CN102000054B

CN102000054B - 一种黄酮类似物、制备及其作为抗糖尿病药物的用途

Info

Publication number: CN102000054B
Application number: CN201010519266.9A
Authority: CN
Inventors: 段宏泉; 常留栓; 张艳军; 秦楠; 靳美娜; 周雯
Original assignee: Tianjin Medical University
Current assignee: Tianjin Medical University
Priority date: 2010-10-26
Filing date: 2010-10-26
Publication date: 2014-11-05
Anticipated expiration: 2030-10-26
Also published as: CN102000054A

Abstract

一种黄酮类似物及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的用途，所述黄酮类似物的结构如下式所示：

Description

一种黄酮类似物、制备及其作为抗糖尿病药物的用途

技术领域

本发明合成了系列黄酮、二氢黄酮类似物，该类化合物可用于治疗糖尿病的药物，属于药物化学领域。

背景技术

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足引起的以高血糖和多并发症并存为特征的内分泌代谢性常见病、多发病，可分为1型和2型糖尿病，是一种严重危害人体健康的常见慢性终身疾病。糖尿病不是不治之症，但到目前为止，还没有一个国家能根治。进入20世纪90年代以来，随着社会的发展，人口老龄化的趋势，糖尿病已经成为一种世界性疾病，在工业发达国家它仅次于癌症、心脑血管疾病，糖尿病已成为世界各国关注的重大公共卫生问题。在我国，其发病率从15年前的0.67％上升到目前的3.21％，大城市的患病率已经达到5～6％，我国的糖尿病患者已超过4000万。针对糖尿病，目前临床上常用药物，主要为双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类，以及GLP-1R激动剂肽类药物，其中，二甲双胍由于疗效较好、稳定而持续的降血糖作用而成为治疗糖尿病的基础药物之一。现有的合成药物虽然具有一定的降血糖作用，但是并不能满足人们的医疗需要，本领域技术人员仍然需要寻找其它作用强的抗糖尿病化合物，以便开发成性能更加优异的治疗药物。研究发现，某些黄酮类化合物对糖尿病具有一定的治疗效果。如Jung等(Effect of citrus flavonoids on lipid metabolismand glucose-regulating enzyme mRNA levels in type-2 diabetic mice，IJBCB，2006，38，1134-1145.)、Ong等(Insulinomimetic effects of myricetin on lipogenesis and glucose transport inrat adipocytes but not glucose transport translocation.Biochem Pharmacol.1996，51(4)：423-429.)、Mahmood等(Antidiabetic effects of quercetin in streptozocin-induced diabetic rats，ComparativeBiochemistry and Physiology Part C 135(2003)357-364.)和Eliandra de Sousa等(HypoglycemicEffect and Antioxidant Potential of Kaempferol-3，7-O-(r)-dirhamnoside from Bauhinia forficataLeaves，J.Nat.Prod.2004，67，829-832.)报道了橙皮苷、杨梅酮等黄酮类化合物的提高脂代谢和拟胰岛素样等作用；Yoshikawa等报道了(Antidiabetic principles of natural medicines.II.Aldose reductase and alpha-glucosidase inhibitors from Brazilian natural medicine，the leaves ofMyrcia multiflora DC.(Myrtaceae)：structures of myrciacitrins I and II and myrciaphenones A andB.Chem Pharm Bull(Tokyo)，1998，46(1)：113-119.)杨梅素、斛皮素等黄酮的α-糖苷酶抑制作用，以及曹丽等报道了葛根素的抗糖尿病作用(葛根素对糖尿病小鼠胰岛素抵抗的影响，中草药，2006，37(6)：901-904.)。这些化合物作用剂量大药效低，有的缺乏阳性对照药的比较，临床意义不大。

但是，本发明人通过研究发现了一系列对糖尿病具有优异治疗效果的黄酮、二氢黄酮类似物，令人欣喜的是，发明人进行实验验证的化合物活性全部达到或超过了二甲双胍的活性水平，这样的化合物结构对于糖尿病的治疗具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供具有抗糖尿病作用的黄酮、二氢黄酮化合物，其制备方法以及所述化合物在用于制备治疗抗糖尿病药物中的用途。进一步地，本发明的目的还在于提供具有优异抗糖尿病作用的黄酮、二氢黄酮类似物，其制备方法以及所述化合物在用于制备治疗抗糖尿病药物中的用途。

在本发明中，术语“优异”是指在相同条件下，化合物的活性效果与二甲双胍相当，优选其活性高于二甲双胍。术语“相当”是指在相同条件下，化合物的具体活性效果指标，例如EC₅₀值，与二甲双胍的活性效果指标处于同一数量级。

