CN102070657B - 双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物及制备方法 - Google Patents
双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明之涉及一种双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物及制备方法，可有效解决将双邻香兰素缩乙二胺西佛碱作为配体与过渡金属相结合制备配合物，在治疗糖尿病药物中的应用问题。该配合物是由双邻香兰素缩乙二胺西佛碱与过渡金属相配合制备而成的双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物，配合物的制备方法是：将过渡金属钒0.02mol-0.03mol、镉盐0.02mol-0.03mol或铜盐0.02mol-0.03mol的一种和双邻香兰素缩乙二胺西佛碱0.02mol分别用3-5mL甲醇或3-5mL甲醇和N，N-二甲基甲酰胺体积比为1∶6的混合溶液溶解，慢慢混合均匀，混合液过滤，所得滤液用甲醇稀释至8mL，在18-25℃下静置，5-30天即可得到配合物。本发明制备方法简单，可有效用于制备治疗糖尿病药物，是治疗糖尿病药物上的创新。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一类邻香兰素西佛碱过渡金属配合物和在糖尿病药物中潜在应用的一种双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物及制备方法。
二、背景技术
糖尿病目前不能根治，须终生服药以控制血糖。长期以来，糖尿病治疗过程中的血糖监控往往只重视空腹血糖，但近年来的研究发现，餐后高血糖对糖尿病大血管并发症，特别是心脑血管并发症的发生有着重要的影响，而后者又是糖尿病死亡的主要原因。在病发过程中往往先出现餐后高血糖，而后发展成糖尿病，即前者是后者的先期征兆。特别是II型病人，餐后高血糖对机体的危害远远超过空腹高血糖，餐后高血糖不仅极易诱发各种并发症，还会极大地提高糖尿病的死亡率，与空腹血糖相比，餐后血糖水平对糖基化血红蛋白含量的影响更大，所以降低餐后血糖是预防糖尿病，减少并发症和降低死亡率的重要措施之一。
目前用于降低餐后血糖的药物主要为 -糖苷酶抑制剂类药物，典型代表有阿卡波糖(拜唐苹)和伏格列波糖(倍欣)和米格列醇。近年来的医药临床验证表明 -葡萄糖苷酶抑制剂不仅能迅速降低餐后血糖，且毒副作用小、临床应用最为广泛，目前， -葡萄糖苷酶抑制剂已被第三次亚太地区糖尿病治疗药物指南推荐为II型糖尿患者降餐后血糖的一线药物。
α-葡萄糖苷酶是碳水化合物类食物在消化过程中的一种非常重要的关键酶，对其加以调节，可以达到平衡餐后血糖的目的。食物中碳水化合物的主要成分是淀粉，淀粉和其它多糖类成分在唾液利胰α-淀粉酶作用下水解生成寡糖和蔗糖，寡糖、蔗糖、麦芽糖等在小肠上皮绒毛膜刷状缘上的α-葡萄糖苷酶作用下生成葡萄糖和果糖等单糖后才能被吸收。正常人进食后，淀粉等都被糖苷酶水解而被机体吸收，糖尿病患者因代谢障碍而导致血糖、血清、胰岛素和脂蛋白的浓度发生异常改变，控制这类病的合理方法是限制多糖在消化道内分解和吸收，为此可以在病人体内加入糖苷酶抑制剂，降低糖苷酶的活性[李宪璀.海藻中α-葡萄糖苷酶抑制剂的分离鉴定及其活性机理的研究.博士学位论文，中国科学院海洋研究所，2001年.]。α-葡萄糖苷酶抑制剂通过竞争性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，可阻滞双糖水解成单糖，延缓糖的吸收，使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。
