CN110407771A - 一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法 - Google Patents

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徐启乐
吴辉
张红贞
雷天莉
沈红
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Abstract

本发明提供一种制备及纯化地尔硫卓手性异构体的方法，以对甲氧基苯甲醛为起始原料，经达森缩合、与邻氨基苯硫酚反应、环化反应制备得到中间体，中间体进行手性柱分离后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓手性异构体杂质I；本发明操作简单、周期短、得到地尔硫卓手性异构体杂质纯度高，从而为地尔硫卓药物的质量研究和药物合成工艺研究提供对照品，对实现地尔硫卓药学研究中手性纯度的控制和检验，具有重要的意义。

Description

一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法。
背景技术
盐酸地尔硫卓，地尔硫卓在我国的心血管病症治疗中被广泛采用，是临床上最重要的钙离子拮抗剂之一，其能够选择性地作用于血管平滑肌，直接扩张冠状动脉血管和外周血管，在临床主要用于治疗心绞痛、高血压。地尔硫卓的活性成分化学名称为顺-(2S,3S)-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(通式I)，其结构如下所示：
药物的杂质是影响药品质量的最为主要因素，而手性异构体杂质研究是药物杂质研究中最难的研究项目之一。从地尔硫卓结构中可以看出，其含有2个手性中心，对应的有四种异构体结构，另外的三种杂质结构如图所示。地尔硫卓的化学结构构型为2S,3S，另外对应的三个手性异构体杂质构型为2R,3R、2S,3R和2R,3S。目前工业上合成地尔硫卓主要以是利用化学拆分法得到2S,3S构型产物，然后从拆分母液中得到主要的另外一种2R,3R构型杂质(EP342903)；另外，文献报道的2S,3R和2R,3S构型杂质的制备纯化方法也是化学拆分法(Chem.Pherm.Bull.1992.40.1476)，先将对映异构体与纯手性物质形成非对映异构体，然后利用非对映异构体的性质差异进行分级结晶分离，再将衍生物还原为纯对映体。虽然这种古老的方法也能得到非对应异构体，但操作繁琐耗费时间长，因此迫切需要一种操作简单、周期短的制备及纯化地尔硫卓三个手性杂质的方法。地尔硫卓手性异构体杂质的研究可以定性、定量的分析药品中杂质的水平，为病人的安全用药提供了有力的保证。
发明内容
本发明提供了一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，如下所述：以对甲氧基苯甲醛(简称V)为起始原料，经达森缩合制备得到中间体3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(简称VI)，然后与邻氨基苯硫酚反应得到中间体3-((2-氨基苯基)硫代)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(简称VII)，随后VII在对甲苯磺酸的催化下环化得到中间体2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII)，其特征是VIII进行手性柱分离分别得到中间体(2R，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-2)、(2S，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-3)和(2R，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-4)，随后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓的手性异构体杂质顺-(2R,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称II)、反-(2S,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称III)和反-(2R,3S)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称IV)。
所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：达森缩合制备得到VI的物料摩尔配比为对V：氯乙酸甲酯：钠＝1：1.3：1.3；所选溶剂为甲醇；所选碱为钠。
所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：与邻氨基苯硫酚反应制备VII的物料摩尔配比为VI：邻氨基苯硫酚＝1：1.2；所选溶剂为甲苯；反应温度为50℃。
所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：环化反应制备VIII的物料摩尔配比为VII：对甲氧基苯甲酸＝1：0.1；所选溶剂为二甲苯；反应温度为150℃。
所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：分离纯化制备VIII-1、VIII-2、VIII-3和VIII-4所用的手性柱分离条件为流动相体积配比为：
环己烷：乙醇：甲醇：氨水＝65：20：15：0.1；流速为1mL/min；检测波长为紫外254nm。
所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：烷基化和乙酰化反应制备地尔硫卓手性异构体杂质II、III和IV的反应物料摩尔配比为：
VIII：烷基化试剂：醋酐＝1：2：15；烷基化反应温度为40℃；乙酰化反应温度为140℃。
本发明的地尔硫卓手性异构体杂质的制备方法可用如下化学反应式来表示：
本发明的目的在于提供了一种高纯度、且操作简单、周期短的制备及纯化地尔硫卓手性异构体杂质方法。本发明方法与以往的技术相比，无需操作繁琐耗费时间长的化学拆分剂进行拆分，也无需昂贵的手性催化剂，更无需无水无氧等严格的反应条件；本工艺流程简单，反应条件温和，轻松实现地尔硫卓手性异构体的制备分离，产率高，成本低廉，从而为地尔硫卓药物的质量研究和药物合成工艺研究提供对照品，对实现地尔硫卓药学研究中手性纯度的控制和检验，具有重要的意义。
具体实施方式
通过下述具体实例将有助于理解本发明，但以下实例不用于限制本发明的范围，在阅读本专利后，本领域的技术人员可对本发明做各种修改或改动，这些等价形式同样落于本申请所附后权利要求书限定的范围。
实施例1：
在1L四颈瓶中加入500mL甲醇，氮气保护，0℃搅拌下分批加入6g钠，然后控制温度在0-10℃缓慢滴加27.2g对甲氧基苯甲醛和28.5g氯乙酸甲脂，滴加完后再升至25℃反应。反应完后将其倒入1L冰水中，析出大量白色固体，过滤、洗涤、干燥得28g白色固体VI。
将得到的20g白色固体VI加入1L反应瓶中，加入甲苯500mL，加入14.4g邻氨基苯硫酚和1.5g氯化钙，升温至50℃反应24小时，反应完后降至室温，过滤去除固体不溶物，甲苯层用100mL浓盐酸萃取两次，冰浴下将浓盐酸层加入1L水用碳酸钾调PH至8，得到大量固体，过滤水洗干燥得12g中间体VII。
将12g中间体VII加入反应瓶中，随后依次加入500mL二甲苯和0.6g对甲苯磺酸，升温至150℃过夜反应，反应完后降至室温，加入500mL乙酸乙酯，用饱和碳酸钠溶液和盐酸溶液各洗涤两次有机层，有机层干燥浓缩得10g油状物VIII。
将10g油状物利用正相制备手性柱(分离条件：流动相体积配比为环己烷:乙醇:甲醇:氨水＝65:20:15:0.1；流速为1mL/min；检测波长为紫外254nm)分离得到VIII-1、VIII-2、VIII-3、VIII-4各2g。
将VIII-2固体2g加入反应瓶中，加入50mL水和50mL二氯甲烷，室温搅拌下加入4.2g氢氧化钡和0.2g四丁基溴化铵，随后将二甲氨基氯乙烷盐酸盐2.2g溶于20mL水中滴加到上述反应液里，升温至40℃反应8小时，反应完后降至室温，分层，水层用50mL二氯甲烷层萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤有机层两次，有机层干燥、浓缩后加入10mL醋酸酐140℃回流反应5小时，反应完后降至室温将反应液倒入冰水中，析出大量固体，洗涤后用丙醇进行重结晶得到2g白色固体II。
将VIII-3固体2g加入反应瓶中，加入50mL水和50mL二氯甲烷，室温搅拌下加入4.2g氢氧化钡和0.2g四丁基溴化铵，随后将二甲氨基氯乙烷盐酸盐2.2g溶于20mL水中滴加到上述反应液里，升温至40℃反应8小时，反应完后降至室温，分层，水层用50mL二氯甲烷层萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤有机层两次，有机层干燥、浓缩后加入10mL醋酸酐140℃回流反应5小时，反应完后降至室温将反应液倒入冰水中，析出大量固体，洗涤后用丙醇进行重结晶得到2g白色固体III。
将VIII-4固体2g加入反应瓶中，加入50mL水和50mL二氯甲烷，室温搅拌下加入4.2g氢氧化钡和0.2g四丁基溴化铵，随后将二甲氨基氯乙烷盐酸盐2.2g溶于20mL水中滴加到上述反应液里，升温至40℃反应8小时，反应完后降至室温，分层，水层用50mL二氯甲烷层萃取一次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤有机层两次，有机层干燥、浓缩后加入10mL醋酸酐140℃回流反应5小时，反应完后降至室温将反应液倒入冰水中，析出大量固体，洗涤后用丙醇进行重结晶得到2g白色固体IV。

