JP2011513342A - 関節炎、癌および関連疼痛の治療のための２−アリールおよび２−ヘテロアリール４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−６−アミジノ誘導体 - Google Patents

関節炎、癌および関連疼痛の治療のための２−アリールおよび２−ヘテロアリール４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン−６−アミジノ誘導体 Download PDF

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Abstract

関節炎、癌および関連疼痛の治療用薬物として有用な2-アリールおよび2-ヘテロアリール4h-1-ベンゾピラン-4-オン-6-アミジノ誘導体。

Description

本発明は、新規2-アリールおよび2-ヘテロアリール-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-6-アミジノ誘導体、その医薬的に許容される塩、その製造方法、その医薬組成物、および関節炎、疼痛および癌の治療のための該化合物およびその医薬組成物の使用に関する。
変形性関節炎（OA）は、大部分の高齢者の生活の質に重篤に影響する進行性変形性関節疾患である。OAは、関節軟骨、滑膜および軟骨下骨の疼痛、および関節機能の欠如をもたらす病変により特徴づけられる。関節リウマチ（RA）は、軟骨退化、骨侵食および疼痛をもたらす関節滑膜炎により特徴づけられる全身性炎症性疾患である。関節炎（OAおよびRA）は、関節に影響する疾患として定義されるが、主な特徴は慢性疼痛である。従って、関節炎に現在用いられるほとんどの薬物療法は、大部分、鎮痛剤、ステロイド性、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）に限定される。これらの薬剤は基礎的な過程よりもむしろ疾患の症状（主に疼痛）に影響し、さらに、これらの薬物が関節炎における炎症および疼痛を制御する重要な意義を提供してきたが、これらの適用は、古典的なNSAID薬物を考慮した場合の胃腸管副作用（BV Sweet et al., Am. J. Health Syst. Pharm., 61, 18, 1917-21, 2004）およびCOX-2阻害剤を考慮した場合の他の副作用（Mamdani M. et al., Lancet, 363, 1751-6, 2004）により影が薄くなっている。それゆえ、OAおよびRAが世界中で百万人に影響を与え、その罹患率が集団平均年齢の増加とともに増加すると予測されるから、関連する疼痛とともに関節炎における軟骨退化を予防またはこれに対抗することができる新規な治療剤の開発が不可欠である。
これらの疾患を引き起こす軟骨の退化は、その構造的要素の酵素的切断の結果である。軟骨はプロテオグリカン（主にアグリカン）、コラーゲンおよび水からなる軟骨細胞および細胞外マトリクスにより構成される。プロテオグリカンおよびコラーゲン間の相互作用は、軟骨が体重負荷および関節動作に機能する特有の構造的および生理的特性を提供する。軟骨プロテオグリカンはグリコサミノグリカン（GAG）側鎖を有するタンパクコアからなり；GAG成分は水を吸収し、軟骨に機械的応力への特徴的耐性を提供し、関節機能に不可欠な保護層を構成する。健康的な軟骨はマトリクス成分を生成する工程と分解する工程との動的平衡を維持し；病態において、この平衡が変化して変性過程の流行をもたらし、これはマトリクス退化を引き起こし、従って、最終的に軟骨下骨の侵食および滑液炎症となりうる軟骨粗化および亀裂を引き起こす。
アグリカンと称される大きな凝集プロテオグリカンは、ヒアルロン酸（HA）を結合し、タイプIIコラーゲンとともに軟骨の生体力学的特性に関与する凝集体を形成する。従って、HAおよびタイプIIコラーゲンとの複合ネットワークにおけるアグリカン相互作用により、組織は機械的圧縮を抑える負荷を有することができ、関節機能性に必要な生体力学的特性を有する軟骨が提供される。アグリカンタンパクはG1、G2およびG3と称される三つの球状領域からなる（P.J. Roughley, European Cells & Material, 2006, 12, 92-101）。G1およびG2領域は短い球間ドメイン（IGD）により分離されており、G2およびG3領域は長いGAG連結領域により分離される。G1ドメインはタンパクのアミノ末端にあり、付属タンパクを通してアグリカンのHAへの結合領域を構成する。アグリカン分子は細胞外マトリクス内に分離されないが、それから発せられる100までのアグリカン分子を有する中枢HAフィラメントからなる凝集体を形成する。アグリカンのGAG連結領域は、水を結合させ、軟骨にその機能性を保証するのに必要な特有の浸透圧特性を与えるために必要な高いアニオン電荷密度を提供する。
関節炎における軟骨完全性の欠如は、タンパクのタンパク分解的切断によるアグリカン完全性の低下と関連する。アグリカンのIGDに局在する二つの部位は、タンパク分解アグリカン攻撃の主な標的として認識されており、Asn341-Phe342結合はいくつかのマトリクス金属プロテアーゼ（MMP）により主に切断されることが示されており、患者の滑液の分析により結論づけられるように（L.S. Lohmander et al., Arthritis & Rheum., 1993, 36, 1214-1222; J.D. Sandy, J.Clin. Invest. 1992, 89, 1412. B）、あるいは研究において広く報告されているように、病態における切断部位であるGlu373-Ala374結合は、サイトカインにより刺激される軟骨細胞培養物における主なアグリカン切断部位をもたらした（当該サイトカイン：IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8は軟骨細胞を刺激し、マトリックス分解酵素量の増大を生成するが、IL-4はこの過程を阻害する）。MMP部位ではなくてGlu373-Ala374結合にてアグリカンを切断する二つの酵素アグリカナーゼ1および2は同定されており、クローン化されている。これら両酵素は、プロテアーゼのADAMTS（トロンボスポンジンタイプ1モチーフを有するディスインテグリン様およびメタロプロテイナーゼドメインの頭文字）ファミリーに属し、それぞれADAMTS-4およびADAMTS-5と命名される。ADAMTSファミリーは、レプロリシンサブファミリー（ヘビ毒素レプロリシンと関連；C.G. Jones et al., Arthritis Res. Ther, 2005, 7, 160-69; C.G. Jones et al., Biochem J., 2005, 386, 15-27）に属する亜鉛金属プロテアーゼの群を示す。
ADAMTSファミリーにおける酵素は通常、タンパクターンオーバーおよび組織改造に関与するが、ADAMTS-4およびADAMTS-5はOAおよびRAの発症中に観察される軟骨アグリカン異化に大きく関与すると考えられており、それゆえ、これらの酵素の阻害はこれらの疾患についての治療戦略を示すことができる（S.S. Glasson, Current Drug Targets, 2007, 8,2, 367-376）。合成MMP阻害剤は関節炎における組織破壊を遮断する手段として臨床的に調査されており、不成功であることが示されているが、これらの阻害剤は、主にコラーゲンを切断し、アグリカンと少ない程度にて相互作用するMMPに対して向けられたことが指摘されるべきである。逆に、IGD部位内にて高効率性をもってアグリカンを切断するアグリカナーゼは、その結合部位からHAへの大部分のタンパクの除去をもたらし、従って、軟骨完全性および機能に必須である相互作用のその複雑なネットワークの破損を引き起こす。
さらに、ADAMTS-4およびADAMTS-5などのADAMTSファミリーのいくつかのメンバーは腫瘍細胞株にて過剰発現することが分かっている。癌における侵襲性の必要条件が細胞外マトリクスを消化するプロテアーゼの発現の増大に基づく細胞遊走であり、金属プロテアーゼにより媒介される細胞外マトリクス改造の同じ過程もまた血管形成に不可欠であり、該過程により新血管が既存の血管系から形成されることを指摘すべきである。血管形成もまた、腫瘍進行中の律速段階である癌の要因として同定されている。従って、関節炎に加えて、ADAMT-4/-5阻害剤は、癌の治療に有用な治療剤であることができる。
フラボノイドは二次代謝産物として植物の至る所に存在するベンゾピラン-4-オン誘導体のクラスを形成するため、2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン核は自然界においてよく知られている。フラボンおよびフラボノールなどのフラボノイドは多くの種類の食物、特に果物および野菜に存在する。中でも、ケルセチン[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5,7-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン)]は食物に生じる主なフラボノイドであり、平均レベル10 mg/Kgにて存在する（タマネギではその濃度は300 mg/kgである）。ケルセチンは非常に有効な抗酸化剤であり、心血管、神経変性および癌などのいくつかの疾患の治療に活性であるようだ。さらなる調査により、クロメノン（chromenone）としても知られる4H-1-ベンゾピラン-4-オン骨格の作用が、どのようにして、ケルセチンのみに制限されないで、薬物設計のための構造的骨格として効率的に用いることができるのかについて強調された。
いくつかの6-アミノ-2-アリール-4H-1-ベンゾピラン-4-オン誘導体は文献にて知られている：6-アミノ-2-フェニル-4H-1-ベンゾピラン-4-オン（RN: 4613-53-0）が細胞周期に作用する抗増殖剤として他の26のフラボノイドとともに報告されており（Haddad, A. Q.; Pros-tate Cancer and Prostatic Diseases (2006), 9(1), 68-76）、鎮痙作用および抗ヒスタミン活性が2-アリール-6-アミノ-クロメン-4-オン誘導体の別の群について報告されており（P. K Jesthi et al., Journal of the Institution of Chemists (India) (1981), 53(5), 234-6）、いくつかのタンパクキナーゼの阻害がアミノフラボンの群について報告され（M. Cushman et al, Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(20), 3353-62）、アミノ誘導体などの広範な群のフラボノイドについてのCDKキナーゼ阻害が報告されている（PCT Int. Appl. (2000), WO 2000012496 A1 20000309）。アミノフラボンの群のN-カルバモイル誘導体はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として報告されている（PCT Int. Appl. (2002), WO 2002024677 A1 20020328）。フラバノン誘導体のアミジンが抗菌活性を示すフラミジン類似体として報告されているが（RN: 849368-08-7, 2-[4-[アミノ[(1-メチルエチル)イミノ]メチル]フェニル]-N-(1-メチルエチル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オキソ-6-カルボキシイミドアミド, H Goeker et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2005, 13(5), 1707-1714）、これらのフラバノンアミノまたはアミジノ誘導体はどれも、アグリカナーゼ阻害剤としても鎮痛剤としても報告されていない。
発明の要約
本発明は、式(I)の2-アリールおよび2-ヘテロアリール-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-6-アミジノ誘導体の新規クラス化合物およびその医薬的に許容される塩を含み、外傷性関節損傷、関節炎、典型的には変形性関節炎、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、癌（脳腫瘍、特に膠芽細胞腫、結腸癌、多発性骨髄腫、乳癌、子宮頸癌、前立腺癌および肺癌を含むが、これらに限定されない）などの疾患の薬物療法に有用である。さらに本発明化合物は有効な鎮痛剤であり、疼痛は独立して炎症性疼痛または神経因性疼痛による。従って、本発明化合物は、変形性関節炎および関節リウマチ疼痛、術後疼痛、内臓痛、癌関連疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害急性および慢性疼痛、術後疼痛、筋肉痛、種々の形態の外傷に起因する疼痛、内臓痛などの急性および慢性疼痛の治療に有用である。
式(I)：
Figure 2011513342
 ［式中、
Xは独立して（-CH-）基または窒素原子（-N-）から選択される。Xが（-CH-）基である場合、4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の2位における芳香族基はフェニルまたは置換フェニルであり、Xが窒素である場合、4H-1-ベンゾピラン-4-オン部分の2位における芳香族基は3-ピリジル基であり；
Yは独立して水素原子（-H）、ヒドロキシ基（-OH）、アルコキシ基（-OR）（ここに、RはC1-C4直鎖または分枝鎖アルキルである）、または-OCH2OCH3基（オキシ-メトキシメチル基）、または-O-CH2COOH基（2-オキシアセテート基）、または-O-CH2COONH2基、または-O-CH2-COOR基（ここに、Rは上記に定義されるとおりである）、またはアルキル基（-R）（ここに、Rは上記に定義されるとおりである）から選択され；
R1およびR2は独立してフェニル環のオルト、メタおよびパラ位にて置換しているか、または独立してピリジン環の2、4、5および6位に置換している。R1およびR2置換基は独立して水素（-H）、フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル（-R）、トリフルオロメチル（-CF3）、シアノ（-CN）、メタンスルホニル（-SO2CH3）、メタンスルホンアミド（-NHSO2CH3）、スルホンアミド（-SO2NH2）、アルコキシ（-OR）（ここに、Rは上記に定義されるとおりである）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、ベンジルオキシ（-OCH2Ph）から選択され；
R1は好ましくは1H-1-イミダゾリル、1H-2-メチル-1-イミダゾリル、1H-4-メチル-1-イミダゾリル、1H-5-メチル-1-イミダゾリル、イミダゾール-2-イル、1-メチル-イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イルまたはメチル-1H-イミダゾール-1-イル（-CH2-1H-イミダゾール-1イル）から選択される５原子のヘテロ環基であることができる。R1が上記に定義される５原子のヘテロ環である場合、フェニルの3または4位にあることができ、またはピリジン部分の2および6位にあることができ、R2は上記に定義されるとおりであり；
