KR20080102181A - 스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물 - Google Patents

스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물 Download PDF

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티엔 드엉
다이애나 에프. 콜론
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 제공하며, 각각의 이러한 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을을 가질 수 있다: 변수 Y, R4, n, A, X, Z, R1, o, R3, R2 및 p는 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물들은 녹내장, 안구건조증, 신생혈관형성, 심혈관 상태 및 질환 및 상처 치유로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용하다.

Description

스핑고신-1-포스페이트 (에스1피) 수용체 길항제 생물학적 활성을 갖는 아릴 또는 헤테로아릴기를 포함하는 인돌-3-카르보실산 아미드, 에스테르, 티오아미드 및 티올 에스테르 화합물{INDOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDE, ESTER, THIOAMIDE AND THIOL ESTER COMPOUNDS BEARING ARYL OR HETEROARYL GROUPS HAVING SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE (S1P) RECEPTOR ANTAGONIST BIOLOGICAL ACTIVITY}
본 발명은 스핑고신의 유도체 및/또는 유사체 및 이러한 유도체 및/또는 유사체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이는 진균 감염, 알레르기 질환, 면역 장애 등의 치료용 약물로서 유용하다.
스핑고신은 하기의 일반식을 갖는 화학 구조를 갖는 화합물이며, 여기서, Y1는 수소이다. 구성요소로서 스핑고신을 갖는 다양한 스핑고지질이 신경계의 세포막의 표면을 포함하는 생체 내에 광범위하게 분포하고 있다는 것이 공지되어 있다.
Figure 112008064172956-PCT00001
스핑고지질은 생체 내에서 중요한 역할을 하는 지질의 일종이다. 지질증이라 고 불리는 질병은 신체 내에 특정 스핑고지질이 축적되어 야기된다. 세포막에 존재하는 스핑고지질은 세포 성장을 조절하는 기능을 하며; 세포의 발달 및 분화에 참여하고; 신경에서 기능하며; 세포의 감염 및 악성 종양에 관련되는 등의 역할을 한다. 스핑고지질의 많은 생리학적 역할이 풀리지 않은 채로 남아있다. 최근 세라마이드, 스핑고신의 유도체가 세포 신호 변환(transduction)의 메카니즘에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 아폽토시스 및 세포 주기에 대한 이의 작용에 관한 연구가 보고되었다.
스핑고신-1-포스페이트는 중요한 세포 대사산물이며, 새로 합성되거나 스핑고마이엘린 주기의 일부(동물 세포에서)인 세라마이드로부터 유래한다. 이는 또한 곤충, 효모 및 식물에서도 발견되었다.
효소, 세라마다아제가 세라마이드에 작용하여 스핑고신이 방출되고, 이는 스핑고신 키나아제, 시토졸 및 소포체 내의 유비쿼터스 효소에 의해서 포스포릴화되어 스핑고신-1-포스페이트를 형성한다. 스핑고신 포스페이트의 작용에 의해서 역반응이 또한 일어날 수 있으며, 효소는 함께 작용하여 대사산물의 세포 농도를 조절하고, 이 농도는 항상 낮다. 혈장에서, 이러한 농도는 0.2 내지 0.9 μM에 달할 수 있고, 대사산물은 지질단백질, 특히 HDL과 관련된 것으로 나타난다. 스핑고신-1-포스페이트는 스핑고이드 염기의 이화작용에서 필수적인 단계라는 것에 주의하여야만 한다.
이의 전구체와 마찬가지로, 스핑고신-1-포스페이트는 아마도 독특하게 세포간 및 세포내 모두에서 작용하는 잠재적인 메신저 분자이나, 세라마이드 및 스핑고 신과는 매우 상이한 기능을 갖는다. 이러한 다양한 스핑고지질 대산산물 사이의 균형이 건강에 있어 중요할 수 있다. 예를 들어, 세포 내에서, 스핑고신-1-포스페이트는 세포 분열(유사분열)을 촉진하는 반면에 세포 사멸(아폽토시스)는 억제한다. 내포 간에서는, 다양한 세포외 자극에 반응하여 칼슘 이동 및 세포 성장을 조절하는 기능도 한다. 현재는, 스핑고신-1-포스페이트와 세라마이드 및/또는 스핑고신 레벨 사이의 세포내 균형이 세포의 생존능력에 결정적이라는 의견이 제안되는 것으로 보인다. 일부 구조적 유사성을 갖는, 리소인지질, 특히 리소포스파티드산과 마찬가지로, 스핑고신-1-포스페이트는 세포 표면 상의 5개의 특이적인 G 단백질-커플된 수용체와의 상호작용을 통해 많은 세포외 효과를 나타낸다. 이들은 새로운 혈관의 성장, 혈관 성숙, 심장 발달 및 면역에, 및 지시된 세포 이동에 중요하다. 따라서, 스핑고신 리간드는 노인성 황반변성(ARMD) 및 다양한 암 등과 같은 신생혈관형성성 질환(angiogenic disorders)의 치료에 유용할 것이다.
스핑고신-1-포스페이트는 이의 이화작용을 위한 효소가 없는 사람 혈소판 내에 비교적 큰 농도로 저장되며, 성장 인자, 시토킨, 및 수용체 작용제 및 항원과 같은 생리학적 자극의 활성화 시에 혈류로 방출된다. 또한 혈소판 응집 및 트롬보시스에 결정적인 역할을 할 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 다른 한편, 고밀도 지질단백질(HDL) 중의 비교적 큰 농도의 대사산물은 죽종형성(atherogenesis)에 대해 유리한 관련이 있을 수 있다. 예를 들어, 스핑고신-1-포스페이트가, 스핑고실포스포릴콜린 및 리소설파티드와 같은 다른 리포지질과 함께, 혈관 내피에 의해 잠재적인 항죽종형성 신호 분자 산화질소의 생성을 자극함으로써 HDL의 유리한 임상 효과의 원인이 된다는 것이 최근의 제안이다. 또한, 리포포스파티드산과 마찬가지로, 특정 형태의 암의 지시자이며, 세포 분열 또는 증식에서의 그 역할이 암의 발생에 영향을 줄 수 있다는 증거가 있다. 이것이 의학 연구자들에게는 큰 흥미를 끄는 현재의 토픽이며, 스핑고신-1-포스페이트 대사의 치료적 개입에 대한 가능성이 활발하게 연구되고 있다.
진균 및 식물은 스핑고지질을 가지며 이러한 유기체에 함유된 주요 스핑고신은 하기한 구조식을 갖는다. 이러한 지질은 진균 및 식물의 세포 성장에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으나, 역할의 상세한 부분은 아직 풀리지 않은 채로 남아있다.
Figure 112008064172956-PCT00002
현재, 스핑고지질의 유도체 및 이의 관련 화합물은 대사 경로의 억제 또는 자극을 통해 다양한 생물학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 단백질 키나아제 C 억제제, 아폽토시스 유도제, 면역-억제 화합물, 항진균 화합물 등을 포함한다. 이러한 생물학적 활성을 갖는 물질은 다양한 질환에 유용한 화합물일 것으로 기대된다.
스핑고신의 유도체는 다양한 특허에서 제조되었다. 에를 들어, 미국특허 4,952,683; 5,110,987; 6,235,912 B1 및 6,239,297 B1 참조.
