CN106928132B - 一种羟基吡啶酮配体及其应用 - Google Patents
一种羟基吡啶酮配体及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种羟基吡啶酮配体，结构式为：
或
其中，R为
R1为氢、C2‑C4烷基、卤素、羟基或羧基；m，n，p独立地选自1,2或3；r为1或2。羟基吡啶酮配体的制备方法如下：将式(1)的化合物溶于有机溶剂，然后与端氨基化合物在催化剂作用下在25‑35℃下反应，得到中间体化合物；将得到的中间体化合物在有机溶剂中发生钯碳还原反应，得到羟基吡啶酮配体；式(1)所示的化合物的结构式如下：
其中，R1为氢、C2‑C4烷基、卤素、羟基、羧基或芳香基。本发明还提供了上述羟基吡啶酮配体在作为镧系元素、锕系元素和/或重金属元素促排剂中的应用。本发明进一步提供了上述羟基吡啶酮配体在作为核废料中的元素促排剂的应用；核废料中的元素为Sr、Cs、Tc或I。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种羟基吡啶酮配体及其应用。
背景技术
随着核电工业的发展，核安全得到人们的高度重视。2011年3月11日的日本福岛核电站核泄漏事故被认为是自1986年乌克兰切尔克贝利核泄漏以来最严重的核灾难。福岛核电站爆炸导致核泄漏，这些放射性的核素通过各种途径在环境中扩散转移，有一些长寿命高放射性的核素，如钍，铀和钚等锕系元素有可能通过皮肤，呼吸和食物等途径进入人体，这类核素尤其钚、镅等高放射性核素不仅放射性强，化学毒性也很高，进入体内后会造成强内照射，极有可能致癌，甚至致死。因此研究低毒、高效的核素阻吸剂或促排剂，加速锕系元素的排出，减少内照射剂量，是必须做好放射突发事件的首要核辐射损伤防护工作。
目前DTPA-CaNa3是目前市面上唯一可售的促排剂，研究发现DTPA-CaNa3对锕系元素钚、镅有较好的促排效果。但是DTPA-CaNa3有很多局限和不足：首先，DTPA-CaNa3仅对钚、镅有较好的促排效果，对铀、钍等接触几率较大的核素几乎没有促排效果，而且DTPA-CaNa3不能通过细胞膜进入细胞，核素一旦沉积和细胞内的蛋白结合，DTPA-CaNa3不能将其排出；其次，作为核应急药物，DTPA-CaNa3仅是注射促排效果较好，几乎没有口服效果，为核事故应急带来不便；此外现DTPA-CaNa3很难去除沉积在骨骼中的核素，而且为去除体内最大量的核素，需多次注射DTPA-CaNa3，副作用较大。
除此之外，镧锕系等重金属元素，很容易与O、N、F等较硬的元素去络合，研究发现羟基吡啶酮对重金属有较好的络合效果，在此基础上，一系列以羟基吡啶酮为单体的多齿化合物被合成出来，其中，八齿配体3,4,3-LI(1,2-HOPO)和四齿配体5-LIO(Me-3,2-HOPO)对锕系元素钚、镅、镎、铀等有很好的促排效果。但是合成过程中涉及高温高压反应，合成成本高；且3,4,3-LI(1,2-HOPO)合成难度高，产率低，毒性较大，不可大量使用；而5-LIO(Me-3,2-HOPO)虽具有很好的广谱促排效果，但口服效果较差。在现有技术的基础上发明人发现羟基吡啶酮类的配体与放射性元素或重金属元素络合能力强，且生物相容性好，比目前市面上售卖的DTPA的促排效果要好很多。因此，发明人设计合成了一系列羟基吡啶酮类的配体，研究其性能及应用。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种羟基吡啶酮配体及应用，该类配体合成条件温和、安全、产率高；成本低；促排效果好。
在一方面，本发明提供了一种羟基吡啶酮配体，结构式为：
其中，R为
R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基；
m，n，p独立地选自1,2或3；
r为1或2。
在另一方面，本发明还提供了一种上述羟基吡啶酮配体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式(1)所示的化合物溶于有机溶剂，然后与端氨基化合物在催化剂的作用下在25-35℃下发生反应，式(1)所示的化合物中的羧基与端氨基化合物中的氨基反应生成酰胺键，得到中间体化合物；
(2)将步骤(1)得到的中间体化合物在有机溶剂中发生钯碳还原反应，得到羟基吡啶酮配体；
式(1)所示的化合物的结构式如下：
其中，R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基。
