CN103044414A - 一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103044414A CN103044414A CN2012105136808A CN201210513680A CN103044414A CN 103044414 A CN103044414 A CN 103044414A CN 2012105136808 A CN2012105136808 A CN 2012105136808A CN 201210513680 A CN201210513680 A CN 201210513680A CN 103044414 A CN103044414 A CN 103044414A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzothiazole
- diabetes
- preparation
- anilino
- application
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 108010041191 Sirtuin 1 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000000344 Sirtuin 1 Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 16
- 108010009306 Forkhead Box Protein O1 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 108700038399 PGC-1 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102000017946 PGC-1 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 102000009561 Forkhead Box Protein O1 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 anilino benzothiazole-1H-pyrazole-3-formamide Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 claims description 12
- QDTDFSFRIDFTCF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1NC1=CC=CC=C1 QDTDFSFRIDFTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 8
- 101100243447 Arabidopsis thaliana PER53 gene Proteins 0.000 claims description 7
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 claims description 7
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 claims description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 6
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 abstract description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 10
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 abstract description 9
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 abstract description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 abstract description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000235342 Saccharomycetes Species 0.000 abstract 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract 1
- UWFGGCZKPSLVAI-UHFFFAOYSA-N N1N=CC=C1C(=O)N.S1C=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound N1N=CC=C1C(=O)N.S1C=NC2=C1C=CC=C2 UWFGGCZKPSLVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 abstract 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 18
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 7
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 3
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 3
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 235000018991 trans-resveratrol Nutrition 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YUSWFULMAAAFJQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole quinoline Chemical class C1=COC=N1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 YUSWFULMAAAFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 101000735456 Homo sapiens Protein mono-ADP-ribosyltransferase PARP3 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 1