또한, 특정 스핑고신 유도체와 유사하나 스핑고신 수용체에 대한 리간드로서 보고되지 않은 화합물들이 다양한 특허 및 특허출원공개에서 보고되고 있다. 예를 들어, 미국특허 5,294,722; 5,102,901; 5,403,851 및 5,580,878 참조. 미국특허출원공개 US 2003/0125371 A2 참조. 상기한 특허들에 보고된 어떤 화합물은 인돌이지만, 인돌 화합물이 스핑고신 수용체에 대한 리간드인 것으로 또는 스핑고신 작용제 또는 길항제로서의 활성을 갖는 것으로 보고되었다고 여겨지지는 않는다.
발명의 개요
본 발명은 스핑고지질의 기능을 조절할 수 있는 스핑고신의 유도체 또는 유사체 및 상기 유도체 또는 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 화합물들은 화학식 I로 나타내어지며, 각각의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 가질 수 있다:
Figure 112008064172956-PCT00003
여기서:
X는 NR5, O, S이고;
Z는 O 또는 S이고;
n은 0 또는 1 내지 5, 예를 들어, 1 내지 4의 정수이고;
o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 또는 1 내지 4, 예를 들어, 1 내지 3의 정수이고;
A는 (C(R5)2)m이고, 여기서
m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일 및 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 아릴(하기에 정의된 바와 같은), 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 또는 설포닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 여기서, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함하며 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 아릴은 임의의 위치에서 A와 결합할 수 있다;
R1, R2, R3, R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 아릴(하기에 정의된 바와 같은), 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 또는 설포닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 또는 하기 화학식의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 기다.
Figure 112008064172956-PCT00004
여기서, R은 CO2H 또는 PO3H2이고, p는 1 또는 2의 정수이고 q는 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
아릴기는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하며, 바람직하게 상기 아릴기는 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 나프탈렌, 퀴놀린, 테트랄린, 크로만, 티오크로 만, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 크로멘, 티오크로멘, 디하이드로퀴놀린, 인단, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 인덴, 벤조푸란, 벤조티오펜, 쿠마린 및 쿠마린온(coumarinone)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 아릴기는 임의의 위치에서 상기 잔기에 결합할 수 있다. 상기 아릴기는 자체가 C1 내지 C12 알킬, C2 내지 C6 알켄일, C2 내지 C6 알킨일, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕실, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 또는 설포닐 기를 포함하나 이로 한정되지 않는 임의의 일반적인 유기 작용기로 치환될 수 있다.
바람직하게, Z는 O이다.
바람직하게, 카르보사이클릭 아릴기는 6 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직하게, 헤테로사이클릭 아릴기는 2 내지 14개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 하나 이상, 예를 들어, 하나의 R2가
Figure 112008064172956-PCT00005
로 치환되며, 여기서, A1 및 A2는 (CH2)v -여기서, v는 0 또는 1 내지 12의 정수임-, 탄소수 3 내지 12의 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 10이고 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 알켄일 및 탄소수 2 내지 10 이고 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 알킨일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
B는 수소, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9,COR10, CH=NOR11, CH≡NNR12R13으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R6,R7,R10 및 R11은 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8, R9,R12 및 R13은 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R8및 R9 및/또는 R12 및 R13가, 함께, 탄소수 2 내지 5의 2가 탄소 라디칼을 형성하여 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 임의의 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 또는 R13은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 머캅토 또는 티올 라디칼로 치환될 수 있다;그러나, v가 0이고 r이 0인 경우라면, B는 수소가 아 니고; 또는 B는 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 또는 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 수소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 여기서 상기 B가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기인 경우에 B는 임의의 위치에서 A2에 결합할 수 있다, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서:
바람직하게, A는 CH2이다.
바람직하게, X는 NH이다.
바람직하게, n은 0, 또는 1 또는 2의 정수이고, R4는 플루오로이다.
바람직하게, R1은 i-프로필이다.
바람직하게, R3은 하나 이상의 플루오로기로 치환될 수 있는 페닐, 및 피리딜로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직하게, p는 0이다.
바람직하게, B는 OR6 또는 COOR7이다.
바람직하게, X는 O이고, r은 1이고, A1은 부재하고, A2는 (CH2)v이고, 여기서 v는 1 또는 2이고, B는 OR6 또는 NR8R9이고,
R6, R8 및 R9는 메틸이다.
바람직하게, B는 CR10=NOR11R10 이고, 여기서 R10 은 H이고 R11은 메틸 또는 i-부틸이고, 또는 B는 CONR8R9이고 R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택되고, 또는 R8 및 R9가, N과 함께, 5원 고리를 형성한다. 바람직하게, A1은 부재하고, r은 0이고, A2는 CH2이고 B는 OR6이고, 여기서 R6는 H이고, 또는 X는 0이고, r은 1이고 B는 COR10이고, 여기서 R10은 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 특정예는 하기 화학식의 화합물들을 포함한다.
Figure 112008064172956-PCT00006
이들 화합물은 하기의 합성식으로 나타낸 것과 같이 합성할 수 있다:
[합성식 1]
Figure 112008064172956-PCT00007
일반적으로, 유기산(예를 들어, 파라-톨루엔설폰산) 및 1,4-벤조퀴논의 존재 하에 베타-케토에스테르(예를 들어, 에틸 아세토아세테이트)를 아민(예를 들어, 2-티오펜메틸 아민)으로 처리하여 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 강염기로 에스테르를 가수분해한 후에 5-하이드록시인돌-3-카르복실산(예를 들어, 5-하이드록시-2-메틸-1-(2-티오펜메틸)인돌-3-카르복실산)을 생성한다. N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC)의 존재하에 카르복실산을 아민과 더욱 반응시켜서 5-하이드록시인돌-3-카르복사미드(예를 들어, 3,4-디플루오로페닐메틸 5-하이드록시-2-메틸-1-(2-티오펜메틸)인돌-3-카르복사미드)를 생성하였다. 카르복실산을 또한 EDC의 존재 하에 알코올 또는 티올로 처리하여 각각 에스테르 및 티올 에스테르 유도체를 생성하였다. 바람직한 실시형태 중 하나의 화합물의 특정예는 하기 화학식의 화합물들을 포함한다.
Figure 112008064172956-PCT00008
본 발명의 범주에 속하는 일부 화합물을 상기 합성식 1에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 즉, 메틸 6-메톡시인돌-2-카르복실레이트를 약염기(예를 들어, 탄 산 칼륨)의 존재 하에 친전자성 화합물(예를 들어, 벤질 브로마이드)로 처리하여 N-알킬화된 인돌(예를 들어, 메틸 1-벤질-6-메톡시인돌-2-카르복실레이트)을 생성한다. 2-카르복실레이트기를 3단계의 공정: 그리냐르(Grignard) 반응, 제거 및 수소화로 알킬기로 변환한다. 얻어진 2-알킬 인돌을 디메틸포름아미드 및 옥시염화인(phosphorus oxychloride)으로 처리한 다음 얻어진 알데하이드를 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 산화하여 3-위치에서 카르복실화한다. 카르복실산을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC)의 존재 하에 아민으로 처리하여 6-메톡시인돌-3-카르복사미드 유도체(예를 들어, 3,4-디플루오로페닐메틸-6-메톡시-2-이소프로필-1-벤질인돌-3-카르복사미드)를 생성함으로써 더욱 작용기화할 수 있다. 또한 카르복실산을 EDC의 존재 하에 알코올 또는 티올로 처리하여 각각 에스테르 및 티올 에스테르 유도체를 생성할 수 있다. 그리고 나서, 6-메톡시기를 붕소 트리브로마이드를 사용하여 탈보호기할 수 있고, 얻어진 하이드록사이드를 알킬화(예를 들어, 시클로펜틸 요오드/탄산칼륨) 또는 아실화(예를 들어, 피발로일 클로라이드/피리딘) 제제로 처리하여 본 발명의 범주에 속하는 매우 다양한 6-치환된 인돌 동족체 및 유도체를 생성할 수 있다.
