CN103304514A - 一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸地尔硫卓化合物、制备方法及其药物组合物，本发明得到的盐酸地尔硫卓化合物，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，稳定性好，尤其是对光、热的稳定性好。应用特定工艺制备的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了盐酸地尔硫卓稳定性差的问题，而且降低了生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

Description

一种稳定性好的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种高纯度的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物。

背景技术

盐酸地尔硫卓是一类钙离子通道阻滞剂，其特点为能够选择性作用于血管平滑肌，直接扩张冠状动脉血管和外周血管，在降压同时无反射性心率加快，不增加心肌耗氧量，是安全有效的治疗高血压、冠心病及心绞痛的药物。1974年先后在美国、日本、法国、西班牙等国上市，《马氏大药典》以及《美国药典》、《日本药局方》等均有收载。国外多采用注射治疗，我国对地尔硫卓的研制起步较晚，于1985年试制成功并投产，地尔硫卓在我国的心血管病症治疗中广泛采用。

盐酸地尔硫卓

英文名称：Doxofylline；

化学名：顺-（+）-5-[（2-二甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4（5H）-酮盐酸盐；

分子式：C₂₂H₂₆N₂O₄S·HCl；

分子量：450.99；

化学性质：白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭、味苦；在水、甲醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中不溶。

结构式：

适应症：1、室上性心动过速，2、手术时异常高血压的急救处置，3、高血压急症，4、不稳定性心绞痛。

用法用量：将注射用盐酸地尔硫卓用5ml以上的生理盐水或葡萄糖注射液溶解，按下述方法用药：1.室上性心动过速单次静注，通常成人剂量为盐酸地尔硫卓10mg约3分钟缓慢静注，并可据年龄和症状适当增减。2.手术时异常高血压的急救处置单次静注，通常对成人1次约1分钟内缓慢静注盐酸地尔硫卓10mg，并可根据患者年龄和症状适当增减。静脉点滴，通常对成人以5～15μg/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫卓。当血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。3.高血压急症通常成人以5～15μg/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫卓，当血压降至目标值以后，边监测血压边调节点滴速度。4.不稳定性心绞痛通常成人以1～5μg/kg/分速度静脉点滴盐酸地尔硫卓，应先从小剂量开始，然后可根据病情适当增减，最大用量为5μg/kg/分。

药理作用：通过抑制钙离子向末梢血管、冠状血管平滑肌细胞及房室结细胞内流，而达到扩张血管及延长房室结传导的作用，从而对高血压、心律失常和心绞痛产生疗效。

1.对血压的作用

（1）在麻醉和清醒时均能降低升高的高血压，但麻醉情况下作用加强。对正常大鼠血压无显著影响而对高血压大鼠具有较强的降压作用。

（2）可减少犬末梢血管阻力及心肌耗氧量，增加心输出量。

（3）对犬和猴在降压的同时不减少脑、冠脉、肾的血流量，并具有排钠利尿作用。

2.对心律失常的作用

（1）可延长房室结传导时间、有效不应期及功能不应期，对犬室上性心动过速有效。

（2）可抑制由心房电刺激引起的家兔室上性心动过速。

3.对心肌缺血的作用

（1）改善心肌氧的供需平衡。

①扩张犬冠状动脉主干及侧枝，增加心肌缺血部位血流量。

②抑制猪和人冠状动脉痉挛。

（2）心肌保护作用

通过抑制过多钙离子进入犬和猫的缺血心肌细胞而维持心功能、改善能量代谢并减小缺血区面积。

4.临床疗效

（1）室上性心动过速

以安慰剂作对照药进行的双盲试验，结果证明：本药适用于阵发性室上性心动过速、快速心房纤颤和心房扑动。有效率分别为86.4%（184/213）和87.2%（130/149）。

