JP3076066B2 - クロメン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬として有用な化合物とその用途に関す
る。詳しくは、クロメン−３−カルボン酸誘導体を含有
する医薬組成物、エンドセリン受容体拮抗剤および末梢
循環不全改善剤並びに新規なクロメン−３−カルボン酸
誘導体に関する。また、本発明はエンドセリン拮抗物質
を含有するマクロファージ泡沫細胞化抑制剤に関する。

背景技術 エンドセリンは、21個のアミノ酸からなる内皮細胞由
来の血管作動性ペプチドであり、循環器系のホメオスタ
シスに関与している。エンドセリンは循環器系疾患にお
いては、例えば高血圧、肺性高血圧、脳卒中、脳血管れ
ん縮、急性腎不全、急性増殖性腎症、急性心筋梗塞、慢
性心不全、血管内膜肥厚等の心血管系疾患の増悪因子と
してエンドセリン受容体を介して作用を発現する。

エンドセリン受容体にはこれまでにエンドセリンＡ受
容体とエンドセリンＢ受容体の２種類のサブタイプが知
られており、受容体拮抗剤としてはＡ選択的、Ｂ選択的
およびAB非選択的の３種類が考えられる。それぞれのタ
イプの受容体がどのような疾患に関与しているかは未だ
不明な点が多いが、徐々に明らかにされつつある。例え
ば、エンドセリンＡ受容体は、高血圧、肺性高血圧、脳
卒中、脳血管れん縮、脳浮腫、急性腎不全、心筋梗塞、
慢性心不全や喘息等の急性・慢性の諸症状に関与し、そ
の拮抗剤はそれらの症状改善に有効なのではないかと期
待されている。また、エンドセリンＢ受容体についても
心血管病変の発生および進展に関与している可能性が示
唆されており、その他にもエンドセリンＢ受容体は血中
エンドセリンの代謝、血管の内膜肥厚やある種の細胞の
発生分化にも関与していると考えられている。

これまでエンドセリン受容体拮抗剤としてペプチド型
拮抗剤が開発されてきたが、生体内で代謝を受けやす
い、作用の持続時間が短い、経口投与では有効でない等
の慢性疾患治療薬としての適用を考えた場合に多くの問
題が残されている。エンドセリンの病態への関与はきわ
めて多岐にわたると考られ、しかもその作用は強力で、
機序も複雑である。従って、作用が持続的で、かつ経口
吸収性に優れた非ペプチド型エンドセリン受容体拮抗剤
の開発が望まれていた。

エンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物として、
特表平７−501322号およびWO94/25013には、インダンお
よびインデン誘導体のエンドセリン受容体拮抗剤が開示
されてはいるが、それらの誘導体が医薬品として有効な
ものか否かについての薬理活性は記載されていない。

動脈硬化は多くの危険因子および傷害因子が組み合わ
さって発症するが、その危険因子の一つとしてコレステ
ロールが挙げられる。血中の低比重リポ蛋白（以下LDL
とする）は動脈壁に蓄積すると酸化され、マクロファー
ジに取り込まれ、マクロファージを泡沫化する。その泡
沫化したマクロファージが集積すると、平滑筋細胞の増
殖が促進され、内膜の細胞線維性肥厚巣が形成され、最
終的には粥状硬化巣に進展すると考えられている。この
ような知見より、マクロファージの泡沫細胞化抑制剤は
効果的に動脈硬化を治療および／または予防できると予
想することができる。

エンドセリン拮抗剤は抗動脈硬化作用を有することが
一般に推察されているが、そのメカニズムはエンドセリ
ンの血管収縮に起因する血栓形成または血管壁平滑筋細
胞の増殖促進作用によるものであると考えられてきた。
マクロファージの泡沫細胞化抑制についてはAmerican
Journal of Pathology vol.146 No.4 819−826（1
995）にBMS−182874が泡沫細胞数およびそのサイズを減
少させることが記載されているのみである。

本発明化合物と類似の構造を有する化合物が特開昭60
−149580、特開昭60−149581に記載されているが、エン
ドセリン拮抗作用については全く示唆されていない。

発明の開示 本発明者らは、以下の式（Ｉα）で示される化合物が
経口投与により強力なエンドセリン受容体拮抗作用を有
することを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明
は式（Ｉα）： （式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して水素、
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい
アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換さ
れていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていて
もよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキ
ニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、
置換されていてもよいアシルオキシまたは置換されてい
てもよいアミノであり、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであ
り、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換さ
れていてもよいアリールであり、 R⁷は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて
いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニ
ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、
置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよ
いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されてい
てもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ
環、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されて
いてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアルキ
ルチオ、置換されていてもよいアルケニルチオ、置換さ
れていてもよいアルキニルチオまたは置換されていても
よいアミノであり、 ＡはＳまたはＯであり、破線は結合の有無を表わす。） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また
はそれらの水和物（以下、化合物（Ｉα）とする）を有
効成分とするエンドセリン受容体拮抗剤を提供する。ま
た、式（Ｉ）： （式中、R¹〜R⁶、Ａおよび破線は前記と同義であり、R⁷
は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよ
いアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換
されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよ
いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されてい
てもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ
環、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されて
いてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアルキ
ルチオ、置換されていてもよいアルケニルチオ、置換さ
れていてもよいアルキニルチオまたは置換されていても
よいアミノである。

ただし、R²がメチルであり、R⁵が置換されていてもよ
いアルキルであり、R⁷がフェニルであり、かつＡがＯで
ある場合を除く。） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また
はそれらの水和物（以下、化合物（Ｉ）とする）または
式（Ｉ′）： （式中、R¹′、R²′、R³′およびR⁴′はそれぞれ独立し
て水素、置換されていてもよいアルキル、置換されてい
てもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアル
キル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいア
ルコキシ、置換されていてもよいアシルオキシまたは置
換されていてもよいアミノであり、 R⁶′は水素またはアルキルであり、 Ar¹およびAr²はそれぞれ独立して置換されていてもよい
アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールで
あり、 破線は結合の有無を表わす） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また
はそれらの水和物（以下、化合物（Ｉ′）とする）を提
供する。また、化合物（Ｉ）および／または（Ｉ′）を
含有する医薬組成物およびエンドセリン受容体拮抗剤を
提供する。

さらに別の態様として、化合物（Ｉα）、（Ｉ）およ
び／または（Ｉ′）（以下、化合物群（Ｉ）とする）を
投与することを特徴とする、エンドセリンが関与する疾
患の治療方法または予防方法を提供する。また、エンド
セリンが関与する疾患の治療または予防のための医薬を
製造するための、化合物群（Ｉ）の使用を提供する。

また、化合物群（Ｉ）を含有する末梢循環不全改善剤
を提供する。さらにエンドセリン拮抗物質、好ましくは
化合物群（Ｉ）を含有するマクロファージ泡沫細胞化抑
制剤を提供する。

発明を実施するための最良の形態 本発明化合物の好ましい態様としては、式（Ｉ）にお
いて、 （１）R¹が水素、置換されていてもよいアルキル、ヒド
ロキシまたは置換されていてもよいアルコキシである
（以下、R¹がR¹−１であると略記する）化合物、好まし
くは水素または置換されていてもよいアルコキシである
（以下、R¹がR¹−２であると略記する）化合物、さらに
好ましくは水素である（以下、R¹がR¹−３であると略記
する）化合物、 （２）R²が水素、置換されていてもよいアルキル、ヒド
ロキシまたは置換されていてもよいアルコキシである
（以下、R²がR²−１であると略記する）化合物、好まし
くは水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルコ
キシである（以下、R²がR²−２であると略記する）化合
物、さらに好ましくは置換されていてもよいアルコキシ
（ここで置換基とはヒドロキシ、アルコキシ、ホルミル
またはヘテロ環）である（以下、R²がR²−３であると略
記する）化合物、 （３）R³が水素、置換されていてもよいアルキル、ヒド
ロキシまたは置換されていてもよいアルコキシである
（以下、R³−１であると略記する）化合物、好ましくは
水素または置換されていてもよいアルコキシである（以
下、R³がR³がR³−２であると略記する）化合物、さらに
好ましくは水素である（以下R³がR³−３であると略記す
る）化合物、 （４）R⁴が水素、置換されていてもよいアルキル、ヒド
ロキシまたは置換されていてもよいアルコキシである
（以下、R⁴がR⁴−１であると略記する）化合物、好まし
くは水素、アルキルまたは置換されていてもよいアルコ
キシである（以下、R⁴がR⁴−２であると略記する）化合
物、好ましくは水素である（以下、R⁴がR⁴−３であると
略記する）化合物、 （５）R5が置換されていてもよいアルキル、置換されて
いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリー
ル、または置換されていてもよいヘテロ環である（以
下、R⁵がR⁵−１であると略記する）化合物、好ましくは
置換されていてもよいアリールまたは置換されていても
よいヘテロ環である（以下、R⁵がR⁵−２であると略記す
る）化合物、さらに好ましくは置換されていてもよいア
リール（ここで置換基はアルキル、アルコキシまたはア
ルキレンジオキシ）または置換されていてもよいヘテロ
環（ここで置換基はハロゲン、アルキル、アルコキシま
たはアルキレンジオキシ）である（以下、R⁵がR⁵−３で
あると略記する）化合物、最も好ましくは置換されてい
てもよいアリール（ここで置換基はアルキル、アルコキ
シまたはアルキレンジオキシ）である（以下、R⁵がR⁵−
４であると略記する）化合物、 （６）R⁶が水素またはアルキルである（以下、R⁶がR⁶−
１であると略記する）化合物、好ましくは水素である
（以下、R⁶がR⁶−２であると略記する）化合物、 （７）R⁷が置換されていてもよいアルキル、置換されて
いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニ
ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいア
ルキニルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換
得されていてもよいアリールオキシ、置換されていても
よいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロ環オ
キシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されて
いてもよいアルケニルチオまたは置換されていてもよい
アルキニルチオである（以下、R⁷がR⁷−１であると略記
する）化合物、 好ましくはR⁷が置換されていてもよいアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニルオキ
シ、置換されていてもよいアリール、置換されていても
よいアリールオキシまたは置換されていてもよいチエニ
ルである（以下、R⁷がR⁷−２であると略記する） さらに好ましくは置換されていてもよいアルキル、置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい
アリールオキシである（以下、R⁷がR⁷−３であると略記
する）化合物、 最も好ましくは置換されていてもよいアリール（ここで
置換基とはアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコキ
シ、ハロゲン、アルキレンジオキシ、アミノまたはアル
キルアミノ）または置換されていてもよいアリールオキ
シ（ここで置換基とはアルキル、アルコキシ、カルボキ
シアルコキシ、ハロゲン、アルキレンジオキシ、アミノ
またはアルキルアミノ）である（以下、R⁷がR⁷−４であ
ると略記する）化合物、 （８）ＡがＯである化合物、 （９）破線が結合を表す化合物、 （10）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１である化合物、好ましくはR¹がR¹
−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−２であり、R⁴
がR⁴−２である化合物、さらに好ましくはR¹がR¹−３で
あり、R²がR²−３であり、R³がR³−３であり、R⁴がR⁴−
３である化合物、 （11）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、
R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−２であ
り、R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯであ
る化合物、 好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³が
R³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 （12）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 （13）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、
R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であ
り、R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯであ
る物、 （14）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、
R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であ
り、R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯであ
る化合物、 （15）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、
R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−３であ
り、R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯであ
る化合物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１で
あり、R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−
２であり、R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、Ａが
Ｏである化合物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²
−１であり、R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵
がR⁵−３であり、R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であ
り、ＡがＯである化合物、 （16）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、
R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−１であ
り、R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯであ
る化合物、 （17）R¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、R³がR³−
１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１であり、
R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−２であ
り、R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯであ
る化合物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²−１で
あり、R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵がR⁵−
３であり、R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、Ａが
Ｏである化合物、好ましくはR¹がR¹−１であり、R²がR²
−１であり、R³がR³−１であり、R⁴がR⁴−１であり、R⁵
がR⁵−３であり、R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であ
り、ＡがＯである化合物、 （18）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 （19）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 （20）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−１であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （21）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 （22）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （23）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−１であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （24）R¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³がR³−
２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−２であり、R²がR²−２であり、R³が
R³−２であり、R⁴がR⁴−２であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （25）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 （26）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 （27）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−１であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （28）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−１であり、ＡがＯである化
合物、 （29）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−１であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （30）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−１であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−１であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 （31）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化合
物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−４であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−４であり、ＡがＯである化
合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−４であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−４であり、ＡがＯである化
合物、 （32）R¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³がR³−
３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、R⁶が
R⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯであり、破線
が結合を表す化合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−２であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯであり、
破線が結合を表す化合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−２であり、ＡがＯであり、
破線が結合を表す化合物、 好ましくはR¹がR¹−３であり、R²がR²−３であり、R³が
R³−３であり、R⁴がR⁴−３であり、R⁵がR⁵−３であり、
R⁶がR⁶−２であり、R⁷がR⁷−３であり、ＡがＯであり、
破線が結合を表す化合物、 （33）R¹が水素であり、R²が置換されていてもよいアル
コキシであり、R³およびR⁴が共に水素であり、R5がベン
ゾ［1,3］ジオキソール−５−イルであり、R⁶が水素で
あり、R⁷が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアル
コキシ、チエニル、置換されていてもよいアミノ、置換
されていてもよいアルキルチオであり、ＡがＯまたはＳ
であり、破線が結合を表す化合物もしくはその製薬上許
容される塩またはそれらの水和物が挙げられる。

また、別の好ましい態様としては、式（Ｉ′）におい
て、 （１）Ar¹およびAr²がそれぞれ独立して置換されていて
もよいフェニル、置換されていてもよいフェニルオキシ
または置換されていてもよいチエニルである化合物、 好ましくはAr¹およびAr²がそれぞれ独立して置換されて
いてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキ
シ、ハロゲン、アルキレンジオキシ、置換されていても
よいアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基
で置換されていてもよいフェニル、フェニルオキシまた
はチエニルである化合物、 さらに好ましくはAr¹およびAr²がそれぞれ独立してアル
キル、アルコキシ、ハロゲン、アルキレンジオキシ、置
換されていてもよいアミノおよびカルボキシアルコキシ
からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され
ていてもよいフェニル、フェニルオキシまたはチエニル
である化合物、 最も好ましくはAr¹がアルキル、アルコキシおよびアル
キレンジオキシからなる群から選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよいフェニルまたはフェニルオ
キシであり、Ar²がアルキル、アルコキシおよびアルキ
レンジオキシからなる群から選択される１〜３個の置換
基で置換されていてもよいフェニルである化合物、 （２）R¹′、R²′、R³′およびR⁴′がそれぞれ独立して
水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシまた
は置換されていてもよいアルコキシである化合物、 さらに好ましくはR¹′、R²′、R³′およびR⁴′がそれぞ
れ独立して水素または置換されていてもよいアルコキシ
である化合物、 最も好ましくはR¹′、R²′、R³′およびR⁴′がそれぞれ
独立して水素またはアルコキシである化合物、 （３）R¹′、R²′、R³′およびR⁴′がそれぞれ独立して
水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシまた
は置換されていてもよいアルコキシであり、Ar¹およびA
r²がそれぞれ独立して置換されていてもよいフェニルま
たはフェニルオキシである化合物、 好ましくはR¹′、R²′、R³′およびR⁴′がそれぞれ独立
して水素または置換されていてもよいアルコキシであ
り、Ar¹およびAr²がそれぞれ独立してアルキル、アルキ
レンジオキシおよびアルコキシからなる群から選択され
る１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルま
たはフェニルオキシである化合物、 さらに好ましくはR¹′、R³′およびR⁴′が水素であり、
R²′が水素または置換されていてもよいアルコキシであ
り、Ar¹およびAr²がそれぞれ独立してアルキル、アルキ
レンジオキシおよびアルコキシからなる群から選択され
る１〜３個の置換基で置換されたフェニルである化合
物、 最も好ましくはR¹′、R³′およびR⁴′が水素であり、
R²′が水素または置換されていてもよいアルコキシであ
り、Ar¹がアルキル、アルキレンジオキシおよびアルコ
キシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換
されたフェニルまたはフェノキシであり、Ar²がアルキ
ル、アルキレンジオキシおよびアルコキシからなる群か
ら選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルで
ある化合物 もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの水和物
が挙げられる。

また、上記化合物（Ｉ）の中間体として式（III）： （式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して水素、
置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい
アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換さ
れていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていて
もよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキ
ニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、
置換されていてもよいアシルオキシ、ニトロまたは置換
されていてもよいアミノであり、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであ
り、 R⁸はホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいアル
コキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリール
オキシカルボニルであり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、
置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよ
いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
オキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキ
シまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキ
シであり、 ＡはＳまたはＯであり、破線は結合の有無を表わす。） で示される化合物を用いることができる。その好ましい
態様は式（III）において （１）R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して水素、置
換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいア
ルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換され
ていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、
置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよ
いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
オキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換
されていてもよいアシルオキシ、ニトロまたは置換され
ていてもよいアミノであり、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであ
り、 R⁸はホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいアル
コキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリール
オキシカルボニルであり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、
置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよ
いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
オキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキ
シまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキ
シである化合物、 （２）R¹〜R⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていて
もよいアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいア
ルコキシまたは置換されていてもよいシクロアルコキシ
であり、R⁵は置換されていてもよいアルキル、置換され
ていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいヘテロ環であり、R⁸はホ
ルミル、カルボキシまたは置換されていてもよいアルコ
キシカルボニルであり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、置
換されていてもいアルコキシ、置換されていてもよいア
ルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキ
シ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシま
たは置換されていてもよいアリースルホニルオキシであ
る化合物、 （３）R¹〜R⁴はそれぞれ独立して水素または置換されて
いてもよいアルコキシであり、R5は置換されていてもよ
いアルキルまたは置換されていてもよいアリールであ
り、R⁸はホルミル、カルボキシまたはアルコキシカルボ
ニルであり、Ｚはハロゲンまたは置換されていてもよい
アルコキシであり、ＡはＯである化合物、 （４）R¹、R³およびR⁴は水素であり、R²は置換されてい
てもよいアルコキシであり、R⁵はベンゾ［1,3］ジオキ
ソール−５−イルであり、R⁸はホルミル、カルボキシま
たはアルコキシカルボニルであり、Ｚはハロゲンまたは
アルコキシであり、ＡはＯであり、破線は結合を表す化
合物、 （５）R¹、R³およびR⁴は水素であり、R²は低級アルコキ
シであり、R⁵はベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル
であり、R⁸はホルミル、カルボキシまたは低級アルコキ
シカルボニルであり、Ｚはハロゲンまたは低級アルコキ
シであり、ＡはＯであり、破線は結合を表す化合物、 （６）R¹、R³およびR⁴は水素であり、R²はイソプロピル
オキシであり、R⁵はベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イルであり、R⁸はホルミル、カルボキシまたは低級アル
コキシカルボニルであり、Ｚはハロゲンまたは低級アル
コキシであり、ＡはＯであり、破線は結合を表す化合
物、 （７）R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して水素、置
換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいア
ルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換され
ていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、
置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよ
いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
オキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、置換
されていてもよいアシルオキシ、ニトロまたは置換され
ていてもよいアミノであり、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置
換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
テロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであ
り、 R⁸はホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいアル
コキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリール
オキシカルボニルであり、Ｚはヒドロキシ、置換されて
いてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいア
ルキニルオキシ、置換されていてもよいアルキルスルホ
ニルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホ
ニルオキシである化合物、 （８）R¹〜R⁴はそれぞれ独立して水素、置換されていて
もよいアルコキシであり、R⁵は置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいアリールであり、R⁸はホ
ルミル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルであ
り、Ｚはヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル
オキシ、置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換
されていてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換
されていてもよいアリールスルホニルオキシであり、Ａ
はＯである化合物、 （９）R¹、R³およびR⁴は水素であり、R²は置換されてい
てもよいアルコキシであり、R⁵はベンゾ［1,3］ジオキ
ソール−５−イルであり、R⁸はホルミル、カルボキシま
たはアルコキシカルボニルであり、Ｚはヒドロキシ、置
換されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていて
もよいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアルキ
ルスルホニルオキシまたは置換されていてもよいアリー
ルスルホニルオキシであり、ＡはＯであり、破線は結合
を表す化合物 である。

本明細書中において、「アルキル」とは、炭素数１〜
10、好きましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素
数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分
枝状のアルキルを意味し、具体的には、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、
ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオク
チル、ノニル、デシル等が挙げられる。

「置換されていてもよいアルキル」とはハロゲン、ヒ
ドロキシ、シアノ、シクロアルキル、カルボキシ、置換
されていてもよいアルコキシ［ここで置換基としては例
えばシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロ環
（ここで置換基としては例えばアルキル）、ヒドロキ
シ、シアノ、アルコキシ、アシル、アミノ、アルキルア
ミノ、カルボキシ、置換されていてもよいアリール（こ
こで置換基としては例えばアルキル、アルコキシ、カル
ボキシアルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、ア
ミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アシル等）等］、アシル、アルキレンジオキシ
（例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、置
換されていてもよいアミノ（ここで置換基としては例え
ばアルキル；例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等）、置換されていてもよいアリール（ここで置換基と
しては例えばアルキル、アルコキシ、カルボキシアルコ
キシ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アミノ、アルキ
ルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシル
等）または置換されていてもよいヘテロ環（ここで置換
基としては例えばアルキル、アルコキシ、カルボキシア
ルコキシ、アルキレンジオキシ、ハロゲン、アミノ、ア
ルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ア
シル等）等の１以上の置換基を任意の位置に有していて
もよい。置換されたアルキルの例としては例えば、シク
ロアルキルアルキル（シクロプロピルメチル、シクロブ
チルエチル等）、ハロアルキル（クロロメチル、トリフ
ルオロメチル等）、アリールアルキル（メトキシフェニ
ルアルキル等）、アルコキシアリールアルキル（メトキ
シベンジル等）、アルコキシアルキル（メトキシプロピ
ル等）、シクロアルキルアルキル（シクロヘキシルメチ
ル等）、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシブチル等）、
アルデヒドアルキル（ホルミルプロピル等）等が挙げら
れる。

「アルキルチオ」、「置換されていてもよいアルキル
チオ」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」、「ア
リールアルキル」、「アルキルスルホニルオキシ」、
「シクロアルキルアルキル」のアルキル部分は上記と同
様である。

「アルコキシ」のアルキル部分は上記アルキルと同様
であり、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、２−メチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert
−ブトキシ、２−エチルブトキシ、３−メチルブトキ
シ、3,3−ジメチルブトキシ、１−プロピルブトキシ、
ｎ−ペンチルオキシ、イソベンチルオキシ、４−メチル
ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオ
キシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デ
シルオキシ等が挙げられる。特に「低級アルコキシ」と
いう場合には炭素数１〜４のアルコキシを意味する。

「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は上記
アルキルにおける置換基と同様であり、置換されたアル
コキシとしては例えばシクロプロピルメトキシ、２−シ
クロプロピルエトキシ、ベンジルオキシ、ジメチルアミ
ノエトキシ、ホルミルエトキシ、ホルミルプロポキシ、
ヒドロキシペンチルオキシ、ジヒドロキシエトキシ、ジ
メトキシブトキシ、ジエトキシエトキシ、シアノプロピ
ルオキシ、４−メトキシフェニルエトキシ等が例示され
る。

「アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい
アルコキシカルボニル」のアルコキシ部分および置換基
は上記と同様である。特に「低級アルコキシカルボニ
ル」という場合には炭素数１〜４のアルキルを有するア
ルコキシカルボニルを意味する。

「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」、
「カルボキシアルコキシ」のアルコキシ部分および置換
基も上記と同様である。

「アルキレンジオキシ」とは、炭素数１〜３のアルキ
レンジオキシを意味し、具体的には、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等が挙げら
れる。

「アルケニル」とは、炭素数２〜10、好ましくは炭素
数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６の直鎖または
分枝状のアルケニルを意味し、具体的には、ビニル、プ
ロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘ
キセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニ
ル等が挙げられる。これらは任意の位置に１以上の二重
結合を有する。「置換されていてもよいアルケニル」の
置換基は上記アルキルにおける置換基と同様である。

「アルケニルオキシ」、「置換されていてもよいアル
ケニルオキシ」、「アルケニルチオ」、「置換されてい
てもよいアルケニルチオ」のアルケニル部分および置換
基も上記と同様である。

「アルキニル」とは、炭素数２〜10、好ましくは炭素
数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６の直鎖または
分枝状のアルキニルを意味し、具体的にはエチニル、プ
ロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、オクチニル、ノニル、デシニル等が挙げられる。
これらは任意の位置に１以上の三重結合を有し、さらに
二重結合を有していてもよい。「置換されていてもよい
アルキニル」の置換基は上記アルキルと同様である。

「アルキニルオキシ」「置換されていてもよいアルキ
ニルオキシ」、「アルキニルチオ」および「置換されて
いてもよいアルキニルチオ」のアルキニル部分および置
換基も上記と同様である。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７、好ましくは
炭素数３〜６、さらに好ましくは炭素数３〜５の環状ア
ルキルを意味し、具体的には、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル等が挙げられる。「置換されていてもよいシクロア
ルキル」の置換基としては、上記アルキルにおける置換
基、アルキルおよびアルケニル等が挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」のシクロアルキル部分は
上記と同様である。

「シクロアルコキシ」のシクロアルキル部分は上記と
同様であり、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキ
シ、シクロペンチルオキシ等が挙げられる。また「置換
されていてもよいシクロアルコキシ」の置換基は上記と
同様である。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
を意味する。「ハロアルキル」のハロゲン部分はこれと
同様である。

「アシル」とは、脂肪属カルボン酸由来の炭素数１〜
10、好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数
１〜６の直鎖状または分枝状のアシルを意味し、具体的
には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等
が挙げられる。「置換されていてもよいアシル」の置換
基は上記アルキルにおける置換基と同様である。

「アシルオキシ」のアシル部分は上記アシルと同様で
あり、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイル
オキシ、ヘキサノイルオキシ等が挙げられる。「置換さ
れていてもよいアシルオキシ」の置換基は上記アルキル
における置換基と同様である。

「置換されていてもよいアミノ」とは、非置換アミノ
および置換アミノを包含し、置換アミノとしては例え
ば、アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ
等）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ等）、シクロアルキルアミノ（シクロヘキシルアミ
ノ等）、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、アシルア
ミノ（アセチルアミノ等）等のモノ−もしくはジ−置換
アミノまたはピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等の
環状アミノが挙げられる。

「アリール」とは、炭素数６〜14、好ましくは炭素数
６〜10の単環または縮合環を意味し、具体的には、フェ
ニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチ
ル）、アントラセニル（例えば、１−アントラセニル、
２−アントラセニル）、インダニル（例えば、１−イン
ダニル、６−インダニル）、インデニル（例えば、１−
インデニル、７−インデニル）、フェナンスレニル（例
えば、１−フェナンスレニル、２−フェナンスレニル）
等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。

「置換されていてもよいアリール」の置換基として
は、上記アルキルにおける置換基、アルキルおよびアル
ケニルが挙げられる。置換されたアリールとしては例え
ば、２−、３−または４−メトキシフェニル、2,4−ま
たは3,4−ジメトキシフェニル、3,4,5−トリメトキシフ
ェニル、４−クロロフェニル、３−または４−フルオロ
フェニル、3,4−ジフルオロフェニル、４−メチルフェ
ニル、４−プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、４−ジメチルアミノフェニル、２−カルボキシメト
キシ−４−メトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシ
フェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル等が挙げら
れる。

「アリールオキシ」、「アリールアルキル」、「アリ
ールスルホニルオキシ」および「置換されていてもよい
アリールオキシ」のアリール部分および置換基は上記と
同様である。

「ヘテロ環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄
原子および／または窒素原子を環内に１個以上含み、か
つ酸素環もしくは他のヘテロ環と縮合していてもよい飽
和または不飽和の３〜７員、好ましくは５〜７員の環を
意味し、これらは置換可能な任意の位置で結合しうる。
例えば、オキシラニル、ジオキサニル、チイラニル、ジ
オキソラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、ピロ
リジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリ
ニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロベンゾフリル
（例えば、2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフリル、2,3−ジ
ヒドロ−６−ベンゾフリル）等の非芳香族ヘテロ環、ピ
ロリル（例えば、１−ピロリル）、インドリル（例え
ば、２−または６−インドリル）、カルバゾリル（例え
ば、３−カルバゾリル）、イミダゾリル（例えば、１−
イミダゾリル、）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリ
ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダ
ゾリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリ
ル）、ピリジル（例えば、３−ピリジル、４−ピリジ
ル）、キノリル（例えば、８−キノリル）、イソキノリ
ル（例えば、３−イソキノリル）、ピリミジニル（例え
ば、４−ピリミジニル）、ピラジニル（例えば、２−ピ
ラジニル）、イソオキサゾリル（例えば、４−イソオキ
サゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリ
ル、）、フリル（例えば、２−フリル）、ベンゾフリル
（例えば、３−、４−、５−または６−ベンゾフリ
ル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ベンゾチエ
ニル（例えば、１−ベンゾチオフェン−２−イル、２−
ベンゾチオフェン−１−イル）等のヘテロアリールが挙
げられる。「置換されていてもよいヘテロ環」、「置換
されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、上記ア
ルキルにおける置換基、アルキルおよびアルケニル等が
挙げられる。

「ヘテロ環オキシ」、「置換されていてもよいヘテロ
環オキシ」のヘテロ環部分および置換基は上記と同様で
ある。

化合物群（Ｉ）には製薬上許容される塩および水和物
も包含される。製造上許容される塩とは、例えば、アル
カリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アル
カリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アンモ
ニウムまたは有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン
等）、アミノ酸等の塩、および無機酸（塩酸、硫酸、硝
酸等）または有機酸（クエン酸、パラトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等）の塩が挙げられる。これらの
塩は通常行われる方法で形成させることができる。水和
物は、化合物（Ｉ）のうちの化合物１分子に対し、任意
の数の水分子が配位していてもよい。

化合物群（Ｉ）は、ラセミ体、両対掌体および全ての
立体異性体（ジアステレオマー、エピマー、エナンチオ
マー等）を含む。

本発明における「エンドセリン拮抗物質」とは、エン
ドセリン拮抗作用を有する化合物全てを包含する。代表
的な具体例としては、化合物群（Ｉ）、下記式で示され
るトリテルペン誘導体： ［式中、R¹は水素または代謝性エステル残基を表し、R²
は水素または−R³−R⁴（ここでR³は、−SO₃−、−CH₂CO
O−、−COCOO−または−COR⁵COO−（ここでR⁵は、炭素
数１〜６のアルキレンまたは炭素数２〜６のアルケニレ
ンを表す）を表し、R⁴は水素または炭素数１〜６のアル
キルを表す）である］ （WO92/12991、特開平７−53484）、ボセンタン（Bosen
tan;4−tert−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−５−（２−メトキシフェノキシ）−２［2,
2′−ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホン
アミド;British Journal of Pharmacology、1994年1
1月、113（３）巻、845頁〜852頁）、（1S,2S,3S）−３
−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）
−１−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ
ロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボキシリッ
クアシッド（SB−209670;Biochemistry、1994年12月、3
3（48）巻、14543頁〜14549頁）、（−）−Ｎ−（４−
イソプロピルベンゼンスルホニル）−α−（４−カルボ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−3,4−メチレンジオ
キシフェニルアトアミド（Ｌ−754142;The Journal o
f Pharmacology and Experimental Therapeutics、
1995年、275（３）巻、1518頁〜1526頁）、シクロ［Ｄ
−Asp−Ｌ−ProD−Val−Ｌ−Leu−Ｄ−Trp−］（BQ−12
3;Life Science、1992年、50巻、247頁〜255頁）、２
（Ｒ）−［２（Ｒ）−［２（Ｓ）［［１−（ヘキサヒド
ロ−1H−アゼピニル）］カルボニル］アミノ−４−メチ
ルペンタノイル］アミノ−３−［３−（１−メチル−1H
−インドリル）］プロピオニル］アミノ−３−（２−ピ
リジル）プロピオニックアシッド（FR−139317;Pharmac
ology、1994年、49（５）巻、319頁〜324頁）、シクロ
［Ｄ−アスパルチル−Ｌ−［３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イルカルボニル）］−アラニル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｄ−［２−（２−チエニル）］グリシル−Ｌ−
ロイシル−Ｄ−トリプトフィル］・2Na（TAK−044;Life
Science、1994年、55（４）巻、301頁〜310頁）、α
−［２−（４−メトキシフェニル）−２オキソ−１−
［3,4,5−トリメトキシフェニル）メチル］エチリデン
−1,3−ベンゾジオキソール−５−アセチックアシッド
ナトリウム塩（PD156707;WO95/05376）、（Ｎ−（４
−クロロ−３−メチルイソキサゾール−５−イル）−２
−［２−（６−メチル−1,3−ベンゾジオキソール−５
−イル）アセチル］チオフェン−３−スルフォンアミド
（TBC−11251、USP5464853）、（1S−（１α,2β,3
α））−１−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
−2,3−ジヒドロ−３−（２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−メトキシフェニル）−５−プロポキシ−（1H
−インデン−２−カルボキシリックアシッド（SB−2172
42）、（2R）−Ｎ−アセチル−２−（10,11−ジヒドロ
−5H−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン−５−イル）グ
リシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−イ
ソロイシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−トリプトファン
２ナトリウム塩（PD145065）、［2S−（２α,3β,4
α）］−４−（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）
−１−［２−（ジブチルアミノ）−２−オキソエチル］
−２−（４−メトキシフェニル）−３−ピロリジンカル
ボキシリックアシッド（Ａ−127722）、（2R−cis）−
Ｎ−［Ｎ−［Ｎ−［（2,6−ジメチル−１−ピペイリジ
ニル）カルボニル］−４−メチル−Ｌ−ロイシル］−１
−（メトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトフィル］−Ｄ
−ノルロイシン １ナトリウム塩（BQ−788）（Exp.Opi
n.Invest.Drugs（1997）６（５）:475−487）等のエン
ドセリン拮抗物質を挙げることができる。好ましくは化
合物（Ｉα）であり、より好ましくは化合物（Ｉ）であ
り、最も好ましくは化合物（Ｉ′）である。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば以下のＡ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、またはＥ法で示される工程で合成できる化合物（II
I）または（IV）を鍵中間体として製造することができ
る。

尚、化合物（III）におけるＺとR⁸は本発明化合物構
築に必要な種々の条件に応じて、最適な組み合わせを適
宜選択することができる。以下にその一部のみが例示さ
れるが、両者の組み合わせは原則的に任意であり、当業
者であれば容易に理解できる通り、下記に示されない組
み合わせも可能である。

（式中、R¹〜R⁶およびＡは前記と同義であり、R⁸はホル
ミル、カルボキシル、置換されていてもよいアルコキシ
カルボニルまたは置換されていてもよいアリールオキシ
カルボニルであり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、置換さ
れていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアル
ケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキ
シ、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシま
たは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシで
ある） ［Ａ法］（II→Ｖ→III;Z＝ハロゲンまたは置換されて
いてもよいアルコキシ、Ａ＝Ｏ） 第１工程は出発物質である化合物（II）を閉環と同時
にR⁵を導入し、クロマノン（Ｖ）とする工程であり、第
２工程は化合物（Ｖ）にR⁸と脱離基Ｚをそれぞれ導入す
る工程である。

（Ａ法第１工程）（II→Ｖ） 本工程はJ.Org.Chem.,197.0,35（７）,2286記載の方
法で実施することができる。化合物（II）にアルデヒド
R⁵−CHO（R⁵は前記と同義）を塩基の存在下で縮合させ
るとクロマノン（Ｖ）を得ることができる。塩基として
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム
のような無機塩基またはカリウムｔ−ブトキシド、ピペ
リジンのような有機塩基を用いることができる。溶媒と
してメタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、水またはそれらの混合溶媒を用いることができ
る。

原料化合物（II）は市販品として入手可能であるか、
または市販品から既知の方法に従って合成できる。原料
化合物（II）の具体例を示すと、オルトヒドロキシアセ
トフェノン、２′,3′−ジヒドロキシアセトフェノン、
２′,4′−ジヒドロキシアセトフェノン、２′,5′−ジ
ヒドロキシアセトフェノン、２′,6′−ジヒドロキシア
セトフェノン、２′−ヒドロキシ−６′−プロポキシア
セトフェノン、５′−シクロプロピルメチル−２′−ヒ
ドロキシアセトフェノン、５′−ベンジルオキシ−２′
−ヒドロキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−５′
−プロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−４′
−プロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−３′
−プロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−５′
−イソプロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−
５′−ニトロアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−３′
−ニトロアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−５′−プ
ロポキシ−３′−プロピルアセトフェノン、２′−ヒド
ロキシ−５′−イソプロピルアセトフェノン等が挙げら
れる。

（Ａ法第２工程）（Ｖ→III） 本工程は一般にVilsmeier反応として知られている反
応である。化合物（Ｖ）に、N,N′−ジ置換ホルムアミ
ド（例えばジメチルホルムアミド）とオキシ塩化リンま
たはチオニルクロライドなどの塩素化剤と反応させる
と、ＺがクロルでありR⁸がホルミルである中間体（II
I）が得られる。また塩素化剤のかわりにオキシ臭化リ
ン、臭化チオニルなどを用いればＺがブロムでありR⁸が
ホルミルである化合物（III）が得られる。反応温度は
−30℃〜100℃で行う。

上記の方法で得られた化合物（III）にアルコール類
のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を反応させ
ることにより、ＺがアルコキシでありR⁸がホルミルであ
る化合物（III）を得ることができる。反応はメタノー
ル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4
−ジオキサン等の溶媒中室温〜溶媒の還流温度を行う。

またR⁸がホルミルである化合物（III）を酸化するこ
とで、R⁸がカルボキシである化合物（III）に変換でき
る。酸化は通常のアルデヒド類の酸化反応の条件に従っ
て行なえばよいが、最も好ましくは亜塩素酸塩で酸化す
る方法である（Acta.Chem.Scand.,1973,27（３）,888−
890）。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウムまたは亜
塩素酸カリウムなどが挙げられ、通常スルファミン酸、
ジメチルスルホキシド、過酸化水素または２−メチル−
２−ブテン等の存在化反応を行なう。必要に応じてリン
酸二水素ナトリウム等の緩衝剤を加えてもよい。溶媒と
してジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、
ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、水
またはそれらの混合溶媒を用いることができる。反応温
度は通常０〜40℃で行う。

R⁸がエステル基である化合物（III）は、対応するカ
ルボキシル体（III）から誘導できる。エステル化は当
業者であれば説明を要しないが、例えばジアゾメタンを
使う方法、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸等の酸
触媒存在下アルコール中で還流する方法、カルボン酸と
アルコールをジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水
剤とジメチルアミノピリジン等の塩基触媒存在下縮合さ
せる方法、ジメチルホルムアルデヒド中炭酸カリウム等
の塩基存在下、カルボン酸とハロゲン化物を反応させる
方法、または塩化オキザリルもしくは塩化チオニル等を
用いて、まず対応する酸塩化物に変換した後、アルコー
ルと反応させる方法等が挙げられる。

［Ｂ法］（II→VI→VII→IV→III;R⁸＝カルボキシ、置
換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換さ
れていてもよいアリールオキシカルボニル、Ａ＝Ｏ） 第１工程は一般にVilsmeier反応と呼ばれる方法であ
り、出発物質である化合物（II）を閉環すると同時にホ
ルミル化し、化合物（VI）とする工程である。第２工程
は化合物（VI）のホルミルを酸化する工程である。第３
工程は化合物（II）の２位に置換基R⁵を導入し、化合物
（IV）とする工程である。第４工程は化合物（IV）のカ
ルボニルを適当な脱離基Ｚに変換する工程である。

（Ｂ法第１工程）（II→VI） 本工程は、Tetrahedron,1974,30,3553−3561に記載の
方法に従って実施できる。即ち化合物（II）と、N,N′
−ジ置換ホルムアミド（例えばジメチルホルムアミド）
をオキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどの存在下数時
間〜数十時間、好ましくは３〜24時間反応させると化合
物（VI）が得られる。原料化合物（II）は公知物または
公知物から常法により合成できるものである。原料化合
物（II）の具体例を示すと、オルトヒドロキシアセトフ
ェノン、２′,3′−ジヒドロキシアセトフェノン、
２′,4′−ジヒドロキシアセトフェノン、２′,5′−ジ
ヒドロキシアセトフェノン、２′,6′−ジヒドロキシア
セトフェノン、２′−ヒドロキシ−６′−プロポキシア
セトフェノン、５′−シクロプロピルメチル−２′−ヒ
ドロキシアセトフェノン、５′−ベンジルオキシ−２′
−ヒドロキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−５′
−プロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−４′
−プロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−３′
−プロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−５′
−イソプロポキシアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−
５′−ニトロアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−３′
−ニトロアセトフェノン、２′−ヒドロキシ−５′−プ
ロポキシ−３′−プロピルアセトフェノン、２′−ヒド
ロキシ−５′−イソプロピルアセトフェノン等が挙げら
れる。

（Ｂ法第２工程）（VI→VII） 本工程は、アルデヒド（VI）をカルボキシル体（VI
I）（ただしR⁶は水素である）に酸化した後、対応する
エステル体（VII）（ただしR⁶は置換されていてもよい
アルキルまたは置換されていてもよいアリールである）
に変換する工程である。酸化反応は通常のアルデヒド類
の酸化反応の条件に従って行えばよいが、特に四塩化炭
素中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドとともに光照射する方
法（Synth.Commun.,1980,10,889−890）、または塩素捕
捉剤の存在下、亜塩素酸塩で酸化する方法（Acta.Chem.
Scand.,1973,27（３）,888−890）が好ましい。亜塩素
酸塩酸化では亜塩素酸ナトリウムまたは亜塩素酸カリウ
ムなどが、スルファミン酸、ジメチルスルホキシド、過
酸化水素または２−メチル−２−ブテン等の塩素捕捉剤
と共に用いられる。必要に応じてリン酸二水素ナトリウ
ムなどの緩衝剤を加えてもよい。溶媒としてジクロロメ
タン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、アセトニトリル、水またはそれらの
混合溶媒を用いることができる。反応温度は通常０〜40
℃で行う。エステル化は前記Ａ法第２工程記載の方法で
行なうことができる。

（Ｂ法第３工程）（VII→IV） 本工程はエステル体（VII）の２位に置換基R⁵を導入
する工程であり、具体的にはOrg.Reaction,1972,19,1記
載の方法に従って実施される。まず常法によりグリニア
試薬R⁵MgX（R⁵は前記と同義であり、Ｘはハロゲンを表
す）を調製する。次いで、R⁵MgXをヨウ化銅等の銅触媒
存在下、化合物（VII）に1,4−付加させると（IV）を得
ることができる。溶媒としてはテトラヒドロフランまた
はエーテルが使われ、好ましくはテトラヒドロフランで
ある。銅触媒としてヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅
（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体等を用いるこ
とができる。反応温度は通常室温〜溶媒の還流温度で行
う。化合物（IV）は、クロマノン環の３位エステル基と
４位カルボニル基によるケト−エノール互変異性化によ
り通常ケト−エノール互変異性体混合物となり、その結
果さらに２位−３位間の立体異性体を与える場合もあ
る。ここでは便宜上可能な構造式の一つのみを示す。こ
れら異性体は単離精製することなく混合物のまま以下の
Ｂ法第４工程に用いるか、または下記ａ、ｂ、ｃまたは
ｄ法により化合物（Ｉ）に変換するための中間体として
用いることができる。

（Ｂ法第４工程）（IV→III） 本工程は、化合物（IV）の４位に脱離基Ｚを導入する
工程である。Ｚは好ましくはハロゲン、置換されていて
もよいアルコキシまたは置換されていてもよいアルキル
スルホニルオキシであり、特に好ましくはクロル、メト
キシ、パーフルオロアルキルスルホニルオキシ［好まし
くはトリフルオロメタンスルホニルオキシ（以下トリフ
レートと略す）］である。

化合物（IV）（ただしR⁶は置換されていてもよいアル
キルまたは置換されていてもよいアリールである）とス
ルホニル化剤を反応させると、Ｚがアルキルスルホニル
オキシまたはアリールスルホニルオキシであり、R⁸が置
換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換さ
れていてもよいアリールオキシカルボニルである化合物
（III）を合成することができる。

例えばＺがメタンスルホニルオキシ（以下メシレート
と略す）、パラトルエンスルホニルオキシ（以下トシレ
ートと略す）、トリフレートまたはパーフルオロブタン
スルホニルオキシである化合物（III）は、ジクロロメ
タン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプ
ロピルアミン等の三級塩基存在下、化合物（IV）と、目
的化合物に対応する塩化スルホニル化合物またはスルホ
ン酸無水物を反応させることで合成することができる。
反応温度は通常０℃〜室温で行う。

Ｚがトリフレートである化合物（III）は、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、またはリ
チウムヘキサメチルジシラザン等の塩基存在下、化合物
（IV）と２−［N,N′−ビストリフルオロメタンスルホ
ニルアミノ］ピリジンまたはN,N′−ビス（トリフルオ
ロメタンスルホニル）アニリン等を反応させることによ
り製造することもできる。反応温度は通常−78℃〜室温
で行う。

一方、ＺがハロゲンでありR⁸が置換されていてもよい
アルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリ
ールオキシカルボニルである化合物（III）は、化合物
（IV）をトリフェニルホスフィン存在下テトラハロゲン
化メタンと反応させることにより製造することができ
る。例えば四塩化炭素と反応させるとＺがクロルであ
り、R⁸が置換されていてもよいアルコキシカルボニルま
たは置換されていてもよいアリールオキシカルボニルで
ある化合物（III）を合成できる。溶媒としてはクロロ
ホルム、四塩化炭素、エーテル等を用いることができ
る。反応温度は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行う。

Ｚが置換されていてもよいアルコキシ、置換されてい
てもよいアルケニルオキシまたは置換されていてもよい
アルキニルオキシであり、R⁸が置換されていてもよいア
ルコキシカルボニルまたは置換されていてもよいアリー
ルオキシカルボニルである化合物（III）は、化合物（I
V）とジアゾ化剤（例えばジアゾメタン）を反応させる
か、または化合物（IV）をトリフェニルホスフィンまた
はトリブチルホスフィンと、ジアルキルアゾジカルボキ
シレート（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）ま
たはテトラアルキルアゾジカルボキサミド（例えば1,
1′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、N,N,N′,N′
−テトラメチルアゾジカルボキサミド）存在下、対応す
るアルコールと反応させること（ミツノブ反応）により
製造することができる。ジアゾ化剤との反応では、反応
溶媒としてエタノール等の低級アルコール、アセトン、
エーテルもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混
合溶媒を用いることができる。反応温度は通常０℃〜室
温で行う。ミツノブ反応は、Synthesis,1981,1,1記載の
方法に従い行なう。反応溶媒はテトラヒドロフラン等の
エーテル系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等を用いる。
反応温度は通常−15℃〜室温で行なう。

上記で得たR⁸が置換されていてもよいアルコキシカル
ボニルまたは置換されていてもよいアリールオキシカル
ボニルである化合物（III）は、必要に応じて加水分解
し、R⁸がカルボキシである化合物（III）に変換するこ
とができる。

［Ｃ法］（II→VIII→IX→IV→IIIまたはII→VIII→IV
→III;R⁸＝カルボキシ、置換されていてもよいアルコキ
シカルボニル、置換されていてもよいアリールオキカル
ボニル、Ａ＝Ｏ） 第１工程は出発物質である化合物（II）をケトエステ
ル体（VIII）に変換する工程である。第２工程は化合物
（VIII）をカルボン酸ハロゲン化物R⁵COX（式中R⁵およ
びＸは前記と同義である）またはアルデヒドR⁵CHOと縮
合する工程である。第３工程は化合物（IX）の環内二重
結合を還元し、化合物（IV）に導く工程である。第４工
程はＢ法第４工程と同様である。

（Ｃ法第１工程）（II→VIII） 化合物（II）を塩基存在下、ジアルキルカーボネート
またはジアリールカーボネート（R⁶O）₂CO（ただしR⁶は
置換されていてもよいアルキルまたは置換されていても
よいアリールである）と反応させ、ケトエステル体（VI
II）を得る。化合物（II）はＡ法またはＢ法記載のもの
と同じものを使用すればよい。ジアルキルカーボネート
としてはジメチルカーボネート、ジエチルカーボネー
ト、ジプロピルカーボネート等が、ジアリールカーボネ
ートとしてはジフェニルカーボネート等が挙げられる。
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチ
ウムヘキサメチルジシラザン等が挙げられる。溶媒とし
ては通常、テトラヒドロフラン等を用いるが、低沸点ジ
アルキルカーボネートを反応に用いる場合には溶媒とし
て使用してもよい。反応は通常氷冷下〜溶媒の還流温度
で行なう。

（Ｃ法第２工程）（VIII→IXまたはVIII→IV） 本工程はJ.Org.Chem.,1984,49（７）,1280−1282の方
法に従って実施できる。

まず、化合物（VIII）をエタノール存在下、金属マグ
ネシウムと処理してマグネシウム塩とし、次いでカルボ
ン酸ハロゲン化物R⁵COXと反応させると化合物（IX）が
得られる。溶媒はベンゼン、トルエン等を用いることが
できる。反応温度は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行
う。

一方、化合物（VIII）とアルデヒドR⁵CHO（式中R⁵は
前記と同義である）を触媒量の酢酸と有機塩基、特に好
ましくはピペリジンと共に、有機溶媒、特に好ましくは
トルエン中で脱水しながら還流することで化合物（IV）
を直接得ることができる。この場合には以下の第３行程
は省略される。アルデヒドとしてはピペロナール、４−
メトキシベンズアルデヒド、４−イソプロピルベンズア
ルデヒド等を用いることができる。

（Ｃ法第３工程）（IX→IV） 本工程の還元反応は接触還元、ハイドライド還元等を
用いればよい。接触還元法の触媒として酸化白金、炭素
などの担体に保持させたパラジウムなどの貴金属触媒を
用いることができる。溶媒としては通常接触還元に用い
られる溶媒であれば特に制限はないが、好ましくは低級
アルコール、酢酸、酢酸エステルもしくはテトラヒドロ
フランまたはそれらの混合溶媒である。反応は大気圧下
〜加圧下で行い、反応温度は通常室温〜50℃で行う。ハ
イドライド還元では酸性条件下、低級アルコール、テト
ラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、
トリエチルシラン、好ましくは水素化シアノホウ素ナト
リウム等の還元剤を用いて、０℃〜室温下、30分〜24時
間で反応を行えばよい。

得られた化合物（IV）はＢ法第４工程記載の方法によ
り化合物（III）に変換することができる。

［Ｄ法］（II→VIII→VII→IV→III;R⁸＝カルボキシ、
置換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換
されていてもよいアリールオキシカルボニル、Ａ＝Ｏ） 第１工程はＣ法第１工程と同様であり、第２工程は化
合物（VIII）を閉環し（VII）に導く工程である。第３
工程、第４工程はＢ法の第３工程、第４工程と同様であ
る。

（Ｄ法第２工程） 化合物（VIII）をホルムアルデヒド等価体、例えばジ
メチルホルムアミドジアルキルアセタールまたはオルド
ぎ酸エステルと縮合し、化合物（VII）（ただしR⁶は置
換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよ
いアリール）を合成する。反応はベンゼン、トルエン、
無水酢酸等の溶媒中または無溶媒で行うことができる。
反応温度は通常０℃〜反応溶媒の還流温度で行う。

得られた化合物（VII）は上記Ｂ法第３工程、Ｂ法第
４工程記載の方法により化合物（III）に変換すること
ができる。

［Ｅ法］（Ｘ→XI→VII→IV→III;R⁸＝カルボキシ、置
換されていてもよいアルコキシカルボニルまたは置換さ
れていてもよいアリールオキシカルボニル、Ａ＝Ｓ） 化合物（VII）（ただしＡ＝Ｓである）は公知の方法
で得られる化合物（Ｘ）を出発原料として、WO91/11443
記載の方法により合成することができる。さらに（VI
I）をＢ法第３工程、Ｂ法第４工程と全く同様の反応に
付すことにより、化合物（III）（ただしＡ＝Ｓであ
る）を得ることができる。

このようにして得た中間体（III）または（IV）は、
さらに以下のａ、ｂ、ｃまたはｄ法により、本発明化合
物（Ｉ）に変換する。

（式中、R¹〜R⁷、Ａ、Ｚおよび破線は前記と同義であ
る） ［ａ法］（III−ａ→Ｉ） （ａ−１法） 化合物（Ｉ）（ただしR⁷は置換されていてもよいアル
キル、置換されていてもよいアルケニル、置換されてい
てもよいアルキニル、置換されてもよいシクロアルキ
ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されてい
てもよいヘテロアリールである）は、（III−ａ）（た
だしＺはハロゲンまたは置換されていてもよいアルコキ
シである）と、グリニア試薬R⁷−MgX（式中、R⁷は、置
換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいア
ルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換され
てもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリー
ルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｘはハロゲンである）を反応させることで得られる。グ
リニア試薬は常法によって調製することができる。触媒
として、塩化第２鉄、トリス（ジベンゾイルメタノー
ト）鉄（III）または鉄（III）アセチルアセトナート等
を必要に応じて加えてもよい。反応溶媒としては通常無
水エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、エーテ
ル）等が使われる。反応温度は通常０℃〜反応溶媒の還
流温度で行う。

（ａ−２法） R⁷が置換されていてもよいアリールまたは置換されて
いてもよいヘテロアリールであり、R⁶が置換されてもよ
いアルキルまたは置換されてもよいアリールである化合
物（Ｉ）は、（III−ａ）（ただしR⁶は置換されてもよ
いアルキルまたは置換されてもよいアリールであり、Ｚ
はハロゲンまたは−OSO₂（C_qF_2q+1）;q＝０〜４で示さ
れるパーフルオロアルキルスルホニルオキシである）を
パラジウム触媒存在下、R⁷−Ｍ（式中R⁷は置換されてい
てもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロア
リールであり、Ｍは金属基を表す）と反応させても合成
できる。R⁷−Ｍとしては、例えば有機ホウ素化合物（鈴
木反応、Chem.Rev.1995,95,2457）、有機錫化合物（ス
ティル反応、Chem.Int.Ed.1986,25,508）またはZnX（式
中Ｘは前記と同義である）で表される有機ハロゲン化亜
鉛化合物を用いることができ、特に好ましくは有機ホウ
素化合物を使う鈴木反応である。パラジウム触媒として
は通常（III−ａ）に対して0.01〜0.1等量のテトラキス
トリフェニルフォスフィンパラジウム（０）、ビス（ト
リフェニルフォスフィン）パラジウム（II）クロリドま
たはパラジウム（II）アセテート−トリフェニルフォス
フィン錯体等が用いられる。鈴木反応では通常1.5〜２
等量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸タリウム、
水酸化バリウムまたは水酸化タリウム等の無機塩基、お
よび銅塩または塩化リチウム等の無機塩を付加する。溶
媒としてはジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、テト
ラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリ
ル、DMFまたは水等が単独もしくは混合して用いられ
る。反応は通常室温〜反応溶媒の還流温度で行う。

（ａ−３法） R⁷が置換されていてもよいアルキルアミノであり、R⁶
が置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいア
リールである化合物（Ｉ）は、化合物（III−ａ）（た
だしＺはハロゲン、置換されていてもよいアルキルスル
ホニルオキシまたは置換されていてもよいアリールスル
ホニルオキシであり、R⁶は置換されてもよいアルキルま
たは置換されてもよいアリールである）を一または二置
換アミンと反応させることで製造することができる。溶
媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を用
い、反応温度は通常０℃〜60℃で行う。

R⁶が置換されていてもよいアルキルまたは置換されて
いてもよいアリールである化合物（Ｉ）を加水分解すれ
ばR⁶が水素である化合物（Ｉ）に変換することができ
る。

（ａ−４法） R⁶が水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換
されていてもよいアリール、特に好ましくは水素であ
り、R⁷が置換されていてもよいアルコキシ、置換されて
いてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアル
ケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニルオキ
シ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されてい
てもよいアルケニルチオまたは置換されていてもよいア
ルキニルチオである化合物（Ｉ）は、化合物（III−
ａ）（ただしR⁶は水素であり、Ｚはハロゲン、置換され
ていてもよいアルキルスルホニルオキシまたは置換され
ていてもよいアリールスルホニルオキシである）と、対
応するアルコールまたはチオアルコールのアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩を反応させることで製造す
ることができる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミド等を用いる。反応温度は通
常室温〜50℃で行う。

化合物（III−ａ）は適当な反応により他の化合物（I
II−ａ）に変換することができる。例えば、エステル体
（III−ａ）は常法に従って酸またはアルカリ加水分解
しカルボン酸（III−ａ）に導くことができる。逆にカ
ルボン酸（III−ａ）は前記Ａ法第２工程と同様の方法
でエステル化し、エステル体（III−ａ）とすることが
できる。

［ｂ法］（III−ｂ→XII→Ｉ） （ｂ法第１工程）（III−ｂ→XII） R⁷が置換されていてもよいアルキル、置換されてもよ
いアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換され
ていてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリー
ルまたは置換されてもよいヘテロアリールであるアルデ
ヒド（XII）は、（III−ｂ）（ただしＺはハロゲンまた
は−OSO₂（C_qF_2q+1）;q＝０〜４で示されるパーフルオ
ロアルキルスルホニルオキシである）をパラジウム触媒
存在下、上記ａ−２法と全く同様にR⁷−Ｍ（式中、R⁷は
置換されていてもよいアルキル、置換されてもよいアル
ケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されていて
もよいシクロアルキル、置換されてもよいアリールまた
は置換されてもよいヘテロアリールであり、Ｍは前記と
同義である）で表される化合物と反応させて製造するこ
とができる。

またR⁷が置換されていてもよいアルコキシ、置換され
ていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよい
アルキニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキ
シ、置換されていてもよいアルキルチオ、置換されてい
てもよいアルケニルチオまたは置換されていてもよいア
ルキニルチオである化合物（XII）は、上記ａ−４法と
全く同様、化合物（III−ｂ）（ただしＺはハロゲンで
ある）と対応するアルコールまたはチオアルコールのア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を反応させても
得られる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは対応す
るアルコール（例えばメタノール）等を用いる。反応温
度は通常室温〜溶媒の還流温度で行う。

（ｂ法第２工程）（XII→Ｉ） 化合物（Ｉ）（ただしR⁶は水素である）は、対応する
ホルミル体（XII）を酸化することで製造することがで
きる。ホルミル体からカルボキシ体への酸化はＢ法第２
工程に記載の反応と全く同様である。

［ｃ法］（III−ｂ→III−ａ→Ｉ） 化合物（III−ｂ）（ただしＺはハロゲンまたは置換
されていてもよいアルコキシである）のホルミル基を酸
化することで化合物（III−ａ）（ただしＺはハロゲン
または置換されていてもよいアルコキシであり、R⁶は水
素である）を合成できる。ホルミル基からカルボキシ基
への酸化はＢ法第２工程に記載の方法と全く同様であ
る。

その後上記記載のａ法により目的化合物（Ｉ）を製造
することができる。

［ｄ法］（IV→Ｉ） R⁷が置換されてもよいアルコキシ、置換されていても
よいアルケニルオキシまたは置換されていてもよいアル
キニルオキシであり、R⁶が置換されていてもよいアルキ
ルまたは置換されていてもよいアリールである化合物
（Ｉ）は、化合物（IV）（ただしR⁶は置換されていても
よいアルキルまたは置換されていてもよいアリールであ
る）をトリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフ
ィンとジアルキルアゾジカルボキシレート（例えばジエ
チルアゾジカルボキシレート）またはテトラアルキルア
ゾジカルボキサミド（例えば1,1′−（アゾジカルボニ
ル）ジピペリジン、N,N,N′,N′−テトラメチルアゾジ
カルボキサミド）の存在下、対応するアルコールと反応
させることにより合成することができる。本反応はSynt
hesis 1981,1,1記載の方法（ミツノブ反応）に従い行
う。溶媒はテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、
ベンゼンまたはトルエン等が好ましい。反応温度は通常
−15℃〜室温で行う。

さらに所望により、得られた化合物（Ｉ）の３位、４
位間の二重結合の還元反応を行えば、クロメン環の３
位、４位間の二重結合が還元されたクロマン誘導体
（Ｉ）が得られる。

C3−C4位二重結合の還元は接触還元により行われる。
触媒としては酸化白金等の白金触媒、パラジウム炭素、
酸化パラジウム、塩化パラジウム、パラジウム−炭酸カ
ルシウム、パラジウム−硫酸バリウム等の担体上に保持
させたパラジウム触媒を使うことができる。溶媒として
低級アルコール、酢酸エステル、酢酸、酸性低級アルコ
ール等が使用される。反応は常圧で行うのが好ましい
が、反応が遅い場合は中圧接触還元が好ましい。反応温
度は通常室温〜50℃で行う。二重結合の還元に際して、
反応条件によって立体異性体を生成する場合があるが、
クロマン誘導体は立体異性体の混合物であっても、単一
物であってもよく、またそれらはラセミ体でも光学活性
体であってもよい。

尚、ある種の化合物（Ｉ）は当業者であれば容易に行
うことができる工程を経由して他の化合物（Ｉ）に変換
することが可能である。例えば、エステル体（Ｉ）（た
だしR⁶は置換されていてもよいアルキルまたは置換され
ていてもよいアリールである）は加水分解により遊離の
カルボン酸（Ｉ）（ただしR⁶は水素である）に導くこと
ができる。加水分解の方法は当業者なら説明を要しない
が、水−低級アルコールまたは水−ジメチルスルホキシ
ド中、無機塩基で行う方法が好ましい。無機塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸
化カリウム等が用いられる。反応温度は通常氷冷下〜溶
媒の還流温度で行う。

また、遊離のカルボン酸（Ｉ）（ただしR⁶は水素であ
る）は前記Ａ法第２工程記載の方法に従ってエステル化
し、エステル化合物（Ｉ）（ただしR⁶は置換されていて
もよいアルキルまたは置換されていてもよいアリールで
ある）に変換することができる。

遊離のカルボン酸（Ｉ）は種々の有機、無機塩基と処
理することで対応する塩に変換することができる。塩の
製造法は当業者であれば改めて説明を要しないが、例え
ば（Ｉ）（ただしR⁶は水素である）と等量の水酸化ナト
リウムを水または水−低級アルコール混合溶媒中で反応
させるとナトリウム塩が生成する。塩は再結晶または凍
結乾燥等の手段により精製することができる。

R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ独立して、ニトロであ
る場合、接触還元により、アミノに誘導することができ
る。ニトロの還元は、炭素等の担体上に保持させたパラ
ジウム等の貴金属触媒が使用され、通常低級アルコー
ル、酢酸エステル等の溶媒中、常圧室温下で行われる。

R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ独立してヒドロキシで
ある場合、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素
化ナトリウム等の塩基存在下、ハロゲン化アルキル、ハ
ロゲン化アルケニルまたはハロゲン化アルキニルと反応
させることにより、それぞれアルコキシ、アルケニルオ
キシまたはアルキニルオキシに変換することができる。
また、R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ独立してヒドロキ
シである場合、トリフェニルホスフィンまたはトリブチ
ルホスフィンとジアルキルアゾジカルボキシレート（例
えばジエチルアゾジカルボキシレート）またはテトラア
ルキルアゾジカルボキサミド（例えば1,1′−（アゾジ
カルボニル）ジピペリジンN,N,N′,N′−テトラメチル
アゾジカルボキサミド）存在下、アルコールを反応させ
ること（ミツノブ反応）により、それぞれ置換されてい
てもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルケ
ニルオキシまたは置換されていてもよいアルキニルオキ
シに変換することができる。

R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ独立してヒドロキシま
たはアミノである場合、当業者であれば説明は要しない
が、ピリジン等の塩基存在下酸塩化物または酸無水物等
と反応させることにより、アシルオキシまたはアシルア
ミノに変換することができる。

前記で説明したいずれかの製造工程において支障とな
る置換基が分子のどこかに存在する場合には、Protecti
ve Groups in Organic Synthesis;John Wiley＆So
ns:New York,1991等に記載の方法で予めその基を保護
し、その工程を通過したのち、適当な段階でその保護基
を除去すればよい。

例えば、ヒドロキシまたはアミノが存在する場合、保
護基として好ましいのは、ベンジル、アセチル、ベンゾ
イル等である。保護基がベンジルである場合、接触還元
によって脱保護することができる。保護基がアセチル、
ベンゾイル等のアシルである場合、低級アルコール−水
混合溶媒またはこれにテトラヒドロフラン、ジオキサン
等を加えた溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム
等で加水分解し除去することができる。アルデヒドなど
のカルボニルは適当なアセタールまたはケタール体とし
て導入後、然るべき段階で酸加水分解により脱保護す
る。二重結合を持つ化合物をハイドロキシレーション、
ハイドロボーレーション、またはエポキシ化などで酸化
してカルボニルに誘導することも可能である。

不斉炭素原子を有する本発明化合物（Ｉ）およびその
中間体では、ラセミ体および光学活性体（（＋）−体、
（−）−体）が存在するがそのいずれをも包含する。

化合物（Ｉ）の光学活性体はラセミ体を光学分割する
ことで得ることができる。または適当な合成中間体を光
学分割し、その後ラセミ体の場合と同様な工程を経て、
光学活性な化合物（Ｉ）に変換してもよい。光学分割の
方法としては、酵素を用いる方法、ジアステレオマー塩
またはジアステレオマー誘導体に変換した後分別再結晶
やクロマトグラフィーで分割する方法、不斉合成によっ
て合成する方法等が挙げられる。

化合物群（Ｉ）は、エンドセリン受容体拮抗作用を有
しており、医薬としての使用が可能である。エンドセリ
ンは循環器系の疾患、例えば、高血圧、肺性高血圧、脳
卒中、急性腎不全、狭心症、心不全、心筋梗塞、腎虚
血、腎不全、脳虚血、脳梗塞、脳浮腫、脳血管れん縮、
喘息、末梢循環不全（急性および慢性動脈閉塞症、閉塞
性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、レイノー病、レイノ
ー症候群、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性神経障害、糖尿
病性創傷治癒不良、その他原因不明の末梢循環不全症お
よび末梢循環不全に伴う疼痛、冷感、肩凝りなどの自覚
症状等）等に関与していると考えられているため、これ
らの疾患の治療および／または予防に有用である。ま
た、エンドセリン受容体拮抗物質（例えば化合物群
（Ｉ）等）はマクロファージ泡沫細胞化抑制作用を有し
ており、粥状動脈硬化並びにそれに起因する狭心症、心
筋梗塞、脳梗塞、腎梗塞、大動脈瘤、冠状動脈硬化、腎
動脈性高血圧症、下肢の壊疸および臓器の循環傷害の治
療および／または予防に対しても有効である。

化合物群（Ｉ）を医薬として投与する場合またはエン
ドセリン拮抗物質をマクロファージ泡沫細胞化抑制剤と
して投与する場合、経口的および非経口的のいずれでも
安全に投与することができる。経口投与は常法に従って
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロッ
プ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型
に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば、筋
肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、
吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与
することができる。化合物（Ｉ）の投与方法としては特
に経口投与が好ましい。

化合物群（Ｉ）またはエンドセリン拮抗物質の有効量
にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、
潤滑剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて
混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には
適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とすればよい。

具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、
デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロース等、
結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンも
しくはプロビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては
タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴー
ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マク
ロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることがで
きる。また液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として
調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁
化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加
しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加
えても良い。

化合物群（Ｉ）のエンドセリン受容体拮抗剤としての
投与量またはエンドセリン拮抗物質のマクロファージ泡
沫細胞化抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、
疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定する
ことが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常0.05
〜100mg/kg/日であり、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範
囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大き
く異なるが、通常0.005〜10mg/kg/日であり、好ましく
は0.01〜1mg/kg/日の範囲内である。これを１日１回〜
数回に分けて投与すればよい。

実施例 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する
が、これらは本発明を限定するものではない。なお各化
合物の構造は表１〜６に、物理恒数は表７〜18にまとめ
て記載する。

本実施例中における略語の意味を示す。

Me メチル Et エチル nPr ｎ−プロピル iPr iso−プロピル cPr cyclo−プロピル cPent cyclo−ペンチル cHex cyclo−ヘキシル nBu ｎ−ブチル nPent ｎ−ペンチル nHex ｎ−ヘキシル nHep ｎ−ヘプチル Ph フェニル MD メチレンジオキシ Th チエニル Bn ベンジル Tf トリフルオロメタンスルホニル THF テトラヒドロフラン DMF ジメチルホルムアミド DME ジメトキシエタン MeOH メタノール DMSO ジメチルスルフォキシド 参考例１ 3,4−メチレンジオキシフェニルほう酸 マグネシウム（254mg、10.45mmol）に3,4−メチレン
ジオキシブロモベンゼン（2.00g、9.95mmol）の無水THF
（20ml）溶液を適下し、１時間攪拌した。その後反応液
を−78℃に冷却し、ほう酸トリ−ｎ−ブチル（3.22ml、
11.94mmol）の無水THF（30ml）溶液を適下し、同温度で
さらに15分攪拌した。冷浴をはずし室温まで自然昇温さ
せ15分攪拌した後、氷水を加えて塩酸酸性とした。エー
テルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
後、残渣を風乾して白色結晶の3,4−メチレンジオキシ
フェニルほう酸（986mg、60％）を得た。

実施例２ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメタン
スルホニルオキシ）−2H−クロメン−３−カルボン酸メ
チルエステル（III−１） （第１工程）５′−ベンジルオキシ−２′−ヒドロキシ
アセトフェノン（II−２） ２′,5′−ジヒドロキシアセトフェノン（II−１）
（15.22g、0.100mol）、臭化ベンジル（17.96g、0.105m
ol）、炭酸カリウム（14.51g、0.105mol）をアセトン
（200ml）中で16時間還流した。溶媒を減圧留去し残渣
に水を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エ
チル層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲル500g、酢酸エチル−ヘキサン＝1:4で精製し、黄色
結晶のII−２（20.96g、87％）を少量のジベンジル体と
の混合物として得た。この物はこれ以上の精製を行なわ
ず以下の反応に用いる。

NMR（CDlC₃）:2.57（3H,s）,5.04（2H,s）,6.92（1H,d,
J＝8.8）,7.14−7.31（2H,m）,7.34−7.45（5H,m） （第２工程）６−ベンジルオキシ−４−オキソ−4H−ク
ロメン−３−カルバルデヒド（VI−１） II−２（20.96g、0.087mol）をDFM（90ml）に溶解
し、−15℃に冷却した。そこにオキシ塩化リン（32.3
g、0.346mol）を反応温度を−10℃以下に保つ速度で滴
下し、同温度でさらに30分攪拌した。その後冷浴をはず
し、自然昇温させ室温で一晩放置した。反応混合物を約
300mlの氷水に注ぎ込み、析出する結晶を濾取した。粗
製物は水粗、風乾後アセトン−イソプロピルエーテルで
再結晶し、無色結晶のVI−１（13.52g、56％）を得た。
融点163−165.5℃。

NMR（CDCl₃）:5.18（2H,s）,7.37−7.52（7H,m）,7.76
（1H,d,J＝2.8）,8.54（1H,s）,10.41（1H,s） （第３工程）６−ベンジルオキシ−４−オキソ−4H−ク
ロメン−３−カルボン酸（VII−１） VI−１（3.20g、0.0114mol）を塩化メチレン（86ml）
に溶かし、スルファミン酸（6.41g、0.066mol）の水（6
4ml）溶液を加え氷冷下撹拌した。そこへ80％亜塩素酸
ナトリウム（4.88g、0.0432mol）の水（41ml）溶液を滴
下した。その後冷浴をはずし、室温で２時間攪拌した。
有機層を分取し水層をクロロホルムで２回抽出した。有
機層は合して水、飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣の固形物を
95％エタノールで再結晶し、無色結晶のVII−１（2.24
g、72％）を得た。融点170−173℃。

NMR（CDCl₃）:5.20（2H,s）,7.36−7.76（8H,m）,8.99
（1H,s） （第４工程）６−ベンジルオキシ−４−オキソ−4H−ク
ロメン−３−カルボン酸メチルエステル（VII−２） VII−１（2.87g、9.69mmol）とDMF（0.3ml）の塩化メ
チレン（60ml）溶液に室温で塩化オキザリル（1.03ml、
11.62mmol）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌
後、メタノール10m1を加えた。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲル30g、酢酸エチル−ヘキサン＝1:3で精製し
た。さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して無色結晶
のVII−２（2.39g、79％）を得た。融点88−89℃。

NMR（CDCl₃）:3.93（3H,s）,5.16（2H,s）,7.32−7.47
（7H,m）,7.74（1H,d,J＝2.8）,8.67（1H,s） （第５工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−ベンジルオキシ−４−オキソ−クロマン−
３カルボン酸メチルエステル（IV−１） マグネシウム（334mg、13.74mmol）に、3,4−メチレ
ンジオキシブロモベンゼン（2.63g、13.09mmol）の無水
THF（60ml）溶液を滴下し、その後１時間還流した。反
応混合物を室温まで放冷し、ヨウ化銅（97mg、0.51mmo
l）を加え15分攪拌した後０℃に冷却した。反応溶液にV
II−２（2.39g、7.70mmol）の無水THF（100ml）溶液を
約30分かけて滴下し、同温度でさらに１時間攪拌した。
その後反応混合物を氷−塩酸中にそそぎ込み、エーテル
で３回抽出した。エーテル層は水、飽和食塩水で洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、
残渣をシリカゲル99g、トルエン続いてトルエン−アセ
トニトリル9:1で精製して、黄色油状のIV−１（3.29g、
99％）を得た。このものはNMRからケト−エノール互変
異性体混合物であった。

（第６工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ）−2H−クロメン−３−カルボン酸
メチルエステル（III−１） 60％水素化ナトリウム（335mg、8.38mmol）のDMF（30
ml）懸濁液に室温下、IV−１（3.02g、6.98mmol）のDMF
溶液（50ml）を滴下した。室温で30分間攪拌した後、２
−［N,N′−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）ア
ミノ］ピリジン（2.87g、8.03mmol）を加えさらに２時
間攪拌した。その後氷水を加えエーテルで３回抽出し、
有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲル100g、トルエンで精製して
黄色油状のIII−１（3.53g、90％）を得た。

NMR（CDCl₃）:3.83（3H,s）,4.99（2H,s）,5.92（2H,
s）,6.33（1H,s）,6.68−7.00（6H,m）,7.35−7.39（5
H,m） 参考例３ ６−ブトキシ−４−オキソ−4H−クロメン−
３−カルボン酸メチルエステル（VII−３） 参考例２第１、第２工程と同様の方法で合成した６−
ブトキシ−４−オキソ−4H−クロメン−３−カルバルデ
ヒド（VI−2;5g、0.02mol）を四塩化炭素（350ml）に溶
かし、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（4.4g）とともに赤外
線ランプ（松下電器製250W）を照射しながら１時間還流
した。その後氷冷し無水メタノール（6ml）を加え30分
攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルにとか
し、水、1M−水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を水洗乾燥後、溶媒を減圧留去し、橙
色固形物6.2gを得た。95％エタノールで再結晶しVII−
３の泡黄色プリズム晶4.3g（77％）を得た。融点88−89
℃。

NMR（CDCl₃）:0.99（3H,t,J＝7.3）,1.51（2H,m）,1.81
（2H,m）,3.94（3H,s）,4.06（2H,t,J＝6.4）,7.28（1
H,dd,J＝9.0,3.0）,7.62（1H,d,J＝3.0）,7.43（1H,d,J
＝9.0）,8.68（1H,s） 参考例４ ４−オキソ−８−プロピル−4H−クロメン−
３−カルボン酸メチルエステル（VII−４） （第１工程）３′−アリル−２′−ベンジルオキシ−ア
セトフェノン（II−４） ２′−ヒドロキシアセトフェノン（II−３）（14.0
g、0.103mol）、臭化アリル（20.4g、0.169mol）、およ
び炭酸カリウム（14.2g、0.103mol）をアセトン（140m
l）中16時間還流した。その後溶媒を減圧留去し、残渣
に水を加えてエーテル抽出した。有機層は水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、無色油
状の２′−アリルオキシアセトフェノン17.9gを得た。
このアリルエーテル8.6gを1,2−ジクロルベンゼン（40m
l）に溶かし、210℃の湯浴中で18時間還流した。溶媒を
減圧留去し、３′−アリル−２′−ヒドロキシアセトフ
ェノン8.9gを得た。この物も精製することなく直ちにDM
F（60ml）にとかし、DMF（25ml）に懸濁した60％水素化
ナトリウム（2.4g、0.06mol）中に、反応温度を40−45
℃に保つような速度で滴下した。その後さらに20分攪拌
を続けたのち、臭化ベンジル（8.6g、0.05mol）のDMF
（10ml）溶液を滴下した。その後室温で攪拌しながら２
時間毎に、臭化ベンジルを0.7gづつ追加した。６時間後
反応混合物を氷水中に注ぎ込み、エーテル抽出した。有
機層は水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し、橙色油状物14.0gを得た。シリカゲル250g、
酢酸エチル−ヘキサン1:4で精製し、淡黄色油状のII−
４（9.6g）を得た。

NMR（CDCl₃）:2.60（3H,s）,3.46（2H,d）,4.85（2H,
s）,5.0−5.2（2H,m）,5.85−6.06（1H,m）,7.11−7.49
（8H,m） （第２工程）３−（２−ヒドロキシ−３−プロピル−フ
ェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
（VIII−１） 60％水素化ナトリウム（3.2g、0.08mol）を炭酸ジメ
チル（15ml）中に懸濁し、約82℃に加温した。そこにII
−４（9.6g、0.0361mol）の炭酸ジメチル（40ml）溶液
を少量づつ滴下後さらに80℃で１時間反応を続けた。反
応混合物は氷水中に注ぎ込み、酢酸酸性とした後、エー
テル抽出した。有機層は水洗、乾燥後溶媒を減圧留去し
た。反応生成物は精製することなく、直ちに95％エタノ
ール（60ml）中、10％パラジウム炭素（39mg）で接触還
元し、油状のVIII−１（8.42g、99％）を得た。

NMR（CDCl₃）:0.96（3H,t,J＝7.3）,1.64（2H,m）,2.64
（2H,t,J＝7.6）,3.77（3H,s）,4.03（2H,s）,6.85（1
H,dd,J＝7.7,7.7）,7.37（1H,m）,7.52（1H,dd,J＝7.7,
1.6） （第３工程）４−オキソ−８−プロピル−4H−クロメン
−３−カルボン酸メチルエステル（VII−４） VIII−１（7.9g、0.0335mol）をオルトぎ酸メチル（4
8ml）、無水酢酸（24ml）中で17時間還流した。溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲル280g、酢酸エチル−ヘキ
サン（1:4）で精製し、油状のVII−４（5.5g、67％）を
得た。

NMR（CDCl₃）:0.99（3H,t,J＝7.3）,1.70（2H,m）,2.85
（2H,t,J＝7.4）,3.94（3H,s）,7.33−7.56（2H,m）,8.
14（1H,dd,J＝8.0,1.8）,8.74（1H,s）。

参考例５ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−オキソ−クロマン−３
−カルボン酸メチルエステル（IV−２） ディーンスタークの脱水装置を付けたフラスコ中でピ
ペロナール（182.4g、1.22mol）のトルエン溶液（１
）を還流した。そこに参考例４記載の方法で合成した
３−（２−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ−フェニ
ル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（VIII
−２）（151g、0.61mol）、ピペリジン（1.55g,0.018mo
l）、酢酸（3.65g、0.061mol）およびトルエン（1.3
）混合物を約１時間で滴下しその後さらに１時間還流
した。放冷後反応混合物を氷水（３）中に注ぎ込み、
トルエンで抽出した。有機層は水洗乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をメタノール（500ml）、トルエン（２
）に溶かし、ジラードＴ試薬（143g）とともに２時間
攪拌後、飽和食塩水（3.5）を加えた。有機層を分離
後水層はさらにトルエン抽出した。有機層は合して水洗
乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル−トルエ
ンで精製すると徐々に環化し油状のIV−２（102g、44
％）を得た。このものはNMRスペクトルからケト−エノ
ール互変異性体混合物であった。

NMR（CDCl₃）:1.31（d,J＝6.0）,1.32＊（d,J＝6.2）,
3.67＊（ｓ）,3.76（ｓ）,4.02＊（d,J＝12.0）,4.46
（ｍ）,4.53＊（ｍ）,5.55＊（d,J＝12.0）,5.91＊
（ｓ）,6.00（ｓ）,6.10（ｓ）,6.67−7.36（ｍ）（＊
は主生成体由来のシグナル） 参考例６ ６−メトキシ−４−オキソ−4H−チオクロメ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（VII−５） （第１工程）２−（４−メトキシ−フェニルスルファニ
ルメチレン）−マロン酸ジエチルエステル（XI−１） ４−メトキシベンゼンチオール（Ｘ−1;5g、0.0357mo
l）、ジエチルエトキシメチレンマロネート（7.3ml）、
硫酸水素ナトリウム・１水和物（100mg）を166℃に加熱
した油浴中で２時間加温した。放冷後反応混合物に氷水
を加え、エーテル抽出した。粗製物をシリカゲル（250
g）、酢酸エチル−ヘキサン（1:4）で精製し、油状のXI
−１（5.7g、51％）を得た。

NMR（CDCl₃）:1.29（3H,t,J＝7.1）,1.38（3H,t,J＝7.
1）,3.83（3H,s）,4.23（2H,q,J＝7,1）,4.35（2H,q,J
＝7.1）,6.93,7.45（4H,AB,J＝8.8）,8.30（1H,s） （第２工程）６−メトキシ−４−オキソ−4H−チオクロ
メン−３−カルボン酸エチルエステル（VII−５） XI−１（238mg,0.77mmol）と84％ポリリン酸（2.8g）
を95℃の油浴中で６時間加熱攪拌した。放冷後反応混合
物中に氷水を加え、エーテル抽出した。粗製物をシリカ
ゲル（12g）、酢酸エチル−ヘキサン（1:3）で精製し、
無色固形のVII−５（180mg、89％）を得た。これをさら
に酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、無色板状結晶、融
点85−86℃とした。

NMR（CDCl₃）:1.41（3H,t,J＝7.1）,3.93（3H,s）,4.41
（2H,q,J＝7.1）,7.26（1H,dd,J＝8.8,2.8）,7.53（1H,
d,J＝8.8）、8.07（1H,d,J＝2.8）,8.71（1H,s）。

参考例７ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（トリフルオロメタン
スルホニルオキシ）−2H−クロメン−３−カルボン酸メ
チルエステル（III−２） 参考例５で得たIV−２を参考例２第６工程記載の方法
でIII−２に誘導した。融点88−90℃。

NMR（CDCl₃）:1.30（3H,d,J＝6.0）,1.31（3H,d,J＝6.
0）,3.83（3H,s）,4.40（1H,m）,5.92（2H,s）,6.32（1
H,s）,6.62−6.98（6H,m）。

元素分析:C22H19O9SF3 計算値:C,51.17;H,3.71;S,6.21;F,11.04 実測値:C,51.30;H,3.77;S,6.14;F,11.07 実施例１ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−メトキシ−2H−クロメ
ン−３−カルボン酸（Ｉ−54） （第１工程）５′−イソプロポキシ−２′−ヒドロキシ
アセトフェノン（II−５） II−１（1000g、6.58mol）、アセトニトリル（15
）、炭酸カリウム（2271g、16.46mol）および２−ブ
ロモプロパン（2021g、16.57mol）混合物を75℃で24.5
時間撹拌した。不溶物を濾過し溶媒を減圧留去後、残渣
を1.2M−水酸化ナトリウム溶液（7.8）に溶かしヘキ
サンで抽出した。ついで水層を塩酸酸性としトルエンで
抽出した。トルエン層は水洗後無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した後、黄色油状のII−５（978
g、77％）を得た。

NMR（CDCl₃）:1.32（6H,d,J＝6.1）,2.6（3H,s）,4.34
−4.52（1H,m）,6.89−7.23（3H,m） （第２工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポシクロマン−４−オン（Ｖ−
１） II−５（219g、1.13mol）とピペロナール（170g、1.1
3mol）のメタノール（0.57）懸濁液に2M−水酸化ナト
リウム溶液（1.13）を加えて室温で３日間撹拌した。
赤色懸濁反応液をろ過し、得られた結晶を十分水洗後乾
燥し黄色結晶のＶ−１（336g、91％）を得た。

融点 125−126℃。

NMR（CDCl₃）:1.33（6H,d,J＝6.1）,2.76−3.11（2H,
m）,4.44−4.62（1H,m）,5.34（1H,dd,J＝13.0,3.2）,
5.99（2H,s）,6.81−7.36（6H,m） 元素分析C19H18O5 計算値:C,69.95;H,5.56 実測値:C,70.03;H,5.63 （第３工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−４−クロロ−６−イソプロポキシ−2H−クロメ
ン−３−カルバルデヒド（III−３） 氷冷したDMF（900ml）中にオキシ塩化リン（280ml）
を反応温度を16℃以下に保つ速度で約50分かけて滴下し
さらに30分間撹拌した。ついでＶ−１（392g、1.20mo
l）のDMF（276ml）溶液を滴下し室温で26時間攪拌し
た。その後酢酸ナトリウム（1.23kg）と水（4.7）、
酢酸エチル（235ml）の混合物中に氷冷下35℃以下でそ
そぎ込み１時間後に析出した結晶をろ取して乾燥し、II
I−３（437g、98％）を得た。

融点 126−127℃ NMR（CDCl₃）:1.33（6H,d,J＝6.0）,4.38−4.57（1H,
m）,5.9（2H,s）,6.23（1H,s）,6.60−7.26（6H,m）,1
0.26（1H,s） （第４工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−４−メトキシ−2H−クロ
メン−３−カルバルデヒド（III−４） III−３（20g、0.054mol）、ナトリウムメチラート
（11.37g、0.2llmol）およびメタノール（200ml）混合
物を窒素気流下40分間還流した。反応混合物を濃縮後氷
水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し油状のIII
−４（22.64g）を得た。

NMR（CDCl₃）:1.32（6H,d,J＝6.0）,4.06（3H,s）,4.35
−4.53（1H,m）,5.88（2H,s）,6.24（1H,s）,6.64−7.2
6（6H,m）,10.21（1H,s） （第５工程）２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−メトキシ−2H−クロメ
ン−３−カルボン酸（Ｉ−54） III−４（22.64g）のジメチルスルホキシド（300ml）
溶液にリン酸二水素ナトリウム（16.08g）の水（40ml）
溶液を加えた。この懸濁液に亜塩素酸ナトリウム（45.1
5g）の水（60ml）溶液を23℃以下に保ちながら49分間で
加えた。25分後に亜塩素酸ナトリウム（3.03g）を、さ
らに25分後にリン酸二水素ナトリウム（1.61g）と亜塩
素酸ナトリウム（1.52g）をそれぞれ追加し、引き続き3
5分攪拌を続けた。その後反応混合物を水中に注ぎ込み
酢酸エチルで抽出した。有機層は５％チオ硫酸ナトリウ
ム溶液と水で順次洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を減圧留去した。残渣にトルエンを加えて析出結晶
をろ過しＩ−54（14.82g、III−３から72％）を得た。

実施例２ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−メトキシ−2H−クロメ
ン−３−カルボン酸イソプロピルエステル（I a−７） Ｉ−54（3.0g、0.0078mol）のジメチルホルムアミド
（30ml）溶液に炭酸カリウム（2.16g）と２−ブロモプ
ロパン（1.92g）を加えて50℃で17時間撹拌した。その
後反応混合物を氷水に注ぎ込み酢酸エチルで抽出した。
溶媒を減圧留去し、抽出残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル＝4:1）で精製しI a−７
（3.56g、96％）を得た。

実施例３ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−クロロ−６−イソプロポキシ−2H−クロメン
−３−カルボン酸（Ｉ−88） III−３（92g、0.247mol）のトルエン（1.38）溶液
にアミド硫酸（57.6g）の水（346ml）溶液を加えた。反
応混合物を氷冷下温度を10℃以下に保ちながら亜塩素酸
ナトリウム（55.9g）の水（346ml）溶液を１時間で加
え、その後さらに20分攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリ
ウム（31g）の水（100ml）溶液を加えた後、水酸化ナト
リウム水溶液とトルエンで分液した。水層を塩酸酸性と
して析出した結晶をろ過し黄色結晶のＩ−88（87.47g、
91％）を得た。

実施例４ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−クロロ−６−イソプロポキシ−2H−クロメン
−３−カルボン酸メチルエステル（I a−９） Ｉ−88（7.0g、0.018mol）のジメチルホルムアミド
（70ml）溶液に炭酸カリウム（3.73g、0.027mol）とヨ
ウ化メチル（3.83g、0.027mol）を加え、15℃で３時間
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込みトルエンで抽出
した。反応生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝4:1）で精製しI a−９（7.3g、10
0％）を得た。

実施例５ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキシ−フェ
ノキシ）−2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−74） （第１工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキシ−フ
ェノキシ）−2H−クロメン−３−カルバルデヒド（XII
−１） 60％水素化ナトリウム（134mg、3.35mmol）の無水THF
（2ml）懸濁液に、４−メトキシフェノール（366mg、2.
95mmol）の無水THF（4ml）溶液を加えた。室温で１時間
攪拌後、III−３（500mg、1.34mmol）の無水THF（5ml）
溶液を滴下し、６時間攪拌した。その後反応混合物に水
を加え、エーテルで３回抽出した。エーテル層を水、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル6g、トルエン：
酢酸エチル＝9:1で溶出後、イソプロピルエーテル−ア
セトンで再結晶して、黄色結晶のXII−１（480mg、78
％）を得た。融点94−95℃。

NMR（CDCl₃）:1.05（3H,d,J＝6.0）,1.19（3H,d,J＝6.
0）,3.75（3H,s）,4.14−4.23（1H,m）,5.89（2H,s）,
6.32（1H,s）,6.69（2H,d,J＝8.1）,6.80−6.88（6H,
m）,6.98（2H,d,J＝9.0）,10.09（1H,s） 元素分析:C27H24O7 計算値:C,70.42;H,5.25 実測値:C,70.19;H,5.34 （第２工程）２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキシ−フ
ェノキシ）−2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−74） XII−１（100mg、0.217mmol）のDMF（7ml）溶液に、
氷冷下リン酸二水素ナトリウム（466mg）の水（1.16m
l）溶液および80％亜塩素酸ナトリウム（65mg）の水（1
ml）溶液を順次加え攪拌した。3.5時間後80％亜塩素酸
ナトリウム（65mg）の水（1ml）溶液を追加して更に16
時間攪拌した。その後反応混合物に水を加え、酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して黄色結
晶のＩ−74（148mg、82％）を得た。

実施例６ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−ブチルスルファニル−６−イソプロポキシ−
2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−89） 60％水素化ナトリウム（84mg、2.10mmol）の無水THF
（1ml）懸濁液に、氷冷下ｎ−ブチルメルカプタン（0.1
29ml、1.20mmol）を加えた。その後室温で30分間攪拌し
た後、反応液を再度氷冷し、Ｉ−88（382mg、0.983mmo
l）の無水THF（6ml）溶液を滴下した。室温で30分間攪
拌したのち、酢酸0.2mlを加え溶媒を減圧留去した。残
渣に水を加えて酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル
層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲル10g、酢
酸エチル：ヘキンサン＝1:9ついで酢酸エチル−ヘキサ
ン＝1:4でＩ−89を溶出した。その後イソプロピルアル
コール−ヘキサンで再結晶し黄色結晶33mg（15％）を得
た。

実施例７ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキシ−フェ
ニル）−2H−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル
（I a−10） I a−９（105mg,0.261mmol）と無水THF（1.0ml）、Ｎ
−メチルピロリジノン（1.0ml）、塩化第二鉄（10mg）
混合物を５℃に冷却し、パラメトキシフェニルマグネシ
ウムブロミドの1Mテトラヒドロフラン溶液（0.76ml）を
加えて１時間撹拌した。反応混合液を塩化アンモウニウ
ム水溶液中に加えてトルエンで抽出した。有機層は水洗
乾燥後溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（トルエン−酢酸エチル＝95:5）で精製し、I a
−10（42mg、35％）を得た。

実施例８ ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキシ−フェ
ニル）−2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−36） I a−10（339mg、0.841mmol）をTHF（4ml）、メタノ
ール（4ml）の混合溶媒に溶かし、1M−水酸化ナトリウ
ム水溶液（4.2ml）を加えて３時間還流した。溶媒を減
圧留去したのち水を加え、塩酸酸性としてエーテルで３
回抽出した。エーテル層は水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣を95％エタノールで再結晶し、黄色結晶のＩ−36（25
4mg、66％）を得た。

実施例９ ２−ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−シクロペンチル−６−イソプロポキシ−2H−
クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−79） 無水THF（2.5ml）中マグネシウム（53mg、2.18mmol）
と臭化シクロペンチル（298mg,2.00mmol）から調製した
グリニア試薬中に−30℃で、Ｉ−54（192mg,0.50mmol）
の無水THF溶液（2.5ml）を５分間で滴下した。引き続き
攪拌しながら１時間かけて０℃まで昇温した後２℃でさ
らに２時間反応を続けた。その後酢酸（0.15ml）を加え
て溶媒を減圧留去し、残渣に氷水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層は水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲル（9g）、酢酸エチル−ヘキサン（1:4）で精製
し黄色固形のＩ−79（162mg）を得た。これをさらにジ
イソプロピルエーテルで再結晶し、黄色結晶（112mg、5
3％）とした。

IR（ヌジョール）:2551、1674（Ｃ＝Ｏ） 実施例10 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロプロポキシ−４−（４−メトキシ−
ベンジル）−2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−81） 無水THF（0.5ml）中マグネシウム（53mg、2.18mmol）
と４−メトキシ臭化ベンジル（313mg,2.00mmol）から調
製したグリニア試薬中に−33〜−27℃で、Ｉ−54（192m
g,0.50mmol）の無水THF溶液（3ml）を５分間で滴下し
た。その攪拌しながら１時間かけて２℃まで昇温し同温
でさらに３時間反応を続けた後、酢酸（0.15ml）を加え
て溶媒を減圧留去した。残渣に氷水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層は水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲル（15g）、酢酸エチル−ヘキサン＝1:4、つい
で1:2で精製し黄色固形のＩ−81（102mg）を得た。これ
をさらにジイソプロピルエーテルで再結晶し、黄色プリ
ズム晶（82mg、34％）とした。

IR（ヌジョール）:2633、1683（Ｃ＝Ｏ） 実施例11 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−ペンチル−2H−クロメ
ン−３−カルボン酸（Ｉ−77） マグネシウム（53mg、2.18mmol）に、臭化アミル（30
2mg、2.00mmol）の無水THF（2ml）溶液を滴下し、続い
て30分還流した。反応溶液を−35℃まで冷却し、Ｉ−54
（192mg、0.50mmol）の無水THF（3ml）溶液を５分かけ
て滴下した。同温度で１時間攪拌後、０℃まで昇温しさ
らに２時間攪拌した。反応混合物に氷酢酸0.15mlを加
え、溶媒を減圧留去したのち、残渣に水を加え酢酸エチ
ルで２回抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲル9g、酢酸エチル：ヘキサン＝1:
4続いて酢酸エチル−ヘキサン＝1:2で精製し、黄色結晶
のＩ−77（151mg、71％）を得た。

実施例12 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（５−メチル−チオフ
ェン−２−イル）−2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ
−80） 実施例11と全く同様の方法でＩ−54と２−ブロム−５
−メチルチオフェンから調製したグリニア試薬を反応さ
せＩ−80を合成した。

実施例13 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−ブトキシ−４−イソプロポキシ−2H−クロメ
ン−３−カルボン酸メチルエステル（I a−11） VII−３を参考例２第５工程記載の方法で２−（ベン
ゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−６−ブトキシ−
４−オキソ−クロマン−３−カルボン酸メチルエステル
（IV−３）に変換した。IV−３（250mg、0.628mmol）、
トリフェニルホスフィン（247mg、0.943mmol）およびイ
ソプロパノール（57mg、0.943mmol）を7mlのTHFに溶か
し、−10℃に冷却した。そこにジエチルアゾジカルボキ
シレート（164mg、0.943mmol）のTHF（2ml）溶液を滴下
し、同温度で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣
をシリカゲル10g、酢酸エチル−ヘキサン＝1:4で精製し
黄色油状のI a−11（220mg、80％）を得た。

実施例14 ２（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−ブトキシ−４−イソプロポキシ−2H−クロメ
ン−３−カルボン酸（Ｉ−61） I a−11（210mg、0.477mmol）をTHF（3ml）、メタノ
ール（3ml）の混合溶媒に溶かし、1M−水酸化ナトリウ
ム水溶液（2ml）とともに３時間還流した。溶媒を減圧
留去後、残渣を水に溶かし、塩酸酸性とし水層をエーテ
ルで３回抽出した。エーテル層は水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し残渣を95％エタノールで再結晶し黄色結晶のＩ−61
（148mg、72％）を得た。

実施例15 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（４−ペンテニルオキ
シ−１−イル）−2H−クロメン−３−カルボン酸メチル
エステルI a−13） IV−２と４−ペンテン−１−オールを実施例13記載の
方法で縮合し、I a−13に誘導した。

実施例16 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−６−イソプロポキシ−４−（４−ペンテニルオキ
シ−１−イル）−2H−クロメン−３−カルボン酸（Ｉ−
65） 実施例14と全く同様の方法でI a−13をアルカリ加水
分解しＩ−65とした。

実施例17 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−（ブチル−メチル−アミノ）−６−イソプロ
ポキシ−2H−クロメン−３−カルボン酸メチルエステル
（I a−12） III−２（200mg、0.387mmol）、ブチルメチルアミン
（101mg、1.16mmol）、THF（2ml）混合物を室温で３時
間攪拌した。その後水を加えてエーテルで３回抽出し
た。エーテル層は水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリ
カゲル2g、酢酸エチル：ヘキサン＝1:2で精製し、黄色
油状のI a−12（176mg、100％）を得た。

実施例18 ６−ベンジルオキシ−2,4−ジ（ベンゾ［1,
3］ジオキソール−５−イル）−2H−クロメン−３−カ
ルボン酸メチルエステル（I a−１） III−１（530mg、0.939mmol）をDME（5ml）に溶か
し、3,4−メチレンジオキシフェニルほう酸（218mg、1.
314mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（22mg、0.02mmol）、塩化リチウム（11
9mg、2.82mmol）、2M−炭酸ナトリウム水溶液（1.3ml）
とともに２時間還流した。その後エーテルで３回抽出
し、有機層は2M−炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲル25g、酢酸エチル−ヘ
キサン＝1:3で精製し黄色固形のI a−１（481mg、98
％）を得た。このものを酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し、淡黄色結晶とした。

実施例19 2,4−ジ（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−ヒドロキシ−2H−クロメン−３−カルボン
酸メチルエステル（I a−２） I a−１（310mg、0.593mmol）を氷酢酸（3ml）に溶か
し、10％パラジウム炭素（20mg）を加えて水素雰囲気中
24時間攪拌した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液
を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル30g、酢酸エチル
−ヘキサン＝1:3で精製して黄色油状のI a−２（234m
g、88％）を得た。

実施例20 2,4−ジ（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−2H−クロメン−３−カル
ボン酸メチルエステル（I a−３） I a−２（100mg、0.224mmol）、２−ブロモプロパン
（33mg、0.269mmol）、炭酸カリウム（74mg、0.57mmo
l）をDMF（2ml）中、100℃で３日間攪拌した。反応混合
物に水を加えエーテルで３回抽出し、合わせたエーテル
層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣を残渣をシリカゲ
ル7.5g、酢酸エチル−ヘキサン＝1:3で精製し、黄色油
状のI a−３（57mg、52％）を得た。

実施例21 2,4−ジ（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−2H−クロメン−３−カル
ボン酸（Ｉ−１） I a−３（57mg、0.117mmol）をTHF（2ml）、メタノー
ル（2ml）の混合溶媒に溶かし、1M−水酸化ナトリウム
水溶液（1.2ml）を加えて１時間還流した。減圧下溶媒
を留去後、塩酸酸性にしてエーテルで３回抽出した。エ
ーテル層は合して、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をアセトン−イソプロピルエーテルで再結晶し黄色結晶
のＩ−１（37mg、66％）を得た。

実施例22 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−クロマン−３
−カルボン酸メチルエステル（I b−１） （第１工程） II−３を出発原料として参考例２記載の方法で合成し
た２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−４
−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−2H−クロ
メン−３−カルボン酸メチルエステル（III−５）と４
−メトキシフェニルホウ酸を実施例18記載の方法で縮合
し、２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イル）−
４−（４−メトキシ−フェニル）−2H−クロメン−３−
カルボン酸メチルエステル（I a−４）を合成した。

（第２工程） I a−４（100mg、0.240mmol）を酢酸エチル（4ml）、
酢酸（1ml）、THF（2ml）の混合溶媒中５％パラジウム
炭素（10mg）で接触還元した。触媒を濾取して除き、溶
媒を減圧留去して無色固形物を得た。ジイソプロピルエ
ーテル−アセトンで再結晶し、無色結晶のI b−１（56m
g、56％）を得た。

実施例23 ２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール−５−イ
ル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−クロマン−３
−カルボン酸（Ｉ−２） I b−１（72mg、0.172mmol）をメタノール（2ml）、T
HF（1ml）の混合溶媒にとかし、1M−水酸化ナトリウム
水溶液（0.52ml、0.52mmol）とともに10時間還流した。
その後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて塩酸酸性と
し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層は飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶液を
留去した。残渣をメタノールで再結晶し、無色結晶のＩ
−２（59mg、84％）を得た。

実施例24 2,4−（ジベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−クロマン−３−カルボン
酸メチルエステル（I b−２） I a−３（1.0g、0.002mol）メタノール（60ml）、ク
ロロホルム（20ml）混合溶媒中、塩化パラジウム（660m
g）を用いて室温５気圧３日間かけて接触還元した。反
応混合物を濾過しメタノールでよく洗浄した。残った固
形物をクロロホルムで溶出しI b−２（300mg）を得た。
一方濾液は濃縮し、析出した結晶を濾取し、メタノール
でよく洗い、I b−２（261mg）を得た。合計561mg（57
％）。

IR（ヌジョールν^max cm^-1）:2952,2923,2855,1729,17
07,1488,1251,1209 実施例25 2,4−（ジベンゾ［1,3］ジオキソール−５−
イル）−６−イソプロポキシ−クロマン−３−カルボン
酸（Ｉ−37） I b−２（48.2mg,0.2mmol）をDMSO（6ml）にとかし、
1M−水酸化ナトリウムとともに90℃で１時間攪拌した。
その後水と希塩酸を加えpH3とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層は水３回、飽和食塩水で１回洗浄後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲル、メタノール−クロロフォルム（1:40〜1:10）で
精製しＩ−37（32.87mg、34％）を得た。

IR（ヌジョールν^max cm^-1）:3600−2400（br）,2924,
2855,1729,1692,1488,1446,1247,1040 実施例26 （＋）−2,4−ジ（ベンゾ［1,3］ジオキソー
ル−５−イル）−６−イソプロポキシ−2H−クロメン−
３−カルボン酸（（＋）−Ｉ−１） Ｉ−１（30.0g、63.23mmol）および（Ｒ）−（＋）−
フェニルエチルアミン（7.66g、63.23mmol）より得られ
た塩を95％エタノールで再結晶した。この操作を２回繰
り返し、白色結晶のアミン塩12.36g（66％）を得た。

融点167−171（dec.） 旋光度 ＋95.0（c1.00,MeOH） この塩に水を加え、氷冷下1M−塩酸（22ml）を加えた
後エーテルで３回抽出した。エーテル層を水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン＝1:1で再結
晶し黄色結晶の（＋）−Ｉ−１（7.88g、53％）を得
た。

融点131.5−134.5℃ 旋光度 ＋168.9（c1.00,MeOH） 実施例27 （−）−2,4−（ベンゾ［1,3］−ジオキソー
ル−５−イル）−６−イソプロポキシ−2H−クロメン−
３−カルボン酸（（−）−Ｉ−１） （Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミンを用いる以外
は実施例26と全く同様な方法により得た。

融点 131−133℃ 旋光度 −168.2（c1.00,MeOH） 実施例28 （＋）−２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキ
シフェニル）−2H−クロメン−３−カルボン酸（（＋）
−Ｉ−36） 融点 158℃、171.5−173.0℃ 旋光度 ＋178.8（c1.00,MeOH） 実施例29 （−）−２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イル）−６−イソプロポキシ−４−（４−メトキ
シフェニル）−2H−クロメン−３−カルボン酸（（−）
−Ｉ−36） 融点 158℃、170−171℃ 旋光度 −177.3（c1.01,MeOH） 実施例30 （＋）−２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イル）−６−イソプロポキシ−４−メトキシ−2H
−クロメン−３−カルボン酸（（＋）−Ｉ−54） 融点 127−128.5℃ 旋光度 ＋51.0（c1.00,MeOH） 実施例31 （＋）−２−（ベンゾ［1,3］ジオキソール
−５−イル）−４−ブチル−６−イソプロピル−2H−ク
ロメン−３カルボン酸（（＋）−Ｉ−76） 実施例11と全く同様にして（＋）−Ｉ−54を（＋）−
Ｉ−76に変換した。

融点 148−149℃。

旋光度 ＋61.3（c1.00,MeOH）。

上記実施例記載のいずれかと同様の方法により、以下
の化合物（Ｉ）を合成した。

＊１ 特に記載無き場合は、重クロロホルム中での測定
値。

測定は200MHzまたは300MHzのスペクトロメータを使用
し、化学シフトはテトラメチルシランを内部標準として
δ（ppm）で表す。結合定数はHz（ヘルツ）であらわ
し、以下の省略を用いる。

s,シングレット;d,ダブレット;t,トリプレット;q,カ
ルテット m,マルチプレット;br,ブロードなシグナル ＊２ CDCl₃＋CD₃OD中での測定値。

＊３ エタノールを結晶溶媒として含みNMRでエタノー
ルのシグナル:1.2 ３（t,J＝7.4）,3.70（q,J＝7.2）が観測される。

＊４ 二重融点を持つ。一方の融点が不明確な場合も含
む。

＊５ 原料との混合物 ＊６ 再結晶精製なし。

＊７ DMSO−d6中での測定値。

試験例１ エンドセリンＡ（ETA）レセプターへの親和
力の測定 ETAレセプターへの終和力は、ラット大動脈平滑筋A7r
5細胞への¹²⁵I標識エンドセンリ−１結合を阻害する強
さから求めた。具体的には、48穴プレートに培養した細
胞を緩衝液で洗浄した後、8.3pMの標識エンドセリン−
１を各種蛋白分解酵素阻害剤を含むHEPES緩衝化Hanks液
（0.3ml）を加え、本発明化合物存在下、あるいは非存
在下で37℃で１時間インキュベートした。反応終了後、
反応液を吸引除去し、細胞をHEPES緩衝化Hanks液で洗浄
した後、細胞に結合した放射活性をガンマカウンターで
測定した。特異的結合は10^-7M非放射性エンドセリン−
１を含む条件下で求めた非特異的結合を差し引くことに
より得た。IC₅₀値は、¹²⁵I標識エンドセンリ−１の特異
的結合を50％阻害する本発明化合物の濃度で表わす。

試験例２ エンドセリンＢ（ETB）レセプターへの親和
力の測定 ブタエンドセリンETBレセプタ−を発現させたCOS−７
細胞への¹²⁵I標識エンドセリン−３結合を阻害する強さ
から求めた。具体的には、ブタエンドセリンETBレセプ
ター遺伝子を組み込んだプラスミドベクターをリポフェ
クチン法によりCOS−７細胞へ導入した。培養細胞を緩
衝液で洗浄した後、25pMの¹²⁵I標識エンドセリン−３と
各種蛋白分解酵素阻害剤を含むHEPES緩衝化Hanks液（0.
1ml）に10³〜10⁴個の細胞を懸濁し、本発明化合物存在
下、あるいは非存在下で、37℃で１時間インキュベート
した。反応終了後、ガラス繊維炉紙により細胞に結合し
た放射活性を分離し、ガンマカウンターで測定した。特
異的結合は10^-7M非放射性エンドセリン−１を含む条件
下で求めた非特異的結合を差し引くことにより得た。IC
₅₀値は、¹²⁵I標識エンドセリン−３の特異的結合を50％
阻害する本発明化合物の濃度で表わす。

試験例１および２の結果を表19に示す。

試験例３ 泡沫細胞化抑制作用 実験には12週齢の雄性ゴールデンシリアンハムスター
を用いた。ハムスターを通常の粉末飼料で飼育する群
（OD群）、高コレステロール（２％）を含有する飼料で
飼育する群（HCD群）および高コレステロール（２％）
を含有する飼料に本発明化合物Ｉ−36を添加した資料で
飼育する群（HCD＋Ｉ−36群）に群分けし、それぞれ６
週間飼育した。本発明化合物Ｉ−36の添加量は0.01,0.0
3,0.1％であったが、これは摂餌量から計算すると、そ
れぞれ6,19,66mg/kgに相当した。尚、各群には８例のハ
ムスターを用いた。

６週間飼育した後、ハムスターをペントバルビタール
で麻酔し、開胸して心臓を露出し心室部よりリン酸緩衝
化10％ホルマリンで大動脈弓を還流固定した後、大動脈
弓を摘出した。

大動脈弓は長軸方向に２分割し、オイルレッドＯ染色
後の顕微鏡写真より泡沫細胞数をコロニーカウンターを
用いて計数し、大動脈弓面積あたりの個数として算出し
た。群間の有意差はDunnettの多重比較検定法を用いて
検定した。

結果を表20に示す。OD群に比べてHCD群では約10倍量
の泡沫細胞数が観察されたが、本発明化合物の投与によ
り泡沫細胞形成は有意に抑制された。

試験例４ 末梢循環不全に対する効果 Wistarラットの尻尾の先端２〜3cmを１℃の冷水に９
時間浸して末尾循環不全モデルを作製した。その３週間
後に、３℃の低温刺激次における尻尾の皮膚血流量を測
定した。血流量はレーザードップラー血流計を用いて測
定した。すなわち、尻尾の先から約14cmの腹側にレーザ
ードップラーのプローブを装着し、３℃の冷水に尻尾の
ほぼ全体を浸して30分間測定した。

正常ラットでは、低温刺激開始直後から血流が一過性
に減少したが、その後血流量は次第に回復し、25〜30分
後の血流量は低温刺激前の約70％に達した（正常ラット
コントロール）。末梢循環不全モデルラットでは、血流
量の回復は40％以下にとどまった（不全ラットコントロ
ール）。30mg/kgの本発明化合物（Ｉ−36）を経口投与
し、その２時間後に再び血流量を測定したラット（不全
ラット＋Ｉ−36）では、本発明化合物投与前に比べて有
意な血流の回復が認められた（表21）。また、本発明化
合物の作用が充分に消失したと考えられる３日後に、再
び同様の実験を行った結果、血流回復は本発明化合物投
与前とほぼ同程度であった（ウオッシュアウト）。これ
らの結果は、本発明化合物による末梢循環不全の改善作
用を示している。尚、群間の有意差はDunnetteの多重比
較検定法を用いて検定した。

製材例１ 錠剤 以下の各成分の内、ステアリン酸マグネシウム以外を
均一に混合し、顆粒状とした後、ステアリン酸マグネシ
ウムを加えて１錠130mgの経口用錠剤に成形した。

本発明化合物（Ｉ−１） 50mg 乳糖 46mg トウモロコシデンプン 20mg 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8mg ヒドロキシプロピルセルロース 5mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 計 130mg 産業上の利用可能性 以上から明らかなように、化合物群（Ｉ）はエンドセ
リン受容体拮抗作用を示す。従って、化合物群（Ｉ）
は、エンドセリンに起因すると考えられる各種疾患に対
して非常に有用な医薬となり得る。また、エンドセリン
拮抗物質はマクロファージ泡沫細胞化抑制剤として有用
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 311/60 311/60 311/64 311/64 311/68 311/68 335/06 335/06 407/04 407/04 407/12 407/12 409/04 409/04 417/14 417/14 (72)発明者 寄藤 忠彦 兵庫県神戸市須磨区若草町２−14−８ (72)発明者 原 晴次郎 京都府亀岡市畑野町広野平井４−51 (72)発明者 松尾 嘉之 大阪府大阪市都島区都島本通り３−９− 16 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉα）： （式中、R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ独立して水素、
   置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい
   アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換さ
   れていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲ
   ン、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていて
   もよいアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキ
   ニルオキシ、置換されていてもよいシクロアルコキシ、
   置換されていてもよいアシルオキシまたは置換されてい
   てもよいアミノであり、 R⁵は置換されていてもよいアルキル、置換されていても
   よいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置
   換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘ
   テロ環または置換されていてもよいシクロアルキルであ
   り、 R⁶は水素、置換されていてもよいアルキルまたは置換さ
   れていてもよいアリールであり、 R⁷は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されて
   いてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニ
   ル、置換されていてもよいシクロアルキル、ハロゲン、
   置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよ
   いアルケニルオキシ、置換されていてもよいアルキニル
   オキシ、置換されていてもよいアリール、置換されてい
   てもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロ
   環、置換されていてもよいヘテロ環オキシ、置換されて
   いてもよいアシルオキシ、置換されていてもよいアルキ
   ルチオ、置換されていてもよいアルケニルチオ、置換さ
   れていてもよいアルキニルチオまたは置換されていても
   よいアミノであり、 ＡはＳまたはＯであり、破線は結合の有無を表わす。） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また
   はそれらの水和物を有効成分とするエンドセリン受容体
   拮抗剤。
2. 【請求項２】式（Ｉ）： （式中、R¹〜R⁶、Ａおよび破線は請求の範囲第１項と同
   義であり、R⁷は置換されていてもよいアルキル、置換さ
   れていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアル
   キニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換さ
   れていてもよいアルケニルオキシ、置換されていてもよ
   いアルキニルオキシ、置換されていてもよいアリール、
   置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていて
   もよいヘテロ環、置換されていてもよいヘテロ環オキ
   シ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されてい
   てもよいアルキルチオ、置換されていてもよいアルケニ
   ルチオ、置換されていてもよいアルキニルチオまたは置
   換されていてもよいアミノである。 ただし、R²がメチルであり、R⁵が置換されていてもよい
   アルキルであり、R⁷がフェニルであり、かつＡがＯであ
   る場合を除く。） で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩また
   はそれらの水和物。
3. 【請求項３】R⁷が置換されていてもよいアルキル、置換
   されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいア
   ルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換
   されていてもよいアルケニルオキシ、置換されていても
   よいアルキニルオキシ、置換されていてもよいアリー
   ル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されて
   いてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテ
   ロ環オキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、置換
   されていてもよいアルケニルチオまたは置換されていて
   もよいアルキニルチオである、請求の範囲第２項記載の
   化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの
   水和物。
4. 【請求項４】R⁷が置換されていてもよいアルキル、アル
   ケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルケニルオキ
   シ、置換されていてもよいアリール、置換されていても
   よいアリールオキシまたは置換されていてもよいチエニ
   ルである、請求の範囲第２項記載の化合物もしくはその
   製薬上許容される塩またはそれらの水和物。
5. 【請求項５】R¹、R²、R³およびR⁴がそれぞれ独立して水
   素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシまたは
   置換されていてもよいアルコキシである請求の範囲第２
   項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩または
   それらの水和物。
6. 【請求項６】R⁵が置換されていてもよいアルキル、置換
   されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいア
   リールまたは置換されていてもよいヘテロ環である、請
   求の範囲第２項記載の化合物もしくはその製薬上許容さ
   れる塩またはそれらの水和物。
7. 【請求項７】R¹およびR³がそれぞれ独立して、水素また
   は置換されていてもよいアルコキシであり、R²およびR⁴
   がそれぞれ独立して水素、アルキルまたは置換されてい
   てもよいアルコキシであり、R5が置換されていてもよい
   アリールまたは置換されていてもよいヘテロ環であり、
   R⁶が水素またはアルキルであり、R⁷が置換されていても
   よいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置
   換されていてもよいアリールオキシであり、ＡがＯであ
   る、請求の範囲第２項記載の化合物もしくはその製薬上
   許容される塩またはそれらの水和物。
8. 【請求項８】請求の範囲第２項に記載の式（Ｉ）におい
   て、R¹が水素であり、R²が置換されていてもよいアルコ
   キシであり、R³およびR⁴が共に水素であり、R⁵がベンゾ
   ［1,3］ジオキソール−５−イルであり、R⁶が水素であ
   り、R⁷が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルコ
   キシ、チエニル、置換されていてもよいアミノまたは置
   換されていてもよいアルキルチオであり、ＡがＯまたは
   Ｓであり、破線が結合を表す化合物もしくはその製薬上
   許容される塩またはそれらの水和物。
9. 【請求項９】請求の範囲第２項〜第８項のいずれかに記
   載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれ
   らの水和物を有効成分とする医薬組成物。
10. 【請求項１０】請求の範囲第２項〜第８項のいずれかに
    記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ
    れらの水和物を有効成分とするエンドセリン受容体拮抗
    剤。
11. 【請求項１１】エンドセリンが関与する疾患の治療また
    は予防のための医薬を製造するため、請求の範囲第２項
    〜第８項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上
    許容される塩またはそれらの水和物の使用。
12. 【請求項１２】請求の範囲第２項〜第８項のいずれかに
    記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ
    れらの水和物を含有する末梢循環不全改善剤。
13. 【請求項１３】請求の範囲第２項〜第８項のいずれかに
    記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそ
    れらの水和物を含有するマクロファージ泡沫細胞化抑制
    剤。