los vasos sanguíneos diminutos en la retina, conduciendo a la retinopatía diabética. La retina detecta la luz y la convierte en señales enviadas a través del nervio óptico al cerebro. La retinopatía diabética puede provocar que los vasos sanguíneos en la retina filtren fluido o que sean hemorrágicos (sangren), distorsionando la visión. En su etapa más avanzada, los vasos sanguíneos anormales proliferan (aumentan en el número) sobre la superficie de la retina, lo que puede conducir a cicatrizaciones y pérdida de células en la retina.
Se acepta generalmente que la retinopatía diabética progresa a lo largo de cuatro etapas, véase https://nei.nih.gov/health/diabetic/retinopathy:
1. Retinopatía no proliferativa leve. Pequeñas áreas de hinchazón en forma de globo en los vasos sanguíneos diminutos de la retina, denominados microaneurismas, aparecen en esta primera etapa de la enfermedad. Estos microaneurismas pueden filtrar fluido en la retina.
2. Retinopatía no proliferativa moderada. A medida que la enfermedad progresa, los vasos sanguíneos que nutren la retina pueden hincharse y deformarse. Pueden también perder su capacidad para transportar sangre. Ambas afecciones provocan cambios característicos en el aspecto de la retina y pueden contribuir a un EMD.
3. Retinopatía no proliferativa grave. Muchos más vasos sanguíneos están bloqueados, privando del suministro sanguíneo a áreas de la retina. Estas áreas secretan factores de crecimiento que envían señales a la retina para que crezcan nuevos vasos sanguíneos.
4. Retinopatía diabética proliferativa (RDP). En esta etapa avanzada, los factores de crecimiento secretados por la retina desencadenan la proliferación de vasos sanguíneos nuevos, que crecen a lo largo de la superficie interior de la retina y en el gel vítreo, el fluido que rellena el ojo. Los nuevos vasos sanguíneos son frágiles, lo que les hace más propensos a filtrar y sangrar. El tejido de cicatrización acompañante puede contraerse y provocar un desprendimiento de retina, la separación de la retina del tejido subyacente, como el empapelado que se despega de una pared. El desprendimiento de retina puede conducir a la pérdida de visión permanente.
Dado que la presente invención se dirige al papel de las uniones comunicantes, en aspectos preferidos, la presente invención se refiere al tratamiento o a la prevención de pacientes con retinopatía diabética de etapa temprana, es decir, las etapas 1 a 3 anteriores, más preferentemente las etapas 1 y 2 anteriores y más preferentemente la etapa 1 anterior o como una terapia preventiva para pacientes que tienen diabetes de tipo 1 o de tipo 2 que están en riesgo de desarrollar la enfermedad del ojo diabético, que aparece antes de la liberación de niveles sustanciales de factores de crecimiento que desencadenan la proliferación de vasos sanguíneos nuevos en las etapas 4 y/o 3 de la retinopatía diabética proliferativa.
El edema macular diabético (EMD) es la acumulación de fluido (edema) en una región de la retina denominada mácula. La mácula es importante para la agudeza, la visión central que se utiliza para leer, el reconocimiento de caras y la conducción. El EMD es la causa más común de pérdida de visión entre la gente con retinopatía diabética. Aproximadamente la mitad de la gente con retinopatía diabética desarrollarán EMD. Aunque es más probable que se produzca en tanto que la retinopatía diabética empeora, el EMD puede ocurrir en cualquier etapa de la enfermedad.
Entre los pacientes diabéticos que están en riesgo de la enfermedad del ojo diabético se incluyen los que tienen todos los tipos de diabetes (de tipo 1, de tipo 2 y gestacional). Cuanto más tiempo una persona tiene diabetes, el riesgo de desarrollar la enfermedad del ojo diabético aumenta. A modo de ejemplo, entre un 40 y un 45 por ciento de los estadounidenses diagnosticados con diabetes tiene alguna etapa de retinopatía diabética, aunque solo aproximadamente la mitad son conscientes de ello. Las mujeres que desarrollan o que tienen diabetes durante el embarazo pueden tener una aparición rápida o un empeoramiento de la retinopatía diabética. Por consiguiente, la presente invención se puede utilizar para el tratamiento de todos estos tipos de pacientes.
