JP2009529518A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を、その遊離型又は医薬的に許容される塩型又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型において、医療の必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害を治療するための新規な方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、γ−セクレターゼを阻害する最近合成されたラクタムファミリーの、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療への新たな使用に関する。
背景技術
Ｎｏｔｃｈは、細胞の発生及び分化において機能する膜貫通受容体シグナル伝達分子である。Ｎｏｔｃｈは、２つの非共有的に会合した細胞外及び膜貫通サブユニットからなるヘテロ二量体である。この細胞外サブユニットへのリガンド結合は、膜貫通サブユニットにおけるタンパク分解的な切断の引き金になる。これらの切断の１つはγ−セクレターゼにより触媒されて、細胞内Ｎｏｔｃｈ（本明細書では、「Ｎｏｔｃｈ１細胞内ドメイン」とも呼ぶ）が生成する。細胞内Ｎｏｔｃｈタンパク質は、細胞核に入って転写因子へ結合して、最終的に、下流の標的遺伝子を活性化する。正常なＮｏｔｃｈシグナル伝達経路における異常は、子宮頚癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸の腫瘍、髄芽腫、粘液性類表皮癌、卵巣癌、及びＴ細胞白血病が含まれる多様な組織の腫瘍性成長を始めとする病理学的状態に関連づけられてきた。
ＷＯ２００４／０３１１５４（その内容を参照により本明細書に組み込む）は、ある種の新規ラクタムと、アミロイドβタンパク産生とアルツハイマー病のような神経系障害に関連した神経系障害の治療へのその使用の方法を開示する。しかしながら、この特許出願は、この新規ラクタムのＮｏｔｃｈ阻害剤としての使用、又はＮｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した、癌のような障害を治療するための使用について教示も示唆もしていない。
発明の要約
本発明は、以下に具体的に提供する化合物の有効量をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害を治療するための新たな方法を提供する。
発明の詳細な説明
本明細書において、本発明の化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害することによって、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療への有用性を有すると考えられる。具体的には、本発明の化合物は、γ−セクレターゼを阻害することによって、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害すると考えられる。γ−セクレターゼは、通常は、Ｎｏｔｃｈタンパク質の膜貫通サブユニットを切断し、細胞内Ｎｏｔｃｈタンパク質を生成し、次いでこれが細胞核に入って転写因子へ結合して、それがさらに、下流の標的遺伝子の活性化を引き起こす。従って、γ−セクレターゼ活性を阻害する化合物は、直接的又は間接的に、細胞内Ｎｏｔｃｈタンパク質の産生を制御するために使用してよく、それにより、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害を治療するために使用することができる。
本出願において使用するように、「Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害」という用語には、これに限定されないが、癌が含まれる。例えば、そのような障害には、ダウン症候群（Fischer et al., FASEB Journal, 2005; 19:1451-1458）又は他の遺伝疾患症候群（Gridley, T. Human Molelcular Genetics, 2003, Apr 12 (Suppl 1): R9-R13）も含めてよい。本明細書に使用するように、「癌（ｃａｎｃｅｒ）」という用語には、これに限定されないが、白血病（限定されないが、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）が含まれる）、リンパ腫及び骨髄腫が含まれる成人／小児の血液系の癌、泌尿生殖器癌腫、婦人科癌腫、消化器癌腫、消化管癌腫、神経癌腫、乳癌腫、肺癌腫、及び粘液性類表皮性癌腫、例えば、多発性骨髄腫、髄外性形質細胞腫、腎細胞癌、卵巣の悪性腫瘍、子宮内膜の悪性腫瘍、子宮頚部の悪性腫瘍、結腸の悪性腫瘍、前立腺の悪性腫瘍又は膵臓の悪性腫瘍；例えば、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路により全体又は一部が仲介される癌が含まれる。
本明細書に記載の化合物の、本明細書に開示する方法における使用に有効な量は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の病理学的影響を治療、予防、及び／又は改善するのに有用な有効成分の量を意味する。
本出願において使用するように、「置換（された）」という用語は、所定の原子上の任意数の水素が指定の群由来の選択物で置き換えられたことを意味するが、所定原子の通常の原子価を超えないこと、そしてその置換が安定した化合物をもたらすことが条件である。例えば、置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２つの水素が置き換えられる。
どの可変部分（例、Ｒ１、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｅ、等）も、化合物のあらゆる構成部分又は式において１回より多く出現する場合、それぞれの出現時でのその定義は、あらゆる他の出現時でのその定義から独立している。従って、例えば、ある基が０〜３のＲ１で置換されていることが示されるならば、前記基は、０、１、２又は３のＲ１基で置換されていてもよく、そしてＲ１は、それぞれの出現時に、Ｒ１の定義より独立して選択される。また、置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する場合がある。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離してよい。当該技術分野では、ラセミ型の分割によるか又は光学活性の出発物質からの合成によるような、光学活性型を製造する方法がよく知られている。求められる場合、ラセミ物質の分離は、当該技術分野で知られた方法によって達成することができる。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も存在し得て、本発明ではそのようなすべての安定した異性体が考えられる。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、又は分離された異性型として単離してよい。特定の立体化学又は異性型を具体的に示さないとしても、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミの形態と、ある構造のすべての幾何異性型が企図されている。
ある置換基への結合が環中の２つの原子を連結する結合を横断するように示されるとき、そのような置換基は、環中のどの原子へ結合してもよい。ある置換基が、所与の式の化合物の残りへそのような置換基が結合するのに経る原子を示すことなく記載される場合、そのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を経て結合してもよい。置換基及び／又は可変部分の組合せは、そのような組合せが安定した化合物をもたらしさえすれば、許容される。
本明細書に使用するように「アシル」は、一般式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、水素、ヒドロカルビル残基、アミノ、又はアルコキシである）の残基を意味する。アシル基には、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、及びジメチルカルバモイルが含まれる。
本明細書に使用するように、「芳香族」は、芳香族の特徴（例、４ｎ＋２非局在化電子）を有して約１４までの炭素原子を含んでなる１以上の多価不飽和炭素環を有するヒドロカルビル残基を意味する。
本明細書に使用するように、「アルキル」又は「アルキレン」には、特定数の炭素原子を有する分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれると企図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキルの例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。本明細書に使用するように、「Ｃ１−３アルキル」には、末端の置換基であれ、２つの置換基を連結するアルキレン基であれ、分岐鎖と直鎖の両方のメチル、エチル、及びプロピルが具体的に含まれると理解される。
本明細書に使用するように、「アルキルシクロアルキル」には、本明細書に定義したようなアルキル部分とシクロアルキル部分がともに含まれると企図される。例えば、Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキルには、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピルが含まれよう。
本明細書に使用するように、「アルケニル」又は「アルケニレン」には、鎖に沿ったどの安定点でも出現してよい１以上の不飽和炭素−炭素結合がある直鎖又は分岐鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖が含まれると企図される。「Ｃ３−６アルケニル」の例には、限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、ヘキセニル、等が含まれる。
本明細書に使用するように、「アルキニル」又は「アルキニレン」には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、等のような、鎖に沿ったどの安定点でも出現してよい１以上の炭素−炭素三重結合がある直鎖又は分岐鎖のいずれかの立体配置の炭化水素鎖が含まれると企図される。
本明細書に使用するように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、指定数の炭素原子が酸素架橋を介して付く、上記に定義したようなアルキル基を表す。アルコキシの例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｓ−ペントキシが含まれる。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシである。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、指定数の炭素原子がイオウ架橋を介して付く、上記に定義したようなアルキル基を表す。
本明細書に使用するように、「アリール」という用語は、６の炭素原子を含んでなる単環系の芳香族残基と約１４までの炭素原子を含んでなる多環系の芳香族残基がともに含まれる芳香族残基を意味すると企図される。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１以上のヘテロ原子を環構造の一部として有する、５〜１４の原子を含んでなる単環系と二環系の芳香族残基がともに含まれる芳香族残基を意味すると企図される。
本明細書に使用するように、「炭素環」は、安定した３〜７員の単環系又は二環系又は７〜１３員の二環系又は三環系を意味すると企図され、このいずれも、飽和、一部不飽和、又は芳香族であってよい。このような炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロデカン（デカリン）、ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」には、特定数の炭素原子を有する、飽和環の基が含まれると企図される。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような基を意味する。
本明細書に使用するように、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を環中に有して、約３〜１２までの範囲に炭素原子を有する環含有残基を意味する。
本明細書に使用するように「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を環中に有して、約３〜１２までの範囲に炭素原子を有する環含有残基を意味する。
本明細書に使用するように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物、アセテート、サルフェート、等のような、小さな陰電荷の分子種を表すために使用する。「ハロアルキル」には、特定数の炭素原子が１以上のハロゲンで置換されている、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基（例えば、−ＣｖＦｗ、ここでｖ＝１〜３、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）が含まれると企図される。ハロアルキルの例には、限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、及びヘプタクロロプロピルが含まれる。「ハロアルコキシ」は、指定数の炭素原子が酸素架橋を介して付いた、上記に定義したようなハロアルキル基；例えば、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、等を意味すると企図される。「ハロチオアルコキシ」は、指定数の炭素原子がイオウ架橋を介して付いた、上記に定義したようなハロアルキル基を意味すると企図される。
本明細書に使用するように、「複素環」又は「複素環式」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１以上のヘテロ原子を環構造の一部として有して、他に特定しなければ、少なくとも３から約２０までの原子を環中に含んでなる、環含有の一価及び二価の残基を意味する。複素環式基は、１以上の二重結合を含有して、飽和でも不飽和でもよく、複素環式基は、１より多い環を含有してよい。本明細書に記載の複素環式環は、生じる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上で置換されてよい。具体的に述べるならば、複素環中の窒素は、四級化していてもよい。複素環中のＳ及びＯ原子の全体数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していないと理解される。
本明細書に使用するように、「Ｒａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５若しくは６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換されている」は、飽和又は不飽和でよく、１以上の二重結合を含有する、５若しくは６員のモノシクロ環を意味する。
複素環の例には、限定されないが、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゼチジン、アジリジン、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジオキソラン、フリル、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ＴＨＦ、フラニル、フラザニル、ホモピペリジニル、イミダゾリジン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシラン、オキサゾリジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プリニル、ピラニル、ピロリジン、ピロリン、ピロリジン、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、Ｎ−オキシド−ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、ＴＨＦイル（テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロイソキノリニル、チオファン、チオテトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、チイラン、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれる。
本明細書に使用するように、「５若しくは６員環」という用語は、６員芳香族環、又は５若しくは６員複素環式環を意味する。
本明細書に使用するように、「６員環」という用語は、６員芳香族環、又は６員の複素環式環を意味する。
本発明の化合物は、遊離型、又は塩型、例えば酸付加塩で存在してよい。本明細書において、他に示さなければ、本明細書に開示する化合物には、あらゆる形態（例えば、遊離型又は酸付加塩型、又は本化合物が酸性の置換基を含有する場合は、塩基付加塩型）の化合物が含まれると理解される。本明細書に開示する化合物は、医薬品としての使用に企図されるので、医薬的に許容される塩が好ましい。
本明細書に使用するように、「医薬的に許容される」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比と釣り合って、ヒト及び動物の組織との接触時の使用に（健全な医学的判断の範囲内で）適している化合物、物質、組成物、及び／又は剤形に言及するために本明細書で利用する。
本明細書に使用するように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性又は塩基性塩を作製することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩、等が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒の無機酸又は有機酸より生成される、親化合物の慣用の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用の無毒の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、等のような無機酸より誘導されるもの；そして、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、等のような有機酸より製造される塩が含まれる。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性又は酸性の部分を含有する親化合物より慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、上記化合物の遊離酸型又は塩基型を化学量論量の適正な塩基又は酸と水又は有機溶媒において、又はその両者の混合物（一般的には、ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水系の媒体が好ましい）において反応させることによって製造することができる。好適な塩のリストは、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルヴェニア州イーストン、1985、1418頁に見出される。
「プロドラッグ」には、そのようなプロドラッグを哺乳動物被検者へ投与するときに、式（Ｉ）による活性の親薬物を in vivo で放出する共有結合した担体が含まれると企図される。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、その修飾物が定型的な操作で、又は in vivo で親化合物へ切断されるような方法で該化合物に存在する官能基を修飾することによって製造する。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基があらゆる基へ結合していて、式（Ｉ）のプロドラッグ又は化合物を哺乳動物被検者へ投与するときに切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基を生成する、式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されないが、式（Ｉ）の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体、等が含まれる。
「安定化合物」及び「安定構造」は、反応混合物からの有用な度合いの純度への単離と、有用な治療薬剤への製剤化に耐えるのに十分頑丈である化合物を示すものである。
単語「治療する」、「治療」及び「治療すること」は、疾患の予防とその症状の治療又は改善、並びに疾患の原因の治療を含むものとして理解されたい。
「実質的に含まない」という用語は、他の立体異性体が１０％未満、より特別には５％未満、特に２％未満、より特別には１％未満、特に０．５％未満、特別には０．２％未満であることを意味する。
本明細書に使用するように、「遊離型」は、中性ｐＨでの非イオン化化合物を意味する。
本発明の方法に使用の化合物
好ましくは、本明細書に記載の治療の方法に使用の本発明の化合物は、該化合物の遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型において本明細書に開示する化合物より選択される：
本発明に使用の化合物には、式ＩＡ：
Figure 2009529518
［式中：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０、１、２、又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、２、又は３のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５若しくは６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は０、１、２、又は３のＲｅで置換されているフェニルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル又はシクロヘキシル部分を形成し；
Ｒｆは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、５若しくは６員シクロアルキル、０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい５若しくは６員複素環式環又は５若しくは６員芳香族環であり、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環を形成し、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素、又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ９は、０、１、２又は３のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＲ９である］の化合物が含まれる。
可変基の特定の意義は、以下の通りである。そのような意義は、本明細書の上記又は下記に明確化する定義、特許請求項、又は態様のいずれでも適宜使用してよい。
さらに、本発明の化合物には、以下の式に示すような式（ＩＡ）の化合物が含まれる：
式（Ｉ）について、ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０、１、又は２の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、又は２のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、又はアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル部分を形成し；
Ｒｆは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、６員シクロアルキル、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員複素環式環又は６員芳香族環であり、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環を形成し、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素、又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ９は、０、１、又は２のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、アルキル又はＲ９である。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０、１、又は２の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、又は２のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はフェニルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、又はアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル部分を形成し；
Ｒｆは、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員複素環式環又は６員芳香族環であり、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ４は、Ｈ又はＣＨＲ７Ｒ８であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又はＲ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環を形成し、前記複素環式環は、０、１、又は２の窒素、酸素、又はイオウ原子を有し；
Ｒ９は、１又は２のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、１又は２のＲｅで置換されているアルキル又はフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０、１、又は２の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、１以下の酸素原子と１以下のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０又は１のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル部分を形成し；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員複素環式環又は６員芳香族環であり、前記複素環式環は、０、１、又は２の窒素、酸素又はイオウ原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミン、インドール、イミダゾール、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環を形成し、前記複素環式環は、０、１、又は２の窒素又は酸素原子を有し；
Ｒ９は、１又は２のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、アルキル又はＲ９である。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、又は２のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０、１、又は２の窒素、酸素又はイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＦ３、又はＣ１−６アルキルより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｃ１−６アルキルより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル部分を形成し；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員複素環式環又は６員芳香族環であり、前記複素環式環は、０、１、又は２の窒素又は酸素原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキルアミン、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環を形成し、前記複素環式環は、０、１、又は２の窒素又は酸素原子を有し；
Ｒ９は、１又は２のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、アルキル又はＲ９である。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、又は２のＲｅ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０又は１の窒素、酸素又はイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキルより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、組み合って、０、１又は２のＲｆ部分で置換されている縮合フェニル部分を形成し；
Ｒｆは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員複素環式環又は６員芳香族環であり、前記複素環式環は、０又は１の窒素又は酸素原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨより独立して選択されるか又はＲ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環を形成し、前記複素環式環は、０又は１の窒素又は酸素原子を有し；
Ｒ９は、２のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、又は２のＲｅ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０又は１の窒素又は酸素原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し；
Ｒ２とＲ３は、組み合って、０、１又は２のＲｆで置換されている縮合フェニル部分を形成し；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒｆは、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員芳香族環を形成し；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ又はＯＨより独立して選択され；
Ｒ９は、２のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、又は２のＲｅ部分で置換されていてもよい６員の芳香族環又は複素環式環であり、前記環は、０又は１の窒素原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し；
Ｒ２とＲ３は、組み合って、０、１又は２のＲｆ（ここでＲｆは、Ｆ又はＣｌである）で置換されている縮合フェニル部分を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９であり；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ９は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、Ｏ又はＣＨ２であり；
Ａｒ１は、０、１、又は２のＲｅ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子を有する６員のＮ連結複素環を形成し；
Ｒ２とＲ３は、組み合って、０、１又は２のＲｆ（ここでＲｆは、Ｆ又はＣｌである）で置換されている縮合フェニル部分を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９であり；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ９は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここで：
Ｘは、Ｏであり；
Ａｒ１は、０、１、又は２のＲｅ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルであり；
Ｒ２とＲ３は、組み合って、０、１又は２のＲｆ（ここでＲｆは、Ｆ又はＣｌである）で置換されている縮合フェニル部分を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９であり；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３より独立して選択され；
Ｒ９は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここでＸは、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、又はＳである。
式（ＩＡ）について、ここでＡｒ１は、０又は１のＲｅで置換されていてもよい５若しくは６員の芳香族環又は複素環式環である。
式（ＩＡ）について、ここでＲ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルである。
式（ＩＡ）について、ここでＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ５−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子を有する６員のＮ連結複素環を形成する。
式（ＩＡ）について、ここでＲ２とＲ３は、組み合って、０、１又は２のＲｆで置換されている縮合フェニル部分を形成する。
式（ＩＡ）について、ここでＲｅは、それぞれの出現時に、Ｆ又はＣｌより独立して選択される。
式（ＩＡ）について、ここでＲｆは、Ｆ又はＣｌである。
式（ＩＡ）について、ここでＲ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、又は０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員芳香族環であり、ここでＲ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ又はＯＨより独立して選択される。
式（ＩＡ）について、ここでＲ４は、０、１、又は２のＲｆ部分（ここでＲｆは、ハロである）で置換されていてもよい６員芳香族環である。
式（ＩＡ）について、ここでＲ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０である。
式（ＩＡ）について、ここでＲ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ又はＯＨより独立して選択される。
式（ＩＡ）について、ここでＲ９は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
式（ＩＡ）について、ここでＲ１０は、２のＲｅで置換されているフェニルである。
本発明には、以下の群より選択される化合物が含まれる：
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｄ−セリンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−シクロヘキシル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ，５ａＲ，９ａＲ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニルデカヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
１．６６
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−セリンアミド；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル；
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ２−［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−イソプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸メチル；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−（フェニルアセチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−（２−フェニルエチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フリル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−フリル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］グリシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−メチオニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−ａ−アスパラギン；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−ａ−グルタミン；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−（フェニルアセチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニルデカヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミドである化合物。
本発明にはさらに、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療の方法が含まれ、該方法は、治療有効量の式（Ｉ）：
Figure 2009529518
［式中：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２、又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、２、又は３のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５若しくは６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は０、１、２、又は３のＲｅで置換されているフェニルより独立して選択され；
Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル又はシクロヘキシル部分を形成し；
Ｒｆは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、５若しくは６員シクロアルキル、０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミノ、インドリル、イミダゾリル、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員環を形成し、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素、又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
Ｒ９は、０、１、２又は３のＲｅで置換されているフェニルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＲ９である］の化合物をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる。
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＳＯ２、又はＳである。
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２である。
Ａｒ１は、０又は１のＲｅで置換されていてもよい５若しくは６員環である。
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシである）で置換されていてもよい６員芳香族環であるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルである）で置換されていてもよい５員の複素環式環である。
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、メチル、又はメトキシである）で置換されていてもよい６員芳香族環であるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルである）で置換されていてもよい５員の複素環式環である。
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、メチル、又はメトキシである）で置換されていてもよいフェニルであるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルである）で置換されていてもよいフリル、チエニルである。
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニルである。
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−３アルキルフェニルである。
Ｒ１は、Ｈ、ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、メチル又はイソプロピル、シクロヘキシル、２−プロピン−１−イル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、又は４−メトキシベンジルである。
Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルコキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成する。
Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成する。
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８（ここでＲ７とＲ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）、ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよい６員芳香族環、又は６員シクロアルキルである。
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、イソプロピルメチル、インドール−２イルメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよいフェニル、又はシクロヘキシルである。
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９（ここでＲ９は、２のＦで置換されているフェニルである）であるか又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ４アルキル又はＲ９であり、ここでＲ９は、０、１、又は２のＦで置換されていてもよいフェニルである）である。
Ｒ５は、ベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、α−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、又は４−フルオロベンジルである。
本発明のさらなる側面では、遊離型の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［ここで：
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、又はＳであり；
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシである）で置換されていてもよい６員芳香族環であるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルである）で置換されていてもよい５員の複素環式環であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルコキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８（ここでＲ７とＲ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）、ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよい６員芳香族環、又は６員シクロアルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９（ここでＲ９は、２のＦで置換されているフェニルである）であるか又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ４アルキル又はＲ９であり、ここでＲ９は、０、１、又は２のＦで置換されていてもよいフェニルである）である］。
本発明のさらなる側面では、遊離型の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する［ここで：
Ｘは、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２であり；
Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、メチル、又はメトキシである）で置換されていてもよいフェニルであるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルである）で置換されていてもよいフリル、チエニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、メチル又はイソプロピル、シクロヘキシル、２−プロピン−１−イル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、又は４−メトキシベンジルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成し；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、イソプロピルメチル、インドール−２イルメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよいフェニル、又はシクロヘキシルであり；そして
Ｒ５は、ベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、α−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、又は４−フルオロベンジルである］。
式（ＩＡ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＢ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＣ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＤ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＥ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＦ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＧ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＨ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＩ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＪ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＫ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
式（ＩＬ）の化合物である、遊離型又は医薬的に許容される塩型の式１の化合物：
Figure 2009529518
本発明には：
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−セリンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−シクロヘキシル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｄ−セリンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ，５ａＲ，９ａＲ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニルデカヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−｛（２Ｒ，３Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−セリンアミド；
（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル；
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ２−［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−イソプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−（フェニルアセチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フリル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−フリル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］グリシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−メチオニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−ａ−アスパラギン；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−ａ−グルタミン；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−（フェニルアセチル）−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（３−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ２−［（４−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニルデカヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミドより選択される、遊離型又は医薬的に許容される塩型の化合物の使用がさらに含まれる。
別の態様において、本発明には：
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド；
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド；
（２Ｓ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド；
５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸メチル；
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−（２−フェニルエチル）−Ｌ−アラニンアミドより選択される化合物がさらに含まれる。
別の側面において、本発明には、式（ＩＣ）：
Figure 2009529518
の化合物、又はその医薬的に許容される塩も含まれる。
なお別の側面において、本発明には、式（ＩＤ）：
Figure 2009529518
の化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
化合物（ＩＣ）及び（ＩＤ）は、式（Ｉ）の具体的な立体異性体を代表する。本発明の１つの態様において、（ＩＣ）の化合物は、他のすべての立体異性体を実質的に含まない。別の態様において、（ＩＤ）の化合物は、他のすべての立体異性体を実質的に含まない。
治療すべき障害が癌である、先行する特許請求項のいずれにも記載の方法。
障害が、血液癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、消化器癌、消化管癌、神経癌、乳癌、肺癌、及び粘液性類表皮性癌からなる群より選択される、先行する特許請求項のいずれにも記載の方法。
障害が、白血病、多発性骨髄腫、髄外形質細胞腫、腎細胞癌、及び卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、結腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌からなる群より選択される、先行する特許請求項のいずれにも記載の方法。
障害がＴ細胞急性リンパ球性白血病である、先行する特許請求項のいずれにも記載の方法。
先行する特許請求項のいずれにも記載の化合物の、遊離型における、又は医薬的に許容される塩型における、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型における、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療のための医薬品の製造における使用。
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療に使用のための、本明細書に開示する化合物のいずれもの医薬組成物。
先行する特許請求項のいずれにも記載の化合物の、遊離型における、又は医薬的に許容される塩型における、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型における、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療への使用。
先行する特許請求項のいずれもの化合物の有効量をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害する方法。
先行する特許請求項のいずれもの化合物の、遊離型における、又は医薬的に許容される塩型における、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型における、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害するための医薬品の製造への使用。
先行する特許請求項のいずれもの化合物の、遊離型における、又は医薬的に許容される塩型における、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型における、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害することへの使用。
Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害することに使用のための、本明細書に開示する化合物のいずれもの医薬組成物。
本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩、並びに該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の使用も本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本明細書に開示する化合物、並びに該化合物を作製するのに有用な中間体を作製して製剤化する方法は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４／０３１１５４に開示されている。
本発明は、以下の状態の１以上の治療方法を提供し、本発明の方法は、本発明の化合物、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の治療有効量をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる。
（方法１） Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害；
（方法２） 癌、特にＮｏｔｃｈシグナル伝達経路により全体又は一部が仲介されるもの；
（方法３） これに限定されないが、血液癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、消化器癌、消化癌癌、神経癌、乳癌、肺癌、及び粘液性類表皮性癌を始めとする障害；
（方法４） これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、髄外形質細胞腫、腎細胞癌、及び卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、結腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌を始めとする障害；
（方法５） Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）。

本明細書に開示する化合物は、上記の治療の方法において、単独療法剤として使用しても、一緒になっても、又は慣用的な外科手術又は放射線療法、又は化学療法との同時投与に使用してもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソウレア類）；代謝拮抗剤（例えば、ゲンシタビンと、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレアのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用される他の抗増殖／抗腫瘍薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ；ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤とマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤、又はヘパラナーゼへの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ］、抗ＥＧＦＲ抗体のパニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ，Ｃ２２５］と、Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29 により開示されるあらゆる増殖因子又は増殖因子受容体の抗体）が含まれる；そのような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤、ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８、及びＡＸ３９４５９）、並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤が含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ、商標）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、及びＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者の耐容性を高めるアプローチが含まれる；及び
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる。
また、本発明の化合物を医薬的に許容される担体又は希釈剤との組合せ又は併せて含んでなる医薬組成物であって、本明細書に記載する治療の方法や他の方法又は使用に使用する医薬組成物が考えられる。
本発明の化合物は、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化を阻害する、潜在的な医薬品の能力を決定するための方法における標準品又は試薬としても使用してよい。前記方法において使用すべき本発明の単数又は複数の化合物を含んでなるキットがさらに考えられる。
本発明の化合物は、これに限定されないが、ＷＯ２００４／０３１１５４（その全体の内容を参照により本明細書に組み込む）に詳しく記載されるようなものが含まれる、有機合成の当業者によく知られた数多くの方法で製造することができる。
本発明に記載の化合物は、経口投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、局所的投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、胸郭内投与、静脈内投与、硬膜外投与、くも膜下投与、脳室内投与、そして関節への注射により投与してよい。好ましい投与経路は、経口、静脈内、又は筋肉内である。
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、そして、特定の患者に最も適したものとして個別の方式及び投与量レベルを決定するときに担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
本発明の化合物より医薬組成物を製造するのに、不活性の医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固形の調製物には、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
固形担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１以上の物質であり得て；それは、封入材料でもあり得る。
散剤において、担体は、微細化した有効成分との混合物である、微細化した固形物であってよい。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を好適な比率で有する担体とともに混合して、望まれる形状及びサイズで圧縮されてよい。
坐剤組成物を製造するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低温融解性のワックスをはじめに融かして、有効成分を、例えば撹拌することによって、そこに分散させる。次いで、融けた均質混合物を適当な大きさの型へ注ぎ込んで、そのまま冷やして固化させる。
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低温融解性ワックス、ココア脂、等が挙げられる。
塩には、限定されないが、医薬的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物の医薬的に許容される塩の例としては、酢酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、硫酸塩、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムが挙げられる。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、又はマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
「組成物」という用語には、担体としての封入材料と有効成分の製剤が含まれると企図され、それは、有効成分が（他の担体を伴うか又は伴わずに）それと会合している担体に囲まれているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤が含まれる。錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体型の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。非経口投与に適した液体調製物の例として、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコール溶液剤に言及してよい。液体組成物は、水系のポリエチレングリコール溶液中の溶液に製剤化してもよい。経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって製造することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤技術分野に知られた他の懸濁剤と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
医薬組成物は、単位剤形であり得る。そのような形態では、有効成分の適正量を含有する単位用量へ組成物を分割する。単位剤形は、包装された調製物であり得て、このパッケージは、離散量の調製物、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有する。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤そのものであっても、それは、これら包装形態のいずれの適正数であってもよい。一般に、例えば、本明細書の上記に示したような疾患の治療への満足すべき結果は、約０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇのオーダーの投与量での経口投与時に得られると示されている。従って、より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、経口投与用の指定の１日投与量は、約０．７５〜１０００ｍｇの範囲であり、簡便には、毎日１回、又は分割量で２〜４回、又は持続放出型で投与される。従って、経口投与用の単位剤形は、例えば、本明細書に開示する化合物の約０．２〜２５０ｍｇ、例えば約０．２又は２．０〜５０、１００、又は２５０ｍｇの化合物をそのための医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含んでよい。
本明細書に記載の発明は、記載した具体的な方法論、プロトコール、及び試薬に限定されず、これらは変動し得るものである。また、当然であるが、本明細書で使用する用語は具体的な態様について記載することのみを目的としており、本発明の範囲を限定することを決して企図しない。
他に定義されなければ、本明細書に使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。本明細書の記載に類似しているか又は同等であるどの方法及び物質も、本発明の実施又は試験に使用し得るが、本明細書では、好ましい方法、デバイス、及び物質について記載する。本明細書で言及するすべての刊行物は、参照により本明細書に記載されたものとするが、これは、該刊行物に報告された本発明に関し使用し得る物質及び方法論を記載し、開示するためである。
実施例
実施例に使用する化学の略語を以下のように定義する：「ＢＯＣ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＣＢＺ」は、カルボベンジルオキシを意味し；「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを意味し；「ＤＣＣ」は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味し；「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥＤＡＣ−ＨＣｌ」は、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味し；「ＥＤＣ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味し；「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し；「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンを意味し；「ｐ−ＴＳＡ」は、ｐ−トルエンスルホン酸を意味し、「ＴＢＡＢ」は、臭化テトラブチルアンモニウムを意味し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味、「エーテル」は、エチルエーテルを意味し、Ｔｏｓ−Ｃｌは、塩化ｐ−トルエンスルホニルを意味し「ｍｉｎ．」は、分を意味し；「ｈ」は、時間を意味する。他に注記しなければ、有機溶液は、無水硫酸ナトリウムで「乾燥」させた。
ＨＰＬＣ方法Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８（２），４．６ｘ７５ｍｍカラム。溶媒：Ａ＝０．１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル。流速：２．０ｍＬ／分。０．５分まで２０％ Ｂ、次いで３分で９５％ Ｂまでの線形勾配。９５％ Ｂで６分まで維持する。
ＨＰＬＣ方法Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μ Ｃ１８（２），４．６ｘ７５ｍｍカラム。溶媒：Ａ＝０．１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル。流速：２．０ｍＬ／分。１０％〜５分で９５％ Ｂの線形勾配。９５％ Ｂで７分まで維持する。
ＨＰＬＣ方法Ｃ：５μ ＳＢ−Ｃ８カラム：２．１ｍｍｘ５ｃｍ。溶媒：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ，Ｂ＝１０％ Ｈ２Ｏ，９０％アセトニトリル，０．０５％ ＴＦＡ。流速１．４ｍＬ／分。勾配：（５分にわたり５〜９０％ Ｂ，９０％ Ｂを２分間保つ）。
ＨＰＬＣ方法Ｄ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ５μ ＳＢ−Ｃ８カラム：２．１ｍｍｘ５ｃｍ。溶媒：Ａ＝０．１％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ，Ｂ＝０．１％ ＴＦＡを含むアセトニトリル。流速：１．４ｍＬ／分。９％〜３分で８１％ Ｂの線形勾配。次いで、４分で９５％ Ｂまでの線形勾配。９５％ Ｂを４．５分まで維持する。
ＨＰＬＣ方法Ｅ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ５μ ＳＢ−Ｃ８カラム：２．１ｍｍｘ５ｃｍ。溶媒：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ，Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％水、０．０５％ ＴＦＡ。流速：１．４ｍＬ／分。１２分間で１５％〜９０％ Ｂの線形勾配。
ＬＣ／ＭＳ：ＨＰＬＣ方法：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ５μ ＳＢ−Ｃ８カラム：２．１ｍｍｘ５ｃｍ．溶媒：Ａ＝０．０５％ ＴＦＡを含むＨ２Ｏ，Ｂ＝１０％ Ｈ２Ｏ，９０％アセトニトリル，０．０５％ ＴＦＡ。勾配：３分にわたり１０〜９０％ Ｂ，４分台は９０％ Ｂを保ち、５分で１０％ Ｂ。そして、１０％ Ｂで６分まで保つ。
「ＩＳＣＯ」は、前充填シリカゲルカートリッジを使用する順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、ＩＳＣＯ社（４７００ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｓｔｒｅｅｔ ネブラスカ州リンカーン、アメリカ）より入手した製造説明書に従って使用した。
実施例１．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１）
ラセミの２，３−ｃｉｓ−３−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１ｄ）（３００ｍｇ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液へ窒素下０℃でＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（２３８ｍｇ）、ＨＯＢｔ−水和物（３３０ｍｇ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２８２ｍｇ）、及びＮＭＭ（１６５ｍｇ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮して、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取して、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物とＮ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミドの混合物を得た。この粗生成物（５００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ，６９％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (d, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 5.68 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.5-7.6 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.74 (s, 1H). MS APCI, m/z = 532 (M+1). LC/MS: 2.53 分。
出発のアミン、ラセミの２，３−ｃｉｓ−３−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（１ａ）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（６．１ｇ）及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌溶液をＤＢＵ（２．５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で滴下処理した。この混合物を２５℃で２時間撹拌してから、約２０ｍＬまで濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）の間で分画した。有機抽出物を採取し、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物（６．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題化合物（４．０ｇ，８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 5.10, (s, 2H), 6.60 (bs, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H). MS APCI, m/z = 348 (M+1). LC/MS: 2.53 分。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（１ｂ）
方法Ａ
ナトリウムメトキシド（７６０ｍｇ）の無水メタノール（２０ｍＬ）氷冷溶液へ窒素下（窒素で３回真空脱気した）２−アミノチオフェノール（１．７ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから、（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．３２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を加熱して２時間還流させてから２５℃へ冷やして、約１２時間撹拌した。この反応混合物を約１０ｍＬまで濃縮してから、冷１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させて、１Ｎ塩酸、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。表題化合物（３．０ｇ，８８％，２：１ Ｚ：Ｅ）を塩酸塩として単離した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.4 (s, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.6-5.1 (m, 7H), 6.3 (t, 0.67H), 6.4 (t, 0.33H), 6.7-7.4 (m, 10H), 8.1 (d, 0.33H), 8.4 (d, 0.67H). MS APCI, m/z = 473 (M+1). LC/MS: 2.78 分。
方法Ｂ
２−アミノチオフェノール（８．７ｇ）の無水メタノール氷冷溶液へ窒素下（窒素で３回真空脱気した）（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（３．４６ｇ）に続いてトリエチルアミン（９７５μＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で４日間撹拌してから、真空で減少させてほとんど乾燥させた。この混合物を冷１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させて、１Ｎ塩酸、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、５．８ｇのオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、表題化合物（４．３ｇ，６５％）を８２：１８のＺ：Ｅ比として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.48 (s, 2.4H), 3.71 (s, 0.6H), 4.28 (s, 1.6H), 4.72 (s, 0.4H), 4.8-5.1 (m, 4H), 5.43 (d, 0.2H), 5.86 (d, 0.8H), 6.58 (t, 0.8H), 6.68 (d, 0.8H), 6.9-7.4 (m, 8H). MS APCI, m/z = 473 (M+1). LC/MS: 2.78 分。
ｃ．ｃｉｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１ｃ）
ディーン・スターク装置を使用して、β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（４：１，Ｚ：Ｅ）（４．３ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）のキシレン（１００ｍＬ）懸濁液を加熱して２時間還流させて、水を除去した。次いで、この混合物を冷やすと、粗生成物（３．３ｇ，４：１，ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ）の沈殿を白色の固形物として生じた。これをＥｔＯＡｃ−エーテルより再結晶させて、表題化合物（２．４ｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.63 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.47 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.23-7.34 (m, 9H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 10.57 (s, 1H). MS APCI, m/z = 441 (M+1). LC/MS: 2.74分。
ｄ．ｃｉｓ−３−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１ｄ）
方法Ｃ
氷酢酸（８０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１．７ｇ）及び１０％パラジウム担持カーボン（１．７ｇ，ＤｅＧｕｓｓａ型５０重量％水分）の混合物を５０ｐｓｉ、Ｈ２下で３時間水素化した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、真空で濃縮した。この粗製オイルをエーテルで摩砕して、白色の固形物（１．３ｇ）を得た。この固形物をＥｔＯＡｃと希釈水酸化アンモニウムの間で分画した。有機相を分離させ、希釈水酸化アンモニウムと塩水で連続的に洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。残渣を酢酸エチル−エーテル中の飽和ＨＣｌ（ｇ）で処理して、表題化合物の塩酸塩（１．１ｇ，９０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.33 (d, 1H, J=7 Hz), 5.60 (d, 1H, J=7 Hz), 7.13-7.38 (m, 4H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 8.4 (bs, 3H), 11.0 (s, 1H). MS APCI, m/z = 307 (M+1). LC/MS: 1.65 分。
方法Ｄ
ｃｉｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（０．９ｇ）へ３０％ ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液は、２０分にわたって、均質な溶液になった。この反応を２５℃でさらに５０分間撹拌してから、エーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（０．７５ｇ，９５％）を得た。この固形物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。有機相を分離させて、希釈重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。生じるオイルを酢酸エチル−エーテル中の飽和ＨＣｌ（ｇ）で処理して、表題化合物の塩酸塩（０．６０ｇ，８５％）を白色の固形物として得た。この物質は、方法Ｃによって入手されるものと識別不能であった。
ｅ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）
３，５−ジフルオロフェニル酢酸（６．０２ｇ，３４．９７ミリモル）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．８８ｇ，３４．９６ミリモル）、及びＨＯＢｔ（５．２０ｇ，３８．４８ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でＮＭＭ（８．８４ｇ，８７．３９ミリモル）とＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７．３８ｇ，３８．４９ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま２５℃へ温めて、約１２時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃで希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル（７．９１ｇ，収率８８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.02 (br 1H), 6.67-6.87 (m, 3H). MS APCI, m/z = 258 (M+1). LC/MS: 1.68 分。
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル（７．７９ｇ，３０．２８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液へ水（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．４０ｇ，３３．３３ミリモル）を滴下した。２時間後、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶かして、この溶液をジエチルエーテルで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（７．１６ｇ，収率９７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.28 (d, 3H, J= 7.4 Hz), 3.51 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.93-7.12 (m, 3H), 8.44 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 12.46 (br, 1H). HPLC 方法 A: 2.12 分。
実施例２．Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（２）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２ｂ）（８５ｍｇ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２）（２０ｍｇ，３０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.0-2.1 (m, 13H), 3.47 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H),4.64 (t, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.35-7.49 (m, 4H), 7.75 (d, 1H). MS APCI, m/z = 614 (M+1). LC/MS: 3.44 分。
アミン成分、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｃｉｓ）−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２ａ）
ｃｉｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１ｃ）（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ窒素下粉末化水酸化カリウム（２５ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ）、及び１−ブロモ−２−シクロヘキセン（４０μｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で約１２時間撹拌してから、水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を分離させて、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物、２ａ（１７５ｍｇ，９８％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.5-2.3 (m, 6H), 4.6 (t, 1H), 5.0 (d, 2H), 5.2-5.5 (m, 3H), 5.7 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 6H), 7.4 (m, 3H), 7.73 (d, 1H). MS APCI, m/z = 521 (M+1). LC/MS: 3.63 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２ｂ）
実施例１、パートｄ（方法Ｃ）の記載に類似した方法を使用して、（２，３−ｃｉｓ）−５−（２−シクロヘキセン−１−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル２ａ（９０ｍｇ）を粗製の２ｂへ変換した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール，１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して２ｂ（４５ｍｇ，６７％）を得て、ＨＣｌ塩へ変換した（ＥｔＯＨ−エーテル−ＨＣｌ）。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.0-2.1 (m, 10H), 4.11 (d, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.81 (d, 1H), 8.29 (bs, 3H). MS APCI, m/z = 389 (M+1). LC/MS: 2.57 分。
実施例３．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝−Ｌ−アラニンアミド（３）
ラセミの（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（３ｂ）（１００ｍｇ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３）（３７ｍｇ，４６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.2 (3H), 2.3 (s, 6H), 2.35 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.77 (t, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.7-7.0 (m, 5H), 7.27-7.35 (t, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.9 (m, 1H). MS APCI, m/z = 603 (M+1). LC/MS: 2.13 分。
アミン成分、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−（２−ジメチルアミノ）エチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（３ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｃｉｓ）−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（３ａ）
実施例１，パートｃに記載したように製造したｃｉｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル１ｃ（５３０ｍｇ）のメチルイソブチルケトン（１４ｍＬ）溶液へ１０Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）に続いて水（２．３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（２６０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を９５℃まで４時間加熱し（ＨＰＬＣは、３：１の３ａ：１ｃを示した）、そのまま２５℃へ冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を採取し、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製オイルを得た。この粗製オイルをフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨＣｌ３）により精製して、純粋な表題化合物（４００ｍｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.2 (d, 6H), 2.3 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.6 (tのd, 1H), 4.4 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 4.9 (s, 2H), 5.3 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H), 7.4 (t, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 7.76, (d, 1H), 7.86 (m, 1H). MS APCI, m/z = 512 (M+1). LC/MS: 2.23 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−（２−ジメチルアミノエチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（３ｂ）
実施例１、パートｄ（方法Ｃ）の記載に類似した方法を使用して、（２，３−ｃｉｓ）−５−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル、３ａ（９０ｍｇ）を一晩で粗製の３ｂへ変換した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール、１％ ＮＨ４ＯＨ−ＣＨＣｌ３）により精製して、純粋な表題化合物（１２５ｍｇ，５７％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.29 (s, 6H), 2.39, (m, 1H), 2.64,(m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.56 (dt, 1H), 5.27 (d, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.72, (d, 1H), 7.78 (m, 1H). MS APCI, m/z = 378 (M+1). LC/MS: 1.23 分。
実施例４．（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３−ヒドロキシプロパンアミド（４）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−セリン（４ｂ）（７５ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へＮ２下に０℃でラセミの２，３−ｃｉｓ−３−アミノ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン−ＨＣｌ（１ｄ）（１００ｍｇ）に続いて、ＨＯＢｔ−水和物（９７ｍｇ）とＮＭＭ（３２μＬ）を加えた。反応を５分間撹拌してから、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８４ｍｇ）とＮＭＭ（５０μＬ）を加えた。この反応混合物をＮ２下に０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物と（２Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−３−ヒドロキシプロパンアミドの混合物を得た。この粗生成物（１６５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ，７３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ (d, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.21 (q, 1H), 4.74,(t, 1H), 4.85 (bs, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.71 (t, 2H), 8.17(d, 1H), 10.68 (s, 1H). MS APCI, m/z = 548 (M+1). LC/MS: 2.34 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−セリン（４ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−セリンメチルエステル（４ａ）
３，５−ジフルオロフェニル酢酸（２．１６ｇ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）氷冷溶液へ窒素下ＨＯＢｔ−水和物（４．２３ｇ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（３．６ｇ）、及びＮＭＭ（２．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素下０℃で１５分間撹拌して、Ｌ−セリンメチルエステル−ＨＣｌ（１．９６ｇ）に続いてＮＭＭ（１．３８ｍＬ）を加えた。この反応を０℃で１時間、そして２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、水、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、白色の固形物を得た。ＣＨＣｌ３での摩砕により、純粋な表題化合物（１．８ｇ）を得た。不純な濾液をフラッシュクロマトグラフィー（２０％アセトン−ＣＨＣｌ３）へ処して、追加の表題化合物（８００ｍｇ，全体収率７６％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.57 (d, 2H), 3.62(s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.35,(m, 1H), 5.1 (bs, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 8.53, (d, 1H). MS APCI, m/z = 274 (M+1). LC/MS: 1.34 分。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−セリン（４ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−セリンメチルエステル（４ａ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）撹拌溶液へ１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１３．２ｍＬ）を加えて、この混合物を２５℃で４０時間撹拌した。塩水（５０ｍＬ）を加えて、水層を１Ｎ塩酸（〜１５ｍＬ）でｐＨ１の酸性にして、水層を１０％メタノール−ＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を採取し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１１２ｍｇ，５４％）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.57 (d, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 5.03 (bs, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.09 (t, 1H), 8.38, (d, 1H). 12.6, (bs, 1H). MS APCI, m/z = 274 (M+1). LC/MS: 1.0 分。
実施例５．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（５）
ラセミの（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５ｂ）（１７０ｍｇ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（５）（８５ｍｇ，５９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.83,(t, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). MS APCI, m/z = 546 (M+1). LC/MS: 2.67 分。
アミン成分、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｃｉｓ）−５−（メチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（５ａ）
粉末化ＫＯＨ（１８２ｍｇ）を入れた丸底フラスコへ窒素下、実施例１、パートｃに記載したように製造したｃｉｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１ｃ）（１．１ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。この懸濁液へ臭化テトラブチルアンモニウム（８０ｍｇ）を加えて、続いてヨウ化メチル（１５６μｌ）をシリンジより滴下した。この混合物を２５℃で約４８時間撹拌した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を採取し、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗生成物（１．１５ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）からの再結晶によって、純粋な表題化合物５ａ（６６０ｍｇ，５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.42 (s, 3H), 4.60 (t, 1H), 4.93 (s, 2H), 5.34 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.22-7.34 (m, 7H), 7.42 (q, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.76 (d, 1H). MS APCI, m/z = 455 (M+1). LC/MS: 2.93 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（５ｂ）
実施例１、パートｄ（方法Ｄ）の記載に類似した方法を使用して、（２，３−ｃｉｓ）−５−（メチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル、５ａ（６００ｍｇ）をほとんど純粋な５ｂ（３５０ｍｇ，８３％）へ変換した。再結晶（エーテル−ヘキサン）によって、純粋な表題化合物（１６２ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6DMSO) δ 1.6-2.5 (bs, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.72 (d, 1H). MS APCI, m/z = 321 (M+1). LC/MS: 1.76 分。
実施例６．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６）
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｇ）（７６５ｍｇ，２．３５１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（４５０ｍｇ，２．６１４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４４１ｍｇ，３．２６５ミリモル）、ＮＭＭ（３３０ｍｇ，３．２６７ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（６２６ｍｇ，３．２６５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。有機相を分離させてから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を２：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９６８ｍｇ，８６％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.46 (q AB, 2H, J= 14.4 Hz), 4.24 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.61 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.02-7.29 (m, 5H), 7.32-7.40, (m, 6H), 8.32 (m, 1H), 10.29 (br, 1H). MS APCI, m/z = 480 (M+1). LC/MS: 2.31 分。
前駆体、Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｇ）は、以下のように製造した：
ａ．ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（６ａ）
表題化合物は、 Carlo Banzatti, Franco Heidempergher, and Piero Melloni; J. Heterocyclic Chem. 20, 259 (1983) の公表手順に従って製造した。
ｂ．ｅｒｙｔｈｒｏ−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸エチル（６ｂ）
ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（６ａ）（３．９５６ｇ，１１．９４０ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液へ５％パラジウム担持カーボン（５００ｍｇ）を加えて、この混合物をＰａｒｒシェーカーにおいて３５ｐｓｉで３０分間水素化した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、生じる溶液を真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３．５８５ｇ，９９％）を赤いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18 (t, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.99 (br, 2H), 4.17 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.42 (d, 1H, J=3 Hz), 6.51-6.65 (m, 2H), 6.69-6.82 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H). MS APCI, m/z = 324 (M+Na). LC/MS: 1.70 分。
ｃ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｃ）
０℃へ冷やしたｅｒｙｔｈｒｏ−３−（２−アミノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸エチル（６ｂ）（３．５８５ｇ，１１．８９６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（６００ｍｇ，１４．２９９ミリモル）の水（２５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。１５分後に冷却浴を外し、この混合物をさらに４５分間撹拌して、周囲温度へ温めた。この反応を０℃へ再冷却して、１Ｎ塩酸水溶液（１４．３ｍＬ）を加えた。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ＨＯＢｔ（１．９４ｇ，１４．４０ミリモル）、ＮＭＭ（３．３４ｇ，３３．００ミリモル）、及びＥＤＡＣ（２．７６ｇ，１４．４０ミリモル）を加えて、この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．０５ｇ，３４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.70 (d, 1H, J= 5 Hz), 4.63 (m, 1H), 5.28 (d, 1H, J= 10 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.02-7.16 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.78 (br, 1H). MS APCI, m/z = 256 (M+1). LC/MS: 1.84 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アジド−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｄ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｃ）（７６５ｍｇ，３．００ミリモル）及びトリエチルアミン（５０８ｍｇ，５．００ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃で塩化トリフルオロメタンスルホニル（７７０ｍｇ，４．５７ミリモル）をシリンジより加えた。この混合物を０℃に約１２時間保った。追加の塩化トリフルオロメタンスルホニル（７７０ｍｇ，４．５７ミリモル）及びトリエチルアミン（５０８ｍｇ，５．００ミリモル）を加えて、この混合物を０℃にさらに４時間保った。追加の塩化トリフルオロメタンスルホニル（１５４０ｍｇ，９．１４ミリモル）及びトリエチルアミン（１０１６ｍｇ，１０．００ミリモル）を加えて、この混合物を０℃にさらに３時間保った。この反応を加熱せずに真空で濃縮して、生じる残渣を窒素下０℃ですぐにＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液へアジ化ナトリウム（６５０ｍｇ，１０．００ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま周囲温度へ３０分にわたり温めた。さらに３０分後、この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７７８ｍｇ，２．７７ミリモル，９２％）を泡状の白い固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.45 (d, 1H, J= 6 Hz), 5.56 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 3H). MS APCI, m/z = 253 (M+1-N2). LC/MS: 2.25 分。
ｅ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アジド−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｄ）（６１０ｍｇ，２．１７６ミリモル）のエタノール（４０ｍＬ）溶液へ５％パラジウム担持カーボン（６５ｍｇ）と１Ｎ塩酸（２．４ｍＬ）を加えた。この混合物を１気圧の水素下に３時間撹拌した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、生じる溶液を蒸発させて、表題化合物（５５０ｍｇ，９９％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.55 (d, 1H, J= 7 Hz), 5.85 (d, 1H, J= 7 Hz), 7.06-7.62 (m, 9H), 8.29 (br, 3H), 10.64 (s, 1H). MS APCI, m/z = 255 (M+1). LC/MS: 1.29 分。
ｆ．Ｎ ２ −［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｆ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）（１．５００ｇ，５．９０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下ＢＯＣ−Ｌ−アラニン（１．１７２ｇ，６．１９０ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．９５７ｇ，７．０８３ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１．３５７ｇ，７．０７８ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で約１２時間撹拌してから、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１．８８０ｇ，７５％）を黄色い固形物として得た。Ｒｆ＝０．４６（Ｅｔ２Ｏ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.38 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 2.86 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.63 (m, 0.5H), 4.75 (m, 0.5H), 5.17 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 6.99-7.49 (m, 9H). MS APCI, m/z = 448 (M+Na). LC/MS: 2.13 分。
ｇ．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｇ）
Ｎ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｆ）（２．４０５ｇ，５．６５２ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶かして、窒素下周囲温度で９０分間保った。この溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させて、蒸発させた。１００：５（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−メタノールで溶出させるシリカゲル（２６０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。表題化合物（２Ｒ，３Ｓジアステレオマー）を最初に溶出（１００：５ ＣＨＣｌ３：メタノール中、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２８）させてから、溶媒を１００：１５（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−メタノールへ変更して、２Ｓ，３Ｒジアステレオマー（１００：５ ＣＨＣｌ３−メタノール中、ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１６）の溶出を完了させた。早く溶出する異性体を含有する分画を合わせ、蒸発させて、表題化合物（７６５ｍｇ，２．３５１ミリモル，４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 1.38 (br, 2H), 3.36 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 5.20 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 5.79 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.06 (m, 1H), 7.15-7.31 (m, 3H), 7.34-7.56 (m, 7H). MS APCI, m/z = 326 (M+1). LC/MS: 1.46 分。
実施例７．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（７）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン（７ｄ）（８４．３ｍｇ）をアミン成分として使用することと粗製物質のＥｔ２Ｏ摩砕により表題化合物を単離すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、白い固形の表題化合物（７）（９９．８ｍｇ，５９％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として得た。融点：１２８〜１３３°。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.28 (d, 1.5H, J= 6.6 Hz), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.25 (t, 0.5H), 5.33 (t, 0.5H), 6.09 (d, 0.5 , 交換可能) 6.25 (m, 1H, 交換可能), 6.38 (t, 0.5H, 交換可能), 6.79 (m, 3H), 7.00 (d, 0.5H, 交換可能), 7.08 (d, 0.5H, 交換可能) 7.24 (m , 5H). MS APCI, m/z = 448(M+1)。HPLC 方法 A: 2.62 分。
出発のアミン、（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン（７ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝チオ）−３−フェニルプロパン酸メチル（７ａ）
実施例１、パートｂ（方法Ｂ）の記載に類似した方法を使用して、Ｎ−（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｍＬ）、（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロプ−２−エン酸メチル（０．８７ｇ）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ）、及びメタノール（１５ｍＬ）の溶液を２５℃で３日間撹拌した。溶媒の除去と、生じる粗製オイルのシリカゲル（１０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）でのクロマトグラフィーにより、表題化合物（１．２２ｇ，９０％）を粘稠なオイルとして回収した。プロトンＮＭＲは、ほぼ７：３の比のジアステレオマーの混合物を表示した；主要ジアステレオマーについて報告する。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 2.48 (t, 2H), 3.19 (br, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.12 (q, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.73 (t, 2H), 5.09 (d, 2H), 7.27-7.34 (m, 10H). MS APCI, m/z = 389(M - t-BuOCO)+. HPLC 方法 A: 3.47 分。
ｂ．３−［（２−アミノエチル）チオ］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（７ｂ）
２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝チオ）−３−フェニルプロパン酸メチル（７ａ）（１．２０ｇ）及びメタノール（０．２８４ｍＬ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）撹拌冷却（氷浴）溶液へ塩化アセチル（０．４３ｍＬ）をシリンジより滴下して、この混合物を氷浴中さらに１０分間、次いで２５℃で５０分間撹拌した。過剰のＥｔ２Ｏを加えて、白色の固形物を採取し、水に溶かし、過剰のＫ２ＣＯ３（水溶液）で処理し、ＤＣＭで、そしてＥｔ２Ｏで２回抽出した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機物を濾過し、溶媒を除去して、表題化合物（０．８６ｇ，９０％）をオイルとして得た。プロトンＮＭＲは、ほぼ７：３の比のジアステレオマーの混合物を表示した；主要ジアステレオマーについて報告する。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 2H, 交換可能), 2.47 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 5.09 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, 交換可能), 7.28-7.34 (m, 10H). MS APCI, m/z = 389(M+1). HPLC 方法 A: 2.27 分。
ｃ．（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イルカルバミン酸ベンジル（７ｃ）
３−［（２−アミノエチル）チオ］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロパン酸メチル（７ｂ）（０．８５ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へトルエン中２．０Ｍ（ＣＨ３）３Ａｌ（２．２ｍＬ）を加えて、この混合物を２５℃で約１２時間撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で処理して、ＤＣＭで抽出した。乾燥させた抽出物（ＭｇＳＯ４）より、表題化合物を６，７−ｔｒａｎｓジアステレオマーとの混合物として得た；ＨＰＬＣ方法Ａ：２．９６及び３．２２分。Ｅｔ２Ｏでの摩砕により、純粋な表題化合物（０．３２ｇ，４１％）を白色の固形物として回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.75-2.81 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.68-3.93 (M, 2H), 4.35 (d, 1H, J6,7=3.8 Hz), 5.11 (2H), 5.23 (q, 1H, J6,7=3.8 Hz), 6.02 (d, 1H, NH), 6.13 (br s, 1H, NH) 7.26-7.38 (m, 10H). MS APCI, m/z = 357(M+1). HPLC 方法 A: 2.96 分。
ｄ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン（７ｄ）
（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イルカルバミン酸ベンジル（７ｃ）（０．３０ｇ）へ３０％ ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）を加えて、磁気撹拌を開始した。数分後、ＣＯ２の発生が明らかであった。４５分後、この混合物を過剰のＥｔ２Ｏで処理し、白色の固形物を濾過により採取し、水（〜６５ｍＬ）に溶かし、過剰の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理して、ＤＣＭ（２５ｍＬ分量）で抽出した。乾燥させたＤＣＭ抽出物（ＭｇＳＯ４）より、表題化合物（０．１７ｇ，９１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (br s, 2H, NH2), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.68-3.87 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J6,7=3.1 Hz), 4.33 (d, 1H, J6,7=3.1 Hz), 6.13 (br s, 1H, NH), 7.29-7.42 (m, 5H). MS APCI, m/z = 223(M+1). HPLC 方法 A: 0.63 分。
実施例８．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（８）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｋ）（１５ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へ窒素下０℃でＮ−［３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（８ｅ）（１４ｍｇ）、ＨＯＢｔ−水和物（１５ｍｇ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１６ｍｇ）、及びＮＭＭ（１４μＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮してから、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、オフホワイトの固形物である表題化合物（１４ｍｇ，５２％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.86 (d 1.5H), 0.97 (d, 1.5H), 2.8 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 6.68-6.78 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 5H). MS APCI, m/z = 496 (M+1), 518 (M+Na). LC/MS: 2.41 分。
出発のアミン、（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｋ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（８ａ）
ベンジリデンマロネート（１４．２ｇ）のＤＭＦ（２８０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（２．５７ｇ，９５％）で処理した。４−フルオロ−２−ニトロトルエンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間にわたり加えて、この反応混合物を２５℃で約１２時間撹拌してから、氷酢酸（１７５ｍＬ）の０℃での添加により冷やした。全量５００ｍＬの７０：３０ 水−メタノールを撹拌しながら加えて、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和炭酸カリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、濃褐色のオイルを得た。シリカゲル（７５：２５ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いで５０：５０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、７．０ｇ（３０％）の表題化合物を赤褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (d, 2H), 3.73 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.09-7.29 (m, 7H), 7.71 (m, 1H). MS APCI, m/z = 398 (M+Na). LC/MS: 2.66 分。
ｂ．［２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（８ｂ）
［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（８ａ）（５．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ塩化アンモニウム（１．５ｇ）と亜鉛粉末（１１．０ｇ）を加えた。次いで、この反応混合物を加熱して１時間還流させた。この反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過して、有機溶媒を真空で除去した。生じる黄色いオイルをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４．１ｇ，９０％）を黄褐色のゴムとして得た。MS APCI, m/z = 346 (M+1). LC/MS: 2.51 分。
ｃ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（８ｃ）
［２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（８ｂ）（４．３ｇ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（１．７３ｇ）で処理した。この反応混合物を加熱して５時間還流させ、２５℃へ冷やして、１Ｎ塩酸で酸性化した。メタノールを真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出物を塩水、１Ｎ塩酸、及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる粗生成物（４．０ｇ）を１：１ ジエチルエーテル−ＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物（３．８７ｇ，９３％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.4 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 6.71-7.50 (m, 7H), 8.95 (s, 1H). MS APCI, m/z = 336 (M+Na). LC/MS: 2.28 分。
ｄ．（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（８ｄ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（８ｃ）（１５６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下−７８℃へ冷やした。カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ，４．０ｍＬ，４当量）を加えて、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。亜リン酸トリメチル（０．２４ｍＬ，４当量）を加えて、この溶液に酸素ガスを通してバブリングを開始した。温度をほぼ３０分にわたりそのまま０℃へ温めながら、酸素ガスでのバブリングを続けた。この反応を酢酸（７ｍＬ）で終息させて、溶媒を一部真空で除去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸カリウム、及び塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ，８０％）を淡黄色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 330 (M+1). LC/MS: 2.22 分。
ｅ．（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｅ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（８ｄ）（１．４ｇ）及びＬｉＩ（２．３ｇ，４当量）のピリジン（３５ｍｌ）及び水（０．３５ｍＬ）溶液を加熱して３時間還流させた。ピリジンを真空で除去し、ＥｔＯＡｃを加えて、このＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸カリウム水溶液、及び塩水で洗浄し、乾燥させて、濾過した。少量の不溶性物質を分液漏斗より採取した。この物質を水とエーテルで数回洗浄してから、ＥｔＯＡｃ溶液に種入れするのに使用した。冷蔵と濾過により、表題化合物（７００ｍｇ，６０％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.05 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.71-7.75 (m, 7H), 8.35 (s, 1H). MS APCI, m/z = 272 (M+1). LC/MS: 1.95 分。
ｆ．（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イルメタンスルホネート（８ｆ）
（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｅ）（４００ｍｇ）のピリジン（３ｍＬ）溶液へ塩化メチルスルホニル（０．１７ｍＬ，１．５当量）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌してから、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（５１２ｍｇ，９０．９％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 350 (M+1). LC/MS: 2.58 分。
ｇ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イルアセテート（８ｇ）
（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イルメタンスルホネート（８ｆ）（５１２ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液へ１８−クラウン−６（３９１．２ｍｇ）と酢酸セシウム（２．８ｇ）をＮ２下に２５℃で加えた。この反応混合物を約１２時間還流させてから、水、塩水、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色の固形物（３９４ｍｇ，８５％）をｔｒａｎｓラセミ体として得た。MS APCI, m/z = 314 (M+1). LC/MS: 2.56 分。
ｈ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｈ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イルアセテート（８ｇ）（３６０ｍｇ）の水（５ｍＬ）入りメタノール（１０ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム（４６ｍｇ，２当量）を加えた。この反応混合物を２５℃で５時間撹拌してから、それを１Ｎ塩酸でほぼｐＨ１へ酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出して、合わせたＥｔＯＡｃ層を水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（２１８．２０ｍｇ，７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.8-2.15 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.53 (d, 1H), 6.71-7.5 (m, 7H), 7.95 (s, 1H). MS APCI, m/z = 272 (M+1). LC/MS: 1.94 分。
ｉ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（８ｉ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｈ）（１４０．０ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液へｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７０．０ｍｇ，２．３当量）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３時間、次いで２５℃で２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、水、飽和硫酸銅水溶液、及び塩水で数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１５３．７ｍｇ，７０％）を茶褐色のオイルとして得た。MS APCI, m/z = 426 (M+1). LC/MS: 2.74。
ｊ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アジド−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｊ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（８ｉ）（２２０．０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（１３５．２ｍｇ，４．０当量）を２５℃で加えた。この反応混合物を９０℃まで２４時間加熱し、２５℃へ冷やし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（８７．０ｍｇ，５８．７％）を得た。MS APCI, m/z = 297 (M+1). LC/MS: 2.46 分。
ｋ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｋ）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アジド−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｊ）（６５．０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へＰＳ−トリフェニルホスフィン（１．０ｇ，１．２ミリモル／ｇ，５．５当量）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、茶褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（４５．７ｍｇ，７０．０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.62-7.74 (m, 8H). 19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -113.0. MS APCI, m/z = 271 (M+1). LC/MS: 1.44 分。
実施例９．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１００ｍｇ，２８ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液へ窒素下０℃で１ｅ（６９ｍｇ，０．２８ミリモル）とＮＭＭ（３１μＬ，０．２８ミリモル）を、この溶液が透明になるまで加えた。この溶液へＨＯＢｔ−水和物（９６ｍｇ，０．６３ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８２ｍｇ，０．４３ミリモル）、及びＮＭＭ（５０μＬ，０．４３ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物（９）（１３０ｍｇ，９２％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として得た。この粗生成物を定組成のフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、９（５０ｍｇ，６０％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの８４：１６混合物として得た。ＣＨＣｌ３−ヘキサンからの再結晶によって、純粋な表題化合物（９）（１５ｍｇ，＞９８％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 3H), 3.43 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.87 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.35 (m, 8H), 7.64 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H). MS APCI, m/z = 496 (M+1). LC/MS: 2.41 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルアクリル酸メチル（９ａ）
ベンズアルデヒド（１．２２ｍｌ，１２．１ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９ａ）（２．５ｇ，６６％）を異性体の１２：１（Ｚ：Ｅ）混合物として、オイルとして得た。MS APCI, m/z = 437 (M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（９ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルアクリル酸メチル（９ａ）（２．５ｇ，８．０ミリモル）の無水メタノール（２５０ｍＬ）脱酸素化溶液へ窒素下２−アミノチオフェノール（１０．６ｇ，８４．７ミリモル）を加えて、トリエチルアミン（５６０μＬ，４．０２ミリモル）の添加を続けた。５日後、追加分量のトリエチルアミン（５６０μＬ，４．０２ミリモル）を加えて、この反応を周囲温度で２日間撹拌した。この反応混合物を約１０ｍＬまで濃縮して、冷１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させ、１Ｎ塩酸、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。表題化合物（９ｂ）（１．５ｇ，４０％，１０％ポリマーが混在する）を塩酸塩として単離した。５００ｍｇ試料を温ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）より再結晶させて、分析的に純粋な表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。MS APCI, m/z = 437 (M+1). LC/MS: 2.68 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニン酸メチル（９ｂ）（８５０ｍｇ，１．９ミリモル）をアニリノ成分として使用すること以外は実施例１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９ｃ）（７３０ｍｇ，９２％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 427 (M+Na), LC/MS: 2.67 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９ｃ）（５５０ｍｇ，１．３６ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９ｄ）（４１４ｍｇ，８６％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 293 (M+Na), LC/MS: 1.54 分。
実施例１０．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１０）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０ｄ）（２３６ｍｇ，０．５６ミリモル）のＤＣＭ（４０ｍＬ）懸濁液へ窒素下０℃でキラル酸（１ｅ）（１３７ｍｇ，０．５６ミリモル）とＮＭＭ（６２μＬ，０．５６ミリモル）を、溶液が透明になるまで加えた。この溶液へＨＯＢｔ−水和物（１９０ｍｇ，１．２４ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１６２ｍｇ，０．８５ミリモル）、及びＮＭＭ（９３μＬ，０．８５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で３０分間撹拌し、真空で濃縮して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１０）（１３０ｍｇ，９２％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として得た。エーテル−ヘキサンからの結晶化によって、もう一方の２Ｓ，３Ｓジアステレオマーを主とする３：１混合物を１３２ｍｇ得た。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンより再結晶させて、６５ｍｇの表題化合物を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの６：１混合物として、白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, 3H)[1.04 (d, 17H) 2S,3S], 3.45 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.82 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.76 (d, 1H) , 6.53 (d, 1H), 6.6-6.8 (m, 3 H), 7.15 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.4-7.5, (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.70 (m, 2H). MS APCI, m/z = 564 (M+1). LC/MS: 2.72 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリル酸メチル（１０ａ）
３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０５ｇ，６．０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１０ａ）（２．１７ｇ，９２％）を異性体の１２：１（Ｚ：Ｅ）混合物として、オイルとして得た。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３，４−ジクロロフェニルアラニン酸メチル（１０ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）アクリル酸メチル（１０ａ）（２．１７ｇ，５．７ミリモル）の無水メタノール（４０ｍＬ）（温めて溶かした）脱酸素化溶液へ窒素下２−アミノチオフェノール（３．１ｍＬ，２８．５ミリモル）を加えて、トリエチルアミン（４００μＬ，２．８５ミリモル）の添加を続けた。この混合物を周囲温度で３日間撹拌し、約１０ｍＬまで濃縮し、冷１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させ、１Ｎ塩酸、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１０ｂ）（２．８ｇ，９６％）を４：１混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ）として得た。１００ｍｇ試料をＨＣｌ塩へ変換して、分析的に純粋な表題化合物（３２ｍｇ）を（４：１）混合物として得た。MS APCI, m/z = 505 (M+1), 507 (M+3). LC/MS: 2.94 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３，４−ジクロロフェニルアラニン酸メチル（１０ｂ）（４：１，２．５ｇ，４．９ミリモル）及びｐＴＳＡ（触媒量）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置を使用して加熱して１時間還流させた。次いで、この混合物を冷やすと、ｔｒａｎｓ生成物（３００ｍｇ，純粋ｔｒａｎｓ）の沈殿を白色の固形物として生じた。濾液（１．６ｇ，８５％純粋ｃｉｓ＋１５％ ＳＭ）を２０ｍＬキシレン、触媒量のｐ−ＴＳＡ中に溶解させ、さらに１時間還流させ、冷やし、蒸発させ、５０％エーテル−ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物（１０ｃ）（９００ｍｇ，３９％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 495 (M+Na). LC/MS: 2.96 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０ｃ）（８５０ｍｇ，１．８ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１０ｄ）（７５０ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 402 (M-NH3), LC/MS: 1.88 分。
実施例１１．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１１）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１１ｄ）（１１２ｍｇ，０．２９ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）懸濁液へ窒素下０℃でキラル酸（１ｅ）（７１ｍｇ，０．２９ミリモル）とＮＭＭ（３２μＬ，０．２９ミリモル）を、溶液が透明になるまで加えた。この溶液へＨＯＢｔ−水和物（９８ｍｇ，０．６４ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８４ｍｇ，０．４４ミリモル）、及びＮＭＭ（５１μＬ，０．４４ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、ＨＣｌ（２ｘ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物（１１）（１４５ｍｇ，９５％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、オフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.28 (m, 0.5H), 4.63 (m, 0.5H), 4.83 (dt, 1H), 5.27 (dd, 1H), 5.87 (d, 0.5H), 6.18 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.74 (m, 3H), 6.85 (d, 0.5H), 7.05 (d, 0.5H), 7.16 (d, 0.5H), 7.34 (m, 6H), 7.63, (dd, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 530 (M+1), 552 (M+Na+). LC/MS: 2.58 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１１ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸メチル（１１ａ）
４−クロロベンズアルデヒド（８４４ｍｇ，６．０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１１ａ）（２．０ｇ，９７％）を白色の固形物として得た。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−クロロフェニルアラニン酸メチル（１１ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸メチル（１１ａ）（１．９ｇ，５．５ミリモル）を使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順を使用して、生成物を粗製オイルとして得た。エーテル−ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物（１１ｂ）（２．５ｇ，９７％）（９５：５混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ））を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 471 (M+1). LC/MS: 2.82 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１１ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−クロロフェニルアラニン酸メチル（１１ｂ）（１９：１，２．４ｇ，４．９ミリモル）及びｐＴＳＡ（触媒量）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置を使用して加熱して２時間還流させた。次いで、この混合物を冷やすと、ｔｒａｎｓ生成物（３５０ｍｇ，純粋ｔｒａｎｓ）の沈殿を白色の固形物として生じた。３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって濾液（２．０ｇ）を精製して、純粋な表題化合物（１１ｃ）（１．６ｇ，７２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 4.54 (t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.95 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J= 6.9 Hz), 6.41 (d, 1H), 7.23-7.34 (m, 6H), 7.42, (s, 5H), 7.51 (t, 1H, J= 7.7Hz), 7.67 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 10.50 (s, 1H). MS APCI, m/z = 461 (M+Na). LC/MS: 2.83 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１１ｄ）
５ｍＬ酢酸中の［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１１ｃ）（１．５ｇ，３．４ミリモル）へ３０％ ＨＢｒ／酢酸（７ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液を６０℃まで４０分間加熱し、冷やしてからエーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（１１ｄ）（１．１ｇ，８４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 4.30 (d, 1H, J 6.6 Hz), 5.27 (d, 1H, J7.7 Hz), 6.41 (d, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.54 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J 7.9 Hz), 8.09 (bs, 3H), 10.88 (s, 1H). MS APCI, m/z = 368 (M-NH3). LC/MS: 1.73 分。
実施例１２．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１２）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１２ｄ）（１００ｍｇ，０．２７ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１２）（１３０ｍｇ，９３％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、オフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.93 (d, 1.5H), 1.01 (d, 1.5H), 2.29 (s, 1.5H), 2.30 (s, 1.5H), 3.38 (d, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.26 (m, 7H), 7.49, (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 8.17 (d, 0.5H), 8.28 (d, 0.5H), 10.47 (d, 1H). MS APCI, m/z = 510 (M+1), 532 (M+Na). LC/MS: 2.53 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１２ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）アクリル酸メチル（１２ａ）
４−メチルベンズアルデヒド（１．５６ｇ，１３．０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１２ａ）（４．２ｇ，９８％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 326 (M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メチルフェニルアラニン酸メチル（１２ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）アクリル酸メチル（１２ａ）（２．１ｇ，６．４５ミリモル）（４週間撹拌、約８５％完了）を使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物を粗製オイルとして得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物（１２ｂ）（１．２ｇ，４１％）（＞９８％ ｅｒｙｔｈｒｏ）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 451 (M+1). LC/MS: 2.79 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−クロロフェニルアラニン酸メチル（１２ｂ）（１．１ｇ，２．３５ミリモル）及びｐＴＳＡ（触媒量）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置を使用して加熱して２．５時間還流させた。次いで、この混合物を冷やし、蒸発させてオイルとし、１０ｍＬメタノールで摩砕し、濾過して、主にｔｒａｎｓの生成物（５０ｍｇ，純粋ｔｒａｎｓ）を白色の固形物として得た。濾液を蒸発させ、エーテルより再結晶させて、純粋な表題化合物（１２ｃ）（７５０ｍｇ，７６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 5.13 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.93 (br d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.12-7.37 (m, 11H), 7.50 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 10.49 (s, 1H). MS APCI, m/z = 441 (M+Na). LC/MS: 2.78 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１２ｄ）
４ｍＬ酢酸中の［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１２ｃ）（５００ｍｇ，１．２ミリモル）へ３０％ ＨＢｒ−酢酸（３ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液を６０℃まで３０分間加熱し、冷やしてから、エーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（１２ｄ）（４１０ｍｇ，９４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 2.34 (s, 3H), 4.24 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.20 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.24 (d, 3H), 7.30 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J= 7.9 Hz), 7.54 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.00 (bs, 3H) 10.84 (s, 1H). MS APCI, m/z = 268 (M+1-NH3). LC/MS: 1.63 分。
実施例１３．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１３）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１３ｃ）（１００ｍｇ，０．２６ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１３）（１３０ｍｇ，９４％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物でオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.44 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.27 (m, 0.5H), 4.51 (m, 0.5H), 4.83 (dd, 1H), 5.24 (dd, 1H), 5.87 (d, 0.5H), 6.11 (d, 0.5H), 6.42 (d, 0.5H), 6.73 (m, 3.5H), 7.12 (d, 0.5H), 7.17 (d, 0.5H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.69 (dd, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 530 (M+1). LC/MS: 2.59 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１３ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．β−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニン酸メチル（１３ａ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルアクリル酸メチル（９ａ）（４．０ｇ，１２．９ミリモル）をオレフィン成分として使用して、４−クロロ−２−アミノチオフェノール（１０ｇ，６２．７ミリモル）（６日間撹拌した）をチオール成分として使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順を使用して、生成物を粗製オイルとして得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１．７ｇ，２８％）を回収した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物（１３ａ）（１．４ｇ）（＞９８％ ｅｒｙｔｈｒｏ）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 471 (M+1). LC/MS: 2.90 分。
ｂ．［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１３ｂ）
β−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］フェニルアラニン酸メチル（１３ａ）（２．２ｇ，４．６７ミリモル）及びｐＴＳＡ（触媒量）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置を使用して加熱して１．５時間還流させた。冷却後、固形物を濾過して取った。エーテルでの洗浄によって、純粋な表題化合物（１３ｂ）（１．７ｇ，８３％）を白色の固形物として得た。1H NMR 300MHz, d6-DMSO) δ 4.56 (d, 1H, J= 7.5Hz), 4.96 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.12 (d, 1H), 7.2-7.4, (m, 12 H), 7.69 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 10.59 (s, 1H). MS APCI, m/z = 439 (M+1). LC/MS: 2.85 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１３ｃ）
５ｍＬ酢酸中の［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１３ｂ）（４９０ｍｇ，１．１ミリモル）へ３０％ ＨＢｒ−酢酸（４ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液を６０℃まで６０分間加熱し、冷やしてから、エーテルで希釈して、表題化合物（１３ｃ）（２８０ｍｇ，６５％）を白色の固形物として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ4.40 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.24 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.35-7.57 (m, 6H), 7.70 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 8.07 (br s, 3H), 10.94 (s, 1H). MS APCI, m/z = 305 (M+1). LC/MS: 1.68 分。
実施例１４．Ｎ １ −（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１４）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１４ｂ）（９３ｍｇ，０．２５ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１４）（９４ｍｇ，６２％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 2.29 (s, 6H), 2.50 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.72 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.70 (td, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.71 (d, 0.5H), 5.94 (d, 0.5H), 6.27 (t, 1H), 6.74 (m, 2.5H), 7.2-7.4 (m, 6.5H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (d, 1H). MS APCI, m/z = 601 (M+1). LC/MS: 2.18 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１４ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．｛（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（１４ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１３ｂ）（７５０ｍｇ，１．７１ミリモル）のメチルイソブチルケトン（２０ｍＬ）溶液へ１０Ｎ ＮａＯＨ（０．８６ｍＬ，８．５５ミリモル）に続いてＨ２Ｏ（３．３ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（３７０ｍｇ，２．５７ミリモル）を加えた。この反応混合物を９５℃まで２．５時間加熱し、そのまま２５℃へ冷やして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を採取し、Ｈ２Ｏ、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製オイル（１０％ １３ｂを含有する）を得た。この粗製オイルをＥｔＯＡｃに溶かし、４ＮジオキサンでｐＨ１へ酸性にし、エーテルを加えて、純粋な表題化合物（１４ａ）（６５０ｍｇ，６９％）を沈殿させた。MS APCI, m/z = 510 (M+1). LC/MS: 2.37 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン二臭化水素酸塩（１４ｂ）
１ｍＬ酢酸中の｛（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（１４ａ）（２７０ｍｇ，０．４９ミリモル）へ３０％ ＨＢｒ／酢酸（２ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液を６０℃まで４０分間加熱し、冷やしてから、エーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（１１ｄ）（２５９ｍｇ，９７％）を灰色の固形物として得た。
実施例１５．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１５）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１５ｄ）（１１５ｍｇ，０．３ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１０の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１５）（１４３ｍｇ，９０％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、オフホワイトの半固形物として得た。これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンより結晶させて、６２ｍｇの２Ｓ，３Ｓジアステレオマーの９２：８混合物を得た。母液を蒸発させ、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（１５）（５０ｍｇ）をジアステレオマーの８７：１３混合物として、淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.28 (m, 0.5H), 4.63 (m, 0.5H), 4.83 (dt, 1H), 5.27 (dd, 1H), 5.87 (d, 0.5H) , 6.18 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.74 (m, 3H), 6.85 (d, 0.5H), 7.05 (d, 0.5H), 7.16 (d, 0.5H), 7.34 (m, 6H), 7.70 (dd, 1H), 7.89 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 530 (M+1). LC/MS: 2.60 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１５ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸メチル（１５ａ）
３−クロロベンズアルデヒド（８４４ｍｇ，５．５０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１５ａ）（１．９ｇ，９７％）を１５％の（２Ｅ）異性体を含んだ半固形物として得た。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−クロロフェニルアラニン酸メチル（１５ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−クロロフェニル）アクリル酸メチル（１５ａ）（１．９ｇ，５．５ミリモル）を使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１５ｂ）（２．５ｇ，９７％）を４：１混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ）のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.46 (s, 3H), 4.25 (br s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.85 (br, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.68 (br d, 1H, J= 7.9 Hz), 7.04-7.27 (m, 6H), 7.28-7.42 (m, 5H). MS APCI, m/z = 471 (M+1). LC/MS: 2.82 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１５ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−クロロフェニルアラニン酸メチル（１１ｂ）（７０：３０ ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ，１．７ｇ，４．９ミリモル）及びｐＴＳＡ（触媒量）のキシレン（３０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置を使用して加熱して２時間還流させた。次いで、この混合物を冷やし、固形物を濾過して取り、エーテルで洗浄して、表題化合物（１２ｃ）（１．４５ｇ）を２，３−ｔｒａｎｓ生成物との２：１混合物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、純粋な表題化合物（１５ｃ）（０．９５ｇ，６０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 4.56 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.19 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.53 (d, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H), 7.52, (m, 2H), 7.67 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 10.53 (s, 1H). MS APCI, m/z = 439 (M+1), 461 (M+Na). LC/MS: 2.88 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１５ｄ）