R1およびR2置換基がフェニルの3および4位にある場合、これらの置換基は適宜アリール部分が縮合した5または6員ヘテロ環を形成することができ、該環は好ましくはジオキソラン、フラン、2,3-ジヒドロフランまたは1H-3,4-テトラヒドロピランであり；ここに、4H-1-ベンゾピラン核の2位における芳香族基はそれぞれ、1,3-ベンゾジオゾール（diozol）-5-イル基、ベンゾフラン-5-イルもしくはベンゾフラン-6-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルもしくは2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル基、または2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン（dioxin）-6-イル基であり；
R3は4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の5、7または8位にあり、水素（-H）、フッ素（-F）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル（-R）、ヒドロキシ（-OH） メトキシ（-OCH3）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、カルボキシ（-COOH）、カルボアルコキシ（-COOR）、カルボキサミド（-CONH2）、カルボキシメチル（-CH2COOH）、カルボアルコキシメチル（-CH2COOR）、カルボキサミドメチル（-CH2CONH2）、ジメチルアミノメチル（-CH2NMe2）から選択され、ここに、Rは上記に定義されるとおりであり；
アミジノ基R4-C(=NH)-NH-は4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の6位にあり、R4は独立して適宜ヒドロキシ基（-OH）、メトキシ基（-OCH3）、エトキシ基（-OC2H5）またはジメチルアミノ基（-NMe2）、フェニルまたは置換フェニルで置換されていてもよい、シクロプロピル（-C3H5）、シクロプロピルメチル（-CH2C3H5）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル（-R）から選択され、ここに、置換フェニルは以下の基の少なくとも一つで置換されているフェニルであり：フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、メトキシ（-OCH3）および3,4-メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）；さらに、R4はフェニルまたは上記に定義されるような置換フェニル、または-2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリルなどのヘテロ環であることができる］
で示される化合物。
式(I)の化合物において、アミジン置換基は互変異性体を生じさせることができ、本発明の範囲は式(I)の化合物の可能なすべての互変異性体を含む。
本発明によれば、式(I)の化合物は、遊離塩基もしくはその医薬的に許容される塩またはその塩の溶媒和物もしくは水和物形態として用いることができる。
式(I)の化合物の塩は、無機および有機酸との医薬的に許容される付加塩である。典型的な無機塩の非限定例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩および硫酸塩である。典型的な有機塩の非限定例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩である。
別の具体的態様にて、本発明は、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
さらなる具体的態様にて、本発明は、上記のように、関節炎、癌および疼痛の治療に有用な式(I)の化合物についての医薬組成物を提供する。本発明の範囲内にて、用語医薬組成物（製剤）は、有効量の少なくとも一つの有効医薬成分（製剤原料）式(I)の化合物、その塩またはその溶媒和物および以下に定義される経口、非経口または局所投与用の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む、上記病変の治療に適切な任意の経口、非経口または局所剤形を意味する。
式(I)の化合物の典型的な非限定例は、第１表に挙げられる。
第１表
Figure 2011513342
Figure 2011513342

Figure 2011513342

Figure 2011513342
発明の記述
本発明化合物の製造
式(I)の化合物は、式(II)の化合物から製造することができる：
Figure 2011513342
 ［式(II)の化合物中、置換基X、R1、R2、R3、R4は式(I)の化合物について先に定義したものと同じ意義を有し、式(I)の化合物について先に定義した意義に加えて、置換基Wはベンジルオキシ基（-OCH2Ph）またはシリルオキシ基、典型的にはトリメチルシリルオキシ（-OSiMe3）およびtertブチルジメチルシリルオキシ基（-OSiMe2tBut）であることができる］。式(II)の化合物をYがヒドロキシである式(I)の化合物に変換する方法は、Wがベンジルオキシである場合には例えば触媒的水素化により（J. Med. Chem., 48, 8, 2790-2804; 2005）、Wがメトキシメチル基である場合には酸処理により、およびWがシリルオキシ基である場合にはTHF中フッ化テトラブチルアンモニウムによる処理もしくは水性塩酸処理などの水性酸処理により得ることができる。
R1および／またはR2がアルコキシ基である式(II)の化合物は、当分野にてよく知られた技術を用いて、例えば水性塩酸または臭化水素酸または三臭化アルミニウムまたは三臭化ホウ素での処理によりR1および／またはR2がヒドロキシ基である式(I)の化合物に変換することができる（J. Org. Chem. 72, 12, 4582-4585; 2007）。R1および／またはR2がベンジルオキシ基である式(II)の化合物は、触媒的水素化によりR1および／またはR2がヒドロキシ基である式(I)の化合物に変換することができる。R3および／またはYがカルボアルコキシ含有基である式(II)の化合物は、R3および／またはYがカルボキシ基である式(I)の化合物に変換することができる。この場合、アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである場合には、変換は水性またはアルコール性水酸化ナトリウムまたはカリウムでの処理により得ることができ、アルコキシ基がtertブトキシである場合には、その除去はジクロロメタンなどの適切な溶媒中トリフルオロ酢酸での処理により達成することができる。R3および／またはYがカルボアルコキシ含有基である式(II)の化合物は、エステルとアンモニアとの反応または上記のようなエステル加水分解、次いで例えば得られた酸の塩化オキサリルでの処理、次いで得られた塩化アシルのアンモニアでの処理により、R3および／またはYがカルボキサミド基である式(I)の化合物に変換することができる。
式(II)の化合物は、式(III)の化合物から製造することができる：
Figure 2011513342
 ［式(III)の化合物中、置換基X、R1、R2、R3、R4およびWは式(II)の化合物について先に定義したものと同じ意義を有する］。式(III)の化合物の式(II)の化合物への変換は、ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジグリム、ヘキサンもしくはトルエンなどの適切な不活性溶媒中、または溶媒としてシアニドを用いて、R4CNおよび適当な触媒での処理により得ることができる。適当な触媒は、ヘキサンまたはトルエンなどの炭化水素溶媒中のトリメチルアルミニウム、乾燥塩酸またはメタンスルホン酸であることができる。あるいは、式(III)の化合物の式(II)の化合物への変換は、式R4C(=N)-ORのイミデート（ここに、R4は式(I)の化合物について定義したとおりであり、Rはエチルまたはメチルである）での処理により得ることができる。本反応は通常、25℃から還流温度まで変化しうる温度にてメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中にて行う。イミデートは通常、塩酸塩としてであるため、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンなどの有機塩基をむしろ用いる。
式(I)の化合物は、Y、W、R1、R2、R3、R4が適当であるような上記方法を用いて、式(III)の化合物の式(I)の化合物への直接的変換に用いられる方法により式(III)の化合物から直接得ることができる。
式(III)の化合物は、式(IV)の化合物から得ることができる：
Figure 2011513342
 ［式(III)の化合物中、すべての置換基は先に定義したとおりであり、PGは適当な窒素保護基である］。適当な保護基はアミド、例えばアセチル（-COCH3）およびトリフルオロアセチル（-COCF3）およびカーバメート、例えばBOC: tertブトキシカルボニル（-COOtBut）である。式(IV)の化合物の式(III)の化合物への変換は、当分野にてよく知られている方法により得られる（T.W. Green, Protective group in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。Wがヒドロキシルである式(IV)の化合物は、DMFなどの適切な溶媒中、式(IV)の化合物のブロモ酢酸エチルまたはブロモ酢酸tertブチルおよび炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理により、Wが-O-CH2COOH基（2-オキシアセテート基）または-O-CH2COONH2基または-O-CH2-COOR基（ここに、Rは上記に定義されるとおりである）である式(IV)の化合物に変換することができる（J. Org. Chem., 71, 18, 6863-6871; 2006）。Yが-O-CH2COONH2である式(IV)の化合物は、当分野にてよく知られている方法により、Yが-O-CH2-COOR基または-O-CH2COOH基である式(IV)の化合物から得ることができる。
式(IV)の化合物は、置換基が上記に定義されるとおりであり、Zがカルボキシレート基（-COOH）または-CO-R5基（ここに、R5はC1-C4直鎖または分枝鎖アルキル、メトキシメチル基（CH2OCH3）または水素（-H）である）から選択される式(VI)の化合物との反応により式(V)の化合物から得ることができる：
Figure 2011513342
 式(V)の化合物および式(VI)の化合物は市販されているか、または既知の経路により製造することができる。
Wが水素（-H）である場合、式(V)の化合物からの式(IV)の化合物の合成は、式(V)の化合物の式(VI)の置換芳香族酸（Z: COOH）によるエステル化をし、2-アリールオキシアセトフェノンを提供することにより得、これはベーカー・ベンカタラマン転位において対応する1,3-ジケトンを与えた。次いで、式(IV)の化合物は、1,3-ジケトンの環化脱水により得る。エステル化およびベーカー・ベンカタラマン転位はピリジン/POCl3を用いて得ることができる（Indian Journal of Heterocyclic Chemistry, 1997, 7, 25-30）。次いで、4H-1-ベンゾピラン-4-オン環閉環は、エタノールおよび塩酸の混合物中にて得られた1,3-ジケトンを処理して達成することができる。
あるいは、式(V)の化合物（ここに、Wは水素（-H）、アルコキシ（-OR）またはアルキル（-R）（ここに、Rは置換基Yについて上記に定義したとおりである）である）からの式(IV)の化合物の合成は、水性エタノールなどの適切な溶媒中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下、式(VI)の化合物（ここに、Zは-CO-R5である）および上記に定義される式(V)の化合物の反応により得る（J. Med. Chem. 34, 2, 736-746, 1991; J. Med. Chem., 34, 7, 2169-76; 1991）。
Wがヒドロキシ（-OH）である場合、式(V)の化合物からの式(IV)の化合物の合成は、式(V)の化合物と式(VI)の化合物（ここに、Zは-CHOであり、他のすべての置換基は上記に定義されるとおりである）との反応により得る。例えば式(VII)の中間体2'-ヒドロキシカルコンは、アルカリ性媒体中、式(V)の化合物（例えば5-アセトアミド-2-ヒドロキシアセトフェノン）および対応する式(V)のアリールまたはヘテロアリールアルデヒドの縮合により製造する。適当なアルカリ性媒体は、エタノールまたはメタノールおよび10-40%水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることができる。縮合は、5℃〜50℃まで変化しうる温度にて12時間まで反応混合物を撹拌して行う（R.B. Palkar, In-dian J. Chem., 2000, 39B, 141-144）。中間体2-ヒドロキシカルコンは単離しうり、またはしない。単離が必要である場合、2-ヒドロキシカルコンが析出するまで冷却した反応混合物を酸性化する。大抵の場合、単離は必要でなく、形成された2-ヒドロキシカルコンは、Algar-Flynn-Oyamada反応により式(VI)の2-アリール-3-ヒドロキシ-1H-1-ベンゾピラン 4-オンに直接変換する（Oyamada et. al., Bull. Chem. Soc. Japan, 1935, 10, 182）。この手順によれば、形成されたカルコンは、低温にて過酸化水素を加えて系中にて酸化する（N.D. Meyer et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 736-746）。
Figure 2011513342
式(I)の化合物の製造についての非限定的実施例を以下に記載する。
実施例 1: 2-フェニル-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 アセトニトリル (300 mL)に懸濁した6-アミノフラボン (10 g, 0.040 mol, 市販, Aldrich)を撹拌しながら0℃にて冷却する。HClを3時間懸濁液にゆっくりバブリングする。次いで、反応混合物を室温にて3日間撹拌した後、イソプロピルエーテル (450 mL)に注ぎ、析出物をイソプロピルエーテル-イソプロパノール (1:2 v/v)で洗浄する。得られた固体をろ別し、エタノールから結晶化する。収率：69%; m.p.: 278.2-278.8℃; Elem. anal. C17H14N2O2*HCl; 理論値C:64.87 H:4.80 N:8.90; 実測値C:64.41 H:5.10 N:8.64; IR (KBr): 3317, 2776, 1677, 1639, 1481, 1368 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.82 (s broad, 1H), 9.72 (s broad, 1H), 8.7 (s broad, 1H), 8.15 (m, 2H); 7.98 (m, 2H); 7.77 (dd, 1H); 7.60 (m, 3H); 7.13 (s, 1H); 2.45 (s, 3H).