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025452 Zinc transporter ZIP1 Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000020934 caloric restriction Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000001610 euglycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- SBEWVVLMFLTQFE-UHFFFAOYSA-N srt1460 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CC=CC=2)C=2N=C3SC=C(CN4CCNCC4)N3C=2)=C1 SBEWVVLMFLTQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASPBORHOMBZMY-UHFFFAOYSA-N srt1720 Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=NC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(N=C1SC=2)=CN1C=2CN1CCNCC1 IASPBORHOMBZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUFSINOSQBMSLE-JOCHJYFZSA-N srt2183 Chemical compound C1[C@H](O)CCN1CC1=CSC2=NC(C=3C(=CC=CC=3)NC(=O)C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=CN12 MUFSINOSQBMSLE-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物为2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其结构式如下：
。本发明苯并噻唑衍生物能促进酵母菌生长，增强其代谢活性，并能显著降低长期以高脂饲料喂养的C57 BL/6J小鼠的血浆甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白，降低模型小鼠收缩压和舒张压，降低模型小鼠的空腹血糖，改善小鼠糖耐量，并影响SIRT1及相关基因（FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α）的表达，明显改善糖尿病模型小鼠的糖、脂代谢，因此可将其应用于制备预防及治疗糖尿病及其并发症方面的药物中。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及噻唑类衍生物，尤其是化合物2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺及其制备方法和在作为沉默信息调节因子激动剂方面的应用、在制备减轻、改善、预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的药物中的应用。
背景技术
II型糖尿病占总糖尿病的90%，其主要发病机制是胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰竭和胰岛素分泌障碍。II型糖尿病病人多伴随有肥胖、高血压、高甘油三脂或高胆固醇血症，高血脂是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱的主要原因之一。目前常用的降糖药有：胰岛素、磺脲类药物、非磺脲类胰岛素促分泌剂、双胍类降糖药、胰岛素增敏剂等，这几类降糖药作用快、疗效好、但毒副作用强，对肝、肾等器官损害，部分糖尿病人对胰岛素表现明显的抗药性。因此，通过合成新型化合物和发现新的蛋白作用靶点寻找新的安全有效的抗糖尿病药物是目前有效的重要方法。
噻唑环是一类重要的五元芳香杂环，已有众多噻唑类药物用于临床治疗多种疾病，在抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗癫痫、抗寄生虫和抗氧化等领域显示出广阔的应用前景。
Sirtuin蛋白家族是一类在进化过程中非常保守的蛋白酶。该家族中首先被发现并研究的是酵母的Sir2蛋白，研究证明Sir2被视为直接连接生物代谢状态与寿命的关键分子。而且在哺乳动物中SIRT1与Sir2的同源性最高。SIRT1广泛表达于哺乳动物组织中，在限制热量摄入或脑、肝脏、脂肪组织、肾脏和肌肉处于禁食状态下，SIRT1表达增加。SIRT1通过转录调控，调节肝脏的糖脂代谢，肌肉组织的分化，脂肪组织形成等多种与代谢调节有关的生理过程。
新型SIRT1小分子激动剂（如SRT1460、SRT1720和SRT2183），其化学结构与白藜芦醇完全无关，但激活SIRT1活性的能力高于白藜芦醇1000倍。还有一些嘧啶并恶唑类化合物也被证明是SIRT1的激动剂，并且比白藜芦醇的活性更具潜力。研究结果显示，这些小分子激动剂可以产生与限制饮食和加强锻炼的同等效应，能改善胰岛素敏感性，降低葡萄糖浓度并增强线粒体功能。大鼠高胰岛素血症的血糖钳夹试验显示，小分子SIRT1激动剂能改善全身血糖的内环境平衡和脂肪组织、骨骼肌和肝脏的胰岛素敏感性。
通过检索，发现通过酵母Sir2基因筛选和小鼠体内测试苯并噻唑衍生物是否能够激活SIRT1从而发挥防治糖尿病及其并发症的作用，至今尚未见文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型结构的苯并噻唑衍生物及其制备方法，该苯并噻唑衍生物可应用于制备减轻、改善、预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的候选药物。
本发明实现目的的技术方案是：
一种苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物为2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其结构式如下：
如上所述的苯并噻唑衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)制备2-间苯胺基苯并噻唑；
(2)制备2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。
而且，所述的苯并噻唑衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)制备2-间苯胺基苯并噻唑；
向反应器中通入氩气，排出空气，再分别加入间氨基苯甲酸和邻氨基苯硫酚，然后向反应器中缓慢加入多聚磷酸，间氨基苯甲酸：邻氨基苯硫酚：多聚磷酸的质量比为10~12：10：120，待到反应升温至180℃，持续反应5~7小时；
待反应降温至100℃，将反应液倒入300ml冰水中，会产生大量沉淀，再向其中滴加质量分数为20%的氢氧化钠溶液，至pH为8~9，之后再滴加质量分数为5%的碳酸氢钠溶液，并伴有气泡产生，待气泡不再生成，抽滤得到淡绿色固体；再将固体按照石油醚与乙酸乙酯的体积比为9~11：1进行柱层析分离，得到白色固体，即为2-间苯胺基苯并噻唑；
(2)制备2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺
将无水二氯甲烷、1H-吡唑-3-羧酸和EDCI·HCl按照比例ml：g：g为50：1.2：2.9混合后，室温搅拌，再分别加入2-间苯胺基苯并噻唑、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，三者的摩尔比为2：1：4，室温反应，TLC监测反应结束，得反应液；
将反应液加入水后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到的产物按石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：1进行柱层析分离，得到白色固体，即为2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。
如上所述的苯并噻唑衍生物在作为沉默信息调节因子激动剂方面的应用。
如上所述的苯并噻唑衍生物在调控SIRT1、FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α基因的表达方面的应用。
如上所述的苯并噻唑衍生物在制备减轻、改善、预防及治疗糖尿病的药物中的应用。
而且，所述糖尿病为II型糖尿病。
如上所述的苯并噻唑衍生物在制备糖尿病的并发症的药物中的应用。
，所述并发症为因糖尿病引起的高血糖、糖耐量异常和脂代谢异常。
而且，所述并发症为因糖尿病引起的高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常而引起的并发症。
本发明的优点和有益效果为：
1、本发明苯并噻唑衍生物能促进酵母菌生长，增强其代谢活性，并能显著降低长期以高脂饲料喂养的C57 BL/6J小鼠的血浆甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白，降低模型小鼠收缩压和舒张压，降低模型小鼠的空腹血糖，改善小鼠糖耐量，并影响SIRT1及相关基因（FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α）的表达，明显改善糖尿病模型小鼠的糖、脂代谢，因此可将其应用于制备预防及治疗糖尿病及其并发症方面的药物中。
2、本发明苯并噻唑衍生物经体外酵母菌实验证明促进了酵母菌的生长活性，增强了其代谢生长；体内小鼠实验证明了苯并噻唑衍生物能改善，预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症，因而可将其应用于制备预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的药物中。
附图说明
图1为本发明化合物2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺（简称JHJ2）的合成路线示意图；
图2为本发明实施例1中2-间苯胺基苯并噻唑核磁共振氢谱分析图；
图3为本发明实施例1中化合物JHJ2的核磁共振氢谱分析图；
图4为本发明化合物JHJ2对BY4743酵母菌生长活性的影响图；
图5为本发明化合物JHJ2对BY4743酵母菌生长曲线斜率的比较图；
图6为本发明化合物JHJ2对高脂模型小鼠血清甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）水平的影响图；其中，图6-1为化合物JHJ2对高脂模型小鼠血清甘油三酯（TG）水平的影响图；图6-2为化合物JHJ2对高脂模型小鼠血清胆固醇（TC）水平的影响图；图6-3为化合物JHJ2对高脂模型小鼠血清高密度脂蛋白（HDL-C）水平的影响图；
图7为本发明化合物JHJ2对高脂模型小鼠血压（SBP，DBP）的影响图；
图8为本发明化合物JHJ2对高脂模型小鼠血清葡萄糖含量的影响图；
图9为本发明化合物JHJ2对高脂模型小鼠口服葡萄糖耐量（OGTT）的影响图；
图10为本发明化合物JHJ2对模型小鼠肝脏组织中基因SIRT1、FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α 的mRNA相对表达量图；其中图10-1为化合物JHJ2对模型小鼠肝脏组织中基因SIRT1 mRNA相对表达量的影响图；其中图10-2为化合物JHJ2对模型小鼠肝脏组织中基因FOXO1 mRNA相对表达量的影响图；其中图10-3为化合物JHJ2对模型小鼠肝脏组织中基因P53 mRNA相对表达量的影响图；其中图10-4为化合物JHJ2对模型小鼠肝脏组织中基因PPARγ mRNA相对表达量的影响图；其中图10-5为化合物JHJ2对模型小鼠肝脏组织中基因PGC-1α mRNA相对表达量的影响图。
其中，图6 至图10 中，* p < 0.05 ，** p < 0.01（与模型组相比）。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本实施例中所使用的试剂如无特殊说明，均为市售产品；所使用的方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的仪器如无特殊说明，均为常规仪器。
本发明的原理是基于酵母Sir2与哺乳动物SIRT1的高度同源，证明苯并噻唑衍生物JHJ2能促进酵母菌生长，增强其代谢活性，并能显著降低长期以高脂饲料喂养的C57 BL/6J小鼠的血浆甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白，降低模型小鼠收缩压和舒张压，降低模型小鼠的空腹血糖，改善小鼠糖耐量，并影响SIRT1及相关基因（FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α）的表达，明显改善糖尿病模型小鼠的糖、脂代谢。
本发明通过对体外酵母菌实验证明苯并噻唑衍生物JHJ2对酵母菌生长活性的促进，增强了其代谢生长；体内动物实验证明了苯并噻唑衍生物JHJ2能改善，预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症。
一种苯并噻唑衍生物及其制备方法，步骤如下：
一、根据图1中所示合成路线合成苯并噻唑类化合物JHJ 2
1、制备2-间苯胺基苯并噻唑
先向250ml圆底烧瓶中通入氩气，排出空气，再分别加入间氨基苯甲酸（5.5g，0.04mol）和邻氨基苯硫酚（5g，0.04mol），然后向反应器中缓慢加入多聚磷酸（PPA）（60g），待到反应升温至180℃，持续反应约6小时。
待反应降温至100℃，将反应液倒入300ml冰水中，会产生大量沉淀，再向其中滴加质量分数为20%的氢氧化钠溶液，滴至pH为8~9，之后再滴加质量分数为5%的碳酸氢钠溶液，伴有气泡产生，以防止因沉淀凝聚而影响分离提纯，待气泡不再生成，抽滤得到淡绿色固体。用柱层析分离，[ V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=9~11：1]得到白色固体(7.2g，79.6%)。
结果分析：
进行核磁分析，得图2，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.088 (d, J=8 Hz,1H), 7.922 (d, J=8 Hz, 1H), 7.386-7.531 (m, 4H), 7.51 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.294 (t, J=8 Hz, 1H), 6.833(dd, J=2, 2.4 Hz, 1H), 3.865 (s, br, 2H).