进一步地，在步骤(1)中，有机溶剂为甲醇、乙醇、水和四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，在步骤(2)中，有机溶剂为甲醇或N,N-二甲基甲酰胺。
进一步地，在步骤(1)中，式(1)所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
(S1)将式(a1)所示的化合物与卤代乙酸乙酯在145-150℃下发生反应，得到式(b1)所示的化合物；
(S2)将式(b1)所示的化合物与卤化苄在碱性条件下于80-90℃下发生反应，得到式(1)所示的化合物；
反应路线如下：
其中，X代表溴或氯；
R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基。
进一步地，在步骤(S1)中，卤代乙酸乙酯在145-150℃下，可以将原料溶解，作为该步反应的溶剂。
进一步地，在步骤(S2)中，反应时使用的溶剂为甲醇和水或乙醇和水。
进一步地，在步骤(S2)中，在pH值为12-14的碱性条件下反应。该碱性条件为强碱性，使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在步骤(1)中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
进一步地，在步骤(1)中，端氨基化合物为：
其中，m，n，p独立地选自1,2或3；
r为1或2。
进一步地，在步骤(1)中，端氨基化合物与式(1)所示的化合物的摩尔比为1:1-6:1。
进一步地，在步骤(2)中，羟基吡啶酮配体的结构式为：
其中，R为
R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基；
m，n，p独立地选自1,2或3；
r为1或2。
在又一方面，本发明提供了上述羟基吡啶酮配体作为镧系元素、锕系元素和/或重金属元素促排剂的应用。
进一步地，锕系元素为U、Th、Np、Pu或Am；镧系元素为Eu、Ce、Pr、Nd、La、Lu或Gd；重金属元素为Pb或Hg。
进一步地，本发明还要求保护羟基吡啶酮配体作为核废料中的元素促排剂的应用，其中，核废料中的元素为Sr、Cs、Tc或I。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
与现有技术相比，本发明在吡啶环1位氮上引入羧基比在4位上要简单，不涉及高温高压反应，合成路线更安全，成本更低；在配体结构方面，现有技术中以1-甲基-3-羟基-2-吡啶酮(Me-3,2-HOPO)为单体合成的配体，在吡啶环4位上引入羧基后酰胺化，酰胺键中的氢原子与吡啶环上羟基中的氧原子形成氢键，但该氧原子因氢键作用，在与金属络合时会受到限制，本发明在1位氮上引入羧基得到的配体分子内不存在氢键，更容易与金属配体络合；在促排效果方面，以3,2-HOPO(3-羟基-2-吡啶酮)为单体合成的配体对锕系元素促排有很好的效果，且毒性小。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合详细说明如下。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 1,3-双[(3-羟基-2-吡啶酮)-1-乙基]乙酰胺基-丙二氨(3,2-HOPO-3C)的合成本实施例的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
称取2,3-二羟基吡啶11.1g(上图中(1)，0.1mol)于反应烧瓶中，加入83.5g溴乙酸乙酯(0.5mol)后，将N2通到反应液面以下搅拌1h，然后在N2保护，150℃下回流反应24h。反应结束后，将反应瓶从油浴移出，冷却至室温，析出固体，然后过滤反应液，将固体用丙酮洗3-5次后，用乙醇重结晶。在真空干燥箱中干燥24h后得到米白色产物(2)，产量为13.7g，产率70％。其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43-7.36(m,2H),7.34-7.21(m,3H),6.87(dd,J＝6.9,1.6Hz,1H),6.64(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),5.99(dd,J＝7.4,6.9Hz,1H),5.04(s,2H),4.62(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS[M+H+]m/z:198.07。
