CN102174016A - 一种制备7-氯-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂卓-2,5-二酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮的新方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。其以4-氯苯胺为原料，第一步是4-氯苯胺与丁二酸酐在溶剂环境中反应得到4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸；第二步是以对甲苯磺酰氯于溶剂环境中在碱的作用下得到4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸；第三步是4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸在缩合剂作用下进行分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，即得到目标产物。本发明的工艺路线具有原料价廉易得，步骤少，工艺简单，便于在工业生产规模上高收率高纯度地获得目标产物的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并氮杂卓类化合物的制备方法，具体地说是一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮的新方法；该化合物可以用作中间体以制备加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)。
背景技术
7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮(以下简称化合物1)经过若干步化学反应可以得到一种重要的中间体7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(以下简称化合物6)，化合物6通过拆分可得到其手性异构体(R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓(以下简称化合物7)，化合物7可以作为制备一种新型加压素拮抗剂药物托伐普坦(Tolvaptan)的重要中间体。化合物1、6、7的结构如下：
化合物1 
化合物6 
化合物7
托伐普坦是一种高效低毒的精氨酸加压素(AVP)拮抗剂，由Otsuka制药公司研发成功并于2009年上市。其英文商品名为的Samsca(Tolvaptan)，化学名为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，化学名为N-[4-[(5R)-7-Chloro-5-hydroxy-2，3，4，5-tetrahydro-1-benzazepine-1-carbonyl]-3-methylphenyl]-2-methylbenzamide。分子结构式如下：
精氨酸加压素(AVP)是一种强效抗利尿激素，在调节游离水的吸收、体液渗透压、血容量、细胞收缩和血压方面起关键作用。其各种作用由G蛋白结合的受体亚型V1、V2和V3介导。充血性心衰(CHF)病人出现系统性血管收缩和稀释性低钠血症，很大部分是由于循环AVP水平异常升高所致。精氨酸加压素(AVP)的拮抗剂可以降低循环血 液系统中的精氨酸加压素(AVP)的浓度水平，进而治疗低钠血症。托伐普坦用于治疗高容量性/等容量性低钠血症——包括伴有心衰、硬化症、抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)的患者。该药是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。经证实，托伐普坦可以在用药后8小时内显著增加患者体内血钠水平，并且这一效果可以保持长达30天。
托伐普坦的重要中间体的化学结构如下：
其合成方法可按照下面的反应路线A来实现，参见JP-A-4-154765。
反应路线A：
该中间体也可以通过下面的反应路线B和反应路线C来实现，参见Bioorganic & Medicinal Chemistry 7(1999)，1743-1745页和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007)6455-6458页
反应路线B：
反应路线C：
上面的三条反应路线中都用到了重要的中间体7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(以下简称化合物8)，化合物8结构如下：
化合物8的制备方法可由下面的路线完成，参见Drugs of the Future 2002，27(4)：350-357。
此路线通过碱性条件下进行狄克曼酯缩合来构建托伐普坦的化学结构中的重要部分，但上述所示方法应用于工业化的生产时，需要原料的5-氯-2-氨基苯甲酸甲酯价格昂贵，合成路线也过长，生产的周期和成本偏高。
化合物6的类似物还可以由以下的路线来制备(参见Bioorg.Med.Che m.14(2006)6165-6173)：
这条路线则是通过贝克曼重排构建氮杂卓环，很有创新，但上述所示方法由于低收 率和高成本的限制而并不能很好地应用于工业化的生产。
按本发明所制备的化合物1可容易地通过化学方法还原得到化合物6，化合物6可通过与酸性的手性拆分剂成盐的方式，进行化学上的拆分，而得到具有手性的化合物7。化合物7能容易地与2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯发生反应制得药物托伐普坦。化合物7结构上的羟基也可以先进行保护再与之反应，再脱保护，也可获得所要求的托伐普坦。