[합성식 2]
Figure 112008064172956-PCT00009
[합성식 3]
Figure 112008064172956-PCT00010
본 발명의 범주에 속하는 많은 다른 화합물들을 합성식 2에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 즉, 에틸 4-인도벤조에이트를 발연 질산을 사용하여 3-위치에서 질화하고 얻어진 니트로 화합물을 마일드한 조건(예를 들어, SnCl2-H2O) 하에 환원시켜 에틸 3-아미노-4-요오도벤조에이트를 생성한다. 이 화합물을 팔라듐 촉매 및 요오드화 구리의 존재 하에 말단 알킨(예를 들어, 3-메틸부틴)으로 처리한 다음 아릴 알킨을 요오드화 구리의 존재하에 가열하여 인돌로 변환할 수 있다. 그리고 나서, 얻어진 2-알킬 인돌을 디메틸포름아미드 및 옥시염화 인으로 처리하여 3-위치에서 카르보닐화하고 상기한 바와 같이 N-알킬화(벤질 브로마이드, 탄산칼륨)한 다음 차아염소산나트륨 산화하여 N-알킬인돌-3-카르복실산을 생성한다. 카르복실산을 EDC의 존재 하에 아민으로 처리하여 6-메톡시인돌-3-카르복사미드 유도체(예를 들어, 3,4-피리딜메틸 1-벤질-6-카르보에톡시-2-이소프로필인돌-3-카르복사미드)를 생성함으로써 더욱 작용기화할 수 있다. 또한, 카르복실산을 EDC의 존재 하에 알코올 또는 티올로 처리하여 각각 에스테르 및 티올 에스테르 유도체를 생성할 수 있다. 6-카르보에톡시기를 더욱 작용기화하여 본 발명의 범주에 속하는 매우 다양한 6-치환된 인돌 동족체 및 유도체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 6-카르보에톡시기를 강염기로 가수분해하고 얻어진 카르복실산을, 염기의 존재 하에 다양한 알코올 또는 아민과 반응하여 각각 에스테르 또는 아미드 유도체, 예를 들어, 3-피리딜메틸 1-벤질-2-이소프로필-6-(1-피롤리디닐카르바모일)인돌-3-카르복사미드를 생성할 수 있는 카르복실산 클로라이드로 변환시킬 수 있다. 대안적으로, 6-카르보에톡시 기를 알코올로 환원 또는 알데하이드 중간물질로 재산화시킬 수 있으며, 그 다음에 환원 조건 하에 아민으로 처리하여 3-피리딜메틸 1-벤질-2-이소프로필-6-(1-피롤리디닐메틸)-인돌-3-카르복사미드와 같은 아민 유도체를 얻을 수 있다. 알데하이드를 또한 옥심(oxime) 또는 하이드라진 화합물로 처리하여 각각 옥심 및 하이드라진 유도체를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주에 속하는 많은 화합물들을 합성식 3에 도시된 일반적인 경로로 생성할 수 있다.
상응하는 벤질 아미노 화합물을 하기 합성식 4에 따라 제조할 수 있다.
[합성식 4]
Figure 112008064172956-PCT00011
발명의 상세한 설명
별도의 언급이 없다면, 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 것과 같은 하기 용어들은 하기의 의미를 갖는다:
"Me"는 메틸을 말한다.
"Et"는 에틸을 말한다.
"tBu"는 t-부틸을 말한다.
"iPr"은 i-프로필을 말한다.
"Ph"는 페닐을 말한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기의 생물학적 효능 및 속성을 유지하는 염을 말하며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과의 반응에 의해서 얻어진다.
"알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 포화 지방족 탄화수소를 말한다. 바람직하게, 알킬기는 탄소수 1 내지 12이다. 더욱 바람직하게, 탄소수 1 내지 7의 저급 알킬이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 4이다. 전형적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다. 알킬기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, =O, =S, NO2, 할로겐, 디메틸 아미노 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알켄일기는 탄소수 2 내지 12이다. 더욱 바람직하게, 탄소수 2 내지 7의 저급 알켄일이며, 가장 바람직하게 탄소수 2 내지 4이다. 알켄일기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, O, S, NO2, 할로겐, 디메틸 아미노 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 불포화 탄화수소기를 말한다. 바람직하게, 알킨일기는 탄소수 2 내지 12 이다. 더욱 바람직하게, 탄소수 2 내지 7의 저급 알킨일이며, 가장 바람직하게 탄소수 2 내지 4이다. 알킨일기는 하이드록실, 시아노, 알콕시, O, S, NO2, 할로겐, 디메틸 아미노 및 SH로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 "O-알킬"기를 말한다.
"아릴"은 컨쥬게이트된 pi 전자계를 갖는 고리를 하나 이상 갖는 방향족기를 말하며, 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 비아릴기를 포함한다. 아릴기는 할로겐, 트리할로메틸, 하이드록실, SH, OH, NO2, 아민, 티오에테르, 시아노, 알콕시, 알킬 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알크아릴(alkaryl)"은 아릴기에 공유적으로 결합된 알킬를 말한다. 바람직하게 알킬은 저급 알킬이다.
"아릴옥시"는 "O-아릴"기를 말한다.
"아릴알킬옥시"는 "O-알크아릴"기를 말한다.
"카르보사이클릭 아릴"은 고리 원자들이 탄소인 아릴기를 말한다.
"헤테로사이클릭 아릴"은 고리 원자로서 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖고, 고리 원자의 나머지는 탄소인 아릴기를 말한다. 헤테로원자에는 산소, 황 및 질소가 포함된다.
"하이드로카르빌"은 오직 탄소 원자와 수소 원자만을 갖는 탄화수소 라디칼 을 말한다. 바람직하게, 하이드로카르빌 라디칼은 탄소수 1 내지 20이고, 더욱 바람직하게 탄소수 1 내지 12이며, 가장 바람직하게 탄소수 1 내지 7이다.
"치환된 하이드로카르빌"은 수소 및/또는 탄소 원자의 하나 이상-그러나, 전부는 아님-이 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자로, 또는 할로겐, 질소, 산소, 황 또는 인 원자를 포함하는 라디칼, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 하이드록실, 포스페이트, 티올 등으로 치환된 하이드로카르빌 라디칼을 말한다.
"아미드"는 -C(O)-NH-R'를 말하며, 여기서, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"에스테르"는 -C(O)-O-R'를 말하며, 여기서, R'는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
"티오아미드"는 -C(S)-NH-R'를 말하며, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"티올 에스테르"는 -C(O)-S-R'를 말하며, R'는 알킬, 아릴, 알킬아릴 또는 수소이다.
"아민"은 -N(R")R"'기를 말하며, 여기서, R" 및 R"'는 알킬, 아릴 및 알킬아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"티오에테르"는 -S-R"를 말하며, 여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이다.
"설포닐"은 -S(O)2-R""를 말하며, 여기서 R""는 아릴, C(CN)=C-아릴, CH2CN, 알킬아릴, 설폰아미드, NH-알킬, NH-알킬아릴 또는 NH-아릴이다.
또한, 대안적으로, 하기에 나타낸 바와 같이, 페닐 잔기 상의 치환체는 각각 o, m 또는 p 치환체 또는 2, 3 또는 4 치환체라고 말한다.
(명백히, 5 치환체는 또한 m 치환체이고, 6 치환체는 o 치환체이다.)
본 발명의 구체적인 화합물들이 하기 표 1에 보고되어 있다.
