KR101340335B1 - 플라본 유도체를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

플라본 유도체를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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충남대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 플라본 유도체 및 이를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등과 같은 혈관질환을 예방 또는 치료할 수 있으며, 상기 질병들을 개선할 수 있는 다양한 치료제에도 유용하게 응용될 수 있다.

Description

플라본 유도체를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition comprising flavone derivatives for treating or preventing vascular disease}
본 발명은 플라본 유도체(flavone derivatives) 및 이를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
일반적으로 질병은 사회, 경제, 문화, 환경 등의 요인이 변화함에 따라 여러 가지 다른 형태로 표출된다. 이는 근래의 급속한 경제발전과 생활수준의 향상으로 인해 식생활을 포함한 생활방식이 다양화되면서, 과거의 감염 위주의 질병이 감소하고 선진국형의 만성퇴행성 질환이 증가하는 것으로도 확인할 수 있다. 특히 이러한 변화는 고혈압, 동맥경화, 허혈성 심장질환, 뇌경색, 뇌출혈 및 뇌졸중 등의 혈관질환으로 인한 사망률을 매우 급격하게 증가시키는 데에 일조하고 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 동맥경화와 같은 혈관질환의 초기병변은 주로 혈관내피세포의 염증반응이 원인이 되고 있다(Ross R., 1999). 정상 혈관내피세포들은 염증세포와 상호작용이 일어나지 않는 반면, 혈관내피세포에 염증이 일어나면 염증세포와 상호작용이 일어나 염증세포가 혈관벽에 달라붙어 염증반응이 일어나게 된다. 이러한 염증반응은 혈관내피세포의 TNF-α(tumor necrosis factor-alpha)의 유도에 따른 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 단백질의 발현이 주요 매개체로 알려져 있어, VCAM-1의 발현억제물질은 염증으로 인한 혈관질환의 치료물질로 활용되고 있다(Preiss D.J. and Sattar N., 2007).
은행잎 추출물은 동맥경화의 치료, 혈행개선에 도움을 주는 것으로 알려져 있으며, 은행잎 추출물의 주요 성분인 징코플라보놀 배당체가 주로 혈액청정작용, 혈액노폐물제거, 혈액순환촉진, 응고된 혈액점조저하, 고혈압동맥경화협심증 등의 치료 효과가 있다고 알려져 있다.
이에 본 발명자는 상기 징코플라보놀 배당체를 플라본(flavone) 유도체로 단순화하고 이를 출발물질로 하여, 자연계에 존재하지 않는 에스터(ester) 형태의 플라본(flavone) 유도체들을 합성하고, 이들 화합물이 혈관내피세포의 염증억제활성이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
한편, 한국등록특허 제963268호의 실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유한 조성물이 항혈전 효과가 있으며, 한국공개특허 제2009-0010504호의 고삼 추출물 유래의 플라보노이드계 화합물은 심혈관질환의 치료 효과가 있음이 개시되어 있다. 한국등록특허 제887385호의 대두유, 대두발효물, 마늘유, 은행잎추출물 등을 함유한 식품 조성물은 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추고 혈전을 감소시키며 혈관의 노화를 방지함으로써 혈액순환장애 개선 효과가 있으며, 한국공개특허 제2004-0108265호에는 플라보노이드류 화합물이 동맥경화에 효과가 있음이 개시되어 있다. 그러나 상기 선행기술들의 혈관질환 치료용 조성물들은 본 발명의 화합물과는 다른 조성물을 함유하고 있기에, 상기 선행기술들은 본 발명과는 기술구성 및 이에 따른 효과가 다른 발명이라고 할 수 있다.
한국등록특허 제963268호 (실로스타졸과 은행잎 추출물을 함유한 약제 조성물, 2010.06.04. 등록) 한국공개특허 제2009-0010504호 (고삼 추출물, 이의 가용추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 함유하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물, 2009.01.30. 공개) 한국등록특허 제887385호 (혈액순환장애 개선용 건강보조식품, 2009.02.27. 등록) 한국공개특허 제2004-0108265호 (플라보노이드를 포함하는 항-죽상경화증 조성물. 2004.12.23. 공개)
Preiss D.J. and Sattar N., Vascular cell adhesion molecule-1: a viable therapeutic target for atherosclerosis., Int, J, Clin, Pract., 2007, 61(4), 697-701. Ross R., Atherosclerosis-an inflammatory disease., N. Engl. J. Med., 1999, 340(2), 115-126.
본 발명은 플라본 유도체 및 이를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 플라본 유도체(flavone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112013038309821-pat00001
상기 식에서, R1은 A 치환기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
여기에서 A 치환기는
Figure 112013091881566-pat00022
이며, 여기에서 R'은 o, m, p 위치에 임의로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이고, 수소원자, 아세테이트기, 메톡시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고, n은 0 또는 1의 정수이다.
또한, 상기 식에서, R2는 H, C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시이다.
상기 플라본 유도체는, 바람직하게는,
(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 1),
(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(피리딘-3-일)아크리레이트 (화합물 2),
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 벤조에이트 (화합물 3),
(E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(4-메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 4), 및,
(E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 5);
로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 플라본 유도체(flavone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2 및 3의 구조를 갖는
(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 1),
(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(피리딘-3-일)아크리레이트 (화합물 2),
2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 벤조에이트 (화합물 3),
(E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(4-메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 4), 및,
(E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 5);
로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 플라본 유도체(flavone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물인 것을 특징으로 한다.