取上述产物(2)10g(0.05mol)溶于300ml的90％甲醇水溶液中，然后用NaOH水溶液将溶液pH调至12左右，然后加入25g(0.2mol)苄基氯，在pH＝12的条件下，80℃回流反应8h。反应过程中溶液由无色慢慢变成红褐色。反应结束后，将反应降至室温，旋蒸掉反应液中的甲醇。向剩余反应液中加100ml H2O，用二氯甲烷萃取水溶液每次使用50ml，萃取两次，用稀盐酸将反应液调至pH＝1直至沉淀生成。过滤沉淀后在真空干燥箱中干燥24h。用甲醇重结晶后烘干，得到白色针状晶体(3)(10.8g,83％)。其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.26(d,J＝6.4Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.15(t,J＝7.2Hz,1H),5.01(s,2H),4.61(s,2H)；LC-MS[M+H+]m/z:260.09。
称取产物(3)5g(0.019mol)于圆底烧瓶中，加入100ml DMF置于冰浴中搅拌溶解后，称取N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,2.3g,0.02mol)加入反应瓶中搅拌溶解；加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC,3.82g,0.02mol)搅拌溶解后，将反应移至室温搅拌4h，将(3)中的羧基活化。然后取1,3-丙二胺0.62g(0.0083mol)加入反应液中，室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸去掉DMF后，加入50ml水后有白色固体析出，搅拌均匀后过滤，得到白色固体，真空干燥得到产物(4)(4.05g,80％)。
称取产物(4)3.78g(0.0068mol)于圆底烧瓶中，加入100ml甲醇搅拌溶解后，称取一定量的5％的Pd/C慢慢加入反应液中，通入H2搅拌4h，反应过程中黑色的混合液慢慢变成灰白色混合液，证明有产物析出，反应4h后停止通H2。反应结束后，过滤得到固体，固体为Pd/C和产物混合物，加入50ml DMF后在80℃下加热搅拌，直至溶液变成黑色悬浮液，证明只剩Pd/C，过滤后滤液旋蒸，得到暗红色固体，真空干燥得到产物(5)(2.30g,90％)，即为3,2-HOPO-3C。该产物核磁结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.23-8.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.08-6.05(t,J＝6.8,7.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.07-3.04(t,J＝5.6,5.2Hz,2H),2.46-2.43(dd,J＝4.8Hz,2H)。
实施例2 2,2'-氧双[(3-羟基-2-吡啶酮)-1-乙基]乙酰胺基-乙胺(3,2-HOPO-2NO)的合成
本实施例的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
称取2,3-羟基吡啶11.1g(上图中(1)，0.1mol)于反应烧瓶中，加入83.5g溴乙酸乙酯(0.5mol)后，将N2通到反应液面以下搅拌1h，然后在N2保护，150℃下回流反应24h。反应结束后，将反应瓶从油浴移出，冷却至室温，析出固体，然后过滤反应液，将固体用丙酮洗3-5次后，用乙醇重结晶。在真空干燥箱中干燥24h后得到米白色产物(2)，产量为13.7g，产率70％。
取上述产物(2)10g(0.05mol)溶于300ml的90％甲醇水溶液中，然后用NaOH水溶液将溶液pH调至12左右，然后加入25g(0.2mol)苄基氯，在pH＝12的条件下，80℃回流反应8h。反应过程中溶液由无色慢慢变成红褐色。反应结束后，将反应降至室温，旋蒸掉反应液中的甲醇。向剩余反应液中加100ml H2O，用二氯甲烷萃取水溶液每次使用50ml，萃取两次，用稀盐酸将反应液调至pH＝1直至沉淀生成。过滤沉淀后在真空干燥箱中干燥24h。用甲醇重结晶后烘干，得到白色针状晶体(3)(10.8g,83％)。