사람 S1P3 수용체를 안정하게 발현하는 T24 세포에서 사람 S1P3 수용체의 활성을 활성화하거나 차단하는 능력에 대하여 화합물을 평가하였다. 이 평가에서는, 10,000개 세포/웰을 384-웰 폴리-D-리신 코팅된 플레이트에 평판배양한다. S1P3 수용체 발현 세포 라인을 위한 성장 배지는 10% 차콜-처리된 소태아혈청(FBS), 1% 항생제-항곰팡이제 및 400 ㎍/ml 제네티신(geneticin)으로 보충된 맥코이 5A 배지(McCoy's 5A medium)이다. 실험 당일, 세포를 20 mM HEPES (HBSS/Hepes 완충제)로 보충된 행크 평형염 용액으로 2회 세척한다. 그리고 나서, 1.25 mM 프로베네시드를 갖는 HBSS/Hepes 완충제 중에 희석된 2uM 플루오-4를 사용하여 세포를 염료 로딩하고, 37℃에서 40분간 배양한다. 플레이트를 FLIPR(형광계측 이미지화 플레이트 판독기, 몰레큘러 디바이시스)에 넣기 전에 세포 플레이트를 4회 세척하여 세포밖의 염료를 제거한다. 리간드를 HBSS/Hepes 완충제 중에 희석하고 384-웰 마이크로플레이트에 준비한다. 양성 대조구, 스핑고신-1-포스페이트(S1P)를 4mg/ml 무-지 방산 소혈청 알부민을 갖는 HBSS/Hepes 완충제 중에 희석한다. FLIPR에 리간드 마이크로플레이트로부터 세포 플레이트로 12.5㎕를 옮기고 매초마다 판독하여 75초간 형광 측정한 다음 매 10초마다 판독하여 2.5분동안 측정한다. 약물은 0.61 nM 내지 10,000 nM의 농도 범위로 시험한다. Ca+2 반응에 대한 데이터는 임의의 형광 유닛에서 얻고, Ca+2 농도로 환산하지 않는다. 레벤버그-마쿼르트 알고리즘을 사용하여 선형회귀분석을 통해 IC50 값을 결정한다.
[표 1]
S1P 수용체 길항제 활성
화합물 구조
번호
Figure 112008064172956-PCT00012
Figure 112008064172956-PCT00013
Figure 112008064172956-PCT00014
Figure 112008064172956-PCT00016
Figure 112008064172956-PCT00017
Figure 112008064172956-PCT00018
본 발명의 바람직한 화합물들을 하기 표 2에 개시한다:
[표 2]
화합물 구조
번호
Figure 112008064172956-PCT00019
Figure 112008064172956-PCT00020
Figure 112008064172956-PCT00021
표 3의 화합물들은 합성식 1 내지 4의 방법 및/또는 하기 실시예와 유사한 방법에 따라 제조한다.
[표 3]
화합물 구조
번호
Figure 112008064172956-PCT00022
Figure 112008064172956-PCT00023
Figure 112008064172956-PCT00024
Figure 112008064172956-PCT00025
Figure 112008064172956-PCT00026
Figure 112008064172956-PCT00027
Figure 112008064172956-PCT00028
화합물의 활성의 결과로서, 즉, 스핑고신 리간드로서, 상기 화합물들은 하기 의 원인으로 인한 하기 질환 및 질병을 치료하는 데 사용할 수 있다.
녹내장
S1P3 서브타입은 일차 사람 섬유주망 세포(primary human trabecular meshwork cell)에서 발현되며 S1P는 세포 사이의 투과성을 변화시켜서 관류된 돼지 눈에서 유출률을 >30% 감소시킨다.
안구건조증/면역학
T 세포 증식에 영향을 주지 않으면서 림프구 격리(sequestration)를 유도한다.
신생혈관형성성 질환
S1P3 수용체 서브타입은 혈관 내피 세포에서 발현되며 S1P1 및 S1P3의 siRNA 녹다운(knockdown)은 신생혈관형성을 억제한다. S1P는 또한 혈관 내피 세포 이동을 촉진하고 장벽 어셈블리(barrier assembly) 및 통합성(integrity)을 촉진한다.
심혈관 ( S1P3 )
S1P 결여된 S1P3 "녹다운" 마우스는 폐부종이 유도되었다.
S1 수용체의 추가적인 임상적 가능성
본 발명의 선택적인 작용제 및 길항제 리간드
급성호흡곤란증후군과 같은 폐질환에서 상피 통합성을 보호하기 위한 S1P3 차단
급성호흡곤란증후군(ARDS)은 다양한 형태의 폐손상에 대한 심각한 반응이다. 이는 투과성 증가 폐부종을 야기하는 가장 중요한 질환이다. ARDS의 연간 발생률은 일반적인 인구집단에서 100,000명당 1.5 내지 13.5명이다. 기계 환기, 패혈증, 폐렴, 쇼크, 흡인(aspiration), 외상(특히, 폐좌상), 큰 수술, 대량 수혈, 연기 흡입, 약물 반응 또는 과량복용, 폐 이식 또는 폐 색전제거술 후 지방색전 및 재관류 폐부종이 모두 ARDS를 유발할 수 있다. 폐렴 및 패혈증이 가장 흔한 유발원이며, 폐렴은 환자의 60% 이하에서 존재한다. 폐렴 및 패혈증은 ARDS를 야기할 수 있으며, 또는 ARDS와의 합병증일 수 있다. 임상에서 ARDS를 치료하는 양호한 방법을 찾는 것은 어렵다. 가장 믿을만한 치료법은 호기말양압(PEEP)을 사용한 환기이다. 성인성 호흡곤란증후군을 포함하는 폐 병리학은 폐 통합성의 붕괴 및 호흡 기능을 떨어뜨리는 부종을 특징으로 한다. 스핑고신 1-포스페이트(S1P)는 비만세포, 혈소판, 및 상피 세포에서 합성 및/또는 저장되는 지질 매개체이며, 전염증성 시토킨(proinflammatory cytokines) I1-1 및 TNF에 의해서 생성이 상향-조절된다. 기도를 통하고 혈관계를 통하지 않은 S1P 투여는 폐누출을 유도한다. 수용체-없는 마우스(receptor-null mice)를 사용하면, 타입 I 및 타입 II 폐포 상피 세포 모두에서 발현하되 혈관 내피에서는 발현하지 않는 S1P3 수용체에 작용하는 S1P가 급성 융합막 개방(acute tight junction opening)에 의한 폐부종을 야기한다는 결과나 나타난다. WT 마우스에서, 그러나 S1P3-없는 마우스는 아닌 마우스에서는 기도를 S1P에 노출한지 1시간 내에 전자현미경으로 관찰시 폐상피 융합막이 붕괴되고 상피 세포 사이에 세포간 간극이 나타났다. S1P는 전염증성 시토킨 TNF와 상승 활성을 나 타내며, 서브스레스홀드 S1P 용량에서 폐부종 및 사망을 모두 나타낸다. 특히, 단독으로는 폐부종을 야기하지 않는, 서브스레스홀드 용량의 TNF에 마우스를 미리 노출시키면 S1P-유도된 부종이 악화되고 생존률이 줄어든다. S1P3를 통해 작용하는 S1P는 상피 통합성을 조절하고 호흡 장벽 기능을 떨어뜨리는 데 있어서 추가적으로 TNF와 작용한다. S1P3-없는 마우스는 S1P-유도된 폐누출에 저항성이 있기 때문에, 단독으로 또는 TNF의 존재 하에, S1P3 길항작용이 폐질환에서 상피 통합성을 보호하는 데 유용할 수 있다.
