CN115536644B - 一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法 - Google Patents
一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种色酮‑2‑甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途，该色酮‑2‑甲酰胺类化合物为以下任意一种：7‑甲氧基‑4‑氧代‑N‑(吡啶‑3‑基)‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑甲氧基‑4‑氧代‑N‑(吡啶‑3‑基)‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑氟‑4‑氧代‑N‑(吡啶‑3‑基)‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺、6‑溴‑4‑氧代‑N‑(吡啶‑3‑基)‑4H‑色烯‑2‑甲酰胺。本发明还公开了该色酮‑2‑甲酰胺类化合物的制备方法。本发明的化合物具有较好的降糖作用，同时能够避免不良副作用，有望代替现有技术中PPARγ全激动剂，提高用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于药用化合物技术领域，具体涉及一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途及其制备方法。
背景技术
糖尿病是严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病之一，它是一种以胰岛素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢病，主要可分为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM,1型糖尿病)、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM,2型糖尿病)、妊娠期糖尿病和其他型糖尿病四种类型。2型糖尿病是所有患者糖尿病的主要类型，占世界糖尿病确诊病例的90～95％。根据最新流行病学数据调查，国际糖尿病联合会(IDF)的数据，2021年，全球有5.366亿(确诊或未确证)糖尿病患者，估计到2045年，这一数字预计将增加到7.832亿。根据《中国2型糖尿病预防指南(2017年版)》，2013年中国18岁以上糖尿病患病率为10.4％，其中18～40岁人群糖尿病患病率为5.4％，60岁以上老年人糖尿病患病率高22.86％。
2型糖尿病其特征是胰岛素和(或)胰岛素抵抗的缺乏导致高血糖水平。导致胰岛素抵抗和胰岛素缺乏的主要因素包括衰老、遗传缺陷、环境因素和久坐不动的生活方式导致的高热量摄入。如果处理不当，2型糖尿病可导致肾病、神经病变、视网膜病变，并增加心肌梗死的风险。目前批准用于治疗2型糖尿病的口服药物包括一系列双胍类、二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂和钠-葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂。尽管现有药物种类繁多，但是都以控制血糖、延缓相关并发症为主，并不能彻底治愈糖尿病。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferater-activatedreceptor，PPAR)是一类配体激活的核转录因子，属于核受体超家族成员。PPAR包括PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ三种亚型，其中以PPAR-γ的研究最为深入。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)调节多种基因的转录，涉及脂质、糖代谢、炎症和细胞增殖。这些功能与2型糖尿病、肥胖和免疫紊乱的发病相关，这使得PPAR-γ成为药物开发的一个有希望的靶标。PPARγ的大部分分子功能，是由其配体分子调控的，包括内源性配体，全激动剂，部分激动剂，拮抗剂，反向激动剂和磷酸化抑制剂。
噻唑烷二酮(TZDs)是PPARγ配体，临床上用于2型糖尿病治疗的噻唑烷二酮(TZD)，如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)作为PPARγ全激动剂，诱导PPARγ强反式激活，减少肝脏的葡萄糖的输出，增加外周的摄取，增强内源性胰岛素的有效性，减少维持一定血糖水平所需的外源性胰岛素的量，进而提高糖尿病患者胰岛素的敏感性，发挥抗高血糖活性。第一个噻唑烷二酮，曲格列酮，在1997年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，但在2000年由于肝毒性问题被撤出市场。1999年，GSK公司罗格列酮、武田公司的吡格列酮先后经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。这类药物临床上不但能降低血糖、改善胰岛素抵抗，而且能降低甘油三酯(TG)，提高高密度脂蛋白(HDL)的水平。但不幸的是，相当数量的病人由于服用这类药出现充血性心衰、肝转氨酶升高，液体潴留、体重增加、骨质疏松等和膀胱癌等不良反应。使这类具有非常强的抗糖尿病药物，由于安全性问题而受到限制。
研究表明TZDs发挥胰岛素增敏作用并不需要完全激动PPARγ，相反对PPARγ激动能力较弱的PPARγ部分激动剂在保留胰岛素增敏，发挥治疗作用的同时，具有更好的安全性，显示出良好的应用前景。因此，保留PPARγ激动剂良好的降糖作用，同时避免其不良副作用是开发新型和更安全的PPARγ抗糖尿病化合物的新的方向。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种用于制备降血糖药物的色酮-2-甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有较好的降糖作用，同时能够避免不良副作用，有望代替现有技术中PPARγ全激动剂，提高用药安全性。
为了解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途。
进一步，所述的色酮-2-甲酰胺类化合物，为以下任意一种：
7-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