称取产物(3)5g(0.019mol)于圆底烧瓶中，加入100ml DMF置于冰浴中搅拌溶解后，称取N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,2.3g,0.02mol)加入反应瓶中搅拌溶解；加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC,3.82g,0.02mol)搅拌溶解后，将反应移至室温搅拌4h，将(3)中的羧基活化。然后取2,2'-氧双(乙胺)(0.88g,0.008mol)加入反应液中，室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸去掉DMF后，加入50ml水后有白色固体析出，搅拌均匀后过滤，得到白色固体，真空干燥得到产物(4)(4.37g,82％)。其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23-8.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.08-7.05(t,J＝6.8,7.2Hz,1H),5.01(s,2H),4.57(s,2H),3.45-3.42(t,J＝5.6,5.2Hz,2H),3.28-3.24(dd,J＝4.8Hz,2H)；LC-MS[M+H+]m/z:643.25。
称取产物(4)3.78g(0.0068mol)于圆底烧瓶中，加入100ml甲醇搅拌溶解后，称取一定量的5％的Pd/C慢慢加入反应液中，通入H2搅拌4h，反应过程中黑色的混合液慢慢变成灰白色混合液，证明有产物析出，反应4h后停止通H2。反应结束后，过滤得到固体，固体为Pd/C和产物混合物，加入50ml DMF后在80℃下加热搅拌，直至溶液变成黑色悬浮液，证明只剩Pd/C，过滤后滤液旋蒸，得到米白色色固体，真空干燥得到产物(5)(1.5g，90％)，即为3,2-HOPO-2NO。其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.23-8.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.08-7.05(t,J＝6.8,7.2Hz,1H),4.57(s,2H),3.45-3.42(t,J＝5.6,5.2Hz,2H),3.28-3.24(dd,J＝4.8Hz,2H)；LC-MS[M+H+]m/z:407.15。
实施例3 3,3'-氧双[(3-羟基-2-吡啶酮)-1-乙基]乙酰胺基-丙胺(3,2-HOPO-3NO)的合成
本实施例的合成路线如下：
具体包括以下步骤：
称取2,3-羟基吡啶11.1g(上图中(1)，0.1mol)于反应烧瓶中，加入83.5g溴乙酸乙酯(0.5mol)后，将N2通到反应液面以下搅拌1h，然后在N2保护，150℃下回流反应24h。反应结束后，将反应瓶从油浴移出，冷却至室温，析出固体，然后过滤反应液，将固体用丙酮洗3-5次后，用乙醇重结晶。在真空干燥箱中干燥24h后得到米白色产物(2)，产量为13.7g，产率70％。
取上述产物(2)10g(0.05mol)溶于300ml的90％甲醇水溶液中，然后用NaOH水溶液将溶液pH调至12左右，然后加入25g(0.2mol)苄基氯，在pH＝12的条件下，80℃回流反应8h。反应过程中溶液由无色慢慢变成红褐色。反应结束后，将反应降至室温，旋蒸掉反应液中的甲醇。向剩余反应液中加100ml H2O，用二氯甲烷萃取水溶液每次使用50ml，萃取两次，用稀盐酸将反应液调至pH＝1直至沉淀生成。过滤沉淀后在真空干燥箱中干燥24h。用甲醇重结晶后烘干，得到白色针状晶体(3)(10.8g,83％)。
称取产物(3)5g(0.019mol)于圆底烧瓶中，加入100ml DMF置于冰浴中搅拌溶解后，称取N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,2.3g,0.02mol)加入反应瓶中搅拌溶解；加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC,3.82g,0.02mol)搅拌溶解后，将反应移至室温搅拌4h，将(3)中的羧基活化。然后取3,3'-氧三(乙胺)(0.92g,0.008mol)加入反应液中，室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸去掉DMF后，加入50ml水后有白色固体析出，搅拌均匀后过滤，得到白色固体，真空干燥得到产物(4)(4.8g,85％)。