(2)手术时异常高血压的急救处置

以硝酸甘油（注射剂）作对照药进行的单盲临床试验，结果证明：本药对手术时异常高血压的急救处置有效，有效率94.0%（315/335）。

(3)高血压急症

对恶性高血压、高血压性脑病、夹层动脉瘤、急性左心衰等高血压急症的有效率100.0%（28/28）。

(4)不稳定心绞痛

随机单盲临床试验结果证实：本药对不稳定心绞痛有效，有效率（中等程度改善以上）达80.0%（32/40）。

盐酸地尔硫卓对周围血管、冠脉血管、脑血管及末梢血管均有较强的扩张作用，降低外周血管阻力产生降压作用，解除冠脉痉挛，显著增加冠脉血流量，改善心肌能量代谢。所具有的酰胺键、酯键结构在水溶液中易发生断裂，对光不稳定，对高温不稳定，同时易水解，在溶液状态下很快就会发生降解，导致药物组合物有关物质超标。药品在有水的环境下保存不利于药物稳定；小针分装于安瓿中，在割锯安瓿时容易产生玻璃碎渣污染药液；输液制剂不便于根据临床需要与其他输液配伍使用；运输成本高。

(1)工业上，地尔硫卓通常采用手性中间体Ⅲ来制备，中间体Ⅲ为d-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫卓-4-（5氢）酮，结构式如Ⅲ所示。

(2)美国专利3562257首先报道了通过中间体Ⅲ制备地尔硫卓的工艺。该工艺在N-烷基化中需要用到氢化钠、钠、氨基钠等强碱，DMSO、二甲苯等高沸点溶剂，该工艺生产成本高、操作危险性大，后处理困难。

(3)美国专利4438035和5495013报道对美国专利3562257工艺的改进，采用碳酸钠、碳酸钾等作为碱，采用丙酮、乙酸乙酯、甲苯等为溶剂。由于无机碱在丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的溶解性非常差，非常不利于反应的进行。

(4)美国专利4937334中报道了采用（2-二甲基氨基）乙醇为N-烷基化试剂，选用甲苯、苯和卤代烃为溶剂。美国专利5644054报道了采用甲苯和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂为N-烷基化的反应溶剂。

(5)中国专利CN101781271报道了采用ClCH₂CH₂N(CH₃)₂为N-烷基化试剂，采用卤代烃为溶剂，碳酸钠、碳酸钾作为碱的制备工艺。

在研究过程中，重复上述专利文献的方法，得到的盐酸地尔硫卓杂质个数较多，杂质总量较高，稳定性差。现有技术生产的盐酸地尔硫卓对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。

本发明得到的盐酸地尔硫卓化合物，具有的优点：化学纯度高，最大杂质小于1‰，稳定性好，尤其是对光、热的稳定性好。

专利号CN201010615050.2，公开了一种供注射用的盐酸地尔硫卓组合物及其制备方法，该组合物含有盐酸地尔硫卓和甘露醇，其制备方法为1)配制：将盐酸地尔硫卓及甘露醇按重量比例为1:2～6置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀；2)无菌过滤、分装，半加塞；3)真空冷冻干燥，即得。本发明配方简单，工艺先进，质量均一稳定，水分干燥彻底，复溶性能更好。

专利号CN200810126750.8，，公开了一种注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂及其制备方法，所述的冻干粉针剂包括盐酸地尔硫卓和甘露醇，所述的盐酸地尔硫卓与甘露醇的重量比为1∶1-8。所述冻干粉针剂澄清度好，稳定性好，其中的主药含量高，是一种质量优良的冻干粉针剂。

专利号CN201210132523.2，公开了注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂，配方为每瓶含有盐酸地尔硫卓10-50mg，甘露醇20-100mg，所述粉针剂为将配方中成分溶解于溶剂后再经冻干制备而成，其特征是所述的溶剂为含有乙醇的注射用水，配方中的成分溶解于溶剂后制成的药液含有体积百分比5-10%的乙醇。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特定工艺制备的盐酸地尔硫卓化合物及药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了盐酸地尔硫卓稳定性差的问题，而且降低了生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一个目的，公开了一种盐酸地尔硫卓化合物。

本发明的第二个目的，公开了盐酸地尔硫卓化合物的制备方法。

本发明的第三个目的，公开了包含盐酸地尔硫卓化合物的药物组合物。

本发明的第四个目的，公开了包含盐酸地尔硫卓化合物的药物组合物的制备方法。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种盐酸地尔硫卓化合物，

本发明的第二个目的，公开了盐酸地尔硫卓化合物的制备方法，

具体包括下列步骤：

第一步：制备化合物Ⅱ：在耐压反应器中加入化合物Ⅲ：反应溶剂：二甲氨基氯乙烷：吸酸剂=1:（5-30）：（0.3-2）：（0.5-5），将体系用氮气置换3-5次，搅拌升温到120℃～160℃反应8-15小时，冷却到室温，过滤，将滤液浓缩，即得化合物Ⅱ；

上述反应溶剂为叔丁醇，可以回收重复利用；上述反应中吸酸剂为无机碱，即碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，优选碳酸钾。

第二步：制备化合物Ⅰ：将化合物Ⅱ加入干燥的二氯甲烷，化合物Ⅱ：二氯甲烷=1:1-30，搅拌10分钟，过滤除去无机盐，将滤液转入反应瓶中，加入乙酰氯，化合物Ⅲ：乙酰氯=1：（0.3-0.6），搅拌，升温回流反应6小时，反应完成后，减压浓缩到体积约为浓缩前体积的一半，搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，烘干，得到化合物Ⅰ。

本发明的第三目的在于提供一种供注射用的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物及其制备方法，该注射用盐酸地尔硫卓对光稳定，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：

一种供注射用的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物，每1000瓶所述的盐酸地尔硫卓药物组合物，其配方组成为：

本发明所述的盐酸地尔硫卓药物组合物是采用如下方法制备的：

取处方量注射用水70%，温度在65-85℃，加入处方量的依地酸钙纳，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸地尔硫卓，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，20小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，锁盖；即得注射用盐酸地尔硫卓药物组合物。

本发明优势在于：

1、本发明在N-烷基化中避免了使用高沸点高毒性的溶剂，采用乙酰氯为酰化试剂直接得到化合物3，简化了操作步骤，提高了收率。

2、本发明反应溶剂可以回收重复利用。

3、本发明简化了工艺操作，提高了收率。

4、本发明制备方法得到的盐酸地尔硫卓化合物，化学纯度高，最大杂质小于1‰，稳定性好，尤其是对光、热的稳定性好，能保证药物制剂的质量。

5、本发明制备的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物对光稳定性好，提高了产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

以下是对本发明更加详细的阐述：

传统制备工艺制备的盐酸地尔硫卓化合物，对光稳定性差，质量无法保证。

常规制备工艺路线1：

优化后制备工艺路线2：

取工艺路线1及本发明工艺路线2制备的盐酸地尔硫卓化合物，除去药用复合膜包装，样品直接置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，在60℃±2℃高温、相对湿度92.5%±5%（25℃）、照度4500lx±500lx条件下放置10天，于第10天取样。检测结果见下：

60℃±2℃高温试验结果

相对湿度92.5%±5%（25℃）试验结果

光照4500lx±500lx试验结果

以上试验结果表明，采用工艺路线2制备的盐酸地尔硫卓质量优于采用工艺路线1制备的盐酸地尔硫卓。

可靠地原料制备工艺制备的原料又为其制剂制备的稳定性提供了必要的质量保证，常规制备工艺中，盐酸地尔硫卓耐光性差，冻干粉针质量控制优于注射液剂型。

本发明中，在对注射用盐酸地尔硫卓光的稳定性研究过程中，发现选用一定量的依地酸钙纳，先调节溶液的pH值后，再溶解盐酸地尔硫卓，加入一定比例的甘露醇，可以有效提高该制剂对光的稳定性，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品在室温放置36个月后澄清度符合规定，产品质量稳定。

本发明所述一种供注射用的盐酸地尔硫卓药物组合物，每1000瓶所述的盐酸地尔硫卓药物组合物，其配方组成为：

优选，每1000瓶所述的盐酸地尔硫卓药物组合物，其配方组成为：

优选，每1000瓶所述的盐酸地尔硫卓药物组合物，其配方组成为：

本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的盐酸地尔硫卓药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。

本发明另一方面提供注射用盐酸地尔硫卓的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用盐酸地尔硫卓耐光性好，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：

取处方量注射用水70%，温度在65-85℃，加入处方量的依地酸钙纳，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸地尔硫卓，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，20小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，锁盖；即得注射用盐酸地尔硫卓药物组合物。