本发明是通过下述技术方案加以实现的：

1.一种黄酮类似物在制备治疗糖尿病药物中的用途，所述黄酮类似物的结构如下式I-X或II-X所示：

式I-X 式II-X

其中：R₁选自取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基，其中所述取代基选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、氰基；

R₂选自取代的苯基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氰基。

2.如1所述的用途，其中所述卤素为氯。

3.如1所述的用途，其中所述黄酮类似物为如下结构式：

4.如3所述的用途，其中所述黄酮类似物选自I-4，II-2，II-4。

5.如下结构式的化合物：

6.如5所述化合物的制备方法其特征在于通过以下反应过程制备(X为所合成黄酮衍生物的编号)：

其中所述化合物I-5通过以下步骤(1)-(4)制备：

(1)称取2，4，6-三羟基苯乙酮于反应瓶中加入丙酮使其溶解，加入碳酸钾，用滴液漏斗滴加氯甲基甲醚(2.2当量)，加热回流至原料消失，反应液冷却至室温后过滤，收集滤液浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱色谱纯化得2-羟基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮纯品；

(2)称取2-羟基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮于反应瓶中加入甲醇使其溶解，加入60％氢氧化钠溶液搅拌，于室温下加入等当量的3-氯-4-羟基苯甲醛，继续搅拌至原料消失，反应液冷却至室温后倾倒至冰冷却的稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取、饱和碳酸氢钠洗两次、饱和食盐水洗两次，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，粗品经重结晶后得中间体I-5a；

(3)称取中间体I-5a于反应瓶中加入乙醇使其溶解，加入适量醋酸钠，然后滴加三滴蒸馏水，加热至回流。反应结束后，将反应液冷却至室温后倾倒于水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相、浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱层析纯化得到中间体I-5b；

(4)称取中间体I-5b于反应瓶中加入甲醇使其溶解，加入适量3mol/l盐酸，反应液加热回流至原料消失。将反应液冷却至室温后倾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱层析纯化后得二氢黄酮类化合物I-5；

其中所述化合物II-1通过以下步骤(5)-(6)制备：

(5)称取中间体I-5a于反应瓶中，加入适量固体碘，然后加入无水吡啶，加热回流至原料消失。反应液冷却至室温后，加入适量乙酸乙酯，用饱和氯化钠水溶液洗三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得中间体II-5a粗品；

(6)称取中间体II-5a粗品于反应瓶中，加入适量甲醇使其溶解，然后加入适量3mol/l盐酸，加热回流至原料消失。将反应液倾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱色谱纯化得黄酮类似物II-1；

其中所述化合物II-1通过以下步骤(7)-(8)制备：

(7)称取2，4，6-三羟基苯乙酮于反应瓶中，加入适量苯使其溶解，加入4-氰基苯基甲酰氯(4当量)、饱和K₂CO₃水溶液于60℃下反应至原料消失，加入四丁基溴化铵(1.5当量)继续反应至反应完全。反应液用乙酸乙酯萃取，水洗有机相至中性，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得中间体II-2b粗品；

(8)称取中间体II-2b于反应瓶中，加入适量5％碳酸钾溶液，加热回流至原料消失，反应液用稀盐酸调节pH值为6，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱层析纯化得黄酮系列衍生物II-2。

具体实施方式

通过以下实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好地阐述本发明，而不是用来限制本发明的范围。

实施例1.

化合物I-Xa的合成通法

2-羟基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮的合成

称取适量2，4，6-三羟基苯乙酮用适量无水丙酮溶解，加入7当量碳酸钾搅拌，用滴液漏斗滴加2.2当量氯甲基甲醚(MOMCl)，加热至回流，TLC监测至反应完全。反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱层析得纯品2-羟基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮。

取代的查耳酮衍生物I-Xa的合成

称取适量2-羟基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮于反应瓶中，加入适量甲醇溶解。加入30当量60％氢氧化钠溶液搅拌，冷却至室温，加入1当量取代苯甲醛(或羟基保护的苯甲醛)，继续搅拌，TLC监测至反应完全。反应液冷却至室温后倾倒于适量冰的稀盐酸中，用适量乙酸乙酯萃取三次后用饱和碳酸氢钠洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，重结晶得如下结构所示的查耳酮类化合物I-Xa。

实施例2.