以上结果表明，所得产物为2-间苯胺基苯并噻唑。
2、制备2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺（JHJ 2）
100ml圆底烧瓶加入无水二氯甲烷（50ml），1H-吡唑-3-羧酸（1.2g，0.01mol）和EDCI·HCl（2.9g，0.015mol），室温搅拌10分钟，再分别缓慢加入2-间苯胺基苯并噻唑（2.3g，0.01mol）、4-二甲氨基吡啶（DMAP）（0.6g，0.005mol）和三乙胺（2g，0.02mol），室温反应，TLC监测反应结束。
将反应液缓慢倒入250ml分液漏斗中，加入100ml的水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相依次经水（40 ml×2）和饱和食盐水（40 ml×2）洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液经真空旋转蒸发仪40℃旋蒸浓缩，得到的产物用柱层析分离[ V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=1：1]得到白色固体(1.65g，51.6%)，2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺（JHJ 2）。
结果分析：
进行核磁分析，得图3，结果如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 10.469 (s, br, 1H), 8.917 (s, br, 1H), 8.345 (s,1H), 8.082 (d, J=8 Hz, 1H), 8.032 (dd, J=1.2, 1.2 Hz, 1H), 7.926 (d, J=8 Hz, 1H), 7.835 (d, J=8 Hz, 1H), 7.669 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.505 (t, J=8 Hz, 2H), 7.404 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.009 (d, J=2.4 Hz, 1H)，其结构式如下：
二、苯并噻唑类化合物JHJ2对酵母菌生长活性的影响
利用自动微生物生长分析仪（Growth Curves USA, Piscataway,NJ）测定酵母菌的生长活性，在100孔蜂窝板中分为2组，分别为：①148μL YPD培养基、2μL YPD 菌液，作为空白对照。②148μLYPD培养基、2μL YPD 菌液，0.2μL 100μM/L的JHJ 2。以上均为每孔加入的量，并进行多组平行实验，保持恒温30℃，每半小时测定其OD600的值。
结果分析：
实验结果如图4所示，加入JHJ2的BY4743酵母菌表现出进入对数期较早的趋势，表明JHJ2可能对BY4743酵母菌有激活的作用。图5为每一时刻生长曲线斜率的变化图，即Ln(OD/ODi)，其中，JHJ 2斜率总体趋势与对照一致，相差不大，表明JHJ2不会对BY4743酵母菌的生长产生明显的抑制作用。
三、苯并噻唑化合物JHJ2对高脂模型小鼠糖、脂代谢的影响
1、小鼠的分组及饲养配比
所有C57 BL/6J小鼠适应性饲养1周后，随机分为2组：基础组10只、高脂模型组20只。其中高脂模型组又分为2组（每组10只），分别为：高脂组、JHJ2组。基础组与高脂组继续分别喂饲相应的基础饲料和高脂饲料，JHJ2组组小鼠饲高脂饲料，并分别添加100 mg/(kg·bw·d)的JHJ2进行干预，干预时间为13w。实验期间，小鼠自由摄食、饮水，室内温度22士2℃，相对湿度55士5%，室内通风良好。每天观察小鼠的精神状态，活动情况，每周称量两次体重。各组小鼠饲料构成见表1。
表1. 各组饲料配比（%）
| 成分 | 基础组 | 高脂组 | JHJ2组 |
| 酪蛋白 | 20 | 20 | 20 |
| DL-蛋氨酸 | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
| 蔗糖 | 20 | 20 | 20 |
| 玉米淀粉 | 41.9 | 26.8 | 26.7 |
| 猪油 | 5 | 20 | 20 |
| 胆固醇 | - | 0.1 | 0.1 |
| 纤维素 | 5 | 5 | 5 |
| 矿物质 | 4 | 4 | 4 |
| 维生素 | 2 | 2 | 2 |
| 明胶 | 2 | 2 | 2 |
| JHJ2 | - | - | 0.1 |
2、对高脂模型小鼠脂代谢的影响
利用相应试剂盒分别测定其血清的TG、TC、HDL-C等血脂指标。从表2及图6中可见，JHJ2给药13周后模型小鼠血清的TG、TC及HDL-C均显著高于正常对照组；各给药组小鼠血清的TG、TC较模型组均明显降低，虽然各给药组小鼠血清的HDL-C较模型组差异不大，但是各给药组小鼠血清HDL-C/TC的比值较模型组明显升高。
表2. JHJ2干预13周后对高脂模型小鼠血脂的影响
| 组别 | TG (mg/dL) | TC (mg/dL) | HDL-C (mg/dL) |
| 正常对照 | 56.95±19.64** | 95.37±8.14** | 40.21±10.44** |
| 模型 | 119.70±17.75 | 220.19±30.98 | 108.89±32.78 |
| JHJ 2 | 88.54±20.88* | 180.54±19.50* | 103.61±15.32 |
* ：P ＜ 0.05vs 模型组；** ：P ＜ 0.01vs 模型组，下同。
3、对高脂模型小鼠血压的影响
在12周时，利用智能无创血压仪Softron BP-2010A对小鼠进行血压测定，对比其收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。如图7所示，给药12周后高脂组小鼠血压明显高于正常组；相比模型组，JHJ 2组能一定程度降低降低小鼠的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。
4、对高脂模型小鼠糖代谢的影响
(1)对高脂模型小鼠血清葡萄糖含量的影响
饲养小鼠13周后，处死小鼠。利用Glu试剂盒以葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖含量。如图8所示，JHJ2给药13周后，模型组小鼠空腹血糖较正常对照组明显升高；与模型组比较，JHJ2各给药组小鼠空腹血糖明显降低。
(2)对高脂模型小鼠口服糖耐量(OGTT) 的影响
在12周时，对小鼠进行口服糖耐量试验。小鼠禁食12h，采取尾静脉取血的方式，利用血糖仪和血糖试纸（强生）测正常组、高脂组和各给药组血糖、体重，根据体重灌胃葡萄糖（2g/kg body weight）记为0 时，灌胃后分别测0、30、60、120 min血糖。如图9所示，进过13周的高脂饲养，模型组小鼠的葡萄糖耐量明显低于正常对照组；JHJ2给药13周后，JHJ2能提高小鼠葡萄糖耐量。
5、对高脂模型小鼠肝脏组织基因表达水平的影响
饲养小鼠13周后，处死小鼠，解剖，取肝脏组织。按TRIzol说明书操作步骤，提取30~50mg小鼠肝脏组织的总mRNA。通过计算出RNA的浓度（RNA 浓度=A260×40×稀释倍数 μg/μL），取1μg（20μL体系）按Takara RT 试剂盒试剂盒说明，进行反转录反应。取2μL cDNA模板，以β-肌动蛋白（β-actin）作为内参对照，利用Takara SYBR? Premix Ex TaqTM II为荧光染料的试剂盒，进行实时定量荧光PCR分析，利用BIO-RAD IQTM 5实时荧光定量PCR仪进行测定，同时做融解曲线判定引物质量。采用△△Ct法，以与内参对照β-actin的相对比值作为目的基因的相对含量，分析小鼠肝脏中SIRT1、FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α mRNA表达量。