Además, los usos médicos y los métodos de la presente invención se pueden emplear para el uso preventivo en pacientes que se someten a control glucémico. En tal tratamiento, cuando un paciente con niveles de glucosa en sangre elevados de forma crónica se somete a control glucémico, los tejidos oculares pueden haberse acostumbrado a la disponibilidad de glucosa elevada y estresarse en tanto que se alcanzan niveles de glucosa normales. Por consiguiente, la presente invención puede utilizarse como un tratamiento protector en tanto que los pacientes se someten a control glucémico.
Estos pacientes están en riesgo de experimentar un empeoramiento de la retinopatía diabética y podrían estar protegidos en tanto que la glucosa en sangre va estando bajo control.
Las etapas tempranas de la retinopatía diabética normalmente no tienen síntomas. La enfermedad a menudo progresa de forma inadvertida hasta que afecta a la visión. El sangrado de vasos sanguíneos retinianos anormales puede causar la aparición de manchas "flotantes". Estas manchas a veces se despejan por sí mismas. Pero sin un tratamiento rápido, el sangrado a menudo se repite, aumentando el riesgo de pérdida de visión permanente. Si ocurre un EMD, puede provocar visión borrosa.
La retinopatía diabética y el EMD pueden detectarse durante un examen del ojo dilatado exhaustivo que puede incluir el análisis de agudeza visual (el uso de una prueba de gráfica optométrica mide la capacidad de una persona para ver a diversas distancias), tonometría (la medición de la presión dentro del ojo), dilatación de la pupila (en la que las gotas puestas sobre la superficie del ojo dilatan (amplían) la pupila, permitiendo al médico examinar la retina y el nervio óptico) y/o tomografía de coherencia óptica (TCO; en inglés, OCT), una técnica similar al ultrasonido que utiliza ondas de luz en lugar de ondas de sonido para capturar imágenes de tejidos dentro del cuerpo. La TCO proporciona imágenes detalladas de tejidos que se pueden penetrar mediante luz, tal como el ojo. Un examen del ojo dilatado exhaustivo también permite al doctor revisar la retina en cuanto a cambios en los vasos sanguíneos, vasos sanguíneos que filtran o señales de alerta de vasos sanguíneos filtrantes, tales como depósitos grasos, hinchazón de la mácula (EMD), cambios en las lentes y/o daño en el tejido nervioso. En casos donde se sospeche EMD de filtración vascular o retinopatía diabética grave, puede utilizarse un angiograma de fluoresceína para buscar vasos sanguíneos dañados o filtrantes. En esta prueba, una tinción fluorescente se inyecta en el torrente sanguíneo, a menudo, en una vena del brazo. Se toman fotos de los vasos sanguíneos retinianos en tanto que el tinte alcanza el ojo. Hay un enlace traslacional estrecho entre los datos de filtración vasculares que los presentes investigadores han generado en ratas y este mismo método puede utilizarse para diagnosticar una filtración vascular en seres humanos.
Pueden emplearse diversas vías de administración en conexión con la metodología de la presente invención, que incluyen, pero sin limitación, inyección intraocular, administración sistémica, administración oral, aerosol nasal, colirios o lentes de contacto.
En este sentido, puede ser deseable la consecución de una concentración del compuesto administrado (o sales farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo) en el plasma del sujeto en el intervalo de 50 nM a 5 pM. Los estudios in vitro proporcionados en el presente documento mostraron que se observó un efecto óptimo cuando se alcanzaron concentraciones de 50-100 nM de los compuestos moduladores de GJIC en el microambiente de los vasos retinianos. A modo de ejemplo, esto puede lograrse cuando se seleccionó una concentración plasmática de 50-100 nM mediante bomba osmótica o mediante inyección local en el ojo dirigiendo una concentración mayor en el corpus vitreum, permitiendo un gradiente de concentración hacia los vasos retinianos. Estos datos muestran qué dosis eficaces a administrar para alcanzar 50-100 nM en el microambiente de los tejidos retinianos.
Compuestos adecuados para su uso de acuerdo con la invención
Un ejemplo de un compuesto idóneo para su uso de acuerdo con la presente invención es un ácido 1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico, tal como el diastereoisómero (2S,4R) del mismo [es decir, ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico] o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. Un ejemplo de un nombre alternativo para este compuesto es ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzamidopirrolidin-2-carboxílico.