西佛碱因具有丰富的配位性能，其作为降糖药物可竞争性的占据酶与碳水化合物结合的络合位点，延迟底物水解产生单糖，达到降糖之功效。西佛碱及其衍生物与生物环境很接近，已广泛用于药物及前体的设计，是一类很有意义的生物配体。一些金属如V、Cd、Cu等为许多酶蛋白的活性中心，在葡萄糖的代谢过程中起着重要的作用，虽然目前人们还不清楚它们在生物体系中的作用机制，但其化合物的抗糖尿病、抗癌等药物活性已经引起研究者极大的兴趣。其中研究较早的是钒的化合物，钒的无机盐和有机小分子配合物，这些化合物都有降糖作用且有口服活性，有资料报道，以羧酸衍生物为配体的钒配合物已有一些成为潜在的糖尿病治疗剂[张悦，杨晓达，王夔.2，6-吡啶二羧酸钒(III，IV，V)配合物透过MDCK细胞单层的能力以及与Caco-2细胞单层的比较，科学通报，2005，50(14)：1459-1463；高丽辉，李玲.有机钒配合物双(a-呋喃甲酸)氧钒的稳定性及抗糖尿病活性研究，昆明医学院学报，2006，5，6.]，近年来铜、锌的配合物作为降糖药物的研究也引起了广大科研工作者的关注。但将双邻双邻香兰素缩乙二胺西佛碱作为配体与过渡金属相结合制备配合物，在糖尿病药物中的应用，至今未见有公开报导。
三、发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物及制备方法，可有效解决将双邻香兰素缩乙二胺西佛碱作为配体与过渡金属相结合制备配合物，在治疗糖尿病药物中的应用问题。
本发明解决的技术方案是，该配合物是由双邻香兰素缩乙二胺西佛碱与过渡金属相配合制备而成的双邻香兰素缩乙二胺西佛碱过渡金属配合物(单晶)，其分子通式为{[MaLb(H2O)c]Xd(H2O)e(CH3OH)f}n，其中：M为铜(Cu)、钒(V)或镉(Cd)的一种；X为阴离子硝酸根或卤素离子等；a＝1，3；b＝1，2；c＝0，1；d＝0，1；e＝0，1；f＝0，2；n＝1，2；L为双邻香兰素缩乙二胺西佛碱(又简称为L配体)，分子结构式为：
上述配合物(晶体)的制备方法是：
将过渡金属钒盐0.02mol-0.03mol、镉盐0.02mol-0.03mol或铜盐0.02mol-0.03mol的一种和双邻香兰素缩乙二胺西佛碱0.02mol分别用3-5mL甲醇或3-5mL甲醇和N，N-二甲基甲酰胺体积比为1∶6的混合溶液溶解，慢慢混合均匀，混合液过滤，所得滤液用甲醇稀释至8mL，在18-25℃下静置，5-30天即可得到配合物(晶体)。
其中，钒盐选自硫酸氧钒、镉盐或铜盐可选自无机盐(硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、氯化物、碘化物等的一种)，或有机酸盐(醋酸盐)。溶剂选自水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈等的一种或两种以上的混合物。
本发明制备方法简单，可有效用于制备治疗糖尿病药物，用于对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，是治疗糖尿病药物上的创新。
四、附图说明
图1为本发明配合物{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}的结构单元图；
图2为本发明配合物{[V(C18H18N2O4)(CH3OH)(H2O)](H2O)}的结构单元图；
图3为本发明配合物[Cd3(C18H18N2O4)2I2]的结构单元图。
图4为配体L、配合物{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}、Cu(NO3)2 (0.05mg/ml)的溶液和拜唐苹(2.5mg/ml)与酶相互作用的抑制率随时间的变化图。
图5为配体L、配合物{[V(C18H18N2O4)(CH3OH)(H2O)](H2O)}、VOSO4(0.05mg/ml的)溶液和拜唐苹(2.5mg/ml)与酶相互作用的抑制率随时间的变化图。
五、具体实施方式
以下结合实施例，对本发明的具体实施方式作详细说明：
实施例1，以过渡金属铜(Cu)为例，其分子式为{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}的配合物制备方法是：