Claims (6)

1.一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，如下所述：以对甲氧基苯甲醛(简称V)为起始原料，经达森缩合制备得到中间体3-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷-2-甲酸甲酯(简称VI)，然后与邻氨基苯硫酚反应得到中间体3-((2-氨基苯基)硫代)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(简称VII)，随后VII在对甲苯磺酸的催化下环化得到中间体2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII)，其特征是VIII进行手性柱分离分别得到中间体(2R，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-2)、(2S，3R)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-3)和(2R，3S)-2-(4-甲氧基苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-3-醇(简称VIII-4)，随后分别进行烷基化和乙酰化反应分别得到地尔硫卓的手性异构体杂质顺-(2R,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称II)、反-(2S,3R)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称III)和反-(2R,3S)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5氢)-酮(简称IV)。
2.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：达森缩合制备得到VI的物料摩尔配比为对V：氯乙酸甲酯：钠＝1：1.3：1.3；所选溶剂为甲醇；所选碱为钠。
3.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：与邻氨基苯硫酚反应制备VII的物料摩尔配比为VI：邻氨基苯硫酚＝1：1.2；所选溶剂为甲苯；反应温度为50℃。
4.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：环化反应制备VIII的物料摩尔配比为VII：对甲氧基苯甲酸＝1：0.1；所选溶剂为二甲苯；反应温度为150℃。
5.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：分离纯化制备VIII-1、VIII-2、VIII-3和VIII-4所用的手性柱分离条件为流动相体积配比为：
环己烷：乙醇：甲醇：氨水＝65：20：15：0.1；流速为1mL/min；检测波长为紫外254nm。
6.根据权利要求1所述的一种地尔硫卓手性异构体杂质的制备及纯化方法，其特征在于：烷基化和乙酰化反应制备地尔硫卓手性异构体杂质II、III和IV的反应物料摩尔配比为：
VIII：烷基化试剂：醋酐＝1：2：15；烷基化反应温度为40℃；乙酰化反应温度为140℃。
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