如图10所示，结果显示，JHJ2组的小鼠肝脏组织基因SIRT1、FOXO1、PPARγ和PGC-1α mRNA的表达量明显高于模型组；JHJ2组的小鼠肝脏组织基因P53 mRNA的表达量明显低于模型组，这些都符合先前有关SIRT1激动剂的研究。即在分子水平进一步证实本发明化合物JHJ2能改善由长期食用高脂膳食等引起的血脂代谢紊乱等。
综上，可以看出化合物2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺（简称JHJ2）可以应用在作为沉默信息调节因子激动剂方面，也可以应用在制备减轻、改善、预防及治疗糖尿病及其并发症方面的药物中，尤其是在制备减轻、改善、预防和治疗II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常以及上述疾患引起的并发症的药物中的应用。
Claims (10)
1.一种苯并噻唑衍生物，其特征在于：所述苯并噻唑衍生物为2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)制备2-间苯胺基苯并噻唑；
(2)制备2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。
3.根据权利要求2所述的苯并噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：步骤如下：
(1)制备2-间苯胺基苯并噻唑
向反应器中通入氩气，排出空气，再分别加入间氨基苯甲酸和邻氨基苯硫酚，然后向反应器中缓慢加入多聚磷酸，间氨基苯甲酸：邻氨基苯硫酚：多聚磷酸的质量比为10~12：10：120，待到反应升温至180℃，持续反应5~7小时；
待反应降温至100℃，将反应液倒入300ml冰水中，会产生大量沉淀，再向其中滴加质量分数为20%的氢氧化钠溶液，至pH为8~9，之后再滴加质量分数为5%的碳酸氢钠溶液，并伴有气泡产生，待气泡不再生成，抽滤得到淡绿色固体；再将固体按照石油醚与乙酸乙酯的体积比为9~11：1进行柱层析分离，得到白色固体，即为2-间苯胺基苯并噻唑；
(2)制备2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺
将无水二氯甲烷、1H-吡唑-3-羧酸和EDCI·HCl按照比例ml：g：g为50：1.2：2.9混合后，室温搅拌，再分别加入2-间苯胺基苯并噻唑、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，三者的摩尔比为2：1：4，室温反应，TLC监测反应结束，得反应液；
将反应液加入水后，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次经水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得到的产物按石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：1进行柱层析分离，得到白色固体，即为2-间苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。
4.如权利要求1所述的苯并噻唑衍生物在作为沉默信息调节因子激动剂方面的应用。
5.如权利要求1所述的苯并噻唑衍生物在调控SIRT1、FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α基因的表达方面的应用。
6.如权利要求1所述的苯并噻唑衍生物在制备减轻、改善、预防及治疗糖尿病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的苯并噻唑衍生物在制备减轻、改善、预防及治疗糖尿病的药物中的应用，其特征在于：所述糖尿病为II型糖尿病。
8.如权利要求1所述的苯并噻唑衍生物在制备糖尿病的并发症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的苯并噻唑衍生物在制备糖尿病的并发症的药物中的应用，其特征在于：所述并发症为因糖尿病引起的高血糖、糖耐量异常和脂代谢异常。
10.根据权利要求8所述的苯并噻唑衍生物在制备糖尿病的并发症的药物中的应用，其特征在于：所述并发症为因糖尿病引起的高血糖、糖耐量异常、脂代谢异常而引起的并发症。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210513680.8A CN103044414B (zh) | 2012-12-05 | 2012-12-05 | 一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210513680.8A CN103044414B (zh) | 2012-12-05 | 2012-12-05 | 一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103044414A true CN103044414A (zh) | 2013-04-17 |
| CN103044414B CN103044414B (zh) | 2014-12-10 |
Family
ID=48057298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210513680.8A Active CN103044414B (zh) | 2012-12-05 | 2012-12-05 | 一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103044414B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104016935A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-09-03 | 天津科技大学 | 一种苯并噁唑衍生物及其制备方法与应用 |
| CN105712950A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-06-29 | 中国科学院化学研究所 | 基于苯并噻唑的酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108754141A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-11-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种萃取有机相及其应用 |
| CN111334817A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-06-26 | 韶关学院 | 一种2-取代苯并噻唑类化合物的电化学合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101282761A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-10-08 | 西特里斯药业公司 | 作为sirtuin调节剂的苯并咪唑衍生物 |