데이터에 기초하면, 폐부종에서 발현된 S1P3 수용체를 통해 작용하는 S1P는 융합막 붕괴에 의한 상피 통합성의 급성 조절자이다. S1P3 차단제가 ARDS를 치료하는 데 유용할 것으로 여겨진다.
울혈성심부전증의 상태를 향상하기 위한 S1P 신호 EDG 수용체 경로의 조절
울혈성심부전증(Congestive Cardiac Failure, CCF)라고도 하는 울혈성 울혈성심부전(CHF, Congestive Heart Failure)은 심장이 충분한 양의 혈액을 채우거나 신체로 펌핑하는 능력을 악화시키는 임의의 구조적 또는 기능적 심장 장애로 인한 상태이다. 심부전의 가장 흔한 원인은 허혈성심질환(관상동맥 질환의 심근경색)이다. 좌심부전은 폐 시스템에서 고혈압을 증가시킬 것이며, 폐 순환으로부터 유체를 제거할 수 없어서 폐부종을 야기할 것이다.
좌심부전 및 폐부종이 악순환된다. 심허혈 및 경색은 심근 수축을 감소시켜 심부전, 폐고혈압 및 폐부종을 유도한다. 폐부종은 폐로부터 폐순환의 혈액으로의 산소의 장벽을 증가시켜, 동맥 내의 PO2가 가파르게 감소할 것이다. 심장의 산소 보충이 수축력 유지에 필요한 것에 모자라서 심부전을 야기할 것이다.
미국에서 CHF의 가장 흔한 원인은 허혈성 심질환이다. 임상에서 CHF의 치료는 심장기능의 향상, 심장 전부하 및 후부하의 감소를 포함한다. 연구에서, S1P 신호 Edg 수용체 경로가 심혈관계 및 폐누출의 조절에 관여할 수 있는 것으로 입증되었다. S1P는 허혈/재관류 손상으로부터 급성으로 심장을 보호하며 심근 허혈의 경색 영역을 감소시키고, 관상동맥을 팽창된 채로 유지한다. S1P는 또한 폐 내피 세포 장벽을 향상시켜, 좌심부전에 의해 유도된 폐부종을 감소시킬 수 있다. S1P3 수용체의 길항제는 혈관 평활근의 수축을 차단할 수 있고, 심장 후부하를 감소시킬 수 있다. S1P3 수용체의 차단은 또한 S1P 독성의 하나인, 서맥을 막을 수 있다.
천식 및 만성 폐쇄성 폐질환의 치료
천식은 흔히 하나 이상의 유발원에 반응하여 기도가 때때로 수축하고, 염증이 생기고, 다량의 점액으로 덮이는 호흡계의 만성 질환이다.이러한 유발원 노출에 반응하여, 기관지가 수축하여 발작한다("천식 공격(asthma attack)"). 염증이 곧 뒤따라 나타나서, 기도가 더욱 좁아지고 과도한 점액이 생성되므로, 기침 및 다른 호흡 곤란이 야기된다.
만석 폐쇄성 폐질환(COPD)이 기관지 천식에 버금가는 가장 중요한 호흡관 질환에 속한다. COPD는 주요한 세계적인 건강 문제이며, 2020년에는 세번째로 흔한 사망원인이 될 것으로 예견된다. COPD는 폐염증, 폐기종 및 점액 과다분비와 관련된 점진적인 기도 폐쇄를 특징으로 하는 질환이다.
천식 및 COPD에서 주요한 문제는 기관지 또는 소기관지 수축 및 염증이다. 최근, 많은 과학 논문들이 사람 기도 평활근 세포의 수축에 관련된 S1P를 보고하였다. S1P는 S1P3 수용체에 의해서 사람 기도 평활근 세포의 수축을 자극한다. 최근 연구는 부분 알러간 챌린지(segmental allergan challenge) 후, 천식환자의 기도에서는 S1P의 레벨이 올라가지만 건강한 사람에서는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다. 연구는 또한 S1P 신호 경로가 쥐의 말초 기도의 콜린성 수축에 기여한다는 것을 입증한다.
따라서, S1P3 수용체는 천식 및 COPD에 대한 잠재적인 새로운 치료 표적이다. S1P3 길항제는 기관지 수축을 막는 사람 기도 평괄근 세포 S1P3 수용체에 대한 S1P의 자극을 차단할 것이다.
사람 고혈압을 조절하 데 대한 S1P3 수용체 선택적 길항제의 사용
흔히 "높은 혈압(high blood pressure)"이라고 말하는, 고혈압은 혈압이 만성적으로 올라가는 의학적 상태이다. 지속적인 고혈압은 졸중, 심장마비, 심부전 및 동맥류에 대한 위험인자 중의 하나이며, 만성 신부전의 손꼽히는 유발 원인이다. 최근, 미국에서 5천8백만명의 성인이 고혈압이 있거나 항고혈압 약물을 복용하는 것으로 추산된다. 한정적인 고혈압 외에, 추가로 미국에서 4천5백만명의 성인이 전고혈압(pre-hypertension)이다.
최근, S1P, 생물활성 지질 매개체가 심혈관계 및 콜레스테롤 대사와 관련된 것으로 밝혀졌다. 증거는 S1P3 수용체 활성과 급성 독성 및 심혈관 조절의 연관성을 보여준다: S1P3에 대한 화합물 효능은 독성 및 서맥과 상호관련되었다; 서맥 및 고혈합과 비교하여 림프구감소증을 유도하기 위한 포스포릴화된-FTY720의 효능의 변화는 S1P3에 비하여 S1P1에 대한 친화성이 일정하였다; S1P3 -/- 마우스에서는 독성, 서맥 및 고혈압이 존재하지 않았다. 작용제의 혈압 효과는 마취된 래트에서는 복잡하였으나, 반면에 의식이 있는 래트 및 마우스에서는 고혈압이 주된 효과였다. 설치류 심장에서의 S1P3의 면역국지화(immunolocalization)는 근세포(myocyte) 및 말초혈관 평활근 세포에서의 풍부한 발현을 밝혀내었고 서맥 및 고혈압의 조절과 일치하지만, 반면에 S1P1 발현은 혈관 내피로 제한된다. 결과적으로, 고혈압은 S1P3 활성화 및 심혈관 조직에서 이의 발현 패턴과 분명하게 연관된다. S1P 및 S1P3 수용체는 혈압 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다.
S1P3 신호 경로의 심박 조절은 빈맥, 가장 흔한 심장 부정맥 중 하나를 조절하는 데 사용할 수 있다.
빈맥은 심장의 급한 박동을 말한다. 통상적으로 이 용어는 성인에서 분당 100회를 초과하는 심박을 말한다. 빈맥은 스트레스에 대한 완전히 정상적인 생리학적 반응일 수 있다. 그러나, 빈맥의 매커니즘 및 환자의 건강 상태에 따라, 빈맥이 유해할 수 있으며, 의학적 치료가 필요할 수 있다. 극단적인 경우에, 빈맥이 치명적일 수 있다.
빈맥은 두 가지 면에서 유해할 수 있다. 첫째로, 심박이 너무 빠른 경우, 비능률적으로 작동할 수 있다. 두번째로, 심박이 빠를수록, 심장에 더 많은 산소 및 영양분이 필요하다. 허혈성심질환이 있는 환제에게 특히 문제가 될 수 있다.
스핑고신 1-포스페이트(S1P)는 5개의 관련된 고친화도 G-단백질-커플링된 수용체를 통해 심박, 관상동맥 구경(caliber), 내피 통합성, 및 림프구 재순환에 영향을 준다. 주로 배양된 동맥 근세포로부터의, 그리고 S1P3 기능의 측정으로서 수라민(suramin) 억제를 사용한 부수적인 증거는 IKAch 채널-유도 서맥의 활성화에서 S1P3의 역할을 가정하였다. S1P3에 활성인 비-선택적 S1P 수용체 작용제가 S1P3 -/- 마우스에는 없는 서맥을 와일드형 마우스에서 유도한다는 생체 내 증거는 심장에서의 S1P3의 역할을 더욱 뒷받침한다. S1P1 및 S1P3는 모두 심장 내피에서 발현되며 아마도 심근에서 발현되나, S1P3의 단독 제거는 비-선택적인 S1P 수용체 작용제에 의해서 유도된 서맥을 없애고, S1P1-선택적 작용제는 서맥을 유도하지 않는다. 스핑고지질 약물 FTY720은 S1P에 대한 구조적 유사성 및 자가면역 질환 모델에서 및 고형 장기 이식에서 면역억제제로서의 효능을 나타낸다. FTY720은 사람에서 내약성이 양호하고 심박(HR)의 일시적인 감소를 제공한다. S1P는 심장 G 단백질-게이트 포타슘 채널 IKACh를 활성화하므로, FTY720-유도된 HR 감소는 IKACh 활성화를 반영한다. 와일드형 근세포에서, FTY720의 활성 포스페이트 대사산물(FTY720-P)은 IKACh에서와 동일한 컨덕턴스, 오픈 타임, GTP 민감성 및 정류(rectification)를 갖는 단일 채널 활성을 유도한다. 홀-세포 기록에서, FTY720-P는 아세틸콜린에 반응하는 ~90%의 근세포에서 내부 정류(inwardly rectifying) 포타슘 전류를 유발한다. IKACh-부족 마우스로부터의 근세포에서는 필적하는 채널 활성이 전혀 관찰되지 않았다. 와일드-형 마우스에서, 급성 FTY720 투여는 투여량-의존적인, 활발한 HR 감소를 제공하였다. 대조적으로, IKACh-부족 마우스에서 FTY720에 의해서 유도된 HR 감소는 느렸다. 연구 결과, 급성 FTY720 투여의 HR에 대한 효과는 IKACh 활성화에 의해 일차적으로 매개된다.
심근허혈 및 재관류 손상을 보호하는 데 대한 S1P 신호 EDG 수용체 경로의 임상적 가능성
흔히 심장 마비로 알려진 심근 경색은 심장 일부로의 혈액 공급이 방해를 받는 경우에 발생하는 질환 상태이다. 그 결과로 생기는 산소 결핍이 심장 조직의 손상 및 잠재적인 괴사를 야기한다. 이는 의학적 응급상태이며, 전세계적으로 남성 및 여성 모두에서 손꼽히는 사망 원인이다. 급성 심근 경색이 있는 환자에서 주요 치료 목표는 심근 손상을 최소화하고, 심장 회복을 향상시키고, 심근 재편성을 감소시키는 것이다. 최첨단 요법은 폐색된 혈관의 혈관재생을 통한 경색된 심근의 신속한 재관류이다. 그러나, 재관류의 이점은 "허혈/재관류 손상"이라고 하는 과정의 추가적인 심근 손상을 야기하는, 혈류의 재설립(reinstitution)에 뒤따른 내피 손상 및 염증에 의해 약화된다. 환자의 재관류 손상 후유증을 막기 위한 모든 노력에도 불구하고, 현재는 심근 조직을 고유한 재관류 염증성 손상으로부터 효과적으로 보호할 수 있는 임상적인 전략이 전혀 없다.
S1P는 혈소판에 일차적으로 저장되는 생물활성 인지질이다. 혈소판은 급성 혈관 손상에서 주요한 역할을 한다. S1P는 심장의 발달 및 기능에 강력하게 영향을 미친다. 마일즈 어파트(Miles Apart)라고 불리는 제브라피시 S1P 수용체의 돌연변이(포유류의 S1P2 수용체와 가장 유사함)는 심근 전구체 세포 이동 결함 및 두 개의 미발달 심장 관구조가 합체되어 하나의 성숙된 심장 구조를 형성하는 데 실패한 심장 이분증(cardia bifida) 상태의 형성을 가져온다. 성인 심장 세포 연구는 S1P가심박을 조절하는 동방결절의 세포 내에서 칼슘 대사 및 이온 전류를 조절한다는 것을 보여준다. 또한, S1P는 허혈/재관류 손상에서 심장 근세포의 사멸을 방지하는 것으로 나타났다. 심근세포는 S1P1 -3 수용체를 발현하며, 이는 이러한 수용체에 의해 자극된 신호 경로가 내재성 심근 기능에 기여할 수 있다는 것을 시사한다. 심장의 허혈/재관류 손상의 동물 모델에서, S1P는 심장보호성인 것으로 나타났다. 심근 허혈/재관류의 마우스 모델에서, S1P는 경색 크기를 극적으로 각각 약 20% 및 40% 줄였다. 근본적인 메커니즘은 염증성 호중구 점증(inflammatory neutrophil recruitment)의 억제 및 경색된 영역에서의 심근세포 아폽토시스이었다. S1P는 활성화된 내피에 대한 백혈구 부착을 강력하게 억제하였고 아폽토시스에 대하여 래트 신생아 심근세포를 보호하였다.
본 발명을 실시하는 특정 방식을 설명하며 청구의 범위의 범주를 제한하고자 하는 것은 아닌 하기 실시예에 의해서 본 발명을 더욱 설명한다.
별도의 언급이 없다면, 하기 화학 약어들이 실시예에 사용된다.
NaOH: 수산화나트륨
EtOH: 에탄올
HCl:염화수소
EtOAc: 에틸 아세테이트
Na2SO4: 황산나트륨
MeOH: 메탄올
Pd-C: 활성 탄소 상의 팔라듐
Et2O: 디에틸 에테르
EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
CH2Cl2: 메틸렌 클로라이드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DCC: N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
벤질아민, 벤질 브로마이드, n-부틸아민, 3-클로로벤질아민, 4-클로로벤질아민, 푸르푸릴 아민, 2,5-디플루오로벤질아민, 3,4-디플루오로벤질아민, 3,5-디플루오로벤질아민, 요오도벤젠, 2-요오도피리딘, 2-요오도티오펜, 에틸 아세토아세테이트, 에틸 벤조일아세테이트, 에틸 5-하이드록시-2-메틸인돌-3-카르복실레이트, 에틸 이소부틸릴아세테이트, 에틸 3-옥소벨라레이트, 2-플루오로벤질아민, 3-플루오 로벤질아민, 4-플루오로벤질아민, 2-메톡시벤질아민, 3-메톡시베질아민, 4-메틸벤질아민, 2-티오펜메틸아민 및 3-(트리플루오로메틸)벤질아민은 알드리히 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)로부터 구매하였다.
5-벤질옥시인돌-3-카르복스알데하이드는 시그마 케미컬 컴퍼니(Sigma Chemical Company)로부터 구매하였다.
2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3카르복스알데하이드는 피셔 사이언티픽 컴퍼니(Fisher Scientific Company)로부터 구매하였다.
에틸 1-벤질-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실레이트 (화합물 1)
일반적인 방법 1. 톨루엔(10 ml) 중의 에틸 아세토아세테이트(1.3 ml, 10 mmol) 및 벤질아민(1.2 ml, 10.5 mmol)의 용액에 P-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(95 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 140℃에서 가열하여 4시간동안 환류하고 0℃로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 황색 오일(2.6 g)을 수득하였다. 니트로메탄(5 ml) 중의 1,4-벤조퀴논(1.49 g, 13.8 mmol)의 용액에 니트로메탄(3.5 ml) 중의 상기 황색 오일의 용액을 천천히 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 0℃로 냉각하고 여과하였다. 고체를 차가운 니트로메탄으로 세척하여 에틸 1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트(화합물 1)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.45 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.09 (s, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 6.75 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.92-7.01 (m, 2 H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3 H), 7.65 (d, J= 2.6 Hz, 1 H).
실시예 2
1-벤질-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 (화합물 2)
일반적인 방법 2. EtOH (10 ml) 및 H2O (10 ml) 중의 에틸 1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실레이트(화합물 1, 873 mg, 2.83 mmol) 및 NaOH (2.2 g, 56 mmol)의 용액을 90℃로 16h 가열하였다. 6M HCl (10 ml)로 반응을 퀀칭하고(quenched), EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산 내지 20% MeOH-EtOAc)로 정제하여 1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(화합물 2)을 적갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.67 (s, 3 H), 5.41 (s, 2 H), 6.68 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.96-7.03 (m, 2 H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 3 H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).
실시예 3
1-벤질-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미 드 (화합물 3)
일반적인 방법 3. CH2Cl2 (5 ml) 및 DMF (3 ml) 중의 1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(화합물 2, 205 mg, 0.73 mmol)의 용액에 EDC (211 mg, 1.1 mmol), HOBT (149 mg, 1.1 mmol) 및 3,5-디플루오로벤질아민 (260 μl, 2.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1M HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% 내지 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드 (화합물 3)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.57 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.77-6.88 (m, 1 H), 6.97-7.07 (m, 4 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.20-7.32 (m, 4 H).
하기 화합물들은 일반적인 방법 1, 2 및 3, 및 알드리히 케미컬 컴퍼니로부터 입수가능하거나 하기한 방법으로 제조된 적합한 아민 및 베타- 케토에스테르 출 발물 질을 사용하여 제조하였다.
실시예 4
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루 오로벤질아미드 (화합물 4)
1H-NMR (아세톤-d 6) δ 2.73 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.93-7.01 (m, 2 H), 7.25-7.40 (m, 6 H), 7.88 (br s, 1 H).
실시예 5
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 2,5- 디플루 오로벤질아미드 (화합물 5)
1H-NMR (아세톤-d 6) δ 2.74 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.93-7.33 (m, 6 H), 7.38 (d, J = 15.6 Hz, 2 H), 7.9 (br s, 1 H).
실시예 6
1-부틸-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미 드 (화합물 6)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.38 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.81 (s, 1 H), 6.23 (br t, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.86 (br d, 2 H), 7.15 (br d, 2 H).
실시예 7
1-부틸-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미 드 (화합물 7)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.36 (m, 2 H), 1.70 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 4.03 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 6.20 (br t, 1 H), 6.76 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.05-7.16 (m, 5 H).
실시예 8
1-벤질-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤질아미드 (화합물 8)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.67 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.67 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 6.17 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 6.73 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J= 7.8, 2.2 Hz, 1 H), 6.94-7.02 (m, 4 H), 7.09 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.23-7.33 (m, 4 H).
실시예 9
1-푸란-2- 일메틸 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오 로벤질아미드 (화합물 9)
1H-NMR (아세톤-d 6) δ 2.78 (s, 3 H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34 - 6.37 (m, 2 H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.23-7.45 (m, 6 H), 7.81 (s, 1 H).
실시예 10
1-푸란-2- 일메틸 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 2,5- 디플루오 로벤질아미드 (화합물 10)
1H-NMR (아세톤-d 6) δ 2.77 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34 - 6.39 (m, 2 H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.04 -7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.88 (b s, 1 H).
실시예 11
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루 오로벤질아미드 (화합물 11)
1H-NMR (아세톤-d 6) δ 2.78 (s, 3 H), 4.66 (d, J= 6.2 Hz, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 6.74 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.80-7.02 (m, 3 H), 7.08 (d, J= 8.8Hz, 1 H), 7.28 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 5.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J= 16 Hz, 2 H), 7.42 (b s, 1 H).
실시예 12
1-푸란--2- 일메틸 -5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오 로벤질아미드 (화합물 12)
1H-NMR (아세톤-d 6) δ 2.78 (s, 3 H), 4.66 (d, J= 6.2 Hz, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.34 - 6.39 (m, 2 H), 6.74 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 1 H), 7.08 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.23-7.32 (m, 3 H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1 H) 7.42 (d, J= 15.9 Hz, 2 H), 7.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H).
실시예 13
1-벤질-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미 드 (화합물 13)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.55 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 6.69 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (2 br d, 2 H), 7.16 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.17-7.30 (m, 7 H).
실시예 14
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 플루오로 벤질아미드 (화합물 14)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.65 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.73 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.90-7.00 (m, 3 H), 7.10-7.39 (m, 6 H).
실시예 15
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 벤질아미드 (화합물 15)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.64 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.16 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.24-7.27 (m, 2 H), 7.31 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 7.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J= 7.5 Hz, 2 H).
실시예 16
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 2- 플루오로 벤질아미드 (화합물 16)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.67 (s, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 5.55 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (m, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 7.32 (오버랩 m, 1 H), 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.50 (t, J= 7.5 Hz, 1 H).
실시예 17
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤 질아미드 (화합물 17)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.68 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.55 (s, 2H), 6.75 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.02 (2 br d, 2 H), 7.19 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.32 (d, J= 8.7 Hz, 1H).
실시예 18
1-부틸-5- 하이드록시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤질아미드 (화 합물 18)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 0.95 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.71 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.11 (t, J= 7.5 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.90 (2 br d, 2 H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J= 8.4 Hz, 1 H).
실시예 19
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 4- 플루오로 벤질아미드 (화합물 19)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.63 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J= 4.0, 6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 13.6, 8.4 Hz, 2 H).
실시예 20
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 4- 메톡시벤 질아미드 (화합물 20)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.32 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.73 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.14 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 4 H).
실시예 21
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 클로로벤 질아미드 (화합물 21)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.65 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.16 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.24-7.34 (m, 5 H), 7.42 (s, 1 H).
실시예 22
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 4- 클로로벤 질아미드 (화합물 22)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.64 (s, 3 H), 4.57 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br dd, 2 H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J= 2.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2 H).
실시예 23
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 2- 메톡시벤 질아미드 (화합물 23)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.64 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.72 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.95 (m, 3 H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.24-7.35 (m, 4 H).
실시예 24
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 트리플루오로메틸벤질아미드 (화합물 24)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.64 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.73 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J= 2.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H).
실시예 25
1-벤질-2-에틸-5- 하이드록시 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로메틸벤질아미드 (화합물 25)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 1.13 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 3.04 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.64 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.98 (2 br d, 2 H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 6 H).
실시예 26
1-벤질-2-에틸-5- 하이드록시 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤질아미드 (화 합물 26)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 1.13 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 3.04 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.60 (d, J= 6.2 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.64 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.80 (br d, 1 H), 6.98 (2br d, 4 H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.22-7.25 (m, 4 H).
실시예 28
1-벤질-5- 하이드록시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 28)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.34 (d, J= 7.0 Hz, 6 H), 3.57-3.74 (m, 1 H), 4.51 (d, J= 5.9 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.38 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.87-6.95 (m, 3 H), 6.97-7.05 (m, 2 H), 7.05-7.16 (m, 2 H), 7.17-7.28 (m, 3 H).