将0.0048g(0.02mmol)的Cu(NO3)2固体和0.0075g(0.02mmol)的双邻香兰素缩乙二胺西佛碱，分别置于两个洁净的西林瓶中，分别加入3mL和5mL甲醇使其溶解，然后将双邻香兰素缩乙二胺西佛碱的溶液逐滴加至Cu(NO3)2溶液中，用玻璃棒搅拌均匀后，将混合液过滤至另一支洁净的西林瓶中，用甲醇稀释至8mL，18-25℃下静置，10-14天析出配合物晶体，产率23％。红外光谱(KBr压片，cm-1)：3436；1636；1385；985；740。紫外-可见吸收光谱(在甲醇中)，λmax/nm：233。
实施例2，以钒为例，分子结构式为{[V(C18H18N2O4)(CH3OH)(H2O)](H2O)}的配合物制备方法是：
将0.0075g(0.02mol)的双邻香兰素缩乙二胺西佛碱置于西林瓶中，滴入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺使其溶解，然后加入3mL甲醇；称取0.0032g(0.02mol)VOSO4置西林瓶中，加入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺加热使溶解，然后加入3mL甲醇；然后将两个溶液混合、搅匀、过滤，滤液用甲醇稀释至8mL，在18-25℃下静置，10-14天有晶体生成，产率为30％。熔点236-238℃。红外光谱(KBr压片，cm-1)：1591；2929；1440；1302；1246。紫外-可见吸收光谱(在甲醇中)，λmax/nm：228.4；294.3。
实施例3，以镉为例，分子式为[Cd3(C18H18N2O4)2I2]的配合物制备方法是：
将准确称取0.0075g(0.02mol)的双邻香兰素缩乙二胺西佛碱置于西林瓶中，滴入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺使其溶解，然后加入3mL甲醇；称取0.0110g(0.03mol)CdI2置西林瓶中，加入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺加热使其溶解，然后加入3mL甲醇；然后将两个溶液混合、搅匀、过滤，滤液用甲醇稀释至8mL，在18-25℃下静置，20-25天有淡黄色晶体生成，产率为47％。
本发明用于对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，其抑制率测定的方法是：
取4个塑料试管，分别加入1ml PH＝7.20的tris盐酸缓冲溶液和1ml 10mmol·L-1的α-葡萄糖苷酶(4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷酶)，18-25℃下其它试剂的加入情况如下：
(1)拜唐苹对α-葡萄糖苷酶抑制率的测定：
试管1 1ml含0.025ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的蒸馏水[VDMF/V(DMF+蒸馏水)＝0.025∶1]+30ul蒸馏水
试管2 1ml含0.025ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的蒸馏水[VDMF/V(DMF+蒸馏水)＝0.025∶1]+30ulα-葡萄糖苷酶
试管3 1ml抑制剂(2.5mg/ml拜唐苹的溶液)+30ul蒸馏水
试管4 1ml抑制剂(2.5mg/ml拜唐苹的溶液)+30ulα-葡萄糖苷酶
(2)配合物对α-葡萄糖苷酶抑制率的测定：
试管1 1ml含0.025ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的蒸馏水[VDMF/V(DMF+蒸馏水)＝0.025∶1]+30ul蒸馏水
试管2 1ml含0.025ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的蒸馏水[VDMF/V(DMF+蒸馏水)＝0.025∶1]+30ulα-葡萄糖苷酶
试管3 1ml抑制剂(0.05mg/ml配合物的溶液)+30ul蒸馏水
试管4 1ml抑制剂(0.05mg/ml配合物的溶液)+30ulα-葡萄糖苷酶
(3)α-葡萄糖苷酶抑制率的测定：