按照本发明方法制得的注射用盐酸地尔硫卓经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对盐酸地尔硫卓并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定盐酸地尔硫卓的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中盐酸地尔硫卓含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05-0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在60-75℃，效果最佳。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的新的盐酸地尔硫卓药物组合物彻底解决了盐酸地尔硫卓对光的稳定性差问题。

2)本发明所提供的注射用盐酸地尔硫卓对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)本发明所提供的新的盐酸地尔硫卓组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

4)本发明所提供的新的盐酸地尔硫卓组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用盐酸地尔硫卓对光稳定，配制过程中不易析出，成品不溶性微粒合格，稳定性好。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

盐酸地尔硫卓化合物的制备

步骤如下：

第一步：制备化合物Ⅱ：在耐压反应器中加入化合物Ⅲ（100g）：反应溶剂：二甲氨基氯乙烷：碳酸钾=1:10：1：3，将体系用氮气置换5次，搅拌升温到120℃～160℃反应8-15小时，冷却到室温，过滤，将滤液浓缩，即得化合物Ⅱ，87.5g；

第二步：制备化合物Ⅰ：将化合物Ⅱ加入干燥的二氯甲烷，化合物Ⅱ：二氯甲烷=1:30，搅拌10分钟，过滤除去无机盐，将滤液转入反应瓶中，加入乙酰氯，化合物Ⅲ：乙酰氯=1：0.6，搅拌，升温回流反应6小时，反应完成后，减压浓缩到体积约为浓缩前体积的一半，

搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，烘干，得到化合物Ⅰ,78.4g。

实施例2

每1000瓶所述的盐酸地尔硫卓药物组合物，其配方组成为：

制备工艺：取处方量注射用水70%，温度在65-85℃，加入处方量的依地酸钙纳，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸地尔硫卓，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，20小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，锁盖；即得注射用盐酸地尔硫卓药物组合物。

实施例3

每1000瓶所述的盐酸地尔硫卓药物组合物，其配方组成为：

制备工艺同实施例1。

比较实施例1

CN201010615050.2实施例12：

处方：

盐酸地尔硫卓          500g

甘露醇                3000g

注射用水       加至   40Kg

配制：

将盐酸地尔硫卓及甘露醇置配制罐中，加注射用水，搅拌使之完全溶解并混合均匀，并用0.1mol/L的盐酸及0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至5.5；

无菌过滤、分装：

将配制得到的盐酸地尔硫卓溶液经微孔滤膜过滤至无菌室内，分装于西林瓶内，半加塞；

真空冷冻干燥：

a、预冻：将分装好的盐酸地尔硫卓药液置冻干机内，以15℃/小时的速度降低制品温度，当制品温度低于-40℃，保温60分钟使盐酸地尔硫卓药液完全冻结；

b、后箱制冷：利用压缩机对后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱温度为-45～-55℃；

c、干燥：开启真空泵盒中隔阀，开始升温升华干燥，

第一次升温至-25℃，通过参气保持真空度为5-10Pa，持续2小时；

第二次升温至-15℃，通过参气保持真空度为10-15Pa，持续2小时；

第三次升温至-5℃，通过参气保持真空度为15-20Pa，持续2小时；

第四次升温至5℃，通过参气保持真空度为25-30Pa，持续3小时；

第五次升温至25℃，不控制真空度，持续3小时；

最后干燥温度35℃，持续5小时，至关闭中隔阀前箱真空无显著变化后，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，即得供注射用的盐酸地尔硫卓组合物。

比较实施例2

ZL200810126750.8实施例2：

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂组成

处方1：（规格：10mg）

注射用盐酸地尔硫卓冻干粉针剂的制备方法如下：

（1）称取处方量的盐酸地尔硫卓和甘露醇，置于配液罐中，再加入占全部注射用水用量的2/3的60℃注射用水使其完全溶解，得到混合溶液；

（2）在上述混合溶液中加入0.05mol/l氢氧化钠溶液调节其pH值至4.95；

（3）在步骤（2）所得的溶液中加入药用活性炭，药用活性炭的加入量为溶液重量的0.05%，搅拌30分钟至溶液均匀后静置，再过滤脱碳，得到脱碳后的滤液；

（4）将脱碳后的滤液用加入注射用水稀释至配置量，搅拌均匀后通过0.22μm微孔滤膜过滤，得到的滤液装入瓶中并保留出气口；

（5）将步骤（4）所得装入瓶中的滤液进行冷冻干燥：先在-40℃的温度条件下预冻3小时，然后经过16小时升温至5℃，再减压真空干燥保温12小时，最后升温至30℃高温干燥3小时，得到所述的冻干粉针剂。