Otros diastereoisómeros del último compuesto (es decir, los diastereoisómeros 2S4S, 2R4R, 2S4R o 2R4S) pueden ser de valor para su uso en el contexto de la presente invención. Otro compuesto (péptido) adecuado para su uso en la presente invención es Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2 (citado anteriormente).
Se puede hacer referencia a las formas particulares de estos compuestos como danegaptido y rotigaptido, respectivamente.
La sal farmacéuticamente aceptable de danegaptido incluye el hidrocloruro de danegaptido.
Se apreciará que los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse en combinación. Por ejemplo, puede administrarse más de un modulador de GJIC en los métodos descritos en el presente documento, ya sea de forma simultánea o secuencial.
Sales farmacéuticamente aceptables
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos adecuados para su uso de acuerdo con la invención que tienen una fracción ácida pueden formarse utilizando bases orgánicas o inorgánicas. Las bases adecuadas formadas con bases incluyen sales de metales, tales como, sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio; sales de amoniaco y sales de aminas orgánicas, tales como las formadas con morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o tri-alquilamina inferior (por ejemplo, etil-tert-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina) o una mono-, di- o trihidroxi alquilamina inferior (por ejemplo, mono-, di- o trietanolamina). Pueden formarse también sales internas. Cuando un compuesto adecuado para su uso de acuerdo con la invención contiene una fracción básica (como en el caso de, por ejemplo, ácido 1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico y los diastereoisómeros citados del mismo), pueden formarse sales usando ácidos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, pueden formarse sales a partir de los siguientes ácidos: acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, Itálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenesulfónico o canforsulfónico. Pueden emplearse otros ácidos conocidos farmacéuticamente aceptables. Como se ha mencionado ya (citada anteriormente), una forma preferida de la sal del diastereoisómero (2S,4r ) del ácido 1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico es el hidrocloruro monohidrato.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos, empleados de acuerdo con la presente invención pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas adecuadas, que pueden administrarse a través de cualquier método aceptable conocido en la técnica, individualmente o en combinación.
Las composiciones farmacéuticas de relevancia en el presente contexto pueden comprender un compuesto como se desvela en el presente documento para su uso de acuerdo con la invención mezclado con uno o más transportadores, diluyentes, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En general, las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la presente invención pueden adaptarse para la administración del compuesto en colirios, lentes de contacto, aerosol nasal, por vía intravítrea o sistémica, por ejemplo, mediante la administración en forma de comprimidos o cápsulas.
Las formulaciones útiles pueden incluir formulaciones que proporcionan liberación sostenida de los compuestos de las enseñanzas de la presente. Estas pueden ser particularmente útiles para la administración posterior (después de la primera administración). Las composiciones están preferentemente en forma de formulaciones líquidas y los métodos para su preparación se describen en general en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a Ed., Alfonso R. Gennaro (ed.), Mark Publishing Company, Easton, Pensilvania, EE. UU., 1985. Tales composiciones contienen generalmente una cantidad eficaz de dichos uno o más compuestos activos de las enseñanzas de la presente, junto con un transportador adecuado con el fin de proporcionar la administración en una forma compatible con la vía de administración seleccionada. Preferentemente, el transportador está en la forma de un vehículo, un diluyente, un agente tampón, un agente de ajuste de la tonicidad, un conservante y/o un estabilizante. Los excipientes que constituyen el transportador deben ser compatibles con el (los) ingrediente(s) farmacéutico(s) activo(s) y son capaces preferentemente de estabilizar los compuestos sin ser perjudiciales para el sujeto a tratar.
Puede utilizarse una forma de repositorio o formulación de liberación sostenida de manera que las cantidades terapéuticamente eficaces de la preparación se suministran en el torrente sanguíneo durante muchas horas o días tras la administración del compuesto o composición, por ejemplo, mediante inyección transdérmica o deposición. Las formulaciones adecuadas para la liberación sostenida pueden comprender polímeros biodegradables, tales como ácido L-láctico, ácido D-láctico, ácido DL-láctico, glicólido, ácido glicólico e isómeros de los mismos. De forma similar, el transportador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, en solitario o mezclado con una cera.