５ｍＬ酢酸中の［（２，３−ｃｉｓ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１５ｃ）（２３０ｍｇ，０．５２ミリモル）へ３０％ ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液を６０℃まで４０分間加熱し、冷やしてから、エーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（１５ｄ）（１５５ｍｇ，７７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 4.32 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.29 （m, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.69 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.09 (bs, 3H), 10.91 (s, 1H). MS APCI, m/z = 304 (M+1), 288 (M-NH3). LC/MS: 1.74 分。
実施例１６．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１６）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１６ｄ）（２５０ｍｇ，０．８２ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１６）（４３０ｍｇ，９８％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (d, 1.5H), 1.20 (d, 1.5H), 3.45 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 4.34 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 4.78 (m, 1H), 5.30 (dd, 1H), 5.88 (d, 0.5H), 6.15 (d, 0.5H), 6.65-6.85 (m, 4H), 6.97 (m, 3H), 7.05 (d, 0.5H), 7.16 (d, 0.5H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.43 (q, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.86 (bs, 0.5H), 8.64 (bs, 0.5H). MS APCI, m/z = 532 (M+1). LC/MS: 2.57 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１６ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチル（１６ａ）
３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（０．６１ｍＬ，５．５０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、この粗生成物（２．７ｇ）（９：１ Ｚ：Ｅ）をオイルとして得た。ＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサン（冷）からの再結晶の後で、純粋な表題化合物（１６ａ）（１．３ｇ，７１％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z =334 (M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（１６ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチル（１６ａ）（１．２ｇ，３．５９ミリモル）をオレフィン成分として使用すること以外は実施例９、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１６ｂ）（１．６ｇ，９７％）を半固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.50 (s, 3H), 4.27 (br s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.89 ( br d, 1H, 9.2 Hz), 6.55-6.93 (m, 5H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.29-7.44 (m, 5H). MS APCI, m/z = 473 (M+1)。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３，５−ジフルオロフェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１６ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］（３，５−ジフルオロ）フェニルアラニン酸メチル（９ｂ）（８５０ｍｇ，１．９ミリモル）をアニリノ成分として使用すること以外は実施例１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９ｃ）（７３０ｍｇ，９２％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 427 (M+Na), LC/MS: 2.67 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１６ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３，５−ジフルオロ）フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１６ｃ）（５５０ｍｇ，１．２９ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１６ｄ）（４３３ｍｇ，８６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.38 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 5.30 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 7.17-7.44 (m, 5H), 7.57 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.18 (br, 3H), 10.97 (s, 1H). MS ES+, m/z = 307 (M+1), HPLC: 2.30 分 (方法 C)。
実施例１７．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１７）
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１６）（８５ｍｇ，０．１６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へＮａＨの６０％懸濁液（６．６ｍｇ，０．１６５ミリモル）を加えた。この反応を２５℃で５分間撹拌して、ヨウ化メチル（２３ｍｇ，０．１６ミリモル）をシリンジより加えた。この反応を２５℃で３時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌの滴下で冷やし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を採取してＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗製オイル（８５ｍｇ）を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題化合物（１７）（７０ｍｇ，８０％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, 1.5H), 1.17 (d, 1.5H), 3.44 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.24 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.77 (d, 0.5H), 5.91 (d, 0.5H), 6.46 (dd, 1H), 6.65-6.92 (m, 6H), 7.31 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.71 (m, 1H). MS APCI, m/z = 546 (M+1). LC/MS: 2.80 分。
実施例１８．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１８）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（９０）（１００ｍｇ，０．２０ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１７の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１８）（７０ｍｇ，６８％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.00 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.42 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.94 (m, 0.5H), 6.04 (m, 0.5H), 6.32 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.72 (m, 1H). MS APCI, m/z = 550 (M+23). LC/MS: 2.78 分。
実施例１９．Ｎ １ −（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１９）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１９ｂ）（６３ｍｇ，０．１７ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１９）（４５ｍｇ，４５％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た（フラッシュカラムクロマトグラフィー条件：５〜１０％メタノール−ＤＣＭ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, 1.5H), 1.16 (d, 1.5H), 2.29 (s, 6H), 2.43 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.66 (td, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.73 (d, 0.5H), 5.95 (d, 0.5H), 6.34 (d, 0.5H), 6.42 (d, 0.5H), 6.74 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.72 (d, 1H). MS APCI, m/z = 601 (M+1). LC/MS: 2.03 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１９ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．｛（２Ｒ，３Ｒ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル塩酸塩（１９ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３−クロロフェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１５ｃ）（３１１ｍｇ，０．７１ミリモル）をアミド成分として使用すること以外は実施例１４、パートａの記載に類似した手順を使用して、純粋な表題化合物（１９ａ）（２５０ｍｇ，６９％）を白色の固形物として得た。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１９ｂ）
｛（２，３−ｃｉｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル｝カルバミン酸ベンジル（１９ａ）（９５ｍｇ，０．１９ミリモル）を保護化アミン成分として代用し、実施例１４、パートｂの記載に類似した手順を使用して、この粗生成物を臭化水素酸塩として単離した。ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムの間で分画し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、やや粗製の表題化合物（１９ｂ）（６３ｍｇ，９０％）を白色の半固形物として得た。
実施例２０．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｄ−セリンアミド（２０）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｄ−セリンを酸成分として使用すること以外は実施例４の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２０）（１５０ｍｇ，７３％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (d, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.77 (m, 2H), 5.48 (dd, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 5.5H), 7.45-7.55 (m, 2.5H), 7.64 (d, 0.5H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (d, 0.5H), 8.13 (t, 1H), 10.64 (s, 1H). MS APCI, m/z = 548 (M+1). LC/MS: 2.46 分。
ａ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｄ−セリン
Ｄ−セリン酸メチルを反応体として使用すること以外は、実施例４のように製造した。
実施例２１．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（２１）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２１ｂ）（７２ｍｇ，０．１８ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２１）（９０ｍｇ，９２％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, 1.5H), 1.16 (d, 1.5H), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.77 (m, 0.5H), 6.48 (m, 0.5H), 6.75 (m, 3H), 7.25-7.33 (m, 7H), 7.51 (t, 1H), 7.72 (d, 1H). MS APCI, m/z = 544 (M+1). LC/MS: 2.84 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２１ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２１ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−２−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１５ｃ）（１７０ｍｇ，０．３９ミリモル）をアミド成分として代用し、実施例５、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２１ａ）（１０１ｍｇ，５８％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た（フラッシュカラムクロマトグラフィー：ＥｔＯＡｃ）。MS APCI, m/z = 476 (M+Na). LC/MS: 3.25 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２１ｂ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３−クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２１ａ）（９８ｍｇ，０．２２ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２１ｂ）（８０ｍｇ，９１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.48 (s, 3H), 4.27 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.37-7.56 (m, 5H), 7.66 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 8.07 (br, 3H). MS APCI, m/z = 319 (M+1), LC/MS: 2.47 分。
実施例２２．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（２２）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２２ｂ）（９９ｍｇ，０．２７ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２２）（１３２ｍｇ，９６％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物でオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, 1.5H), 1.14 (d, 1.5H), 3.41 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.17 (m, 1H), 4.75 (dt, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.75 (m, 0.5H), 5.97 (m, 0.5H), 6.33 (t, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 7H), 7.51 (m, 1H), 7.72 (d, 1H). MS APCI, m/z = 510 (M+1). LC/MS: 2.41 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２２ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［（２Ｒ，３Ｒ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２２ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９ｃ）（３００ｍｇ，０．７４ミリモル）をアミド成分として代用し、実施例５、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２２ａ）（２８５ｍｇ，９１％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た（ＥｔＯＡｃより再結晶させた）。MS APCI, m/z = 441 (M+Na). LC/MS: 2.92 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２２ｂ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２２ａ）（２６０ｍｇ，０．６２２ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２２ｂ）（１７０ｍｇ，７５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.49 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.12 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.37-7.53 (m, 6H), 7.65 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.04 (br, 3H).MS APCI, m/z = 353 (M+1). HPLC 2.25分 (方法 C)。
実施例２３．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−５−シクロヘキシル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（２３）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２３ｂ）（１３０ｍｇ，０．３７ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２３）（２１０ｍｇ，９８％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物でオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, 1.5H), 1.10 (m, 2H), 1.13 (d, 1.5H), 1.2-1.9 (m, 7H), 2.19 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 5.69 (m, 0.5H), 5.99 (m, 0.5H), 6.35 (dd, 1H), 6.73 (d, 2.5H), 7.35 (m, 7H), 7.47 (m, 1.5H), 7.75 (d, 1H). MS APCI, m/z = 578 (M+1). LC/MS: 3.35 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２３ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［（２，３−ｃｉｓ）−５−シクロへクス−２−エン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２３ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９ｃ）（５００ｍｇ，１．２４ミリモル）をアミド成分として代用し、実施例２、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２３ａ）（４００ｍｇ，６７％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た（エーテルより再結晶させた）。MS APCI, m/z = 485 (M+1). LC/MS: 3.31。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２３ｂ）
［（２，３−ｃｉｓ）−５−シクロへクス−２−エン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２３ａ）（３６０ｍｇ，０．７４９ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２３ｂ）（２４７ｍｇ，９４％）を白色の半固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.89 (m, 12h), 2.21 (m, 1H), 3.62 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 4.69 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.27-7.49 (m, 8H), 7.71 (m, 1H). MS APCI, m/z =353 (M+1). LC/MS: 2.45 分。
実施例２４．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−シクロヘキシル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（２４）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２４ｂ）（９１ｍｇ，０．１９４ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２４）（１１４ｍｇ，９６％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物でオフホワイトの固形物として得た。このジアステレオマーを、２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．２５、対して（２Ｓ，３Ｓ）では０．３０、３５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により分離して、純粋な表題化合物（３５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, 3H), 1.2-2.1 (m, 9H), 2.19 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.76 (m, 2.5H), 7.3-7.4 (m, 6.5H), 7.67 (d, 1H). MS APCI, m/z = 612 (M+1). LC/MS: 3.28分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−シクロヘキシル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２４ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−５−シクロへクス−２−エン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２４ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１３ｂ）（２９０ｍｇ，０．６６ミリモル）をアミド成分として代用し、実施例２、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２４ａ）（２２０ｍｇ，６４％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た（エーテルより再結晶させた）。MS APCI, m/z = 519 (M+1). LC/MS: 3.51 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−シクロヘキシル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（２４ｂ）
氷酢酸（２５ｍＬ）中の［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−５−シクロへクス−２−エン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（２４ａ）（２００ｍｇ，０．６２２ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，ＤｅＧｕｓｓａ型、５０重量％ Ｈ２Ｏ）の混合物を５０ｐｓｉ、Ｈ２下で約１２時間水素化した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、真空で濃縮した。粗製オイル（依然として非還元ＣＢＺを含有する）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、３０％ ＨＢｒ／酢酸（２ｍＬ）を加え、５０℃まで１時間加熱し、蒸発させ、エーテルより再結晶させて、表題化合物（１１５ｍｇ，６４％）を（１０％ 脱Ｃｌ生成物を含む）白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.03-2.14 (m, 11H), 4.13 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 4.96 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.45 (s, 5H), 7.53-7.63 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 7.93 (br 3H). MS APCI, m/z = 387 (M+1). LC/MS: 2.55 分。
実施例２５．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（２５）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−（１−ナフチル）−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（２５ｅ）（１１０ｍｇ，０．３０ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２５）（８２ｍｇ，５５％）をエーテルからの再結晶の後で、２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.57 (d, 1.5H), 1.12 (d, 1.5H), 2.88-3.10 (m, 2H), 3.24 (s, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.75-3.95 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.66 (d, 0.5H), 6.09 (d, 0.5H), 6.35 (t, 1H), 6.6-6.8 (m, 2.5H), 6.76 (m, 2.5H), 6.86 (d, 0.5H), 7.03 (d, 0.5H), 7.3-7.5 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.7-7.9 (m, 2 H), 7.96 (m, 1H). MS APCI, m/z = 498 (M+1). LC/MS: 2.1 分。
出発のアミン、（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−（１−ナフチル）−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（２５ｅ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（１−ナフチル）アクリル酸メチル（２５ａ）
１−ナフチルアルデヒド（２．０４ｍＬ，１５．０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、粗生成物（６．０ｇ）をオイルとして得た。ＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサン（冷）からの再結晶の後で、純粋な表題化合物（２５ａ）（３．９ｇ，７２％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z =362 (M+1), 2.77 分。
ｂ．Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｓ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチル）システイン酸メチル（２５ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（１−ナフチル）アクリル酸メチル（２５ａ）（２．８ｇ，７．７５ミリモル）をアクリル酸成分として、そして（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ，２９．９ミリモル）をチオ成分として代用し、実施例１０、パートｂの記載に類似した手順を使用して（５日間撹拌した）、表題化合物（２５ｂ）（３．３ｇ，７９％）を半固形物として得た。
ｃ．Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１−ナフチル）システイン酸メチル塩酸塩（２５ｃ）
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｓ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−３−（１−ナフチル）システイン酸メチル（２５ｂ）（３．３ｇ，６．１３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）撹拌溶液へ−３０℃でＨＣｌガスを１０分間バブリングし、−３０℃で１５分間撹拌してから、そのまま３時間で２５℃とした。ほぼ乾燥まで蒸発させて、エーテルより沈殿させて、純粋な表題化合物（２５ｃ）（２．６ｇ，８９％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z =439 (M+1), 2.34 分。
ｄ．［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］カルバミン酸ベンジル（２５ｄ）
Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（１−ナフチル）システイン酸メチル塩酸塩（２５ｃ）（２．０ｇ，４．２ミリモル）のＤＣＭ（３５ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（５ｍＬ，１０．０ミリモル）をシリンジより加え、この反応をそのまま２５℃へ温めて、約１２時間撹拌した。この反応を０℃へ冷やして、泡立ちが止むまで１Ｎ ＨＣｌを慎重に加えてから、０．５Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して蒸発させて、２ｇの粗生成物を６，７−ｔｒａｎｓ生成物との３：１混合物として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール−ＤＣＭ）を使用する精製によって、表題化合物（２５ｄ）（６１０ｍｇ，３６％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z =407 (M+1), 2.37分。
ｅ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−（１−ナフチル）−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（２５ｅ）
［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］カルバミン酸ベンジル（２５ｄ）（５９０ｍｇ，１．４５ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例１、パートｄ、方法Ｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２５ｅ）（５００ｍｇ，８８％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.67-2.79 (m, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.63-3.85 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 7.42-7.68 (m, 4H), 7.88-8.02 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.22 (br, 3H), 8.71 (br t, 1H). MS APCI, m/z = 273 (M+Na), LC/MS: 1.23 分。
実施例２６．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（２６）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（２６ｂ）（５３ｍｇ，０．１２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ窒素下０℃で１当量のＮＭＭ（１３μＬ，０．１２ミリモル）に続いて３，５−ジフルオロフェニル酢酸（２１ｍｇ，０．１２ミリモル）、ＨＯＢｔ−水和物（４０ｍｇ，０．２６４ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（３５ｍｇ，０．１８ミリモル）、及びＮＭＭ（３４μＬ，０．１８ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させて、溶媒を真空で除去して、粗製の半固形物を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ＣＨＣｌ３）により精製して、表題化合物（２６）（４６ｍｇ，６９％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.77-2.96 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.57-3.78 (m, 2H), 5.25-5.40 (m, 2.5H), 5.49 (d, 0.5H), 6.31 (t, 0.5H), 6.54 (t, 0.5H), 6.66-6.86 (m, 6H), 6.95 (t, 1H), 7.06-7.25 (m, 4H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.54 (d, 0.5H), 7.62 (d, 0.5H), 7.79 (t, 1H), 6.86 (d, 0.5H), 7.95 (d, 0.5H). MS APCI, m/z = 560 (M+1). LC/MS: 2.34 分。
出発のアミン、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（２６ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（(１Ｓ）−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−（１−ナフチル）−１，４−チアゼパン−５−オン（２５ｅ）（１６２ｍｇ，０．５４５ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ窒素下０℃で（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（１３７ｍｇ，０．５４５ミリモル）に続いてＨＯＢｔ−水和物（１９０ｍｇ，１．２４ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１６２ｍｇ，０．８５０ミリモル）、及びＮＭＭ（９３μＬ，０．８５０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１．５時間、そして２５℃で３０分間撹拌し、真空で濃縮して、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、０．５Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物（２９ａ）（２７２ｍｇ，９５％）を淡いピンク色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 528 (M+Na), LC/MS: 2.36 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（２６ｂ）
（（１Ｓ）−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ａ）（１３０ｍｇ，０．２５７ミリモル）を反応体として使用すること以外は実施例２５、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２６ｂ）（１１４ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 406 (M+Na), LC/MS: 1.55, 1.64 分。
実施例２７．（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド（２７）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−７−（１−ナフチル）−５−オキソ−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（２６ｂ）（５０ｍｇ，０．１１３ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例２８の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２７）（３０ｍｇ，５１％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.88 (dd, 6H), 1.2-1.4 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.76-3.05 (m, 2H), 3.61 (m, 1.5H), 3.74-3.98 (m, 1.5H), 5.15-5.34 (m, 1.5H), 5.56 (q, 1H), 5.72 (d, 0.5H), 7.0-7.36 (m, 7H), 7.35-7.55 (t, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.8-8.0 (m, 3H), 8.13 (t, 1H), 8.32 (dd, 1H). MS APCI, m/z = 520(M+1). LC/MS: 2.29 分。
実施例２８．（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド（２８）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５８ｂ）（１１０ｍｇ，０．２８４ミリモル）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液へＮ２下に０℃で（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸（３８ｍｇ，０．２８４ミリモル）を加えて、ＨＯＢｔ−水和物（７０ｍｇ，０．４５４ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（６５ｍｇ，０．３４１ミリモル）、及びＮＭＭ（３７μＬ，０．２９ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取して、ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、粗製の半固形物（１４０ｍｇ）を得た。この物質を、５％メタノール−ＣＨＣｌ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２８）（１１０ｍｇ，７７％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.88 (dd, 6H), 1.2-1.4 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 3.85 (m, 0.5H), 3.94 (m, 0.5H), 4.96 (t, 0.5H), 5.11 (t, 0.5H), 5.33 (t, 0.5H), 5.52-5.66 (m, 2.5H), 6.90 (d, 1H), 7.1-7.4 (m, 13H), 8.01 (dd, 1H), 8.19 (t, 1H), 10.23 (s, 0.5H), 10.29 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 502(M+1). LC/MS: 2.36 and 2.44 分。
実施例２９．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（２９）
Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（２９ｂ）（８０ｍｇ，０．２１７ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例２８の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２９）（９０ｍｇ，８６％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物でオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.88 (m, 12H), 1.2-1.5 (m, 6H), 1.73 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.96 (t, 0.5H), 5.03 (t, 0.5H), 5.33 (dd, 1H), 5.60 (dd, 1H), 7.11-7.27 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.53 (d, 0.5H), 7.61 (t, 1H), 7.77 (d, 0.5H), 10.28 (s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 482(M+1). LC/MS: 2.28 分。
出発のアミン、Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（２９ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ ２ −［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（２９ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）（８５ｍｇ，０．２９２ミリモル）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸濁液へＮ２下に０℃で１当量のＮＭＭ（３２μＬ，０．２９２ミリモル）と４滴のＤＭＦを加えて、この混合物を５分間撹拌した。この反応混合物へＮ−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−Ｌ−ロイシン（７３ｍｇ，０．２９２ミリモル）、ＨＯＢｔ−水和物（７２ｍｇ，０．４６７ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（６７ｍｇ，０．３５１ミリモル）、及びＮＭＭ（３９μＬ，０．３５１ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取し、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物（２９ａ）（１３５ｍｇ，９８％）を白色の固形物として得た。
ｂ．Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミドトリフルオロ酢酸塩（２９ｂ）
Ｎ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（２９ａ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液へＮ２下に０℃でＤＣＭ中３０％ ＴＦＡ溶液（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で３０分間撹拌し、真空で濃縮して、表題化合物（２９ｂ）（１０５ｍｇ，８８％）をＴＦＡ塩として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.81 (m, 6H), 0.89 (m, 0.5 H), 1.30 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.56 (m, 0.5H), 4.45 (bm, 3H), 5.11 (q, 1H), 5.61 (t, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.39 (m, 4H), 8.08 (m, 2H), 8.48 (d, 0.5H), 8.53 (d, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H), 10.40 (s, 0.5H)。
実施例３０．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３０）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３０ｄ）（１００ｍｇ，０．３８９ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、１５０ｍｇの粗生成物を得た。シリカの短い栓（ｐｌｕｇ）の中に通して濾過した（ＣＨＣｌ３）後で、表題化合物（３０）（１２２ｍｇ，７０％）を６Ｒ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の発泡体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 3.11 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.97 (dd, 1H), 5.19 (q, 1H), 5.77 (d, 0.5H), 6.08 (d, 0.5H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 6H). MS APCI, m/z = 446(M+1). LC/MS: 1.85 分。
出発のアミン、（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３０ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３０ａ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル（１０ｇ，５２．０ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ−２０℃で２−（メチルアミノ）エタノール（４．６ｇ，６２．０ミリモル）に続いて触媒量のナトリウムメトキシド（２５％，２０滴）を加えた。次いで、この反応を冷凍庫（約−２０℃）に１０日間入れ、１０％ ＨＣｌ（１０滴）、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（３０ａ）（９．７ｇ，８４％）を得た。MS APCI, m/z = 222 (M+1). LC/MS: 1.03 分。
ｂ．（６，７−ｔｒａｎｓ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３０ｂ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３０ａ）（５．４ｇ，２４．４ミリモル）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液へ１０モル％のＭｇＩ２（６７０ｍｇ，２．４４ミリモル、純度９８％）を加えて、この混合物を加熱して約１２時間還流させ、冷やし、蒸発させて、粗製の橙色のオイルとした。定組成のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール−ＤＣＭ）により表題化合物（３０ｂ）（２．７ｇ，５０％）を回収した。MS APCI, m/z = 222 (M+1) LC: 1.78分.(方法 A)。
ｃ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アジド−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３０ｃ）
（６，７−ｔｒａｎｓ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３０ｂ）（９００ｍｇ，４．１ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）氷冷溶液へルチジン（５２４μＬ，４．５ミリモル）を加えて、無水トリフル酸（７５３μＬ，４．４ミリモル）ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液の滴下を続けて、この混合物を０℃で２０分間撹拌し、真空で濃縮して、粗製のトリフレート（３２％の出発物質（３０ｂ）を含有する）を得た。この粗製の中間体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃へ冷やし、アジ化ナトリウム（１．３３ｇ，２０．５ミリモル）をすべて一度に加えた。この混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で約１２時間撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を採取し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた（１．１ｇの黒ずんだオイル）。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール−ＤＣＭ）により精製して、ほとんど純粋な表題化合物（３０ｃ）（３８５ｍｇ，３８％）を得た。MS APCI, m/z = 247 (M+1) 218 (M+1-N2). LC/MS: 1.75 分。
ｄ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３０ｄ）
無水エタノール（４５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ，３．０ミリモル）中の（６，７−ｃｉｓ）−６−アジド−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３０ｃ）（３００ｍｇ，１．５４ミリモル）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ，ＤｅＧｕｓｓａ型、５０重量％水分）の混合物を２０ｐｓｉで３日間水素化した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１７０ｍｇ，４３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ3.02 (s, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.91-4.17 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 7.27-7.45 (m, 5H), 8.32 (br, 3H). MS APCI, m/z = 221 (M+1). LC/MS: 0.68 分。
実施例３１．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３１）
（２ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ）−６−アミノ−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３１ｄ）（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３１）（１６０ｍｇ，９０％）を６Ｒ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (d, 1.5H), 1.13 (d, 1.5H), 2.88 (s, 1.5H), 2.92 (s, 1.5H), 3.45 (s, 2H), 3.53, (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.61 (d, 0.5H), 6.06 (d, 0.5H), 6.68-6.92 (m, 3H), 7.2-7.4 (m, 11H). MS ES+, m/z = 522(M+1). HPLC: 2.93 分. (方法 A)。
出発のアミン、（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３１ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３１ａ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル（５．０ｇ，２３．９ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へ−２０℃で２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノール（４．２９ｇ，２８．４ミリモル）に続いて触媒量のナトリウムメトキシド（２５％，１０滴）を加えた。この反応を冷凍庫（約−２０℃）に２日間入れ、濾過し、冷メタノールで洗浄して、表題化合物（３．３ｇ，４６％）（３１ａ）を白色の固形物として得た。
ｂ．（２ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３１ｂ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３１ａ）（２．１ｇ，７．６ミリモル）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）撹拌溶液へ１０モル％のＭｇＩ２（２１５ｍｇ，０．７６ミリモル、純度９８％）を加えて、この混合物を加熱して週末にわたり還流させ、冷やし、蒸発させて、橙色のオイルとした。定組成のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％メタノール−ＤＣＭ）によって、表題化合物（３１ｂ）（９００ｍｇ，４３％）を得た。MS APCI, m/z = 298 (M+Na). LC: 2.84 分.(方法 A)。
ｃ．（２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−６−アジド−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３１ｃ）
（２ＲＳ，６ＳＲ，７ＳＲ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３１ｂ）（１．９ｇ，６．３９ミリモル）のＤＣＭ（４５ｍＬ）氷冷溶液へルチジン（１．１２ｍＬ，９．６ミリモル）を加えて、無水トリフル酸（１．６ｍＬ，９．６ミリモル）ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液の滴下を続けて、この混合物を０℃で２０分間撹拌し、真空（冷却）に次いで高真空で２０分間濃縮して、粗製のトリフレートを得た。この粗製中間体をＤＭＦ（５ｍＬ）中に０℃へ冷やして、アジ化ナトリウム（２．１ｇ，３２．０ミリモル）全分量を一度で加えた。この混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で約１２時間撹拌した。この反応を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を採取して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させて黒ずんだオイルとした。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール−ＤＣＭ）により精製して、ほとんど純粋な表題化合物（３１ｃ）（１．０ｇ，４８％）を得た。MS APCI, m/z = 272(M+1-N2). LC/MS: 2.36分。
ｄ．（２ＳＲ，６ＳＲ，７ＲＳ）−６−アミノ−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３１ｄ）
（２ＲＳ，６ＳＲ，７ＲＳ）−６−アジド−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３１ｃ）（１．０ｇ，３．１ミリモル）をアジド成分として使用すること以外は実施例３０、パートｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３１ｄ）（９４０ｍｇ，９４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.33 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.26 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 7.27-7.50 (m, 10H), 8.18 (br, 3H). MS APCI, m/z = 297(M+1)。
実施例３２．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３２）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン（３２ｃ）（５０ｍｇ，０．２１１ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３２）（７２ｍｇ，７４％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の発泡体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, 1.5H), 1.18 (d, 1.5H), 2.87-3.08 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.37 (dd, 1H), 5.35 (q, 1H), 5.83 (d, 0.5H), 6.07 (d, 0.5H), 6.68-6.96 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.26 (m, 3H). MS APCI, m/z = 462(M+1). LC/MS: 1.88 分。
出発のアミン、（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン（３２ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（７ｄ）（１６５ｍｇ，０．５２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）氷冷溶液へＮ２下にＴＥＡ（１５３μＬ，１．０９ミリモル）に続いて炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１２４ｍｇ，０．５６５ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で３０分間、２５℃で２時間撹拌し、容量を減らして、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（３２ａ）を透明なオイルとして得た。
ｂ．［(６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｂ）
［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ａ）（７４ｍｇ，０．２２ミリモル）をアミド成分として、そしてヨードメタン（１４μＬ，０．２２ミリモル）を求電子試薬として使用すること以外は実施例２、パートの記載に類似した手順を使用して、粗製の表題化合物をオイルとして得た。定組成のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、純粋な表題化合物（３２ｂ）（６３ｍｇ，８２％）を透明なオイルとして得た。
ｃ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オントリフルオロ酢酸塩（３２ｃ）
［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｂ）（１３３ｍｇ，０．３９６ミリモル）の氷冷溶液へＤＣＭ中２０％ ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で１．５時間、そして２５℃で１時間撹拌し、蒸発させて、高真空下に約１２時間置いた。エーテルでの摩砕により、表題化合物（３２ｃ）（１１５ｍｇ，８２％）を白色の固形物として回収した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.84-2.94 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 5.17 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 8.17 (br, 3H). MS APCI, m/z = 237(M+1). LC/MS: 0.79 分。
実施例３３．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３３）
（３Ｒ−６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３３ｄ）（６０ｍｇ，０．１８０ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。シリカの短い栓（ｐｌｕｇ）の中に通して濾過した（ＣＨＣｌ３）後で、表題化合物（３０）（５５ｍｇ，５９％）を６Ｒ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の発泡体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (d, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.00, (m, 2H), 4.41 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.50 (m, 2H), 6.76 (m, 3.5H), 7.25-7.35 (m, 7.5H), 7.44 (m, 3H). MS APCI, m/z = 522(M+1). LC/MS: 2.30 分。
出発のアミン、（３Ｒ−６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３３ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３３ａ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル（１３．４ｇ，７０．２ミリモル）のメタノール（３５ｍＬ）溶液へ−２０℃で（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルエタノール（１２．６ｇ，８３．４ミリモル）［Karim, A., et al., J. Organometallic Chem. (1986), 317(1), 93-104］に続いて触媒量のナトリウムメトキシド（２５％，３０滴）を加えた。この反応混合物を冷凍庫（約−２０℃）に３日間置いて、１０％ ＨＣｌ（１０滴）、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（３３ａ）（１２．２ｇ，６３％）を得た。MS APCI, m/z = 276 (M+1), 298 (M+Na). HPLC: 5.68, 5.74 分(方法 E)。
ｂ．（３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３３ｂ）
（２ＲＳ，３ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３０ａ）（１．７ｇ，５．７２ミリモル）の無水トルエン（１２０ｍＬ）撹拌溶液へＭｇＩ２（１．６ｇ，５．７２ミリモル、純度９８％）を加えて、この混合物を２５℃で３２時間激しく撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で処理して、３０分間撹拌した。分離させた有機層を飽和塩化アンモニウムと塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色のオイル（１．６ｇ）とした。定組成のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物（３３ｂ）（４００ｍｇ，２４％）を白色の固形物として、（３Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）ジアステレオマー（１．０ｇ，５９％）より分離させた。プロトン３とプロトン７の間に顕著なＮＯＥが観察された。HPLC: 1.78 分 (方法 A)。
ｃ．（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６−アジド−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３３ｃ）
（３Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３３ｂ）（３０５ｍｇ，１．０２ミリモル）を反応体として使用すること以外は実施例３１、パートｃに類似した手順を使用して、純粋な表題化合物（３３ｃ）（３８５ｍｇ，３８％）をオフホワイトの固形物として得た。
ｄ．（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６−アミノ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３３ｄ）
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６−アジド−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３３ｃ）（１．０ｇ，３．１ミリモル）をアジド成分として使用すること以外は実施例３０、パートｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３１ｄ）（１７０ｍｇ，９６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.61 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 5.38 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 7.31-7.52 (m, 10H), 7.94 (br, 3H). MS APCI, m/z = 297(M+1)。
実施例３４．（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド（３４）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３４ｂ）（７３ｍｇ，０．２０７ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例２８の記載に類似した手順を使用して、粗生成物をオイルとして得た。シリカの短い栓（ｐｌｕｇ）の中に通して濾過した（ＣＨＣｌ３）後で、表題化合物（３４）を６Ｒ，７Ｓジアステレオマー（８０ｍｇ，８３％）との１：１混合物でオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (dd, 6H), 1.52 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 2.58 (d, 1H), 3.03 (s, 1.5H), 3.09 (s, 1.5H), 3.17 (m, 0.5H), 3.41 (m, 0.5H), 3.70 (m, 1.5H), 3.90 (m, 1.5H), 4.92 (d, 0.5H), 5.03 (d, 0.5H), 5.11 (t, 0.5H), 5.17 (d, 0.5H), 5.23 (t, 0.5H), 5.33 (d, 0.5H), 6.63 (d, 0.5H), 6.79 (d, 0.5H), 6.99 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H). MS APCI, m/z = 468(M+1). LC/MS: 2.06 分。
出発のアミン、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３４ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（（１Ｓ）−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３０ｄ）（３００ｍｇ，１．１７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）懸濁液へＮ２下に０℃で（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（２９３ｍｇ，１．１７ミリモル）に続いてＮＭＭ（１２８μＬ，１．１７ミリモル）を加えて、この混合物を溶液が透明になるまで、５分間撹拌した。この反応へＨＯＢｔ−水和物（３８９ｍｇ，２．６０ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（３３６ｍｇ，１．７６ミリモル）、及びＮＭＭ（１９３μＬ，１．７６ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、真空で濃縮して、水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を採取し、０．２５Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、表題化合物（３４ａ）（３８０ｍｇ，７２％）をオフホワイトの固形物として得た。MS APCI, m/z = 454 (M+1) 476 (M+Na), LC/MS: 2.15 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（３４ｂ）
（（１Ｓ）−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ａ）（３２０ｍｇ，０．７０６ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例２９、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２６ｂ）（２２０ｍｇ，６７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.77 (s, 1.5H), 2.95 (s, 1.5H), 3.22 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.75 (m, 0.5H), 4.90 (m, 1H), 4.96 (m, 0.5H), 5.17 (m, 1H), 6.89-7.05 (m, 2H), 7.12 (m, 0.5H), 7.21-7.52 (m, 8.5H), 8.55 (br, 3H). MS APCI, m/z = 354(M+1)。
実施例３５．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３５）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（２６ｂ）（７３．０ｍｇ，０．２０７ミリモル）をアミン成分として、そして（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（３６．０ｍｇ，０．２０７ミリモル）を酸成分として使用すること以外は実施例２８の記載に類似した手順を使用して、粗生成物をオイルとして得た。シリカの短い栓（ｐｌｕｇ）の中に通して濾過した（ＣＨＣｌ３）後で、表題化合物（３５）（７５ｍｇ，７１％）を６Ｒ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の発泡体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) 3.00 (s, 1.5H), 3.08 (s, 1.5H), 3.13 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.69 (m, 1.5H), 3.88 (m, 1.5H), 4.89 (d, 0.5H), 5.0-5.1 (m, 1.5H), 5.18 (t, 0.5H), 5.28 (d, 0.5H), 6.56 (d, 0.5H), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.94 (t, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.1-7.3 (m, 6.5H). MS APCI, m/z = 508(M+1). LC/MS: 2.15 分。
実施例３６．（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アセトアミド（３６）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アセトアミド（３６ｂ）（４２ｍｇ，０．０９７ミリモル）をアミン成分として、そして（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（１７ｍｇ，０．１０ミリモル）を酸成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、粗生成物を得た。エーテルより再結晶させて、表題化合物（３６）（３３ｍｇ，５８％）を白色の固形物として回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.66 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 1.11 (m, 4H), 1.59, (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.87 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.98 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 5.64 (d, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H), 7.26 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (m, 13H). MS APCI, m/z = 590(M+1). LC/MS: 2.59 分。
出発のアミン、（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アセトアミド（３６ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ａ）
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６−アミノ−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３３ｄ）（５３．０ｍｇ，０．１５９ミリモル）をアミン成分として、そして（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（４１．０ｍｇ，０．１５９ミリモル）を酸成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３６ａ）（５５ｍｇ，６４％）を白色の固形物として得た。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アセトアミド（３６ｂ）
（（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛［（６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６ａ）（５２ｍｇ，０．１０ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例２９、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩を飽和ＮａＨＣＯ３−ＥｔＯＡｃの間で分画し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な表題化合物（３６ｂ）（４２ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.77-1.75(m, 13H), 2.80 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.99 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.23 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.26-7.49 (m, 10H), 7.78 (br, 1H). MS APCI, m/z = 436(M+1), LC/MS: 1.73。
実施例３７．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３７）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３７ｂ）（４２ｍｇ，０．０９８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＮ２下に０℃で（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（１７ｍｇ，０．０９８ミリモル）、ＨＯＢｔ−水和物（３３ｍｇ，０．２１５ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２８ｍｇ，０．１４７ミリモル）、及びＮＭＭ（１８μＬ，０．１４７ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空で濃縮して、０．２５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分画した。有機相を採取して、０．２５Ｎ ＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空で除去して、オイルを得た。シリカの短い栓（ｐｌｕｇ）の中に通して濾過した（ＣＨＣｌ３）後で、表題化合物（３７）（３５ｍｇ，６１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.67 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.97 (dd, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.80 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.46 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 10.5H), 7.40 (m, 3.5H). MS APCI, m/z = 584(M+1). LC/MS: 2.51 分。
出発のアミン、ラセミの（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３７ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２−｛［（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ａ）
（３Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−６−アミノ−４−メチル−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３３ｄ）（５３ｍｇ，０．１５９ミリモル）をアミン成分として、そして（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル酢酸（４０ｍｇ，０．１５９ミリモル）を酸成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３７ａ）（５５ｍｇ，６４％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 552(M+Na). LC/MS:2.61 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（３７ｂ）
（２−｛［（３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−３，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ａ）（５２ｍｇ，０．１０ミリモル）を使用すること以外は実施例２５、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（２７ｂ）（４２ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.77 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.97 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.25 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 7.13-7.52 (m, 15H), 7.88 (m, 1H). MS APCI, m/z = 430 (M+1). LC/MS: 1.66 分。
