CN113336724A - 盐酸地尔硫卓的合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域,公开了一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法是通过顺‑(2S,3S)化合物1和化合物2经过缩合关环和酯化反应后,加入盐酸成盐,即得所述盐酸地尔硫卓。本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法,缩短了合成步骤,提高了反应收率,降低了工业生产成本,节约了合成的时间成本。本发明适用于盐酸地尔硫卓的合成,所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,涉及一种心血管药物的合成方法及应用,具体地说是一种盐酸地尔硫卓的合成方法及应用。
背景技术
心血管药物地尔硫卓(Diltizaem)是苯并硫氮卓类钙离子通道阻滞剂,钙拮抗剂对扩张冠状血管有明显的作用,临床中多用于心律失常、心绞痛、高血压等心血管疾病的治疗。盐酸地尔硫卓的化学名为顺-(2S,3S)-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮,结构式为:
盐酸地尔硫卓存在2个手性中心,其中只有(2S,3S)-异构体具有药理活性。盐酸地尔硫卓的合成目前主要有化学拆分、不对称合成及运用生物酶拆分技术合成等方法:
化学拆分是目前合成地尔硫卓应用最多的方法,很多文献都报道它的化学合成路线及相对应的拆分方法,目前用于大生产的合成路线,都是以茴香醇为原料,经多步反应得到最终的产物。虽然关于盐酸地尔硫卓的相应的拆分试剂都得到过全面的研究。其中,最早报道的是采用辛可尼定拆分地尔硫卓,化学拆分最终产物,资源损失浪费大,整条路线成本高。后改用1-赖氨酸或者1-麻黄碱拆分中间体,赖氨酸比麻黄碱拆分的光学纯度高且产率也高,加上1-赖氨酸价格便宜,所以使用1-赖氨酸拆分在工业上得到了广泛应用,但是合成路线依旧冗长,且反应理论收率最高为50%,这样就会有大量资源的浪费。
不对称合成法是通过利用催化剂进行不对称二羟化或环氧化反应,但是所用的催化剂使得合成成本居高不下,不利于工业化的大规模生产。
生物酶水解拆分是通过脂肪酶催化拆分盐酸地尔硫卓的方法,脂肪酶是一类常用的生物催化剂,最终可以得到ee>99%的中间体,而且可以将地尔硫卓的合成路线由原来工业化常用的9步反应缩减为5步。但生物酶拆分也存在很多问题,比如说目前已有的拆分产物的利用率也还不确定,这些都是现实当中亟待解决的问题。
近年来盐酸地尔硫卓的合成工艺受到了很大的关注,研究出一条收率高、成本低、反应条件温和、操作简单、绿色、符合工业化大规模生产的工艺路线,来满足社会对该类药物的需要,得到了有机化学界的普遍关注。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足,本发明旨在提供一种盐酸地尔硫卓的合成方法,以达到提高反应收率,缩减反应步骤,降低合成成本的目的。
为实现上述目的,本发明所采用的技术方案如下:
一种盐酸地尔硫卓的合成方法,其合成方法是:
1)取顺-(2S,3S)化合物1和化合物2混入有机溶剂,加入碘化亚铜和有机碱,进行缩合关环反应,反应结束后,得到化合物3;
2)步骤1)所得的化合物3在1,4-二氧六环(dioxane)中与醋酸或醋酸酐进行酯化反应,反应结束后,用碳酸钠调节pH至碱性,加入盐酸,即得所述盐酸地尔硫卓,其反应式为:
作为本发明的限定,所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(DMSO);所述有机碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或乙醇钠(EtONa);
作为本发明的另一种限定,所述缩合关环反应的反应温度为85~120℃、反应时间为1~5h;
作为本发明的第三种限定,所述酯化反应的反应温度为100~120℃、反应时间为2~4h;
本发明还提供盐酸地尔硫卓的合成方法的一种应用,所述合成方法用于合成盐酸地尔硫卓;所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。
由于采用了上述的技术方案,本发明与现有技术相比,所取得的有益效果是:
(1)本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法直接使用拆分后的顺-(2S,3S)的化合物1,在反应过程中,缩减了对中间体的拆分过程,既提高了反应收率,也省去了拆分试剂的使用,降低了工业合成成本;
(2)本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法将已经被缩减至5步反应的盐酸地尔硫卓的合成步骤,进一步缩减,只需要2步就可以合成盐酸地尔硫卓,同时反应时间也大幅度缩短,在合成过程中,节约了大量的时间成本;
(3)本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法中,所使用的试剂具有低毒性,参与反应的过程中也比较温和,所产生的三废较少、对环境相对友好;
综上所述,本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法,缩短了合成步骤,提高了反应收率,降低了工业生产成本,节约了合成的时间成本;
本发明适用于盐酸地尔硫卓的合成,所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。
附图说明
下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。
图1为本发明实施例1中所合成的盐酸地尔硫卓A1的HPLC图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明,并不用于限定本发明。
实施例1一种盐酸地尔硫卓A1的合成方法
本实施例提供了一种盐酸地尔硫卓A1的合成方法,其合成方法为:
1)称取24.6g顺-(2S,3S)化合物1和29g化合物2,使它们溶于150mlTHF,再加入15gTEA搅拌均匀后,加入0.95g碘化亚铜,持续搅拌并升温至90℃,保温搅拌4h,反应4h后,进行TLC(薄层层析法)检测反应,取少量反应液用乙酸乙酯(EA)稀释,用毛细管蘸取并点在硅胶板上,作为样品点;同时分别取少量化合物2和化合物1稀释后,作为对比点,用毛细管点与样品点在同一水平线上,将硅胶板放入预先配置好的石油醚:乙酸乙酯=10:1的混合溶液中,且溶液液面不超过样品点与对比点的水平线,静置3min,取出放254nm在紫外灯下观察,样品点中出现比化合物1和化合物2极性小的点,且样品点中无化合物1和化合物2的点,即反应完全。
反应结束后,将反应液降至室温,加入300ml乙酸乙酯和100ml水,搅拌均匀后,静置分层,收集有机相并进行简单柱层析(洗脱剂:EA)脱色,收集并浓缩洗脱剂至干,即得33.1g化合物3,收率为89%。
2)将上述步骤所得33.1g化合物3溶于180ml dioxane中,加入15.4ml醋酸,持续搅拌并升温至100℃,保温反应2h,2h后取少量样品进行稀释,稀释后注入液相色谱仪中进行常规条件分析(乙腈:甲醇=20:1),化合物3的吸收峰消失,出现极性比化合物3的极性小的吸收峰,且吸收峰显示的分子量为415(M+),即反应结束。
反应结束后,将反应液降至室温,浓缩至干,加入50ml二氯甲烷(DCM)搅拌,加入饱和碳酸钠水溶液,持续搅拌直至体系混合液澄清,静置分层,保留有机相,并加入100g活性炭脱色,过滤,滤液浓缩至干,再次加入30ml无水乙醇溶解,滴加浓度为38%盐酸至体系中有大量固体析出,过滤,滤饼用100ml无水乙醇淋洗3次后,滤饼干燥,粉碎,即得35.4g盐酸地尔硫卓A1,收率为96%、总收率为85.4%、纯度为99.6%、取少量样品,使用毛细电泳法测量ee值,即得ee=99.1%、其反应式为:
取少量盐酸地尔硫卓A1,溶解稀释后,根据《中国药典》四部通则0512中所述方法进行高效液相色谱检测,所得HPLC图如图1所示。
实施例2~6盐酸地尔硫卓A2~A6的合成方法
实施例2~6所提供的盐酸地尔硫卓A2~A6的合成方法,它们的合成方法与实施例1中所述的合成方法基本相同,区别仅在于部分工艺参数不同,具体工艺参数见表1。
表1:盐酸地尔硫卓A2~A6的工艺参数表
其它参数均与实施例1相同。
对比例1~4温度对盐酸地尔硫卓的影响
对比例1~4所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法,它们的合成方法与实施例1中所述的合成方法基本相同,区别仅在于各步骤的反应温度不同,具体反应温度参数见表2。
表2:盐酸地尔硫卓各步反应温度参数表
由此结果可以看出,反应温度对于盐酸地尔硫卓合成的影响很明显,温度过高则会影响最终产物盐酸地尔硫卓的ee值,从而影响药物活性;而温度较低时,则会令反应进行不彻底没从而影响反应收率。
应用例注射用盐酸地尔硫卓的制备
本应用例提供一种注射用盐酸地尔硫卓的制备方法,所用原料为实施例3中所合成的盐酸地尔硫卓(纯度98%,ee:99.1%),其制备方法如下:
S1备料,称取10g盐酸地尔硫卓、40g甘露醇和5g泊洛沙姆,备用;
S2配液,准备配液总量80%的注射用水置配液罐中,开启搅拌,边搅拌边加入处方量盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆,继续搅拌至完全溶解呈澄明溶液,补充注射用水至全量;其中注射用水的温度为24℃,药液的温度维持在24℃范围内;优选的,盐酸地尔硫卓原料、甘露醇和泊洛沙姆在60min时间内匀速加入配液罐中;
S3调pH值,向配液罐中加入氢氧化钠溶液调节药液pH值为5.6;
S4过滤,药液进行中间体检测后接收于不锈钢桶中并称重;中间体合格后药液转移至压滤罐中,经0.22μm一次除菌过滤至灌装间药液接收处的药液贮罐;将药液贮罐移至灌装机A级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内,根据灌装生产指示卡调整装量,灌装于注射剂瓶中,半压塞,置冻干机箱内的搁板上;
S5冻干,先预冻、再进行一次干燥,最后进行二次干燥;其中,预冻为搁板温度控制在120℃进箱,产品进箱后用大于90分钟将搁板温度降至-50℃,待制品温度达-35℃时,保温2.5小时;一次干燥为将冷凝器温度降至-50℃,对系统抽真空,真空度降至10Pa,搁板用90分钟升温至-6℃,待制品冰晶完全消失后继续保温3小时;二次干燥为搁板在60分钟内升至26℃,待制品温度升至20℃起计时,保持4.5小时;冻干步骤所用时间总共约为14小时;
S6检测合格入库,将冻干好的样品进行轧盖、灯检,然后将轧盖及灯检合格的样品进行贴签、装箱,经检测合格后,成品入库。
实验例注射用盐酸地尔硫卓的稳定性试验
根据《中国药典》四部通则9001中所描述的稳定性试验条件(包括:高温试验、高湿试验、强光照射试验、加速试验及长期试验),针对上述应用例中所制备的注射用盐酸地尔硫卓与市面上销售的注射用盐酸地尔硫卓(浙江亚太药业股份有限公司规格:10mg/支)分别作为实验例和对比例,进行稳定性对比试验,具体实验数据见表3。
表3:注射用盐酸地尔硫卓的稳定性试验数据表
表中所述纯度*均为试验结束后测得的注射用盐酸地尔硫卓纯度。
由表中数据可知,本发明所提供的盐酸地尔硫卓的合成方法所合成的盐酸地尔硫卓不仅收率、纯度和ee值较高,利用其制备的注射用盐酸地尔硫卓的稳定性,在相同的储存环境下,也要优于市售的注射用盐酸地尔硫卓,性状均无变化,纯度下降较为缓慢,即使经过长期试验,纯度也依旧在95%以上,符合《中国药典》对注射类用药的标准。
需要说明的是,以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域技术人员来说,其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的盐酸地尔硫卓的合成方法,其特征在于:所述有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮;所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或乙醇钠。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸地尔硫卓的合成方法,其特征在于:所述缩合关环反应的反应温度为85~120℃、反应时间为1~5h。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸地尔硫卓的合成方法,其特征在于:所述酯化反应的反应温度为100~120℃、反应时间为2~4h。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的盐酸地尔硫卓的合成方法的一种应用,其特征在于:所述合成方法用于合成盐酸地尔硫卓;所合成的盐酸地尔硫卓用于制备注射用盐酸地尔硫卓。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110144087A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-06-16 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof |
CN103304514A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-18 | 天津梅花医药有限公司 | 一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物 |
Family Cites Families (6)
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---|---|---|---|---|
JPS62187427A (ja) * | 1986-02-12 | 1987-08-15 | Nippon Iyakuhin Kogyo Kk | スレオ−2,3−ジヒドロキシ−3−(4−メトキシフエニル)−プロピオン酸及びその製法 |
JP2009529518A (ja) * | 2006-03-10 | 2009-08-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
CN110407770B (zh) * | 2018-04-27 | 2022-12-30 | 复旦大学 | 3-取代-1,5-苯并氮杂䓬类化合物及其药物用途 |
CN110642874B (zh) * | 2018-06-26 | 2023-03-28 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一类细胞坏死抑制剂及其制备方法和用途 |
CN110407771A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-11-05 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110144087A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-06-16 | Milestone Pharmaceuticals Inc. | Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof |
CN103304514A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-18 | 天津梅花医药有限公司 | 一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022257288A1 (zh) * | 2021-06-08 | 2022-12-15 | 海南锦瑞制药有限公司 | 盐酸地尔硫卓的合成方法及应用 |
CN116143723A (zh) * | 2022-12-07 | 2023-05-23 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种盐酸地尔硫卓的制备方法 |
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