称取产物(4)3.78g(0.0068mol)于圆底烧瓶中，加入100ml甲醇搅拌溶解后，称取一定量的5％的Pd/C慢慢加入反应液中，通入H2搅拌4h，反应过程中黑色的混合液慢慢变成灰白色混合液，证明有产物析出，反应4h后停止通H2。反应结束后，过滤得到固体，固体为Pd/C和产物混合物，加入50ml DMF后在80℃下加热搅拌，直至溶液变成黑色悬浮液，证明只剩Pd/C，过滤后滤液旋蒸，得到米白色固体，真空干燥得到产物(5)(1.7g，90％)，即为3,2-HOPO-3NO。其核磁和质谱测试结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.23-8.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.07-7.06(d,J＝6.8Hz,1H),6.08-7.05(t,J＝6.8,7.2Hz,1H),4.51(s,2H),3.37-3.38(t,J＝5.6,5.2Hz,2H),3.18-3.10(dd,J＝4.8Hz,2H),1.62-1.65(dd,J＝5.6Hz,2H)；LC-MS[M+H+]m/z:433.18。
实施例4 3,2-HOPO-2NO对UO2的促排效果
铀(U)在进入人体后，以U(VI)的形式稳定富集在肾脏和骨骼，铀的肾毒性损伤肾的正常代谢，影响肾的机能。铀主要沉积在肾脏的肾小管上皮细胞中，本发明采用小鼠的肾小管上皮细胞NRK研究3,2-HOPO-2NO对UO2的促排效果。
(1)CCK-8法测不同浓度铀染毒的细胞存活率
取对数生长期NRK细胞，用含10％Gibco胎牛血清的1640培养液调整细胞浓度为3×104个/mL，接种于无菌的96孔培养板中，分为正常对照组、染毒组和空白组。每组设6个平行孔，每孔100μL，置于37℃5％CO2培养箱中培养24h，待细胞贴壁生长后，弃去培养液，加入用培养基稀释的不同浓度的硝酸铀培养液100μL，染毒组终浓度分别为6.2、12.4、24.8、49.6、89.2μM，置于培养箱中继续培养48h后，实验终止后每孔加入10μL CCK-8，继续孵育1-2h，用酶标仪于450nm波长处测定每孔的光吸收值(OD)。按下式计算细胞的存活率。细胞存活率＝(试验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％。表1为不同浓度铀染毒的细胞存活率测试结果：
表1不同浓度铀染毒的细胞存活率
如表1所示，随着铀酰浓度的升高，细胞的存活率降低。为保证一定的细胞存活率，本发明选用12.4μM的浓度进行细胞的综合毒性实验和促排实验。
(2)CCK-8法测UO2和HOPO染毒细胞的存活率
细胞接种方法同上，分为空白组和染毒加药组(DTPA，3,2-HOPO-2NO)组。每组设6个平行孔，每孔100μL，置于37℃5％CO2培养箱中培养24h，待细胞贴壁生长后，弃去培养液，染毒加药组加入12.4μM UO2和不同浓度的3,2-HOPO-2NO和DTPA配体，使配体终浓度20、40、80、160、320μM。对照组加入相同体积的培养基。加药后置于培养箱中继续培养48h后，每孔加入10μL CCK-8，继续孵育1-2h，用酶标仪于450nm波长处测定每孔的光吸收值(OD)。按下式计算细胞的存活率。细胞存活率＝(试验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％。表2为两组实验测试结果：
表2不同对照组中的细胞存活率
从表2中可以看出，3,2-HOPO-2NO和铀酰的综合毒性与DTPA和铀酰的综合毒性相似，这说明该药物的细胞毒性是细胞可以接受的。
(3)细胞的促排实验
取对数生长期NRK细胞，用含10％Gibco胎牛血清的1640培养液调整细胞浓度为1×105个/mL，接种于无菌的6孔培养板中，每孔2ml。置于37℃5％CO2培养箱中培养24h，待细胞贴壁生长后，弃去培养液，采用6.24μM的硝酸铀酰染毒NRK细胞，分别加入含320μM的DTPA-ZnNa3和3,2-HOPO-2NO的新鲜培养基2ml继续培养，以DTPA-CaNa3为阳性对照组，对照组只加硝酸铀酰。铀染毒48h后，收集细胞并计数，取106个细胞，加入王水消解后，采用ICP-MS检测样品的铀含量，再乘以稀释倍数和除以细胞数，换算成细胞内再乘以稀释倍数，得到铀含量/106个细胞，结果如表3所示：
表3不同对照组对铀元素的促排效果
从表3中可以看出，在细胞水平上，3,2-HOPO-2NO可以有效抑制铀进入细胞及加速细胞中铀的排出，而DTPA效果不明显。
实施例5 3,2-HOPO-2NO对生物个体水平促排的效果
取15只SD大鼠，随机分为3组，1个对照组，2个给药组，每组5只。在促排试验中，对照组和给药组大鼠分别尾静脉注射硝酸铀酰(VI)染毒，染毒剂量为0.50mg U/kg，染毒后立即予以腹腔注射给药，铀染毒对照组腹腔注射相当体积生理盐水。将大鼠置于代谢笼中饲养，收集给药24h后的粪便和尿液；24h后麻醉处死，取肝、脾、肾和股骨。取部分尿和粪及大鼠组织与器官，加入浓硝酸/高氯酸组成的混合酸，置平板电热板上消化处理，采用ICP-MS测定各个样品中的铀含量。计算出尿和粪中铀排出量以及组织中铀蓄积量，结果如表4所示：
表4不同对照组中各组织中的铀蓄积量
从表4可以看出，配体3,2-HOPO-2NO可去除沉积在小鼠肾里67％的铀，骨骼33％的铀，效果比DTPA好，从尿液和粪便中的数据也可以看出HOPO配体促进排出的效果要比DTPA好。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种羟基吡啶酮配体，其特征在于，结构式为：
R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基；
m，n为1。
2.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮配体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将式（1）所示的化合物溶于有机溶剂，然后与端氨基化合物在催化剂的作用下在25-35 ℃下发生反应，得到中间体化合物；所述端氨基化合物为：
；其中，m，n为1；
（2）将步骤（1）得到的所述中间体化合物在有机溶剂中发生钯碳还原反应，得到所述羟基吡啶酮配体；
其中，R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基。
3.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮配体的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，式（1）所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
（S1）将式（a1）所示的化合物与卤代乙酸乙酯在145-150 ℃下发生反应，得到式（b1）所示的化合物；
（S2）将式（b1）所示的化合物与卤化苄在碱性条件下于80-90 ℃下发生反应，得到式（1）所示的化合物；
反应路线如下：
（a1） （b1） （1） ；
其中，X代表溴或氯；
R1为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基。
4.根据权利要求3所述的羟基吡啶酮配体的制备方法，其特征在于：在pH值为12-14的碱性条件下反应。
5.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮配体的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述催化剂为N- 羟基琥珀酰亚胺、1- (3-二甲氨基丙基) -3- 乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺和草酰氯中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的羟基吡啶酮配体的制备方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述端氨基化合物与式（1）所示的化合物的摩尔比为1:1-6:1。
7.根据权利要求1所述的羟基吡啶酮配体在制备锕系元素促排剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述锕系元素为U、Th、Np或Am。
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