KR100903713B1 - 바닐로이드 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 크로멘 화합물의 바닐로이드로서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007001796611-pct00101
상기 식 중,
R1, R2, R3, R4, R5 및 m은 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
바닐로이드, 길항제, 크로멘, 염증성 질환

Description

바닐로이드 길항제로서 유용한 크로몬 유도체 {Chromone Derivatives Useful as Vanilloid Antagonists}
본 발명은 바닐로이드 길항제로서의 크로몬 유도체의 용도, 신규한 특정 크로몬 유도체, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 이를 함유한 제약 조성물에 관한 것이다.
제1 면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 하기 화학식 (I)의 크로몬 화합물의 바닐로이드 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007001796611-pct00001
상기 식 중,
R1은 Cl-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, 테트라히드로푸릴 또 는 (C1-C6알킬)아미노이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 히드록시, Cl-C6알콕시, Cl-C6알킬티오, Cl-C6알킬, (Cl-C6알콕시)C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 m이 2 또는 3일 경우, 인접 탄소 원자에 결합한 2개의 라디칼 R2는 함께 기 -O-CH2-O-를 형성할 수 있고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이고;
R4는 히드록시, 에스테르화 히드록시, 에테르화 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 또는 기
Figure 112007001796611-pct00002
또는 기
Figure 112007001796611-pct00003
(여기서, R4a는 수소, Cl-C6알킬, (C1-C6알콕시카르보닐)페닐, 벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)피페리딜, (디-(C1-C6알킬)아미노)펜에틸 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R5는 수소, C1-C6알콕시 또는 히드록시이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
제1 면의 특정 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 크로몬 화합물의 바닐로이드 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I) 중,
R1은 Cl-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 트리-할로 치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 또는 기
Figure 112007001796611-pct00004
(여기서, R2a는 C1-C6알킬임)이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시이고;
R4는 히드록시, 에스테르화 히드록시, 에테르화 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 또는 기
Figure 112007001796611-pct00005
또는 기
Figure 112007001796611-pct00006
(여기서, R4a는 Cl-C6알킬임) 이고;
R5는 수소 또는 히드록시이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
제2 면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 하기 화학식 (Ia)의 신규 크로몬 화합물에 관한 것이며, 단, 하기 화학식 (Ia)에서 R2가 할로이고, m이 1이고, R3이 수소 또는 히드록시이고, R4가 히드록시 이면, R1은 메틸 이외의 것임을 전제 조건으로 한다.
Figure 112007001796611-pct00007
상기 식 중,
R1은 Cl-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, 테트라히드로푸릴 또는 (C1-C6알킬)아미노이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 히드록시, Cl-C6알콕시, Cl-C6알킬티오, Cl-C6알킬, (Cl-C6알콕시)C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 m이 2 또는 3일 경우, 인접 탄소 원자에 결합한 2개의 라디칼 R2는 함께 기 -O-CH2-O-를 형성할 수 있고;
R3은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시 또는 기 -C(=O)-R2a (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이고;
R4는 히드록시, 에스테르화 히드록시, 에테르화 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 또는 기
Figure 112007001796611-pct00008
또는 기
Figure 112007001796611-pct00009
(여기서, R4a는 수소, Cl-C6알킬, (C1-C6알콕시카르보닐)페닐, 벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)피페리딜, (디-(C1-C6알킬)아미노)펜에틸 또는 C3-C6시클로알킬이고;
m은 1, 2 또는 3이다.
제2 면의 특정 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 (Ia)의 신규 크로몬 화합물에 관한 것이며, 단, 화학식 (Ia)에서 R2가 할로이고, m이 1이고, R3이 수소 또는 히드록시이고, R4가 히드록시이면, R1은 메틸이외의 것임을 전제 조건으로 한다.
화학식 (Ia) 중,
R1은 Cl-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 트리-할로 치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 또는 기
Figure 112007001796611-pct00010
(여기서, R2a는 C1-C6알킬임)이고;
R3은 수소, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시이고;
R4는 히드록시, 에스테르화 히드록시, 에테르화 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 또는 기
Figure 112007001796611-pct00011
또는 기
Figure 112007001796611-pct00012
(여기서, R4a는 Cl-C6알킬임) 이고;
m은 1 또는 2이다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다.
"C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지형 C1 내지 C6-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다.
"C1-C6알콕시"는 직쇄 또는 분지형 C1 내지 C6-알킬-옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 I, Br, Cl 또는 F일 수 있다.
"에스테르화 히드록시"는 아실옥시, 바람직하게는 C1-C6알카노일옥시, 더 바람직하게는 C1-C4알카노일옥시, 또는 C1-C6알콕시카르보닐옥시를 나타낸다.
"에테르화 히드록시"는 C1-C6알콕시, 바람직하게는 C1-C4알콕시, 벤질옥시, -0-P(=O)(OH)2, (C1-C6알킬)피롤리디닐옥시, 피라졸릴-치환된 C1-C6알콕시기, 또는 1,4-디아자시클로헥실-치환된 C1-C6알콕시기, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시카르보닐로 치환된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
본 발명의 크로몬 화합물은 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태로 존재한다. 본 발명은 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 후자와 관련해서, 본 발명에 따른 제약학적 용도로 적합한 제약상 허용되는 산 부가염으로는 특히 염산염을 들 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)에서, 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 하기 의미가 바람직하다:
(a) R1은 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 디-(C1-C4알킬)C1-C4알킬이고;
(b) 각각의 R2는 독립적으로 클로로, 플루오로, 트리플루오로-치환된 C1-C4알킬, 더 바람직하게는 트리플루오로메틸, C1-C4알킬카르보닐, 더 바람직하게는 메틸카르보닐, 또는 히드록시C1-C4알킬, 더 바람직하게는 히드록시메틸이고;
(c) R3은 수소, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
(d) R4는 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이다.
제3 면에서, 본 발명은 하기 반응식으로 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
A. R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 히드록시이고, m이 1인 화학식 (Ia)의 화합물의 제조용
Figure 112007001796611-pct00013
일반적 기재:
반응식 A의 제1 단계는 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에서 레소르시놀을 4-클로로페닐아세트산으로 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 아실화시켜 화학식 1의 에탄온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
제2 단계의 제1 부분:
Figure 112007001796611-pct00014
일반적 기재:
반응식 A의 제2 단계의 제1 부분은 유기 염기, 예를 들어 피리딘의 존재하에서 화학식 1의 에탄온 화합물을 적합한 무수물로 고리화/에스테르화시켜 화학식 2의 에스테르 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
제2 단계의 제2 부분:
Figure 112007001796611-pct00015
일반적 기재:
반응식 A의 제2 단계의 제2 부분은 화학식 2의 에스테르 화합물을 수성 수산화칼륨으로 가수분해시켜 화학식 3의 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
B. 특정 카르브알데히드 화합물의 제조용
Figure 112007001796611-pct00016
일반적 기재:
반응식 B1의 제1 단계는 아세트산의 존재하에서 반응식 A에서 언급된 바와 같이 제조된 화학식 3의 크로멘-4-온 화합물을 헥사메틸렌테트라민과 반응시켜 이민 화합물을 수득한 후 이것을 염산과 반응시켜 화학식 4의 카르브알데히드 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00017
일반적 기재:
반응식 B1의 제2 단계는 화학식 4의 카르브알데히드 화합물을 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 4의 카르브알데히드 화합물의 히드록시기를 벤질화시켜 화학식 5의 벤질화 카르브알데히드 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
C. R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 메톡시이고, R4가 히드록시이고 m이 1인 화학식 (Ia) 화합물의 제조용
Figure 112007001796611-pct00018
일반적 기재:
반응식 B2의 제1 단계는 반응식 B1에서 언급된 바와 같이 제조된 화학식 5의 벤질화 카르브알데히드 화합물을 m-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 오일을 수득하고 이를 10% KOH 용액으로 처리하여 화학식 6의 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00019
일반적 기재:
반응식 B2의 제2 단계는 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 6의 크로멘-4-온 화합물을 요오도메탄으로 알킬화시켜 화학식 7의 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것 을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00020
일반적 기재:
반응식 B2의 제3 단계는 수소 기체의 존재하에서 화학식 7의 크로멘-4-온 화합물을 카본상의 팔라듐으로 탈벤질화시켜 화학식 8의 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
올레산 나트륨염의 제조:
Figure 112007001796611-pct00021
올레산 나트륨염의 제조는 질소 분위기하에서 화학식 8의 크로멘-4-온 화합물을 수소화나트륨과 반응시켜 상응하는 화학식 8a의 나트륨 7-올레이트 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 C2-C6알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시이고, R4가 히드록시이고 m이 1인 화학식 (Ia)의 화합물은 문헌에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있는 상응하는 케톤 화합물을 활용하여 제조할 수 있다.