実施例 2: 2-(4-メトキシフェニル)-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩一水和物
Figure 2011513342
 実施例 1と同様に、2-(4-メトキシフェニル)-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発して製造した。収率：85%; m.p. 257.9-259.5℃; Elem. anal. C18H16N2O3*HCl*H2O; 理論値C:59.59 H:5.28 N:7.72; 実測値C:59.76 H:5.09 N:8.52; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf :0.53; IR (KBr): 3381, 3211, 3060, 1648, 1605, 1511, 1257 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) : 12.0 (s broad, 1H), 9.8 (s broad, 1H), 8.7 (s broad, 1H), 8.15 (d, 2H); 7.95 (m, 2H); 7.75 (m, 1H); 7.18 (d, 2H); 7.04 (s, 1H); 3.88 (s, 3H); 2.42 (s, 3H).
2b) 2-(4-メトキシフェニル)-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-(4-メトキシフェニル)-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン5 g (0,016 mol)のエタノール (80%水溶液) (70 mL)懸濁液にH2SO4 30% (25 mL)を加え、混合物を4時間還流下、撹拌した。冷却した後、水性NaOHをpH 10まで加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。収率：97%; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.82.
2 c) 2-(4-メトキシフェニル)-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-O-(4-メトキシ-ベンゾエート)-5-アセトアミド-アセトフェノン18.58 g (0,0567 mol)のピリジン (120 mL)懸濁液に、KOH 6.4 g (0.113 mol)を加え、混合物を50℃にて8時間撹拌した。冷却後、水性AcOH (20%, 300 mL)を加え、析出物をろ別した後、氷AcOH (130 mL)および濃H2SO4 (3 mL)中にて懸濁した。反応混合物を4時間還流下および16時間室温にて撹拌した。水を加え、析出物をろ過し、水で洗浄し、メタノール中にて懸濁し、5分間撹拌し、ろ過し、乾燥した。収率：71%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.59; 1H-NMR (d6-DMSO) 10.28 (s broad, 1H); 8.32 (d, 1H); 8.06 (d, 2H); 7.95 (dd, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.12 (d, 2H), 6.92 (s, 1H); 2.93 (s, 3H); 2.10 (s, 3H).
2d) 2-O-(4-メトキシ-ベンゾエート)-5-アセトアミド-アセトフェノン
2-ヒドロキシ-5-アセトアミド-アセトフェノン 7.0 g (0,036 mol) (J.Org. Chem., 1995, 60,4324-4330)のピリジン (20 mL)溶液に、塩化4-メトキシベンゾイル7.5 mL (0,054 mol)を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。水性HClを加え、混合物をDCMで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた固体をメタノールに懸濁し、撹拌し、ろ過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。収率：20%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf :0.52; IR (KBr): 3361, 1722, 1692, 1605, 1532, 1259, 1169 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) 8.09 (m, 3H); 7.86 (m, 1H); 7.31-7.12 (m, 3H); 3.90 (s, 3H); 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
実施例 3: 2-(4-フルオロフェニル)-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-(4-フルオロフェニル)-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 4.5 g (0,017 mol)のアセトニトリル (600 mL)懸濁液をHClガスで飽和させ、混合物を室温にて18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、エチルエーテルで洗浄し；Na2CO3をpH 10まで水溶液に加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を沸騰アセトニトリル (20 mL/g)で処理し、得られた固体をろ過し、乾燥した。収率：61%; m.p.: 201.6-203.1℃. TLC: (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア): Rf 0.65; IR (KBr): 3458, 3074, 1637, 1614, 1508, 1437; 1H-NMR (d6-DMSO) : 8.18 (m broad, 2H), 7.6 (m broad, 1H), 7.4 (m broad, 2H), 7.25 (m, 2H); 6.98 (s, 1H); 6.39 (m broad, 2H); 1.85 (d, 3H).
3b) 2-(4-フルオロフェニル)-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-O-(4-フルオロ-5-ベンゾエート)-5-アセトアミド-アセトフェノン 27.0 g (0,0856 mol)のピリジン (80 mL)懸濁液に、KOH 12.0 g (0.214 mol)を加え、混合物を50℃にて3時間および室温にて18時間撹拌した。HCl 2N (300 mL)を加え、得られた固体を集め、氷AcOH (120 mL)および濃H2SO4 (5 mL)に懸濁した。混合物を還流下3時間、次いで室温にて18時間撹拌した。水を加え、析出物を集め、水で洗浄し、乾燥した。生成物をエタノール/水 (80:20 v/v) (500 mL)に懸濁し、H2SO4 30% (90 mL)を加え、混合物を還流下24時間撹拌した。冷却後、析出物をろ過し、エタノールで洗浄した後、NaOH 1Nに懸濁し、ろ過し、水で洗浄した。残渣をDMF (30 mL)に溶解し、ろ過した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、撹拌し、ろ過し、乾燥した。収率：30%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール): Rf :0.45; C:70.03 H:4.38 N:5.41. 1H-NMR (d6-DMSO) : 8.13 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.12 (m , 2H), 6.88 (s, 1H); 5.54 (s broad, 2H);
3c) 2-O-(4-フルオロ-5-ベンゾエート)-5-アセトアミド-アセトフェノン
2-ヒドロキシ-5-アセトアミド-アセトフェノン (0,103 mol)のTHF (500 mL)およびトリエチルアミン (0.144 mol)懸濁液に、4-フルオロベンゾイルクロリド (0,134 mol)およびジメチルアミノ-ピリジン (DMAP)(0.03 mol)を加え、反応混合物を室温にて2時間撹拌した後、12時間還流した。溶媒を留去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
実施例 4: 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン 1.2 g (4.3 mmol)のアセトニトリル (600 mL)懸濁液をHClガスで飽和させ、混合物を室温にて18時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をメタノール/アンモニアで処理した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(溶出CHCl3/MeOH/NH3 = 8/2/0.1)により精製した後、メタノール/HClに懸濁し、撹拌し、ろ過し、乾燥した。収率７８％； ｍ．ｐ．： ２７２．７−２７３．３° Ｃ； ＴＬＣ （８５／２５／２／１ クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf; 0.45 Elem. anal. C18H14N2O4.HCl; 理論値: C:60.25 H:4.21 N:7.80; 実測値C:58.08 H:4.35 N:7.79; IR (KBr): 3423, 3000, 1611, 1502, 1228; 1H-NMR (d6-DMSO) : 9.7 (s broad, 1H), 9.1 (s broad, 1H), 8.7 (s broad, 1H), 7.93 (d, 2H); 7.75 (m, 3H); 7.15 (m, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.18 (s, 2H); 2.37 (s, 3H).
4b) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
2-O-([1,3]ジオキソール-5-ベンゾエート)-5-アセトアミド-アセトフェノン 21 g (62.1 mmol)のピリジン (60 mL)懸濁液に、KOH 8.7 g (0.155 mol)を加え、混合物を3時間50℃および18時間、室温にて撹拌した。HCl 2N (300 mL)を加え、析出物を集め、氷AcOH (70 mL)および濃H2SO4 (2.1 mL)に再懸濁した。混合物を還流下4時間撹拌した後、室温にて16時間撹拌した。エチルエーテルを加え、析出物を集め、エチルエーテルで洗浄した。固体をエタノール (80%水溶液) (60 mL)に溶解し、H2SO4 30% (9 mL)を加え、混合物を還流下18時間撹拌した。冷却後、固体をろ過し、エタノールで洗浄した後、水中NaHCO3 1%に懸濁し、ろ過し、水で洗浄した。収率：25 % ; TLC (9/1 クロロホルム/酢酸エチル) Rf :0.31, Elem. anal. C16H11NO4; the-ory: C:68.30 H:3.94 N:4.98; 実測値C:66.40 H:4.06 N:4.89.
4c) 2-O-([1,3]ジオキソール-5-ベンゾエート)-5-アセトアミド-アセトフェノン
2-ヒドロキシ-5-アセトアミド-アセトフェノン 12g (0,062 mol)のTHF (250 mL)懸濁液に、TEA (0.081 mol)、塩化ピペロニル (0,054 mol)およびDMAP (0.03 mol)を加え、混合物を室温にて24時間撹拌した。溶媒を留去し、水を加え、析出物を集め、水で洗浄し、乾燥した。収率はほぼ定量的であった。TLC (9/1 クロロホルム/酢酸エチル) Rf: 0.80
実施例 5 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (1.6 g; 3,34 mmol)をメタノール (100 mL)に懸濁し、HClで飽和させたMeOH 3 mLを反応混合物に加えた後、10% Pd/C (160 mg.)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、4時間バブリングしながら放置した後、触媒をろ別した。溶媒を留去し、残った固体をジエチルエーテルに懸濁した後、ろ過した。標記化合物を黄色固体として得た。収率：75%; m.p.: 311.7-312.1℃; Elem.anal.:C20H16N4O3.HCl, 理論値: C: 55.44, H:4.19, N:12.93, 実測値: C: 56.09, H: 4.34, N: 13.22; TLC (8/2 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.11.; IR (KBr): 2996, 2871, 1568, 1592 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO): 11.89 (s, 1H); 10.27 (s, 1H); 9.81 (s, 1H) 9.71 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 8.50 (d, 2H); 8.4 (d, 1H); 8.01 (m, 4H); 7.93 (d, 1H); 7.77 (dd, 1H); 2.58 (d, 2H); 1.28 (m, 1H); MS (EI) 401 (M+1).
5b) 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (3 g; 6.22 mmol)をアセトニトリル (50 mL)に懸濁し、0℃にて冷却した。HClを飽和するまで溶液にバブリングした。次いで、反応が完了するまで室温にて4時間撹拌し、H2O (20 mL)を加え、アセトニトリルを減圧留去した。次いで、溶液をNaOH 2NによりpH = 9とし、析出物をろ別し、乾燥して標記化合物を黄色固体として得た。収率：73 %.TLC: (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.6.
5c) 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (7g; 15.5 mmol)をエタノール (250 mL)に懸濁し、HCl 4N (16 mL; 62 mmol)を加え、混合物を24時間還流した。冷却後、反応物を濃縮し、析出物をろ別した。粗製物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ過し、乾燥して標記化合物を明黄色固体として得た。1H-NMR (d6-DMSO): 9.91 (s, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.22 (d, 2H); 7.90 (d, 3H); 7.78 (d, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.32 (m, 6H); 5.16 (s, 2H); MS (EI) 410 (M+1), 319 (M-91).
5d) 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (10g; 25.14 mmol)を乾燥アセトン (300 mL)に溶解した。臭化ベンジル (3.6 mL; 30.16 mmol)および無水K2CO3 (5.9g; 42.73 mmol)を加え、混合物を18時間還流した。冷却後、反応をH2Oでクエンチし、析出物をろ過した。残存物をジイソプロピルエーテルによりスラリー化して白色固体として化合物を得た。収率：92%; 1H-NMR (d6-DMSO): 10.32 (s, 1H); 8.43 (s, 2H); 8.14 (d, 2H); 7.88 (m, 4H); 7.78 (d, 2H); 7.32 (m, 5H); 7.16 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 5.1 (s, 2H); 2.1 (s, 3H).
5e) 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 2-ヒドロキシ-4-アセトアミドアセトフェノン (6 g; 31,06 mmol)をエタノール (100 mL)に溶解した後、NaOH (6.2 g; 0.15mol)および4-イミダゾイルベンズアルデヒド (9.6 g; 55.9 mmol) (J.Med.Chem., 1993,36(20), 2964-72により製造)を加え、得られた混合物を室温にて24時間撹拌した。反応物をMeOH (100 mL)、次いでH2O2 (15 mL)で希釈した後、H2O (15 mL)を加えた。3時間後、黄色固体をろ過し、HCl 3Nに懸濁し、1時間室温にて撹拌した。析出物をろ過し、乾燥して標記化合物を黄色固体として得た。収率：77%; 1H-NMR (d6-DMSO): 10.36 (s, 1H); 9.80 (s, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.38 (d, 2H); 8.0 (s, 1H); 7.94 (d, 3H) 7.76 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 2.1 (s, 3H); MS (EI) 362 (M+1).
実施例 6 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン二塩酸塩一水和物
Figure 2011513342
 実施例5と同様に、2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから製造した。黄色固体. 収率：97%; m.p.: 249.1-251.1℃ Elem.anal.:C23H20N4O3.2HC.H20, 理論値: C: 56.26, H:4.29, N:11.40, 実測値: C: 54.26, H: 4.53, N: 10.78. IR (KBr): 2996, 2871, 1568, 1592 cm-1;1H-NMR (d6-DMSO): 8.81 (s, 1H); 8.50 (d, 2H); 8.4 (d, 1H); 8.01 (m, 4H); 7.93 (d, 1H); 7.77 (dd, 1H); 2.58 (d, 2H); 1.28 (m, 1H); 0.6 (m, 1H); 0.4 (m, 1H); MS (EI) 401 (M+1).
6b) 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 シクロプロピルアセトニトリルをアセトニトリルの代わりに用いた以外は、実施例5b)と同様に製造した。黄色固体. 収率 79 %. TLC: (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.48.
実施例 7: 2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノプロピル-3-メトキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 実施例5と同様に製造した。黄色固体. 収率：76%. 1H-NMR (d4-CD3OD): 8.64 (s, 1H); 7.81 (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.16 (d, 4H); 6.98 (d, 1H); 6.93 (d, 1H); 3.07 (t, 2H); 2.68 (s, 3H); 2.17 (t, 2H). MS (EI) 405 (M+1).
2-[(4-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノプロピル-3-メトキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 3-メトキシプロピオニトリルをアセトニトリルの代わりに用いた以外は、実施例5b)と同様に製造した。黄色固体. 収率 50 %. TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.18.
実施例 8: 2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン二塩酸塩
Figure 2011513342
 2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン二塩酸塩から出発して、実施例 5と同様に製造した。収率：90%; m.p.: 281.0-281.5℃. TLC (80/20/2 クロロホルム/メタノール/アンモニア) Rf :0.32; Elem.anal.:C20H16N4O3.2HCl, 理論値: C: 55.44, H:4.19, N:12.93, 実測値: C: 53.05, H: 4.34, N: 12.18. 1H-NMR (d6-DMSO): 11.83 (s broad, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.75 (m, 2H), 8.73 (s broad, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 8.07-7.75 (m, 6H), 2.41 (s, 3H).
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン二塩酸塩
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン二塩酸塩から出発して、実施例 5bと同様に製造した。収率：55%; Rf (80/10/1 クロロホルム/メタノール/アンモニア): 0.27; 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.70 (s broad, 1H), 9.69 (s broad, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.75 (s broad, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.17-8.08 (m, 3H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.85-7.75 (m, 3H), 7.46 (s broad, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 6.96 (s broad, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン二塩酸塩
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発して、実施例 5cと同様に製造した。収率：74%; TLC (90/10/1 クロロホルム/メタノール/アンモニア) Rf : 0.55; 1H-NMR (d6-DMSO): 9.66 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35-7.2 (m, 6H), 5.16 (s, 2H).
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発して、実施例 5.dと同様に製造した。収率：55%; TLC (85/15 クロロホルム/メタノール) Rf :0.64; 1H-NMR (d6-DMSO): 10.28 (s broad, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 8.04-7.9 (m, 2H), 7.85-7.65 (m, 4H), 7.27(m, 4H), 7.14 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
2-[(3-(イミダゾール-1-イル)-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
水性NaHCO3を得られた塩酸塩に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、メタノールでトリチュレーションしたことを除き、実施例 5.eと同様に製造した。収率：10%; 1H-NMR (d6-DMSO): 10.29 (s broad, 1H), 9.84 (s broad, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 7.95-7.68 (m, 5H), 7.17 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
実施例 9: 2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (0.19g; 0.41mmol)をアセトニトリル (40 mL)に懸濁し、0℃にて冷却した。HClを飽和するまで溶液にバブリングした。次いで、反応物を室温にて24時間撹拌した。完了して、H2O (20 mL)を加え、アセトニトリルを減圧留去した。次いで溶液をNaOH 2NでpH = 9とした。溶液を濃縮し、析出物をろ別し、乾燥して標記化合物を黄色固体として得た。収率：35%. TLC (85/25/1/2 クロロホルム/メタノール/アンモニア/水) Rf: 0.15. Elem. anal.:C18H16N2O5S.HCl, 理論値: C: 52.88, H:4.19, N:6.85, 実測値: C: 51.09, H: 4.08, N: 5.81.1H-NMR (d4-CD3OD): 8.57 (d, 2H); 8.12 (dd, 3H); 7.90 (d, 1H); 7.72 (dd, 1H); 3.18 (s, 3H); 2.17 (s, 3H).
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例5c)と同様に製造した。収率：99 %. 1H-NMR (d6-DMSO): 8.15 (d, 2H); 8.04 (d, 2H); 7.34-7.25 (m, 7H); 5.12 (s, 2H); 3.3 (s, 3H). TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.7.
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例5d)と同様に製造した。明黄色油状物。収率：23%. TLC (9/1 クロロホルム/酢酸エチル) Rf: 0.25.
2-(4-メタンスルホニルフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例5e)と同様に製造した。白色固体。収率：20 %. 1H-NMR (d6-DMSO): 10.29 (s, 1H); 10.08 (s, 1H); 8.45 (dd, 3H); 8.11 (d, 2H); 7.94 (d, 1H); 7.76 (d, 1H); 3.29 (s, 3H); 2.1 (s, 3H). TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.65.
実施例 10: 2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例5と同様に製造したが、標記化合物をジイソプロピルエーテルに懸濁することにより精製した。黄色固体. 収率：25%; m.p: 310.1-310.9℃ 1H-NMR (d6-DMSO): 11.53 (br s, 1H); 9.72 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); 9.36 (s, 1H); 8.64 (s, 1H); 8. 01 (d, 1H), 7.90 (d, 2H); 7.78 (d 1H); 7.35 (d, 2H); 7.65 (dt, 2H); 6.93 (d, 1H); 3.35 (s, 3H).
b) 2-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
2-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (1.9 g; 3.78 mmol)をアセトニトリル (40 mL)に懸濁し、0℃にて冷却した。HClを飽和するまで溶液にバブリングした。次いで、反応物を室温にて5日間撹拌した。完了して、H2O (20 mL)を加え、アセトニトリルを減圧留去した。析出物をろ別し、乾燥して標記化合物を明黄色固体として得た。収率：92 %. TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.2. 1H-NMR (d6-DMSO): 11.61 (br s, 1H); 9.62 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.01 (d, 1H), 7.90 (d, 2H); 7.78 (d 1H); 7.35 (d, 2H); 7.65 (dt, 2H); 6.93 (d, 1H); 3.35 (s, 3H)
c) 2-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例5c)と同様に製造した。明緑色固体。収率：84 %. 1H-NMR (d6-DMSO): 9.61 (s, 1H); 7.91-7.83 (m, 2H); 7.69-7.24 (m, 16H); 5.26 (s, 2H); 5.22 (s, 2H). MS (EI) 466 (M+1).
d) N2-(3,4-ジベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例5d)と同様に製造したが、3,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒドを用いた。明緑色固体. 収率：2.5g (10%). 1H-NMR (d6-DMSO): 10.26 (br s, 1H); 9.46 (br s, 1H); 8.41 (d, 1H); 7.92-7.84 (m, 4H); 7.74-7.24 (m, 15H); 5.25 (s, 2H), 5.22 (s, 2H); 2.1 (s, 3H).