Otras formulaciones de liberación sostenida pueden incluir, pero no se limitan a, formulaciones que incluyen al menos uno de los compuestos desvelados en el presente documento, combinadas con liposomas, microesferas, emulsiones o micelas y estabilizantes líquidos.
Las dosis de los compuestos y composiciones de la presente invención requeridas para los efectos terapéuticos deseados dependerán de la potencia del compuesto, la composición particular, utilizada y de la vía de administración seleccionada. Los compuestos se administrarán normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,001 g a 10 g por paciente al día. Por ejemplo, los compuestos se pueden administrar en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por paciente al día, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg por paciente al día o aproximadamente 50 mg por paciente al día.
La administración de un compuesto (o sal farmacéutica o hidrato del mismo) de acuerdo con la invención puede realizarse en una forma de dosificación unitaria individual (por ejemplo en forma de un bolo) o como una terapia continua en forma de múltiples dosis a lo largo del tiempo. Como alternativa, pueden utilizarse los sistemas de infusión continua o las formulaciones de liberación controlada lenta. Dos o más compuestos para su uso de acuerdo con la invención (o composiciones farmacéuticas de los mismos) pueden coadministrarse simultánea o secuencialmente en cualquier orden. Además, los compuestos y composiciones pueden administrarse de una manera similar con fines profilácticos, por ejemplo, en un paciente diabético considerado en riesgo de desarrollar retinopatía diabética o edema macular diabético. Finalmente, el mejor régimen de dosificación se decidirá por el médico a cargo del tratamiento para cada paciente individualmente.
Usos terapéuticos
Las afecciones que podrían tratarse o evitarse de acuerdo con la presente invención utilizando compuestos como se ha especificado en el presente documento incluyen la retinopatía diabética (y particularmente la retinopatía diabética de etapa temprana) y el edema macular diabético, especialmente en un sujeto humano.
De acuerdo con la invención, uno o más de los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de los mismos (por ejemplo, en forma de una composición farmacéuticamente aceptable), puede(n) administrarse a un individuo que lo necesita en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Como se usa en el presente documento, "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad que es capaz de reducir los síntomas de una afección o patología cerebrovascular dada y preferentemente que es capaz de normalizar las respuestas fisiológicas parcial o totalmente en un sujeto con la afección o patología. La reducción de los síntomas o la normalización de las respuestas fisiológicas se puede determinar utilizando métodos conocidos en la técnica y pueden variar con una afección o patología dada. La cantidad eficaz se determinará por el experto en la materia teniendo en cuenta factores tales como la potencia del fármaco, la edad y la constitución del paciente, el peso corporal, el perfil farmacocinético del fármaco y en general el fármaco se prescribirá para cada paciente o grupo de pacientes.
La cantidad eficaz del compuesto puede ser de al menos aproximadamente 10 pg/kg de peso corporal/día, tal como al menos aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal/día, al menos aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal/día y al menos aproximadamente 1000 pg/kg de peso corporal/día. Por otro lado, la cantidad eficaz del compuesto o dímero puede ser como máximo aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día, tal como máximo aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día y como máximo aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día. Se espera que la cantidad eficaz del compuesto será de aproximadamente 100 pg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal/día o aproximadamente 1000 pg/kg de peso corporal.
Los experimentos proporcionados en el sistema in vitro descritos en el presente documento de determinación de la dosis como se realizó en el sistema in vitro (ensayo de acoplamiento celular/SLDT) muestran que una concentración de 50-100 nM es óptima en el microambiente y el estudio piloto in vivo mostró que las inyecciones de 100 nM fueron mejores que las inyecciones de 200 nM.
Ejemplos experimentales
Compuestos moduladores de GJIC
Los compuestos (péptidos) para su uso de acuerdo con la presente invención pueden sintetizarse adecuadamente por medio de la síntesis en fase sólida o en fase de solución. En este contexto, debe hacerse referencia, por ejemplo, a Fields et al., "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis", Synthetic Peptides (2002, 2a Edición).
Respecto a la preparación del ácido 1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico, tal como el diastereoisómero (2S,4R) del mismo, los métodos adecuados de síntesis y purificación del mismo se describen en el documento WO2007/078990, en el que el isómero (2S,4R) se denota como "Compuesto 2" (el documento WO2007/078990 se incorpora por referencia en su integridad).