[화학식 2]
Figure 112013038309821-pat00003
[화학식 3]
Figure 112013038309821-pat00004
상기 혈관질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 혈관질환일 수 있다.
또한 상기 조성물은 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 단백질의 발현을 저해하는 효과가 있으며, 이로 인해 혈관내피세포와 대식세포의 유착을 억제하는 효과가 있다.
이하 본 발명을 자세하게 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1 내지 3의 플라본 유도체의 제조방법을 제공할 수 있으며, 상기 플라본 유도체들은 하기의 반응식 1 및 2에 개시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식 1 및 2는 본 발명의 화합물들의 제조방법을 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 화합물들은 반응식 1 및 2의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸어 제조될 수도 있다. 이러한 화합물들에 대한 상세한 합성 과정은 이들 각각의 실시예에 설명되어 있다.
[반응식 1]
반응식 1-1
반응식 1-2
Figure 112013038309821-pat00006
반응식 1은 상용 화합물 또는 기존의 알려진 방법에 의하여 합성된 화합물을 제조하기 위한 제조과정을 나타낸다.
반응식 1-1의 단계 1에서는 2,4-디하이드록시 아세토페논(화합물 a)을 무수 아세트나이트릴의 용매로 용해시킨 후에 포타슘카보네이트의 알칼화제를 넣고 벤질브로마이드(화합물 b)를 넣고 반응시킬 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 아세트나이트릴, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 용매를 이용하여 반응을 수행하며, 바람직하게는 아세트나이트릴을 이용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 70~80℃가 좋으며, 바람직하게는 78℃가 더 좋다. 반응 시간은 1.5~3시간이 좋고, 바람직하게는 2시간 동안 교반하여 반응시키는 것이 좋다. 교반 후의 반응액을 디클로로메탄 등의 유기용매로 추출한 후, 여액을 무수망초로 탈수하여 감압농축하고, 상기 농축을 통해 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼 분리하여 벤질옥시로 치환된 아세토페논(화합물 c)을 제조할 수 있다.
반응식 1-1의 단계 2에서는 4-벤질옥시 아세토페논(화합물 c)을 무수 2-부텐온의 용매로 용해시킨 후에 포타슘카보네이트의 알칼화제를 넣고 3,4-디메톡시벤조일클로라이드(화합물 d)를 넣고 반응시킬 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 2-부텐온, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 용매를 이용하여 반응을 수행하며, 바람직하게는 2-부텐온을 이용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 70~80℃에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 78℃에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 48~60시간이 적절하며, 바람직하게는 48시간 동안 교반하여 반응시키는 것이 좋다. 교반 후 반응액은 염산 등의 산을 넣어 pH 1~5가 되게 하고 디클로로메탄 등의 유기용매로 추출할 수 있다. 이 후, 여액을 무수망초로 탈수 및 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼분리를 통해 찰콘체((Z)-1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로프-2-엔-1-온, 화합물 e)를 제조할 수 있다.
반응식 1-1의 단계 3은 찰콘체((Z)-1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로프-2-엔-1-온, 화합물 e)를 고리화하는 반응으로서, 이 찰콘체에 메탄올에 용해시킨 후 진한 황산을 넣고 반응시킬 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 메탄올 및 에탄올 등의 용매를 이용하여 반응을 수행하며, 바람직하게는 메탄올을 이용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 20~27℃가 적절하고, 바람직하게는 25℃ 내외의 실온이 더 좋다. 반응 시간은 3~4일이 적절하며, 바람직하게는 3일 동안 교반하는 것이 좋다. 반응액은 디클로로메탄 등의 유기용매로 추출하고, 여액을 무수망초로 탈수 및 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼분리 내지는 재결정을 통해 플라본(7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온, 화합물 f)을 제조할 수 있다.
반응식 1-1의 단계 4에서는 플라본(7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온, 화합물 f)의 치환기의 제거 반응으로서, 이 플라본을 메탄올 내지 클로로포름에 용해시킨 후 10% 팔라디움 카본을 넣고 반응시킬 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 및 클로로포름 등의 용매를 이용하여 반응을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 이용할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 20~27℃이 적절하며, 바람직하게는 25℃ 내외의 실온이 더 적절하다. 반응 시간은 3~24시간 동안이 적절하고, 바람직하게는 6시간 동안 교반하는 것이 좋다. 반응액을 셀라이트를 이용하여 팔라디움 카본 잔사를 제거하고 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼분리 내지는 재결정화하여 화합물 g(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-4-one)를 합성할 수 있다.
반응식 1-2에서는 아세토페논과 3,4,5-트리메톡시 벤조일크로라이드를 바꾸어 반응식 1-1과 같은 반응을 진행하여 화합물 L(6-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen-4-one)을 합성할 수 있다.
[반응식 2]
반응식 2-1
Figure 112013038309821-pat00007
반응식 2-2
Figure 112013038309821-pat00008
반응식 2는 다양한 알킬기(alkyl group) 치환체를 갖는 화합물 1~5의 플라본 유도체(flavone derivative)를 제조하는 과정을 나타낸다.
반응식 2-1에서는 플라본(화합물 g, 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-4-one), 3,4-(OCH3)2-신남산(cinnamic acid) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 하이드로크로라이드(EDC) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)을 무수 디클로로메탄으로 용해시킬 수 있다. 이때 사용되는 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있으며, 바람직하게는 무수 디클로로메탄을 이용하는 것이 좋다. 반응 온도는 일반적으로 20~27℃가 적절하고, 바람직하게는 25℃ 내외의 실온이 더 좋다. 반응 시간은 5~24시간이 적절하며, 바람직하게는 24시간 동안 반응하는 것이 더 좋다. 반응액은 디클로로메탄 등의 유기용매로 추출하고, 여액을 무수망초로 탈수하여 감압농축한 뒤 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼분리 내지는 재결정을 통해 시나모일(cinnamoyl group) 또는 벤조일(benzoyl group) 치환체를 갖는 플라본 유도체(화합물 1~3)를 제조할 수 있다.
반응식 2-2에서 플라본 화합물 g를 화합물 L(6-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen-4-one)로 바꾸어 반응식 2-2와 같은 반응을 진행하여 플라본 유도체(화합물 4~5)를 합성할 수 있다.
한편, 상기 화학식 1 내지 3의 플라본 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기의 화학식 1 내지 3의 플라본 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1 내지 3의 플라본 유도체에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식 2 및 3의 구조를 갖는 플라본 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 플라본 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명의 화합물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 플라본 유도체 및 이를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중 등과 같은 혈관질환을 예방 또는 치료할 수 있으며, 상기 질병들을 개선할 수 있는 다양한 치료제에 유용하게 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 1 및 2의 세포독성을 확인한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물 1 및 2가 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 발현을 저해하는 것을 나타내는 웨스턴 블롯 결과로서, 하단의 그래프는 상단의 웨스턴 블롯 결과를 수치상으로 나타낸 것이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1. 2-(3,4- 디메톡시페닐 )-7- 하이드록시 -4H- 크로멘 -4-온(화합물 g)의 제조
[반응식 3]
Figure 112013038309821-pat00009
상기 반응식 3에서 나타낸 방법은 플라본의 모핵을 만들기 위한 과정의 합성방법이다. 상기 반응식에서 나타낸 방법은 4단계를 거쳐 합성하였다.
단계 1.
첫 번째 단계는 아세토페논의 벤질기를 도입하는 과정이다. 이 단계는 라운드 플라스크에 2,4-디하이드록시아세토페논(2,4-dihydroxyacetophenone, 화합물 a, 6.2g, 0.04mol)을 무수 아세트나이트릴로 용해시킨 후 무수 탄산칼륨(6.3g, 0.048mol)을 넣고 78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반물에 벤질 브로마이드(benzyl bromide. 화합물 b, 5.33㎖, 0.044mol)를 아세트나이트릴에 희석하여 천천히 적가한 후, 80℃로 가온하면서 2시간을 교반하였다. 이 후 상기 교반된 반응혼합액을 디클로로메탄으로 추출하였으며, 여액을 무수망초로 탈수하여 감압농축하였고, 농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 통해 순수한 생성물 1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에탄온(1-(4-benzyloxy-2-hydroxyphenyl)ethanone, 화합물 c) 8.7g을 얻었으며 이를 다음 단계에 적용하였다.
단계 2.
두 번째 단계는 보호기를 도입한 아세토페논에 벤질클로라이드를 이용한 축합반응이다. 라운드 플라스크에 1-(6-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에탄온(화합물 c, 3g, 1.2383mmol)을 무수 2-부텐온으로 용해시킨 후 무수 탄산칼륨(5.13g, 3.7117mmol)과 3,4-디메톡시벤조일클로라이드(3,4-dimethoxybenzoylchloride, 화합물 d, 2.98g, 1.4854mmol)를 넣고 가온하면서 50시간 동안 교반하였다. 반응혼합액에 6N HCl을 넣어 pH 2가 되게 하고 디클로로메탄으로 추출하였으며, 여액은 무수망초로 탈수하여 감압농축하였다. 이 후, 농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 통해 순수한 생성물 (Z)-1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로프-2-엔-1-온((Z)-1-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-hydroxyprop-2-en-1-one, 화합물 e) 2.906g을 얻었으며 이를 다음 단계에 적용하였다.
단계 3.
상기 반응식에서 나타낸 바와 같이 라운드 플라스크에 (Z)-1-(4-벤질옥시-2-하이드록시페닐)-3-(3,4-디메톡시페닐)-3-하이드록시프로프-2-엔-1-온(화합물 e), 2.50g, 0.6151mol)을 넣고 메탄올으로 용해시킨 후, 진한 황산을 취해 천천히 적가하여 넣고 4일 동안 교반하였다. 교반한 반응액을 감압농축하고, 클로로포름으로 추출하였으며, 여액을 무수망초로 탈수하여 감압농축하였다. 상기 탈수된 감압농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 통해 순수한 생성물 7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 f) 1.89g을 얻었으며 이를 다음 단계에 적용하였다.
화합물 f
7-(benzyloxy)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4H-chromen-4-one ;
분자량 : 388.41 ;
수율 : 79.1% ;
고체상(solid) ;
Rf=0.1860(n-hexane:ethylacetate=1:1) ;
1H NMR(CDCl3):δ ppm 8.14(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=7.8Hz, 1H), 7.48-7.36(m, 5H), 7.05(m, 2H), 6.98(d, J=7.8Hz, 1H), 6.69(d, J=6.3Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 3.98(s, 3H) 3.95(s, 3H);
13C NMR(CDCl3): δ ppm 177.75, 163.15, 163.06, 157.82, 151.94, 149.28, 135.77, 130.85, 128.76, 128.40, 127.50, 127.12, 124.36, 119.84, 118.01, 114.66, 111.15, 108.83, 103.47, 101.56, 70.55, 56.09, 56.06 ;
단계 4.
상기 반응식에서 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 7-(벤질옥시)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 f, 1.6g, 4.1mmol)을 메탄올과 디클로로메탄에 용해시킨 후 10% 팔라디움카본을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합액에 수소 기체를 넣어 반응용기에 포화되도록 한 후 실온에서 5~6시간 동안 교반하였다. 반응혼합액은 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축한 후, 순수한 생성물을 얻기 위해 농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 2-(3,4-디메톡시페닐)-7-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 g) 680g을 얻었다.
화합물 g
2-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-hydroxy-4H-chromen-4-one ;
분자량 : 298.29 ;
수율 : 53.5% ;
고체상(solid) ;
Rf=0.088(n-hexane:ethylacetate=1:1) ;
1H NMR(DMSO):δ ppm 10.78(s, OH), 7.89(d, J=8.8Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 7.57((s, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.93(d, J=13.6Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.86(s, 3H)
13C NMR(DMSO): δ ppm 176.38, 162.59, 162.04, 157.42, 151.68, 148.98, 126.45, 123.54, 119.59, 116.13, 114.83, 111.63, 109.24, 105.42, 102.60, 55.80, 55.67 ;
IT-TOF/MS [M+Na] 321.0667 ;
실시예 2. 6- 하이드록시 -2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4H- 크로멘 -4-온(화합물 L)의 제조
[반응식 4]
Figure 112013038309821-pat00010
상기 반응식에서 나타낸 방법은 플라본의 모핵을 만들기 위한 과정의 합성방법이다. 상기 반응식에서 나타낸 방법은 4단계를 거쳐 합성하였다.
단계 1.
첫 번째 단계는 아세토페논의 벤질기를 도입하는 과정이다. 이 단계는 라운드 플라스크에 2,5-디하이드록시아세토페논(2,5-dihydroxylacetophenone, 화합물 h, 6.3g, 0.04mol)을 무수 아세트나이트릴로 용해시킨 후 무수 탄산칼륨(6.6g, 0.048mol)을 넣고 78℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 교반물에 벤질 브로마이드(benzyl bromide, 화합물 b, 5.33㎖, 0.044mol)를 아세트나이트릴에 희석하여 천천히 적가한 후, 80℃로 가온하면서 2시간을 교반하였다. 교반 후에는 반응혼합액을 디클로로메탄으로 추출하였으며, 여액은 무수망초로 탈수하여 감압농축하였다. 이 후, 상기 감압농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 통해 순수한 생성물 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에탄온(1-(5-benzyloxy-2-hydroxyphenyl)ethanone, 화합물 i) 8.7g을 얻었으며 이를 다음 단계에 적용하였다.
단계 2.
두 번째 단계는 보호기를 도입한 아세토페논에 벤질클로라이드를 이용한 축합반응이다. 라운드 플라스크에 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시페닐)에탄온(화합물 i, 4g, 1.6511mmol)을 무수 2-부텐온으로 용해시킨 후 무수 탄산칼륨(685㎎, 4.9533mmol)과 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드(3,4,5-trimethoxybenzoylchloride. 화합물 d-2, 4.66g, 1.9813mmol)를 넣고 가온하면서 50시간 동안 교반하였다. 반응혼합액에 6N HCl을 넣어 pH 2가 되게 하고 디클로로메탄으로 추출하였으며, 여액을 무수망초로 탈수하여 감압농축하였다. 상기 감압농축액을 실리카겔 컬럼 분리를 통해 순수한 생성물 (Z)-1-(5-벤질옥시-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온((Z)-1-(5-(benzyloxy)-2-hydroxyphenyl)-3-hydroxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)prop-2-en-1-one, 화합물 j) 5.8g을 얻었으며 이를 다음 단계에 적용하였다
단계 3.
상기 반응식에서 나타낸 바와 같이 라운드 플라스크에 (Z)-1-(5-벤질옥시-2-하이드록시페닐)-3-하이드록시-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(화합물 j, 5g, 11.5mol)을 넣고 메탄올으로 용해시킨 후, 진한 황산을 취해 천천히 적가하여 넣고 4일 동안 교반하였다. 교반된 반응액을 감압농축한 후, 클로로포름으로 추출하였으며, 여액을 무수망초로 탈수하여 감압농축하였다. 상기 탈수된 감압농축액을 실리카겔 컬럼 분리하여 순수한 6-(벤질옥시)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 k) 4g을 얻었으며 이를 다음 단계에 적용하였다.
화합물 k
6-(benzyloxy)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen-4-one ;
분자량 : 418.44 ;
수율 : 83.0% ;
고체상(solid) ;
Rf=0.442(n-hexane:ethylacetate=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 7.70(d, J=3.2Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 7.47(d, J=7.2Hz, 2H), 7.42(d, J=6.8Hz, 2H), 7.39-7.33(m, 2H), 6.77(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.96(s, 6H) 3.94(s, 3H) ;
13C NMR(CDCl3) : δ ppm 178.13, 163.05, 156.14, 153.55, 153.24, 151.09, 141.15, 136.21, 136.21, 128.62, 128.18, 127.64, 127.04, 124.48, 124.18, 119.53, 106.62, 106.09, 104.83, 103.71, 70.61, 61.00, 60.97, 56.44, 56.31;
단계 4.
상기반응식에서 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 6-(벤질옥시)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 k, 1g, 2.4mmol)을 메탄올과 디클로로메탄에 용해시킨 후 10% 팔라디움카본을 천천히 첨가한다. 이 반응 혼합액에 수소 기체를 넣어 반응용기에 포화되도록 한 후 실온에서 5~6시간 동안 교반하였다. 상기 교반된 반응혼합액을 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축한 후, 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 순수한 6-하이드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 L) 662㎎을 얻었다.
화합물 L
6-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen-4-one ;
분자량 : 328.32 ;
수율 : 79.0% ;
고체상(solid) ;
Rf=0.275(n-hexane:ethylacetate=3:1) ;
1H NMR(DMSO) : δ ppm 10.04(s,OH), 7.69(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(s, 2H), 7.34(d, J=2.8Hz, 1H), 7.26(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 3.92(s, 6H), 3.76(s, 3H) ;
13C NMR(DMSO) : δ ppm 177.04, 162.00, 154.87, 153.24, 149.33, 140.38, 126.70, 124.19, 122.92, 119.96, 107.45, 105.85, 103.90,60.19, 56.24
IT-TOF/MS [M+Na] 351.0803 ;
실시예 3. (E)-2-(3,4- 디메톡시페닐 )-4-옥소-4 H - 크로멘 -7-일 3-(3,4- 디메톡 시페닐) 아크리레이트 (화합물 1)의 제조
[반응식 5]
Figure 112013038309821-pat00011
상기 반응식 5에서 나타낸 방법은 플라본에 신남산 그룹의 도입하는 과정의 합성방법이다. 이를 참고하여, 라운드 플라스크에 2-(3,4-디메톡시페닐)-7-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 g, 200㎎, 0.671mmol)을 무수 디클로메탄에 용해시킨 후 3,4-디메톡시신남산(화합물 m-1, 209㎎, 1.01mmol), EDCA(EDC hydrochloride, 141.4㎎, 0.7376mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 65.5㎎, 0.536mmol)을 넣어 반응혼합액을 제조하였다. 상기 반응혼합액을 실온에서 48시간 동안 교반한 뒤, 교반된 혼합액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 순수한 (E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트(화합물 1) 244㎎을 얻었다.
화합물 1
(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl 3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylate ;
분자량 : 488.49 ;
수율 : 74.5% ;
고체상(solid) ;
m.p 116℃ ;
Rf= 0.333(n-hexane:ethyl acetate=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 8.27(d, J=8.8Hz, 1H), 7.88(d, J=16Hz, 1H), 7.56(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=2.0Hz, 1H), 7.39(d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.20(m, 2H), 7.14(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.52(d, J=16Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.97(s, 3H), 3.99(s, 3H), 3.95(s, 3H) ;
13C NMR(CDCl3) : δ ppm 177.60, 164.82, 163.58, 156.58, 154.73, 152.05, 151.77, 149.27, 149.22, 147.69, 126.97, 126.77, 123.94, 123.34, 121.55, 119.96, 119.31, 113.825, 111.083, 111.03, 111.01, 109.67, 108.64, 106.44, 56.048, 56.02, 55.99, 55.90 ;
IT-TOF/MS [M+Na] 511.1310 ;
실시예 4. (E)-2-(3,4- 디메톡시페닐 )-4-옥소-4 H - 크로멘 -7-일 3-(피리딘-3-일) 아크리레이트 (화합물 2)의 제조
[반응식 6]
Figure 112013038309821-pat00012
상기 반응식 6의 방법대로, 라운드 플라스크에 2-(3,4-디메톡시페닐)-7-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 g, 100㎎, 0.335mmol)을 무수 디클로메탄에 용해시킨 후 트랜스-3-(3-피리딜)아크릭산(화합물 m-2, 60㎎, 0.402mmol), EDCA(EDC hydrochloride, 70.7㎎, 0.3687mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 16.4㎎, 0.134mmol)을 넣어 반응혼합액을 제조하였다. 상기 반응혼합액을 실온에서 48시간 동안 교반한 뒤, 교반된 혼합액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 순수한 (E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(피리딘-3-일)아크리레이트(화합물 2) 93.8㎎을 얻었다.
화합물 2
(E)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl 3-(pyridin-3-yl)acrylate;
분자량 : 429.42 ;
수율 : 65.2% ;
고체상(solid) ;
Rf= 0.068(n-hexane:ethyl acetate=1:3) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 8.85(s, 1H), 8.69(d, J=4.8Hz, 1H), 8.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.95(d, J=8.0Hz, 1H), 7.93(d, J=16Hz, 1H), 7.56(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 7.54(d, J=2.0Hz, 1H), 7.42(dd, J=5.0, 8.2Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 1H) 7.25(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.75(d, J=16Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.98(s, 3H) ;
13C NMR(CDCl3) : δ ppm 177.58, 163.90, 163.72, 156.59, 154.39, 152.15, 151.65, 149.95, 149.27, 143.94, 134.55, 129.66, 127.13, 123.93, 123.88, 121.78, 120.02, 119.18, 118.67, 111.13, 111.00, 108.68, 106.48, 56.07, 56.05 ;
IT-TOF/MS [M+Na] 452.0887 ;
실시예 5. 2-(3,4- 디메톡시페닐 )-4-옥소-4 H - 크로멘 -7-일 벤조에이트(화합물 3)의 제조
[반응식 7]
Figure 112013038309821-pat00013
상기 반응식 7에서 나타낸 방법은 플라본에 벤조인 그룹의 도입하는 과정의 합성방법이다. 이를 참고하여, 라운드 플라스크에 2-(3,4-디메톡시페닐)-7-하이드록시-4H-크로멘-4-온(화합물 g, 100㎎, 0.335mmol)을 무수 디클로메탄에 용해시킨 후 벤조인산(화합물 m-3, 49.1㎎, 0.402mmol), EDCA(EDC hydrochloride, 70.7㎎, 0.369mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 16㎎, 0.134mmol)을 넣어 반응혼합액을 제조하였다. 상기 반응혼합액을 실온에서 48시간 동안 교반한 뒤, 교반된 혼합액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 분리를 하여 하기 물성치를 갖는 순수한 2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 벤조에이트(화합물 3) 96㎎을 얻었다.
화합물 3
2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl benzoate ;
분자량 : 402.40 ;
수율 : 71.2% ;
고체상(solid) ;
m.p 213℃;
Rf= 0.222(n-hexane:ethyl acetate=1:1) ;
1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.27(dd, J=8.2, 25.4Hz, 3H), 7.69(t, J=7.4Hz, 1H), 7.58-7.39(m, 4H), 7.31(s, 1H), 7.29(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.98(s, 3H) ;
13C NMR(CDCl3) δ ppm 176.38, 165.21, 162.59, 162.04, 157.42, 151.68, 148.98, 134.01, 130.31, 130.20, 128.75, 126.45, 123.54, 119.59, 116.13, 114.83, 111.63, 109.24, 105.42, 102.60, 55.9, 56.1 ;
IT-TOF/MS [M+Na] 425.0968 ;
실시예 6. (E)-4-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4 H - 크로멘 -6-일 3-(4- 메톡시페닐 ) 아크리레이트 (화합물 4)의 제조
[반응식 8]
Figure 112013038309821-pat00014
상기 반응식 8을 참고하여, 라운드 플라스크에 6-하이드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 L, 300㎎, 0.9137mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후 4-메톡시신남산(화합물 m-4, 195.4㎎, 1.096mmol), EDCA(EDC hydrochloride, 192.7㎎, 1.0051mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 45㎎, 0.3655mmol)을 넣어 반응혼합액을 제조하였다. 상기 반응혼합액을 실온에서 48시간 동안 교반한 뒤, 교반된 혼합액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 순수한 (E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(4-메톡시페닐)아크리레이트(화합물 4) 329㎎을 얻었다.
화합물 4
(E)-4-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen-6-yl 3-(4-methoxyphenyl)acrylate ;
분자량 : 488.49 ;
수율 : 73.8% ;
고체상(solid) ;
m.p 167℃ ;
Rf= 0.389(n-hexane:ethyl acetate=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 8.000 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.912(d, J=16.4Hz, 1H), 7.648(d, J=8.8Hz, 1H), 7.625-7.601(m, 2H), 7.554(dd, J=3.0, 9.0Hz, 1H), 7.453-7.437(m, 3H), 7.141(s, 2H), 6.782(s, 1H), 6.658(d, J=15.6Hz, 1H), 3.975(s, 3H), 3.950(s, 3H) ;
13C NMR(CDCl3) : δ ppm 177.66, 165.53, 163.41, 161.90, 153.56, 147.91, 147.04, 141.21, 130.18, 128.08, 126.82, 126.69, 124.64, 119.29, 117.75, 114.46, 113.85, 106.94, 103.69, 61.05, 56.33, 55.42 ;
IT-TOF/MS [M+Na] 511.1337 ;
실시예 7. (E)-4-옥소-2-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )-4 H - 크로멘 -6-일 3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 아크리레이트 ( 화합물 5)의 제조
[반응식 9]
Figure 112013038309821-pat00015
상기 반응식 9에서 나타난 바와 같이 라운드 플라스크에 6-하이드록시-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 L, 300㎎, 0.3mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해시킨 후 3,4-메톡시신남산(화합물 m-1, 228.3㎎, 1.096mmol), EDCA(EDC hydrochloride, 192.7㎎, 1.005mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 45㎎, 0.3655mmol)을 넣어 반응혼합액을 제조하였다. 상기 반응혼합액을 실온에서 24시간 동안 교반한 뒤, 교반된 혼합액을 감압농축한 후 실리카겔 컬럼 분리를 통해 하기 물성치를 갖는 순수한 (E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트(화합물 5) 122.1㎎을 얻었다.
화합물 5
분자량 : 581.51 ;
(E)-4-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4H-chromen-6-yl 3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylate ;
수율 : 68.7% ;
고체상(solid) ;
m.p 159℃ ;
Rf= 0.2632(n-hexane:ethyl acetate=1:1) ;
1H NMR(CDCl3) : δ ppm 8.00(d, J=3.2Hz, 1H), 7.86(d, J=16Hz, 1H), 7.64(d, J=9.2Hz, 1H), 7.55(dd, J=3.2, 9.2Hz, 1H), 7.20(dd, J=1.6, 8Hz, 1H), 7.14(m, 3H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.52(d, J=16Hz, 1H), 3.95(m, 15H) ;
13C NMR(CDCl3) : δ ppm 177.69. 165.42, 163.45, 153.56, 153.54, 151.63, 149.24, 147.87, 147.27, 141.24, 128.05, 126.90, 126.73, 124.59, 123.22, 119.29, 117.69, 114.03, 111.01, 109.71, 106.86, 103.71, 103.59, 61.01, 56.30, 55.97, 55.88, 55.78, 55.54 ;
IT-TOF/MS [M+Na] 541.1443 ;
< 실험예 1. 플라본 유도체의 혈관내피세포 내의 단핵구의 유착 억제효과 확인>
본 발명의 플라본 유도체들이 TNF-α의 처리로 인한 혈관내피세포(HUVEC)와 단핵구의 유착을 억제하는지를 확인하였다.
본 발명에 사용된 혈관내피세포(HUVEC)는 Medium 230에 LSGS(low-serum growth supplement)를 추가하여 배양 유지된 세포를 이용하였다. 단핵구 U937 세포는 10% FBS(fetal bovine serum)와 페니실린 100U/㎖, 스트렙토마이신(streptomycin) 100㎍/㎖을 첨가한 RPMI1640 배지에서 배양했다. 혈관내피세포와 U937 세포는 5%의 이산화탄소와 95%의 공기가 혼합된 37℃ 수분 공급형 배양기에서 유지 및 배양하였다.
1×105/㎖의 개수로 희석된 혈관내피세포를 24웰-플레이트(24well plate)에 웰(well)당 각 1㎖씩 분주하고, 본 발명의 화합물 g, L, 1~5를 10μM의 농도를 중심으로 각 농도별로 1시간 동안 전처리한 후 TNF-α(15ng/㎖)를 처리하여 18시간 동안 37℃의 수분 공급형 배양기에서 배양하였다. 18시간 후 1μM BCECF-AM(2',7'-bis-(carboxyethyl)-5(6')-carboxyfluorescein acetoxymethyl ester)으로 형광염색시킨 단핵구 U937 세포를 50분 동안 반응시킨 후 HBSS(Hanke's buffered salt saline)로 세척하여 혈관내피세포에 부착한 U937 세포의 수를 분석하였다. 분석결과는 TNF-α만을 처리한 것을 100% 기준으로 하여, 화합물 g, L, 1~5를 처리한 군에서의 혈관내피세포와 단핵구의 유착율을 표 1에 기재하였다.
플라본
또는 이의 유도체 		10μM에서의 혈관내피세포와
단핵구의 유착율 (%)		 30μM에서의 혈관내피세포와
단핵구의 유착율 (%)
화합물 1 57.2 18.3
화합물 2 50.2 19.4
화합물 3 72.3 49.3
화합물 4 74.8 48.2
화합물 5 40.8 26.3
화합물 g 100.0 88.3
화합물 L 82.6 79.9
표 1을 참고하면, 본 발명의 화합물 1~5가 모두 75% 이하의 유착률을 나타내어(25% 이상의 억제 효과) 혈관내피세포와 단핵구의 유착 억제효과가 뛰어난 것으로 확인되었으며, 플라본인 화합물 g 및 L에 비해 현저한 효과차이가 나는 것을 알 수 있었다.
< 실험예 2. 플라본 유도체의 세포독성 확인>
본 발명의 화합물 1~5가 세포독성이 있는지 확인하기 위해, 1×105/㎖의 개수로 희석된 혈관내피세포를 24웰-플레이트(24well plate)에 웰(well)당 각 1㎖씩 분주하고, 상기 화합물 1~5를 0, 3, 30, 30μM 농도로 1시간 동안 전처리한 후 TNF-α(15ng/㎖)를 처리하여 18시간 동안 37℃의 수분 공급형 배양기에서 배양하였다. 세포생존률은 PI(propidium iodide) 염색기법을 이용하여 측정하였으며, ADAM-MC 세포수 측정기(ADAM-MC automatic cell counter, Digital Bio, Seoul, South Korea)로 측정하였으며 이들 화합물이 0~30μM의 농도에서 모두 대조군과 비슷한 생존률을 나타내 세포독성이 없는 것으로 확인되었다. 상기 결과 중 화합물 1 및 2의 결과를 도 1에 나타내었다.