18-25℃下利用UV-2000紫外分光光度计(尤尼梅仪器有限公司)测定4个试管中的溶液在400nm的吸光度值，每隔1min测定1次吸光度值。试管2以试管1为对照，其吸光度值记为吸光度1。试管4以试管3为对照，其吸光度值记为吸光度2。
抑制率的计算公式为：
(4)配体和金属盐对α-葡萄糖苷酶抑制率的测定方法与配合物对α-葡萄糖苷酶抑制率的测定方法相同。
本发明配合物的X-ray单晶衍射实验条件和结果如下：
选用本发明配合物单晶样品，在Saturn 724 X-射线衍射仪上，采用经石墨单色器单色化的Mo-Kα射线(λ＝0.710 73
)进行X射线测量。各衍射数据在293(2)K下收集。结构均使用SHELXS-97程序通过直接法解得，并且用傅立叶技术扩展。用直接法得到的全部非氢原子坐标，氢原子坐标由差值傅立叶合成法得到。除氢原子采用各向同性热参数外，其它原子均采用各向异性热参数法。最后采用全矩阵最小二乘法使用SHELXL-97程序，依据可观察的衍射数据和可变参数进行校正。所有数据经Lp因子校正。配合物的单晶X-ray衍射结构图如图1、图2、图3所示。
本发明配合物{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}的α-葡萄糖苷酶的抑制活性如下：
配体L、配合物{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}、Cu(NO3)2 (0.05mg/ml的)溶液和拜唐苹(2.5mg/ml)与酶相互作用的抑制率随时间的变化如图4，由图4可知，随时间的增长拜唐苹、配体L的酶抑制率逐渐降低，配合物{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}及Cu(NO3)2的酶抑制率逐渐增强，结果表明配体L，配合物{[Cu(C18H18N2O4)](NO3)(H2O)}及Cu(NO3)2均有一定的酶抑制活性，且配合物的作用较配体、金属离子和拜唐苹好，这是由于配体和金属离子在酶抑制作用中存在协同作用。
本发明配合物{[V(C18H18N2O4) (CH3OH)(H2O)](H2O)}的α-葡萄糖苷酶的抑制活性如下：
配体L、配合物{[V(C18H18N2O4) (CH3OH) (H2O)](H2O)}、VOSO4(0.05mg/ml的)溶液和拜唐苹(2.5mg/ml)与酶相互作用的抑制率随时间的变化如图5，由图5可知，随时间的增长拜唐苹、配体L，配合物{[V(C18H18N2O4) (CH3OH)(H2O)](H2O)}及VOSO4，它们的酶抑制率逐渐降低。同一时间抑制率的由大到小为配合物{[V(C18H18N2O4) (CH3OH) (H2O)](H2O)}＞拜唐苹＞L＞VOSO4，可见配体L，配合物{[V(C18H18N2O4) (CH3OH) (H2O)](H2O)}及钒盐VOSO4均有一定的酶抑制活性，且配合物的作用较配体、金属离子及拜唐苹均好，这是由于配体和金属离子在酶抑制作用中存在协同作用。降糖作用强弱源于抑制剂与α-葡萄糖苷酶的竞争作用。这一有意义的研究结果为今后开发基于金属配合物的α-葡萄糖苷酶抑制类降糖新药提供可靠的理论和实验依据。医用价值极大，是制备治疗糖尿病药物上的创新。
Claims (1)
1.一种双邻香兰素缩乙二胺西佛碱镉金属配合物，其特征在于，该配合物分子中含有配体双邻香兰素缩乙二胺西佛碱，该配体的结构式为：
分子式为：C18H20N2O4，该镉金属配合物为：[Cd3(C18H18N2O4)2I2]；
所述的镉金属配合物由以下方法制备：将0.0075g的双邻香兰素缩乙二胺西佛碱置于西林瓶中，滴入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺使其溶解，然后加入3mL甲醇；称取0.0110gCdI2置西林瓶中，加入0.5mL N，N-二甲基甲酰胺加热使其溶解，然后加入3mL甲醇；然后将两种溶液混合、搅匀、过滤，滤液用甲醇稀释至8mL，在18-25℃下静置，20-25天生成的淡黄色配合物的晶体，产率为47％，有效用于制备治疗糖尿病药物和对α-葡萄糖苷酶抑制药物。
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