D. R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 C2-C6알킬이고, R4가 히드록시이고 m이 1인 화학식 (Ia)의 화합물의 제조용
Figure 112007001796611-pct00022
상기 식 중, Rx는 수소 또는 C1-C4알킬임
일반적 기재:
반응식 B3의 제1 단계는 질소 분위기하에서 반응식 B1에서 언급된 바와 같이 제조된 화학식 5의 카르브알데히드 화합물을 수소화나트륨과 알킬 트리페닐포스포늄 브로마이드의 혼합물과 비티그(Wittig) 반응시켜 화학식 9의 8-알케닐 치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00023
일반적 기재:
반응식 B3의 제2 단계는 수소 기체의 존재하에서 화학식 9의 8-알케닐 치환된 크로멘-4-온 화합물을 탄소 상의 팔라듐으로 탈벤질화/수소화시켜 화학식 10의 8-알킬 치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
문헌에 개시된 방법에 의해 화학식 5의 카르브알데히드 화합물을 환원시켜 R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 메틸이고, R4가 히드록시이고, m인 1인 화학식 (Ia)의 화합물을 제조할 수 있다.
E. R1, R2 및 m이 상기에 정의된 바와 같고, R3이 수소이고 R4가 히드록시인 화학식 (Ia)의 화합물의 제조용.
Figure 112007001796611-pct00024
일반적 기재:
반응식 C의 제1 단계는 무수 탄산칼륨 및 요오드화칼륨의 존재하에서 2,4-디히드록시아세토페논의 4-위치를 4-메톡시벤질 클로라이드로 선택적으로 알킬화시켜 화학식 11의 에탄온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00025
일반적 기재:
반응식 C의 제2 단계는 트리에틸아민 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 화학식 11의 에탄온 화합물을 알카노일 클로라이드로 아실화시켜 화학식 12의 에스테르 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00026
일반적 기재:
반응식 C의 제3 단계는 화학식 12의 에스테르 화합물을 수소화나트륨과 반응시킨 후 수성 수산화암모늄으로 처리하여 화학식 13의 화합물을 수득하는 것을 포 함한다.
Figure 112007001796611-pct00027
일반적 기재:
반응식 C의 제4 단계는 유기 염기, 예를 들어 이미다졸 및 촉매량의 4-디메틸아미노 피리딘의 존재하에서 화학식 13의 화합물을 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 화학식 13의 화합물의 페놀릭 히드록시기를 선택적으로 실릴화시켜 상응하는 화학식 14의 실릴화 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00028
일반적 기재:
반응식 C의 제5 단계는 화학식 14의 실릴화 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 화학식 15의 디온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00029
일반적 기재:
반응식 C의 제6 단계는 화학식 15의 디온 화합물을 진한 황산으로 탈실릴화/고리화/탈벤질화시켜 화학식 16의 3-브로모-치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00030
일반적 기재:
반응식 C의 제7 단계는 촉매량의 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 수성 탄산나트륨의 존재하에서 화학식 16의 3-브로모-치환된 크로멘-4-온 화합물을 페닐 치환된 보론산과 스즈끼(Suzuki) 반응시켜 화학식 17의 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
F. R1이 상기에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 아 미노, (C1-C6알킬)아미노, 기
Figure 112007001796611-pct00031
또는 기
Figure 112007001796611-pct00032
(여기서, R4a는 상기에 정의된 바와 같고 m은 1임)인 화학식 (Ia)의 화합물의 제조용.
Figure 112007001796611-pct00033
일반적 기재:
반응식 D의 제1 단계는 유기 염기, 예를 들어 피리딘, 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 반응식 A에서 언급된 바와 같이 제조된 화학식 3의 크로멘-4-온 화합물을 트리플릭산 무수물과 반응시켜 화학식 18의 트리플루오로메탄 술폰산 에스테르 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00034
상기 식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같음
일반적 기재:
반응식 D의 제2 단계의 제1 부분은 질소 분위기하에서, 팔라듐 아세테이트, 탄산세슘 및 라세믹-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸의 존재하에서 화학식 18의 트리플루오로메탄 술폰산 에스테르 화합물을 벤조페논 이민과 반응시켜 화학식 19의 7-벤즈히드릴리덴-치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
Figure 112007001796611-pct00035
일반적 기재:
제2 단계의 제2 부분은 화학식 19의 7-벤즈히드릴리덴-치환된 크로멘-4-온 화합물을 2M HCl로 산 가수분해시켜 R4가 NH2이고, R1이 상기에 정의된 바와 같은 화학식 20의 크로멘-4-온 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
화학식 20의 화합물을 활용하여 문헌에 기재된 방법에 의해 상응하는 알킬아민, 아미드 및 카르바메이트를 제조할 수 있다. 더 특히, 적절한 알데히드 또는 케톤을 활용하여 화학식 20의 화합물을 환원성 알킬화시켜 알킬아민을 제조할 수 있다. 달리는, 화학식 20의 화합물을 C1-C6알킬 할라이드와 반응시킬 수 있다. 화 학식 20의 화합물을 적절한 아실 클로라이드로 아실화시켜 아미드를 제조할 수 있다. 화학식 20의 화합물을 적절한 알킬클로로포르메이트와 반응시켜 카르바메이트를 제조할 수 있다.
반응식 A 및 반응식 C에서 출발 화합물은 시판되는 공지된 화합물이다.
상기 방법에 따른 반응 혼합물의 후처리 및 이렇게 수득된 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 그 역도 또한 같다.
광학적으로 순수한 형태의 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 널리 공지된 절차, 예를 들어 키랄 매트릭스를 사용한 HPLC에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득할 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다.