2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯是制备托伐普坦的另一重要中间体。它可以利用简单易得的化工原料合成出来。
化合物1在制备药物托伐普坦过程中的应用以及相关的2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯的合成路线如下所示：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种通过廉价易得的原料和简单的工艺来制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮的新方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：
本发明制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮的方法，其制备过程为：
即以4-氯苯胺为原料，第一步是4-氯苯胺(以下简称化合物3)与丁二酸酐在溶剂环境中反应得到4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸(以下简称化合物4)；第二步是以对甲苯磺酰氯于溶剂环境中在碱的作用下对化合物4中的氨基进行保护，得到4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸(以下简称化合物5)；第三步是化合物5于溶剂环境中在缩合剂作用下进行分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，即得到目标产物7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮(以下简称化合物1)。其中，化合物3与丁二酸酐在化学反应溶剂中回流可高收率地得到高纯度的化合物4。
所述第一步中所述溶剂可选自非极性溶剂和极性溶剂，包括苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈。其中以甲苯、二氯甲烷为优选。化合物3与丁二酸酐的物质摩尔量之比为11～1.1，其中以11为优选；所用溶剂的体积使用量与所用的化合物3的质量之比为3～10倍mL/g；反应温度范围为0℃至溶剂回流温度，优选在室温至溶剂回流温度；反应时间范围为0.5～5小时，优选在1～2小时。反应在上述的非极性溶剂中进行时，反应结束后可直接冷却析出，过滤分离得到化合物4，纯度很高，可不经纯化进行下一步反应。
所述第二步中所述溶剂可选择如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、吡啶，其中以二氯甲烷为优选。所述的碱可以用无机碱和有机碱，如碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶，其中以吡啶为优选。化合物4与对甲苯磺酰氯的物质摩尔量之比为1 1～1.3，其中1 1.05为优选；所用碱的物质摩尔量是对甲苯磺酰氯的物质摩尔量的1～2.5倍，优选范围为1.1～1.2倍；溶剂的体积用量为化合物4质量数的3～10倍，其中优选在3～5倍范围；反应温度范围为0℃到溶剂回流温度，优选在室温；反应时间范围为0.5～10小时，通常在5～10小时内反应完成。
所述第三步优选在溶剂环境中完成，溶剂可选自甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、乙酸。其中以乙酸为优选。所述的缩合剂可选自甲磺酸、多聚磷酸、乙酸酐，其中以多聚 磷酸为优选。多聚磷酸的体积使用量与所用的化合物5的质量之比为0.9～1倍mL/g。所用溶剂的体积使用量与所用的化合物5的质量之比为3～10倍mL/g，其中优选在4～6倍范围；反应温度范围为50℃～100℃，优选在70℃～80℃；反应时间范围为0.5～2小时，优选在1-2小时。
具体而言，化合物1可按下述方法在工业生产规模上高收率高纯度地获得。
化合物4的的制备：
4-氯苯胺和丁二酸酐以等物质的量进行投料，在反应溶剂中，如非极性溶剂包括苯、甲苯、二甲苯，极性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙腈，温度从室温到回流状态的范围内，搅拌反应0.5～5小时，冷至室温过滤或直接减压蒸干溶剂，即可得到化合物4，其中溶剂优选为甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯时后处理可直接过滤即可完成。
化合物5的的制备：
化合物4与对甲苯磺酰氯反应时，可先在反应容器中加入化合物4，加入有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、吡啶，进行溶解或分散，再加入一种无机碱或有机碱，包括碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶，温度在0℃到溶剂回流温度，搅拌反应5～10小时。溶剂优选甲苯或二氯甲烷，碱优选吡啶。反应温度在室温为最佳。反应时间根据反应温度来确定，时间范围为0.5～10小时，通常在5～10小时内反应完成。反应结束时，可向反应器内加水，搅拌后分层来去除不需要的盐类和杂质，有机层减压蒸干即可得化合物5，必要时，化合物5可选择适当的溶剂，如低级醇类中进行重结晶，可获得足够纯度的产物。
化合物4与对甲苯磺酰氯的物质摩尔量之比为1 1～1.3，其中1 1.05为优选；所用碱的摩尔用量是对甲苯磺酰氯的物质摩尔量的1～2.5倍，优选范围为1.1～1.2倍；所用溶剂的体积使用量与所用的化合物4的质量之比为3～10倍mL/g，其中优选在3～5倍范围。
化合物1的的制备：