Un ejemplo de una forma de sal útil del diastereoisómero (2S,4R) es el monohidrato de hidrocloruro, cuya preparación se describe en el documento WO 2008/079266 y al que también se hace referencia en la presente descripción como Compuesto X (el documento WO 2008/079266 se incorpora por referencia en su totalidad).
Con respecto a Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2, la síntesis en fase sólida y la purificación del mismo se describen en el documento WO01/62775 (en el que el compuesto se denomina "Compuesto 2"). El documento WO01/62775 se incorpora por referencia en su totalidad.
Animales
Todos los estudios de animales se llevaron a cabo según la declaración ARVO para el uso de los animales en la investigación oftálmica y de la visión. En el estudio piloto para determinar la concentración de danegaptido, se utilizaron doce ratas macho Sprague Dawley, pesando cada una 200 g. Se inyectaron nueve de doce ratas por vía intraperitoneal con estreptozotocina (STZ) (55 mg/kg de peso corporal) para inducir diabetes durante 6 semanas. Los 3 animales restantes sirvieron como controles sin diabetes. Después de 6 semanas de diabetes, los animales se sacrificaron y se aislaron las retinas. En el estudio de seguimiento para determinar el efecto de danegaptido 1000 nM sobre el número de CA y PP, se utilizaron treinta y seis ratas Sprague Dawley macho, pesando cada una 200 g. Se inyectaron treinta de treinta y seis ratas con STZ para inducir diabetes durante 15 semanas. Los seis animales restantes sirvieron como controles sin diabetes. Después de 15 semanas de diabetes, los animales se sacrificaron y se aislaron las retinas. La concentración de glucosa en sangre y orina se comprobaron después de 2 o 3 días después de la inyección de STZ para confirmar el estado de diabetes en los animales. Los niveles de glucosa en sangre se midieron en cada animal 2-3 veces semanalmente y en el momento de la muerte. El grupo diabético representó ratas con niveles de glucosa en sangre de >350 mg/dl. Las ratas diabéticas recibieron inyección de insulina NPH en caso necesario para mantener los niveles de glucosa en sangre.
Digestión retiniana con tripsina
Los ojos enucleados se pusieron en formalina al 10 % durante al menos 24 h. A continuación, los ojos se cortaron por la mitad con una cuchilla de afeitar y las retinas se aislaron y pusieron en glicina 0.5M durante 24-48 h. Se realizó una RTD como se describe en Kuwabara y Cogan (Studies of retinal vascular patterns. I. Normal architecture. Archives of ophthalmology 1960;64:904-911). Cada retina pasó por una serie de lavados con tripsina al 3 % y se eliminó la masa no vascular de la retina. A continuación, la red capilar retiniana se aisló y montó en un portaobjetos revestido de silano.
Cálculo de los capilares acelulares y pérdida de pericitos
Las RTD se tiñeron con ácido periódico de Schiff y hematoxilina como se describe en Bobbie et al. (Reduced connexin 43 expression and its effect on the development of vascular lesions in retinas of diabetic mice. Investigative ophthalmology & visual science 2010;51:3758-3763). Se obtuvieron imágenes de diez campos representativos utilizando una cámara digital acoplada a un microscopio y las imágenes se analizaron en cuanto a CA y PP. Los pericitos apoptóticos se identificaron como PP basándose en características histológicas prominentes, que incluyen la protuberancia de membrana basal como cubierta vacía. Los capilares desprovistos tanto de pericitos como de células endoteliales se consideraron CA.
Resultados
El danegaptido conserva GJIC y reduce la apoptosis en células endoteliales retinianas de rata
Las células endoteliales retinianas de rata (RREC; del inglés, rat retinal endothelial cells) se cultivaron durante 3, 5 y 7 días en medio normal (N; 5 mM) o HG (glucosa elevada; del inglés, high glucose) (30 mM); en paralelo, las células cultivadas en medio HG se expusieron durante 3, 5 y 7 días a danegaptido (DG) 100 nM, un análogo de AAP10, que estabiliza el acoplamiento celular mediado por Cx43. Además, las células cultivadas en medio N se trataron con un bloqueador de Cx43 (control negativo) que inhibe el acoplamiento de GJ o un control positivo AAP10, que protege la GJIC. Para determinar la GJIC, se realizó un ensayo de transferencia de colorante de carga de raspado (SLDT; del inglés, scrape load dye transfer) en tres puntos temporales. De forma similar, se evaluaron las células en cuanto a la apoptosis y la permeabilidad de la monocapa celular mediante un ensayo de tinción diferencial con colorante y un ensayo de permeabilidad in vitro, respectivamente.