< 실험예 3. VCAM -1의 발현 저해 효과 확인>
본 발명의 화합물 1 및 2가 혈관내피세포에서 TNF-α에 의하여 유도되는 VCAM-1 발현을 저해하는지를 확인하였다.
1×105/㎖의 개수로 희석된 혈관내피세포를 6웰-플레이트(6well-plate)에 웰당 2㎖씩 분주하고, Tat-GFP를 100nM, 화합물 1 또는 2를 0, 3, 10, 30μM의 농도로 1시간 동안 전처리하고, TNF-α(15ng/㎖)를 처리하여 18시간 동안 37℃ 수분 공급형 배양기에서 배양하였다. 이후에는 상기 혼합물을 인산완충액 식염수로 3회 세척한 후 세포분쇄기를 이용하여 분쇄하고 이를 12000rmp에서 20분 동안 원심분리시켜 상층액만 획득했다. 상기 상층액을 이용하여 브래드포드 어세이(BIO-Rad)를 통해 단백질 정량을 하고, 정량된 결과를 참고하여 30㎍씩의 단백질을 10% SDS-PAGE(10% sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis)를 이용하여 분리한 후, PVDF 멤브레인으로 트랜스퍼하였다. 이 후, VCAM-1 발현량을 확인하였는데, β-actin에 대한 양을 기준으로 확인하였으며, 이에 대한 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2를 참고하면, VCAM-1 발현량을 측정한 결과, 화합물 1 및 2에 농도 의존적으로 VCAM-1 발현량이 감소하는 것이 확인된다(도 2의 결과 중 하단의 그래프는 상단의 웨스턴 블롯 결과를 수치상으로 나타낸 것임).
< 실험예 4. 독성실험>
실험예 4-1. 급성독성
본 발명의 화합물 1~5를 단기간에 과량을 섭취하였을 시 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스를 준비하여 대조군 포함하여 각 군별로 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 아무것도 투여하지 않았으며, 각 실험군에는 화합물 1~5를 각각 2.0g/㎏(일반적인 동물실험에서 사용되는 양의 50배 정도)의 농도로 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2.0g/㎏ 농도의 화합물 1~5를 투여한 실험군은 모두 생존하였다.
실험예 4-2. 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 화합물 1~5를 각각 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(Blood Urea Nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
< 사용예 1. 약학적 제제예 >
사용예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 화합물 1((E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트) 20g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
사용예 1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 화합물 1((E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트) 0.5g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
사용예 1-3. 산제의 제조
본 발명의 화합물 1((E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트) 20㎎, 유당 100㎎, 탈크 10㎎을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
사용예 1-4. 캅셀제의 제조
본 발명의 화합물 1((E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트) 10㎎, 결정성 셀룰로오스 3㎎, 락토오스 14.8㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎을 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
사용예 1-5. 액제의 제조
본 발명의 화합물 1((E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트) 20㎎, 이성화당 10g, 만니톨 5g, 레몬수 적량에 정제수를 가하여 상의 액제의 제조방법에 따라 혼합하고, 다시 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 플라본 유도체(flavone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112013091881566-pat00016

    상기 식에서, R1은 A 치환기로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고,
    여기에서 A 치환기는
    Figure 112013091881566-pat00023

    이며, 여기에서 R'은 o, m, p 위치에 임의로 치환 가능한 하나 이상의 치환기이고, 수소원자, 아세테이트기, 메톡시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기이고, n은 0 또는 1의 정수이다.
    또한, 상기 식에서, R2는 H, C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은
    (E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 1),
    (E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(피리딘-3-일)아크리레이트 (화합물 2),
    2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 벤조에이트 (화합물 3),
    (E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(4-메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 4), 및,
    (E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 5);
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 플라본 유도체(flavone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 하기 화학식 2 및 3의 구조를 갖는
    (E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 1),
    (E)-2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 3-(피리딘-3-일)아크리레이트 (화합물 2),
    2-(3,4-디메톡시페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 벤조에이트 (화합물 3),
    (E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(4-메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 4), 및,
    (E)-4-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4H-크로멘-6-일 3-(3,4-디메톡시페닐)아크리레이트 (화합물 5);
    로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 플라본 유도체(flavone derivatives) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물.
    [화학식 2]
    Figure 112013091881566-pat00018

    [화학식 3]
    Figure 112013091881566-pat00019
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) 단백질의 발현을 저해하는 효과가 있는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 조성물은 혈관내피세포와 단핵구의 유착을 억제하는 효과가 있는 것을 특징으로 하는 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 경혈관 동맥 성형술 후 발생하는 합병증, 뇌경색, 뇌출혈, 및, 뇌졸중으로 이루어진 군에서 선택되는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물.


















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KR1020130048426A KR101340335B1 (ko) 2013-04-30 2013-04-30 플라본 유도체를 함유하는 혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물

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CN109053705A (zh) * 2018-09-19 2018-12-21 南京大学连云港高新技术研究院 一种5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯衍生物C29H26N3MeO11的制备方法

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