系列化合物I-X的合成通法

化合物I-Xb的合成

称取适量相应查耳酮类化合物I-Xa用适量乙醇溶解，加入4.5当量醋酸钠，滴加1-3滴蒸馏水，加热至回流，TLC监测至产物点强度不再发生变化。反应液冷却至室温后倾入至适量水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱层析得纯品I-Xb。

化合物I-X的合成

称取适量羟基保护的二氢黄酮类化合物I-Xb用适量甲醇溶解，加入1.5当量3mol/l盐酸，搅拌加热至回流，TLC监测至反应完全，反应液冷却至室温后倾入至适量冰水中，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱层析得如下结构所示的系列黄酮衍生物I-X。

2.12-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(I-1)的合成

以化合物I-1a为原料按上述方法制备经分离纯化后得淡黄色固体，产率36％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.31(3H，s)，2.73(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz)，3.23(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz)，5.52(1H，dd，J＝12.5，3.0Hz)，5.89(1H，dd，J＝9.0，2.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)，10.79(1H，s，OH)，12.12(1H，s，OH).ESI-MS m/z：268.9，[M-H]^-.

2.22-(3，4-二氯苯基)-5，7-二羟基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(I-2)的合成

以化合物I-2a为原料按上述方法制备经分离纯化后得淡黄色固体，产率44％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.81(1H，d，J＝16.5Hz)，3.24(1H，dd，J＝16.5，13.0Hz)，5.61(1H，d，J＝12.0Hz)，5.90(1H，s)，5.94(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.5Hz)，7.79(1H，s)，10.86(1H，s，OH)，12.07(1H，s，OH).ESI-MS m/z：323.2，[M-H]^-.

2.32-(2-噻吩基)-5，7-二羟基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(I-3)的合成

以化合物I-3a为原料按上述方法制备经分离纯化后得淡黄色固体，产率22％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ3.02(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，3.27(1H，dd，J＝13.2，10.8Hz)，5.87(1H，d，J＝4.5Hz)，5.90(1H，d，J＝2.5Hz)，5.91(1H，s)，7.06(1H，t)，7.22(1H，d)，7.60(1H，d)，10.86(1H，s，OH)，12.09(1H，s，OH).ESI-MS m/z：261.0，[M-H]^-.

2.42-(2-呋喃基)-5，7-二羟基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(I-4)的合成

以化合物I-4a为原料按上述方法制备经分离纯化后得淡黄色固体，产率25％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.86(1H，dd，J＝17.0，3.5Hz)，3.28(1H，dd，J＝17.0，11.0Hz)，5.65(1H，dd，J＝11.0，3.5Hz)，5.87(1H，s)，6.49(1H，d，J＝1.5Hz)，6.59(1H，d，J＝3.5Hz)，7.73(1H，s)，10.81(1H，s，OH)，12.08(1H，s，OH).ESI-MS m/z：244.9，[M-H]^-.

2.52-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(I-5)的合成

以化合物I-5a为原料按上述方法制备经分离纯化后得淡黄色固体，产率24％。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ2.71(1H，dd，J＝17.2，2.8Hz)，3.31(1H，dd，J＝17.2，13.2Hz)，5.47(1H，dd，J＝13.2，2.8Hz)，5.90(1H，s)，5.91(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，s)，10.38(1H，s，OH)，10.82(1H，s，OH)，12.13(1H，s，OH).¹³C-NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ42.3，78.2，95.5，96.4，102.2，117.0，120.0，127.2，129.0，130.8，153.8，163.2，164.0，167.1，196.6.ESI-MS m/z：305.1，[M-H]^-.

2.62-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5，7-二羟基-2，3-二氢苯并吡喃-4-酮(I-6)的合成

以化合物I-6a为原料按上述方法制备经分离纯化后得淡黄色固体，产率21％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ2.67(1H，dd，J＝17.0，2.0Hz)，3.31(1H，dd，J＝17.0，13.0Hz)，3.77(3H，s)，5.42(1H，dd，J＝13.0，2.0Hz)，5.87(1H，s)，5.88(1H，s)，6.77(1H，d，J＝7.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.0，1.0Hz)，7.08(1H，d，J＝1.0Hz)，9.14(1H，brs，OH)，10.79(1H，brs，OH)，12.15(1H，s，OH).ESI-MS m/z：301.0，[M-H]^-.

实施例3.

2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二羟基苯并吡喃-4-酮(II-1)的合成

称取适量相应查耳酮类化合物I-Xa，用适量无水吡啶溶解，加入0.1当量固体碘，搅拌加热至回流，TLC监测直至反应完全。反应液冷却至室温后，加入适量乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品II-Xa。

称取适量上步所得粗品II-Xa，适量甲醇溶解，加入15当量3mol/l盐酸，搅拌并加热回流，TLC监测至反应完全。将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱层析得如下结构所示的黄酮衍生物II-1。淡黄色固体，产率4％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.21(1H，d，J＝2.0Hz)，6.53(1H，d，J＝2.0Hz)，6.89(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，10.88(1H，s，OH)，11.17(1H，s，OH)，12.90(1H，s，OH).¹³C-NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ94.6，99.4，104.2，117.4，121.1，122.9，127.3，128.7，129.1，157.0，157.8，161.9，162.7，164.7，182.2.ESI-MS m/z：303.1，[M-H]^-.

实施例4.

化合物II-Xb→II-X的合成通法

化合物II-Xb的合成

称取适量2，4，6-三羟基苯乙酮用适量苯溶解，加入4当量相应取代的甲酰氯、30当量饱和碳酸钾溶液搅拌加热至60℃，40分钟后加入1.5当量四丁基溴化铵(TEBA)，TLC监测至反应完全。反应液用适量乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层用水洗至pH＝7，反应液用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品II-Xb。

化合物II-X的合成

称取适量上步所得粗品II-Xb，加入10当量5％碳酸钾溶液，加热至回流，TLC监测至反应完全。反应液用稀盐酸调至pH＝6，用适量乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品。粗品经快速硅胶柱层析得如下结构所示的黄酮衍生物II-X。

4.12-(4-氰基苯基)-5，7-二羟基苯并吡喃-4-酮(II-2)的合成

以化合物II-2b为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体，产率23％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.22(1H，d，J＝15Hz)，6.54(1H，s)，7.15(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)，8.24(2H，d，J＝8.5Hz)，11.00(1H，s，OH)，12.68(1H，s，OH).¹³C-NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ94.7，99.7，104.6，107.5，114.4，118.7，127.5，133.4，135.3，157.9，161.4，161.9，165.1，182.1.ESI-MS m/z：277.8，[M-H]^-.

4.22-(4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基苯并吡喃-4-酮(II-5)的合成

以化合物II-5b为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色晶体，产率52％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.21(1H，d，J＝2.0Hz)，6.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(1H，s)，7.89(2H，d，J＝9.0Hz)，8.25(2H，d，J＝8.5Hz)，11.00(1H，s，OH)，12.68(1H，s，OH).ESI-MS m/z：320.9，[M-H]^-.

实施例5.

化合物II-Xc→II-X的合成通法

化合物II-Xc的合成

称取适量2，4，6-三羟基苯乙酮用适量无水吡啶溶解，加入1当量相应取代的甲酰氯室温反应，TLC监测至反应完全。反应液加少量冰水析出沉淀，过滤，滤饼用少量水洗两次，干燥得粗品II-Xc。

化合物II-Xd的合成

称取适量上步所得粗品用适量无水吡啶溶解，加入6当量氢氧化钾搅拌加热至50℃，TLC监测至反应完全。反应液用稀盐酸调至pH＝6，用适量乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品II-Xd。

化合物II-X的合成

称取适量上步所得粗品加入2当量5％碳酸钾溶液加热至回流，反应过夜，反应液用稀盐酸调至pH＝6，用适量乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱层析得如下结构所示的衍生物II-X。

5.12-(3，4-二氯苯基)-5，7-二羟基苯并吡喃-4-酮(II-3)的合成

以化合物II-3c为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体，产率20％。¹H-NMR(1H，500MHz，DMSO-d₆)：δ6.22(1H，d，J＝2.0Hz)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，7.12(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，8.37(1H，s)，10.98(1H，brs，OH)，12.71(1H，s，OH).ESI-MS m/z：320.7，[M-H]^-.

5.22-(2-呋喃基)-5，7-二羟基苯并吡喃-4-酮(II-4)的合成

以化合物II-4c为原料按上述方法制备经分离纯化后得黄色固体，产率14％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.19(1H，s)，6.41(1H，s)，6.57(1H，s)，6.80(1H，s)，7.44(1H，d，J＝1.5Hz)，8.05(1H，s)，10.93(1H，s，OH)，12.79(1H，s，OH).ESI-MS m/z：243.0，[M-H]^-.