化合物5在适当的缩合剂中可在苯环上与氮原子相邻的碳上进行分子内环合成化合物1。缩合剂可选择甲磺酸、多聚磷酸、乙酸酐。其中以多聚磷酸为优选。反应可加入适当的溶剂，包括甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、乙酸，其中以乙酸为优选。但不必限于一定要加入溶剂，也就是说可以选择上述的缩合剂直接作为溶剂。所用溶剂的体积使用量与所用的化合物5的质量之比为3～10倍mL/g，其中优选在4～6倍范围；反应的温度选择室温至所选溶剂回流时的温度，优选范围为70℃～80℃；反应时间范围为0.5～2小时，优选在1～2小时。反应完成后，可将反应液倒入冰水中或将溶剂蒸干的处理过程来收集化合物1，再进行重结晶，即可获得足够纯度的化合物1。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明方法所用原料价廉易得，步骤少，工 艺简单，便于在工业生产规模上高收率高纯度地获得7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做更详细地说明，但本发明不限于这些实施例本身。
实施例1
化合物4的制备：
4-氯苯胺(12.7g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入甲苯(100mL)，搅拌使4-氯苯胺溶解，室温下加入丁二酸酐(10.0g，0.1mol)，搅拌10min，反应液渐呈糊状物。反应液升温至回流1小时。反应液放冷至室温，过滤，少许甲苯洗涤滤饼。所得固体50℃鼓风干燥，得白色片状固体即化合物4(22.5g，0.0988mol)，收率98.8％。熔点：159.1～161.4℃。
实施例2
化合物4的制备：
4-氯苯胺(12.7g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(100mL)，搅拌使4-氯苯胺溶解，室温下加入丁二酸酐(10.0g，0.1mol)，搅拌10min，反应液渐呈糊状物。反应液升温至回流1.5小时。减压蒸除二氯甲烷，加入无水甲醇(90mL)，升温至回流，缓慢冷却至室温，冰水浴冷至0～5℃，搅拌30min，过滤，少许甲醇洗涤滤饼。所得固体50℃鼓风干燥，得白色片状固体即化合物4(21.1g，0.0927mol)，收率92.7％。熔点：159.7～161.5℃。
实施例3
化合物4的制备：
4-氯苯胺(12.7g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(40mL)，搅拌使4-氯苯胺溶解，室温下加入丁二酸酐(11.0g，0.11mol)，搅拌10min，反应液渐呈糊状物。于室温下反应2小时。减压蒸除二氯甲烷，加入无水甲醇(90mL)，升温至回流，缓慢冷却至室温，冰水浴冷至0～5℃，搅拌30min，过滤，少许甲醇洗涤滤饼。所得固体50℃鼓风干燥，得白色片状固体即化合物4(20.8g，0.0915mol)，收率91.5％。熔点：159.0～161.5℃。
实施例4
化合物4的制备：
4-氯苯胺(12.7g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(125mL)，搅拌使4-氯苯胺溶解，室温下加入丁二酸酐(10.0g，0.1mol)，搅拌10min，反应液渐呈糊状物。反应液升温至回流0.5小时。减压蒸除二氯甲烷，加入无水甲醇(90mL)，升温至回流，缓慢冷却至室温，冰水浴冷至0～5℃，搅拌30min，过滤，少许甲醇洗涤滤饼。所得固体50℃鼓风干燥，得白色片状固体即化合物4(21.7g，0.0953mol)，收率95.3％。熔点：158.8～161.6℃。
实施例5
化合物4的制备：
4-氯苯胺(12.7g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(65mL)，搅拌使4-氯苯胺溶解，室温下加入丁二酸酐(10.0g，0.1mol)，搅拌10min，反应液渐呈糊状物。将反应液冷却至0℃反应5小时。减压蒸除二氯甲烷，加入无水甲醇(90mL)，升温至回流，缓慢冷却至室温，冰水浴冷至0～5℃，搅拌30min，过滤，少许甲醇洗涤滤饼。所得固体50℃鼓风干燥，得白色片状固体即化合物4(21.2g，0.0932mol)，收率93.2％。熔点：158.5～161.3℃。
实施例6
化合物5的制备：
化合物4(22.8g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入甲苯(50mL)，吡啶(10.3g，0.13mol)，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(19.1g，0.10mol)溶于甲苯(50mL)的溶液，30min滴完。滴毕，升温至回流，反应5小时。反应液冷至室温，加入水(100mL)滴加浓盐酸调体系pH＝3～4，搅拌30min过滤，滤饼水洗至近中性。所得固体50℃鼓风烘干，得白色固体即化合物5(33.5g，0.088mol)，收率88％。
实施例7
化合物5的制备：
化合物4(22.8g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(50mL)，加入吡啶(8.7g，0.11mol)，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(19.1g，0.10mol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液，30min滴完。滴毕，升温至回流反应10小时。减压蒸除二氯甲烷，放冷至室温，加入水(100mL)滴加浓盐酸调体系pH＝3～4，搅拌30min过滤，滤饼水洗至近中性。所得固体50℃鼓风烘干，甲苯(100mL)中重结晶，得白色固体即化合物5(32.4g，0.085mol)，收率85％。
实施例8
化合物5的制备：