実施例 11: 2-(4-ヒドロキシフェニル-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5と同様に製造し、2-(4-ヒドロキシフェニル-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：90%; m.p. 281.0-281.5℃. TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.47; Elem.anal.:C20H18N2O4.HCl, 理論値: C: 62.10, H:4.95, N:7.24, 実測値: C: 58.35, H: 5.12, N: 6.85. IR (KBr): 3327, 3114, 3066, 1676, 1599, 1553, 1486, 1274 cm-1 1H-NMR (d6-DMSO): 10.25 (s broad, 1H), 9.58 (s broad, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.1-7.9 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H); 6.98 (d, 2H); 1.26 (m, 1H), 0.7-0.4 (m, 4H).
b) 2-(4-ヒドロキシフェニル-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5bと同様に製造し、2-(4-ヒドロキシフェニル-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発したが、生成物をメタノールに懸濁することにより精製した。収率：50%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.30.
c) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5cと同様に製造し、2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：82%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf :0.71 Elem. anal. C29H23NO4*HCl; 理論値C:71.68 H:4.98 N:2.88; 実測値C:71.35 H:4.76 N:3.03; 1H-NMR (d6-DMSO): 8.02 (d, 2H), 7.8-7.7 (m, 2H), 7.55-7.25 (m, 11H), 7.18 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H).
d) 2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5dと同様に製造し、2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：84%; Rf (9/1 クロロホルム/メタノール): 0.59, 1H-NMR (d6-DMSO) : 10.38 (s broad, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.1-7.9 (m, 3H), 7.70 (d, 1H); 7.55-7.25 (m, 10H); 7.17 (d, 2H); 5.22 (s, 2H), 5.07 (s, 2H); 2.11 (s, 3H).
実施例 12: 2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩一水和物
Figure 2011513342
 実施例 5と同様に製造し、2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：90%; m.p.:260.1-261.1℃. Rf (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア): 0.39; Elem. anal. C18H16N2O4*HCl*H2O; 理論値 C:57.07 H:5.06 N:7.39; 実測値C:55.80 H:4.62 N:7.70; 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.7 (s broad, 1H), 9.68 (m, 2H), 8.57 (s broad, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.98 (m, 2H); 7.72 (dd, 1H); 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H); 2.50 (s, 3H).
b) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5b)と同様に製造し、2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：80%.
c) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5c)と同様に製造し、2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：54%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf :0.60; Elem. anal. C23H19NO4*HCl; 理論値C:67.40 H:4.92 N:3.42; 実測値C:64.24 H:4.73 N:3.20; IR (KBr): 3433, 2833, 2592, 1629, 1498, 1167 cm-1, 1H-NMR (d6-DMSO): 8.0 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.37-7.22 (m, 5H), 7.10 (m, 2H).
d) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5d)と同様に製造し、2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：95%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf:0.51; 1H-NMR (d6-DMSO): 10.31 (s broad, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.70 (d, 1H), 7.32 (m, 5H), 7.11(d, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.86 (s, H), 2.11(s, 3H).
e) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5eと同様に製造した。収率：80%.
実施例 13: 2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル-2-ヒドロキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩一水和物
Figure 2011513342
 実施例 5と同様に製造し、2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-ヒドロキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：37%; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.33; Elem. anal. C19H18N2O5*HCl*H2O; 理論値C:55.82 H:5.18 N:6.85; 実測値C:53.22 H:4.73 N:6.85; 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.6 (s broad, 1H), 9.7 (s broad, 1H), 8.8 (s broad, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.0 (m, 2H); 7.70 (dd, 1H); 7.16 (d, 2H), 3.87 (s, 3H); 2.77 (m, 2H).
b) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-ヒドロキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩(0,036 mol)のヒドロキシアセトニトリル (20 mL)懸濁液をHClガスで飽和し、混合物を室温にて3日間撹拌した。イソプロピルエーテル-酢酸エチルを加え、固体をろ別した。収率：15%.
実施例 14: N-[2-(4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-6-イル]-4-メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5と同様に製造し、N-[2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン-6-イル]-4-メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩から出発した。収率：77%; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf :0.71; Elem. anal. C24H20N2O5*HCl; 理論値C:58.91 H:4.53 N:6.72; 実測値C:58.49 H:5.62 N:7.24; IR (KBr): 3388, 3166, 1646, 1605, 1251, 1180 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.39 (s broad, 1H), 9.72 (s broad, 1H), 9.0 (s broad, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.0-7.8 (m, 5H); 7.2-6.9 (m, 5H); 3.92-3.81 (m, 6H).
b) 2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-ヒドロキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
2-(4-メトキシフェニル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩 (2.44 mmol)および4-メトキシ-ベンゾニトリル (24,4 mmol)のジオキサン (100 ml)懸濁液をHClガスで飽和し、混合物を室温にて16時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた固体を次の工程に直接用いた。
実施例 15: 2-(ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5bと同様に製造し、2-(ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：54%; m.p. 291.0-292.0℃; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.34; Elem. anal.: C19H16N2O4.HCl, 理論値: C: 61.21, H:4.60, N:7.51, 実測値: C: 59.33, H: 4.61, N: 6.99. 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.75 (s broad, 1H), 9.68 (s broad, 2H), 8.6 (s broad, 1H), 8.17-7.90 (m, 4H); 7.70 (dd, 1H); 4.65 (t, 2H); 3.31 (t, 2H); 2.40 (s, 3H). MS (EI) 337 (M+1).
b) 2-(ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5c)と同様に製造し、2-(ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：59%; TLC (9/1 酢酸エチル/メタノール) Rf: 0.72; IR (KBr): 3444, 3232, 1607, 1546, 1492, 1297 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) : 9.13 (s broad, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (dd, 5H); 6.95 (d, 1H); 4.63 (t, 2H), 3.27 (t, 2H).
c) 2-(ジヒドロベンゾフラン-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5d)と同様に製造した。収率：72%; TLC (9/1 酢酸エチル/メタノール) Rf: 0.68; IR (KBr): 3371, 1671, 1577, 1493 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) : 10.24 (s broad, 1H), 9.3 (s broad, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.11-7.8 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 6.94 (d, 1H); 4.63 (t, 2H); 3.30 (m, 2H), 2.1 (s, 3H).
実施例 16: 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5b)と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：２７％； ｍ．ｐ．：２６２．３−２６２．９°Ｃ． ＴＬＣ （５／２／２ ブタノール/酢酸/水) Rf : 0.45. Elem.anal.:C18H14N2O5.HCl, 理論値: C: 57.68, H: 4.03, N:7.47, 実測値: C: 58.32, H: 4.53, N: 7. 17. 1H-NMR (d6-DMSO): 11.65 (s broad, 1H), 9.82-9.64 (m, 2H), 8.66 (s broad, 1H), 8.02-7.73 (m, 5H); 7.16 (m, 2H); 6.16 (s, 2H); 2.5 (s, 3H).
b) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5c)と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発して、標記生成物の精製は、粗製物を水性アンモニアで懸濁し、水で洗浄し、乾燥することにより達成した。収率：76%; TLC (5/2/2 ブタノール/酢酸/水) Rf : 0.81; 1H-NMR (d6-DMSO) : 9.21 (s broad, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.13-6.90 (m, 3H), 6.14 (s, 2H); 5.46 (s, 2H).
c) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5d)と同様に製造した。収率：60%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf :0.15.
実施例17: 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：20%; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.49; Elem. anal.: C20H16N2O5.HCl, 理論値: C: 60.80, H:4.62, N:6.75, 実測値: C: 60.34, H: 4.30, N: 6.44. 1H-NMR (d6-DMSO): 11.7 (s broad, 1H), 9.8-9.6 (m, 2H), 8.7 (s broad, 1H), 8.0-7.96 (m, 2H), 7.9 (dd, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.78 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 1,26 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0,44 (m, 2H).
b) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5b)と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：10%. TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf : 0. 64.
c) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5c)と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発したが、精製は粗製物を水性アンモニアに懸濁し、ろ過し、水、次いでメタノールで洗浄することにより行った。収率：60%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.51; 1H-NMR (d6-DMSO) : 7.57 (dd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.13 (s, 2H); 5.53 (s broad, 2H), 5.05 (s, 2H).
d) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5d)と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：85%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.57.
実施例 18: 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピルメチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 反応をHClなしで行ったことを除き、実施例 5と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピルメチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：25%; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.33; Elem.anal.:C21H18N2O5.HCl, 理論値: C: 65.93, H:4.43, N:7.69, 実測値: C: 65.36, H: 4.27, N: 6.83.1H-NMR (d6-DMSO): 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H); 6.14 (d, 2H); 1.62 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
b) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル-2-シクロプロピルメチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5.b)と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発したが、得られた塩酸塩を水性NaOHで処理し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、標記生成物を得た。収率：15% TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.55.
実施例 19: 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノプロピル-3-メトキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5と同様に製造し、2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノプロピル-3-メトキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：40 %; m.p.: 188.5-190.0℃; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.54; Elem. anal. C20H18N2O6*HCl; 理論値C:57.35 H:4.57 N:6.69; 実測値C:56.34 H:4.5 N:6.03 1H-NMR (d6-DMSO): 11.4 (s broad, 1H), 9.83 (s broad, 1H), 9.5 (s broad, 1H), 8.75 (s broad, 1H), 8.01-7.87 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H); 7.16 (d, 1H); 6.17 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.87 (t, 2H).
b) 2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノプロピル-3-メトキシ)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5b)と同様に製造し、6-アミノ-2-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)-3-ベンジルオキシ-4H-クロメン-4-オンおよび3-メトキシプロピルシアニドから出発したが、得られた塩酸塩を水性NaOHで処理し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、標記生成物を得た。収率：20%. TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.19.
実施例 20: 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
Figure 2011513342
 反応をHClなしで行ったことを除き、実施例5と同様に製造し、2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：68%; m.p.: 104.5-106.5℃;TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf 0.38; 1H-NMR (d6-DMSO): 9.01 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.38-7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 1H); 6.4 (s broad, 1H); 3.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
b) 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5b)と同様に製造し、2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発したが、得られた塩酸塩を水性NaOHで処理し、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し、標記生成物を得た。収率：43%; TLC (85/25/2/1 クロロホルム/メタノール/水/アンモニア) Rf: 0.69, 1H-NMR (d6-DMSO) : 8.81 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.4-7.1 (m, 6H); 6.97 (d, 1H); 6..39 (m, 1H); 5.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); 1.99-1.75 (m, 3H).
c) 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-(N-tertブトキシカルボニルアミノ)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (0,067 mol)のDCM (90ml)の懸濁液に、トリフルオロ酢酸 (30 ml)を加えた。混合物を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。水性NaHCO3を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。固体をエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、乾燥した。収率：78%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf : 0.56.
d) 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-(N-tertブトキシカルボニルアミノ)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例5d)と同様に製造し、2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-6-(N-tertブトキシカルボニルアミノ)-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：74%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール): Rf 0.89,1H-NMR (d6-DMSO) : 9.78 (s broad, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H); 7.79 (dd, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.30 (m, 5H), 6.97 (d, 1H); 5.16 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
e) 2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-6-(N-tertブトキシカルボニルアミノ)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
反応処理をHClなしで行ったことを除き、実施例 5e)と同様に製造した（2-ヒドロキシ-5-アミノ-N-BOC-アセトフェノンから出発した）。収率：41%; 1H-NMR (d6-DMSO): 9.63 (s broad, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H); 7.66 (m, 2H); 6.95 (d, 1H); 3.92 (s, 3H), 1.51 (s, 3H).
f) 2-ヒドロキシ-5-アミノ-N-BOC-アセトフェノン
2-ヒドロキシ-5-アミノ-アセトフェノン塩酸塩 (0,133 mol)のTHF (450ml)懸濁液に、NaHCO3 (0,332 mol)の水 (200ml)溶液を加えた。ジtertブチル-ジカルボネート (0,2 mol)を0℃にて滴加し、混合物を0℃にて1時間および室温にて16時間撹拌した。THFを留去し、混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた固体を石油エーテルに懸濁し、ろ過し、乾燥した。収率：90%; TLC (2/1 石油エーテル/酢酸エチル) Rf :0.63, Elem. anal. C13H17NO4; theory C:62.14 H:6.82 N:5.57; 実測値C:61.6 H:6.91 N:5.30 1H-NMR (d6-DMSO) : 11.54 (s broad, 1H), 9.28 (s broad, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H); 6.9 (d, 1H); 2.59 (s, 3H); 1.48 (s, 9H).
実施例 21: 2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5b)と同様に製造し、2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：45%; m.p.: 284.5-286.0℃. TLC (5/2/2 ブタノール/酢酸/水) Rf :0.28; Elem. anal. C16H13N3O4*HCl; 理論値C:55.26 H:4.06 N:12.08; 実測値C:54.58 H:3.79 N:11.76 1H-NMR (d6-DMSO): 12.28 (s broad, 1H), 11.68 (s broad, 1H), 9.96 (s broad, 1H), 9.65 (s broad, 1H), 8.67 (s broad, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H); 7.69 (dd, 1H); 6.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). MS (EI): 312 (M+1).
b) 2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3-ベンジルオキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン (0.6 g)のエタノール (30ml)懸濁液にHCl 6N (2ml)を加えた。混合物を還流下30時間撹拌し、冷却し、塩酸塩をろ別した。収率：40%.
実施例 22: 2-[(4-ベンジルオキシ-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
Figure 2011513342
 実施例 5b)と同様に製造し、2-[(4-ベンジルオキシ-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-[(1-イミノエチル)アミノ]-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩から出発した。収率：70%; TLC (80/20/2 クロロホルム/メタノール/アンモニア) Rf :0.71; MS (EI) 401 (M+1); IR (KBr): 3423, 3288, 3066, 1677, 1600, 1554, 1395, 1184 cm-1; 1H-NMR (d6-DMSO) : 8.29 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.5-7.3 (m, 4H); 7.17 (d, 2H), 5.18 (s, H), 2,46 (s, 3H).
b) 2-[(4-ベンジルオキシ-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アミノ-4H-1-ベンゾピラン-4-オン塩酸塩
実施例 5b)と同様に製造し、2-[(4-ベンジルオキシ-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オンから出発した。収率：85%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール) Rf: 0.76; Elem. anal. C22H17NO4*HCl; 理論値C:66.75 H:4.58 N:3.54; 実測値C:66.85 H:4.22 N:3.45; 1H-NMR (d6-DMSO): 8.20 (d, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.65-7.35 (m, 6H), 7.22 (d, 2H), 5.22 (s, 2H).
c) 2-[(4-ベンジルオキシ-フェニル]-3-ヒドロキシ-6-アセトアミド-4H-1-ベンゾピラン-4-オン
実施例 5d)と同様に製造した。収率：63%; TLC (9/1 クロロホルム/メタノール); 1H-NMR (d6-DMSO): 10.26 (s broad, 1H), 9.43 (s broad, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6-7.3 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
本発明化合物の薬理学的評価
関節炎（OAおよびRA）は、軟骨の進行性破壊により特徴づけられる。アグリカンは、この軟骨成分の早期破壊は関節機能性の欠如を引き起こす一連の事象をもたらすため、この病変における主な分子標的であることが示されている。アグリカン分子はいくつかの機能性および構造的ドメインからなり、そのうち、G1ドメインが二つの巨大分子間の堅い結合を保証するヒアルロン酸ポリマーに結合し、従って複雑な軟骨構造にて主な通過点の一つを提供するため、球状ドメインG1は重要な役割を担うようである。G1およびG2球状ドメイン間、特に特異的なGlu373-Ala374結合間のアグリカンのタンパク分解的切断がどのようにアグリカン-ヒアルロン酸ネットワークの一貫性を破壊し得、どのようにこの部位にて切断されたアグリカンフラグメントが関節炎患者の滑液にて検出し得るのかが示されている。ADAMTSファミリーに属する二つの酵素ADAMTS-4およびADAMTS-5が、Glu373-Ala374結合重要部位におけるアグリカン切断の主な担い手として同定されている（Arner et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 10, 6594; Tortorella et al., Science, 1999, 284, 1664）。従って、これらの酵素の阻害は、変形性関節炎、関節損傷、乾癬性関節炎および関節リウマチなどの疾患に治療的有益性を提供すべきである。
ADAMTS-4およびADAMTS-5などのADAMTSファミリーのいくつかのメンバーは、腫瘍細胞株にて過剰発現することが見出されており、これらの酵素は癌細胞遊走および血管形成に関与しうる。従って、これらの酵素の阻害は、癌侵襲および腫瘍進行を予防することができ、脳腫瘍などの疾患、特に膠芽細胞腫、結腸癌、多発性骨髄腫、乳癌、子宮頸癌、前立腺癌および肺癌などの疾患に治療的有益性を提供すべきである。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩およびその溶媒和物により発揮されたADAMTS-4およびADAMTS-5活性に対する阻害効果は以下のように評価した。
InviLISAアグリカナーゼ活性アッセイ（Invitek GmbH, Berlin）を用いて、アグリカナーゼ阻害剤をスクリーンし、特徴づけた。アッセイは、Willらの手法（Will H, Dettloff M, Bendzko P, Svenshnikov P, A Quantitative Assay for ag-grecanase Activity; 2005, Journal of Biomolecular Techniques, 16 (4), 459-472）に従い、二段階にて行った。ヒトアグリカン球間ドメインの組換えフラグメント（アグリカン-IGD; T331-G458）をアグリカナーゼで最初にダイジェストする。基質のタンパク分解的切断はN-末端配列ARGSVIL（ARGSVIL-ペプチド）を有するアグリカンペプチドを放出し、次いでこれを二つのモノクローナル抗ペプチド抗体（ELISAモジュール）で定量した。生成物の正確な計算のために、ARGSVIL-ペプチド標準濃度を並行して行った。
詳細には：
1) アグリカン-IGDのアグリカナーゼによるタンパク分解。アグリカン-IGDを試験阻害剤の非存在下（全酵素活性）または存在下（調整酵素活性）にて標準組換えヒトアグリカナーゼ1（C-末端タグを含むADAMTS-4アミノ酸F213-A579）または標準組換えヒトアグリカナーゼ2（C-末端タグを含むADAMTS-5アミノ酸S262-G625）でインキュベーションした。その活性アッセイの30分前に4℃にて酵素を阻害剤または対照（タンパク分解におけるDMSO 0.25%最終濃度）として適切な濃度の希釈剤でプレインキュベーションした。5μlの混合酵素-阻害剤を全容量100μLにて基質（0.1μM最終濃度）に加え、37℃にて15分間インキュベーションした。反応はEDTA含有緩衝液で終了させた。阻害剤を10μM最終濃度にて試験し、＞50%阻害効果を達成した化合物を0.1〜10μM最終濃度に一般的に拡張した範囲にてIC50算出のために評価した。
2) アグリカンペプチドELISA。ARGSVIL-ペプチド標準物質、標準アグリカナーゼを含むアグリカン-IGDのタンパク分解消化、および試験サンプルを抗ARGSVIL-ネオエピトープ抗体でプレコートしたマイクロタイター・ウェルにてインキュベーションした。ARGSVIL-ペプチドをコートした抗体に結合させ、一方、他の成分を洗浄および吸引により除去する。結合ARGSVIL-ペプチドを第二ペルオキシダーゼ標識抗体で検出した。過剰のコンジュゲートを洗浄および吸引により除去した。異なるウェルに結合したペルオキシダーゼの量をペルオキシダーゼ基質TMBとの反応にて測定した。反応を硫酸溶液の添加により停止させ、吸収はマイクロタイター・プレート分光光度計にて450 nmで読む。
式(1)の化合物の典型例のアグリカナーゼ阻害活性を第１表に示す。
第１表
Figure 2011513342
関節炎（OAおよびRA）は、関節機能の欠如を引き起こすことに加えて、疾患進行中の慢性疼痛の増大に関与する。たとえ関節炎が慢性疼痛を引き起こしうる唯一の病変でないとしても、これはこの種の疼痛の一般的およびかなりの典型例である。慢性疼痛は炎症性疼痛、末梢組織損傷／炎症により関連する疼痛、および神経因性疼痛に分けることができる。神経因性疼痛は臨床的には、慢性疼痛症候群と言われる。神経因性疼痛病態は、例えば糖尿病、癌、切断、多発性硬化症などの多くの疾患の結果である。疼痛の臨床管理に有効な薬剤を同定するために、いくつかの代替薬理学的アプローチがここ十年間で行われており、例えばCOX-2阻害剤は炎症性疼痛の治療に有効性を示したが、神経因性疼痛の治療に対する有効性に欠け、さらにCOX-2阻害剤について、所望でない生活を脅かす副作用が報告されている。
アグリカナーゼ阻害特性と独立して、式(I)の化合物は、炎症性、慢性および神経因性疼痛のいくつかのモデルにて有効な鎮痛剤であることが判明した。
従って、本発明化合物は、術後疼痛、筋肉痛、種々の形態の外傷に起因する疼痛ならびに慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛、関節炎に起因する疼痛および内臓痛などの急性および慢性疼痛の治療に有用であるが、これらに限定されない。
本発明化合物は、COX-1またはCOX-2酵素阻害について標準インビトロ試験にて10-5 M濃度まで有効でないことが判明したから、シクロオキシゲナーゼ酵素（COX-1およびCOX-2）の阻害に有効でない。
炎症性および神経因性疼痛の治療のための式(I)の化合物の有効性は、以下のインビボ動物モデルを用いて測定した。
Zymosanの足底内注射誘発性機械的痛覚過敏は、炎症性疼痛のモデルとして用いられた（Meller, Neuropharmacology, 1994, 33, 1471-1478）。このモデルにて、典型的に雄スプラーグ・ドーレー・ラットまたはウィスター・ラット（200-250 g）に3 mg/100μl zymosanの足底内注射を後足の一つに行う。著しい炎症がこの後足に起こる。炎症性損傷の30分前に有効性の評価のために薬物を経口投与する。zymosan投与により誘発された痛覚過敏はRandall-Selitto法を用いて評価した（Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409）。鎮痛効果の定量は無痛覚計により達成され、炎症を起こした後足に適用し、重量を増大させることからなる（130-140 g〜500g）。基底値（一般に230-250 g）および薬物で処置した動物により許容された値との機械的疼痛閾値の差を炎症性チャレンジの4時間後に測定し、機械的痛覚過敏として定義する。機械的痛覚過敏は本発明化合物についてED50として示し、これは対照動物群との比較において50%だけ疼痛閾値を増大することができる投与化合物の用量である。疼痛閾値を100%減少することができる用量を示す対応するED100は、線形用量応答関係がある場合について計算することができる。各試験化合物について、8動物／群で少なくとも三つの用量を用いた。本発明化合物は10、20および40 mg/Kgにて試験した。
上記試験における式(I)の典型的な化合物の値を第２表に概略し、本発明化合物の活性を既知の標準物質の同試験における値と比較する。本発明の典型的な化合物は、標準物質を超えるまたは同等の有効性を示した。さらに、本発明化合物は、高用量における試験においてさえも、ニメスリドにより示されるものと同程度の潰瘍性副作用を示さなかった。
第２表
Figure 2011513342
 NC: 測定不能
式(I)の化合物の鎮痛活性は、さらにカプサイシンの足底内注射により誘発されたものとして疼痛の動物モデルにて評価することができる。
式(I)の化合物の鎮痛活性は、さらに慢性炎症性疼痛の動物モデルにて評価することができる。炎症性疼痛は、臨床的に、末梢および中枢神経系におけるいずれの炎症または可塑性神経変化も長期間起こる関節炎および癌などの慢性病態を伴うことが多いため、炎症性損傷が中枢的な媒介変化を誘発する時間を有する慢性動物実例がより予測性をもたらすことができる。近年、適当なプロトコールの使用とともに炎症性応答用誘発剤としての完全フロイントアジュバント（CFA; ヒト結核菌）の使用がどのようにしてより適切なモデルに起こりうるのかが示された。CFA誘発長期炎症は、慢性疼痛における神経可塑性の関与の検討にも適切であると考えられているため（R. Sharif Naeini, Eur. J. Neuroscience, 2005, 22, 8, 2005-2015）、行動疼痛応答の研究に広く用いられている（K. Walker, Mol Med Today, 1999, 5,319-321）。実験は文献に記載のとおり行う（C.J. Woolf, Br. J. of Pharmacology, 1997, 121, 417-424）；8匹のラットを各群に用い、各生成物を三つの用量にて試験し（3、10、30 mg /kg）、生成物を足底内チャレンジの24時間後に腹腔内投与し、鎮痛活性は該チャレンジに続き24時間から測定を開始した。
第３表において、式(I)の典型化合物についてのこのCFAモデルにて得られる結果を認定標準物質ピロキシカムと比較して示す。Randall-Selittoモデルについて先に記載したものと同じ装備を用いて鎮痛効果を評価し、結果を、薬物で処置した動物とビヒクルのみを与えた対照との疼痛閾値における差異（%）を示す最大百分率効果（MPE）として報告する（重量を増大する後足負荷によりCFA処置を受けた対照と比較した侵害受容作用の軽減）。100%保護は、化合物およびCFAで処置した動物がCFA処置を受けていない対照動物と同じ刺激（重量）に耐えうることを意味する。100%より高いMPEは、化合物およびCFAで処置した動物がCFA処置（痛覚鈍麻）を受けていない対照動物よりも高い刺激（重量）に耐えうることを意味する。0.5時間におけるMPEデータから50%（ED50）および100%（ED100）の保護を与える用量を計算している。
第３表: CFA
Figure 2011513342
 NE: 有効でない
本発明化合物は、この試験にて10および30 mg/Kgの用量にて著しい鎮痛効果を示し、最高用量では著しい鎮痛効果により特徴づけられた。この用量範囲にて、典型的な化合物は参照標準物質ピロキシカムよりはるかに有効である。
有痛性糖尿病性神経障害は、ヒトにおけるインスリン依存性糖尿病の最も一般的な合併症の一つであり；特に、糖尿病は古典的な鎮痛剤により処置できない神経因性疼痛と関連しうる。ラットにおけるストレプトゾトシン（STZ）誘発性糖尿病は、有痛性糖尿病性神経障害のモデルとしてますます用いられ、潜在的な鎮痛剤の有効性を評価している（C. Courteix, Pain 1993, 53, 81-8）。本発明の典型的な化合物を、文献に記載の実験モデルにより、ラットにおけるSTZ誘発性糖尿病を伴う機械的痛覚過敏を軽減する有効性について試験した。糖尿病はSTZの単回用量（75 mg/Kg i.p.）の注射により生成した。糖尿病の誘発後4週間に、動物により進行的に発症した臨床症状（重量、体温および皮膚温、運動性および高血糖症）を厳密にモニターする。
4週間後、糖尿病性ラットにて得られる種々の疼痛刺激（特に機械的刺激）に対するスコアは、正常なラットより大きく、痛覚過敏を示した。糖尿病により誘発される痛覚過敏は上記Randall-Selitto法を用いて評価し、無痛覚計を用いて定量した。この場合も、基底値（一般に230-250 g）と薬物で処置した動物により許容される値との機械的疼痛閾値の差異を機械的痛覚過敏として定義する。本発明化合物は異なる用量で腹腔内投与し（溶液, Tween 80, 食塩水中10%）、機械的痛覚過敏を、ナイーブ非糖尿病性対照に負荷される重量と比較して、薬物で処置した動物とビヒクルのみを与えた対照との疼痛閾値の差異（%）を示す最大百分率効果（MPE）として報告された時間にて測定した。100%保護は、化合物で処置された糖尿病性動物がナイーブ非糖尿病性動物と同じ刺激（重量）を耐えうることを意味する。100%より高いMPEは、化合物で処置された糖尿病性動物が対照非糖尿病性動物（痛覚鈍麻）より高い刺激（重量）を耐えうることを意味する。
第４表において、神経因性疼痛の上記モデルにおける式(I)の典型化合物の効果は、この病変の臨床治療に用いられるいくつかの既知の薬理学的標準物質と比較する。特に、0.5時間におけるMPEデータから50%（ED50）および100%（ED100）の保護を与える用量を計算している。
第４表: 神経因性疼痛
Figure 2011513342
 NE: 有効でない; NC = 測定不能
式1の典型的な化合物である実施例1は、特に10および30 mg/kg（すなわち100%より高い保護）の用量にて、ZymosanおよびCFA試験と同様に、10 mg/kgより低いED50およびED100値で高い有効性を示した。逆に、試験したすべての標準物質は、この実例において、たとえあったとしても、はるかに低い有効性を示した。実際、ED50値はトラマドールおよびアミトリプチリンについてのみ計算したが、ED100は標準物質がSTZにより誘発される痛覚過敏様効果を完全に反転することができなかったため計算できなかった。
医薬組成物
式(I)の化合物は、関節炎、癌および疼痛の治療のための適切な医薬の製造に用いることができる。従って、式(I)の化合物の適当な医薬組成物、その医薬的に許容される塩およびその溶媒和物は、外傷性関節損傷などの関節軟骨、変形性関節炎、関節リウマチおよび乾癬性関節炎などの関節炎などの破壊に伴う疾患の治療に用いることができる。式(I)の化合物の適切な医薬組成物、その医薬的に許容される塩およびその溶媒和物は、脳腫瘍などの疾患、特に膠芽細胞腫、結腸癌、多発性骨髄腫、乳癌、子宮頸癌、前立腺癌および肺癌の治療に用いることができる。
さらに、式(I)の化合物の適当な医薬組成物、その医薬的に許容される塩およびその溶媒和物は、炎症性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、変形性関節炎 疼痛、術後疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害などの急性および慢性疼痛の治療に用いることができるが、これらに限定されない。
本発明化合物は、薬理学的に有効な量にて経口または非経口投与することができる。本明細書において用語非経口としては、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および関節内が挙げられる。式(I)の化合物について本明細書に記載される治療の全方法について、好ましい毎日の経口投薬量は約0.1〜約20 mg/Kg全体重である。式(I)の化合物の個別の投薬の最適な量および間隔は、治療される病態の性質および程度により決定されることもまた、当業者であれば認識される。
治療における式(I)の化合物の使用のために、通常、薬学および現在のガイドラインおよび関連する研究および製造実践に従った剤形に製剤化する。
本発明化合物の好ましい投与経路は、経口である。式(I)の化合物は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および分散性顆粒などの広範な経口剤形に製剤化することができる。適切な担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤として作用することもできる１以上の物質であることができる。
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。経口製剤を製造するために用いられる技術は、従来の混合、造粒および圧縮またはカプセル充填である。経口投与に適切な他の形態としては、乳剤、シロップおよび水溶液が挙げられる。乳剤は例えばレシチン、プロピレングリコールまたはソルビタンモノオレエートなどの乳化剤を用いて製造することができる。水溶液は、有効成分を水に溶解し、適切な着色料、香料、安定化剤を加えることにより製造することができる。
本発明化合物は、水性ビヒクル溶液（すなわち生理食塩水、デキストロース）および／または油状乳剤などの適切な担体を含む組成物として非経口投与（例えば注射または連続注入による）用に製剤化することができる。製剤は単位投与形態、例えばアンプルまたは前充填シリンジにて供することができる。

Claims (22)

  1. 式(I)：
    Figure 2011513342
     ［式中、
    Xは独立して（-CH-）基または窒素原子（-N-）から選択され；
    Yは独立して水素原子（-H）、ヒドロキシ基（-OH）、アルコキシ基（-OR）（ここに、RはC1-C4直鎖または分枝鎖アルキルである）、または-OCH2OCH3基、または-O-CH2COOH基、または-O-CH2COONH2基、または-O-CH2-COOR基、またはアルキル基（-R）（ここに、Rは上記に定義されるとおりである）から選択され；
    R1およびR2は独立してフェニル環のオルト、メタおよびパラ位にて置換しているか、または独立してピリジン環の2、4、5および6位に置換しており；R1およびR2置換基は独立して水素（-H）、フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル（-R）、トリフルオロメチル（-CF3）、シアノ（-CN）、メタンスルホニル（-SO2CH3）、メタンスルホンアミド（-NHSO2CH3）、スルホンアミド（-SO2NH2）、ヒドロキシ（-OH）、アルコキシ（-OR）（ここに、Rは上記に定義されるとおりである）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、ベンジルオキシ（-OCH2Ph）から選択され；
    R1は好ましくは1H-1-イミダゾリル、1H-2-メチル-1-イミダゾリル、1H-4-メチル-1-イミダゾリル、1H-5-メチル-1-イミダゾリル、イミダゾール-2-イル、1-メチル-イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イルまたはメチル-1H-イミダゾール-1-イル（-CH2-1H-イミダゾール-1-イル）から選択される５原子のヘテロ環基であることができ、R1が上記に定義される５原子のヘテロ環である場合、フェニルの3または4位にあることができ、またはピリジン部分の2および6位にあることができ、R2は上記に定義されるとおりであり；
    R1およびR2置換基がフェニルの3および4位にある場合、これらの置換基は適宜アリール部分が縮合した5または6員ヘテロ環を形成することができ、該環は好ましくはジオキソラン、フラン、2,3-ジヒドロフランまたは1H-3,4-テトラヒドロピランであり；ここに、4H-1-ベンゾピラン核の2位における芳香族基はそれぞれ、1,3-ベンゾジオゾール-5-イル基、ベンゾフラン-5-イル-もしくはベンゾフラン-6-イル基、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルもしくは2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル基、または2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル基であり；
    R3は4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の5、7または8位にあり、水素（-H）、フッ素（-F）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル（-R）、ヒドロキシ（-OH） メトキシ（-OCH3）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、カルボキシ（-COOH）、カルボアルコキシ（-COOR）、カルボキサミド（-CONH2）、カルボキシメチル（-CH2COOH）、カルボアルコキシメチル（-CH2COOR）、カルボキサミドメチル（-CH2CONH2）、ジメチルアミノメチル（-CH2NMe2）から選択され、ここに、Rは上記に定義されるとおりであり；
    アミジノ基R4-C(=NH)-NH-は4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の6位にあり、R4は独立して適宜ヒドロキシ基（-OH）、メトキシ基（-OCH3）、エトキシ基（-OC2H5）またはジメチルアミノ基（-NMe2）、フェニルまたは置換フェニルで置換されていてもよい、シクロプロピル（-C3H5）、シクロプロピルメチル（-CH2C3H5）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル（-R）から選択され、ここに、置換フェニルは以下の基の少なくとも一つで置換されているフェニルであり：フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、メトキシ（-OCH3）および3,4-メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）；さらに、R4はフェニルまたは上記に定義されるような置換フェニル、または-2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリルなどのヘテロ環であることができる］
    で示される化合物およびそのすべての可能な互変異性体、医薬的に許容される塩またはその塩の溶媒和物もしくは水和物形態。
  2. 置換基Xが炭素原子であり、Yが独立して水素原子（-H）またはアルキル基（-R）であり、R、R2、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  3. 置換基Xが炭素原子であり、Yが独立してヒドロキシ基（-OH）、アルコキシ基（-OR）、-OCH2OCH3、-O-CH2COOH、-O-CH2COONH2または-O-CH2-COORから選択され、R、R2、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  4. 置換基Xが窒素原子であり、Yが独立して水素原子（-H）またはアルキル基（-R）から選択され、R、R2、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  5. 置換基Xが窒素原子であり、Yが独立してヒドロキシ基（-OH）、アルコキシ基（-OR）、-OCH2OCH3、-O-CH2COOH、-O-CH2COONH2または-O-CH2-COORから選択され、R、R2、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  6. 置換基Xが（-CH-）基であり、Yが請求項１に定義されるとおりであり、R1およびR2が独立してフェニル環のオルト、メタおよびパラ位における置換基であり、独立して水素（-H）、フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキル、トリフルオロメチル（-CF3）、シアノ（-CN）、メタンスルホニル（-SO2CH3）、メタンスルホンアミド（-NHSO2CH3）、スルホンアミド（-SO3NH2）、ヒドロキシ（-OH）、アルコキシ（-OR）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、ベンジルオキシ（-OCH2Ph）から選択される、R、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  7. 置換基Xが（-CH-）基であり、Yが請求項１に定義されるとおりであり、R1が好ましくは1H-1-イミダゾリル、1H-2-メチル-1-イミダゾリル、1H-4-メチル-1-イミダゾリル、1H-5-メチル-1-イミダゾリル、イミダゾール-2-イル、1-メチル-イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イルまたは-CH2-1H-イミダゾール-1イルから選択される５原子のヘテロ環基であることができ、R1基がここに定義される５原子のヘテロ環である場合、フェニルの3および4位にあることができ、R、R2、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  8. 置換基Xが（-CH-）基であり、Yが請求項１に定義されるとおりであり、R1およびR2置換基がフェニルの3および4位にあり、アリール部分が縮合した5または6員ヘテロ環を形成し；該環がジオキソラン、フラン、2,3-ジヒドロフランまたは1H-3,4-テトラヒドロピラン部分であり；ここに、4H-1-ベンゾピラン核の2位にある芳香族基がそれぞれ1,3-ベンゾジオゾール-5-イル、ベンゾフラン-5-イルまたはベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルまたは2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルであり、R、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  9. 置換基Xが窒素原子であり、Yが請求項１に定義されるとおりであり、R1およびR2置換基が独立してピリジン環の2、4、5および6位にあり、R1およびR2置換基が独立して水素（-H）、フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、アルキル（-R）、トリフルオロメチル（-CF3）、シアノ（-CN）、ヒドロキシル（-OH）、アルコキシ（-OR）、トリフルオロメトキシ（-OCF3）、ベンジルオキシ（-OCH2Ph)から選択され、R、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  10. 置換基Xが窒素原子であり、Yが請求項１に定義されるとおりであり、R1が1H-1-イミダゾリル、1H-2-メチル-1-イミダゾリル、1H-4-メチル-1-イミダゾリル、1H-5-メチル-1-イミダゾリル、イミダゾール-2-イル、1-メチル-イミダゾール-2-イル、オキサゾール-2-イルまたはメチル-1H-イミダゾール-1-イル（-CH2-1H-イミダゾール-1イル）などの５原子のヘテロ環基であることができ；R1基がここに定義される５原子のヘテロ環である場合、ピリジン環の6位にあることができ、R、R2、R3およびR4が請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  11. 置換基Xが請求項１に定義されるとおりであり、アミジノ基R4-C(=NH)-NH-が4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の6位にあり、R4が独立して適宜ヒドロキシ基（-OH）、メトキシ基（-OCH3）、エトキシ基（-OC2H5）またはジメチルアミノ基（-NMe2）、フェニルまたは置換フェニルで置換されていてもよい、シクロプロピル（-C3H5）、シクロプロピルメチル（-CH2C3H5）、C1-C4直鎖または分枝鎖アルキルから選択され、置換フェニルが以下の基：フッ素（-F）、塩素（-Cl）、臭素（-Br）、メトキシ（-OCH3）および3,4-メチレンジオキシ（-O-CH2-O-）の少なくとも一つで置換されているフェニルであり、R、R1、R2、R3およびYが請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  12. 置換基Xが請求項１に定義されるとおりであり、アミジノ基R4-C(=NH)-NH-が4H-1-ベンゾピラン-4-オン核の6位にあり、R4が独立してフェニルもしくは上記に定義される置換フェニル、または-2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-オキサゾリル、3-オキサゾリル、2-チアゾリル、3-チアゾリルなどのヘテロ環から選択され、R、R1、R2、R3およびYが請求項１に定義されるとおりである、請求項１記載の式(I)の化合物。
  13. 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩から選択される、医薬的に許容される塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
  14. 医薬的に許容される溶媒和物または水和物の形態である、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
  15. 外傷性関節損傷、変形性関節炎、関節リウマチおよび乾癬性関節炎などの関節炎の薬物療法用医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  16. 脳腫瘍、特に膠芽細胞腫、結腸癌、多発性骨髄腫、乳癌、子宮頸癌、前立腺癌および肺癌の薬物療法用医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  17. 変形性関節炎および関節リウマチ疼痛、術後疼痛、内臓痛、癌、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛と関連する疼痛、糖尿病性神経障害性急性および慢性疼痛、術後疼痛、筋肉痛、種々の形態の外傷、疼痛に起因する疼痛などの急性および慢性疼痛の薬物療法用医薬の製造のための請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物の使用。
  18. 少なくとも一つの請求項１〜１２のいずれか記載の化合物を有効成分（製剤原料）とし、さらにビヒクル、結合剤、香料、甘味料、抗凝集剤（disaggregates）、保存剤、保湿剤およびその混合物からなる群から選択される医薬的に不活性な成分、または移動もしくは経粘膜吸収を容易にするか、または時間をかけた有効成分の制御放出を可能にする、成分を含む、医薬組成物（製剤）。
  19. 少なくとも一つの請求項１〜１２のいずれか記載の化合物を有効成分（製剤原料）とし、さらに水性ビヒクル溶液（すなわち食塩水、デキストロース）および／または油状乳剤などのビヒクルからなる群から選択される医薬的に不活性な成分を含む、非経口用（静脈内、筋肉内、皮下、皮内、関節内）医薬組成物（製剤）。
  20. 請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物を式(II)の化合物から製造する方法：
    Figure 2011513342
     ［式中、
    置換基X、R1、R2、R3およびR4は式(I)の化合物について先に定義したものと同じ意義を有し、式(I)の化合物におけるYについて先に定義した意義に加えて、置換基Wはベンジルオキシまたはシリルオキシ基であることができ；
    Wがベンジルオキシまたはシリルオキシ基である式(II)の化合物をYがヒドロキシである式(I)の化合物に変換する方法は、Wがベンジルオキシである場合には触媒的水素化により、またはWがシリルオキシ基である場合にはフッ化テトラブチルアンモニウムもしくは水性酸処理により行われ；
    R3がメトキシ（-OCH3）、カルボアルコキシ（-COOR）、カルボアルコキシメチル（-CH2COOR）であり、Rが上記に定義されるとおりである式(II)の化合物は、R3がヒドロキシ（-OH） カルボキシ（-COOH）、カルボキサミド（-CONH2）、カルボキシメチル（-CH2COOH）、カルボキサミドメチル（-CH2CONH2）、ジメチルアミノメチル（-CH2NMe2）である式(I)の化合物に変換することができ；
    そのような変換は、式(II)の化合物を水性塩酸もしくは臭化水素酸で、またはR3がメトキシ（-OCH3）である場合には三臭化アルミニウムもしくは三臭化ホウ素で処理してR3をヒドロキシ（-OH）に変換するか、またはR3がカルボアルコキシ（-COOR）、カルボアルコキシメチル（-CH2COOR）である場合には水酸化ナトリウムもしくはカリウムで処理し、R3がカルボキシ（-COOH）、カルボキシメチル（-CH2COOH）である式(I)の化合物に変換することにより達成し；
    カルボキシレートは適宜塩化アシルまたは混合無水物活性化およびアンモニアとの反応により対応するアミド（-CONH2）またはカルボキサミドメチル誘導体（-CH2CONH2）に変換することができ；
    カルボキシレートは適宜混合無水物の水素化ホウ素ナトリウム還元、次いでジメチルアミンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるR3がジメチルアミノメチル（-CH2NMe2）である式(I)の化合物への還元的アミノ化により対応するアルデヒドに変換することができ；
    Wがアルコキシ基（-OR）、-OCH2OCH3または-O-CH2-COORであり、Rが上記に定義されるとおりである式(II)の化合物は、R3基の変換について先に定義した同じ方法を用いて、Yがヒドロキシ基（-OH）、-O-CH2COOHまたは-O-CH2COONH2である式(I)の化合物に変換することができる］。
  21. 請求項２０記載の式(II)の化合物を式(III)の化合物から製造する方法：
    Figure 2011513342
     ［式中、
    置換基X、R1、R2、R3、R4およびWは式(II)の化合物について先に定義したものと同じ意義を有し；
    該方法は、適切な不活性溶媒、好ましくはジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、ジグリム、ヘキサンもしくはトルエン中またはシアニドを溶媒として用いて、式(III)の化合物を適切なシアニド（R4CN）および適切な触媒で処理することを含み；
    適切な触媒は好ましくはヘキサン、トルエンから選択される炭化水素溶媒中のトリメチルアルミニウム、乾燥塩酸およびメタンスルホン酸から選択されるか；
    あるいは、式(III)の化合物の式(II)の化合物への変換は、R4が式(I)の化合物について定義したとおりであり、Rがエチルまたはメチルである式R4C(=N)-ORのイミデートで処理することにより得ることができ；
    該方法は通常、適切な溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノール中、トリエチルアミンまたはN-メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下、25℃から還流温度まで変化させることができる温度にて行う］。
  22. 請求項１〜１３のいずれか記載の式(I)の化合物を式(III)の化合物から製造する方法：
    Figure 2011513342
     ［式中、
    置換基Y、R1、R2、R3、R4は請求項(I)記載のとおりであり、Wは式(II)の化合物について先に定義したものと同じ意義を有し；
    式(I)の化合物は請求項２２記載の方法を用いて式(III)の化合物から直接得ることができ、
    但し、Y、W、R1、R2、R3、R4は式(III)の化合物の式(I)の化合物への直接的変換に用いられる方法に適切なものである］。
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