| CN102177157A (zh) * | 2008-08-12 | 2011-09-07 | 西特里斯药业公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的苯并*唑类、苯并噻唑类和相关的类似物 |
-
2012
- 2012-12-05 CN CN201210513680.8A patent/CN103044414B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101282761A (zh) * | 2005-08-04 | 2008-10-08 | 西特里斯药业公司 | 作为sirtuin调节剂的苯并咪唑衍生物 |
| CN102177157A (zh) * | 2008-08-12 | 2011-09-07 | 西特里斯药业公司 | 作为沉默调节蛋白调节剂的苯并*唑类、苯并噻唑类和相关的类似物 |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104016935A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-09-03 | 天津科技大学 | 一种苯并噁唑衍生物及其制备方法与应用 |
| CN105712950A (zh) * | 2016-01-27 | 2016-06-29 | 中国科学院化学研究所 | 基于苯并噻唑的酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN105712950B (zh) * | 2016-01-27 | 2019-05-21 | 中国科学院化学研究所 | 基于苯并噻唑的酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN108754141A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-11-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种萃取有机相及其应用 |
| CN108754141B (zh) * | 2018-08-22 | 2020-12-08 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种萃取有机相及其应用 |
| CN111334817A (zh) * | 2020-03-31 | 2020-06-26 | 韶关学院 | 一种2-取代苯并噻唑类化合物的电化学合成方法 |
| CN111334817B (zh) * | 2020-03-31 | 2021-08-03 | 韶关学院 | 一种2-取代苯并噻唑类化合物的电化学合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103044414B (zh) | 2014-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102942562B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108653276B (zh) | 一种3-芳基香豆素类化合物的应用 | |
| CN103044414B (zh) | 一种苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104684889A (zh) | 二甲双胍的三盐形式 | |
| CN103980262B (zh) | 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法 | |
| US20230124720A1 (en) | Application of acridinedione compound in preparation of anti-diabetic drugs | |
| CN105748463A (zh) | 五味子木脂素类化合物的医药用途 | |
| CN104001177B (zh) | 一种治疗ii型糖尿病或代谢综合征的复方药物组合物 | |
| CN101054372B (zh) | 嘧啶取代苯丙酸衍生化合物、其制法和在治疗多囊肾疾病中的用途 | |
| CN105982885A (zh) | 一种补骨脂黄酮甲醚及其类似物的用途 | |
| CN106860449B (zh) | 苦参碱衍生物在治疗糖尿病中的用途 | |
| CN101974016A (zh) | 酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN111039880B (zh) | 咪康唑及其衍生物作为tgr5激动剂的应用 | |
| JP6576445B2 (ja) | ファルネシル類の芳香族化合物及びその応用 | |
| KR101780054B1 (ko) | 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| CN101486666B (zh) | 具有调节血脂作用的α，β-苯基取代的丙烯酰胺衍生物 | |
| CN104016935A (zh) | 一种苯并噁唑衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107235842B (zh) | 一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102786517B (zh) | Gk和ppar双重激动活性的嘧啶噻唑胺类衍生物 | |
| JP7330575B6 (ja) | モナスシノールの脂肪減少製品の調製における使用 | |
| CN115536644B (zh) | 一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法 | |
| CN114569613B (zh) | 蝙蝠葛生物碱类化合物在治疗代谢性疾病中的应用 | |
| WO2015176542A1 (zh) | N6-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-腺苷、其制备及用途 | |
| Liang et al. | Effects of Marine Drug Propylene Glycol Alginate Sodium Sulfate on Glucose and Lipid Metabolism in Mice | |