6-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
6-氟-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
6-溴-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
本发明还提供一种用于上述用途的色酮-2-甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将4/5-甲氧基/氟/溴-2-羟基苯乙酮、草酸二乙酯、乙醇钠溶液混合，在氮气保护下回流，反应结束后，蒸干溶剂，得到的固体物，然后经二氯甲烷萃取、冰乙酸洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩，得第一产物；
S2：将第一产物与加入冰乙酸、浓硫酸混合，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，4℃冰箱静置一夜；取出抽滤后，烘箱放置一夜，取出抽滤，得到第二产物；
S3：第二产物中加入冰乙酸、盐酸混合液，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，4℃冰箱静置一夜；取出抽滤后，真空干燥箱放置一夜，得到色酮-2-甲酸产品；
S4：将色酮-2-甲酸产品、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合，冰水浴搅拌，然后加入3-氨基吡啶，在氮气保护下反应；
S5：反应结束后，依次进行二氯甲烷萃取、冰乙酸洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥、抽滤、浓缩、真空干燥；加入硅胶粉搅拌，加入乙酸乙酯旋蒸，色谱分离，得到目标产物。
进一步，步骤S1中，乙醇钠溶液浓度为20％。
进一步，步骤S1中，回流温度为90℃，时间为4小时。
进一步，步骤S2、S3中回流温度为100℃，时间为6小时。
进一步，洗涤用冰乙酸浓度为10％。
进一步，步骤S2中，冰乙酸、浓硫酸体积比为100:1。
进一步，步骤S3冰乙酸、盐酸体积比为2:1，盐酸浓度为6mol/L。
进一步，步骤S4中，冰浴搅拌20分钟；室温搅拌12小时。
本发明具有以下有益效果：
本发明创新性地合成了一种新型色酮-2-甲酰胺衍生物，并检测其降糖作用，证明其具有较好的降糖作用。
本发明巧妙的设计了色酮-2-甲酰胺类化合物的制备方法，先制备带有目标取代基的色酮-2-甲酸产品，再以色酮-2-甲酸产品、3-氨基吡啶为反应物，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，三乙胺为缚酸剂，搭配使用1-羟基苯并三唑防止副反应的发生，能够使得反应顺利进行。
本发明制备获得的化合物具有较好的降糖作用，同时能够避免不良副作用，有望代替现有技术中PPARγ全激动剂，提高安全性。本发明为新型色酮-2-甲酰胺衍生物的研发提供试验依据和理论基础，并本发明为从小分子药物中开发降糖药物提供新药源，同时为开发出新的具有糖尿病的产品奠定了基础。
具体实施方式
为便于更好地理解本发明，通过以下实施例加以说明，这些实例属于本发明的保护范围，但不限制本发明的保护范围。
实施例1 7-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺
其合成路线如下：
其制备方法包括以下步骤：
S1：称取4-甲氧基-2-羟基苯乙酮(4985.1mg，30mmol)，草酸二乙酯(21921mg，150mmol)，20％乙醇钠(40830mg，120mmol)于150mL圆底烧瓶中，90℃回流4小时，反应结束后，冷却至室温，旋蒸干溶剂，得到的固体用二氯甲烷溶解，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，萃取分液后用5g无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸浓缩得第一步产物；
S2：将第一步的产物与冰乙酸30mL，浓硫酸0.3mL，加入到150mL圆底烧瓶中，100℃回流6小时，反应结束后，冷却至室温。加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥箱放置一夜，抽滤后得到第二步产物；
S3：将第二步产物、冰乙酸30mL、6mol/L盐酸15mL加入到圆底烧瓶中，100℃回流6小时；反应结束后，冷却至室温；加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥放置一夜，得到7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸；
S4：称取7-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(660.54mg，3mmol)，1-羟基苯并三唑(445.929mg，3.3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(632.61mg，3.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，三乙胺(1mL)，加入到100mL圆底烧瓶中，冰水浴搅拌20分钟，然后加入3-氨基吡啶(329.385mg，3.5mmol)，氮气保护，室温搅拌12小时；
S5：反应结束后，加入100mL二氯甲烷，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥；抽滤后旋蒸浓缩；真空干燥后加入5g硅胶粉，加入乙酸乙酯旋蒸，通过柱色谱分离，得到目标产物，简称D1。
产品D1为淡黄色粉末固体，产率54％，核磁1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.96(d,J＝2.6Hz,1H),8.41(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.21(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.94(s,1H),3.95(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.81,164.87,158.75,157.50,155.33,146.26,143.09,134.79,128.75,126.94,124.21,118.07,116.02,111.92,101.49,56.68.