化合物4(22.8g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(50mL)，加入吡啶(8.7g，0.11mol)，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(20.1g，0.105mol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液，30min滴完。滴毕，升至室温下反应8小时，再升温至回流1小时。减压蒸除二氯甲烷，放冷至室温，加入水(100mL)滴加浓盐酸调体系pH＝3～4，搅拌30min过滤，滤饼水洗至近中性。所得固体50℃鼓风烘干，甲苯(100mL)中重结晶，得白色固体即化合物5(35.1g，0.092mol)，收率92％。
实施例9
化合物5的制备：
化合物4(22.8g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(64mL)，加入吡啶(11.1g，0.14mol)，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(24.8g，0.13mol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液，30min滴完。滴毕，升至室温下反应8小时，再升温至回流1小时。减压蒸除二氯甲烷，放冷至室温，加入水(100mL)滴加浓盐酸调体系pH＝3～4，搅拌30min过滤，滤饼水洗至近中性。所得固体50℃鼓风烘干，甲苯(100mL)中重结晶，得白色固体即化合物5(35.9g，0.094mol)，收率94％。
实施例10
化合物5的制备：
化合物4(22.8g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入二氯甲烷(69mL)，加入吡啶(15.8g，0.2mol)，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下分批加入对甲苯磺酰氯(20.1g，0.105mol)。加毕，升至室温下反应8小时，再升温至回流1小时。减压蒸除二氯甲烷，放冷至室温，加入水(100mL)滴加浓盐酸调体系pH＝3～4，搅拌30min过滤，滤饼水洗至近中性。所得固体50℃鼓风烘干，甲苯(100mL)中重结晶，得白色固体即化合物5(32.8g，0.086mol)，收率86％。
实施例11
化合物5的制备：
化合物4(22.8g，0.1mol)置500mL反应瓶中，加入二氯甲烷(175mL)，加入吡啶(19.8g，0.25mol)，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌下滴加对甲苯磺酰氯(20.1g，0.105mol)溶于二氯甲烷(50mL)的溶液，30min滴完。滴毕，升至室温下反应8小时，再升温至回流1小时。减压蒸除二氯甲烷，放冷至室温，加入水(100mL)滴加浓盐酸调体系pH＝3～4，搅拌30min过滤，滤饼水洗至近中性。所得固体50℃鼓风烘干，甲苯(100mL)中重结晶，得白色固体即化合物5(36.2g，0.095mol)，收率95％。
实施例12
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置500mL反应瓶中，加入甲苯(150mL)和多聚磷酸(38mL)，搅拌升温至100℃反应2小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌1小时。过滤，少许甲苯洗涤，水洗。所得固体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(7.8g，0.038mol)，收率38％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例13
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(125mL)和多聚磷酸(38mL)，搅拌升温至回流反应2小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌10min，静置分液。水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。所得残留物在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(9.1g，0.0435mol)，收率43.5％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例14
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入乙酸(125mL)和多聚磷酸(35mL)，搅拌升温至50℃反应2小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30min，过滤，水洗涤滤饼。所得固体湿品在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(13.7g，0.0656mol)，收率65.6％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例15
化合物1的制备：
250mL反应瓶中，加入乙酸(125mL)和多聚磷酸(35mL)，搅拌升温至100℃。分三批加入化合物5(38.2g，0.1mol)，每批间隔时间为5min。加毕，反应2小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30min，过滤，水洗涤滤饼。所得固体湿品在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(13.0g，0.0623mol)，收率62.3％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例16