试验例1

将实施例2、实施例3、比较实施例1、比较实施例2置于4500LX±500LX的光照中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：

以上试验结果表明，将上述实施例置于4500LX±500LX的光照中10天，主要考察产品的耐光稳定性，在0天检测过程中，我们发现虽然实施例2、实施例3、对比实施例1及对比实施例2各项检查指标均符合规定，但是从有关物质检测及不溶性微粒检测结果看来，实施例2及实施例3质量明显优于对比实施例1及对比实施例2，从光照10天检测结果看来，对比实施例1及对比实施例2有关物质明显增加，不溶性微粒也增加明显。

试验例2

本试验例在于考察药用炭用量、温度、吸附时间对注射液中盐酸地尔硫卓含量的影响。

1盐酸地尔硫卓样品溶液的制备：按照实施例2制备3L。

2不同时间不同用量药用炭对盐酸地尔硫卓吸附的影响：分别取备用液100ml25份，每5份为一组，分别加入药用炭0、0.05、0.1、0.2g，每组中的5份分别在60℃恒温水浴锅中15、20、25、30、35分钟，冷却至室温，取续滤液照含量项下测定吸收度，计算含量，结果见表：

药用炭不同用量和不同搅拌时间对盐酸地尔硫卓含量的影响

从表上可以看出，药用炭的用量大于0.1g时，盐酸地尔硫卓的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中药用炭用量在0.05g/100ml，吸附时间在30分钟。

试验例3

该试验例在于考察本发明所提供的盐酸地尔硫卓组合物的稳定性。

注射用盐酸地尔硫卓的加速试验

按照本发明实施例2的方法制备三批注射用盐酸地尔硫卓（批号分别为MH1001001、MH1001002、MH1001003）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。

2、试验数据见下表

以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月，各项检测指标与0天相比无明显差异，稳定性好。

Claims (4)

1.一种结构如下所示的盐酸地尔硫卓化合物，

所述盐酸地尔硫卓化合物制备步骤如下：

第一步：制备化合物Ⅱ：在耐压反应器中加入化合物Ⅲ：反应溶剂：二甲氨基氯乙烷：吸酸剂=1:（5-30）：（0.3-2）：（0.5-5），将体系用氮气置换3-5次，搅拌升温到120℃～160℃反应8-15小时，冷却到室温，过滤，将滤液浓缩，即得化合物Ⅱ；

上述反应溶剂为叔丁醇，可以回收重复利用；上述反应中吸酸剂为无机碱，即碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等，优选碳酸钾。

第二步：制备化合物Ⅰ：将化合物Ⅱ加入干燥的二氯甲烷，化合物Ⅱ：二氯甲烷=1:1-30，搅拌10分钟，过滤除去无机盐，将滤液转入反应瓶中，加入乙酰氯，化合物Ⅲ：乙酰氯=1：（0.3-0.6），搅拌，升温回流反应6小时，反应完成后，减压浓缩到体积约为浓缩前体积的一半，搅拌，冷却到室温，过滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，烘干，得到化合物Ⅰ。

2.根据权利要求1所述盐酸地尔硫卓化合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物。

3.根据权利要求2所述的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂，每1000瓶药物组合物，其配方组成为：

4.根据权利要求2或3所述的盐酸地尔硫卓化合物药物组合物，其特征在于该组合物的制备方法为：

取处方量注射用水70%，温度在65-85℃，加入处方量的依地酸钙纳，搅拌溶解后；加入处方量的盐酸地尔硫卓，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%盐酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在4.0-6.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，20小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，锁盖；即得注射用盐酸地尔硫卓药物组合物。