实施例2 6-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺
其合成路线如下：
其制备方法包括以下步骤：
S1：称取5-甲氧基-2-羟基苯乙酮(4985.1mg，30mmol)，草酸二乙酯(21921mg，150mmol)，20％乙醇钠(40830mg，120mmol)于150mL圆底烧瓶中，90℃回流4小时，反应结束后，冷却至室温，旋蒸干溶剂，得到的固体用二氯甲烷溶解，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，萃取分液后用5g无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸浓缩得第一步产物；
S2：将第一步的产物与冰乙酸30mL，浓硫酸0.3mL，加入到150mL圆底烧瓶中，100℃回流6小时，反应结束后，冷却至室温。加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥箱放置一夜，抽滤后得到第二步产物；
S3：将第二步产物，冰乙酸30mL、6mol/L盐酸15mL加入到圆底烧瓶中，100℃回流6小时；反应结束后，冷却至室温；加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥放置一夜，得到6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸；
S4：称取6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(660.54mg，3mmol)，1-羟基苯并三唑(445.929mg，3.3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(632.61mg，3.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)三乙胺(1mL)，加入到100mL圆底烧瓶中，冰水浴搅拌20分钟，然后加入3-氨基吡啶(329.385mg 3.5mmol)，氮气保护，室温搅拌12小时；
S5：反应结束后，加入100mL二氯甲烷，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。抽滤后旋蒸浓缩。真空干燥后加入5g硅胶粉，加入乙酸乙酯旋蒸，通过柱色谱分离，得到目标产物，简称D2。
产品D2为白色粉末固体，产率58％，核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.96(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.41(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.20(ddd,J＝8.4,2.6,1.5Hz,1H),7.80(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),6.98(s,1H),3.89(s,3H).
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实施例3 6-氟-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺
其合成路线如下：
其制备方法包括以下步骤：
S1：称取5-氟-2-羟基苯乙酮(4624.2mg，30mmol)，草酸二乙酯(21921mg，150mmol)，20％乙醇钠(40830mg，120mmol)于150mL圆底烧瓶中，90℃回流4小时，反应结束后，冷却至室温，旋蒸干溶剂，得到的固体用二氯甲烷溶解，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，萃取分液后用5g无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸浓缩得第一步产物；
S2：将第一步的产物与冰乙酸30mL，浓硫酸0.3mL，加入到150mL圆底烧瓶中，100℃回流6小时，反应结束后，冷却至室温。加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥箱放置一夜，抽滤后得到第二步产物；
S3：将第二步产物，冰乙酸30mL 6mol/L盐酸15mL加入到圆底烧瓶中，100℃回流6小时；反应结束后，冷却至室温；加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥放置一夜，得到6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸；
S4：称取6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(624.42mg，3mmol)，1-羟基苯并三唑(445.929mg，3.3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(632.61mg，3.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，三乙胺(1mL)，加入到100mL圆底烧瓶中，冰水浴搅拌20分钟，然后加入3-氨基吡啶(329.385mg 3.5mmol)，氮气保护，室温搅拌12小时；
S5：反应结束后，加入100mL二氯甲烷，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。抽滤后旋蒸浓缩。真空干燥后加入5g硅胶粉，加入乙酸乙酯旋蒸，通过柱色谱分离，得到目标产物，简称D3。
产品D3为淡黄色粉末固体，产率52％，核磁1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.20(ddd,J＝8.3,2.6,1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),7.85(ddd,J＝9.2,8.0,3.2Hz,1H),7.78(dd,J＝8.3,3.1Hz,1H),7.48(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.02(s,1H).
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实施例4 6-溴-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺
其合成路线如下：
其制备方法包括以下步骤：
S1：5-溴-2-羟基苯乙酮(6151.2mg，30mmol)，草酸二乙酯(21921mg，150mmol)，20％乙醇钠(40830mg，120mmol)于150mL圆底烧瓶中，90℃回流4小时，反应结束后，冷却至室温，旋蒸干溶剂，得到的固体用二氯甲烷溶解，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，萃取分液后用5g无水硫酸镁干燥，抽滤后旋蒸浓缩得第一步产物；
S2：将第一步的产物与冰乙酸30mL，浓硫酸0.3mL，加入到150mL圆底烧瓶中，100℃回流6小时，反应结束后，冷却至室温。加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥箱放置一夜，抽滤后得到第二步产物；
S3：将第二步产物，冰乙酸30mL 6mol/L盐酸15mL加入到圆底烧瓶中，100℃回流6小时；反应结束后，冷却至室温；加入适量蒸馏水，4℃冰箱静置一夜，抽滤后有大量固体，真空干燥放置一夜，得到6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸；
S4：称取6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(807.15mg，3mmol)，1-羟基苯并三唑(445.929mg，3.3mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(632.61mg，3.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，三乙胺(1mL)，加入到100mL圆底烧瓶中，冰水浴搅拌20分钟，然后加入3-氨基吡啶(329.385mg，3.5mmol)，氮气保护，室温搅拌12小时；
S5：反应结束后，加入100mL二氯甲烷，用10％冰乙酸洗涤3次，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥；抽滤后旋蒸浓缩；真空干燥后加入5g硅胶粉，加入乙酸乙酯旋蒸，通过柱色谱分离，得到目标产物，简称D4。
产品D4为淡黄色粉末固体，产率55％，核磁1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),8.96(d,J＝2.5Hz,1H),8.41(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.19(ddd,J＝8.3,2.5,1.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),7.03(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ176.57,158.44,155.83,154.55,146.32,143.07,138.26,134.72,128.74,127.56,125.65,124.21,122.08,119.11,111.81。
降血糖效果实验
以下生物学测试实例描述解释本发明。
1.本发明中化合物的降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：
取SPF级雄性昆明小鼠12只，体重28-31g，自由摄食饮水，给予普通营养饲料，并置于恒温恒湿(温度：21～25℃，湿度45％～65％)，12小时交替循环光照的条件下饲养，适应性饲养一周。实验前随机分为4组，每组3只，禁食12小时，保持自由饮水。在禁食第12小时皮下注射给药，给药方案见表1。
表1给药方案
| 分组 | mg/kg |
| 空白 | 0 |
| D1 | 130 |
| D2 | 130 |
| D3 | 130 |
| D4 | 130 |
在给药第14小时后尾静脉取血，通过三诺血糖仪检测小鼠血糖变化，并按下列公式分别计算不同化合物给药对小鼠血糖的影响：
降糖率(％)＝(Glu给药组-Glu模型组)/(Glu模型组-11.1)
2.结果如表2所示。
表2降血糖效果
由上表可知，本发明的色酮-2-甲酰胺类化合物具有较好的降血糖的作用；经过后期观察，注射本发明色酮-2-甲酰胺类化合物的小鼠未出现充血性心衰、肝转氨酶升高，液体潴留、体重增加、骨质疏松等和膀胱癌等不良反应。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种色酮-2-甲酰胺类化合物用于制备降血糖药物的用途，其特征在于，所述色酮-2-甲酰胺类化合物为以下任意一种：
7-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
6-甲氧基-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
6-氟-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
6-溴-4-氧代-N-(吡啶-3-基)-4H-色烯-2-甲酰胺，结构式为：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的色酮-2-甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1：将4/5-甲氧基/氟/溴-2-羟基苯乙酮、草酸二乙酯、乙醇钠溶液混合，回流，反应结束后，蒸干溶剂，得到的固体物，然后经萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩，得第一产物；
S2：将第一产物与加入冰乙酸、浓硫酸混合，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，静置一夜；取出抽滤后，放置一夜，取出抽滤，得到第二产物；
S3：第二产物中加入冰乙酸、盐酸混合液，回流，反应结束后，冷却至室温；加入蒸馏水，静置一夜；取出抽滤后，放置一夜，得到色酮-2-甲酸产品；
S4：将色酮-2-甲酸产品、1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺混合，冰水浴搅拌，然后加入3-氨基吡啶，反应；
S5：反应结束后，依次进行萃取、洗涤、干燥、抽滤、浓缩、干燥；加入硅胶粉搅拌，加入乙酸乙酯旋蒸，色谱分离，得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：步骤S1中，乙醇钠溶液浓度为20％。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：步骤S1中，回流温度为90℃，时间为4小时。
5.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：步骤S2、S3中回流温度为100℃，时间为6小时。
6.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：步骤S2中，冰乙酸、浓硫酸体积比为100:1。
7.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：步骤S3中，冰乙酸、盐酸体积比为2:1，盐酸浓度为6mol/L。
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