Las RREC tratadas con danegaptido mostraron GJIC conservadas, muerte celular disminuida y permeabilidad de la monocapa celular reducida. El ensayo SLDT indicó que las células cultivadas en condiciones de HG y expuestas a danegaptido durante 3, 5 y 7 días conservaron GJIC. De forma similar, el danegaptido rescató células de la apoptosis inducida por HG en los tres puntos temporales. Adicionalmente, la permeabilidad de la monocapa celular disminuyó significativamente el día 5. Cuando las células se cultivaron en medio N se expusieron al control AAP10, no se observaron cambios en la apoptosis o la permeabilidad. Las células expuestas al bloqueador de Cx43, que disminuyó el acoplamiento celular, mostraron un exceso de apoptosis y de permeabilidad de la monocapa celular. Estos hallazgos sugieren que la prevención del acoplamiento célula-célula comprometido mediado por HG puede ser una estrategia útil para inhibir la apoptosis y el exceso de permeabilidad vascular asociados a la retinopatía diabética.
El danegaptido evita el desarrollo de capilares acelulares (CA) y la pérdida de pericitos (PP)
Los resultados mostrados en las Figuras 1 y 2 demuestran que la administración de danegaptido, un acoplador de unión comunicante Cx43, evita el desarrollo de CA y PP en retinas de ratas diabéticas. El acoplamiento célula-célula mejorado promovido por los compuestos moduladores de GJIC, a través de la inyección intravítrea o del suministro sistémico de danegaptido, protegió contra la muerte celular vascular retiniana en retinas de ratas diabéticas.
Los hallazgos de este estudio sugieren que la administración de un acoplador de uniones comunicantes es protectora contra la muerte celular vascular retiniana en la retina. Además, los resultados indican que el acoplamiento célulacélula reducido y la actividad de GJIC comprometida en las retinas diabéticas contribuyen, al menos en parte, a una muerte celular vascular retiniana aumentada como se observó en la retinopatía diabética. Los resultados en la presente solicitud por tanto muestran que la mejora del acoplamiento célula-célula podría utilizarse como estrategia en el tratamiento o la prevención de la pérdida celular vascular retiniana asociada a la patogénesis de retinopatía diabética o edema macular diabético.
Los compuestos moduladores de GJIC protegen contra la muerte celular retiniana
En la retinopatía diabética (RD; en inglés, DR), el acoplamiento célula-célula parece estar comprometido, conduciendo a una muerte celular vascular retiniana y al desarrollo de lesiones vasculares retinianas. Este estudio evalúa si la administración de un modulador de uniones comunicantes resulta protectora contra la muerte celular vascular retiniana en las retinas de ratas diabéticas.
Para determinar la concentración óptima de danegaptido (DG), un acoplador de unión comunicante Cx43, se analizaron dos concentraciones (200 nM o 1000 nM) a través de inyecciones intravítreas en ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina (STZ). Se indujo la diabetes a través de STZ durante 6 semanas y al final del estudio, se enuclearon los ojos y las retinas se sometieron a digestión retiniana con tripsina (RTD) para el aislamiento de las redes de capilares y se tiñeron con hematoxilina y reactivo de ácido periódico de Schiff (PAS) para analizar el número de capilares acelulares (CA) y la pérdida de pericitos (PP). Basándose en este estudio piloto, el danegaptido 1000 nM se inyectó por vía intravítrea en el estudio de seguimiento para determinar el efecto del acoplamiento celular mejorado sobre la muerte celular vascular retiniana. Adicionalmente, se administró danegaptido sistémicamente utilizando bombas osmóticas. El número de ratas utilizadas en este estudio fue de al menos 6 por grupo. En conjunto, las ratas se dividieron en 6 grupos: ratas de control de tipo silvestre (TS), ratas diabéticas inducidas por STZ, ratas diabéticas inyectadas por vía intravítrea con danegaptido, ratas diabéticas inyectadas por vía intravítrea con agua, ratas diabéticas suministradas sistémicamente con danegaptido y ratas diabéticas suministradas sistémicamente con agua. Se indujo la diabetes a través de STZ durante 15 semanas y al final del estudio, las retinas se aislaron y se sometieron a RTD para los análisis de CA y PP.
La vasculatura retiniana mostró una disminución significativa en el desarrollo de CA en ratas diabéticas tratadas con inyecciones por vía intravítrea o sistémicamente con danegaptido (134±28 % de control, p<0,01 y 133±37 % de control, p<0,001, respectivamente) en comparación con los de las ratas diabéticas (296±26 % de control, p<0,001). Asimismo, los capilares retinianos de ratas diabéticas tratadas por vía intravítrea o sistémica con danegaptido mostraron una disminución significativa en el número de PP (112±62% de control, p<0,01 y 103±65% de control, p<0,005, respectivamente) en comparación con los de las ratas diabéticas (335±40 %, p<0,005). Los hallazgos de este estudio indican que el acoplamiento célula-célula mejorado es protector contra la muerte celular vascular retiniana asociada a la retinopatía diabética.
Determinación del potencial terapéutico del danegaptido en la prevención de lesiones vasculares retinianas en un modelo animal de retinopatía diabética
Para determinar si la mejora en la comunicación intercelular de uniones comunicantes (GJIC) mediada por Cx43 evita la muerte celular vascular retiniana y el exceso de permeabilidad vascular retiniana, se administró danegaptido por vía intravítrea o a través de bombas osmóticas en ratas. Se asignaron aleatoriamente 60 ratas Sprague Dawley macho en seis grupos, cada uno consistiendo en 10 ratas: ratas no diabéticas, ratas diabéticas, ratas diabéticas inyectadas por vía intravítrea con DG (concentración de 1000 nM), ratas diabéticas inyectadas por vía intravítrea con agua estéril como vehículo, ratas diabéticas tratadas sistémicamente con DG (70 mg/ml para alcanzar una concentración plasmática de DG de 100 nM) a través de bombas osmóticas y ratas diabéticas tratadas sistémicamente a través de bomba osmótica con agua estéril como control. La diabetes se indujo durante 15 semanas y al final del estudio todos los animales se examinaron y posteriormente se sacrificaron y sus retinas se examinaron para (i) permeabilidad in vivo (IVP; del inglés, in vivo permeability), (ii) RTD y (iii) tomografía de coherencia óptica (OCT) para los análisis de filtración vascular, CA y PP y grosor de la retina, respectivamente.
Datos de permeabilidad in vivo
Para determinar el efecto del acoplamiento célula-célula mejorado sobre la permeabilidad vascular retiniana en condiciones de estrés hiperglucémico, se evaluó la extravasación de FITC-dextrano en los capilares retinianos tras una inyección en la vena de la cola de FITC-dextrano realizada poco antes de que los animales se sacrificaran. Las redes capilares retinianas de las ratas diabéticas mostraron filtración vascular aumentada en comparación con la de las ratas no diabéticas (214±17 % de control frente a 100±22 % de control, p<0,001). Cabe destacar que, las redes capilares retinianas de las ratas diabéticas tratadas por vía intravítrea con DG mostraron una disminución significativa en la filtración vascular en comparación con las de las ratas diabéticas tratadas por vía intravítrea con agua como control (149±22% de control frente a 241±14% de control, p<0,001) (Figuras 3, 4). De forma similar, las redes capilares retinianas de las ratas diabéticas tratadas sistémicamente con DG mostraron una disminución significativa en la filtración vascular en comparación con las de las ratas diabéticas tratadas sistémicamente con agua como control (143±14% de control frente a 224±14% de control, p<0,001) (Figuras 3, 4). Además, no hubo una diferencia significativa en la filtración vascular entre las ratas diabéticas tratadas con inyecciones intravítreas de DG y las ratas diabéticas tratadas sistémicamente con DG.