입체 이성질체 혼합물, 예를 들어 부분입체 이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어 부분입체 이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상 이성질체는 부분입체 이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울상 이성질체-순수한 키랄 산을 사용한 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기재를 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
필요에 따라 수행되는 임의의 추가의 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 화합물의 관능기는 비보호된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 하기 언급된 하나 이상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 그 후, 보호기는 그에 기재된 방법 중 하나에 따라 전체적으로 또는 부분적으로 제거된다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있으며, 원하지 않는 부반응에 대해 관능기를 보호해야 한다. 그들 자신이 용이하게, 즉 원하지 않는 부반응 없이 전형적으로 용매화, 환원, 광분해, 또는 효소 활성에 의해, 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에서 제거되며, 최종-생성물에 존재하지 않는다는 것이 보호기의 특징이다. 당업자는 어느 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한지를 알고 있거나 용이하게 확립할 수 있다.
보호기에 의한 이러한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고 문헌, 예를 들어 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973)]; [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981)]; [The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981)]; [Methoden der organischen Chemie ( Methods of organic chemistry ), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]; [H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren , Peptide , Proteine ( Amino acids , peptides, proteins ), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982)]; 및 [Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate ( Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives ), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 공정 단계는 공지된 반응 조건하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건하에서, 바람직하게는 사용된 시약에 불활성이고 이를 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에서, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 전형적으로 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에서, 반응 및/또는 반응물의 종류에 따라 감소된 온도, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 -100℃ 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 150℃, 예를 들어 -80℃ 내지 60℃ 범위에서, 실온에서, -20℃ 내지 40℃에서, 또는 사용된 용매의 비점에서, 대기압하에서 또는 폐쇄 용기에서, 적절할 경우 압력하에서, 및/또는 불활성 분위기에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소하에서 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 디-(C1-C4알킬)C1-C4알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로-치환된 C1-C4알킬, C1-C4알킬카르보닐 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3이 수소, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알 콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
R5가 수소 또는 히드록시이고;
m이 1 또는 2인 것들이다.
더 바람직한 화학식 (I)의 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 디-(C1-C4알킬)C1-C4알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸카르보닐 또는 히드록시메틸이고;
R3이 수소, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
R5가 수소 또는 히드록시이고;
m이 1인 것들이다.
화학식 (Ia)의 바람직한 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 디-(C1-C4알킬)C1-C4알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로-치환된 C1-C4알킬, C1-C4알킬카르보닐 또는 히드록시C1-C4알킬이고;
R3이 수소, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
m이 1 또는 2인 것들이다.
화학식 (Ia)의 더 바람직한 화합물은
R1이 C1-C4알킬, (C1-C4알킬)C1-C4알킬 또는 디-(C1-C4알킬)C1-C4알킬이고;
R2가 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸카르보닐 또는 히드록시메틸이고;
R3이 수소, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시 또는 (C3-C6시클로알킬)C1-C4알콕시이고;
R4가 히드록시, 아미노 또는 (C1-C4알킬)아미노이고;
m이 1인 것들이다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 좀 더 바람직한 화합물은 실시예, 예를 들어 실시예 1 및 3 내지 30의 화합물이다.
본 발명의 다른 면은 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염이 이로운 약물학적 활성을 갖고, 따라서 약제로서 유용하다는 사실에 관한 것이다. 특히, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 인간 바닐로이드 길항성 활성을 나타낸다. 더 특히, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 하기와 같이 캡사이신 억제능 및 TRPV1 이온 채널의 낮은 pH 활성화에 의해 입증된 바와 같이 TRPV1 수용체에 활성이다.
인간, 래트 또는 기니아 피그 TRPV1 수용체를 발현하도록 형질감염된 차이니스 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary)-K1 (CHO-K1) 세포를 소 태아 혈청 (10％), 2 mM L-글루타민, 100 IU/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 350 내지 700 ㎍/mL 제네티신이 보충된 뉴클레오시드가 없는 최소 필수 배지(Minimal Essential Media; MEM) 알파 배지에서 성장시켰다. 모든 시약은 인비트로젠(Invitrogen)에서 공급되었다. 세포를 T-175 플라스크 또는 코스타(Costar) 블랙, 투명-바닥 96-웰 뷰 플레이트에서 성장시키고, 5％ CO2 및 95％ 공기의 분위기를 갖는 90％ 습도 인큐베이터에서 37℃에서 유지하였다. 세포를 1:10 내지 1:20의 비율로 주 2회 계대배양(passage)시켜 일정한 성장을 유지하였다. 실험용으로, 세포를 대략 80％ 컨플루언시(confluency)에서 수거하고, 100 ㎕ 배지에 웰당 40,000개의 세포로 뷰 플레이트 상에 플레이팅하고, 밤새 성장시켰다.
칼슘 이동 분석
캡사이신 분석을 하는 날에, 배지를 흡인하고, 세포를 100 ㎕ 10 mM N-2-(히드록시에틸피페라진-N'-[2-에탄-술폰산] (HEPES) 완충된 행크(Hank) 염 평형 용액 (HBSS) (pH 7.4)으로 세척하였다. 그 후, 세포를 0.01％ 플루로닉 F-127을 함유하는 HEPES 완충된 HBSS 중 제조된 2.3 μM의 래티오메트릭(ratiometric) 칼슘 결합 염료 푸라(fura)-2/AM (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) 제품)과 함께 40분 동안 인큐베이션하였다. pH 분석을 위해, HEPES를 빼고, HBSS의 pH를 7.4로 조정하였다. 분석 완충액 100 ㎕로 2회 세척한 후, 세포를 시험 화합물 (HBSS (pH 7.4) 중 제조됨) 100 ㎕와 함께 0.001 내지 30 μM의 농도에서 2벌로 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 몰레큘라 디바이스 플렉스스테이션(Molecular Devices Flexstation)에 놓았다. TRPV1 수용체를 캡사이신 또는 낮은 pH의 적용에 의해 자극시켰다. 가능한 길항성에 대한 화합물의 효과를 시험하기 위해, 캡사이신을 래트 TRPV1 수용체에 대해 0.05 μM, 인간 및 기니아 피그에 대해 0.1 μM인 EC80 농도로 사용하였다. pH 실험용으로, 낮은 pH 완충된 용액 [HBSS 중 60 mM 2-[N-모르폴리노]에탄 술폰산 (MES)]을 분석 웰에 첨가하여 최종 pH 5.5를 얻었다.
길항제 IC50 값 (pH 5.5 또는 캡사이신에 대한 반응을 50％ 억제하는 길항제의 농도)을 측정하기 위해, 10 이상의 길항제 농도를 2벌로 측정하였다. 길항제의 존재하에서의 반응을 캡사이신 또는 낮은 pH에 대한 대조군 반응의 퍼센트로서 계산하고, 길항제의 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50을 액티버티-베이스(Activity-Base) 소프트웨어 (v5.0.10) 또는 마이크로칼 오리진(Microcal Origin) (v7.03)에 의해 사인곡선-로그 곡선에 대한 비-선형 회귀 분석에 의해 추정하였다. 상기 값을 적어도 3개의 독립적인 실험에 대해 평균하였다 (평균 및 평균의 표준 오차).
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물, 예를 들어 실시예 1 및 실시예 3 내지 30의 화합물은 0.004 내지 30 μM 범위에서 IC50 값을 갖는 TRPV1 수용체 길항제 활성을 나타낸다.