| CN118304297A (zh) | 一种多取代异噻唑衍生物的新用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NANJING SPHINX PHARMACEUTICAL R + D CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN UNIVERSITY OF SCIENCE + TECHNOLOGY Effective date: 20140430 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yao Qingjia Inventor after: Hua Erbing Inventor before: Hua Erbing Inventor before: Jia Shaolong Inventor before: Wang Yingying |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300457 BINHAI NEW DISTRICT, TIANJIN TO: 210061 NANJING, JIANGSU PROVINCE Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: HUA ERBING JIA SHAOLONG WANG YINGYING TO: YAO QINGJIA HUA ERBING |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140430 Address after: 210061, Jiangsu, Nanjing hi tech Development Zone, Mars Road, 10, ding industry, 100 Thai biological building, two North Tower Applicant after: NANJING SPHINX PHARMACEUTICAL RESEARCH DEVELOPMENT Co.,Ltd. Address before: 300457 Binhai New Area, Tianjin economic and Technological Development Zone, No. thirteen main street, No. 29 Applicant before: TIANJIN University OF SCIENCE AND TECHNOLOGY |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160601 Address after: The 300457 Tianjin economic and Technological Development Zone Haiyun Street No. 80 plant No. 17 A6-8 Patentee after: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY Corp. Address before: 210061, Jiangsu, Nanjing hi tech Development Zone, Mars Road, 10, ding industry, 100 Thai biological building, two North Tower Patentee before: NANJING SPHINX PHARMACEUTICAL RESEARCH DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: The 300000 Tianjin economic and Technological Development Zone Haiyun Street No. 80 plant No. 17 A6-8 Patentee after: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Address before: The 300457 Tianjin economic and Technological Development Zone Haiyun Street No. 80 plant No. 17 A6-8 Patentee before: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY Corp. |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Benzothiazole derivative, preparation method and application thereof Effective date of registration: 20190926 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Registration number: Y2019120000007 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20200910 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) Co.,Ltd. Registration number: Y2019120000007 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Benzothiazole derivative and its preparation method and Application Effective date of registration: 20210526 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) Co.,Ltd. Registration number: Y2021120000020 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20220519 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Registration number: Y2021120000020 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Benzothiazole derivative and its preparation method and Application Effective date of registration: 20220525 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Registration number: Y2022120000023 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230612 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Registration number: Y2022120000023 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Benzothiazole derivative and its preparation method and application Effective date of registration: 20230703 Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Registration number: Y2023120000052 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20141210 Pledgee: Tianjin Binhai rural commercial bank Limited by Share Ltd. Pledgor: SPHINX SCIENTIFIC LABORATORY (TIANJIN) CO.,LTD. Registration number: Y2023120000052 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |