CN106188103B - 一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物、制备方法及应用 - Google Patents
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物、制备方法及应用，所述的氮杂环过渡金属铜配合物为1‑(苯并三氮唑‑1‑甲基)‑1‑(2‑甲基苯并咪唑)铜配合物，分子式为[Cu(NO3)2(C15H13N5)2]。本发明制备的氮杂环过渡金属铜配合物，即1‑(苯并三氮唑‑1‑甲基)‑1‑(2‑甲基苯并咪唑)铜配合物，对α‑淀粉酶具有较强的抑制作用，高于单独使用1‑(苯并三氮唑‑1‑甲基)‑1‑(2‑甲基苯并咪唑)或过渡金属盐硝酸铜对α‑淀粉酶的抑制作用，也强于常用的降糖药物阿卡波糖。这表明，本发明的氮杂环过渡金属铜配合物具有良好的降糖作用，可有效用于制备治疗糖尿病药物，是治疗糖尿病药物上的创新。
Description
技术领域
本发明涉及一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物、制备方法及应用，属于医药技术领域。
背景技术
糖尿病是一种常见的代谢性、慢性疾病，临床以高血糖为主要标志，若得不到有效的治疗极易并发心脑血管疾病、肾病、视网膜病变等一系列并发症，这些并发症是造成糖尿病病人死亡的主要原因。目前，以酶或受体为靶点的药物筛选已成为寻找降糖新药的关键途径。α-淀粉酶(α-amylase)是一种内切葡萄糖苷酶，能水解淀粉分子中的α-1,4-葡萄糖苷键，将淀粉逐级降解。在α-淀粉酶存在条件下，加入可溶性淀粉及供试品，通过测定被α-淀粉酶降解生成的还原糖的量来评价供试品的活性，即采用体外对α-淀粉酶的抑制作用来评价一些药物的降糖活性。
氮杂环类化合物具有很强的配位功能，该化合物能够与很多过渡金属生成结构稳定的配合物。近年来，人们使用吡啶、咪唑、三氮唑类配体及其各种衍生物与金属离子反应设计合成配合物，得到了种类繁多、构型多样，具有新颖结构和特殊功能的金属配合物。
金属配合物在生物医药领域有着非常广阔的应用前景。药物中加入金属离子不仅可以改进药物的理化性质，还可以增强药物的药效。有机药物分子对人体产生作用主要是通过有机药物分子进入人体后，与人体的微量元素、细菌、病毒、或者癌细胞中的金属蛋白、金属酶与核酸间相互作用，促进机体正常代谢的恢复或破坏病原体的正常代谢。一些研究表明，一些金属如V、Cr、Cu、Zn等是人体必需的微量金属元素，为许多酶蛋白的活性中心，在葡萄糖的代谢过程中也起着重要的作用。因此，氮杂环类金属配合物有望研发出高效低毒的降糖新药。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物、制备方法及应用，该配合物制备方法简单，具有良好的降糖作用。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物，所述的氮杂环过渡金属铜配合物为1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)铜配合物，分子式为[Cu(NO3)2(C15H13N5)2]；其中，C15H13N5为配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)，分子结构式为：
所述的配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)的制备方法，包括以下步骤：
(1)将11.9g苯并三氮唑、30ml水和30ml甲醛混合，加热使固体溶解，于80℃下水浴加热1h，冷却，过滤得到白色针状产物，用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体，即为羟甲基苯并三氮唑；
(2)将羟甲基苯并三氮唑7.4g加入单口瓶中，滴加25ml SOCl2，滴加结束后混合搅拌30min，80℃回流3h；用旋转蒸发仪蒸去过量的SOCl2，得到白色晶体，即为氯甲基苯并三氮唑；
(3)取2-甲基苯并咪唑40mmol，溶于20ml DMSO中，加入碾碎的NaOH 80mmol，加热到60℃，再加入40mmol氯甲基苯并三氮唑，60℃水浴加热1h，冷却至室温，倒入100g冰水中，搅拌，出现沉淀，抽滤，沉淀用水洗涤3次，得到粗品；
(4)粗品在乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶体，即为配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)。
本发明的2-甲基苯并咪唑为常规试剂。优选的，本发明所述的2-甲基苯并咪唑的制备方法，具体为：将64.8g邻苯二胺、48g冰醋酸和5mol/l盐酸320ml混合，搅拌条件下120℃油浴加热7h，冷却至室温，倒入200g冰水中，搅拌条件下加稀氨水调节pH至8-9后，有固体析出，抽滤，固体用水洗至中性，得到灰白色粗品；粗品用活性炭脱色，再用水重结晶，得到白色棒状晶体，即为2-甲基苯并咪唑。
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.02-0.04mmol，溶解于4-6ml溶剂中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.02-0.04mmol，溶解于4-6ml溶剂中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加溶剂至14-18ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
步骤(1)、(2)和(3)的溶剂均为水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种的混合物。
优选的，所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.02mmol，溶解于4ml甲醇中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.02mmol，溶解于4ml甲醇中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加甲醇至14ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物在抑制α-淀粉酶方面的应用。
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物在制备降糖药物方面的应用。
本发明的有益效果：
1、本发明以1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)作为配体，和硝酸铜反应制备氮杂环过渡金属铜配合物，有效解决了不对称氮杂环类化合物作为配体，与过渡金属铜的结合问题。
2、本发明制备的氮杂环过渡金属铜配合物，即1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)铜配合物，对α-淀粉酶具有较强的抑制作用，远远高于单独使用1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)或过渡金属盐硝酸铜对α-淀粉酶的抑制作用，也强于常用的降糖药物阿卡波糖。这表明，本发明的氮杂环过渡金属铜配合物具有良好的降糖作用，可有效用于制备治疗糖尿病药物，是治疗糖尿病药物上的创新。
3、本发明的制备方法简单、操作方便，生产成本低，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。
附图说明
图1为配合物[Cu(NO3)2(C15H13N5)2]的结构单元图。
图2为配合物[Cu(NO3)2(C15H13N5)2]的堆积图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
本发明2-甲基苯并咪唑的制备方法，具体为：将64.8g邻苯二胺、48g冰醋酸和5mol/l盐酸320ml混合，搅拌条件下120℃油浴加热7h，冷却至室温，倒入200g冰水中，搅拌条件下加稀氨水调节pH至8-9后，有固体析出，抽滤，固体用水洗至中性，得到灰白色粗品；粗品用活性炭脱色，再用水重结晶，得到白色棒状晶体，即为2-甲基苯并咪唑。
实施例2
本发明配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)的制备方法，包括以下步骤：
(1)将11.9g苯并三氮唑、30ml水和30ml甲醛混合，加热使固体溶解，于80℃下水浴加热1h，冷却，过滤得到白色针状产物，用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体，即为羟甲基苯并三氮唑；
(2)将羟甲基苯并三氮唑7.4g加入单口瓶中，滴加25ml SOCl2，滴加结束后混合搅拌30min，80℃回流3h；用旋转蒸发仪蒸去过量的SOCl2，得到白色晶体，即为氯甲基苯并三氮唑；
(3)取2-甲基苯并咪唑40mmol，溶于20ml二甲基亚砜(DMSO)中，加入碾碎的NaOH80mmol，加热到60℃，再加入40mmol氯甲基苯并三氮唑，60℃水浴加热1h，冷却至室温，倒入100g冰水中，搅拌，出现沉淀，抽滤，沉淀用水洗涤3次，得到粗品；
(4)粗品在乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶体，即为配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)。
所制备的配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)元素含量依C15H13N5计(％)，理论值(％)：C 68.42；H 4.98；N 26.60；实验值(％)：C 68.21；H 5.02；N 26.77。红外光谱(cm-1，KBr)：3423(w)，3086(w)，3064(w)，3030(w)，2987(m)，2362(w)，1900(w)，1782(w)，1611(m)，1627(m)，1495(w)，1455(s)，1396(s)，1343(s)，1306(ms)，1269(s)，1275(m)，1233(s)，1160(s)，1128(w)，1009(m)，983(ms)，930(m)，859(w)，786(m)，749(s)，661(w)，594(w)，524(w)。
实施例3
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.02mmol，溶解于4ml甲醇中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.02mmol，溶解于4ml甲醇中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加甲醇至14ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
本发明配合物的X射线单晶衍射结构的实验条件和结果如下：
选用晶形较好的单晶样品，在Rigaku Saturn 724CCD衍射仪上进行X射线衍射实验，采用经石墨单色器单色化的Mo-kα射线位(λ＝0.71073A)作为衍射光源，以ω-2θ扫描方式收集衍射点。晶体结构采用直接法解出，并且用傅立叶技术扩展，按各向异性进行修正，最后采用全矩阵最小二乘法，依据可观察的衍射数据和可变参数进行校正，所有数据经Lp因子校正。用直接法解出全部非氢原子坐标，氢原子坐标由差值Founcr合成法得到，结构参数由全矩阵最小二乘法优化，除氢原子采用各项同性热参数外，其它原子均采用各向异性热参数法，所有的计算均使用SHELX·97程序。
所制备的氮杂环过渡金属铜配合物的单晶结构见图1、2，该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a为b为c为α为85.390°，β为76.932°，γ为64.364°。元素含量依C30H26N12O6Cu计(％)，理论值(％)：C 50.45；H 3.67；N 23.54；实验值(％)：C 50.20；H 3.69；N 23.63。红外光谱(cm-1，KBr)：3092(w)，2933(w)，1609(m)，1518(m)，1474(s)，1386(m)，1350(m)，1285(s)，1158(m)，1135(m)，1101(m)，1018(s)，977(m)，932(m)，858(w)，769(s)，748(s)，672(w)，591(m)。
实施例4
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.03mmol，溶解于4ml水中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.03mmol，溶解于6ml甲醇中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加乙醇至16ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
所制备的氮杂环过渡金属铜配合物的单晶结构见图1、2，该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a为b为c为α为85.390°，β为76.932°，γ为64.364°。元素含量依C30H26N12O6Cu计(％)，理论值(％)：C 50.45；H 3.67；N 23.54；实验值(％)：C 50.20；H 3.69；N 23.63。红外光谱(cm-1，KBr)：3092(w)，2933(w)，1609(m)，1518(m)，1474(s)，1386(m)，1350(m)，1285(s)，1158(m)，1135(m)，1101(m)，1018(s)，977(m)，932(m)，858(w)，769(s)，748(s)，672(w)，591(m)。
实施例5
一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.04mmol，溶解于4ml甲醇和2ml水的混合液中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.04mmol，溶解于4ml甲醇和2ml乙腈的混合液中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加二甲基亚砜至18ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
所制备的氮杂环过渡金属铜配合物的单晶结构见图1、2，该配合物属于三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数a为b为c为α为85.390°，β为76.932°，γ为64.364°。元素含量依C30H26N12O6Cu计(％)，理论值(％)：C 50.45；H 3.67；N 23.54；实验值(％)：C 50.20；H 3.69；N 23.63。红外光谱(cm-1，KBr)：3092(w)，2933(w)，1609(m)，1518(m)，1474(s)，1386(m)，1350(m)，1285(s)，1158(m)，1135(m)，1101(m)，1018(s)，977(m)，932(m)，858(w)，769(s)，748(s)，672(w)，591(m)。
实验例
本发明氮杂环过渡金属铜配合物对α-淀粉酶的抑制作用，其抑制率测定方法是：
1、试剂的配制
DNS试剂的配制称取1.625g 3,5一二硝基水杨酸，加入2mol/l氢氧化钠溶液81.25ml，丙三醇11.25g，摇匀，加水定容至250ml，超声助溶，待全部溶解并澄清后，冷却至室温，置棕色试剂瓶中备用。
α-淀粉酶液的配制称取0.06gα-淀粉酶，用0.2mol/l、pH6.5PBS缓冲液定容至100ml，超声助溶，过滤，即得，该试剂宜现配现用。
2、取4支具塞试管都依次加入600μg/ml的α-淀粉酶液1ml，2mg/ml可溶性淀粉溶液1ml，并按照设定加入如下试剂：
试管1：0.25mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml阿卡波糖1ml
试管2：0.25mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml本发明的氮杂环过渡金属铜配合物1ml
试管3：0.25mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml Cu(NO3)2 1ml
试管4：0.25mg/ml、0.5mg/ml或1mg/ml 1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)1ml；
混匀后，37℃水浴加热反应。每管精确计时20min，以加入DNS试剂5ml终止反应。沸水浴5min显色(显色原理为：在α-淀粉酶存在条件下，加入可溶性淀粉及供试品，通过测定被α-淀粉酶降解生成的还原糖的量来评价供试品的活性，而还原糖在碱性环境下可以将3,5一二硝基水杨酸还原，生成棕红色的氨基化合物，在540nm处有最大吸收)，冷却至室温后，在540nm处测定吸光度值。
抑制率的计算公式为：
式中：Emin为以水代替供试液和α-淀粉酶，Emax为以水代替供试液，本底基数为以水代替可溶性淀粉溶液。
本发明配合物的α-淀粉酶的抑制活性见下表：
不同浓度的化合物对α-淀粉酶的抑制率
注：AEmin＝0.201，AEmax＝0.716
从体外降糖活性实验的测定结果来看，配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)对α-淀粉酶有一定的抑制作用，本发明的氮杂环过渡金属铜配合物对α-淀粉酶的抑制作用比较强，要强于常用的降糖药物阿卡波糖。而仅有Cu(NO3)2的供试液对α-淀粉酶的抑制作用明显较弱，不仅低于1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)及氮杂环过渡金属铜配合物，也要低于阿卡波糖。这表明，仅就体外降糖活性来看，本发明合成的氮杂环过渡金属铜配合物有较大的优越性。以此为基础，可以对此配合物进行进一步的药理和生理活性的研究。
Claims (8)
1.一种含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物，其特征在于，所述的氮杂环过渡金属铜配合物为1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)铜配合物，分子式为[Cu(NO3)2(C15H13N5)2]；其中，C15H13N5为配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)，分子结构式为：
2.一种如权利要求1所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.02-0.04mmol，溶解于4-6ml溶剂中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.02-0.04mmol，溶解于4-6ml溶剂中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加溶剂至14-18ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
3.根据权利要求2所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，其特征在于，所述的配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)的制备方法，包括以下步骤：
(1)将11.9g苯并三氮唑、30ml水和30ml甲醛混合，加热使固体溶解，于80℃下水浴加热1h，冷却，过滤得到白色针状产物，用乙酸乙酯重结晶得到白色晶体，即为羟甲基苯并三氮唑；
(2)将羟甲基苯并三氮唑7.4g加入单口瓶中，滴加25ml SOCl2，滴加结束后混合搅拌30min，80℃回流3h；用旋转蒸发仪蒸去过量的SOCl2，得到白色晶体，即为氯甲基苯并三氮唑；
(3)取2-甲基苯并咪唑40mmol，溶于20ml DMSO中，加入碾碎的NaOH 80mmol，加热到60℃，再加入40mmol氯甲基苯并三氮唑，60℃水浴加热1h，冷却至室温，倒入100g冰水中，搅拌，出现沉淀，抽滤，沉淀用水洗涤3次，得到粗品；
(4)粗品在乙酸乙酯中重结晶，得到白色晶体，即为配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)。
4.根据权利要求3所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，其特征在于，所述的2-甲基苯并咪唑的制备方法，具体为：将64.8g邻苯二胺、48g冰醋酸和5mol/l盐酸320ml混合，搅拌条件下120℃油浴加热7h，冷却至室温，倒入200g冰水中，搅拌条件下加稀氨水调节pH至8-9后，有固体析出，抽滤，固体用水洗至中性，得到灰白色粗品；粗品用活性炭脱色，再用水重结晶，得到白色棒状晶体，即为2-甲基苯并咪唑。
5.根据权利要求2所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)的溶剂均为水、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、乙腈中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求5所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)准确称取硝酸铜0.02mmol，溶解于4ml甲醇中，得到铜盐溶液；
(2)准确称取配体1-(苯并三氮唑-1-甲基)-1-(2-甲基苯并咪唑)0.02mmol，溶解于4ml甲醇中，得到配体溶液；
(3)将配体溶液加入铜盐溶液中，混合均匀，过滤，滤液加甲醇至14ml，室温下静置，至析出蓝色长方形晶体，即得。
7.一种如权利要求1所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物在制备抑制α-淀粉酶药物方面的应用。
8.一种如权利要求1所述的含多个配位点的氮杂环过渡金属铜配合物在制备降糖药物方面的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20171013 Termination date: 20180714 |