抗糖尿病活性实验部分

本发明应用上述合成的黄酮类似物，以胰岛素抵抗人肝细胞株Hep-G2细胞模型的药理实验，评价黄酮类似物的抗糖尿病作用

1.实验方法

1.1胰岛素抵抗人肝细胞株Hep-G2细胞模型的制备

采用高浓度胰岛素诱导培养法复制胰岛素抵抗(IR)细胞模型，以含胰岛素(10^-7mol/L)的高糖DMEM培养基，孵育时间为36小时，用pH＝4的高糖DMEM培养液冲洗4次，每次3分钟，再用PBS液冲洗2次，洗去细胞表面的胰岛素。将在含有10^-7mol/L胰岛素培养液中孵育36小时的Hep-G2细胞称为胰岛素抵抗细胞(IR细胞)，在不含胰岛素的培养液中孵育的Hep-G2细胞称为对照细胞。

1.2药物处理

各化合物分别用DMSO溶解后，加入高糖DMEM培养基中，各个药物均设6-8个浓度(各化合物溶液中DMSO的终浓度均为0.1％)。

1.3检测指标

葡萄糖消耗量：于加药后24小时，用葡萄糖检测试剂盒检测96孔板内细胞上清液中剩余的葡萄糖含量，计算出各组细胞对于培养液中葡萄糖的消耗量。

1.4数据统计

各组数据以mean±sd表示，以SPSS16.0统计软件对各组细胞的葡萄糖消耗量进行方差分析和组间均值比较，计算各化合物增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量，计算增长率，进一步得出半数有效浓度EC₅₀。

增长率＝(加药组葡萄糖消耗量-模型组葡萄糖消耗量)/模型组葡萄糖消耗量×100％

1.5实验结果

表1.化合物I-X和II-X增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量的作用

该实验结果表明，本发明所合成的黄酮衍生物能够不同程度地增强增加胰岛素抵抗细胞Hep-G2葡萄糖消耗量，增加葡萄糖的利用，从而具有抗糖尿病作用，可用于治疗糖尿病。

尤其是，所有测试的化合物，即I-1，I-2，I-3，I-4，I-5，I-6，II-1，II-2，II-3，II-4都具有与二甲双胍相当或更优的活性水平，其中在相同条件下I-4，II-2，II-4的活性明显优于二甲双胍。发明人认为，研究人员一直在寻找具有抗糖尿病活性的化合物，每获得一类具有可接受活性水平的化合物结构对于制备抗糖尿病的药物都具有重要的意义。尤其是，本发明人获得了具有这样出人意料的优异抗糖尿病活性的化合物结构，这是本领域技术人员根据现有技术无法推测和预见的内容。

实际上，本发明人通过研究进一步发现，虽然很多黄酮类似物都具有潜在的抗糖尿病作用，但是其活性的强弱水平很大程度上受到了所选择取代基不同组合形式的影响。即使是相同母核结构，不同类型的取代基都可能对其活性造成巨大的改变，因此，本发明人将要求保护的化合物结构限定为式I-X和II-X所示的情况，并且对其上的取代基进行了非常严格的限定。经研究发现，经本发明取代基限定所获得的化合物结构，相对于其它类似取代基情况具有明显提高的糖尿病抑制活性。例如，相对于对比例II-5来说，本发明的化合物EC50值比II-5降低两个数量级，这也进一步证明本发明人是通过付出大量创造性劳动获得了具有非常优异的抗糖尿病活性的化合物结构。相对于具有一般意义上的抗糖尿病活性化合物来说，本发明的化合物具有明显更加重要的应用价值。

Claims

1.一种黄酮类似物及其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物中的用途，所述黄酮类似物为如下结构式：

2.如权利要求1所述的用途，其中所述黄酮类似物及其药学上可接受的盐为I-4，II-2，II-4。

3.如下结构式的化合物：

4.如权利要求3所述化合物的制备方法其特征在于通过以下过程制备：

其中所述化合物I-5通过以下步骤(1)-(4)制备：

(1)称取2，4，6-三羟基苯乙酮于反应瓶中加入丙酮使其溶解，加入碳酸钾，用滴液漏斗滴加氯甲基甲醚(2.2当量)，加热至回流至原料消失，反应液冷却至室温后过滤，收集滤液浓缩得粗品，粗品经快速硅胶柱色谱纯化得2-羟基-4，6-二(甲氧甲氧基)苯乙酮纯品；

其中所述化合物II-1通过以下步骤(5)-(6)制备：

(5)称取中间体I-5a于反应瓶中，加入适量固体碘，然后加入无水吡啶，加热回流至原料消失。反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯适量，用饱和氯化钠水溶液洗三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得中间体II-5a粗品；

其中所述化合物II-2通过以下步骤(7)-(8)制备：