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置1000mL反应瓶中，加入乙酸(382mL)和多聚磷酸(38.2mL)，搅拌升温至100℃反应0.5小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30min，过滤，水洗涤滤饼。所得固体湿品在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(12.2g，0.0587mol)，收率58.7％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例17
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置250mL反应瓶中，加入冰乙酸(125mL)和多聚磷酸(38.2mL)，搅拌升温至80℃反应2小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30min，过滤，水洗涤滤饼。所得固体湿品在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(15.9g，0.076mol)，收率76％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例18
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置500mL反应瓶中，加入冰乙酸(155mL)和多聚磷酸(38.2mL)，搅拌升温至70℃反应2小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30min，过滤，水洗涤滤饼。所得固体湿品在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(15.0g，0.072mol)，收率72％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
实施例19
化合物1的制备：
化合物5(38.2g，0.1mol)置500mL反应瓶中，加入冰乙酸(225mL)和多聚磷酸(38.2mL)，搅拌升温至100℃反应1小时。反应液缓慢倒入冰水(200mL)中，搅拌30min，过滤，水洗涤滤饼。所得固体湿品在甲苯(100mL)中重结晶。所得晶体在50℃鼓风干燥，即得化合物1(13.8g，0.066mol)，收率66％。化合物1的结构经氢核磁共振谱(1H-NMR)确证。
Claims (10)
1.一种制备7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-2，5-二酮的方法，其特征在于制备过程为：
即以4-氯苯胺为原料，第一步是4-氯苯胺与丁二酸酐在溶剂环境中反应得到4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸；第二步是以对甲苯磺酰氯于溶剂环境中在碱的作用下对4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸中的氨基进行保护，得到4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸；第三步是4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸在缩合剂作用下进行分子内环合，同时脱去对甲苯磺酰基，即得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第一步中所述溶剂选自甲苯和二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第二步中所述溶剂选自甲苯、吡啶和二氯甲烷，所述碱为吡啶。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述4-(4-氯苯氨基)-4-氧代-丁酸与对甲苯磺酰氯的物质摩尔量之比为11～1.3；所述碱的物质摩尔量是对甲苯磺酰氯的物质摩尔量的1.1～1.2倍；反应温度范围为0℃到溶剂回流温度，反应时间为5～10小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述反应温度为室温。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述第三步在溶剂环境中完成，且溶剂选自甲苯、1，2-二氯乙烷和乙酸。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述第三步中所述缩合剂为多聚磷酸。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述第三步的反应温度为50℃～100℃，反应时间范围为0.5～2小时。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述反应温度为70℃～80℃。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述多聚磷酸的体积使用量与4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸的质量之比为0.9～1倍mL/g；所述溶剂的体积使用量与所用的4-(N-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苯磺酰氨基)-4-氧代-丁酸的质量之比为3～10倍mL/g。
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