実施例３８．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｓ，７Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３８）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−（４−メトキシベンジル）−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３８ｄ）（１００ｍｇ，０．２７５ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３８）（１３９ｍｇ，９１％）を６Ｒ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の発泡体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, 1.5H), 1.21 (d, 1.5H), 3.34 (m, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 4.30 (m, 1H), 4.49 (dd, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 5.22 (q, 1H), 5.79 (d, 0.5H), 6.08 (d, 0.5H), 6.7-6.9 (m, 5.5H), 6.97 (d, 0.5H), 7.16 (t, 2H), 7.29 (m, 5H). MS APCI, m/z = 552 (M+1). LC/MS: 2.29 分。
出発のアミン、（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３８ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３８ａ）
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エタノール（５．８５ｇ，３２．３ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例３１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３８ａ）（８．３ｇ，９３％）を白色の固形物として得た。
ｂ．（６，７−ｔｒａｎｓ）−６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３８ｂ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３８ａ）（３．９ｇ，１１．９ミリモル）の無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）撹拌溶液へ２０モル％のＭｇＩ２（６６７ｍｇ，２．４ミリモル、純度９８％）を加えて、この混合物を加熱して１時間還流させ、冷やし，蒸発させて、ＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウムの間で分画した。有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、橙色のオイルとした。定組成のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物（３８ｂ）（３．４ｇ，８９％）を白色の固形物として回収した。
ｃ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アジド−４−（４−メトキシベンジル）−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３８ｃ）
（６，７−ｔｒａｎｓ）−６−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジル）−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３８ｂ）（２．３ｇ，７．０３ミリモル）をアルコール成分として使用すること以外は実施例３１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３８ｃ）（１．４ｇ，５８％）を淡黄色のオイルとして得た。MS APCI, m/z = 353(M+1). LC/MS: 2.63 分 (方法 D)。
ｄ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−（４−メトキシベンジル）−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン塩酸塩（３８ｄ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アジド−４−（４−メトキシベンジル）−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３８ｃ）（１．３５ｇ，３．８４ミリモル）をアジド成分として使用すること以外は実施例３０、パートｄの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（３８ｄ）（１．３ｇ，９３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.62 (bs, 2H), 3.28 (dd, 1H J=6.6, 10.0 Hz), 3.50 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 4.59 (dd, 2H, J=14, 19 Hz), 4.83 (s, 1H), 6.83 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.27-7.44 (m, 5H). MS APCI, m/z = 327 (M+1). LC/MS: 1.46 分。
実施例３９．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニルデカヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（３９）
（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（３９ｄ）（１１０ｍｇ，０．４０１ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１１の記載に類似した手順を使用して、粗製オイル（２００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、表題化合物（３９）（９５ｍｇ，４８％）を白色の固形物として回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 3H), 1.45 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.15 (dt, 1H), 3.52 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.43 (t, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.73 (dt, 1H), 6.82 (m, 1.5H), 7.10 (m, 2H), 7.35 (m, 3.5H). MS APCI, m/z = 500(M+1). LC/MS: 2.42 分。
出発のアミン、（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（３９ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３９ａ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル（４．４５ｇ，２３．３ミリモル）のメタノール（１２ｍＬ）溶液へ−２０℃で（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノール（３．０ｇ，２３．３ミリモル）［Lu, X. et al Org. Proc. R&D, 2001, 5, 184-185］を加えて、触媒量のナトリウムメトキシド（２５％，１２滴）の添加を続けた。この反応を冷凍庫（約−２０℃）に６日間入れ、溶媒を蒸発させ、２％メタノール−ＣＨＣｌ３で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３９ａ）（３．５ｇ，５５％）を得た。MS APCI, m/z = 276(M+1). LC/MS: 1.77 分。
ｂ．（２Ｒ，３Ｓ，５ａＲ，９ａＳ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（３９ｂ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−Ｎ−メチル−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（３９ａ）（３．６ｇ，１３．１ミリモル）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液へＭｇＩ２（７３０ｍｇ，２．６２ミリモル、純度９８％）を加えて、この混合物を還流で１６時間撹拌し、冷やし、容量を減圧で約１５０ｍＬへ減らした。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の間で分画し、１５分撹拌して、有機層を飽和塩化アンモニウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の橙色のオイル（３．８ｇ）とした。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶の後で、表題化合物（３９ｂ）（１．３５ｇ，７５％，全体量の３９ａに基づけば３７．５％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 276(M+1). LC/MS: 2.13 分。
ｃ．（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，９ａＳ）−３−アジド−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（３０ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ，５ａＲ，９ａＳ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（３９ｂ）（１．３ｇ，４．７２ミリモル）をアルコール成分として使用すること以外は実施例３１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、純粋な表題化合物（３０ｃ）（５００ｍｇ，３５％）を得た。MS APCI, m/z = 301 (M+1) 272(M+1-N2). LC/MS: 6.84 分 (方法 E)。
ｄ．（２Ｓ，３Ｒ，５ａＲ，９ａＳ）−３−アミノ−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（３９ｄ）
（２Ｒ，３Ｒ，５ａＲ，９ａＳ）−３−アジド−５−メチル−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（３９ｂ）（３５０ｍｇ，１．１７ミリモル）をアジド反応体として使用すること以外は実施例３１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、粗製の半固形物を得た。遊離塩基を入手して（ＥｔＯＡｃ−飽和ＮａＨＣＯ３）、この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（３９ｄ）（１１０ｍｇ，３４％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.41 (m, 4H), 1.48 (br 2H), 1.85 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J= 6.0 Hz), 7.21-7.34 (m, 5H). MS APCI, m/z = 275 (M+1). LC/MS:1.40 分。
実施例４０．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（６Ｓ，７Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（４０）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（４０ｂ）（１２０ｍｇ，０．２４２ミリモル）をアミン成分として、そして（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（４２ｍｇ，０．２４２ミリモル）を酸成分として使用すること以外は実施例２８の記載に類似した手順を使用して、粗生成物をオイルとして得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）により、表題化合物（４０）（純粋ジアステレオマー）（４２ｍｇ，５７％）を白色の固形物として回収した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.33 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.52-3.75 (m, 4H), 3.77 (t, 3H), 4.45 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 5.31 (t, 1H), 6.64-6.82 (m, 6H), 6.93-7.31 (m, 12H). MS APCI, m/z = 614(M+1). HPLC: 4.48 分 (方法 B)。
出発のアミン、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（４０ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（(１Ｓ）−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ａ）
（２Ｓ−６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−４−メチル−２，７−ジフェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（３８ｄ）（１５０ｍｇ，０．４６ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例２６、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（４０ａ）（２２０ｍｇ，８６％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 560(M+1). LC/MS: 2.78 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（４０ｂ）
（（１Ｓ）−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ａ）（１９５ｍｇ，０．３５ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例２９、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。この塩を遊離化し（ＥｔＯＡｃ−飽和重炭酸ナトリウム）、この遊離塩基のＥｔＯＡｃ溶液をＨＣｌ−エーテルでｐＨ１まで処理し、蒸発させ、エーテルで処理して、表題化合物（４０ｂ）（１４７ｍｇ，８５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, D6 DMSO) δ 3.56 (m, 2H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.83 (m, 1H), 4.11 (d, 0.5H), 4.42 (d, 0.5H), 4.56 (s, 0.5 H), 4.61, (s, 0.5 H), 4.77, (s, 0.5 H), 5.02, (m, 1.5 H), 5.22 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.87-6.97 (m, 4H), 7.01 (t, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.24-7.50 (m, 7 H), 8.52 (d, 0.5 H), 8.62 (m, 3H), 8.84 (d, 0.5 H). MS APCI, m/z = 460(M+1). LC/MS 1.88/1.96 分。
実施例４１．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４１）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（４１ｄ）（７０ｍｇ，０．１８４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（４５ｍｇ，０．１８５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ，０．２２９ミリモル）、ＮＭＭ（４６ｍｇ，０．４５９ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（４３ｍｇ，０．２２４ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で約１２時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８８ｍｇ，９０％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.99 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.18 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.42 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.78 (s, 1.5H), 3.81 (s, 1.5H), 4.24 (m, 0.5H), 4.43 (m, 0.5H), 4.84 (q, 1H, J= 7.0 Hz), 5.22 (m, 1H), 5.90 (d, 0.5H), 6.10 (d, 0.5H), 6.38 (d, 0.5H), 6.55 (d, 0.5H), 6.64-6.92 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 7.19-7.46 (m, 5H), 7.71 (m, 1.5H), 8.09 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 548 (M+Na). LC/MS: 4.43 分。
前駆体、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（４１ｄ）は、以下のように製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）アクリル酸メチル（４１ａ）
４−メトキシベンズアルデヒド（７３０μＬ，６．０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１．６ｇ，７８％）をオイルとして得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)δ 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.20 (bs, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.49 (d, 2H). MS APCI, m/z = 342 (M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシフェニルアラニン酸メチル（４１ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）アクリル酸メチル（４１ａ）（１．５ｇ，４．４ミリモル）を使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順を使用して（１２日間撹拌した）、生成物（２．０ｇ）を粗製の固形物として得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンより再結晶させて、表題化合物（１．１ｇ，５４％）（９１：９混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ））を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.43(s, 3H), 3.78 (s, 3H) 4.25(s, 2H), 4.56 (d, 2H, J= 4.8 Hz), 4.77 (m, 1H), 5.10, (dd, 2H,), 5.83 (d, 1H), 6.58 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 6.67, (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.77 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 7.20 (m, 3H), 7.36 (m, 4H). MS APCI, m/z = 467 (M+1). LC/MS: 2.65 分。
ｃ．［(２，３−ｃｉｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４１ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−メトキシフェニルアラニン酸メチル（４１ｂ）（９：１，１．１ｇ，２．３６ミリモル）及びｐＴＳＡ（触媒量）のキシレン（２０ｍＬ）懸濁液を、ディーン・スターク装置を使用して加熱して２時間還流させた。次いで、この混合物を冷やすと、ｔｒａｎｓ生成物（８０ｍｇ，９５：５ ｔｒａｎｓ）の沈殿を白色の固形物として生じた。濾液（９５０ｍｇ）蒸発させ、エーテルより結晶させて、依然として不純な生成物（７４０ｍｇ）を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ中で加熱し、濾過して、純粋な表題化合物（６００ｍｇ，６４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (s, 3H), 4.49 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 4.95 (s, 3H), 5.13 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.96 (d, 1H), 6.90 (d, 2H, J= 8.3 Hz), 7.31 (m, 9H), 7.49 (t, 1 H), 7.66 (t, 1H, 7.5 Hz), 10.48 (s, 1H). MS APCI, m/z = 457(M+Na). LC/MS: 2.66 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（４１ｄ）
６ｍｌ ＨＯＡｃ中の［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４１ｃ）（３８０ｍｇ，０．８７ミリモル）へ３０％ ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液は、２０分で均質な溶液になった。この反応を２５℃で２時間撹拌した。容量を約２〜３ｍｌへ減らし、エーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（０．７５ｇ，９５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 4.23 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.19 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.99 (d, 2H,), 7.25 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.51 (t, 1 H), 7.68 (d, 1H, 7.5 Hz), 7.98 (bs, 3H), 10.83 (s, 1H). MS APCI, m/z = 323(M+Na). LC/MS: 1.63 分。
実施例４２．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｌ−アラニンアミド（４２）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（９２ｄ）（１３１ｍｇ，０．３８４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下Ｎ−［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｌ−アラニン（７８ｂ）（１００ｍｇ，０．３８６ミリモル）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ，０．４８８ミリモル）、ＮＭＭ（４９ｍｇ，０．４８４ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１００ｍｇ，０．５２１ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で約１２時間撹拌した。この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１１９ｍｇ，９０％）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.14 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.26 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.92 (d, 0.5H, J= 4.4 Hz), 4.08 (d, 0.5H, J= 4.4 Hz), 4.41 (m, 0.5H), 4.56 (m, 0.5H), 4.82-5.03 (m, 2H), 5.64 (d, 0.5H, J= 5.6 Hz), 5.68(d, 0.5H, J= 5.6 Hz), 6.72 (m, 1H), 6.85-7.32 (m, 8H), 7.50 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.26 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 582 (M+1). LC/MS: 2.61 分。
実施例４３．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４３）
Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４３ａ）（１６０ｍｇ，０．４９２ミリモル）の１：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：ＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（７１ｍｇ，０．５３７ミリモル）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ，０．６００ミリモル）、ＮＭＭ（６１ｍｇ，０．６０３ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１１５ｍｇ，０．５９９ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で約１２時間撹拌してから、重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を１５％クエン酸水溶液と塩水で洗浄してから乾燥させて、蒸発させた。はじめに１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１２５ｍｇ，５８％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 0.91 (m, 7H), 1.21 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 2.80 (br, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.19-7.54 (m, 10H), 9.33 (br, 1H). MS APCI, m/z = 462 (M+Na). LC/MS: 2.06 分。
前駆体、Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４３ａ）は、以下のように製造した：
ａ．Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４３ａ）
Ｎ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｆ）（２５０ｍｇ，０．５８７ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ窒素下０℃でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間撹拌してから蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１６５ｍｇ，８６％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z = 326 (M+1). LC/MS: 1.41 及び 1.49 分. (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例４４．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４４）
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４４ａ）（７７ｍｇ，０．１６１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液へ窒素下水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．１８３ミリモル）を加えた。周囲温度で５分間撹拌後、ヨードメタン（２５ｍｇ，０．１７６ミリモル）を加えた。４時間後、この反応を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で終息させ、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物の蒸発後に得られた残渣を、１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃに次いでＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７０ｍｇ，７８％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.08 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.42-3.52 (m, 5H), 4.17-4.34 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.88-6.03 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.65-6.83 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 9H). MS APCI, m/z = 516 (M+Na). LC/MS: 2.29 分。
必要とされるＮ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４４ａ）は、以下のように製造した：
ａ．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（４４ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）（１０３ｍｇ，０．３５６ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下周囲温度でＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（９５ｍｇ，０．３９１ミリモル）、ＨＯＢｔ（５８ｍｇ，０．４２７ミリモル）、ＮＭＭ（７１ｍｇ，０．７００ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８２ｍｇ，０．４２７ミリモル）を加えた。６時間後、この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。はじめに１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７５ｍｇ，４３％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 480 (M+1). LC/MS: 2.31 分. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (d, 1.5H, J= 7 Hz), 1.11 (d, 1.5H, J= 7 Hz), 3.44 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.60 (t, 1H, J= 6 Hz), 6.86-7.50 (m, 13H), 8.24 (d, 0.5H, J= 7 Hz), 8.33 (d, 0.5H, J= 7 Hz), 10.30 (d, 1H, J= 7 Hz)。
実施例４５．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（４５）
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（９２）（１００ｍｇ，０．１７７ミリモル）のＤＭＦ（８００μＬ）撹拌溶液へ窒素下周囲温度で水素化ナトリウム粉末（鉱油中６０％）（７ｍｇ，０．１８２ミリモル）を加えた。５分後、ヨードメタン（２５ｍｇ，０．１７６ミリモル）をマイクロシリンジより加えた。３．５時間撹拌後、この反応を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で注意深く終息させてから水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、蒸発させた。はじめに１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、そして最後にはＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８５ｍｇ，８２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ 1.07 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.13 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.46-3.58 (m, 5H), 4.28 (m, 0.5H), 4.40 (m, 0.5H), 4.87 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.80-6.98 (m, 3H), 7.11-7.26 (m, 3H), 7.33 (m, 0.5H), 7.40-7.51 (m, 2.5H), 7.70 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 7.81 (d, 1H, J= 8.3 Hz). MS APCI, m/z = 580 (M+1). LC/MS: 2.89 分。
実施例４６．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −（２Ｒ，３Ｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（４６）
｛（２，３−ｃｉｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｂ）（７２ｍｇ，０．１６９ミリモル）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液へ０℃で５分間、バブリングにより塩化水素ガスをゆるやかに流した。溶媒を蒸発させて、残渣をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした。この撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（７３ｍｇ，０．３００ミリモル）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ，０．４００ミリモル）、ＮＭＭ（６１ｍｇ，０．６００ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌを順に加えて、この混合物を２５℃に約１２時間保った。この反応を炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相の蒸発後に得られた残渣を、はじめに４０：１（ｖ／ｖ）、次いで２０：１（ｖ／ｖ）のＣＨＣｌ３−メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有分画の蒸発によりオイルを得て、これをＤＣＭに溶かして、やや過剰の塩化水素エーテル溶液で処理した。この溶液の蒸発により、表題化合物（３０ｍｇ，３０％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.03 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.08 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 2.85 (m, 6H), 3.40 (m, 4H), 4.25 (m, 3H), 5.00 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 6.85-7.48 (m, 12H), 7.61 (m, 1H), 8.23 (d, 0.5H, J= 7.0), 8.34 (d, 0.5H, J= 7.0). MS APCI, m/z = 551 (M+1). LC/MS: 2.16 分。
前駆体、｛（２，３−ｃｉｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．［(２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｅ）（７００ｍｇ，３．２０７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でトリエチルアミン（３２４ｍｇ，３．２１ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，３．２０８ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ温めて、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、はじめにＤＣＭで、そして最後に２０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９４３ｍｇ，８３％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ ２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃ Ｒｆ＝０．５０。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39 (s, 9H), 4.90-5.05 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 6H). MS ES+, m/z = 377 (M+Na). LC/MS: 1.93 分。
ｂ．｛(２，３−ｃｉｓ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ｂ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ａ）（７０ｍｇ，０．１９７ミリモル）及び２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（４３ｍｇ，０．２９６ミリモル）のメチルイソブチルケトン（５ｍＬ）撹拌溶液へ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９８５μＬ）と触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。この二相性の混合物を撹拌して、還流で８時間加熱した。この反応を炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物からの残渣を、２０：１（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７２ｍｇ，８６％）を白色の固形物として得た。MS ES+, m/z = 448 (M+Na). HPLC (方法 A): 2.52 分。
実施例４７．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（４７）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（４７ｂ）（１５７ｍｇ，０．３７６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（１３１ｍｇ，０．５３９ミリモル）、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ，０．６８１ミリモル）、ＮＭＭ（５５ｍｇ，０．５４４ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１３０ｍｇ，０．６７８ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。はじめに５：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、次いで３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで、そして最後に１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４５ｍｇ，１９％）を白色の固形物として得た。（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーがはじめに溶出して、表題の（２Ｒ，３Ｒ）化合物が続いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.23 (d, 3H, J= 6.6 Hz), 3.47 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.00 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 5.60 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.69-6.84 (m, 3H), 6.88-7.03 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.74 (d, 8.3 Hz). ES+, m/z = 664 (M+Na)。
必要とされる（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（４７ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．［(２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４７ａ）
［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９２ｂ）（２３７ｍｇ，０．５００ミリモル）、ブロモベンゼン（２ｍＬ）、酢酸カリウム（７５ｍｇ，０．７６０ミリモル）、及び銅粉末（１２５ｍｇ，１．９６０ミリモル）の撹拌混合物を１５０℃で２４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＤＣＭで予め平衡化したシリカゲルカラム（１０ｇ）へ適用した。このカラムをＤＣＭで溶出させて、生成物含有分画を溜めて蒸発させ．残渣を少量のジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（２１５ｍｇ，７８％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４０（ＤＣＭ）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.80 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.45 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.09-7.64 (m, 16H), 7.88 (d, 1H, J= 8.3 Hz). MS APCI, m/z = 551 (M+1). HPLC (方法 A): 4.09 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（４７ｂ）
［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（４７ａ）（２０８ｍｇ，０．３７７ミリモル）を３０％ ＨＢｒ−酢酸（２ｍＬ）に懸濁させて、周囲温度で９０分間撹拌すると、固形物が徐々に溶けて、黄色い溶液を生成した。この反応へジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えて、この混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液へ慎重に注いだ。有機相を分離させた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させて、表題化合物（１５７ｍｇ，９９％）を得た。MS APCI, m/z= 417 (M+1). LC/MS: 2.35 分。
実施例４８．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８）
Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８ｃ）（８８ｍｇ，０．２３９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５２ｍｇ，０．３０２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９９ｍｇ，７９％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.70-3.09 (m, 4H), 3.35-3.44 (m, 2H), 3.62-3.88 (m, 2H), 4.27 (t, 1H, J= 4.4 Hz), 4.73 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H), 5.26 (m, 1H), 5.85 (br d, 0.5H), 6.05 (br d, 0.5H), 6.29 (br t, 0.5H), 6.56 (br, t, 0.5H), 6.58-6.80 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.11-7.28 (m, 9H). MS APCI, m/z= 524 (M+1). LC/MS: 2.63 分。
必要とされるＮ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８ｃ）は、以下のように製造した：
ａ．（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（４８ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イルカルバミン酸ベンジル（７ｃ）（８９０ｍｇ，２．４９７ミリモル）を３０％ ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に懸濁させた。周囲温度で１時間撹拌後、この懸濁液は、黄色い溶液になった。この反応をジエチルエーテル（６０ｍＬ）へ注ぎ、生じる沈殿を採取し、真空で乾燥させて、表題化合物（６８０ｍｇ，９０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78-3.06 (m, 2H), 3.61-3.87 (m, 2H), 4.14 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 5.00 (d, 1H, 3.0 Hz), 7.35 (s, 5H), 8.19 (br s, 3H), 8.61 (br t, 1H, J= 6.0 Hz). MS APCI, m/z = 223 (M+1)。
ｂ．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８ｂ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（４８ａ）（１５０ｍｇ，０．４９７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１４４ｍｇ，０．５４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４２ミリモル）、ＮＭＭ（７５ｍｇ，０．７４２ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４２ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩水で順に抽出してから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２２７ｍｇ，９７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (s, 4.5H), 1.37 (s, 4.5H), 2.70-3.10 (m, 5H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.26 (d, 0.5H, J= 3.9 Hz), 4.34 (d, 0.5H, J= 3.9 Hz), 4.41 (br, 1H), 4.78 (br, 0.5H), 4.92 (br, 0.5H), 5.30 (m, 1H), 6.16 (m, 0.5H), 6.32 (br, 0.5H), 7.08-7.32 (m, 10H). MS APCI, m/z= 470 (M+1). LC/MS: 2.68 分。
ｃ．Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８ｃ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８ｂ）（２２７ｍｇ，０．４８３ミリモル）を３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１７７ｍｇ，９９％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z= 370 (M+1). LC/MS: 1.22 分. MS APCI, m/z= 370 (M+1). LC/MS: 1.49 分. (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例４９．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４９）
Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４８ｃ）（８８ｍｇ，０．２３９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（４０ｍｇ，０．２９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１０１ｍｇ，８７％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.22-1.50 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.69-3.15 (m, 5H), 3.64-3.87 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 4.22 (d, 0.5H, J= 3.9 Hz), 4.28 (d, 0.5H, J= 3.9 Hz), 4.70-4.89 (m, 1H), 5.30 (m, 1H) 6.32 (br t, 0.5H), 6.55 (br t, 0.5H), 6.86 (d, 0.5H, J= 8.5 Hz), 7.00 (d, 0.5H, J= 8.5 Hz), 7.07-7.30 (m, 10H). MS APCI, m/z= 484 (M+1). LC/MS: 2.47 分。
実施例５０．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（５０）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（５０ｂ）（８２ｍｇ，０．２３０ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５２ｍｇ，０．３０２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８６ｍｇ，７３％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.72 (m, 1H), 2.98 (m, 0.5H), 3.14 (m, 0.5H), 3.53 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.55-3.90 (m, 2H), 3.97 (d, 0.5H, J= 3.5 Hz), 4.33 (d, 0.5H, J= 3.5 Hz), 2.26 (m, 1H), 5.48 (d, 0.5H, J= 7.0 Hz), 5.70 (d, 0.5H, J= 7.0 Hz), 6.28 (br t, 0.5H), 6.64-6.87 (m, 4.5H), 6.90-7.05 (m, 1.5H), 7.11 (m, 1H), 7.18-7.36 (m, 8.5H). MS APCI, m/z= 510 (M+1). LC/MS: 2.57 分。
前駆体、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（５０ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．（(１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（４８ａ）（１５０ｍｇ，０．４９７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（１３７ｍｇ，０．５４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４２ミリモル）、ＮＭＭ（７５ｍｇ，０．７４２ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４２ミリモル）を加えた。この混合物を２５℃で約１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩水で順に抽出してから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２２１ｍｇ，９７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40 (br s, 9H), 2.74 (m, 1H), 2.98-3.20 (m, 1H), 3.56-3.95 (m, 2H), 4.03 (br d, 0.5H), 4.37 (d, 0.5H, J= 3.9 Hz), 5.12-5.44 (m, 2H), 5.61 (br d, 0.5H), 5.84 (br d, 0.5H), 6.21 (br 0.5H), 6.58 (br, 0.5H), 6.79 (br d, 1H), 6.96-7.19 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 8H). MS APCI, m/z= 456 (M+1). LC/MS: 2.63 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（５０ｂ）
（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ａ）（２２１ｍｇ，０．４８５ミリモル）を３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１６５ｍｇ，９５％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z= 356 (M+1). LC/MS: 1.10 分. MS APCI, m/z= 356 (M+1). LC/MS: 1.33 分. (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例５１．（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−２−オキソ−２−［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］アミノ−１−フェニルエチル）ペンタンアミド（５１）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−２−フェニルアセトアミド（５０ｂ）（８２ｍｇ，０．２３０ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（４０ｍｇ，０．２９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８１ｍｇ，７５％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (m, 7H), 1.82 (m, 2H), 2.74 (m, m, 1H), 2.97-3.22 (m, 1H), 3.56-3.90 (m, 2H), 4.03 (d, 0.5H, J= 3.5 Hz), 4.17 (m, 1H), 4.36 (d, 0.5H, J= 3.5 Hz), 5.25-5.38 (m, 1H), 5.48 (d, 0.5H, J= 7.4 Hz), 5.71 (d, 0.5H, J= 7.4 Hz), 6.30 (m, 0.5H), 6.72 (m, 0.5H), 6.80 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.01 (t, 1H, J= 7.4 Hz), 7.11-7.36 (m, 10H), 7.50 (br d, 0.5H), 7.69 (br d, 0.5H). MS APCI, m/z= 470 (M+1). LC/MS: 2.39 分。
実施例５２．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２）
Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２ｂ）（６７ｍｇ，０．２００ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５２ｍｇ，０．３０２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７６ｍｇ，０．１５５ミリモル、７７％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.89 (m, 6H), 1.32 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.63-3.89 (m, 2H), 4.24 (d, 0.5H, 4.1 Hz), 4.31 (d, 0.5H, J= 4.1 Hz), 4.59 (m, 0.5H), 4.70 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 5.32 (m, 0.5H), 6.05 (br d, 0.5H), 6.17 (br d, 0.5H), 6.54 (m, 0.5H), 6.66-6.88 (m, 3H), 6.95 (m, 0.5H), 7.12-7.30 (m, 5.5H), 7.36 (br d, 0.5H). MS APCI, m/z= 490 (M+1). LC/MS: 2.56 分。
前駆体、Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ １ −［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（４８ａ）（１５０ｍｇ，０．４９７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン（１２６ｍｇ，０．５４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４２ミリモル）、ＮＭＭ（７５ｍｇ，０．７４２ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４２ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩水で順に抽出してから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（２１１ｍｇ，９７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 6H), 1.41 (m, 9H), 1.56 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.63-3.93 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (t, 1H, 4.0 Hz), 4.75 (br, 0.5H), 4.87 (br, 0.5H), 5.27 (br, 0.5H), 6.49 (br, 0.5H), 7.27 (m, 6H). MS APCI, m/z= 436 (M+1). LC/MS: 2.64 分。
ｂ．Ｎ １ −［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２ｂ）
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２ａ）（２１０ｍｇ，０．４８２ミリモル）を３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１３５ｍｇ，８３％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z= 336 (M+1). LC/MS: 1.06 分. MS APCI, m/z= 336 (M+1). LC/MS: 1.36 分. (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例５３．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５３）
Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（５２ｂ）（６７ｍｇ，０．２００ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（４０ｍｇ，０．２９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（７３ｍｇ，８１％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00 (m, 14H), 1.33-1.93 (m, 5H), 2.74-2.86 (m, 1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 3.68-3.90 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, 4 Hz), 4.51 (m, 0.5H), 4.61 (m, 0.5H), 5.23 (m, 0.5H), 5.32 (m, 0.5H), 6.48 (br, 0.5H), 6.78 (m, 1H), 6.93 (br d, 0.5H), 7.27 (m, 6H). MS APCI, m/z= 450 (M+1). LC/MS: 2.40 分。
実施例５４．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４）
Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４ｂ）（６５ｍｇ，０．２０２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５２ｍｇ，０．３０２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６２ｍｇ，６４％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.89 (m, 6H), 1.78-2.05 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.67-3.91 (m, 2H), 4.24 (d, 0.5H, J= 4.0 Hz), 4.29 (d, 0.5H, J= 4.0 Hz), 4.38 (m, 0.5H), 4.53 (m, 0.5H), 5.22 (m, 0.5H), 5.35 (m, 0.5H), 6.32 (m, 1H), 6.63-6.94 (m, 5H), 7.13-7.31 (m, 5H). MS APCI, m/z= 476 (M+1). LC/MS: 2.46 分。
前駆体、Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ １ −［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（４８ａ）（１５０ｍｇ，０．４９７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリン（１１８ｍｇ，０．５４４ミリモル）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４２ミリモル）、ＮＭＭ（７５ｍｇ，０．７４２ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４２ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩水で順に抽出してから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１８９ｍｇ，９０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (m, 6H), 1.42 (m, 9H), 1.89-2.14 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 1H), 2.98-3.14 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.32 (d, 1H, J= 4.0 Hz), 5.03 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.37-6.60 (br m, 1H), 7.09-7.31 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.80 (m, 2H). MS APCI, m/z= 422 (M+1). LC/MS: 2.50 分。
ｂ．Ｎ １ −［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４ｂ）
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４ａ）（１８９ｍｇ，０．４４９ミリモル）を３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（１３０ｍｇ，９０％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z= 322 (M+1). LC/MS: 0.70 分. MS APCI, m/z= 322 (M+1). LC/MS: 1.20 分. (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例５５．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５５）
Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−バリンアミド（５４ｂ）（６５ｍｇ，０．２０２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（４０ｍｇ，０．２９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０４ミリモル）、ＮＭＭ（４０ｍｇ，０．３９６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、５０％ ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサンから１００％ ＥｔＯＡｃへの勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６３ｍｇ，７２％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.70-1.04 (m, 13H), 1.60 (m, 2H), 1.80 (br 1H), 1.90-2.19 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.68-3.94 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.24-4.48 (m, 2H), 5.13 (m, 0.5H), 5.31 (m, 0.5H), 5.38 (m, 0.5H), 6.53 (m, 0.5H), 6.63 (m, 0.5H), 7.01 (m, 1H), 7.16 (m, 0.5H), 7.23-7.32 (m, 5H). MS APCI, m/z= 436 (M+1). LC/MS: 2.31 分。
実施例５６．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（５６）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｅ）（１００ｍｇ，０．３４６ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（９３ｍｇ，０．３８２ミリモル）、ＨＯＢｔ（５７ｍｇ，０．４２２ミリモル）、ＮＭＭ（４３ｍｇ，０．４２５ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８０ｍｇ，０．４１７ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１２０ｍｇ，６７％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.24 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.44 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 4.48 (m, 0.5H), 4.62 (m, 0.5H), 4.98 (t, 0.5H), 5.11 (t, 0.5H), 5.76 (m, 1H), 6.11 (d, 0.5H), 6.24 (d, 0.5H), 6.53-6.87 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 8H), 7.84 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H). MS APCI, m/z =514 (M+1). LC/MS: 2.47 分。
前駆体、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｅ）は、以下のように製造した：
ａ．ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（５６ａ）
エタノール（２００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロフェノール（１１．６８ｇ，６７．３２ミリモル）、３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル（９．６１ｇ，５０．００ミリモル）の撹拌混合物へ６０％水素化ナトリウム（７３８ｍｇ，２０．００ミリモル）を少量ずつ加えて、この赤い混合物を還流で３日間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をＣＨＣｌ３に溶かして、１０％炭酸カリウム水溶液で３回抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶褐色の残渣を得た。残渣を最少量のＣＨＣｌ３に溶かし、ジエチルエーテルを加えることによって沈殿させて、表題化合物（５．９７０ｇ，３３％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.16 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 4.09 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 4.29 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.63 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.09 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.19-7.60 (m, 7H), 7.97 (d, 1H, J= 2.6 Hz). MS APCI, m/z =388 (M+Na). LC/MS: 2.78 分。
ｂ．ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（５６ｂ）
ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（５６ａ）（５．８７０ｇ，１６．０４８ミリモル）のエタノール（２００ｍＬ）溶液へ５％パラジウム担持カーボン（２００ｍｇ）を加えて、この混合物をＰａｒｒシェーカーにおいて３５ｐｓｉで４５分間水素化した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過して、生じる溶液を真空で濃縮した。はじめにＣＨＣｌ３で、次いで６０：１（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−エタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３．１５０ｇ，５８％）を赤いオイルとして得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２１（６０：１ ＣＨＣｌ３−エタノール）。MS APCI, m/z =336 (M+1). LC/MS: 2.00 分。
ｃ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｃ）
０℃へ冷やしたｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−クロロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（５６ｂ）（３．０７０ｇ，９．１４３ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム一水和物（４２２ｍｇ，１０．０５７ミリモル）の水（２０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、冷却浴を外して、この混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。この反応を０℃へ再冷却して、１Ｎ塩酸水溶液（１４．３ｍＬ）を加えた。次いで、溶媒を真空で除去した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、ＨＯＢｔ（２．００ｇ，１４．８０４ミリモル）、ＮＭＭ（１．５１０ｇ，１４．９５０ミリモル）、及びＥＤＡＣ（２．８８０ｇ，１５．０２３ミリモル）を加えて、この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を４０℃の真空で除去して、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画した。この有機溶液を分離させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に洗浄してから乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．１２０ｇ，４２％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１９（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 4.62 and 4.65 (dd, 1H, J= 4.8 Hz), 5.29 (d, 1H, J= 9.6 Hz), 6.80 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.41 (s, 5H), 7.89 (s, 1H). MS APCI, m/z = 290 (M+1). LC/MS: 2.35 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アジド−７−クロロ−−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｄ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−７−クロロ−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｃ）（１．０６４ｇ，３．６７２ミリモル）及びトリエチルアミン（６３４ｍｇ，６．２７７ミリモル）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液へ窒素下−２０℃で塩化トリフルオロメタンスルホニル（９２６ｍｇ，５．４９５ミリモル）をシリンジより加えた。この混合物を−２０℃に１８時間保った。追加のトリエチルアミン（１．２６８ｇ，１２．５５４ミリモル）及び塩化トリフルオロメタンスルホニル（１．８５２ｇ，１０．９９０ミリモル）を加えて、この混合物を−２０℃にさらに２４時間保った。再び、追加の塩化トリフルオロメタンスルホニル（９２６ｍｇ，５．４９５ミリモル）及びトリエチルアミン（６３４ｍｇ，６．２７７ミリモル）を加えて、この混合物を−２０℃にさらに５時間保った。この反応を加熱せずに真空で濃縮して、生じる残渣を窒素下０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）にすぐに溶かした。この溶液へアジ化ナトリウム（１．１９０ｇ，１８．３０５ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま３０分にわたり周囲温度へ温めた。さらに２時間後、この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して蒸発させて、ＤＣＭに次いで１００：２（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４１０ｍｇ，３５％）を泡状の白い固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（ＤＣＭ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.46 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 5.54 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.86 (s, 1H). MS APCI, m/z =287 (M+1-N2). LC/MS: 2.54 分。
ｅ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｅ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アジド−７−クロロ−−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｄ）（３８５ｍｇ，１．２２３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ水（３３μＬ）とトリフェニルホスフィン（３３７ｍｇ，１．２８５ミリモル）を加えた。周囲温度で１８時間後に水（１ｍＬ）を加えた。さらに１時間後に溶媒を蒸発させて、１００：３（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２１６ｍｇ，６１％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（１００：３（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：メタノール）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (br, 2H), 4.12 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 5.55 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.36-7.73 (m, 6H). MS APCI, m/z =289 (M+1). LC/MS: 1.54 分。
実施例５７．（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（５７）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５７ｂ）（８０ｍｇ，０．１９９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へ（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（３０ｍｇ，０．１９２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５１ミリモル）、ＮＭＭ（２６ｍｇ，０．２５７ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（４８ｍｇ，０．２５０モル）を順に加えて、この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。５０：１（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３：メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９６ｍｇ，９３％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (m, 7H), 1.81 (m, 2H), 2.60 (br, 1H), 4.09 (m, 0.5H), 4.21 (m, 0.5H), 5.14 (m, 1H), 5.45 (m, 0.5H), 5.53-5.68 (m, 1H), 5.82 (m, 0.5H), 6.57 (m, 1H), 6.90-7.11 (m, 4H), 7.15-7.60 (m, 10H), 7.78 (s, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 536 (M+1). LC/MS: 2.43 分。
前駆体、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５７ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．（（１Ｓ）−２−｛［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（５６ｅ）（９０ｍｇ，０．３１２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液へ（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（８６ｍｇ，０．３４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ，０．３４７ミリモル）、ＮＭＭ（５０ｍｇ，０．４９５ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（６６ｍｇ，０．３４４ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１１１ｍｇ，６８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (s, 4.5H), 1.45 (s, 4.5H), 5.03-5.29 (m, 1.5H), 5.41-5.63 (m, 1.5H), 5.74-5.86 (m, 1H), 6.54-6.80 (br, 1H), 6.92 (m, 1.5 H), 6.99-7.13 (m, 2.5H), 7.15-7.41 (m, 9H), 7.75 (br, 0.5H), 8.44 (br, 0.5H). MS APCI, m/z = 544 (M+Na). LC/MS: 2.75 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５７ｂ）
（（１Ｓ）−２−｛［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ａ）（１００ｍｇ，０．１９２ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へ０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液をそのまま周囲温度へ温めて１時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（８０ｍｇ，９９％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.72 (br s, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.67 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.13-7.44 (m, 11H), 7.55 (m, 2H). MS APCI, m/z = 422 (M+1). LC/MS: 2.00 分。
実施例５８．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５８）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５８ｂ）（１０８ｍｇ，０．２７９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５８ｍｇ，０．３３６ミリモル）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３７０ミリモル）、ＮＭＭ（４２ｍｇ，０．４１６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．３７０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１００：１（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３：メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，７３％）を（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミドとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.47 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 5.45 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 5.56 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 5.71 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 5.82 (d, 0.5H, 7.0 Hz), 6.52 (m, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.80-7.09 (m, 4H), 7.11-7.40 (m, 12H), 7.65 (s, 0.5H), 8.29 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 542 (M+1). LC/MS: 2.58 分。
前駆体、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５８ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｅ）（９８ｍｇ，０．３３７ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液へ（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（９３ｍｇ，０．３７０ミリモル）、ＨＯＢｔ（５５ｍｇ，０．４０７ミリモル）、ＮＭＭ（６８ｍｇ，０．６７３ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７８ｍｇ，０．４０７ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。２：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１４６ｍｇ，８９％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H), 5.17 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.73 (d, 0.5H, J= 7.5 Hz), 5.85 (d, 0.5H, J= 7.0 Hz), 6.44-6.73 (br, 1H), 6.91-7.12 (m, 3H), 7.14-7.41 (m, 12H), 7.63 (br s, 0.5H), 8.15 (br, 0.5H). MS APCI, m/z = 510 (M+Na). LC/MS: 2.60 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−フェニルアセトアミド（５８ｂ）
（（１Ｓ）−２−オキソ−２−｛［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ａ）（１３６ｍｇ，０．２７９ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へ０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液をそのまま周囲温度へ温めて、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させて蒸発させて表題化合物（１０８ｍｇ，９９％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71 (br s, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.70 (m, 1H), 6.98-7.60 (m, 16H). MS APCI, m/z = 388 (M+1). LC/MS: 1.72 分. MS APCI, m/z = 388 (M+1). LC/MS: 1.82 分(ジアステレオマーが明らかである)。
実施例５９．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−セリンアミド（５９）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）（６１．１ｍｇ）をアミン成分として、そしてＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−セリン（４ｂ）（６６．５ｍｇ）を酸成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（５９）を白色の固形物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜１０％メタノール勾配）による精製によって、白い固形の表題化合物（９７．５ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として得た。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.00-3.179 (m, 1H), 3.37-3.54 (m, 4H), 3.70-3.83 (m, 1H), 4.37-4.50 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 5.74 (d, 1H, J=7 Hz), 6.55-7.51 (m, 13H), 8.24-8.39 (m, 1H). MS APCI, m/z = 496 (M+1). LC/MS: 2.14 分。
実施例６０．（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６０）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミド（６０ｂ）（１３７ｍｇ，０．３５０ミリモル）、３，５−ジフルオロフェニル酢酸（６７ｍｇ，０．３８９ミリモル）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４３７ミリモル）、及びＮＭＭ（４５ｍｇ，０．４５５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８３ｍｇ，０．４３２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃に３０分間保ってから、周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１１０ｍｇ，５７％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.72-1.22 (m, 5H), 1.29-1.70 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.13 (m, 0.5H), 4.28 (m, 0.5H), 4.98 (m, 0.5H), 5.08 (m, 0.5H), 5.58 (m, 1H), 6.87-7.56 (m, 13H), 8.03 (br d, 0.5H), 8.17 (br d, 0.5H), 10.26 (s, 0.5H), 10.30 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 548 (M+1). LC/MS: 2.49 分。
前駆体、（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミド（６０ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．（(１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｅ）（２５４ｍｇ，１．０００ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へアルゴン下にＢＯＣ−Ｌ−シクロヘキシルグリシン（２５７ｍｇ，１．０００ミリモル）とＨＯＢｔ（１７６ｍｇ，１．３００ミリモル）を加えた。この溶液を０℃へ冷やし、ＮＭＭ（１３５ｍｇ，１．３６６ミリモル）とＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２４９ｍｇ，１．２９９ミリモル）を加えた。この反応をそのまま周囲温度へ温めて、アルゴン下に約１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４０８ｍｇ，８３％）を黄色い固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２３（３：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77-1.78 (m, 20H), 3.90 (m, 0.5H), 4.17 (m, 0.5H), 4.97 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.42-6.62 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.14-7.47 (m, 8H), 7.59 (br s, 0.5H), 8.05 (br s, 0.5H). MS APCI, m/z = 494 (M+1). LC/MS: 2.61 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミド（６０ｂ）
（（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ａ）（３４５ｍｇ，０．６９９ミリモル）の撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を周囲温度で加えた。この溶液を９０分間撹拌してから、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させて蒸発させて、表題化合物（２７５ｍｇ，９９％）を黄色い固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS APCI, m/z = 394 (M+1). LC/MS: 1.54 分. MS APCI, m/z = 394 (M+1). LC/MS: 1.71 分 (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例６１．（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（６１）
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２−シクロヘキシルアセトアミド（６０ｂ）（１３７ｍｇ，０．３５０ミリモル）、（Ｓ）−２−ヒドロキシイソカプロン酸（５２ｍｇ，０．３９４ミリモル）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４３７ミリモル）、及びＮＭＭ（４５ｍｇ，０．４５５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でＥＤＡＣ−ＨＣｌ（８３ｍｇ，０．４３２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃に３０分間保ってから、周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１４４ｍｇ，８１％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-1.86 (m, 20H), 3.83 (m, 1H), 4.22 (m, 0.5H), 4.37 (m, 0.5H), 5.06 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 7.10-7.27 (m, 4H), 7.31-7.44 (m, 5.5H), 7.55 (br d, 0.5H), 7.71 (m, 0.5H), 7.88 (m, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H), 10.28 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 508 (M+1). LC/MS: 2.41 分。
実施例６２．３−シクロヘキシル−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６２）
３−シクロヘキシル−Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６２ｂ）（１１５ｍｇ，０．３０６ミリモル）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（５６ｍｇ，０．３２５ミリモル）、ＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３７０ミリモル）、ＮＭＭ（３７ｍｇ，０．３６６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７０ｍｇ，０．３６５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４５ｍｇ，２８％）を６Ｓ，７Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（１：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.84 (m, 3H), 1.00-1.44 (m, 6H), 1.48-1.70 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 4.41 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 5.81 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.23 (br t, 1H), 6.68-6.87 (m, 3H), 7.04, d, J= 6.1 Hz), 7.27 (s, 5H). MS APCI, m/z= 530 (M+1). LC/MS: 2.55 分。
前駆体、３−シクロヘキシル−Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６２ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．Ｎ ２ −（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ １ −［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６２ａ）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン臭化水素酸塩（４８ａ）（２０８ｍｇ，０．６８６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（２０５ｍｇ，０．７５５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１１２ｍｇ，０．８２９ミリモル）、ＮＭＭ（１６６ｍｇ，１．６４３ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１５８ｍｇ，０．８２４ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液と塩水で順に抽出してから乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（３２６ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.87 (m, 2H), 1.03-1.86 (m, 20H), 2.79 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.36 (t, 1H, J= 4.0 Hz), 4.65-4.90 (br m, 1H), 5.31 (m, 1H), 6.18-6.47 (br m, 1H), 7.15 (br, 1H), 7.29 (s, 5H). MS APCI, m/z= 498 (M+Na). LC/MS: 2.50 分。
ｂ．３−シクロヘキシル−Ｎ １ −［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６２ｂ）
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ１−［（６，７−ｃｉｓ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６２ａ）（３２５ｍｇ，０．６８３ミリモル）を３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶かして、周囲温度に２時間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（２５２ｍｇ，９８％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.91 (m, 2H), 1.02-1.79 (m, 13H), 2.85 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.66-3.94 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 5.35 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.86 (br d, 0.5H), 8.06 (br d, 0.5H). MS APCI, m/z= 376 (M+1). LC/MS: 1.48 分。MS APCI, m/z= 376 (M+1). LC/MS: 1.68 分 (ジアステレオマーが明らかである)。
実施例６３．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド塩酸塩（６３）
６３ｄ（２６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をモルホリン（８７μＬ）と酢酸（１７２μＬ）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ）で処理した。この反応混合物を１６時間撹拌し、塩酸（５滴）で酸性化して、さらに１時間撹拌した。この期間の最後に減圧で濃縮してすぐに、この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を炭酸カリウムで乾燥させて減圧で濃縮して、この粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ：メタノール（２０：１）での溶出後に得られた生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１ｍＬのエーテル中２Ｍ溶液）で処理して、エーテル（７０ｍＬ）で希釈した。このようにして得られた固形物を濾過して、表題化合物（１５０ｍｇ）を（２Ｒ，３Ｒ）ジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.07 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.938 (m, 1H), 5.54 (t, 1H, J = 6Hz), 7.899-7.39 (m, 13H), 7.63 (m, 1H), 8.27 (d, 0.5H, J= 7Hz), 8.355 (d, 0.5H, J=7Hz). MS APCI, m/z = 593 (M+1). LC/MS: 2.02 分。
出発のアルデヒド、Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−オキソ−５−（２−オキソエチル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６３ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［(２，３−ｃｉｓ）−５−アリル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６ａ）（７５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を粉末化ＫＯＨ（１２３ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ）、及び臭化アリル（４８４ｍｇ）で処理した。１６時間撹拌後すぐに、この反応混合物を濾過して、沈殿をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧で除去した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。９：１ ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃでの溶出により、表題生成物（７９２ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 9H), 4.46 (dd, 1H, J= 5Hz, J=16Hz), 4.97 (d, 1H, J= 4Hz), 5.23(m, 2H), 5.66(t, 1H, J = 3Hz), 5.93(m, 1H), 7.30(m, 9H). MS APCI, m/z = 295 (M+1). LC/MS: 2.72 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−５−アリル−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６３ｂ）
［（２Ｓ，３Ｒ）−５−アリル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３ａ）（７９２ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をフェノール（４７０ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。３０分間撹拌後すぐに、この反応混合物を減圧で濃縮し、５％ ＨＣｌで処理して、エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を炭酸カリウムで塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、表題生成物（４３０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12 (d, 1H, J= 6Hz), 4.50 (d, d, 1H, J= 6Hz, J= 15Hz), 4.62 (d, d, 1H, J= 6Hz, J= 15Hz), 5.25(m, 2H), 5.46(d, 1H, J = 7Hz), 5.98(m, 1H), 7.30 (m, 9H)。
ｃ．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−５−アリル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（６３ｃ）
（２，３−ｃｉｓ）−５−アリル−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６３ｂ）（４３０ｍｇ）がアミン成分であり、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）が酸成分であること以外は９７ｅの記載に類似した方法を使用して、表題化合物（５８２ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, C6D6) δ 0.93 (d, 1.5H, J= 7Hz), 1.05(d, 1.5H, J= 7Hz), 3.47 (２つのピーク, 2H), 4.22-4.67 (m, 3H), 5.06(m, 1H), 5.26(m, 2H), 5.68(m, 1H), 5.90(m, 1H), 6.25(d, 1H, J= 7Hz), 6.72(m, 2H), 6.25-7.38 (m, 10H). MS APCI, m/z = 520 (M+1). LC/MS: 2.46 分。
ｄ．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−５−（２−オキソエチル）−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６３ｄ）
６３ｃ（５８２ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（５３０ｍｇ）の水（１０ｍＬ）溶液に続いてＯｓＯ４の４％溶液（１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を１６時間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このようにして得られた生成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、過ヨウ素酸ナトリウム（５３０ｍｇ）の水（５０ｍＬ）溶液で処理した。１６時間撹拌後、この反応混合物を減圧で濃縮して、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機物を減圧で濃縮し、生成物をクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４１７ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマーとの１：１混合物で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (m, 3H), 3.47 (２つのピーク, 2H), 6.74(m, 2H), 7.25-7.60 (m, 12H)。
実施例６４．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（６４）
Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（６４ｇ）（６５ｍｇ，０．１７７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へ３，５−ジフルオロフェニル酢酸（３５ｍｇ，０．２３０ミリモル）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ，０．２３０ミリモル）、ＮＭＭ（２５ｍｇ，０．２４８ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（４４ｍｇ，０．２３０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。６：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６５ｍｇ，７０％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（６：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (m, 6H), 1.21-1.55 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 5.15 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.76 (m, 2H), 6.27 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.78 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.15-7.42 (m, 8H), 7.55 (br s, 1H). MS APCI, m/z =510 (M+1). LC/MS: 2.40 分。
前駆体、Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（６４ｇ）は、以下のように製造した：
ａ．（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸カリウム（６４ａ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミニウム［K. Horada, J. Org. Chem., 31, 1407, 1966］（２８．５４ｇ，０．１０モル）のエタノール（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）撹拌懸濁液をＫＯＨ（９．５ｇ，０．１７モル）のエタノール（６０ｍＬ）溶液で速やかに処理した。この混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、エチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌し、白色の固形物を濾過して取り、エチルエーテルで洗浄した。濾液をエチルエーテルで５００ｍＬへ希釈することによって第二の収穫物を得た。両方の試料を真空で乾燥させた。少量の収穫物１の試料の水中でのｐＨが８〜９であるのに対し、収穫物２の試料は、ｐＨ１４を有した。そこで、収穫物２を１５ｍＬの無水エタノールとともに１５分間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄して、真空で乾燥させた。収穫物１（１６．２３ｇ，８０％）［α］Ｄ２５＝−１４６°（ｃ＝１．０，Ｈ２Ｏ）、及び収穫物２（３．０３ｇ，１５％）［α］Ｄ２５＝−１４３°（ｃ＝１．２，Ｈ２Ｏ）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.97 (d, 1H, J=1.8 Hz), 3.66 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.22-7.35 (m, 5 H). HPLC (方法 B): 2.74 分。
ｂ．（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（６４ｂ）
氷水浴に冷やした（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸カリウム（６４ａ）（４．０４０ｇ，２０．００ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌懸濁液へ窒素下クロロギ酸イソブチル（２．７３０ｇ，２０．００ミリモル）をゆっくりシリンジより加えた。ＮＭＭ（０．４６０ｍｇ，４．５５ミリモル）を加えて、この混合物を、７５分にわたり１０℃へ徐々に温めながら撹拌した。この混合物を０℃へ冷やして、２−アミノフェノールを加えてから、冷却浴を外して、この反応を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈してから珪藻土に通して濾過して、懸濁した固形物を除去した。この溶液のロータリーエバポレーションにより黄色い固形物を得て、これをジエチルエーテルで摩砕して、濾過により採取した。この固形物をフィルター上に追加のジエチルエーテルで濯いで、純粋な表題化合物（３．９２０ｇ，７７％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.00 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 4.22 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.80 (m, 1H), 6.87-7.00 (m, 2H), 7.40 (s, 5H), 7.95 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 9.27 (s, 1H), 9.97 (s, 1H)。13C-DEPT NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 57.7 (CH), 58.4 (CH), 115.5 (CH), 119.4 (CH), 121.6 (CH), 125.1 (CH), 125.8 (C), 126.5 (CH), 128.9 (CH), 129.1 (CH), 135.9 (C), 147.7 (C), 165.4 (C). MS APCI, m/z = 256 (M+1). LC/MS: 2.12 分。
ｃ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（６４ｂ）の乾燥アセトニトリル（１５０ｍＬ）撹拌懸濁液へ窒素下トリフル酸スカンジウム（７３０ｍｇ，１．４８ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌してから、還流でさらに１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、珪藻土に通して濾過した。蒸発によりオフホワイトの固形物を得て、これを１０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２９０ｇ，６０％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（１０：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (d, 1H, J= 5 Hz), 4.63 (m, 1H), 5.28 (d, 1H, J= 10 Hz), 6.89 (m, 1H), 7.02-7.16 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 5H), 7.78 (br, 1H). MS APCI, m/z = 256 (M+1). LC/MS: 1.84 分. [α]D 25 =+288°(c = 5.0, CHCl3)。
ｄ．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アジド−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｄ）
（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｃ）（２．５３２ｇ，９．９２２ミリモル）のＤＣＭ（９０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下−４０℃でトリエチルアミン（１．６６７ｇ，１６．４７２ミリモル）をシリンジより加えた。次に、塩化トリフルオロメタンスルホニル（２．５４１ｇ，１５．０８０ミリモル）をシリンジよりゆっくり加えて、この混合物を−２５℃に２時間保った。追加のトリエチルアミン（１．６６７ｇ，１６．４７２ミリモル）に続いて塩化トリフルオロメタンスルホニル（２．５４１ｇ，１５．０８０ミリモル）を加えて、この反応を−２５℃に８時間保った。再び、追加のトリエチルアミン（１．６６７ｇ，１６．４７２ミリモル）をシリンジより加え、塩化トリフルオロメタンスルホニル（２．５４１ｇ，１５．０８０ミリモル）を続けて、この反応を−２５℃に２４時間保った。溶媒を減圧で加熱せずに蒸発させて、残渣をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かした。この撹拌ＤＭＦ溶液へアジ化ナトリウム（３．０００ｇ，４６．１５ミリモル）を−１０℃で加えて、この反応をそのまま周囲温度へ温めた。２時間後、この反応を水（３００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、次いで塩水で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。３０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（２０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.45 (d, 1H, J= 6 Hz), 5.56 (d, 1H, J= 6 Hz), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.10-7.26 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.51-7.61 (m, 3H). MS APCI, m/z = 253 (M+1-N2). LC/MS: 2.25 分. [α]D 25 = -179° (c = 5.0, CHCl3)。
ｅ．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｅ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アジド−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｄ）（１．１２８ｇ，４．０２４ミリモル）のエタノール（８０ｍＬ）溶液へ１Ｎ塩酸（４．４３ｍＬ）と５％パラジウム担持カーボン（６０ｍｇ）を加えた。この反応を水素でパージして、水素のバルーン下で２時間撹拌した。この反応を窒素でパージしてから、珪藻土に通して濾過した。溶媒を蒸発させて白色の固形物を得てから、これを撹拌しながらＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。有機相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（９７３ｍｇ，９５％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (br, 2H), 3.93 (d, 1H, J= 6.2 Hz), 5.45 (d, 1H, J= 6.2 Hz), 7.06-7.22 (m, 4H), 7.32-7.46 (m, 5H), 9.96 (br, 1H). MS APCI, m/z = 255 (M+1). LC/MS: 1.29 分。
ｆ．Ｎ ２ −［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（６４ｆ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｅ）（５０ｍｇ，０．１９７ミリモル）及びＨＯＢｔ（３３ｍｇ，０．２１４４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へＮＭＭ（５０ｍｇ，０．４９５ミリモル）とＥＤＡＣ−ＨＣｌ（４６ｍｇ，０．２４０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃで希釈して、１０％クエン酸水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させて、蒸発させた。１０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８５ｍｇ，９２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 6H, J= 5.9 Hz), 1.19-1.65 (m, 12H), 3.96 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.17 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.84 (d, 1H), J= 7.0 Hz), 6.45 (br d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.06 (m, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.60 (br s, 1H). MS APCI, m/z = 490 (M+Na). LC/MS: 2.42 分。
ｇ．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（６４ｇ）
Ｎ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−ロイシンアミド（６４ｆ）（８３ｍｇ，０．１７７ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ：トリフルオロ酢酸に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃに溶かした。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水で順に抽出してから、有機溶液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（６５ｍｇ，９９％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z = 368 (M+1). LC/MS: 1.63 分。
実施例６５．（２Ｓ）−２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６５）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６５ｂ）（８１ｍｇ，０．１９９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下３，５−ジフルオロフェニル酢酸（４０ｍｇ，０．２３２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２５９ミリモル）、ＮＭＭ（３０ｍｇ，０．２９７ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌してから蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。６：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２）で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８５ｍｇ，７６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.54 (s, 2H), 5.08 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.19 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 5.79 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.16 (br d, 1H, J= 6.5 Hz), 6.62 (br d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.66-6.86 (m, 3H), 6.87-7.04 (m, 3H), 7.08-7.39 (m, 10H), 7.50 (br s, 1H). MS APCI, m/z = 560 (M+1). LC/MS: 2.61 分。
前駆体、（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６５ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．（(１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ａ）
（２Ｓ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（４−フルオロフェニル）酢酸（２６９ｍｇ，１．００ミリモル）及び（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６ｅ）（２５４ｍｇ，１．００ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍｌ）撹拌溶液へ窒素下ＮＭＭ（１１１ｍｇ，１．１００ミリモル）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ，１．２０ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２１１ｍｇ，１．１０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ水溶液の間で分画した。有機相を分離させてから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。１０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望の２Ｒ，３Ｓジアステレオマーが初めに（Ｒｆ＝０．２７）溶出して、２Ｓ，３Ｒジアステレオマーが後で（Ｒｆ＝０．２０）溶出した。早期に溶出するジアステレオマーを含有する分画を合わせて、蒸発させて、表題化合物（２０２ｍｇ，４０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 4.94 (br, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.48 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 5.83 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.33 (br, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.38 (s, 5H), 7.48 (br, 1H). MS APCI, m/z = 528 (M+Na). LC/MS: 2.06 分。
ｂ．（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６５ｂ）
（（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ａ）（２０２ｍｇ，０．４００ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させて蒸発させて、表題化合物（１６０ｍｇ，９９％）を黄色いオイルとして得た。MS APCI, m/z = 406 (M+1). LC/MS: 1.60 分。
実施例６６．（２Ｓ）−２−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６６）
（２Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセトアミド（６５ｂ）（８１ｍｇ，０．１９９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下シクロヘキシル酢酸（３５ｍｇ，０．２４６ミリモル）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２５９ミリモル）、ＮＭＭ（３０ｍｇ，０．２９７ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で５時間撹拌してから蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。６：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（８９ｍｇ，８４％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４２（６：１ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.81-1.37 (m, 5H), 1.59-1.87 (m, 6H), 2.09 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 5.09 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.24 (br d, 1H, J= 6.5 Hz), 6.48 (br d, 1H, J= 6.5 Hz), 6.88-7.05 (m, 3H), 7.12-7.30 (m, 5H), 7.36 (s, 5H), 7.56 (br s, 1H). MS APCI, m/z = 530 (M+1). LC/MS: 2.69 分。
実施例６７．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６７）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６７ｃ）（６５ｍｇ，０．２２２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（６５ｍｇ，０．２６７ミリモル）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ，０．２９６ミリモル）、ＮＭＭ（３１ｍｇ，０．３０６ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５５ｍｇ，０．２８６ミリモル）を加えた。窒素下周囲温度で約１２時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄してから乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を１：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物（８６ｍｇ，７４％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（ジエチルエーテル）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 2.31 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J= 2.2 Hz), 5.11 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.69 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.87 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.69-6.86 (m, 3H), 7.26-7.53 (m, 9H). MS APCI, m/z = 518 (M+1). LC/MS: 2.63 分。
前駆体、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６７ｃ）は、以下のように製造した：
ａ．［(２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ａ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６４ｅ）（７００ｍｇ，３．２０７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でトリエチルアミン（３２４ｍｇ，３．２１ミリモル）と二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（７００ｍｇ，３．２０８ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ温めて、２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、はじめにＤＣＭで、そして最後に２０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９４３ｍｇ，８３％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５０（２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 4.90-5.05 (m, 2H), 5.76 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.05 (m, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.36-7.53 (m, 6H). MS ES+, m/z = 377 (M+Na). LC/MS: 1.93 分。
ｂ．［(２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｂ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ａ）（１６０ｍｇ，０．４５１ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ臭化プロパルギル（８０ｍｇ，０．６７２ミリモル）と粉末化炭酸セシウム（２１９ｍｇ，０．６７２ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で１８時間撹拌した。この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物より得られた残渣を５：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１４３ｍｇ，８０％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１９（６：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 2.30 (m, 1H), 4.69 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 5.66 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.39 (s, 5H), 7.48 (m, 1H). MS APCI, m/z = 293 (M+1). LC/MS: 2.86 分。
ｃ．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６７ｃ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−５−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｂ）（１２５ｍｇ，０．３１８ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶かして、周囲温度に９０分間保った。この溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させて蒸発させて、表題化合物（９２ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36 (br s, 2H), 2.29 (t, 1H, J= 2.3 Hz), 4.10 (m, 1H), 4.56 and 4.61 (dd, 1H, J= 2.4 Hz), 4.76 and 4.81 (dd, 1H, J= 2.4 Hz), 5.46 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.47 (m, 3H). MS APCI, m/z = 293 (M+1). LC/MS: 1.63 分。
実施例６８．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６８）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｅ）（２３０ｍｇ，０．８１０ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（２４３ｍｇ，１．００３ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３５ｍｇ，１．０００ミリモル）、ＮＭＭ（１０１ｍｇ，１．０００ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１９２ｍｇ，１．００１ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。３：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３１０ｍｇ，７５％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５７（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.07 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.22 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.43 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.71 (m, 1H), 6.05 (d, 0.5H, J= 7.4 Hz), 6.19 (d, 0.5H, J= 7.4 Hz), 6.41 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 6.58 (m, 1H), 6.63-6.87 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.30, (s, 2.5H), 7.36 (s, 2.5H), 7.63 (br, 0.5H), 8.00 (br, 0.5H). MS APCI, m/z =510 (M+1). LC/MS: 2.40 分。
前駆体、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｅ）は、以下のように製造した：
ａ．ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（６８ａ）
４−メトキシ−２−ニトロフェノール（１１．８７ｇ，７０ミリモル）、３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸エチル（１０．３９ｇ，５４ミリモル）、及びエタノール（１７５ｍＬ）の撹拌混合物へ６０％水素化ナトリウム（０．６５ｇ，１６ミリモル）を少量ずつ加えて、この赤い混合物を還流で９日間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、１０％炭酸カリウム水溶液で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、溶媒を真空で除去して、オイルを得た。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭに次いで、５％メタノール−ＤＣＭ）によりやや不純な表題化合物（９．５ｇ，４９％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (t, 3H) 3.25 (d, 1H, J=7.5 Hz) 3.77 (s, 3H), 4.20 (q, 2H) 4.67 (q, 1H, J= 3.5, 7.5 Hz), 5.51 (d, 1H, J=3.5 Hz), 6.82 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.92 (dd, 1H, J= 9.2, 3.0 Hz), 7.3-7.4 (m, 6H). HPLC (方法 A): 3.24 分。
ｂ．ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（６８ｂ）
ｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（６８ａ）、５％ Ｐｄ／Ｃ（５０％ Ｈ２Ｏ Ｄｅｇａｕｓｓａ触媒、０．５ｇ）、及びエタノール（２２５ｍＬ）の混合物をＰａｒｒ装置において４２ｐｓｉ水素で２．５時間水素化した。触媒を珪藻土のパッドに通して濾過して除き、エタノールで洗浄した。溶媒の除去により橙色のオイルを回収し、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで１０％エタノール−ＤＣＭ）により精製して、不純な表題化合物（６．５ｇ，７４％）を粘稠な橙色のオイルとして得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (t, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.1-4.2 (m, 4H), 4.58 (d, 1H, J= 3.5 Hz), 5.31 (d, 1H, J= 3.1 Hz), 6.10 (dd, 1H, J= 3, 8.8 Hz), 6.32 (d, 1H, J= 3 Hz), 6.58 (dd, 1H, J= 8.8 Hz), 7.3-7.4 (m, 7H). MS APCI, m/z = 332 (M+1). LC/MS: 1.61 分。
ｃ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｃ）
上記の不純なｅｒｙｔｈｒｏ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（６８ｂ）（６．４８ｇ，１９．６ミリモル）のキシレン（２００ｍＬ）撹拌・加温溶液を触媒量のｐＴＳＡ（０．４ｇ）で処理して、この黒ずんだ溶液をディーン・スターク条件下で１８時間還流させた。キシレンを真空で除去して、アセトン中の残渣をシリカゲルに予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いで４：１ ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）により薄黄色い固形物を得て、これを少量のＤＣＭに溶かして、ヘキサンで処理した。表題化合物（２．５９ｇ，４６％）を濾過により薄黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.66 (d, 1H, J= 5.3Hz), 3.78 (s, 3H), 4.64 (q, J= 5.3 Hz, J= 9.7Hz), 5.25 (d, 1H, J= 9.7 Hz), 6.58 (d, 1H, J= 3.1 Hz), 6.62 (dd, 1H, J= 2.6Hz, J= 8.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.4-7.5 (m, 5H), 7.65 (bs, 1H, NH). MS APCI, m/z = 286 (M+1). LC/MS: 1.73 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アジド−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｄ）
（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｃ）（２．５４２ｇ，８．９１６ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下−１０℃でトリエチルアミン（１．３５３ｇ，１３．３７０ミリモル）をシリンジより加えた。次いで、塩化トリフルオロメタンスルホニル（２．２５３ｇ，１３．３６９ミリモル）をシリンジよりゆっくり加えて、この混合物を−１０℃に約１２時間保った。追加のトリエチルアミン（１．３５３ｇ，１３．３７０ミリモル）をシリンジより加えて、塩化トリフルオロメタンスルホニル（２．２５３ｇ，１３．３６９ミリモル）を続けて、この反応を−２５℃に６時間保った。この反応を０℃へ温めて、１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）の添加により冷やした。有機相を分離させ、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣へ酢酸エチルを加えて、生じる沈殿を採取した（アルコール出発物質、１．７１２ｇ，６７％を回収した）。この液体を蒸発させて、残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。アジ化ナトリウム（２．０００ｇ，３０．７６９ミリモル）を加えて、この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相からの残渣をＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ，２９％，回収した出発物質より説明される）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79.(s, 3H), 4.43 (d, 1H, J= 6.3 Hz), 5.52 (d, 1H, J=6.3 Hz), 6.57 (d, 1H, J= 3.1 Hz), 6.73 (dd, 1H, J= 8.8, 3.0), 7.15 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.43 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.77 (br, 1H). MS APCI, m/z = 283 (M+1-N2). LC/MS: 2.35 分。
ｅ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｅ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アジド−７−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６８ｄ）（２５４ｍｇ，０．８１８ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へ５％パラジウム担持カーボン（３０ｍｇ）と１Ｎ塩酸（１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を水素のバルーン下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土に通して濾過して、この溶液を蒸発させた。固形の残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に懸濁させて、溶けるまで撹拌した。有機相を分離させ、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲル（５ｇ）の栓（ｐｌｕｇ）に通過させることによって残渣を精製して、表題化合物（２３０ｍｇ，９９％）をオフホワイトの固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.50 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.56 (d, 1H, J= 3.1 Hz), 6.73 (dd, 1H, J= 8.7, 3.1), 7.17 (d, 1H, 8.8 Hz), 7.38 (m, 4H), 7.50 (m, 2H). MS APCI, m/z = 285 (M+1). LC/MS: 1.47 分。
実施例６９．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６９）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６９ｂ）（５９ｍｇ，０．１９９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（５９ｍｇ，０．２４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３３ｍｇ，０．２４５ミリモル）、ＮＭＭ（３０ｍｇ，０．２９７ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（４７ｍｇ，０．２４５ミリモル）を加えた。窒素下周囲温度で９０分間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄してから乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６４ｍｇ，６２％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１７（１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 1.29 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 1.54 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.47 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.93 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.60 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.87 (br d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.25 (br d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.67-6.86 (m, 3H), 7.21-7.43 (m, 9H). MS APCI, m/z = 522 (M+1). LC/MS: 2.75 分。
前駆体、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６９ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．［（２Ｒ，３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ａ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ａ）（１２５ｍｇ，０．３５２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下２−ヨードプロパン（９０ｍｇ，０．５２９ミリモル）と粉末化炭酸セシウム（１７２ｍｇ，０．５２９ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物からの残渣を５：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（８２ｍｇ，５８％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（５：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, 6H, J= 7.0 Hz), 1.37 (s, 9H), 4.81 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.19-7.48 (m, 9H). MS APCI, m/z = 397 (M+1). LC/MS: 2.75 分。
ｂ．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−イソプロピル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（６９ｂ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９ａ）（８０ｍｇ，０．２０２ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かして、周囲温度に３０分間保った。この溶液を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させて蒸発させて、表題化合物（５９ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 297 (M+1). LC/MS: 1.79 分。
実施例７０．［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０ｂ）（１３０ｍｇ，０．３９８ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（１２５ｍｇ，０．５１４ミリモル）、ＨＯＢｔ（７１ｍｇ，０．５２５ミリモル）、ＮＭＭ（５３ｍｇ，０．５２５ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１００ｍｇ，０．５２２ミリモル）を加えた。窒素下周囲温度で４８時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄してから乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（１８５ｍｇ，８２％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１３（１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.21 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.46 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.23 (m, 1H), 4.55 and 4.68 (AB 四重項, 2H, J= 17.1 Hz), 5.16 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.72 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.87 (br d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.17 (br d, 1H, J= 6.6 Hz), 6.66-6.87 (m, 3H), 7.19-7.33 (m, 4H), 7.37 (s, 5H). MS APCI, m/z = 552 (M+1). LC/MS: 2.52 分。
前駆体、［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０ａ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ａ）（１５０ｍｇ，０．４２３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下ブロモ酢酸メチル（９７ｍｇ，０．６３４ミリモル）と粉末化炭酸セシウム（２０７ｍｇ，０．６３５ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物からの残渣を、４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１７５ｍｇ，９７％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 9H), 3.80 (s, 3H), 4.54 and 4.69 (AB 四重項, 2H, J= 17.1 Hz), 4.93 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 5.70 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.19-7.29 (m, 4H), 7.35-7.48 (m, 5H). MS APCI, m/z = 327 (M-BOC). LC/MS: 2.76 分。
ｂ．［（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０ｂ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０ａ）（１７５ｍｇ，０．４１０ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶かして、周囲温度に３０分間保った。この溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、残渣を次の工程にすぐに使用した。
実施例７１．［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸（７１）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（｛Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニル｝アミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸メチル（７０）（１３３ｍｇ，０．２４１ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）撹拌溶液へ水酸化リチウム（１１ｍｇ，０．２６２ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、透明な均質溶液がもたらされるまで、メタノールを数滴加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌してから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機溶液を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ガラス様の固形残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かしてから、ヘキサンの添加により沈殿させて、表題化合物（１２４ｍｇ，９６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.08 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.41 and 3.48 (AB 四重項, 2H, J= 14.5 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.02 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.55 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.94 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.24-7.49 (m, 10H), 8.33 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 12.94 (br, 1H). MS APCI, m/z = 538 (M+1). LC/MS: 2.27 分。
実施例７２．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（７２）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７２ｂ）（１５０ｍｇ，０．４８６ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液へＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（１３０ｍｇ，０．５３４ミリモル）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ，０．５５５ミリモル）、ＮＭＭ（６０ｍｇ，０．５９４ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１０３ｍｇ，０．５３７ミリモル）を加えた。窒素下周囲温度で約１２時間撹拌後、溶媒を蒸発させて、残渣をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画した。この有機溶液を分離させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄してから乾燥させ、濾過して、蒸発させた。５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２３０ｍｇ，８８％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（５：１ ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20 (m, 1H), 0.36-0.64 (m, 3h), 1.14 (m, 1H), 1.21 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.10-4.29 (m, 2H), 5.05 (t, 1H, J= 7.0 Hz), 5.68 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.90 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.68-6.85 (m, 3H), 7.28 (s, 4H), 7.36, s, 5H). MS APCI, m/z = 534 (M+1). LC/MS: 2.78 分。
前駆体、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７２ｂ）は、以下のように製造した：
ａ．［(２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ａ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ａ）（１９０ｍｇ，０．５３６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下（ブロモメチル）シクロプロパン（１０８ｍｇ，０．８００ミリモル）と粉末化炭酸セシウム（２６４ｍｇ，０．８１０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物からの残渣を、６：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２０１ｍｇ，９２％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３１（６：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.19 (m, 1H), 0.35-0.62 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 3.50 及び 3.55 (dd, 1H, J= 7.0 Hz), 4.12 及び 4.17 (dd, 1H, J= 7.0 Hz), 4.93 (m, 2H), 5.65 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.41 (m, 5H). MS APCI, m/z = 309 (M-BOC). LC/MS: 3.08 分。
ｂ．（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７２ｂ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ａ）（２０１ｍｇ，０．４９２ミリモル）を５：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かして、周囲温度に１時間保った。この溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。この有機溶液を乾燥させ、蒸発させて、残渣を次の工程にすぐに使用した。MS APCI, m/z = 309 (M+1). LC/MS: 1.82 分。
実施例７３．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（７３）
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−７−メトキシ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６８）（９５ｍｇ，０．１８６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下（ブロモメチル）シクロプロパン（７０ｍｇ，０．５１８ミリモル）と粉末化炭酸セシウム（１７０ｍｇ，０．５２１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物より得られた残渣を、ジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６５ｍｇ，６２％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２６（ジエチルエーテル）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.23 (m, 1H), 0.37-0.65 (m, 3H), 1.07 (d 1.5H, J= 7.0 Hz), 1.21 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.43 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.89 (br d, 1H), 5.99 (br d, 1H), 6.20 (br t, 1H), 6.66-6.85 (m, 5H) 7.19 (d, 1H, 8.3 Hz), 7.30-7.42 (m, 6H). MS APCI, m/z = 564 (M+1). LC/MS: 2.77 分。
実施例７４．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−５−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（７４）
［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニルアミノ）−４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル］酢酸（７１）（５６ｍｇ，０．０９８ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１４８ミリモル）、ＮＭＭ（２１ｍｇ，０．２０７ミリモル）、アゼチジン（２０ｍｇ，０．３５１ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２９ｍｇ，０．１５１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と１Ｎ ＨＣｌ水溶液で順に抽出した。この有機溶液より得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶により精製して、表題化合物（４６ｍｇ，８１％）を白色の固形物として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 2.36 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.02-4.45 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.71 (d, 1H, J= 16.2 Hz), 5.14 (t, 1H, J= 7.2 Hz), 5.74 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.96 (br d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.21 (br d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.67-6.85 (m, 3H), 7.22-7.51 (m, 9H). MS APCI, m/z = 577 (M+1). LC/MS: 2.30 分。
実施例７５．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（７５）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７５ｈ）（７５ｍｇ）、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ）、及びＮＭＭ（２８ｍｇ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液へＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７９ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下２５℃で２時間撹拌した。この反応を１Ｎ塩酸で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、１Ｎ炭酸カリウムで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール−ＤＣＭ）により精製して、オフホワイトの固形の表題化合物（１１０ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.03-1.12 (m, 3H), 3.41-3.45 (m, 2H), 4.21-4.35 (m, 1H), 5.58-5.62 (m, 1H), 6.91-7.11 (m, 3H), 7.28-7.50 (m, 9H), 8.22-8.33 (m, 1H), 10.38-10.42 (m, 1H). MS APCI, m/z = 498 (M+1). LC/MS: 2.38 分。
出発の（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７５ｈ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ａ）
表題化合物は、Carlo Banzatti, Franco Heidempergher, and Piero Melloni; J. Heterocyclic Chem. 20, 259 (1983) の公知の手順に従って製造した。
ｂ．（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アジド−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｂ）
（２ＲＳ，３ＲＳ）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ａ）（３．００ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．６３ｇ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液へ窒素下０℃で２，６−ルチジンをシリンジより加えた。この混合物を０℃に１時間保った。追加のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９８７ｍｇ）及び２，６−ルチジン（３７５ｍｇ）を加えて、この混合物を０℃に３０分間保った。この反応を加熱せずに真空で濃縮して、生じる残渣をＤＭＦ（９０ｍｌ）にすぐに溶かした。この溶液へアジ化ナトリウム（８３８ｍｇ）を加えて、この混合物を４５℃まで約１２時間加熱した。ＤＭＦを真空で加熱しながら除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１０：１ ヘキサン：酢酸エチル）により残渣を精製して、表題化合物（２．８２ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.09 (t, 3H, J=7 Hz), 4.16 (m, 2H), 4.73 (d, 1H, J=4 Hz), 6.16 (d, 1H, 4 Hz), 7.20-7.48 (m, 7H), 7.87 (dd, 1H, J=3 Hz, J=8 Hz). MS APCI, m/z = 347 (M+1-N2) LC/MS: 2.81 分。
ｃ．（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｃ）
（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アジド−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｂ）（２．６０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．０１ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液へ水（２ｍＬ）を加えて、この混合物を１時間還流させてから、２５℃で約１２時間撹拌した。この反応を真空で濃縮し、生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．５５ｇ）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.01 (t, 3H, J=7 Hz), 1.85 (s, 2H), 3.76 (d, 1H, J=5 Hz), 3.99 (q, 2H, J=7 Hz), 5.75 (d, 1H, J=5 Hz), 6.89-7.44 (m, 7H), 7.85 (dd, 1H, J=3 Hz, J=9 Hz). MS APCI, m/z = 349 (M+1). LC/MS: 1.82 分。
ｄ．（２ＳＲ，３ＲＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｄ）
（２ＳＲ，３ＲＳ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｃ）（１．７２ｇ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液へＴＨＦ（１２ｍｌ）中の二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ）を加えて、この混合物を２５℃で７０時間撹拌した。この反応を真空で濃縮し、生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２．２１ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.95 (t, 3H, J=7 Hz), 1.32 (s, 9H), 3.95 (q, 2H, J=7 Hz), 4.53 (m, 1H), 5.86 (d, 1H, J=5.85 Hz), 7.09-7.20, (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.83 (dd, 1H, J=3 Hz, J=8 Hz). MS APCI, m/z = 349 (M+1-Boc). LC/MS: 2.96 分。
ｅ．（２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｅ）
（２ＳＲ，３ＲＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｄ）（２．１６ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液へ５％パラジウム担持カーボン（５００ｍｇ）を加えて、この混合物をＰａｒｒ装置において３５ｐｓｉで水素化した。この混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０：３ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．５５ｇ）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.07-1.13 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 5.75-6.04 (m, 1H), 6.24-6.32 (m, 0.5H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.63-6.67 (m, 0.5H), 7.22-7.49 (m, 6H), 7.82 (d, 1H, J=10 Hz), 8.53 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H). MS APCI m/z = 418 (M+1). LC/MS: 2.74 分。
ｆ．（２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン酸（７５ｆ）
（２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン酸エチル（７５ｅ）（１．５２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へ窒素下０℃で水酸化リチウム（１６８ｍｇ）の水（２５ｍｌ）溶液を加えた。この混合物を０℃で１．５時間、次いで２５℃で１時間撹拌した。この反応を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層へ１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空にして、表題化合物（１．６８ｇ）を粗製の粘着固形物として得た。さらなる分析も精製も実施しなかった。
ｇ．［（２，３−ｃｉｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｇ）
粗製の（２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−アミノ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン酸（７５ｆ）（５８０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２５１ｍｇ）、及びＮＭＭ（１５０ｍｇ）のＤＣＭ（６０ｍｌ）溶液へＥＤＡＣ−ＨＣｌ（３５３ｍｇ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、この反応を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（２４２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.32 (s, 9H), 4.74 (t, 1H, J=7 Hz), 5.33 (d, 1H, J=8 Hz0, 5.64 (d, 1H, J=6 Hz), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.26-7.45 (m, 5H), 10.39 (s, 1H). MS APCI m/z = 373 (M+1) LC/MS: 2.63 分。
ｈ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７５ｈ）
［（２，３−ｃｉｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｇ）のＤＣＭ溶液へトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＤＣＭに溶かした。この溶液を１Ｎ塩化カリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（３６２ｍｇ）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.46 (s, 2H), 3.81 (d, 1H, J=6 Hz), 5.45 (d, 1H, J=7 Hz), 6.88-7.01 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 5H), 10.07 (s, 1H). MS APCI m/z = 273 (M+1) LC/MS:1.50 分。
実施例７６．（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタンアミド（７６）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−フルオロ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（７５ｈ）（７５ｍｇ）、（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸（７６ｂ）（７３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ）、及びＮＭＭ（２８ｍｇ）のＤＣＭ（８ｍｌ）溶液へＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７９ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下２５℃で２時間撹拌した。この反応を１Ｎ塩酸で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、１Ｎ炭酸カリウムで洗浄した。この有機層を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール−ＤＣＭ）により精製して、オフホワイトの固形の表題化合物（１１０ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.81-0.94 (m, 8H), 1.27-1.46 (m, 1H), 1.56-1.80 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.97-5.15 (m, 1H), 5.33-5.35 (m, 1H), 5.47-5.75 (m, 3H), 6.89-7.06 (m, 4H), 7.12-7.43 (m, 8H), 7.97-8.22 (m, 2H), 10.32-10.39 (m, 1H). MS APCI, m/z = 520 (M+1). LC/MS: 2.51 分。
（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸（７６ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸メチル（７６ａ）
（２Ｓ）−アミノ（フェニル）酢酸メチル（３．０６ｇ）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸塩酸塩、ＮＭＭ（１．８５ｍＬ）、及びＨＯＢｔ（６．１５ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液へＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５．８１ｇ）を加えた。次いで、追加のＮＭＭ（２．３１ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で約１２時間撹拌した。この反応を濃縮して、残渣を酢酸エチルに溶解させ、０．１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（４．２０ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92-0.95 (m, 6H), 1.47-1.67 (m, 2H), 1.76-2.04 (m, 1H), 2.63 (bs, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (d, 1H, J=9 Hz), 5.58 (d, 1H, J=8 Hz), 7.26-7.42 (m, 5H). MS APCI, m/z = 280 (M+1). LC/MS: 1.95 分。
ｂ．（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸（７６ｂ）
０℃へ冷やした（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸メチル（７６ａ）（４．１８５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍｌ）溶液へ水酸化リチウム（１．４５ｇ）を少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で約１２時間撹拌した。この反応を１Ｎ塩酸でｐＨ＝１まで酸性化した。この混合物を濃縮してＴＨＦを除去して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を粘着した白色の固形物として得た。ＤＣＭ−ジエチルエーテルでの摩砕により、浮遊性の固形物（３．８５ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 6H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.25 (bs, 2H), 4.20-4.25 (m, 1H), 5.56 (d, 1H, J=7 Hz), 7.35-7.39 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J=7 Hz). MS APCI, m/z = 266 (M+1). LC/MS: 1.68 分。
実施例７７．Ｎ ２ −［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（７７）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）（５４ｍｇ，０．１８５ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ窒素下Ｎ−［（（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸（７７ｄ）（４８ｍｇ，０．１８５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３２ｍｇ，０．２３７ミリモル）、トリエチルアミン（７５μＬ，０．５３８ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈してから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、２０％ Ｋ２ＣＯ３、及び塩水で抽出した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。ＤＣＭに次いで１００：１及び５０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（４０ｍｇ，４３％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.20 (m, 3H), 4.25-4.42 (m, 1H), 4.90-5.07 (m, 2H), 5.59 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 6.44 (d, J= 5 Hz, 0.5H), 6.47 (d, J= 5 Hz, 0.5H), 7.00-7.45 (m, 12H), 7.61-7.78 (m, 1H), 7.92-8.15 (m, 1H), 10.27 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 496 (M+1). LC/MS: 2.12 分。
必要な酸は、以下のように製造した：
ａ．Ｎ−［（（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸メチル（７７ａ）
ｂ．Ｎ−［（（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸メチル（７７ｂ）
３，５−ジフルオロマンデル酸（２．５０ｇ，１３．３ミリモル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液へ窒素下Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．８６ｇ，１３．３ミリモル）、ＨＯＢｔ（３．６ｇ，２６．６ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（４．２ｇ，２１．９ミリモル）、及びＮＭＭ（３．８４ｍＬ，３４．９ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌してから蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で順に抽出した。有機溶媒を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１００：１（ｖ／ｖ）ＣＨＣｌ３−メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（２．０ｇ，５６％）をジアステレオマーの１：１の混合物として、白色の固形物として得た。キラルＨＰＬＣを以下の条件で使用して、このジアステレオマーを分離させた：溶出液（ヘキサン−イソプロパノール）＝９０：１０，カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ。
Ｎ−［（（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸メチル（７７ａ）、白色の固形物として。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.43 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H). MS m/z = 274 (M+1). LC/MS: 1.48 分。
Ｎ−［（（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸メチル（７７ｂ）、白色の固形物として。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.23 (d, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.43 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H). MS m/z = 274 (M+1). LC/MS: 1.40 分。
ｃ．Ｎ−［（（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸（７７ｃ）
Ｎ−［（（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸メチル（７７ａ）（５００ｍｇ，１．９３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ（１００ｍｇ，４．１８ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を窒素下約１２時間撹拌して、この溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨが約１になるまで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。表題化合物（４７０ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, 3H), 4.63 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H). MS m/z = 260 (M+1). LC/MS: 1.20 分。
ｄ．Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸（７７ｄ）
Ｎ−［（（２Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸メチル（７７ｂ）（５００ｍｇ，１．９３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ（１００ｍｇ，４．１８ミリモル）の水（４ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を窒素下約１２時間撹拌して、この溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨが約１になるまで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。表題化合物（４７０ｍｇ，９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, 3H), 4.63 (q, 1H), 5.33 (d, 1H), 6.85 (m, 3H). MS m/z = 260 (M+1). LC/MS: 1.21 分。
実施例７８．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（７８）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（６ｅ）（７６ｍｇ，０．２６３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へ窒素下Ｎ−［（（２Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシルアセチル］−Ｌ−アラニン酸（７７ｃ）（６８ｍｇ，０．２６３ミリモル）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ，０．３３３ミリモル）、トリエチルアミン（１００μＬ，０．７１７ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．３７０ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈してから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、２０％ Ｋ２ＣＯ３、及び塩水で抽出した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。ＤＣＭに次いで１００：１〜５０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（６０ｍｇ，４６％）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.20 (m, 3H), 4.25-4.42 (m, 1H), 4.90-5.07 (m, 2H), 5.59 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 6.44 (d, J = 5 Hz, 0.5H), 6.48 (d, J= 5 Hz, 0.5H), 7.00-7.45 (m, 12H), 7.61-7.78 (m, 1H), 7.92-8.15 (m, 1H), 10.27 (s, 0.5H), 10.31 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 496 (M+1). LC/MS: 2.12 分。
実施例７９．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（７９）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン塩酸塩（７９ｇ）（５０ｍｇ，０．１７２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ窒素下Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（５０ｍｇ，０．２０５ミリモル）、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ，０．２６０ミリモル）、トリエチルアミン（９５μＬ，０．６８２ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５０ｍｇ，０．２６１ミリモル）を加えた。この混合物を周囲温度で約１２時間撹拌し、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈してから、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、２０％ Ｋ２ＣＯ３、及び塩水で抽出した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。ＤＣＭに次いで１００：１〜５０：１（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−メタノールで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５０ｍｇ，６１％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, J= 7 Hz, 1.5H), 0.94 (d, J= 7 Hz, 1.5H), 2.90-3.03 (m, 2H), 3.22-3.47 (m, 2H), 3.82-3.94 (m, 1H), 4.02 (五重項, J= 7 Hz, 0.5H), 4.14 (五重項, J= 7 Hz, 0.5H), 4.40 (t, J= 8 Hz, 0.5H), 4.48 (t, J= 8 Hz, 0.5H), 6.82-7.36 (m, 12H), 7.41 (d, J= 7 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J= 7 Hz, 0.5H), 10.24 (s, 0.5H), 10.25 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 478 (M+1). LC/MS: 2.40 分。
必要とされる（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン塩酸塩（７９ｇ）は、以下のように製造した：
ａ．１−（３，３−ジエトキシ−２−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼン（７９ａ）
水素化ナトリウム（６．０ｇ，０．１５モル、６０％オイル分散）のＤＭＦ（３７５ｍＬ）懸濁液をベンザルマロン酸ジエチル（２４．８ｇ，０．０９９モル）に続いて２−ニトロトルエン（１５．１ｇ，０．１１０モル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液で処理して、生じる反応混合物を１６時間撹拌した。この期間の最後に、この反応混合物を酢酸（２０ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に続いて水（１Ｌ）で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。９：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃでの溶出によって、表題化合物（１１．７４ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, 3H, J= 7 Hz), 1.30 (t, 3H, J= 7 Hz), 3.27 (dd, 1H, J= 10 Hz, J= 14 Hz), 4.48 (dd, 1H, J= 4Hz, J= 10 Hz), 3.87 (m, 3H), 4.23 (q, 1H, J= 7 Hz), 6.99-7.60 (m, 8H), 7.74 (d, 1H, J= 1 Hz)。
ｂ．［２−（３，３−ジエトキシ−２−フェニルプロピル）フェニル］アミン−アセテート（７９ｂ）
１−（３，３−ジエトキシ−２−フェニルプロピル）−２−ニトロベンゼン（１１．７４ｇ，３０．５ミリモル）（７９ａ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液をＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の存在下に水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で１６時間水素化した。この期間の最後に、この反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過して、このパッドを酢酸で洗浄した。減圧での濃縮時に、表題化合物（１１．３６ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J= 10 Hz), 1.30 (t, 3H, J= 7 Hz), 2.27 (dd, 1H, J=11 Hz,J= 14 Hz), 3.08 (dd, 1H, J= 3 Hz, J= 14 Hz), 3.62 (dt, 1H, J=11, 15Hz), 3.84 (m, 3H), 4.27 (q, 1H, J = 7Hz), 6.36 (m, 2H), 6.61 (d, 1H, J= 8 Hz), 6.87-7.26 (m, 5H). MS APCI, m/z = 356 (M+1). LC/MS: 2.11 分.
ｃ．２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸エチル（７９ｃ）
［２−（３，３−ジエトキシ−２−フェニルプロピル）フェニル］アミン−アセテート（１１．３６ｇ，３１．９ミリモル）（７９ｂ）の溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、炭酸ナトリウムの溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、無水炭酸カリウムでの乾燥時に減圧で濃縮した。生じる生成物をｏ−キシレン（１５０ｍＬ）に溶かし、ｐＴＳＡ一水和物（１９０ｍｇ，１．０２ミリモル）で処理し、加熱して３時間還流させた。この期間の最後に、この反応混合物をそのまま冷やしてから、氷中に冷やした。固形の沈殿を濾過して、表題化合物（６．９ｇ）を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (t, 3H, J= 7 Hz), 2.81 (dd, 1H, J= 4 Hz, J= 14 Hz), 3.58 (dd, 1H, J= 7 Hz, 14Hz), 3.76 (d, 1H, J= 9 Hz), 4.00 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 6.91-7.33 (m, 9H), 7.58 (s, 1H). MS APCI, m/z = 310 (M+1). LC/MS: 2.21 分。
ｄ．４（ＲＳ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（７９ｄ）
５０ｍＬ Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中の２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸エチル（７９ｃ）（５．１４ｇ，１６．６ミリモル）、４−アミノチオフェノール（４．４９ｇ，３５．９ミリモル）、及びＬｉＢｒ（８．６６ｇ，９９．７ミリモル）の撹拌スラリーを１６０℃まで２４時間加熱した。冷やした混合物を２００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、２０％ Ｋ２ＣＯ３、及び塩水で洗浄した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物を摩砕（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）して、白色の粉末（２．９６ｇ，７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.72 (m, 2H), 2.90 (dd, J= 7 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 7 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.70 (五重項, J= 7 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.10-7.40 (m, 8H), 7.71 (br s, 1H). MS APCI, m/z = 238 (M+1). LC/MS: 2.24 分。
ｅ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−ヨード−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（７９ｅ）
−２０℃へ冷やした４（ＲＳ）−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（７９ｄ）（３．５４ｇ，１４．９ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．５ｍＬ，７５．０ミリモル）の８０ｍＬ ＤＣＭ撹拌溶液へヨードトリメチルシラン（６．０ｇ，３０ミリモル）をゆっくり加えた。添加が完了したときに、この混合物を１０分間撹拌してから、ヨウ素（７．６１ｇ，３０．０ミリモル）をすべて１分量で加えた。この混合物を−２０℃で１．５時間撹拌し、８００ｍＬ ＤＣＭで希釈して、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液、水、及び塩水で抽出した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の固形物（４．０７ｇ，７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (dd, J= 5 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 7 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 7 Hz, J= 14 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.00-7.20 (m, 5H), 7.21-7.42 (m, 4H), 10.07 (br s, 1H). MS APCI, m/z = 364 (M+1). LC/MS: 2.49 分。
ｆ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アジド−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（７９ｆ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−ヨード−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（７９ｅ）（４．０７ｇ，１１．２ミリモル）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液へアジ化ナトリウム（５．６ｇ，８６ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間撹拌し、ＤＭＦを減圧で除去して、残渣を５００ｍＬ ＣＨＣｌ３に溶かした。この溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で抽出した。この有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、３．２４ｇ（定量的）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.99 (dd, J = 7 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 13 Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 7 Hz, J= 13 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.15-7.43 (m, 8H), 7.93 (br s, 1H). MS APCI, m/z = 251 (M+1-N2). LC/MS: 2.40 分。
ｇ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン塩酸塩（７９ｇ）
Ｐａｒｒ水素フラスコへ１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）に続いて１５０ｍＬ無水エタノールを加えた。次いで、これへ（３，４−ｃｉｓ）−３−アジド−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（７９ｆ）（１．７０ｇ，６．０６ミリモル）を加えた。この混合物を熱線銃で穏やかに温めて、アジドを溶かした。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、このフラスコをＰａｒｒ（登録商標）シェーカー上に置いて、真空化／水素で再充填（４サイクル）した。この混合物を５０ｐｓｉの水素下に２４時間振り混ぜ、珪藻土に通して濾過して、エタノールを蒸発させた。残渣を２００ｍＬ Ｅｔ２Ｏとともに３０分間撹拌して、沈殿した生成物を濾過して取り、エーテルで洗浄して、真空で１８時間乾燥させて、残留エーテルを含有する表題化合物（１．６１ｇ，９２％）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (t, J= 13 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 7 Hz, J= 14 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 7 Hz, J= 12 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.32-7.46 (m, 7H), 8.04 (br s, 3H), 10.60 (s, 1H). MS APCI, m/z = 253 (M+1-HCl). LC/MS: 1.48 分。
実施例８０．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（８０）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８０ｃ）（５１．１ｍｇ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８０）（３７ｍｇ，６５％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.89 (d 1.5H), 0.97 (d, 1.5H), 2.90 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.79 (q, 1H), 6.76-6.72 (m, 11H). MS APCI, m/z = 510 (M+1), 532 (M+Na). LC/MS: 2.54 分。
出発のアミン、（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８０ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［(３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ａ）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｋ）（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ窒素下０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（６１ｍｇ）を加えた。この固形物を完全に溶かした後で、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ）を加えて、この混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させて、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（６８ｍｇ，９９％）を粘稠なオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s 9H), 3.04 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.54-7.70 (m, 8H). MS APCI, m/z = 371 (M+1), 532 (M+Na). LC/MS: 2.88 分。
ｂ．［(３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｂ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ａ）（６８．５ｍｇ）及びＫＯＨ（１３．４ｍｇ）の混合物へ窒素下２５℃でＢｕ４ＮＢｒ（６．０ｍｇ）を加えた。次いで、ＭｅＩ（１１．０μＬ）を滴下した。この混合物を２５℃で１８時間撹拌し、真空で濃縮してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（６５ｍｇ，９２％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ 1.42 (s 9H), 3.04 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 6.54-7.70 (m, 8H). MS APCI, m/z = 285 (M+1-Boc). LC/MS: 2.98 分。
ｃ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８０ｃ）
［（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｂ）（６５．０ｍｇ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液へ窒素下２５℃でＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（４２．０ｍｇ，８７．５％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.42 (d, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 6.54-7.47 (m, 8H). MS APCI, m/z = 285 (M+1). LC/MS: 1.60 分。
実施例８１．（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］アミノ｝−２−オキソ−１−フェニルエチル）−２−ヒドロ−４−メチルペンタンアミド（８１）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８ｋ）（２７ｍｇ）をアミン成分として、そして（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸（２７ｍｇ）を酸成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８１）（４５ｍｇ，８７％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.76 (m, 1H), 0.87 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.62-7.36 (m, 13H). MS APCI, m/z = 518 (M+1), 540 (M+Na). LC/MS: 2.46 分。
実施例８２．（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）２−オキソ−２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］アミノ｝−１−フェニルエチル）ペンタンアミド（８２）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（５０ｍｇ）をアミン成分として、そして（２Ｓ）−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタノイル］アミノ｝（フェニル）酢酸（４６ｍｇ）を酸成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８２）（８０ｍｇ，９３％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.76 (m, 1H), 0.87 (m, 6H), 1.55 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.61-7.49 (m, 14H). MS APCI, m/z = 500 (M+1). LC/MS: 2.43 分。
実施例８３．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３Ｓ，４Ｒ）−２−オキソ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（８３）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８３ｃ）（７７ｍｇ）をアミン成分して使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、白い固形の表題化合物（８３）（１１０ｍｇ，７９％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.80 (d 1.5H), 1.12 (d, 1.5H), 2.28 (d, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.73 (q, 1H), 6.58-6.78 (m, 3H), 6.99 (m, 4H), 7.17-7.39 (m, 5H). MS APCI, m/z = 516 (M+1), 538 (M+Na). LC/MS: 2.56 分。
出発のアミン、（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８３ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［(３，４−ｃｉｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ａ）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（３００ｍｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液へ窒素下０℃で（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２９ｍｇ）を加えた。この固形物を完全に溶かした後で、ＴＥＡ（０．４２ｍＬ）を加えて、この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮してから、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させて、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（３６０ｍｇ，９８％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s 9H), 2.15 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 6.60-7.80 (m, 9H). MS APCI, m/z = 253 (M+1-Boc). LC/MS: 2.55 分。
ｂ．［(３，４−ｃｉｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｂ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［（３，４−ｃｉｓ）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ａ）（１００ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ）の混合物へ窒素下２５℃で臭化プロパルギル（３５μＬ，トルエン中８０重量％）を加えた。この混合物を２５℃で１８時間撹拌し、真空で濃縮してから、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）の間で分画した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（１０５ｍｇ，９６％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.42 (s 9H), 2.28 (s, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.72-7.71 (m, 9H). MS APCI, m/z = 291 (M+1-Boc). LC/MS: 2.82 分。
ｃ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８３ｃ）
［（３，４−ｃｉｓ）−２−オキソ−４−フェニル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３ｂ）（１１０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へ窒素下２５℃でＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に再び溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（７７ｍｇ，９５％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.27 (s, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.91(d, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.25-7.39 (m, 9H). MS APCI, m/z = 291 (M+1). LC/MS: 1.68 分。
実施例８４．Ｎ １ −［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（８４）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８４ｂ）（５０ｍｇ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８４）（７２ｍｇ，８５％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.21(m, 1H), 1.29 (d, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.78 (d, 1H), 6.53-7.52 (m, 12H). MS APCI, m/z = 532 (M+1), 554 (M+ Na). LC/MS: 2.74 分。
出発の アミン、（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８４ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［(３，４−ｃｉｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ａ）
臭化シクロプロピルメチルを使用すること以外は実施例８３ｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８４ａ）（８１％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.42 (s 9H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.72-7.71 (m, 9H). MS APCI, m/z = 307 (M+1-Boc). LC/MS: 3.01 分。
ｂ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８４ｂ）
実施例８３ｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８４ｂ）（７８％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.50 (m, 2H), 0.69 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.72-7.71 (m, 9H). MS APCI, m/z = 307 (M+1). LC/MS: 1.90 分。
実施例８５．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３Ｓ，４Ｒ）−１−イソプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（８５）
（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−１−イソプロピル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８５ｂ）（４７ｍｇ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、白い固形の表題化合物（８５）（６５ｍｇ，７８％）を３Ｒ，４Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, 6H), 1.29 (d, 3H), 3.16(m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.70 (q, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.58-7.56 (m, 12H). MS APCI, m/z = 520 (M+1), 542 (M+Na). LC/MS: 2.71 分。
出発のアミン、（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−１−イソプロピル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８５ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［(３，４−ｃｉｓ）−１−イソプロピル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ａ）
２−ヨードプロパンを使用すること以外は実施例８３ｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８５ａ）（９６％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, 6H), 1.42 (s 9H), 3.09 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 9H). MS APCI, m/z = 295 (M+1-Boc). LC/MS: 2.99 分。
ｂ．（３，４−ｃｉｓ）−３−アミノ−１−イソプロピル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（８５ｂ）
実施例８３ｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８５ｂ）（６１％）を黄色いゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.17 (d, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.58-7.65 (m, 9H). MS APCI, m/z = 295 (M+1). LC/MS: 1.81 分。
実施例８６．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（８６）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（４１ｄ）（７０ｍｇ，０．１８４ミリモル）をアミン成分として、Ｎ−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル−Ｌ−アラニン（３７．５ｍｇ，０．１８５ミリモル）を酸成分として、そしてＤＣＭ／ＤＭＦを溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理とカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）の後で、固形の表題化合物（５２ｍｇ，５８％）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (m, 6H), 1.10 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.22 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.4-1.65 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.84-4.91 (m, 1H), 5.20-5.26 (m, 1H), 6.43 (d, 0.5H), 6.64 (d, 1H), 6.80 (d, 0.5H), 6.88 (d, 2H, J= 8.3Hz), 7.14 (d, 1H, J= 7.5Hz), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J= 8.8Hz), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.74 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 508(M+Na). LC/MS: 2.23 分。
実施例８７．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｌ−アラニンアミド（８７）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（８７ｄ）（７０ｍｇ，０．１８１ミリモル）をアミン成分として、Ｎ−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル−Ｌ−アラニン（３６．７ｍｇ，０．１８１ミリモル）を酸成分として、そしてＤＣＭ−ＤＭＦを溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理とカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配）の後で、固形の表題化合物（４２ｍｇ，４７％）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (m, 6H), 1.09 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.24 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.64 (t, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.96-5.06 (m, 1H), 5.93-5.99 (m, 1H), 6.52 (d, 0.5H), 6.68 (d, 0.5H), 6.77 (d, 0.5H), 6.85 (d, 0.5H), 7.16 (d, 1H), 720-7.47 (m, 5H), 7.74 (t, 1H), 7.86-7.93 (m, 1.5H), 7.99 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 512(M+Na). LC/MS: 2.33 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（８７ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−クロロフェニル）アクリル酸メチル（８７ａ）
２−クロロベンズアルデヒド（１．８２ｇ，１３．０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８７ａ）（３．０ｇ，６７％）を３０％（２Ｅ）−異性体が混在したオイルとして得た。MS APCI, m/z = 346 (M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−クロロフェニルアラニン酸メチル（８７ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−クロロフェニル）アクリル酸メチル（８７ａ）（２．０ｇ，５．８ミリモル）使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順（４０時間撹拌した）を使用して、表題化合物（８７ｂ）（２．５ｇ，９１％）（７０：３０混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ））を透明なオイルとして得た。MS APCI, m/z = 471(M+1)。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（８７ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−クロロフェニルアラニン酸メチル（８７ｂ）（２．０ｇ，４．２ミリモル）をアニリン成分として使用すること以外は実施例４１、パートｂの記載に類似した手順を使用して、１０％の２，３ｔｒａｎｓ生成物を含有する表題化合物（１．６５ｇ）を得た。温ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）からの再結晶によって、純粋な表題化合物（８７ｃ）（１．３ｇ，６５％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 439(M+1). LC/MS:2.77 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（８７ｄ） ［（２，３−ｃｉｓ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（８７ｃ）（１．２ｇ，２．７ミリモル）を保護化アミン成分として使用すること以外は実施例４１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８７ｄ）（９３０ｍｇ，８８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.41 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.78 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.4-7.6 (m, 6H), 7.72 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.87 (d, 2H, J= 7.4 Hz), 8.15 (bs, 3H), 10.95 (s, 1H). MS APCI, m/z = 305(M+1). LC/MS: 1.62 分。
実施例８８．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（８８）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（８７ｄ）（７０ｍｇ，０．１８１ミリモル）をアミン成分として、そしてＤＣＭ／ＤＭＦを溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理とカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ勾配）の後で、固形の表題化合物（６４ｍｇ，６７％）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.21 (d, 1.5H, J= 6.6Hz), 3.45 (d, 2H, J= 7.5Hz), 4.28-4.39 (m, 0.5H), 4.52-4.60 (m, 0.5H), 4.91 (t, 0.5H, J= 7.5Hz), 4.99 (t, 0.5H, J= 7.0Hz), 5.93 (d, 0.5H, J= 7.0Hz), 5.99 (d, 0.5H, J= 7.5Hz), 6.05 (d, 0.5H, J= 7.5Hz), 6.22 (d, 0.5H, J= 7.5Hz), 6.50 (d, 0.5H, J= 7.9Hz), 6.66-6.79 (m, 2.5H), 7.07 (d, 0.5H, J= 7.9Hz), 7.15 (d, 0.5H, J= 7.5Hz), 7.23-7.46 (m, 6H), 7.73 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.84 (s, 0.5H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.42 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 552(M+Na). LC/MS: 2.53 分。
実施例８９．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（８９）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（８９ｂ）（７０ｍｇ，０．１７５ミリモル）をアミン成分として、そしてＤＣＭ−ＤＭＦを溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理とカラムクロマトグラフィー（３０：１ メタノール−ＣＨＣｌ３）の後で、表題化合物（５４ｍｇ，５７％）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として、固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.15 (d, 1.5H, J= 7.0 Hz), 3.42 (s, 1H), 3.43 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.11-4.22 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J= 7.5Hz), 5.75 (d, 0.5H, J= 7.9Hz), 5.94 (d, 0.5H, J= 7.9Hz), 6.30 (t, 1H), 6.67-6.78 (m, 2H), 7.27-7.36 (8H), 7.66 (d, 1H, J= 8.3Hz). MS APCI, m/z = 566 (M+Na). LC/MS: 2.78 分。
出発のアミン，（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（８９ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．［(２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（８９ａ）
［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１３ｂ）（１．１ｇ，２．５１ミリモル）をアミド成分として代用し、実施例５、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８９ａ）（９７０ｍｇ，８５％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 453(M+Na). LC/MS: 3.04 分。
ｂ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−５−メチル−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（８９ｂ）
［（２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−５−メチル−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（８９ａ）（７００ｍｇ，１．５９ミリモル）を保護化アミン成分として代用し、実施例４１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（８９ｂ）（５００ｍｇ，７８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.48 (s, 3H), 4.36 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 5.09 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.48 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.04 (bs, 3H). MS APCI, m/z = 319(M+H). LC/MS: 1.82 分。
実施例９０．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９０）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９０ｄ）（７０ｍｇ，０．１８９ミリモル）をアミン成分として、そしてＤＣＭ−ＤＭＦを溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理の後で、表題化合物（９６ｍｇ，９９％）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として、固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03 (d, 1.5H, J= 6.6Hz), 1.21 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 3.43 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 4.31-4.44 (m, 0.5H), 4.50-4.59 (m, 0.5H), 4.86-4.97 (m, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.01 (d, 0.5H, J= 7.5H), 6.20 (d, 0.5H, J= 7.9Hz), 6.54 (d, 0.5H, J= 7.9Hz), 6.65-6.80 (m, 3.5H), 6.92-7.46 (m, 6H), 7.72 (d, 1H, J= 7.5Hz), 7.80 (s, 0.5H), 7.82 (d, 1H, J= 8.3Hz), 8.31 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 514 (M+1). LC/MS: 2.43 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９０ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル（９０ａ）
２−フルオロベンズアルデヒド（５９６μＬ，５．５０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９０ａ）（１．８ｇ，９８％）を１５％（２Ｅ）−異性体が混在するオイルとして得た。MS APCI, m/z = 330(M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フルオロフェニルアラニン酸メチル（９０ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−フルオロフェニル）アクリル酸メチル（９０ａ）（１．８ｇ，５．５ミリモル）を使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順（４０時間撹拌した）を使用して、粗製の表題化合物を得た。メタノール−エーテルからの再結晶によって、表題化合物（９０ｂ）（１．２ｇ，４９％）（９５：５混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ））を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 455(M+1). LC/MS: 2.69 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９０ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フルオロフェニルアラニン酸メチル（９０ｂ）（１．２ｇ，２．６ミリモル）をアニリン成分として代用し、実施例４１、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９０ｃ）（６５０ｍｇ，５８％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 445(M+Na). LC/MS: 2.77 分。
ｄ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９０ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９０ｃ）（５８０ｍｇ，１．３７ミリモル）を保護化アミン成分として代用し、実施例４１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９０ｄ）（４８０ｍｇ，９４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.37 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.61 (d, 1H, J 7.0 Hz), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.46-7.59 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.19 (bs, 3H), 10.95 (s, 1H). MS APCI, m/z = 289(M+1). LC/MS: 1.51 分。
実施例９１．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９１）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９１ｄ）（７０ｍｇ，０．１８９ミリモル）をアミン成分として、そしてＤＣＭ−ＤＭＦを溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理の後で、表題化合物（６４ｍｇ，６６％）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として、固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, 1.5H, J= 6.6Hz), 1.18 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 3.43 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.17-4.27 (m, 0.5H), 4.45-4.54 (m, 0.5H), 4.83 (q, 1H), 5.28 (q, 1H), 5.82 (d, 0.5H, J= 6.6Hz), 6.06 (d, 0.5H, J= 7.0Hz), 6.41 (d, 0.5H, J= 7.0Hz), 6.65 (d, 0.5H, J= 7.0Hz), 6.72-6.79 (m, 3H), 6.98-7.16 (m, 3H), 7.20-7.31 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.70 (d, 1.5H, J= 7.5Hz), 8.17 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 536(M+Na). LC/MS: 2.51 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９１ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）アクリル酸メチル（９１ａ）
４−フルオロベンズアルデヒド（６００μＬ，５．５０ミリモル）をアルデヒド成分として使用すること以外は実施例１、パートａの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９１ａ）（１．８ｇ，９８％）を１５％（２Ｅ）異性体が混在したオイルとして得た。MS APCI, m/z = 330(M+1)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロフェニルアラニン酸メチル（９１ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）アクリル酸メチル（９１ａ）（１．８ｇ，５．５ミリモル）を反応体として使用すること以外は実施例１０、パートｂの記載に類似した手順（４０時間撹拌した）を使用して、粗製の表題化合物を得た。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶によって、表題化合物（９１ｂ）（１．３ｇ，５２％）（９７：３混合物（ｅｒｙｔｈｒｏ：ｔｈｒｅｏ））を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 455(M+1). LC/MS: 2.69 分。
ｃ．［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９１ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−フルオロフェニルアラニン酸メチル（９１ｂ）（１．３ｇ，２．８６ミリモル）をアニリン成分として代用し、実施例４１、パートｂの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９１ｃ）（９００ｍｇ，７３％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 445 (M+Na). LC/MS: 2.77 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９１ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９１ｃ）（８５０ｍｇ，２．０１ミリモル）を保護化アミン成分として代用し、実施例４１、パートｃの記載に類似した手順を使用して、表題化合物（９１ｄ）（７００ｍｇ，９４％）を白色の固形物として得た。MS APCI, m/z = 313(M+Na). LC/MS:1.57 分. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.29 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.28 (d, 1H, J 7.0 Hz), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.69 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.06 (bs, 3H), 10.89 (s, 1H)。
実施例９２．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（９２）
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９２ｃ）（０．１２７ｇ，０．３０ミリモル）の撹拌スラリーをＮ２下にＮＭＭ（０．０５ｍＬ，０．４５ミリモル）で処理して、この透明な溶液を氷浴に冷やした。Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（０．０８０ｇ，０．３３ミリモル）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（０．０８６３ｇ，０．４５ミリモル）、及びＮＭＭ（０．０５ｍＬ，０．４５ミリモル）を順に加えて、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分画した。洗浄した（飽和ＮａＨＣＯ３と塩水）ＥｔＯＡｃ溶液からの物質は、２つのジアステレオマーの混合物であり、カラムクロマトグラフィー（溶出液：３：１，２：１及び１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）よって部分精製して、白色の表題化合物（０．０４１ｇ，２４％）を２Ｒ，３Ｒジアステレオマーとの９：１混合物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (d, 0.3H, J= 7.0Hz, 2R,3R ジアステレオマー), 1.21 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.44 (s, 0.2H, 2R,3R ジアステレオマー), 3.48 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 5.66 (d, 1H, J= 8.3Hz), 5.99 (d, 1H, J= 7.0Hz), 6.54 (d, 1H, J= 7.5Hz), 6.79 (d, 1H, J= 7.9Hz), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.85 (m, 5H). MS APCI, m/z = 566(M+1). HPLC 方法 A: 3.34 分。
必要とされる３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・臭化水素酸塩は、以下の方法で製造した：
ａ．β−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（９２ａ）
表題化合物（２．６８ｇ，８５％）は、方法Ｂに従って、２−アミノ−４−クロロベンゼンチオール（５．０ｇ，３１．３ミリモル）と（１ａ）（２．１７ｇ，６．２６ミリモル）より黄色い発泡体として得た。この物質のＺ：Ｅ比は、１Ｈ−ＮＭＲ（メチル組込み）により決定したように、８５：１５であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.55 (s, 3H, Z 異性体), 3.72 (s, 0.5H, E 異性体), 4.37 (br. s, 2H), 4.85-4.9 (m, 2H), 5.0-5.15 (m, 2H), 5.73(d, 1H, J= 9.7Hz), 6.54 (dd, 1H, J= 8.3, 2.0Hz), 6.67 (d, 1H, J= 2.0Hz), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J= 8.3Hz), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H). MS APCI, m/z = 507(M+1). HPLC 方法 A: 3.62 分。
ｂ．［(２，３−ｃｉｓ）−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９２ｂ）
（９１ａ）（２．６８ｇ，５．２９ミリモル）及びｐＴＳＡ（０．１ｇ）のキシレン（７５ｍＬ）溶液を油浴中１５０℃で３時間、１７０℃で２時間撹拌し、そのまま約１２時間静置させて、沈殿した白色の固形物（２．０ｇ）を採取した。この物質を温メチルエチルケトン（１５０ｍＬ）に溶かし、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で処理し、冷蔵して、純粋な表題化合物（１．５２ｇ，７６％）を白色の固形物として得た。融点：２３３−２３５℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.64 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 5.49 (d, 1H, J= 7.0Hz), 7.10 (d, 1H, J= 7.9Hz), 7.24-7.38 (m, 9H) 7.72 (d, 1H, J= 7.9Hz), 10.65 (s, 1H). MS APCI, m/z = 507(M+1). HPLC 方法 A: 3.62 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−７−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９２ｃ）
（９２ｂ）（１．０ｇ，２．１ミリモル）、酢酸（５ｍＬ）、及び３０％ ＨＢｒ／酢酸（１０ｍＬ）の混合物を６０℃の油浴中１時間撹拌し、冷やし、エチルエーテル（７５ｍＬ）で処理して、白色の固形物（０．８６ｇ，９７％）を採取した。融点：２５４−２５６℃（分解）。この物質は、０．１トルで約１２時間の乾燥後、１モルの酢酸を含有した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.91 (s, 3H), 4.49 (d, 1H, J= 7.0Hz), 5.57 (d, 1H, J= 7.0Hz), 7.3-7.5 (m, 5H), 7.75 (d, 1H, J= 8.3Hz), 8.27 (br. s, 3H), 11.06 (s, 1H). MS APCI, m/z = 341(M+1). HPLC 方法 A: 2.22 分。
実施例９３．Ｎ ２ −［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル］−Ｎ １ −［（６Ｒ，７Ｒ）−５−オキソ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−６−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９３）
（６，７−ｃｉｓ）−６−アミノ−７−フェニル−１，４−チアゼパン−５−オン（７ｄ）（８４．３ｍｇ，０．３８ミリモル）アミン成分とし、Ｎ−（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソペンチル−Ｌ−アラニン（８５．４ｍｇ，０．４２ミリモル）を酸成分とし、そしてＤＭＦ（３ｍＬ）を溶媒とする以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、水系の後処理とカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−ＣＨＣｌ３）の後で、表題化合物（０．１２ｇ，７８％）を（６Ｓ，７Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, 6H, J= 6.1Hz), 1.20 (d, 1.5H, J= 7.5Hz), 1.31 (d, 1.5H, J= 7.0Hz), 1.4-1.65 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 1H), 2.77-2.94 (m, 2H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 4.34 (d, 1H, J= 3.9Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 5.29-5.36 (m, 1H), 6.32-6.43 (m, 1H), 6.90 (d, 0.5H), 6.99 (d, 0.5H), 7.08 (d, 0.5H), 7.22 (d, 0.5H), 7.28 (s, 5H). MS APCI, m/z = 408(M+1). HPLC 方法 A: 2.26 及び 2.31 分にツインピーク。
実施例９４．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９４）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−メチル−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９４ｄ）（０．５０１ｇ，１．３５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．２３７ｇ，１．７６ミリモル）、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（０．３５２ｇ，１．４５ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０１ｇ，３．１０ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）溶液へＥＤＡＣ−ＨＣｌ（０．３３６ｇ，１．７５ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で４時間撹拌してから、シリカゲルフラッシュカラム上へ直接のせ、それぞれ１００ｍＬの９：１、８：２、及び７：３（ｖ／ｖ）ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物（２８５ｍｇ，４１％）をオイルとして得て、これを１０：１ 石油エーテル−エーテルより結晶させて、２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ0.97 (d, 1.5H, J= 7 Hz), 1.04 (d, 1.5H, J= 7 Hz), 1.98 (s, 1.5H), 2.05 (s, 1.5H), 3.40 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.55 (d, 0.5H, J= 6.6 Hz), 5.59 (d, 0.5H, J= 7.0 Hz), 6.81-7.29 (m, 6H), 7.46-7.67 (m, 4H), 8.25 (t, 1H, J= 7.9 Hz), 10.50 (d, 1H, J= 5.7 Hz). MS APCI, m/z = 516 (M+1). LC/MS: 2.27 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−メチル−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９４ｄ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−メチル−２−チエニル）アクリル酸メチル（９４ａ）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．０１ｇ，１５．１ミリモル）及び３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドとの７．５：１混合物、２．４８ｇ，１９．６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液を０℃へ冷やして、ＤＢＵ（２．７６ｇ，１８．１ミリモル）で滴下処理した。この混合物を周囲温度へ温めて、約１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％塩酸で洗浄した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配）により精製して、表題化合物（４．０７ｇ，８１％）を橙色のオイルとして得た。この生成物は、３及び４−メチルチオフェン異性体（６．８：１）の混合物である。1H NMR 主要異性体: (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.33 (s, 3H), 3.72, (s, 3H), 5.13 (bs, 2H), 7.01 (d, 1H, J=5.3 Hz), 7.18-7.52 (m, 5H), 7.60-7.85 (m, 2H), 8.83 (s, 1H). MS APCI, m/z = 354(M+Na). LC/MS: 2.43 分。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（３−メチル−２−チエニル）アラニン酸メチル（９４ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−メチル−２−チエニル）アクリル酸メチル（９４ａ）（４．０７ｇ，１２．３ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８７１ｇ，８．６１ミリモル）の無水メタノール（５０ｍＬ）脱気溶液へＮ２下に２−アミノチオフェノール（６．１４ｇ，４９．１ミリモル）を加えた。この反応混合物を還流で約１２時間加熱してから周囲温度へ冷やして、減圧で蒸発させた。この混合物を２０％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させ、２０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、５．６２ｇの橙色のオイルを得た。この粗生成物を２０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶媒勾配で溶出させるフラッシュカラムに通過させて、表題化合物（４．３１ｇ，７７％）を４−メチルチオフェン異性体との混合物として得た。この混合物をさらに精製せずに次の工程にそのまま使用した。MS APCI, m/z = 457 (M+1). LC/MS: 2.74 分。
ｃ．［(２，３−ｃｉｓ）−２−（３−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９４ｃ）
β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（３−メチル−２−チエニル）アラニン酸メチル（９４ｂ）（４．３１ｇ，９．４４ミリモル）のｏ−キシレン（９５ｍＬ）懸濁液へ触媒量のｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１０７ｇ，０．５６５ミリモル）を加えた。この混合物を１７０℃で２時間加熱してから、周囲温度へ冷やした。この混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と５％塩酸（１００ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、濃縮すると、橙色のオイルが残った。２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶媒勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１．４２ｇ，３５％）を４−メチルチオフェン異性体との９：１混合物で薄黄色い固形物として得た。1H NMR 主要異性体 (300 MHz, d6-DMSO) δ2.01 (s, 3H), 4.56 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 4.98 (s, 2H), 5.58 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.86 (d, 1H, J= 5.3 Hz), 7.19-7.52 (m, 9H), 7.66 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 10.49 (s, 1H). MS APCI, m/z = 425 (M+1). LC/MS: 2.52 分。
ｄ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−メチル−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９４ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−２−（３−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９４ｃ）（１．３７ｇ，３．２２ミリモル）へ酢酸中４．１Ｍ ＨＢｒ（１０ｍＬ）を加えた。この撹拌懸濁液は、２０分で均質な溶液になった。この反応を周囲温度でさらに２時間撹拌し、エーテルで希釈して、表題化合物の臭化水素酸塩（０．９１９ｇ，７７％）を４−メチルチオフェン異性体との９．３：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR 主要生成物 (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.23 (s, 3H), 4.24 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 5.69 (d, 1H, J= 6.6Hz), 6.91 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.61 (d, 1H, J= 4.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.09 (bs, 2H), 10.87 (s, 1H). MS APCI, m/z = 291 (M+1). LC/MS: 1.55 分。
実施例９５．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９５）
表題化合物は、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メチル−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９５ｅ）（９７．０ｍｇ，０．２６１ミリモル）、ＨＯＢｔ（５１．０ｍｇ，０．３７７ミリモル）、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（６９．０ｍｇ，０．２８４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（７７．８ｍｇ，０．６０２ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（６４．５ｍｇ，０．３３６ミリモル）を使用して、実施例９４の方法に従って合成した。１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ溶媒勾配で溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（８７ｍｇ，６４％）を２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物として、薄黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.05 (d, 1.5H, J=7 Hz), 1.09 (d, 1.5H, J=7 Hz), 2.15 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 3.42 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 6.89-7.29 (m, 7H), 7.47-7.75 (m, 3H), 8.27 (d, 0.5H, J= 7.5 Hz), 8.37 (d, 0.5H, J= 7.5 Hz), 10.50 (s, 0.5H), 10.54 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 516 (M+1). LC/MS: 2.35 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メチル−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９５ｅ）は、以下の方法で製造した：
ａ．４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（９５ａ）
表題化合物は、Jean Sice; J. Org. Chem. 19, 70 (1954) の公知の手順に従って、所望の異性体と３−メチルチオフェン−２−カルバルデヒドの４：１混合物として製造した。
ｂ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−チエニル）アクリル酸メチル（９５ｂ）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（５．０１ｇ，１５．１ミリモル）及び４−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（９５ａ）（２．５０ｇ，１９．８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液を０℃へ冷やして、ＤＢＵ（２．７６ｇ，１８．１ミリモル）で滴下処理した。この混合物を周囲温度へ温めて、約１２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、５％塩酸で洗浄した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過して、蒸発させた。残渣を４：１（ｖ／ｖ）ＥｔＯＡｃ−ヘキサンからの結晶化により精製して、表題化合物（３．３８ｇ，６７％）を唯一の生成物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.20 (s, 3H), 3.70, (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 7.20-7.52 (m, 7H), 7.69 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). MS APCI, m/z = 354 (M+Na). LC/MS: 2.43 分。
ｃ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（４−メチル−２−チエニル）アラニン酸メチル（９５ｃ）
表題化合物は、無水メタノール（４１ｍＬ）中の（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチル−２−チエニル）アクリル酸メチル（９５ｂ）（３．３８ｇ，１０．２ミリモル）、トリエチルアミン（０．７２２ｇ，７．１４ミリモル）、及び２−アミノチオフェノール（６．４３ｇ，５１．４ミリモル）を使用して、実施例９４ｂの方法に従って製造した。この粗生成物を４：１（ｖ／ｖ）石油エーテル／エーテルより結晶させて、表題化合物（２．７４ｇ，５９％）を薄黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ2.04 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.56 (t, 1H, J= 8.3 Hz), 4.85 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 5.09 (m, 2H), 5.42 (bs, 2H), 6.36 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.56 (s, 1H), 6.65 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 6.94-7.02 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 5H), 8.21 (d, 1H, J= 9.3 Hz). MS APCI, m/z = 457 (M+1). LC/MS: 2.64 分。
ｄ．［(２，３−ｃｉｓ）−２−（４−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９５ｄ）
表題化合物は、β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（４−メチル−２−チエニル）アラニン酸メチル（９５ｃ）（２．７１ｇ，５．９３ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０８８２ｇ，０．４６４ミリモル）、及びｏ−キシレン（６０ｍＬ）を使用して、実施例９４ｃの方法に従って製造した。この反応を還流で約１２時間加熱した。この粗生成物をエタノール−エーテル−石油エーテルで処理してすぐに、固形の不純物を沈殿させて、濾過して除いた。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンより結晶させて、黄色い固形物（１８９ｍｇ，７％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.17 (s, 3H), 4.49 (dd, 1H, J= 7.5, J= 6.6 Mz), 4.99 (m, 2H), 5.42 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 6.23 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.20-7.52 (m, 8H), 7.65 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 10.48 (s, 1H). MS APCI, m/z = 447 (M+Na). LC/MS: 2.66 分。
ｅ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−メチル−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９５ｅ）
表題化合物は、［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−メチル−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９５ｄ）（１８９ｍｇ，０．４４４ミリモル）と酢酸中４．１Ｍ ＨＢｒ（４．０ｍＬ）を使用して、実施例９４ｄの方法に従って製造した。この表題化合物（９７ｍｇ，５９％）を臭化水素酸塩として単離した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.22 (s, 3H), 4.25 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.20-7.70 (m, 5H), 8.15 (bs, 2H), 10.85 (s, 1H). MS APCI, m/z = 291 (M+1). LC/MS: 1.43 分。
実施例９６．５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−（Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニルアミノ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸メチル（９６）
表題化合物は、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−［（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸メチル臭化水素酸塩（９６ｅ）（２００ｍｇ，０．４８２ミリモル）、ＨＯＢｔ（９３．４ｍｇ，０．６９１ミリモル）、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）（１２８ｍｇ，０．５２６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１４３ｍｇ，１．１１ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１２７ｍｇ，０．６６５ミリモル）を使用して、実施例９４の方法に従って合成した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶媒勾配）による精製によって、表題化合物（１５１ｍｇ，５６％）を２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ1.05 (d, 1.5H, J= 7 Hz), 1.09 (d, 1.5H, J= 7.1 Hz), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.78 (s, 1.5H), 3.79 (s, 1.5H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 6.90-7.31 (m, 5H), 7.43-7.69 (m, 4H), 7.84 (d, 0.5H, J= 7 Hz), 8.22 (d, 0.5H, J= 7 Hz), 8.32 (s, 1H), 10.56 (s, 0.5H), 10.57 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 516 (M+1). LC/MS: 2.35 分。
出発のアミン、５−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸メチル臭化水素酸塩（９６ｅ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸メチル（９６ａ）
表題化合物は、乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１０．０ｇ，３０．２ミリモル）、４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（７．５２ｇ，３９．４ミリモル）、及びＤＢＵ（５．３４ｇ，３５．１ミリモル）を使用して、実施例９４ａの方法に従って製造した。４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの再結晶によって、表題化合物（８．１３ｇ，２０．５ミリモル，６８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.71 (s, 3H), 5.12 (bs, 2H), 7.10-7.51 (bm, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.98 (bs, 1H). MS APCI, m/z = 354, 352. LC/MS: 2.53 分。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（４−ブロモ−２−チエニル）アラニン酸メチル（９６ｂ）
表題化合物は、無水メタノール（８０ｍＬ）中の（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸メチル（９６ａ）（８．１３ｇ，２０．５ミリモル）、トリエチルアミン（１．４３ｇ，１４．１ミリモル）、及び２−アミノチオフェノール（１４．０ｇ，１１２ミリモル）を使用して、実施例９４ｂの方法に従って製造した。４：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって固形物を得て、これを６：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−ＥｔＯＡｃより再結晶させて、表題化合物（４．９０ｇ，４６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ3.44 (s, 3H), 4.63 (t, 1H, J= 8.1 Hz), 4.92 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 5.09 (m, 2H), 5.46 (bs, 2H), 6.38 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 6.66 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 6.80 (s, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J= 9.2Hz). MS APCI, m/z = 521, 523. LC/MS: 2.71 分。
ｃ．［(２，３−ｃｉｓ−）２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９６ｃ）
表題化合物は、β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−（４−ブロモ−２−チエニル）アラニン酸メチル（９６ｂ）（４．７９ｇ，９．１９ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．１０１ｇ，０．５３２ミリモル）、及びｏ−キシレン（９０ｍＬ）を使用して、実施例９４ｃの方法に従って製造した。この反応を１７０℃で２時間、次いで周囲温度で２日間加熱した。生じる沈殿を濾過し、ｏ−キシレンとエーテルで洗浄して、表題化合物（３．９９ｇ，８９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ4.52-4.56 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.46 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 6.76 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.20-7.36 (m, 7H), 7.51 (t, 1H, J= 7.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.69 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). MS APCI, m/z = 489, 491. LC/MS: 2.76 分。
ｄ．５−（（２，３−ｃｉｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（９６ｄ）
［（２，３−ｃｉｓ）−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９６ｃ）（０．５０２ｇ，１．０２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．１４５ｇ，１．４３ミリモル）の無水１：１（ｖ／ｖ）メタノール／ＤＭＳＯ（１９ｍＬ）脱気溶液へ１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４２．４ｍｇ，０．１０３ミリモル）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．８ｍｇ，０．０９７２ミリモル）を加えた。この反応混合物をＣＯでパージして、ＣＯ雰囲気下に７５℃で２日間加熱した。冷却後、メタノール（２０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分画した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、赤味〜茶褐色のオイルを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン溶媒勾配）による精製によって、表題化合物（２０１ｍｇ，４２％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ3.80 (s, 3H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.50 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 6.66 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.09-7.31 (m, 7H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.66 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 8.33 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). MS APCI, m/z = 469 (M+1). LC/MS: 2.58 分。
ｅ．５−［（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル］チオフェン−３−カルボン酸メチル臭化水素酸塩（９６ｅ）
表題化合物は、５−（（２，３−ｃｉｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−２−イル）チオフェン−３−カルボン酸メチル（９６ｄ）（２４５ｍｇ，０．５２３ミリモル）と酢酸中４．１Ｍ ＨＢｒ（５．０ｍＬ）を使用して、実施例９４ｄの方法に従って製造した。表題化合物（２００ｍｇ，０．４８１ミリモル，９２％）を臭化水素酸塩として単離した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.82 (s, 3H), 4.32 (d, 1H, J=6.1 Hz), 5.63 (d, 1H, J=6.2 Hz), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.53-7.73 (m, 3H), 8.21 (bs, 2H), 8.44 (s, 1H), 10.92 (s, 1H). MS APCI, m/z = 291 (M+1). LC/MS: 1.43 分。
実施例９７．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −（フェニルアセチル）−Ｌ−アラニンアミド（９７）
Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９７ｂ）（１６２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ）、フェニル酢酸（７５ｍｇ）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１０５ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２０２ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下２５℃で１６時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１１７ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物として、白色の固形物として得た。融点：１１４〜１２４℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.913 (d, 1.5H, J=7 Hz), 1.01 (d, 1.5H, J=7 Hz), 4.12 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 7.15-7.52 (m, 14H), 8.08 (d, 0.5H, J=7Hz), 8.22 (d, 0.5H, J=7 Hz), 10.53 (br, 1H). MS APCI, m/z = 460 (M+1) LC/MS: 2.17 分。
出発のアミン、Ｎ１−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９７ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ ２ −［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９７ａ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（３０３ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２１６ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（２８４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（２８８ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（４０４ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下２５℃で１６時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（４４０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.88 (d, 1.5H, J=7 Hz), 0.95 (d, 1.5H, J=7 Hz), 1.30 (２つのピーク, 9H), 3.73 (t, 0.5H J= 7Hz), 3.90 (t, 0.5H, J = 7Hz), 4.66 (m, 1H), 5.14(t, 1H, J= 6Hz), 6.61-7.53 (m, 10H), 7.7 (d, 1H, J=6 Hz), 10.55 (d, 1H, J=5 Hz). MS APCI, m/z = 342 (M-99). LC/MS: 2.31 分。
ｂ．Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９７ｂ）
Ｎ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９７ａ）（４４０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を１０分間撹拌して、減圧で濃縮した。生じる物質を炭酸カリウムの１５％溶液（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。ＤＣＭ層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、所望の物質（３２５ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.90 (d, 1.5H, J=7 Hz), 0.98 (d, 1.5H, J=7 Hz), 3.11 (h, 1H J= 7 Hz), 4.66 (m, 1H), 5.15(t, 1H, J= 6 Hz), 7.13-7.76 (m, 11H), 10.5 (br, 1H). MS APCI, m/z = 342 (M+1). LC/MS: 1.59 分。
実施例９８．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −（２−フェニルエチル）−Ｌ−アラニンアミド（９８）
Ｎ１−［（２，３ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９７ｂ）（６１８ｍｇ）の２０ｍＬのメタノール溶液をフェニルアセトアルデヒド（２２０ｍｇ）、酢酸（０．６ｍＬ）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ）で処理して、生じる反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この期間の最後に、この反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、減圧で濃縮して、ＤＣＭで希釈した。２０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄後すぐに、ＤＣＭ層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。２：１ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃでの溶出により精製生成物を得て、これをメタノール（２ｍＬ）に溶かして、エーテル中のＨＣｌで処理した。エーテル（１５０ｍＬ）で希釈して、１時間撹拌してすぐにこの固形物を濾過により採取して、表題化合物の塩酸塩（４３５ｍｇ）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１８４〜１９５℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.99 (d, 1.5H, J=7 Hz), 1.25 (d, 1.5H, J=7 Hz), 2.9 (m, 4H), 4.66 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.04-7.54 (m, 12H), 7.70 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.86 (br, 1H), 9.50 (br, 1H), 10.60(m, 1H). MS APCI, m/z=446(M+1). LC/MS: 2.17 分。
実施例９９：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（９９）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９９ｃ）（５２ｍｇ）をアミン成分として使用して、そしてＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）を酸成分として使用する以外は９７の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（７９ｍｇ）を（２Ｒ，３Ｒ）ジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１１７〜１１９℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.087 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.44(d, 1H, J= 7 Hz), 6.89-7.22 (m, 8H), 7.45 (m, 2H), 7.65(d, 1H, J= 8 Hz), 8.22 (2つの d, 1H, J= 7Hz), 10.43(m, 1H). MS APCI, m/z = 524 (M+Na). LC/MS: 2.20 分。
出発のアミン、（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９９ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−チエニル）アクリル酸メチル（９９ａ）
乾燥した反応容器中、２−チオフェンカルボキサルデヒド（３３６ｍｇ）をＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（７６２ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に続いてＤＢＵ（３０４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を２時間撹拌して、所望の生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。２０：１ ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃでの溶出により、所望の生成物（５３０ｍｇ）を得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.795 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.99 (br, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.34 (m, 7H), 7.49 (d, 1H, J = 5Hz), 7.77 (s, 1H). LC/MS: 2.32 分。
ｂ．［(２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９９ｂ）
トリエチルアミン（１０１ｍｇ）及び２−アミノチオフェノール（３７５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−チエニル）アクリル酸メチル（９９ａ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液へ加えた。この反応混合物を６０℃まで１６時間加熱し、固形物生成物を濾過して、キシレン（１０ｍＬ）に溶かした。ｐＴＳＡ（１０ｍｇ）で処理してすぐにこの反応混合物を加熱して２時間還流させた。この期間の最後に、この反応混合物を２５℃へ冷やして、固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物（１４２ｍｇ）を白色の固形物として得た。融点：１８４〜１９５℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.518 (t, 1H, J= 7 Hz), 4.99 (s, 2H), 5.52 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.89-7.29 (m, 9H), 7.53 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J= 8Hz), 10.49 (s, 1H). LC/MS: 2.47 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９９ｃ）
３０％臭化水素酸中の［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−（２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（９９ｂ）（１４２ｍｇ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を１時間撹拌して、エーテル（３５ｍＬ）で希釈した。沈殿を採取し、エーテルで洗浄し、２０％炭酸ナトリウム溶液に懸濁させて、ＤＣＭとＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥させて、減圧で濃縮して、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに使用した。
実施例１００．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１００）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１００ｃ）（１４７ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）を酸成分として使用する以外は９７の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（２１２ｍｇ）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１１７〜１２２℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.03 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 6.90-7.36 (m, 7H), 7.52 (m, 4H), 7.65 (d, 1H, J= 9Hz), 8.28 (2つの d, 1H, J= 7Hz), 10.51 (d, 1H, J = 12Hz). MS APCI, m/z = 501 (M+1). LC/MS: 2.20 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１００ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−チエニル）アクリル酸メチル（１００ａ）
３−チオフェンカルボキサルデヒド（７６２ｍｇ）をアルデヒド成分として使用する以外は（９９ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（５４９ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.795 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 5.99 (br, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.34(m, 7H), 7.49(d, 1H, J = 5Hz), 7.77(s, 1H). LC/MS: 2.32 分。
ｂ．［(２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１００ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−チエニル）アクリル酸メチル（１００ａ）（５４９ｍｇ）を出発物質として使用する以外は（９９ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.5 (t, 1H, J= 7 Hz), 4.96 (s, 2H), 5.33 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.10 (d, 1H, J= 7 Hz), 7.14-7.30 (m, 8H), 7.50 (m, 3H), 6.65 (d, 1H, J= 8 Hz), 10.47 (s, 1H). LC/MS: 2.56 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１００ｃ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１００ｂ）を出発物質として使用する以外は（９９ｃ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（１４７ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに使用した。
実施例１０１：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−フリル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１０１）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１０１ｃ）（５６ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（４４ｍｇ）を２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１２５〜１３０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.01 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.5 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 7.5 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 8.25 (2つの d, 1H, J= 7 Hz), 10.45 (d, 1H, J = 12 Hz). MS APCI, m/z = 508 (M+Na). LC/MS: 2.20 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０１ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−フリル）アクリル酸メチル（１０２ａ）
２−フリルカルボキサルデヒド（２８８ｍｇ）をアルデヒド成分として使用する以外は
（９９ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（５３０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.788 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 6.46 (m, 1H), 6.73 (br, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.37 (m, 6H). LC/MS: 2.27 分。
ｂ．［(２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（２−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０１ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２−フリル）アクリル酸メチル（１０１ａ）（５３０ｍｇ）を出発物質として使用する以外は（９９ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（９４ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.51 (t, 1H, J= 7 Hz), 4.98 (s, 2H), 5.32 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.52 (m, 2H), 6.90-7.66 (m, 11H), 10.43 (s, 1H). LC/MS: 2.31 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（２−フリル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０１ｃ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（２−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０１ｂ）を出発物質として使用する以外は（９９ｃ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（５６ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに次の工程に使用した。
実施例１０２：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−フリル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１０２）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−フリル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１０２ｃ）（８０ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）を酸成分として使用する以外は９７の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（１４４ｍｇ）を２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の発泡体として得た。融点：１１５〜１２０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 0.93 (m, 3H), 3.29 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 8.29 (2つの d, 1H, J= 7 Hz), 10.42 (d, 1H, J = 13 Hz). MS APCI, m/z = 508 (M+Na) LC/MS: 2.31 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−フリル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０２ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−フリル）アクリル酸メチル（１０２ａ）
３−フリルカルボキサルデヒド（２８８ｍｇ）をアルデヒド成分として使用する以外は（９９ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（５３１ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 6.12 (br, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.36 (m, 7H), 7.68 (s, 1H). LC/MS: 2.24 分。
ｂ．［(２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−（３−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０２ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（３−フリル）アクリル酸メチル（１０２ａ）（５３０ｍｇ）を出発物質として使用する以外は（９９ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（２３５ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.66 (t, 1H, J=4 Hz), 4.97 (s, 2H), 5.20(d, 1H, J = 6 Hz), 6.38 (d, 2H, J = 7 Hz), 6.5(s, 1H), 7.07-7.75 (m, 11H), 10.44 (s, 1H). LC/MS: 2.32 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（３−フリル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０２ｃ）
［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−（３−フリル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０２ｂ）を出発物質として使用する以外は（９９ｃ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（８０ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに使用した。
実施例１０３：Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１０３）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１０３ｃ）（４６０ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（３５７ｍｇ）を２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１３９〜１４０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.09 (m, 3H), 3.45 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 6.87-7.25 (m, 6H), 7.42 (t, 1H, J = 11Hz), 7.64-7.83 (m, 2H), 8.31 (2つの d, 2H, J = 7 Hz), 10.55 (d, 1H, J = 8 Hz). MS APCI, m/z = 582 (M+1). LC/MS: 2.41 分。
出発のアミン、（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０３ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（５−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸メチル（１０３ａ）
反応生成物をＤｏｗｅｘイオン交換樹脂、５０Ｘ２−２００に通過させて、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（９５５ｍｇ）をアルデヒド成分として使用する以外は（９９ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（１．８０ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.93 (br, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.70 (s, 1H). LC/MS: 2.36 分。
ｂ．［(２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０３ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（５−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸メチル（１０３ａ）（１．８ｇ）を出発物質として使用する以外は（９９ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（６５１ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.93 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.11 (br, 1H), 5.46 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.13-7.74 (m, 10H), 10.51(s, 1H). LC/MS: 2.66 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０３ｃ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（５−ブロモ−２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０３ｂ）を出発物質として使用する以外は（９９ｃ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
実施例１０４：Ｎ １ −［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンアミド（１０４）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１０４ｃ）（３２０ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１ｅ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（３５７ｍｇ）を２Ｒ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。融点：１４５〜１５５℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.09 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 6.90-7.30 (m, 6H), 7.50 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.657 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 8.31(2つの d, 2H, J = 7 Hz), 10.55(d, 1H, J = 8Hz). MS APCI, m/z = 582 (M+1) LC/MS: 2.37 分。
出発のアミン（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０４ｃ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸メチル（１０４ａ）
反応生成物をＤｏｗｅｘイオン交換樹脂、５０Ｘ２−２００に通過させて、４−ブロモ−２−チオフェンカルボキサルデヒド（９５５ｍｇ）をアルデヒド成分として使用する以外は（９９ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（１．５２ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 5.99 (br, 1H), 7.20- 7.37 (m, 7H), 7.67 (s, 1H). LC/MS: 2.37 分。
ｂ．［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０４ｂ）
（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４−ブロモ−２−チエニル）アクリル酸メチル（１０４ａ）（１．８ｇ）を出発物質として使用する以外は（９９ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（５２８ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.51 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 5.47 (d, 1H, J=6 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.09 (s, 1H), 7.32 (m, 7H), 7.51 (t, 1H, J = 5 Hz), 7.689 (m, 2H), 10.51 (s, 1H). LC/MS: 2.63 分。
ｃ．（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１０４ｃ）
［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−（４−ブロモ−２−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（１０４ｂ）を出発物質として使用する以外は（９９ｃ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。
実施例１０５：Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１０５）
Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１０５ａ）をアミン成分として使用して、３，５−ジフルオロフェニル酢酸を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（５８ｍｇ）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１１５〜１２０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.95-7.90 (m, 16H), 8.25 (2つの d, 1H, J= 8 Hz), 10.5 (m, 1H). MS APCI, m/z = 572 (M+1). LC/MS: 2.68 分。
出発のアミン、Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１０５ａ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１０５ａ）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（９１ｍｇ）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液へＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏｐｆｐ（１８５ｍｇ）に続いてＤＩＥＡ（５８μＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＢＵ（０．１ｍＬ）で処理して、１０分間撹拌した。このように生成した物質を、精製も特性決定もせずに次の工程に使用した。
実施例１０６：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］グリシンアミド（１０６）
Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］グリシンアミド（１０６ａ）をアミン成分として使用して、３，５−ジフルオロフェニル酢酸を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（８０ｍｇ）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１２５〜１３０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.76 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.91-7.49 (m, 12H), 7.67 (d, 1H, J = 7Hz), 8.25 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS APCI, m/z = 482(M+1). LC/MS: 2.27 分。
出発のアミン、Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド（１０６ａ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］グリシンアミド（１０６ａ）
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｏｐｆｐの代わりにＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｏｐｆｐ（１５３ｍｇ）を使用する以外は（１０５ａ）の製造に類似した方法を使用した。このように生成した物質を、精製も特性決定もせずに次の工程に使用した。
実施例１０７：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド（１０７）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１０５ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン（８１ｍｇ）（１０７ｂ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（９１ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。融点：１１０〜１１５℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.76 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.12(d, 1H, J = 7 Hz), 6.91-7.49 (m, 12H), 7.67 (d, 1H, J = 7Hz), 8.25 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS APCI, m/z = 524(M+1). LC/MS: 2.54 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン（１０７ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチル（１０７ａ）
Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩（１６８ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液へＨＯＢｔ（１３５ｍｇ）、３，５−ジフルオロフェニル酢酸（１７２ｍｇ）、ＥＤＣＩ（１９１ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（０．５２２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１６時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（１０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮した後で、表題化合物（２７２ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, 1.5H, J = 7 Hz), 0.89 (d, 1.5H, J = 7Hz), 2.01 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.18 (dd, 1H, J = 6 Hz, J = 8 Hz), 7.0 (m, 3H), 8.45 (d, 1H, J = 8 Hz). MS APCI, m/z = 244(M+1). LC/MS: 1.97 分。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン（１０７ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチル（１０７ａ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）で処理して、２時間撹拌した。この期間の最後に、この反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、飽和塩化ナトリウムで希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮した後で、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (m, 3H), 2.05 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 4.15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.07 (m, 3H), 8.30 (m, 1H), 12.61 (s, 1H). MS APCI, m/z = 226(M+1) LC/MS: 1.84 分。
実施例１０８：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−バリンアミド（１０８）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１０５ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−ロイシン（１０８ｂ）（８５ｍｇ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（１０７ｍｇ）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１８０〜１９０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.76 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.12 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.91-7.49(m, 12H), 7.67 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.25 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS APCI, m/z = 538(M+1). LC/MS: 2.65 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−ロイシン（１０８ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１０８ａ）
Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩の代わりにＬ−ロイシン酸メチル塩酸塩（１８２ｍｇ）を使用する以外は（１０７ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（２８０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69 (d, 3H, J = 6 Hz), 0.81(d, 3H, J = 6 Hz), 1.48 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.26 (m, 1H), 7.07 ( m, 3H), 8.54 (d, 1H, J = 8 Hz). MS APCI, m/z=300(M+1). LC/MS: 2.15 分。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−ロイシン（１０８ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチルの代わりにＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−ロイシン酸メチル（１０８ａ）（２８０ｍｇ）を使用する以外は（１０７ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（２１６ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (d, 3, J = 6 Hz), 0.89 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.51(m, 3H), 3.52(s, 2H), 4.22 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 8.41 (d, 1H, J = 8 Hz), 12.54 (s, 1H)。
実施例１０９：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−メチオニンアミド（１０９）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１０５ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−メチオニン（１０９ｂ）（９１ｍｇ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（６３ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：８５〜９０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.55 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 3.03 (m,4H), 4.26 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.17 (d, 1H, J= 7 Hz), 5.829 (d, 1H, J= 6 Hz), 6.89-7.79 (m, 12H), 8.21(m, 1H), 10.53 (m, 1H). MS APCI, m/z = 556(M+1). LC/MS: 2.55 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−メチオニン（１０９ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−メチオニン酸メチル（１０９ａ）
Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩の代わりにメチル−Ｌ−メチオニン塩酸塩（２１４ｍｇ）を使用する以外は（１０７ａ）のに使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（３００ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.178 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.93 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 8.54 (d, 1H, J = 8 Hz). LC/MS: 2.28 分。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−メチオニン（１０９ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチルの代わりにＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−メチオニン酸メチル（１０９ａ）（３００ｍｇ）を使用する以外は（１０７ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（２３７ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに、次の工程に使用した。
実施例１１０：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１０）
（２，３−ｃｉｓＳ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１０５ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｌ−アラニン（１１０ｂ）（１１９ｍｇ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（１７３ｍｇ）を２Ｓ，３Ｓジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：８５〜９０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.40 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.17(d, 1H, J= 7 Hz), 5.82(d, 1H, J=6 Hz), 6.89-7.79 (m, 12H), 8.21(m, 1H), 10.53 (m, 1H). MS APCI, m/z = 611(M+1). LC/MS: 2.66 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｌ−アラニン（１１０ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（１１０ａ）
Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩の代わりにメチル−Ｌ−トリプトファン塩酸塩（２１４ｍｇ）を使用する以外は（１０７ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（３６５ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.17 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.94(d, 1H, J= 7 Hz), 6.62 (m, 2H), 6.71 (m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.39 (d, 1H, J= 8 Hz), 8.09 (s, 1H). MS APCI, m/z = 373(M+1). LC/MS: 2.28 分。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−３−（１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｌ−アラニン（１１０ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチルの代わりにＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−メチオニン酸メチル（１１０ａ）（３００ｍｇ）を使用する以外は（１０７ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（３４１ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに、次の工程に使用した。
実施例１１１：Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−α−アスパラギン酸（１１１）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１０５ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｂ）（１１５ｍｇ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して生成物を得て、これをトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理して、５分間撹拌した。この期間の最後に、この反応混合物を減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンで希釈し、この固形物を濾過して、表題化合物（１１８ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。融点：６５〜８０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.44 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.13 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.03 (s, 1H), 6.87-7.73 (m, 11H), 8.41 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.51(m, 1H). MS APCI, m/z = 540(M+1). LC/MS: 2.66 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．１−メチル−Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ）
Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩の代わりに１−メチルＬ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２３９ｍｇ）を使用する以外は（１０７ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（３５０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (dd, 1H, J= 5 Hz, J= 5 Hz), 2.95(dd, 1H, J= 5 Hz, J= 5 Hz), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.79 (m, 3H)。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチルの代わりに１−メチルＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ）（３５０ｍｇ）を使用する以外は（１０７ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（２９２ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに、次の工程に使用した。
実施例１１２．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−α−グルタミン酸（１１２ｃ）
（２，３−ｃｉｓ）−３−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（９ｄ）（１０５ｍｇ）をアミン成分として使用して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−グルタミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｂ）（１１９ｍｇ）を酸成分として使用する以外は（９７）の記載に類似した方法を使用して生成物を得て、これをトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理して、５分間撹拌した。この期間の最後に、この反応混合物を減圧で濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンで希釈し、この固形物を濾過して、表題化合物（１６０ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｓ）ジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：６５〜８０℃。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 4.20 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 5.15 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.03 (s, 1H), 6.89-7.73 (m, 11H), 8.41 (m, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.52 (m, 1H). MS APCI, m/z = 554(M+1). LC/MS: 2.27 分。
出発の酸、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−グルタミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｂ）は、以下の方法で製造した：
ａ．１−メチル−Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−グルタミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ａ）
Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩の代わりに１−メチル−Ｌ−グルタミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２５３ｍｇ）を使用する以外は（１０７ａ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（３６０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.95-2.34 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.3 (d, 1H, J= 7 Hz), 6.79 (m, 3H)。
ｂ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−グルタミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｂ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−バリン酸メチルの代わりに１−メチル−Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−グルタミン酸−４−ｔｅｒｔ−ブチル（１１１ａ）（３６０ｍｇ）を使用する以外は（１０７ｂ）の製造に使用したものに類似の方法を使用して、所望の生成物（３２５ｍｇ）を得た。この物質をさらに特性決定せずに、次の工程に使用した。
実施例１１３．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −（フェニルアセチル）−Ｌ−アラニンアミド（１１３）
Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１３ａ）（１３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８１ｍｇ）、フェニル酢酸（６８ｍｇ）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１１５ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（１２６ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下２５℃で１６時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１ ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１３５ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物で白色の固形物として得た。融点：１２２〜１３６℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 1.05 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 3.47 (２つのピーク, 2H), 4.53 (p, 0.5H, J= 7 Hz), 4.60 (p, 0.5H, J = 7Hz), 4.89 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.11(t, 1H, J= 6 Hz), 5.78 (d, d, 1H, J = 7 Hz, J= 10 Hz), 6.08 (d, 0.5H, J= 8 Hz), 6.2(d, 0.5 Hz, J = 8 Hz), 6.61(d, 0.5H, J = 6 Hz), 6.80 (d, 0.5H, J = 7 Hz), 6.91-7.34 (m, 14H), 7.997 (s, 1H). MS APCI, m/z = 466 (M+Na). LC/MS: 2.04 分。
出発のアミン、Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１３ａ）は、以下の方法で製造した：
ａ．Ｎ １ −［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１３ａ）
Ｎ２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］−Ｎ１−［（２，３−ｃｉｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（６ｆ）（１．９４ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を１０分間撹拌して、減圧で濃縮した。生じる物質を炭酸ナトリウムの１５％溶液（５０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で２回抽出した。ＤＣＭ層を無水炭酸カリウムで乾燥させ、減圧で濃縮して、所望の物質（１．３３ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.91-7.54 (m, 9H), 7.70 (s, 1H). MS APCI, m/z = 326 (M+1). LC/MS: 1.24 分。
実施例１１４．Ｎ ２ −［（２−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１４）
フェニル酢酸の代わりに２−フルオロフェニル酢酸（７７ｍｇ）を使用する以外は（１１３）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（１５０ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１１５〜１３５℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 1.25 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 3.49 (m, 2H), 4.63 (p, 0.5H, J= 7 Hz), 4.75 (p, 0.5H, J = 7 Hz), 4.85 (t, 1H, J= 6 Hz), 5.11 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.80 (dd, 1H, J = 7 Hz, J= 10 Hz), 6.08 (d, 0.5H, J= 8 Hz), 6.27 (d, 0.5Hz, J = 8 Hz), 6.38 (d, 0.5h, J = 6 Hz), 6.66 (d, 0.5H, J= 7 Hz), 6.78-7.34 (m, 13H), 8.02 (s, 1H). MS APCI, m/z = 484 (M+Na). LC/MS: 2.09 分。
実施例１１５．Ｎ ２ −［（３−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１５）
フェニル酢酸の代わりに３−フルオロフェニル酢酸（７７ｍｇ）を使用する以外は（１１３）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（１４０ｍｇ）を（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１３０〜１４０℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 1.27 (d, 1.5H, J=5 Hz), 3.45 (２つのピーク, 2H), 4.52 (m, 0.5H), 4.67 (m, 0.5H), 4.91 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.12 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.79 (dd, 1H, J = 7 Hz, J= 10 Hz), 6.15 (d, 0.5H, J= 8 Hz), 6.28 (d, 0.5Hz, J = 8 Hz), 6.63 (d, 0.5h, J= 6 Hz), 6.70 (d, 0.5H, J= 7 Hz), 6.86-7.70 (m, 13H), 7.96 (s, 1H). MS APCI, m/z = 484 (M+Na). LC/MS: 2.09 分。
実施例１１６．Ｎ ２ −［（４−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１１６）
フェニル酢酸の代わりに４−フルオロフェニル酢酸（７７ｍｇ）を使用する以外は（１１３）の記載に類似した方法を使用して、表題化合物（１３４ｍｇ）を２Ｓ，３Ｒジアステレオマーとの１：１混合物、白色の固形物として得た。融点：１３０〜１４０℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 1.07 (d, 1.5H, J= 5 Hz), 3.43 (２つのピーク, 2H), 4.52 (m, 0.5H), 4.57(m, 0.5H), 4.93 (t, 1H, J = 6 Hz), 5.11(t, 1H, J= 6 Hz), 5.78(dd, 1H, J = 7 Hz, J= 10 Hz), 6.05 (d, 0.5H, J= 8 Hz), 6.21(d, 0.5Hz, J = 8 Hz), 6.33 (d, 0.5h, J= 6 Hz), 6.66 (d, 0.5H, J = 7 Hz), 6.88-7.60 (m, 13H), 7.96 (s, 1H). MS APCI, m/z = 484 (M+Na). LC/MS: 2.10 分。
実施例１１７．Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−５−（シクロプロピルメチル）−４−オキソ−２−フェニルデカヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アラニンアミド（１１７）
（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｅ）（１６ｍｇ，０．０５ミリモル）をアミン成分として使用すること以外は実施例１の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１１７）（１０ｍｇ，３７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 0.36 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.5 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H, J=6.8, 14.0 Hz), 3.39 (t, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.30 (q, 1H), 5.26 (d, 1H, J=6.46), 5.43 (t, 1H, J=6.46), 6.01 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.26 (m, 5H). MS APCI, m/z = 540(M+1). LC/MS: 2.71 分。
アミン成分、（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｅ）は、以下の方法で製造した：
ａ．（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキサノール（１１７ａ）
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（９．８６ｇ，６５ミリモル）の撹拌、冷却（５〜１０℃）スラリーへ硫酸マグネシウム（０．７９ｇ，６．５ミリモル）、トリエチルアミン（１３．６ｍＬ，９７．５ミリモル）、及びシクロプロパンカルボキサルデヒド（４．９ｇ，７０ミリモル）を連続的に加えて、この混合物を氷浴中約１２時間撹拌し、氷を融かしながら、２５℃へ約１２時間上昇させた。この混合物を濾過し、塩の固まりを少量のトルエンで洗浄して、濾液を真空で除去した。生じる残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶かし、氷浴に冷やして、ホウ水素化ナトリウム（２．７０ｇ，７１．３ミリモル）を撹拌しながら少量ずつ加えた。氷を融かしながら、この混合物を浴中に２．５時間撹拌し、氷浴で再び冷やし、アセトン（６．５ｍＬ）で慎重に処理した。１５分間撹拌後、溶媒を除去し、残渣をエーテルで処理し、固形物を濾過して取り、エーテルで洗浄して、濾液を真空で除去した。生じる物質をクーゲルロールで処理して、表題化合物（２．９０ｇ，２６％）を１７０〜２１０℃、２トル（バルブ温度）で軟らかな白色の固形物として採取した。この物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.17 (m, 2H), 0.42-0.53 (m, 2H), 0.87-1.00 (m, 2H), 1.14-1.35 (m, 4H), 1.71-1.73 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 1H)。
ｂ．（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（１１７ｂ）
（１，２−ｔｒａｎｓ）−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキサノール（１１７ａ）（４．３４ｇ，２５．６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液へ（２Ｒ，３Ｓ）−３−フェニルオキシラン−２−カルボン酸カリウム（６４ａ）（５．０６ｇ，２５．０ミリモル）、ＨＯＢｔ（４．２０ｇ，２７．４ミリモル）、ＮＭＭ（８．２５ｍＬ，７５．０ミリモル）、及びＥＤＡＣ−ＨＣｌ（５．９４ｇ，３１．０ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下周囲温度で約１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（３：１、次いで１：１）に続いて１０％メタノール−ＤＣＭで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（５．２２ｇ，６６％）を粘稠な白色のゴムとして得た。このフォームを少量のエーテルに溶かすとき、２５℃で約１２時間静置時に、白色の固形物（１．６５ｇ，２１％）を得た。融点：１１０〜１２０℃。ＴＬＣ Ｒｆ〜０．５０（４：１ ヘキサン：エーテル）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.19-0.41 (m, 2H), 0.53-0.59 (m, 2H), 0.80-1.37 (m, 4H), 1.45-1.60 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 3H), 2.03-2.18 (m, 2H), 3.10-3.82 (m, 4H), 3.99-4.13 (m, 1H), 7.36 (m, 5H)。HPLC (方法 B)：3.67 分。ＨＰＬＣバイアル中での静置時に、３．６７分のピークが減衰して、４．５７分でのピーク（１１７ｃ）が増加した。
ＣＤ３ＣＮ（０．７５ｍＬ）を含有する、ＮＭＲ管中の表題化合物の試料（約２ｍｇ）をＴＦＡ（２μＬ）で処理すると、スペクトルは、１１７ｃへの完全な変換を示した。1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 0.34-0.38 (m, 2H), 0.49-0.57 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 1H), 1.22-1.43 (m, 3H), 1.67-1.83 (m, 3H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.06-2.11 (m, 1H), 3.32 (dd 1H, J= 7 Hz, J= 14 Hz), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J= 7 Hz, J= 14 Hz), 3.75-3.88 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 4.64 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.27-7.40 (m, 5H)。
ｃ．（２Ｓ，３Ｒ，５ａＲ，９ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｃ）
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−フェニルオキシラン−２−カルボキサミド（１１７ｂ）（１．０５ｇ，３．３３ミリモル）の１２５ｍＬアセトニトリル／ＴＦＡ（０．４％）溶液を６時間撹拌した。蒸発後、この粗製オイルをクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）により精製して、表題化合物（８５０ｍｇ，８１％）を得た。ＨＰＬＣ：４．５４分（方法Ｂ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.44 (m, 2H), 0.49-0.57 (m, 2H), 0.85 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.14-1.50 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.83-2.02 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 2H), 3.32 (dd, 1H, J= 7 Hz, J= 14 Hz), 3.60 (m 1H), 3.74 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H, J= 7 Hz, J= 14 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H)。
ｄ．（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アジド−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｄ）
（２Ｓ，３Ｒ，５ａＲ，９ａＲ）−５−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｃ）（４５０ｍｇ，１．４２ミリモル）を使用すること以外は実施例３１、パートｃに類似した手順を使用して、やや不純な表題化合物（３０ｃ）（１１２ｍｇ，２３％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.28-0.34 (m, 2H), 0.49-0.57 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 1H), 1.22-1.50 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.25 (dd, 1H, J= 7 Hz, J= 14 Hz), 3.40 (m 1H), 3.57 (dd, 1H, J= 7 Hz, J= 14 Hz), 4.06 (m, 1H), 4.38 (d, 1H, J=1.7 Hz), 5.41 (d, 1H, J=1.7 Hz), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.42-7.50, (m, 2H)。
ｅ．（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アミノ−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｅ）
（２Ｒ，３Ｓ，５ａＳ，９ａＳ）−３−アジド−５−（シクロプロピルメチル）−２−フェニルオクタヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１７ｄ）（１１０ｍｇ，０．３２５ミリモル）をアジド成分をとして使用すること以外は実施例３０、パートｄの記載に類似した手順を使用して、生成物（３５ｍｇ）をやや粗製の黄色い固形物として得た。この粗製の塩を飽和重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を分離させて、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフ処理（５％メタノール−ＣＨＣｌ３）して、表題化合物（１１７ｅ）（１６ｍｇ，１６％）をオフホワイトの固形物として得た。MS APCI, m/z = 315(M+1). LC/MS: 1.80 分。
実施例１１８及び１１９．（２Ｓ）−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）プロパンアミド（１１８）
及び
（２Ｓ）−２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ）−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）プロパンアミド（１１９）（註：それぞれの絶対的な立体化学は、相対的にしか知られない）
ラセミの２，３−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１８ｆ）（４０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へＮ２下に０℃でＮ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１１８ｅ）（２５ｍｇ）、ＨＯＢｔ−水和物（３５ｍｇ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（３０ｍｇ）、及びＮ−メチルモルホリン（１８μＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次いで２５℃でさらに２時間撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮して、水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を採取して、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物の混合物を得た。この混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃの３０〜５０％勾配）により分離させ、鏡像異性的に純粋な表題化合物；早期溶出ｔｒａｎｓ−異性体１（２３ｍｇ）をオフホワイトの固形物として、そして後期溶出ｔｒａｎｓ−異性体２（２３ｍｇ）もオフホワイトの固形物として得た。
異性体１（１１８）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 3H, J= 7Hz), 1.1-1.5 (m, 4H), 1.6-1.7 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 4.32 (q, 1H, J=7Hz), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J=11Hz), 4.79 (a t, 1H, J=9Hz), 5.94 (d, 1H, J=7Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=7Hz) MS APCI, m/z = 614(M+H)。
異性体２（１１９）：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.0-1.3 (m, 2H), 1.20 (d, 3H, J= 7Hz), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 4.24 (q, 1H, J=7Hz), 4.4-4.6 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J=11Hz), 4.75 (a t, 1H, J=9Hz), 5.73 (d, 1H, J=7Hz), 6.7-6.8 (m, 4H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.54 (a t, 1H, J=7Hz), 7.64 (d, 1H, J=7Hz) MS APCI, m/z = 614(M+H)。
中間体（１１８ｆ）は、以下のように製造した：
ａ．（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（１１８ａ）
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（６．１ｇ）及び２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）撹拌溶液をＤＢＵ（２．５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液で滴下処理した。この混合物を２５℃で２時間撹拌してから、約２０ｍＬまで濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）の間で分画した。有機抽出物を採取し、１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過して、蒸発させた。この粗生成物（６．５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（４．０ｇ，８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 3H), 5.10, (s, 2H), 6.60 (bs, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 6H). MS APCI, m/z = 348(M+). LC/MS: 2.53 分 (方法 A)。
ｂ．β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（１１８ｂ）
方法Ａ
ナトリウムメトキシド（７６０ｍｇ）の無水メタノール（２０ｍＬ）氷冷溶液へＮ２下に（窒素で３回真空脱気した）２−アミノチオフェノール（１．７ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから、（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．３２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を加熱して２時間還流させてから、２５℃へ冷やして、１２時間撹拌した。この反応混合物を約１０ｍＬまで濃縮してから、冷１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させて、１Ｎ塩酸（４ｘ）、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発させた。表題化合物（３．０ｇ，８８％，２：１ Ｚ：Ｅ）を塩酸塩として単離した。 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 3.4 (s, 2H), 3.7 (s, 1H),4.6-5.1 (m, 7H), 6.3 (t, 0.67H), 6.4 (t, 0.33H), 6.7-7.4 (m, 10H), 8.1 (d, 0.33H), 8.4 (d, 0.67H). MS APCI, m/z = 473(M+). LC/MS: 2.78 分。
方法Ｂ
２−アミノチオフェノール（８．７ｇ）の無水メタノール氷冷溶液へＮ２下に（窒素で３回真空脱気した）（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（３．４６ｇ）に続いてトリエチルアミン（９７５μＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で４日間撹拌してから、真空で減少させて、ほとんど乾燥させた。この混合物を冷１Ｎ塩酸（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）の間で分画した。有機相を分離させて、１Ｎ塩酸（４ｘ）、希釈重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、５．８ｇのオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、表題化合物（４．３ｇ，６５％）を８２：１８のＺ：Ｅ比で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.48 (s, 2.4H), 3.71 (s, 0.6H), 4.28 (s, 1.6H), 4.72 (s, 0.4H), 4.8-5.1 (m, 4H), 5.3 (d, 0.2H), 5.86 (d, 0.8H), 6.58 (t, 0.8H), 6.68 (d, 0.8H), 6.9-7.4 (m, 8H). MS APCI, m/z = 473(M+). LC/MS: 2.78 分。
ｃ．ｔｒａｎｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１１８ｃ）
ディーン・スターク装置を使用して、β−［（２−アミノフェニル）チオ］−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２，５−ジフルオロフェニルアラニン酸メチル（４：１，Ｚ：Ｅ）（４．３ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）のキシレン（１００ｍＬ）懸濁液を加熱して２時間還流させて、水を除去した。次いで、この混合物を冷やすと、粗生成物（３．３ｇ，ＮＭＲによれば４：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓ）の沈殿が白色の固形物として生じた。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる追加の精製によって、純粋な表題化合物（６００ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (d, 0.5H, J=9Hz), 4.60 (d, 0.5H, J=9Hz), 4.79 (d, 1H, J=11Hz), 4.88 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 8H), 7.46 (d, 1H, J=7Hz), 7.54 (t, 1H, J=7Hz), 7.92 (d, 1H, J=9Hz), 10.30 (s, 1H). MS APCI, m/z = 441 (M+H)。
ｄ．ｔｒａｎｓ−５−（シクロへクス−２−エニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１１８ｄ）
ｔｒａｎｓ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１ｃ）（８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へＮ２下に粉末化水酸化カリウム（１３ｍｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６ｍｇ）、及び１−ブロモ−２−シクロヘキセン（４０μＬ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌してから、水とＥｔＯＡｃの間で分画した。有機相を分離させ、水と塩水で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 (m, 1H), 1.5-2.2 (m, 5H), 4.62 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.91 (a d, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.68 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.88 (m, 3H), 7.2-7.5 (m, 8H), 7.61 (d, 1.0H, J=7Hz). MS APCI, m/z = 521 (M+H)。
ｅ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１１８ｅ）
３，５−ジフルオロフェニル酢酸（６．０２ｇ，３４．９７ミリモル）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（４．８８ｇ，３４．９６ミリモル）、及びＨＯＢｔ（５．２０ｇ，３８．４８ミリモル）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下０℃でＮＭＭ（８．８４ｇ，８７．３９ミリモル）とＥＤＡＣ−ＨＣｌ（７．３８ｇ，３８．４９ミリモル）を加えた。この混合物をそのまま周囲温度へ徐々に温めて、１２時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、及び塩水で連続的に抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１：１（ｖ／ｖ）ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル（７．９１ｇ，収率８８％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (d, 3H, J= 7.0 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.02 (br 1H), 6.67-6.87 (m, 3H). MS APCI, m/z = 258 (M+1). LC/MS: 1.68 分。
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニンメチルエステル（７．７９ｇ，３０．２８ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液へ水（６０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１．４０ｇ，３３．３３ミリモル）を滴下した。２時間後、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶かして、この溶液をジエチルエーテルで抽出した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（７．１６ｇ，収率９７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.28 (d, 3H, J= 7.4 Hz), 3.51 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.93-7.12 (m, 3H), 8.44 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 12.46 (br, 1H). HPLC 方法 A: 2.12 分。
ｆ．ｔｒａｎｓ−３−アミノ−５−シクロヘキシル−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１１８ｆ）
氷酢酸（１５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−５−（シクロへクス−２−エニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（１ｄ）（９０ｍｇ）及び１０％パラジウム担持カーボン（１１０ｍｇ，ＤｅＧｕｓｓａ型５０重量％水分）の混合物を５０ｐｓｉ、Ｈ２下で１８時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物を、やや過剰のエタノール性ＨＣｌでの処理によりその塩酸塩へ変換した。蒸発後に生じる固形物をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物（３２ｍｇ）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.8-1.8 (m, 10H), 1.85 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.8-7.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H). MS APCI, m/z = 389 (M+H). LC/MS 2.32 分。
実施例１２０．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１２０）
ラセミの２，３−ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１２０ｄ）をアミン成分として使用すること以外は実施例１０（ＷＯ２００４／０３１１５４）の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１２０）（９０ｍｇ，６３％）を（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｓ，３Ｒ）ジアステレオマーの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 (d, 1.5H, J= 7Hz), δ 1.02 (d, 1.5H, J= 7Hz), 3.39 (s, 2H), 4.06 (q, 0.5H, J=7Hz), 4.12 (q, 0.5H, J=7Hz), 4.6-4.8 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J=7Hz), 7.0-7.2 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 6H), 8.05 (m, 1H), 8.32 (d, 0.5H, J=7Hz), 8.58 (d, 0.5H, J=9Hz), 10.27 (s, 0.5H), 10.33 (s, 0.5H). MS APCI, m/z = 585/587(M+Na). LC/MS 2.62 分。
出発のアミン、（１２０ｄ）は、以下のように製造した：
ｄ．（２，３−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン臭化水素酸塩（１２０ｄ）
ラセミの［（２，３−ｔｒａｎｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１２０ｃ）（実施例１０ｃからの二次生成物として得た）（方法Ｄ）を使用すること以外は実施例１０ｄ（ＷＯ２００４／０３１１５４）の記載に類似した手順を使用して、表題化合物（１２０ｄ）（２１４ｍｇ，９６％）をラセミのｔｒａｎｓジアステレオマーの１：１混合物として、白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (m, 1H), 4.80 (d, 1H, J=11Hz), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.55-7.70 (m, 3H), 8.24 (bs, 3H), 10.7 (s, 1H). MS APCI, m/z = 363/365 (M+Na), LC/MS 1.9 分。
実施例１２１．Ｎ ２ −［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ １ −［（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−ｔｅｒａヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド（１２１）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（１２１ｃ）（３０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液へＮ２下に０℃でＮ−［３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｌ−アラニン（１２１ｅ）（２８ｍｇ）、ＨＯＢＴ−水和物（３０ｍｇ）、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（３２ｍｇ）、及びＮ−メチルモルホリン（２８μＬ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて、表題化合物（３０ｍｇ，５４％）をオフホワイトの固形物として得た。ＮＭＲ試験は、２つのｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物を明らかにした。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.60 (d 1.5H), 1.12 (d, 1.5H), 2.6 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.16 (t, 1H), 4.58 (m, 1H), 6.88-7.44 (m, 8H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.2 (d, 1H ), 9.90 (d, 1H). LC/MS: m/z = 496, (M+ + H) 及び 518 (M + Na)+, 保持時間 = 2.35 分。
必要とされる中間化合物（１２１ｃ）は、以下のように製造した。
ａ．［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（１２１ａ）
ベンジリデンマロネート（１４．２ｇ）のＤＭＦ（２８０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（２．５７ｇ，９５％）で処理した。４−フルオロ−２−ニトロトルエンのＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を１時間にわたり加えて、この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌してから、０℃で氷酢酸（１７５ｍＬ）の添加により冷やした。全量５００ｍＬの７０：３０ 水−メタノールを撹拌しながら加えて、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和炭酸カリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、濃褐色のオイルを得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（７５：２５ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いで５０：５０ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により、７．０ｇ（３０％）の表題化合物を赤褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (d, 2H), 3.73 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 7.09-7.29 (m, 7H), 7.71 (m, 1H). LC/MS: m/z = 398 (M + Na)+, 保持時間 = 2.66 分。
ｂ．［２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（１２１ｂ）
［２−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（１２１ａ）（５．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ塩化アンモニウム（１．５ｇ）と亜鉛末（１１．０ｇ）を加えた。次いで、この反応混合物を加熱して１時間還流させた。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過して、有機溶媒を真空で除去した。生じる黄色いオイルをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かして、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４．１ｇ，９０％）を黄褐色のゴムとして得た。LC/MS: m/z = 346 (M + H)+, 保持時間 = 2.51 分。
ｃ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（１２１ｃ）
［２−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−フェニルエチル］マロン酸ジメチル（１２１ｂ）（４．３ｇ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（１．７３ｇ）で処理した。この反応混合物を加熱して５時間還流させ、２５℃へ冷やして、１Ｎ塩酸で酸性化した。メタノールを真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出物を塩水、１Ｎ塩酸、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。生じる粗生成物（４．０ｇ）を１：１ ジエチルエーテル−ＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物（３．８７ｇ，９３％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.4 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 6.71-7.50 (m, 7H), 8.95 (s, 1H). LC/MS: m/z = 336 (M + Na)+, 保持時間 = 2.28 分. HPLC 方法 C。
ｄ．（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（１２１ｄ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（１２１ｃ）（１５６ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下−７８℃へ冷やした。カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ，４．０ｍＬ，４当量）を加えて、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。亜リン酸トリメチル（０．２４ｍＬ，４当量）を加えて、この溶液に酸素ガスを通してバブリングを開始した。約３０分にわたり温度をそのまま０℃へ温めながら、酸素ガスでのバブリングを続けた。この反応を酢酸（７ｍＬ）で冷やし、溶媒を一部真空で除去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸カリウム、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１３０ｍｇ，８０％）を淡黄色の固形物として得た。LC/MS: m/z = 330 (M + H)+, 保持時間 = 2.22 分. HPLC 方法 C。
ｅ．（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（１２１ｅ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−カルボン酸メチル（８ｄ）（１．４ｇ）及びＬｉＩ（２．３ｇ，４当量）のピリジン（３５ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）溶液を加熱して３時間還流させた。ピリジンを真空で除去し、ＥｔＯＡｃを加えて、このＥｔＯＡｃ溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸カリウム水溶液、及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。少量の不溶性物質を分液漏斗より採取した。この物質を水とエーテルで数回洗浄してから、ＥｔＯＡｃ溶液に種入れするのに使用した。冷蔵と濾過により、表題化合物（７００ｍｇ，６０％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.05 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.71-7.75 (m, 7H), 8.35 (s, 1H). LC/MS: m/z = 272 (M + H)+, 保持時間 = 1.95 分. HPLC 方法 C。
ｆ．（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（１２１ｆ）
（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−３−ヒドロキシル−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（１２１ｅ）（１４０．０ｍｇ）のピリジン（４ｍＬ）溶液へ塩化ｐ−トルエンスルホニル（１７０．０ｍｇ，２．３当量）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で３時間、次いで２５℃で２４時間撹拌した。次いで、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和硫酸銅水溶液、及び塩水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１４０．０ｍｇ，６３．６％）を茶褐色のオイルとして得た。LC/MS: m/z = 426 (M + H)+, 保持時間 = 2.72 分。
ｇ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アジド−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（１２１ｇ）
（３，４−ｃｉｓ）−８−フルオロ−２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル−４−メチルベンゼンスルホネート（１２１ｆ）（２２０．０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へアジ化ナトリウム（１３５．２ｍｇ，４．０当量）を２５℃で加えた。この反応混合物を９０℃まで２４時間加熱し、冷やし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水と塩水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、茶褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により、表題化合物（７０．０ｍｇ，４７．２％）を得た。LC/MS: m/z = 297 (M + H)+, 保持時間 = 2.44 分。
ｈ．（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−８−フルオロ−−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（１２１ｈ）
（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アジド−８−フルオロ−４−フェニル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（１２１ｇ）（６５．０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へＰＳ−トリフェニルホスフィン（１．０ｇ，１．２ミリモル／ｇ，５．５当量）を２５℃で加えた。この反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。この混合物を濾過して、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で濃縮して、茶褐色の残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により、表題化合物（４０．０ｍｇ，６０．０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.52 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 6.62-7.74 (m, 8H)。LC/MS: m/z = 272 (M + H)+。ＮＭＲ試験は、２つのｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物を明らかにした。
実施例１２２．２−｛［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−Ｎ−（４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル）プロパンアミド
塩化−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−アミニウム（１２２ｄ）（８９５ｍｇ，３．０８ミリモル）、Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アラニン（１２２ｆ）（８６１ｍｇ，３．５３ミリモル、１．１当量）、ＨＯＢｔ（６２４ｍｇ，４．６２ミリモル，１．５当量）、及びＮＭＭ（１．４ｍＬ，１２．３２ミリモル、４．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をＥＤＣ（８８６ｍｇ，４．６２ミリモル、１．５当量）で処理した。この反応混合物をＡｒ下に２５℃で１２分間撹拌した。次いで、この反応を１０％ ＨＣｌで終息させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を１０％ ＮａＯＨで洗浄してから、ＮａＣｌ（飽和）、次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、生じる残渣を、ＩＳＣＯのシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-dmso) δ : 1.21-1.0 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 6.64 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 10.45 (s, 1H); m/z 480。
ａ．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｂ−ヒドロキシフェニルアラニン（１２２ａ）
ｄ，ｌ−３−フェニルセリン水和物（３０．００ｇ，０．１６６モル）及び（ＢＯＣ）２Ｏ（４２ｍＬ，０．１８２モル，１．１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＡｒ下に８０℃で１２時間撹拌した。この反応を１０％ ＨＣｌで終息させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（飽和）、次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、白色の固形物を得た；m/ｚ 282。
ｂ．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｂ−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン（１２２ｂ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｂ−ヒドロキシフェニルアラニン（１２２ａ）（１０．０５ｇ，０．０３５７モル）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．７７ｍＬ，０．０３５７モル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＫＨＭＤＳ（１５．６８ｇ，０．０７９０モル，２．２当量）で処理した。この反応をＡｒ下に２５℃で１２時間撹拌した。この反応を１０％ ＨＣｌで終息させて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（飽和）、次いでＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、所望の生成物を得た；m/z 403。
ｃ．（４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｃ）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｂ−（２−ニトロフェノキシ）フェニルアラニン（１２２ｂ）（１４．３７ｇ，０．０３５７モル）及びＰｄ／Ｃ ３０％（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液をＨ２で処理した。この反応を１２時間撹拌した。この反応をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧で除去して、粗生成物を得た。次いで、残渣へエチルエーテルを加えて、生じた白色の沈殿を真空濾過により採取して、所望の生成物（２．００ｇ，１６％）をｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物として得た；m/z 403。
ｄ．塩化−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−アミニウム（１２２ｄ）
（４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２２ｃ）（１．１５ｇ，３．２３ミリモル）の溶液をジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。この反応を３０分間撹拌した。次いで、この溶液へエチルエーテルを加えて、白色の沈殿を真空濾過により採取して、所望の生成物（９４０ｍｇｇ，９９％）をｔｒａｎｓジアステレオマーの混合物として得た；m/z 255。
ｅ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アラニン酸メチル（１２２ｅ）
３，５−ジフルオロフェニル酢酸（１．００ｇ，５．８１ミリモル）、ｄ，ｌ−アラニン塩酸塩（８１１ｍｇ，５．８１ミリモル）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ（３．１ｍＬ，１７．４３ミリモル、３．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をＤＣＣ（１．８０ｇ，８．７２ミリモル、１．５当量）で処理した。この反応混合物をＡｒ下に２５℃で１２時間撹拌した。生じるジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、溶媒を減圧で除去して所望の生成物を得て、さらに精製せずにそのまま利用した。
ｆ．Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アラニン（１２２ｆ）
Ｎ−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］アラニン酸メチル（１２２ｅ）（１．７２ｇ，５．８１ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を２Ｎ ＬｉＯＨ（４．４ｍＬ，８．７２ミリモル、１．５当量）で処理した。この反応混合物をＡｒ下に２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物へ水を加えて、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ ＨＣｌで酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａＣｌ（飽和）とＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、所望の生成物を得た。
実施例１２３：癌性の細胞系及び組織におけるＮｏｔｃｈ１の存在の測定
上記に記載のように in vitro で増殖させたいくつかのヒト腫瘍細胞系（ＮＣＩ−Ｈ４６０、Ａ５４９、ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＭｉａＰａＣａ−２、ＨＣＴ１１６、及びＳＵＰ−Ｔ１；ＡＴＣＣ，バージニア州マナッサス、又はＥＣＡＣＣ，ポートンダウン、イギリス）に由来するタンパク溶解液のウェスタン分析によって、Ｎｏｔｃｈ１免疫反応性タンパク質の発現を判定する。タンパク溶解液は、ヌードマウスにおいて標準法（例えば、「抗癌薬開発ガイド：前臨床スクリーニング、臨床試験、及び承認（Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials and Approval）」 Beverly A. Teicher 監修、ヒュマナ・プレス、1997 を参照のこと）により産生したヒト腫瘍異種移植片（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＣＦ−７、ＳＫＯＶ３、ＯＶＣＡＲ−５、Ｃｏｌｏ２０５、ＭＤＡＨ２７７４、ＢＴ４７４、ＭｉａＰａＣａ２、Ｃａｌｕ−６、及びＡ２７８０）（ＡＴＣＣ，バージニア州マナッサス）より従来法によって入手する。５つのヒト乳癌からのタンパク溶解液についても分析する（Ａｓｔｅｒａｎｄ，ミシガン州デトロイト）。これらの腫瘍（ステージＩＩＩｂ〜ＩＶ）は凍結試料として入手して、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５００ｍＭ塩化ナトリウム、１％ ＮＰ−４０、１ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ、インディアナ州インディアナポリス）、及び１ｘホスファターゼ阻害剤（シグマ・ケミカル社、ミズーリ州セントルイス）を含んでなる緩衝液中４℃でホモジェナイズする。次いで、この溶解液を１０，０００ｇで遠心分離して、細胞片ペレットを除去する。上清についてタンパク含量をアッセイした後で、従来法を使用してＳＤＳ−ＰＡＧＥを実施する。
活性Ｎｏｔｃｈ１タンパク質（Ｎｏｔｃｈ１細胞内ドメイン）の存在についてウェスタン分析により判定する。切断Ｎｏｔｃｈ１に対する一次抗体（Ｖａｌ１７４４；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，マサチューセッツ州ダンバース）とヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ共役二次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カリフォルニ州サンタクルス）を使用して、免疫ブロッティングを実施する。ウェスタンブロッティングのために、各試料より抽出した等量のタンパク質（２０μｇ）を、成形済みの４〜１２％ ＮｕＰＡＧＥ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド）へロードする。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離させて、半乾燥ブロッターを使用して、ポリビニリデンジフルオリド膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド）へ電気泳動的に移す。この膜をＴｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，カリフォルニア州ハーキュリーズ）に暫時洗浄して、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０及び５％（ｗ／ｖ）乾燥ミルクを補充したＴＢＳ中に１時間固定した後で、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）及び５％（ｗ／ｖ）乾燥ミルクを補充したＴＢＳ中の一次抗体とともに約１２時間インキュベートする。ＴＢＳＴにおける洗浄に続いて、この膜を二次抗体とともに示したようにインキュベートした後で、製造業者の説明書に従って、ＤｕｒａＷｅｓｔ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，イリノイ州ロックフォード）を使用する増強した化学発光検出による可視化とＡｍｅｒｓｈａｍ Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ ＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ニュージャージー州ピスカタウェイ）での検出を続けた。タンパクローディングのレベルは、上記に記載の方法を使用して、Ｈｓｐ６０に対する抗体とロバ抗ヤギ二次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カリフォルニア州サンタクルス）での検出を使用して確認する。
データは、切断Ｎｏｔｃｈ１抗体が、ＤＵ−１４５細胞以外の試験した細胞系のパネルに約１００ｋＤのバンドを検出することを示し、乳房、肺、及び膵臓が含まれる多数の供給源に由来する癌性細胞系においてＮｏｔｃｈ経路が活性であることを示唆する。異種移植片パネルに由来するタンパク抽出物において上記の結果を確認する。さらに、アッセイした５種の異なるヒト乳癌に由来するタンパク試料において、切断Ｎｏｔｃｈ１受容体の免疫反応性を検出する。追加のＮｏｔｃｈ１の諸形態、並びにＮｏｔｃｈ３及び４受容体が含まれる他のＮｏｔｃｈファミリーメンバー、並びに追加の異種移植片腫瘍試料についても、類似の方法で分析してよい。
実施例１２４：Ｎｏｔｃｈシグナル伝達を阻止する、本発明の化合物の能力測定
Ｔリンパ芽球ＳＵＰ−Ｔ１細胞（ＣＲＬ−１９４２，ＡＴＣＣ，バージニア州マナッサス）を、１０％胎仔ウシ血清（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、ミズーリ州セントルイス）及び２ｍＭグルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド）を含んでなる培地において普通に培養して、９５％相対湿度中９５％／５％（ｖ／ｖ）空気／ＣＯ２、３７℃（標準細胞培養条件）で増殖させる。培地中の細胞を平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，マサチューセッツ州アクトン）へプレート培養する。引き続き、式（１）の化合物又は担体（例、０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ）を加えてよく、プレートを標準細胞培養条件の下でさらに１２〜１６時間インキュベートする。引き続き、活性Ｎｏｔｃｈ１タンパク質（Ｎｏｔｃｈ１細胞内ドメイン）の存在について、従来法に従ってウェスタン分析により測定する。切断Ｎｏｔｃｈ１に対する一次抗体（Ｖａｌ１７４４；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，マサチューセッツ州ダンバース）とヤギ抗ウサギ西洋ワサビペルオキシダーゼ共役二次抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カリフォルニ州サンタクルス）を使用して、免疫ブロッティングを実施する。ウェスタンブロッティングのために、各試料より抽出する等量のタンパク質（２０μｇ）を、成形済みの４〜１２％ ＮｕＰＡＧＥ Ｔｒｉｓ−グリシンゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド）へロードする。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離させて、半乾燥ブロッターを使用して、ポリビニリデンジフルオリド膜（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，カリフォルニア州カールスバッド）へ電気泳動的に移す。この膜をＴｒｉｓ緩衝化生理食塩水（ＴＢＳ）（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，カリフォルニア州ハーキュリーズ）に暫時洗浄して、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０及び５％（ｗ／ｖ）乾燥ミルクを補充したＴＢＳ中に１時間固定した後で、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（ＴＢＳＴ）及び５％（ｗ／ｖ）乾燥ミルクを補充したＴＢＳ中の一次抗体とともに約１２時間インキュベートする。ＴＢＳＴにおける洗浄に続いて、この膜を二次抗体とともに示したようにインキュベートした後で、ＤｕｒａＷｅｓｔ試薬（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，イリノイ州ロックフォード）を使用する増強した化学発光検出により可視化して、製造業者の説明書に従って、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ ＭＰで検出する。タンパクローディングのレベルは、上記に記載の方法を使用して、Ｈｓｐ６０に対する抗体とロバ抗ヤギ二次抗体での検出を使用して確認する。
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド、Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミド、及びＮ２−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミドなどの式（１）の化合物での実験の結果は、γ−セクレターゼによるＮｏｔｃｈ１タンパク質の切断に続いて産生されるＮｏｔｃｈ１細胞内ドメインの形成がγ−セクレターゼ酵素活性を阻止する薬剤により阻害され得ることを示す。Ｎｏｔｃｈ１抗体は、Ｎｏｔｃｈ１細胞内ドメインの予測分子量と一致して、製造業者（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，マサチューセッツ州ダンバース）により記載されるように、約１００ｋＤａのバンドを検出する。同様のタンパク濃度をロードする（等量のＨｓｐ６０の存在により判定されるように）にもかかわらず、このバンドの出現は、上記の化合物によって濃度依存的に低下する。上記阻害剤の推定ＩＣ５０は、以下の通りである：Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−７−フルオロ−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミドでは、３．９８ｘ１０−９Ｍ；Ｎ２−［（３，５−ジフルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−２−（３−チエニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミドでは、５．０１ｘ１０−８Ｍ、及びＮ２−［（２−フルオロフェニル）アセチル］−Ｎ１−［（２Ｒ，３Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−Ｌ−アラニンアミドでは１．６６ｘ１０−８Ｍ。これらの結果は、上記の化合物がＮｏｔｃｈ１活性化及びシグナル伝達の強力な阻害剤であることを示唆する。
実施例１２５：本発明の化合物の、他のＮｏｔｃｈ受容体に対する効果
ともにＳＵＰ−Ｔ１細胞と他の細胞系（乳癌細胞系と肺癌細胞系が含まれる）にある他のＮｏｔｃｈ受容体（例、Ｎｏｔｃｈ３及びＮｏｔｃｈ４）に対する、本明細書に開示する化合物の効果について、実施例１２３及び１２４の記載に類似の方法を使用して、実証してよい。

Claims (12)

  1. 治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2009529518
     ［式中：
    Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１、ＳＯ２、又はＳであり；
    Ａｒ１は、０、１、２、又は３のＲｅ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２、又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
    Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｒｄ；又は、０、１、２、又は３のＲｅで置換されているＣ１−３アルキルフェニルであり；
    ＲａとＲｂは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＣ３−６シクロアルキルより独立して選択されるか、又はＲａ及びＲｂとそれらが付くＮは、一緒になって、２の窒素原子を有する５若しくは６員のＮ連結複素環を形成し、ここで非連結窒素は、Ｒｃ又は１の窒素と１の酸素、非連結窒素がない環原子で置換され；
    Ｒｃは、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又は０、１、２、又は３のＲｅで置換されているフェニルより独立して選択され；
    Ｒｄは、それぞれの出現時に、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、又はＮＲａＲｂより独立して選択され；
    Ｒｅは、それぞれの出現時に、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシより独立して選択され；
    Ｒ２とＲ３は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−６シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールより独立して選択されるか又は、Ｒ２とＲ３は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されてよい縮合フェニル又はシクロヘキシル部分を形成し；
    Ｒｆは、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８、５若しくは６員シクロアルキル、０、１、又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい５若しくは６員環であり、前記環は、０、１、２又は３の窒素、酸素又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
    Ｒ５は、Ｃ１−３アルキルＲ９又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０であり；
    Ｒ７とＲ８は、それぞれの出現時に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ（ＮＨ２）２、Ｃ１−４アルキルアミノ、インドリル、イミダゾリル、フェニル、又はヒドロキシフェニルより独立して選択されるか又は、Ｒ７とＲ８は、一緒になって、０、１又は２のＲｆ部分で置換されていてもよい６員環を形成し、前記複素環式環は、０、１、２又は３の窒素、酸素、又はイオウ原子を有するが、２以下の酸素原子と２以下のイオウ原子、又は１の酸素と１のイオウ原子を有し；
    Ｒ９は、０、１、２又は３のＲｅで置換されているフェニルであり；
    Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル又はＲ９である］
    の化合物をその遊離型において、又は医薬的に許容される塩型において、又は該化合物又は該塩の医薬的に許容される溶媒和物の型においてその必要なヒト又は動物の患者へ投与することを含んでなる、Ｎｏｔｃｈシグナル伝達経路の活性化に関連した障害の治療方法。
  2. Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２である、請求項１の方法。
  3. Ａｒ１が、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシである）で置換されていてもよい６員芳香族環であるか又はＡｒ１が、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６アルキルである）で置換されていてもよい５員の複素環式環である、請求項１〜２のいずれかの方法。
  4. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ２−４アルキルＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６アルキニル、−Ｃ１−４アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルコキシ、−Ｃ１−３アルキルＣ３−６シクロアルキル、又はＣ１−６アルコキシで置換されているＣ１−３アルキルフェニルである、請求項１〜３のいずれかの方法。
  5. Ｒ２とＲ３が、それぞれＨであるか、一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１−６アルコキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、一緒になってシクロヘキシルを形成する、請求項１〜４のいずれかの方法。
  6. Ｒ４が、Ｈ、ＣＨＲ７Ｒ８（ここでＲ７とＲ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである）、ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよい６員芳香族環、又は６員シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれかの方法。
  7. Ｒ５が、Ｃ１−３アルキルＲ９（ここでＲ９は、２のＦで置換されているフェニルである）であるか又はＣＨ（ＯＨ）Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ４アルキル又はＲ９であり、ここでＲ９は、０、１、又は２のＦで置換されていてもよいフェニルである）である、請求項１〜６のいずれかの方法。
  8. Ｘが、Ｓ、Ｏ、又はＣＨ２であり：
    Ａｒ１は、１、２のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ又はＣｌ、メチル、又はメトキシである）で置換されていてもよいフェニルであるか又はＡｒ１は、１のＲｅ部分（ここでＲｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである）で置換されていてもよいフリル、チエニルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ジメチルアミノエチル、２−モルホリノエチル、メチル又はイソプロピル、シクロヘキシル、２−プロピン−１−イル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、又は４−メトキシベンジルであり；
    Ｒ２とＲ３は、それぞれＨであるか、又は一緒になって、Ｆ、Ｃｌ、又はメトキシで置換されている縮合フェニル部分を形成するか、又は一緒になってシクロヘキシルを形成し；
    Ｒ４は、Ｈ、メチル、ベンジル、イソプロピル、イソプロピルメチル、インドール−２イルメチル、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、又はＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、又は１のＦで置換されていてもよいフェニル、又はシクロヘキシルであり；そして
    Ｒ５は、ベンジル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、α−ヒドロキシ−３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジル、又は３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、又は４−フルオロベンジルである、請求項１〜７のいずれかの方法。
  9. 治療すべき障害が癌である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. 障害が、血液癌、泌尿生殖器癌、婦人科癌、消化器癌、消化管癌、神経癌、乳癌、肺癌、及び粘液性類表皮性癌からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
  11. 障害が、白血病、多発性骨髄腫、髄外形質細胞腫、腎細胞癌、及び卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、結腸癌、前立腺癌、又は膵臓癌からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
  12. 障害が、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
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