Efectos transcriptómicos del danegaptido en un modelo de retinopatía diabética in vitro
Los efectos transcriptómicos del danegaptido en un modelo de retinopatía diabética in vitro se investigaron para 1) revelar cambios transcriptómicos en afecciones de tipo diabetes con o sin danegaptido y 2) asociar efectos funcionales observados previamente a modificaciones transcriptómicas y 3) identificar rutas implicadas en los efectos del danegaptido sobre células relevantes en afecciones de tipo diabetes. Las células endoteliales primarias de ratas se sembraron para experimentos in vitro en cuatro condiciones experimentales, medio de glucosa normal (NG), medio de glucosa elevada (HG), medio de glucosa elevada danegaptido 100 nM (HG_DG100) y medio de glucosa elevada danegaptido 1000 nM (HG_DG1000). Se evaluaron las muestras en cuatro puntos temporales (4 horas después de la siembra, 1 día después de la siembra, 3 días después de la siembra y 5 días después de la siembra).
Estos experimentos mostraron que el danegaptido induce cambios en la expresión génica en células de HG y para algunos genes revierte cambios inducidos por HG en comparación con condiciones de NG. Los experimentos también confirmaron que el danegaptido induce cambios en la expresión génica en células expuestas a glucosa elevada y que el danegaptido revierte la expresión de algunos genes expresados diferencialmente en condiciones de glucosa elevada en comparación con condiciones de glucosa normal (Figuras 5 y 6). Estas figuras describen cambios transcriptómicos en 4 horas y 1 día, utilizando dos métodos de análisis diferentes (DESeq2 y NOISeq-BIO). Los datos muestran que el patrón de cambios transcriptómicos se altera con el tiempo. En particular, los experimentos encontraron que Fscn3 (una proteína que agrupa actina regulada negativamente en HG frente a NG y revertida por danegaptido) habitualmente se regula negativamente en células expuestas a glucosa elevada, asociada a miosinas y cadherinas e implicada en el proceso de GlcNac alterado en retinopatía diabética. También Tpcn2, un gen que puede jugar un papel en la diabetes humana se regula negativamente en Hg frente a NG y se revierte por danegaptido en 4h e interacciona con ESR1 que está implicado en rutas de retinopatía diabética dependiente de Sp3. Varios transcritos como Dnm1l, Nucb2, Trmt10a estuvieron todos regulados negativamente el día 1 en condiciones de HG y el danegaptido generalmente aumentó la expresión de estos transcritos indicando posibles efectos protectores del estrés de HG (Figura 6). En 1d, los experimentos hallaron que el gen Cacybp está regulado negativamente en HG frente a NG y se revierte mediante danegaptido. Este gen interacciona en funciones con SIN3A, un regulador cadena arriba principal de la ruta de Ang2 inducida por hiperglucemia que conduce a la retinopatía diabética.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre:
ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico; y Ac-DTyr-DPro-DHyp-Gly-DAla-Gly-NH2; o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir la enfermedad del ojo diabético o edema macular diabético de etapa temprana en un sujeto humano, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es el ácido (2S,4R)-1-(2-aminoacetil)-4-benzoilamino-pirrolidin-2-carboxílico o una sal o un hidrato del mismo farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método es para la prevención de una retinopatía diabética o edema macular diabético de etapa temprana en un sujeto humano.
4. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la retinopatía diabética es retinopatía diabética proliferativa leve o retinopatía diabética proliferativa moderada.
5. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento o en la prevención del edema macular diabético.
6. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en el que el compuesto es para el tratamiento preventivo de un paciente con un nivel de glucosa en sangre elevado de forma crónica en tanto que el paciente se somete a control glucémico.
7. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto inhibe la pérdida de pericitos en la retina.
8. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto inhibe la filtración vascular en la retina.
9. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto inhibe la apoptosis de las células endoteliales retinianas.
10. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el paciente tiene diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 o diabetes gestacional.
11. El compuesto para su uso en un método de tratamiento o de prevención de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el microambiente de los vasos retinianos se alcanza una concentración del compuesto administrado, o de una sal o de un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, de 50-100 nM.
ES18723456T 2017-05-05 2018-05-04 Moduladores de la comunicación intercelular de uniones comunicantes y su uso para el tratamiento de la enfermedad del ojo diabético Active ES2870106T3 (es)

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