상기 관점에서, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 바닐로이드 수용체 차단제로서, 예를 들어 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유용하다. 이러한 상태로는 특히 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증 (골관절염), 암 통증, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통) 및 수술 통증 (일반 수술, 부인과 수술)을 들 수 있다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 특히 만성 통증, 특히 염증성, 예를 들어, 만성 염증성 통증; 염증성 질환, 예를 들어, 염증성 기도 질환, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 또는 천식; 감기; 요실금; 편두통; 내장 장애, 예를 들어, 염증성 장 질환; 비염; 방광염, 예를 들어 사이질 방광염; 췌장염; 포도막염; 염증성 피부 장애; 및 류마티스성 관절염의 치료 및 예방에 유용하다.
따라서, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 예를 들어 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료를 위한 바닐로이드 수용체 길항제로서, 및 염증성 반응, 질환 또는 상태의 치료용 뿐만 아니라 알러지 반응의 치료용 항염증제 및/또는 항부종제로서 유용하다. 그의 진통성/항염증성 프로파일을 고려하면, 이들은 염증성 통증의 치료, 통각과민의 치료, 특히 중증 만성 통증의 치료에 유용하다. 이들은 예를 들어 통증, 염증 및/또는 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 외상의 결과로서의, 후속의 수술 개입, 예를 들어 수술후 진통제에 이어지는 부종의 치료, 뿐만 아니라 다양한 기원의 염증성 통증의 치료, 예를 들어 골 및 류마티스성 관절염 및 류마티스성 질환, 건초염 및 통풍의 치료에 유용하다. 이들은 또한 예를 들어 앙기나, 월경 또는 암과 관련된 통증의 치료용 진통제로서 적합하다. 항염증제/항부종제로 서, 이들은 또한 예를 들어 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진의 치료에 유용하다.
바닐로이드 수용체 차단제로서, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 위장관 또는 자궁의 연축의 치료용, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염 또는 췌장염의 요법에서 평활근 이완제로서 유용하다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 기도 과반응의 요법용 및 기도 질환, 특히 천식과 관련된 염증성 증상의 치료용 작용제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 작용제는 예를 들어 천식에서의 기도 과반응의 제어, 제한 또는 반전에 사용된다.
본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 및, 특히 외인성 천식 둘다를 포함한 어떤 종류 및 기원의 천식도 포함한다. 따라서, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 알러지성 천식 뿐만 아니라 예를 들어 운동으로 유도된 천식, 직업성 천식, 박테리아 감염후 유도된 천식, 다른 비-알러지성 천식 및 "헐떡거리는 아이 증후군(wheezy-infant syndrome)"의 치료에 유용하다.
천식의 치료에서의 효능은 예를 들어 급성 천식의 대증 공격 또는 기관지수축제 공격의 감소된 빈도 또는 중증도, 및 다른 대증 요법, 예를 들어 항염증 요법, 예를 들어 코르티코스테로이드; 또는 기관지확장제, 예를 들어 β2 아드레날린 요법의 감소된 필요에 의해 입증될 수 있다.
본 발명이 적용가능한 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 또한 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초중독증, 특히, 면폐증을 비롯한 어떠한 종류 또는 기원의 진폐증 (먼지의 반복된 흡입에 의해 빈번히 수반되는 염증성, 통상적으로 직업성 폐의 질환)도 포함한다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물이 사용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) 및 기관지염을 들 수 있다. 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 또한 알러지성 및 혈관운동성 비염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 이외에, 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 또한 패혈성 쇼크의 요법에서의 용도, 예를 들어 항혈량저하제 및/또는 항저혈압제로서; 염증성 장 질환; 뇌 부종; 두통; 편두통; 염증성 피부 질환, 예를 들어 습진 및 건선; 장의 염증성 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군; 크론병; 궤양성 대장염; 및 방광염, 예를 들어, 사이질 방광염, 신장염 및 포도막염에서의 용도가 나타난다.
본 발명의 작용제는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 예방 및 치료에 유용하며, 따라서 VR1 수용체의 조절 (바람직하게는 길항)에 의한 치료에 감수성이다. 이러한 상태로는 염증성 요소를 갖는 만성 통증, 예를 들어 류마티스성 관절염; 골 및 관절 통증 (골관절염); 수술후 통증; 근골격계 통증, 예를 들어 섬유근육통; 근막 통증 증후군; 두통, 예를 들어 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발 두통, 턱관절 통증, 및 상악동 통증; 귀 통증; 외음절개술 통증; 화상, 및 특히 그와 관련된 원발성 통각과민; 심내장 통증, 예를 들어 심장 통증, 근육 통증, 눈 통증, 구안 통증, 복통, 부인과 통증, 예를 들어 생리통, 및 노동 통증; 비뇨생식관 관련 통증, 예를 들어 방광염 및 여성외음부통; 염증성 피부 장애, 예를 들어 건선 및 습진, 또는 비-특정 기원의 가려움; 신경 손상 및/또 는 신경계에 영향을 주는 질환과 관련된 만성 통증, 예를 들어 대상포진후 신경통과 관련된 신경병성 통증, 당뇨병성 신경병증, 화학요법-유도된 신경병증, 절단 ("환상 사지 통증"), 신경 포획(nerve entrapment) 및 상완 신경총 적출, 하부 요통, 좌골신경통 및 강직성 척추염, 반사교감신경 이상증 및 다른 만성 신경 손상; 복합성 병변 통증 증후군; 중추신경계 통증, 예를 들어 척추 또는 뇌 줄기 손상에 기인한 통증, 또는 뇌졸중; 통풍; 흉터 통증; 종종 암 통증이라 지칭되는, 암종과 관련된 통증; 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 알루미늄증, 탄분증, 염증성 기도 질환, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 기관지염, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초중독증, 면폐증; 알러지성 비염을 비롯한 비염, 예를 들어 계절성 및 통년성 비염, 및 비-알러지성 비염; 특발성 또는 호흡기 질환과 관련된 감기, 예를 들어 COPD, 천식, 낭성 섬유증, 암, 또는 위장관 장애, 예를 들어 위-식도 역류; 자가면역 질환; 위장관 장애, 예를 들어 과민성 장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 염증성 장 질환 (이에 제한되지 않음)을 들 수 있다. 비뇨생식관의 질환, 특히 방광염, 방광 배뇨근 과다반사 및 방광 과민증을 비롯한 요실금이 있다.
상기 언급된 증상을 위해, 적절한 투여량은 물론 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료될 상태의 성질이나 중증도에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족할 만한 결과는 일일 투여량 약 0.05 내지 150, 바람직하게는 약 0.1 mg/동물 체중 kg 내지 약 100 mg/동물 체중 kg에서 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시된 일일 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하로 분할 투여량으로 또는 서방형으로 편리하게 투여되는 약 0.5 내지 약 5,000, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 범위의 화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물이다.
화학식 (I) 및 (Ia)의 화합물은 단독으로, 또는 바닐로이드 수용체 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유효한 다른 제약 작용제, 예를 들어 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예를 들어 특이적 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브 및 로페콕시브; 및 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어, 아세틸살리실산 및 프로피온산 유도체; 트리시클릭 항우울제, 예를 들어, 아나프라닐(Anafranil)(등록상표), 아센딘(Asendin)(등록상표), 아벤틸(Aventyl)(등록상표), 엘라빌(Elavil)(등록상표), 엔뎁(Endep)(등록상표), 노르프라닐(Norfranil)(등록상표), 노르프라민(Norpramin)(등록상표), 파멜로르(Pamelor)(등록상표), 시네쿠안(Sinequan)(등록상표), 수르몬틸(Surmontil)(등록상표), 티프라민(Tipramin)(등록상표), 토프라닐(Tofranil)(등록상표), 비박틸(Vivactil)(등록상표), 토프라닐-PM(등록상표); 항경련제, 예를 들어, 카르바제핀, 옥스카르바제핀 및 가바펜틴; 브라디키닌 B1 또는 B2 길항제; 및 GABAB 아고니스트, 예를 들어, L-바클로펜과 조합으로 생체내로 투여될 수 있다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 인간 VR1 활성화가 역할을 하거나 관여하는 질환 및 상태의 치료에 유효한 다른 제약 작용제, 예를 들어 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 특이적 COX-2 억제제 (예를 들어 셀레콕시브, 루미라콕시브 및 발데콕시브) 또는 일반적으로 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어 아세틸살리실산, 프로피온산 유도체), 항편두통제, 예를 들어 5-HTi 아고니스트 및 CGRP 길항제, 트리시클릭 항우울제 (예를 들어 클로미프라민, 아목사핀, 노르트리필린, 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 독세핀, 트리미프라민, 프로트리필린), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어 플루옥세틴), 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 (예를 들어 둘록세틴), 항경련제 (예를 들어 가바펜틴, 프레가발린, 옥스카르바제핀, 카르바마제핀), GABAB 아고니스트 (예를 들어 L-바클로펜), 아편양제제 (예를 들어 모르핀), CB1 수용체 아고니스트, 브라디키닌 수용체 길항제, 물질 P 길항제와 조합으로 생체내로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조합 상대자의 별개 투여용 및 고정된 조합 투여용 제약 조성물, 즉 2 이상의 조합 상대자를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 특히 장내 또는 비경구 적용에 적합한 치료 유효량의 적어도 하나의 약물학적 활성 조합 상대자를 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에 경구 또는 직장으로와 같이 장내로 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.
제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 약 0.1％ 내지 약 99.9％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％를 함유한다. 장내 또는 비경구 투여용의 조합 요법용의 제약 제제는 예를 들어 당-코팅된 정제를 비롯한 정제, 캡슐제, 좌제 및 앰풀제와 같은 단위 투여 형태의 것들이다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상 적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유되는 조합 파트너의 단위 함량은, 필요한 유효량이 다수의 단위 투여량에 의해 도달될 수 있기 때문에 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없음이 이해될 것이다.
본 발명의 추가의 면은 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 산 부가염 형태의 화학식 (Ia)의 화합물의 치료 유효량 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 "신규" 조성물을 포함한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한
(1) 바닐로이드 수용체 차단제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한, 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물;
(2) 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료를 위한, 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물;
(3) 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나의 치료 방법;
(4) 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 바닐로이드 수용체가 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법;
(5) 바닐로이드 수용체의 활성이 역할을 하거나 관여하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 용도;
(6) 바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들어 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 치료 유효량, 및 제2 약물 물질의 공동-투여, 예를 들어 동시 또는 연속적 투여를 포함하며, 상기 제2 약물은 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 것인 상기 설명된 방법; 및
(7) 유리 또는 염 형태, 및 가능할 경우 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 치료 유효량, 및 예를 들어 상기 설명된 특정 증상 중 어느 하나에 사용하기 위한 제2 약물 물질을 포함하는 조합물
을 제공한다.
어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아닌 하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
AcOH 아세트산
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
THF 테트라히드라푸란
실시예 1
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온의 제조 (반응식 A)
a) 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디히드록시-페닐)에탄온의 제조
레소르시놀 (100 g, 0.908 mol), 4-클로로페닐아세트산 (170 g, 0.999 mol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (587 mL)의 혼합물을 85℃에서 1.75시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성된 암적갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 수성 아세트산나트륨 (1 L, 30% w/v) 중에 천천히 부었다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 주황갈색 침전물을 여과하여 제거하고, 진공에서 건조한 후 이소프로필 에테르/헥산 (비율 1:9)으로 처리하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 목적 화합물을 수득하였다. 아세트산나트륨 후처리 혼합물로부터 추가 3번째 물질을 수득하였다.
b) 이소부티르산 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르의 제조
상기 실시예 1a에서 제조된 화합물 (100 g, 0.382 mol), 이소-부티르산 무수 물 (380 mL, 2.29 mol) 및 무수 피리딘 (380 mL, 4.69 mol)의 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고 생성된 암갈색 오일을 고진공하에서 건조하여 조 화합물을 수득하였다.
c) 표제 화합물의 제조
상기 실시예 1b에서 제조된 화합물 및 MeOH (400 mL)의 혼합물에 수성 KOH (250 mL, 5 M)를 첨가하니 꽤 높은 발열을 나타내었다. 생성된 암색 용액을 1.5시간 동안 교반한 후 MeOH을 진공에서 증발시켰다. 생성된 용액을 2M HCl로 pH 3으로 산성화시켜 갈색 침전물을 수득하였고, 이를 여과하여 제거하였다. 생성된 갈색 고체를 물(3x), 이소프로필 에테르로 세척한 후 공기-건조하였다. 잔류 수용액을 EtOAc (4x)로 추출하고, 합한 유기상을 물 (3x)로 세척하고, 건조하고 (Na2S04) 증발시켜 적색 오일을 수득하였고, 이를 응고시켜 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 이소프로필 에테르로 세척하고 공기-건조하였다. 합한 수성상을 다시 추출하여 (EtOAc) 3번째 생성물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00036
실시예 2
7- 벤질옥시 -3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필-4-옥소-4 H - 크로멘 -8- 카르브알데히드의 제조 (반응식 B1)
a) 3-(4-클로로페닐)-7-히드록시-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-8-카르브알데히드의 제조
AcOH (250 mL) 중 실시예 1의 화합물 (12.48 g, 39.6 mmol) 및 헥사메틸렌테트라민 (39.46 g, 0.28 mol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공에서 제거하여 흑색 오일성 잔류물을 수득하였다. 5M HCl 용액 (150 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 환류가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고 생성된 갈색 고체를 여과로 단리하였다. 이어서 고체를 CH2Cl2 중에 취하고, 셀라이트 베드를 통과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 고체 잔류물을 EtOAc와 함께 실온에서 교반하고, 여과하고 헥산으로 세척하여 연갈색 고체로 목적 생성물 (7.06 g, 52%)을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00037
b) 표제 화합물의 제조
DMF (200 mL) 중 상기 실시예 2a에서 제조된 화합물 (7.95 g, 23.2 mmol) 및 벤질 브로마이드 (7.93 g, 46.4 mmol)의 용액에 K2C03 (9.61 g, 69.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 96시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 얼음/물 중에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 건조하고 (MgS04), 진공에서 농축하였다. 생성된 고체 잔류물을 헥산/EtOAc와 함께 1시간 동안 교반하고, 용매를 경사분리하고 고체를 헥산/EtOAc와 함께 16시간 동안 교반하였다. 여과하여 표제 화합물을 수집하고 헥산으로 세척하여 연갈색 고체를 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00038
실시예 3
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-8- 메톡시 - 크로멘 -4-온의 제조 (반응식 B2)
a) 7-벤질옥시-3-(4-클로로페닐)-8-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온의 제조
CH2Cl2 (200 mL) 중 실시예 2의 화합물 (8.03 g, 18.6 mmol)의 용액에 mCPBA (9.24 g, 53.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고 NaHC03 포화 용액으로 세척하였다. 용액을 건조하고 (MgS04) 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다.
MeOH (350 mL) 중 오일의 용액에 10% KOH 용액 (35 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 50 mL 부피로 농축하고, 얼음/물을 첨가하고, 용액을 진한 HCl로 산성화하였다. 여과하여 백색 고체를 단리하고, 물로 세척하고 CH2Cl2 중에 취했다. CH2Cl2 용액을 건조하고 (MgS04) 용매를 진공에서 제거하여 암갈색 고체를 수득하였다. 고체를 고온 헥산/EtOAc 중에서 교반하고, 여과하여 백색 고체로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00039
b) 7-벤질옥시-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-메톡시-크로멘-4-온의 제조
DMF (60 mL) 중 상기 실시예 3a에서 제조된 화합물 (3.01 g, 7.15 mmol) 및 요오도메탄 (1.17 g, 8.22 mmol)의 용액에 K2C03 (1.98 g, 14.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 유기상을 티오황산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS04) 진공에서 농축하였다. 생성된 회백색 고체 잔류물을 EtOAc로 처리하여 백색 고체로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00040
c) 표제 화합물의 제조
THF (30 mL), 무수 EtOH (30 mL) 및 5M HCl 용액 중 상기 실시예 3b에서 제조된 화합물 (2.68 g, 6.16 mmol) 및 20% Pd/탄소 (268 mg)의 현탁액을 H2 하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 필터 보조 패드로 여과하고, 이를 THF로 세척하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00041
d) 표제 화합물의 올레산 나트륨 염의 제조
무수 THF (1 mL) 중 상기 실시예 3c에서 제조된 화합물 (46.6 mg, 0.135 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (7.57 mg, 0.189 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 처리하였다. 혼합물을 N2하에서 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압하에서 용 매를 제거하였다. 잔류물을 CHCl3 중에 재현탁하고 진공에서 용매를 제거하였다. 상기 절차를 2번 더 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00042
실시예 4
3-(4- 클로로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필-8-프로필- 크로멘 -4-온의 제조
(반응식 B3)
a) 7-벤질옥시-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-8-프로페닐-크로멘-4-온의 제조
N2하에서 무수 THF (30 mL) 중 수소화나트륨 (149 mg, 3.74 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)의 혼합물에 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.39 g, 3.74 mmol)를 10분 동안 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하니, 담황색 용액이 되었다. 상기 용액에 무수 THF (8 mL) 중 실시예 2의 화합물 (900 mg, 2.08 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물로 희석하고, CH2Cl2로 2회 추출하고 무수 MgS04로 건조하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였고 이를 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체 (백색 폼)의 1:1 혼합물로서 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00043
b) 표제 화합물의 제조
THF (6 mL), 무수 EtOH (6 mL) 및 5M HCl 용액 (3 mL) 중 상기 실시예 4a에서 제조된 화합물 (78.3 mg, 1.76 mmol) 및 20% Pd/탄소 (157 mg)의 현탁액을 H2 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 필터 보조 패드로 여과하고, 이를 EtOH 및 EtOAc로 세척하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc 및 추가 헥산 중에 용해시켜 크림색 고체로 표제 화합물을 침전시켰다.
Figure 112007001796611-pct00044
실시예 5
3-(4- 플루오로페닐 )-7-히드록시-2-이소프로필- 크로멘 -4-온의 제조 (반응식 C)
a) 1-[2-히드록시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-에탄온의 제조
2',4'-디히드록시아세토페논 (11.71 g, 0.077 mol), 4-메톡시벤질 클로라이드 (10.44 mL, 0.077 mol), 무수 탄산칼륨 (11.75 g, 0.085 mol) 및 요오드화칼륨 (12.78 g, 0.077 mol)의 혼합물을 함께 환류 무수 아세톤 (80 mL) 중에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (250 mL) 중에 붓고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 결정화가 시작될 때까지 농축하였다. 4℃에서 16시간 동안 방치한 후, 여과하여 결정을 회수하고 차가운 EtOAc, 이어서 n-헥산으로 세척하고 건조하여 목적 화합물을 수득하였다.
b) 이소부티르산 2-아세틸-5-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐 에스테르의 제조
상기 실시예 5a에서 제조된 화합물 (9.11 g, 0.034 mol)을 무수 아르곤의 분위기하에서 무수 DCM (120 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.14 mL, 0.037 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.204 g, 1.67 mmol)을 첨가하고 빙수조를 사용하여 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 이어서 이소부티릴 클로라이드 (3.89 mL, 0.037 mol)를 적가하고 실온으로 가온하면서 혼합물을 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (100 mL) 중에 붓고 DCM 층을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 활성화 차콜 (300 mg)로 처리하고, 여과하고 증발시켜 연분홍색 고체로 목적 화합물을 수득하였다.
c) 1-히드록시-1-[2-히드록시-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (및 케토 토토머)의 제조
무수 THF (160 mL) 중 상기 실시예 5b에서 제조된 화합물 (11.45 g, 0.033 mol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 4.68 g, 0.117 mol)을 실온에서 약 15분 동안 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 동안에 약간의 발열이 일어나서 혼합물이 약 40℃에 도달하였다. 이어서 5% 수성 수산화암모늄 (100 mL)을 주의깊게 첨가하여 반응을 켄칭한 후 혼합 물을 물 (200 mL) 중에 붓고 EtOAc (3 x 75 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2S04), 여과하고 결정화가 시작될 때까지 감압하에서 농축하였다. 4℃에서 16시간 동안 방치한 후, 여과하여 결정을 회수하고 n-헥산으로 세척하고 건조하여 목적 화합물을 수득하였다.
d) 1-[2-tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐]-1-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (및 케토 토토머)의 제조
상기 실시예 5c에서 제조된 화합물 (4.75 g, 13.9 mmol), t-부틸디메틸실릴클로라이드 (2.3 g, 15.3 mmol), 이미다졸 (1.04 g, 15.3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.17 g, 1.4 mmol)을 아르곤하에서 실온에서 60시간 동안 무수 DMF (100 mL) 중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 물 (300 mL) 중에 붓고 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고 증발시켜 크림색 고체를 수득하였다. 이어서 이 고체를 고온 n-헥산으로부터 재결정화하여 무색 결정성 고체로 목적 화합물을 수득하였다. 필요할 경우, 모액으로부터의 잔류물을 용리액으로서 시클로헥산 및 시클로헥산/EtOAc(4:1)을 사용하는 크로마토그래피 (실리카 겔) 하여 추가 생성물을 수득할 수 있었다.
Figure 112007001796611-pct00045
e) 2-브로모-1-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(4-메톡시-벤질옥시)-페닐] -4-메틸-펜탄-1,3-디온의 제조
상기 실시예 5d에서 제조된 화합물 (5.81 g, 12.72 mmol)을 실온에서 무수 DCM (100 mL) 중에 용해시키고 N-브로모숙신이미드 (2.38 g, 13.36 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 물 (200 mL) 중에 붓고 DCM (3 x 75 mL)으로 추출하였다. DCM 추출물을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과하고 증발시켜 연황색 고체로 목적 화합물을 수득하였다.
f) 3-브로모-7-히드록시-2-이소프로필-크로멘-4-온의 제조
상기 실시예 5e에서 제조된 화합물 (6.77 g, 12.65 mmol)을 50℃에서 무수 EtOH (350 mL) 중에 용해시키고 진한 황산 (16 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 추가 0.5 mL 진한 황산을 첨가하고 추가 4시간 동안 50℃에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에서 EtOH의 대부분을 제거하였다. 잔류물에 물 (400 mL)을 첨가하고 형성된 무색 고체를 여과하여 회수하고 데시케이터에서 건조하였다. 생성물이 후속 단계에서 사용하기에는 충분히 순수하지 않기 때문에, 이를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 활성화 차콜 (300 mg)로 처리하고, 여과하고 결정화가 시작될 때까지 농축하였다. 4℃에서 16시간 동안 방치한 후, 여과하여 결정을 회수하고 n-헥산으로 세척하고 건조하여 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00046
g) 표제 화합물의 제조
5 mL 퍼스널 케미스트리 마이크로파 튜브에서 상기 실시예 5f에서 제조된 화합물 (105 mg, 0.371 mmol), 4-플루오로벤젠-보론산(83 mg, 0.593 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (22 mg, 0.019 mmol)을 EtOH (4.5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 수용액 (2M, 0.5 mL)을 첨가하고 튜브를 밀봉하였다. 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저 마이크로파 기기(Personal Chemistry Emrys Optimiser microwave instrument)에서 혼합물을 20분 동안 130℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. EtOAc 추출물을 합하고, 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 활성화 차콜 (100 mg)로 처리하고, 여과하고 감압하에서 증발시켜 연황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00047
실시예 6
7-아미노-3-(4- 클로로페닐 )-2-이소프로필- 크로멘 -4-온의 제조 (반응식 D)
a) 트리플루오로메탄술폰산 3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르의 제조
무수 CH2C12 (170 mL) 중 실시예 1의 화합물 (5.11 g, 16.2 mmol), DMAP (0.198 g, 1.62 mmol) 및 피리딘 (5.5 g, 70 mmol)의 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 트리플산 무수물 (9.0 g, 32 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 1 M HCl 용액 (150 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고 2상을 분리하였다. 수상을 CH2Cl2 (3x)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 건조하고 (MgS04) 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성된 적색 오일을 진공에서 건조하여 분홍색 폼으로 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112007001796611-pct00048
b) 7-(벤즈히드릴리덴아미노)-3-(4-클로로페닐)-2-이소프로필-크로멘-4-온의 제조
질소 분위기 하에서 무수 THF (230 mL) 중 상기 실시예 6a에서 제조된 화합물(6.96 g, 15.6 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.35 g, 1.56 mmol), 탄산세슘 (12.7 g, 38.9 mmol) 및 라세믹-BINAP (0.97 g, 1.56 mmol)의 혼합물을 벤조페논 이민 (3.66 g, 20.2 mmol)으로 처리하고 80℃에서 22시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반한 후, 물 (300 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc/시클로헥산)하여 암황색 고체로 목적 화합물을 수득하였다.
c) 표제 화합물의 제조
THF (150 mL) 중 상기 실시예 6b에서 제조된 화합물 (5.72 g, 12 mmol)의 용액을 2M HCl 용액 (150 mL)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 17% 암모니아 용액 (150 mL)으로 염기성화시키고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgS04), 여과하고 농축하여 황색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 헥산으로 처리하여 연황색 고체로 표제 화합물을 수득하였고 이를 여과하여 단리하고 밤새 진공에서 건조하였다.
Figure 112007001796611-pct00049
실시예 7 내지 30
실시예 7 내지 30의 화합물은 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112007001796611-pct00050
Figure 112007001796611-pct00051
Figure 112007001796611-pct00052
실시예 31
화합물 31.1 내지 31.79는 상기 실시예에서 기재된 것과 유사한 방식으로 제 조할 수 있다.
Figure 112007001796611-pct00053
Figure 112007001796611-pct00054
Figure 112007001796611-pct00055
Figure 112007001796611-pct00056
Figure 112007001796611-pct00057
Figure 112007001796611-pct00058
Figure 112007001796611-pct00059
Figure 112007001796611-pct00060
실시예 32
연질 젤라틴 캡슐의 제조
이전 실시예에서 언급된 화학식 (Ia)의 화합물 중 1종 0.05 g을 활성 성분으로서 각각 포함하는 5'000 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜(Lauroglycol)(등록상표) 2 ℓ
분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 세인트 프리스트에 소재하는 가떼포쎄 에스.에이.(Gattefosse S.A.) 제품)에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 분쇄하여 입도 약 1 내지 3 ㎛를 얻었다. 그 후, 혼합물 중 0.419 g 부분을 캡슐-충전기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.

Claims (6)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112008082203489-pct00061
    상기 식에서,
    R1은 Cl-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, 테트라히드로푸릴 또는 (C1-C6알킬)아미노이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 히드록시, Cl-C6알콕시, Cl-C6알킬티오, Cl-C6알킬, (Cl-C6알콕시)C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 또는 -C(=O)-R2a 기 (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 m이 2 또는 3일 경우, 인접 탄소 원자에 결합한 2개의 R2 라디칼은 함께 -O-CH2-O- 기를 형성할 수도 있고;
    R3은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시 또는 -C(=O)-R2a 기 (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이고;
    R4는 히드록시, 에스테르화 히드록시, 에테르화 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 또는
    Figure 112008082203489-pct00062
    기 또는
    Figure 112008082203489-pct00063
    기 [여기서, R4a는 수소, Cl-C6알킬, (C1-C6알콕시카르보닐)페닐, 벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)피페리딜, (디-(C1-C6알킬)아미노)펜에틸 또는 C3-C6시클로알킬임]이고;
    R5는 수소, C1-C6알콕시 또는 히드록시이고;
    m은 1, 2 또는 3이되;
    단, R2가 할로겐이고, m이 1이고, R3이 수소 또는 히드록시이고, R4가 히드록시이고, R5가 수소인 경우에 R1은 메틸 이외의 것이고; R1이 C1-C4알킬이고, R2가 C1-C6알콕시이고, m이 1 또는 2이고, R3이 C1-C6알킬, 히드록시메틸 또는 할로겐이고, R5가 수소인 경우에 R4는 C1-C6알콕시 이외의 것이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 (Ia)의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008082203489-pct00070
    상기 식에서,
    R1은 Cl-C6알킬, (C1-C6알킬)C1-C6알킬, 디-(C1-C6알킬)C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬, 테트라히드로푸릴 또는 (C1-C6알킬)아미노이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 히드록시, Cl-C6알콕시, Cl-C6알킬티오, Cl-C6알킬, (Cl-C6알콕시)C1-C6알킬, 아미노, C1-C6알콕시카르보닐아미노, 시아노, 할로겐-치환된 C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬 또는 -C(=O)-R2a 기 (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이거나, 또는 m이 2 또는 3일 경우, 인접 탄소 원자에 결합한 2개의 R2 라디칼은 함께 -O-CH2-O- 기를 형성할 수도 있고;
    R3은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, 아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 할로겐, C1-C6알콕시, (C3-C6시클로알킬)C1-C6알콕시 또는 -C(=O)-R2a 기 (여기서, R2a는 수소 또는 C1-C6알킬임)이고;
    R4는 히드록시, 에스테르화 히드록시, 에테르화 히드록시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 또는
    Figure 112008082203489-pct00071
    기 또는
    Figure 112008082203489-pct00072
    기 [여기서, R4a는 수소, Cl-C6알킬, (C1-C6알콕시카르보닐)페닐, 벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)벤질, (C1-C6알콕시카르보닐)피페리딜, (디-(C1-C6알킬)아미노)펜에틸 또는 C3-C6시클로알킬임]이고;
    m은 1, 2 또는 3이다.
  5. 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 및 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제를 포함하는, 통증 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  6. a) R1이 제1항에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 히드록시이고, R5가 수소이고, m이 1인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 제1 단계에서 레소르시놀 (resorcinol)을 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 4-클로로페닐아세트산과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00073
    의 에탄온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 유기 염기의 존재하에 화학식
    Figure 112008082203489-pct00074
    의 무수물과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00075
    의 에스테르 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 수성 수산화칼륨으로 가수분해시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00076
    의 크로멘-4-온 화합물을 수득하거나; 또는
    b) R1이 제1항에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 메톡시이고, R4가 히드록시이고, R5가 수소이고, m이 1인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 상기 a)에서 제조된 크로멘-4-온 화합물을 아세트산의 존재하에 헥사메틸렌테트라민과 반응시켜 이민 화합물을 수득하고, 이어서 이를 염산과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00077
    의 카르브알데히드 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00078
    의 벤질화 카르브알데히드 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 m-클로로퍼벤조산으로 산화시킨 후에 수산화칼륨 수용액으로 처리하여 화학식
    Figure 112008082203489-pct00079
    의 크로멘-4-온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 탄산칼륨의 존재하에 요오도메탄으로 알킬화시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00080
    의 크로멘-4-온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 탄소상 팔라듐으로 탈벤질화시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00081
    의 크로멘-4-온 화합물을 수득하거나; 또는
    c) R1이 제1항에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 C2-C6알킬이고, R4가 히드록시이고, R5가 수소이고, m이 1인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 화학식
    Figure 112008082203489-pct00082
    의 카르브알데히드 화합물을, 수소화나트륨과 알킬 트리페닐포스포늄 브로마이드의 혼합물과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00083
    (여기서, Rx는 수소 또는 C1-C4알킬임)의 8-알케닐 치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 탄소상 팔라듐으로 탈벤질화/수소화시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00084
    의 8-알킬 치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하거나; 또는
    d) R1, R2 및 m이 제1항에 정의된 바와 같고, R3이 수소이고, R4가 히드록시이고, R5가 수소인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 2,4-디히드록시아세토페논을 4-메톡시벤질 클로라이드와 반응시켜서 화학식
    Figure 112008082203489-pct00085
    의 에탄온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 화학식 R1COCl의 알카노일 클로라이드로 아실화시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00086
    의 에스테르 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 수소화나트륨과 반응시킨 후에 수성 수산화암모늄으로 처리하여 화학식
    Figure 112008082203489-pct00087
    의 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 t-부틸디메틸실릴클로라이드와 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00088
    의 실릴화 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00089
    의 디온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 진한 황산과 반응시킴으로써 탈실릴화/고리화/탈벤질화시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00090
    의 3-브로모-치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 화학식
    Figure 112008082203489-pct00091
    의 페닐-치환된 보론산과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00092
    의 크로멘-4-온 화합물을 수득하거나; 또는
    e) R1이 제1항에 정의된 바와 같고, R2가 클로로이고, R3이 수소이고, R4가 아미노, (C1-C6알킬)아미노,
    Figure 112008082203489-pct00093
    기 또는
    Figure 112008082203489-pct00094
    기 (여기서, R4a는 제 1항에 정의된 바와 같음)이고, R5가 수소이고, m이 1인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해, 상기 a)에서 제조된 크로멘-4-온 화합물을 트리플산 무수물과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00095
    의 트리플루오로메탄 술폰산 에스테르 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 화학식
    Figure 112008082203489-pct00096
    (여기서, Ph는 페닐임)의 벤조페논 이민과 반응시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00097
    의 7-벤즈히드릴리덴-치환된 크로멘-4-온 화합물을 수득하고, 이어서 이 화합물을 산 가수분해시켜 화학식
    Figure 112008082203489-pct00098
    (여기서, R4는 NH2임)의 크로멘-4-온 화합물을 수득하고;
    임의로, 수득된 크로멘-4-온 화합물을 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원성 알킬화시키거나, C1-C6알킬 할라이드와 반응시키거나, 화학식
    Figure 112008082203489-pct00099
    (여기서, R4a는 제1항에 정의된 바와 같음)의 아실 클로라이드와 아실화 반응시키거나, 화학식
    Figure 112008082203489-pct00100
    (여기서, R4a는 제1항에 정의된 바와 같음)의 알킬클로로포르메이트와 반응시키고;
    각 경우에, a) 내지 e)에서 제조된 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 유리 형태 또는 염 형태로 회수하는 것을 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
GB0524808D0 (en) 2005-12-05 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5315590B2 (ja) * 2006-02-14 2013-10-16 Ｊｎｃ株式会社 液晶化合物、液晶組成物および液晶表示素子
WO2009026657A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 The University Of Sydney Flavonoid ppar agonists
CN101648959B (zh) * 2008-08-15 2011-05-11 巴塞利亚药业（中国）有限公司 香豆酮并色酮类化合物及其制备与应用
CA2743276A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Chromenone derivatives as trpv3 antagonists
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
CA2795350C (en) * 2010-04-05 2016-02-09 Mannkind Corporation Ire-1.alpha. inhibitors
WO2011133728A2 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
EP2497458A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-12 B.R.A.I.N. Biotechnology Research And Information Network AG Small molecule modulators of the cold and menthol receptor TRPM8
UY34094A (es) 2011-05-27 2013-01-03 Novartis Ag Derivados de la piperidina 3-espirocíclica como agonistas de receptores de la ghrelina
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4841076A (en) 1986-06-04 1989-06-20 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Benzopyran derivatives
WO1995003293A1 (en) * 1993-07-20 1995-02-02 Chinoin Ltd. Isoflavone derivatives
WO2001017985A1 (en) * 1999-09-03 2001-03-15 Indena S.P.A. Novel derivatives of flavones, xanthones and coumarins

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU162377B (ko) * 1970-05-27 1973-02-28
US3864362A (en) * 1970-05-27 1975-02-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Iso flavones
GB1495305A (en) * 1975-09-12 1977-12-14 Pfizer Ltd 3-phenyl-4-oxo-4h-benzopyran derivatives
US4501755A (en) * 1981-05-01 1985-02-26 Pennwalt Corporation Isoflavones useful as anti-inflammatory agents
JPS62201882A (ja) * 1985-11-18 1987-09-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd イソフラボン誘導体
IT1289154B1 (it) * 1997-01-03 1998-09-29 Chiesi Farma Spa Derivati di isoflavone loro preparazione e loro impiego terapeutico
FR2815033B1 (fr) * 2000-10-06 2003-09-05 Negma Lab Derives de 7-carboxy-flavones, porcede pour leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4841076A (en) 1986-06-04 1989-06-20 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Benzopyran derivatives
WO1995003293A1 (en) * 1993-07-20 1995-02-02 Chinoin Ltd. Isoflavone derivatives
WO2001017985A1 (en) * 1999-09-03 2001-03-15 Indena S.P.A. Novel derivatives of flavones, xanthones and coumarins

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