실시예 32
1-벤질-2-에틸-5- 하이드록시 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미 드 (화합물 32)
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 1.13 (t, J= 7.5 Hz, 3 H), 3.05 (q, J= 7.5 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.68 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (m, 1 H), 7.00 (m, 4 H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.18-7.30 (m, 4 H).
실시예 33
1-벤질-5- 하이드록시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미드 (화합물 33)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.39 (d, J= 7.3 Hz, 6 H), 3.65-3.79 (m, 1 H), 4.68 (d, J= 6.2 Hz, 2 H), 5.42 (s, 2 H), 6.32 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 6.66-6.77 (m, 2 H), 6.89-6.98 (m, 4 H), 7.01 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.21-7.34 (m, 3 H).
실시예 34
1-벤질-5- 하이드록시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤질아미 드 (화합물 34)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 6 H), 3.80 (s, 3 H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.22 (t, J= 5.6 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.79-6.85 (m, 1 H), 6.89-7.02 (m, 5 H), 7.11 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 4 H).
실시예 48
1-벤질-5- 하이드록시 -2- 페닐 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미드 (화합물 48)
1H-NMR (메탄올-d) δ 4.39 (s, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.67 (2d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.79 (m, 2 H), 6.90 (2 d, 8.4 Hz, 2 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (m, 3 H), 7.39 - 7.47 (m, 6 H).
하기 화합물들은 하기 반응식 2 및 3에 도시된 일반적인 방법에 의해서, 일반적인 방법 11에 설명된 바와 같이 합성된 에틸 1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복 실레이트( 화합물 57)로부터 제조하였다:
실시예 36
1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미드 (화합물 36)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.72 (s, 3 H), 4.71 (d, J= 3.9 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.72 (dt, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (br dd, 3 H), 7.19-7.30 (m, 6 H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1 H).
실시예 37
1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 37)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.72 (s, 3 H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.99 (br d, 2 H), 7.14-7.30 (m, 9 H), 7.70 (d, J= 6.6 Hz, 1 H).
실시예 38
1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 플루오로벤질아미드 (화합물 38)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.73 (s, 3 H), 4.73 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.32 (br s, 1 H), 6.99 (br d, 3 H), 7.12-7.36 (m, 9 H), 7.72 (d, J= 6.6 Hz, 1 H).
실시예 39
1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤질아미드 (화합물 39)
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.72 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.27 (br s, 1 H), 6.85 (dd, J= 2.4. 8.8 Hz, 1 H), 7.00 (br d, 3 H), 7.17 (m, 2 H), 7.26-7.32 (m, 6 H), 7.72 (m, 1 H).
Figure 112008064172956-PCT00029
실시예 50
1-벤질-2- 메틸 -5-니트로-1H-인돌-3- 카르복스알데하이드 (화합물 50)
일반적인 방법 4. DMF (5 ml) 중의 2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카르복스알데하이드(500 mg, 2.45 mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.0 g, 7.35 mmol) 및 벤질 브로마 이드(0.44 ml, 3.68 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, EtOAc으로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Et2O-헥산과 트리츄레이트(triturated)하여 1-벤질-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카르복스알데하이드(화합물 50)을 황색 고체(600 mg, 83%)를 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.76 (s, 3 H), 5.60 (s, 2 H), 7.04-7.11 (m, 2 H), 7.26- 7.37 (m, 3 H), 7.60 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H).
실시예 51
1-벤질-2- 메틸 -5-니트로-1H-인돌-3- 카르복실산 (화합물 51)
일반적인 방법 5. 아세토니트릴(6 ml), 3차-부탄올 (6ml) 및 H2O (6 ml) 중의 1-벤질-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카르복스알데하이드(화합물 50, 150 mg, 0.51 mmol)의 용액에 2-메틸-2-부텐(4ml), 포타슘 포스페이트 모노베이식(1.4 g, 10.2 mmol), 아염소산나트륨(80%, 1.15 g, 10.2 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반하고, 포타슘 포스페이트 모노베이식(0.35 g, 2.6 mmol) 및 아염소산나트륨(80%, 0.29 g, 2.6 mmol)를 더욱 가하고 실온에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 고체를 H2O (x3)로 세척하고 여과하고, 아세톤 중에 용해하고 여과하여 1-벤질-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카르복실산(화 합물 51)을 황색 분말(160 mg, 100%)로서 수득하였다.
1H- NMR (아세톤-d 6) δ 2.83 (s, 3 H), 5.68 (s, 2 H), 7.06-7.15 (m, 2 H), 7.25-7.41 (m, 3 H), 7.68 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 9.11 (d, J= 2.3 Hz, 1 H).
실시예 45
1-벤질-2- 메틸 -5-니트로-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 45) - 일반적인 방법 3에 의해서 1-벤질-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카르복실산(화합물 51)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6) δ 2.60 (s, 3 H), 4.51 (d, J= 6.2 Hz, 2 H), 5.60 (s, 2 H), 7.01- 7.08 (m, 2 H), 7.20-7.49 (m, 6 H), 7.74 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J= 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.57 (t, J= 5.7 Hz, 1 H), 8.71 (d, J= 2.1 Hz, 1 H).
실시예 52
1-벤질-5-( 벤질옥시 )-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 52) - 차례로 일반적인 방법 4, 5 및 3에 의해서 5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-카르복스알데하이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 4.53 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.92 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.14-7.39 (m, 12 H), 7.43-7.49 (m, 2 H), 7.79 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
실시예 46
5-아미노-1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 46)
일반적인 방법 6. MeOH (20 ml) 및 EtOAc (20 ml) 중의 1-벤질-2-메틸-5-니트로-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드(화합물 45, 97 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd-C (10 %, 47 mg, 0.045 mmol)를 가하였다. 반응물을 수소 하에 24시간동안 교반하고, 셀리트(Celite)로 여과하고, MeOH-EtOAc (1 :1)로 세척하여 5-아미노-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드(화합물 46)를 백색 고체(93 mg, 100%)로서 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.54 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 6.69 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1 H), 6.95-7.01 (m, 2 H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16-7.36 (m, 6 H).
실시예 27
1-벤질-5- 하이드록시 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 27)
일반적인 방법 6에 의해서 1-벤질-5-(벤질옥시)-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드(화합물 52)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 4.52 (s, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.74 (dd, J= 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.12-7.36 (m, 9 H), 7.54 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H).
실시예 47
5- 아세트아미도 -1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아 미드(화합물 47).
일반적인 방법 7.
피리딘 (3ml) 중의 5-아미노-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드(화합물 46, 50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(120 μl, 1.23 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 72시간동안 교반하고, EtOAc으로 희석하고, 1M HCl, H2O, 염수로 이어서 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2-Et2O로부터 결정화하여 5-아세트아미도-1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드(화합물 47)를 백색 고체(37 mg, 68%)로서 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.13 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 6.96-7.04 (m, 2 H), 7.14-7.37 (m, 9 H), 7.99 (d, J= 2.1 Hz, 1 H).
Figure 112008064172956-PCT00030
실시예 53
5- 벤질옥시 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 에틸 에스테르(화합물 53).
일반적인 방법 8. 아세토니트릴(10 ml) 중의 5-하이드록시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 에틸 에스테르(0.76 g, 3.47 mmol) 및 탄산칼륨(0.92 g, 6.67 mmol)의 혼합물에 벤질 브로마이드(1.0 ml, 1.4 g, 8.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 75-80℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 에틸 에스테르(화합물 53)를 황색 고체(0.56 g, 52%)로서 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.84 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23-7.40 (m, 5 H), 7.45 (2 br d, 2 H), 7.58 (d, 2.2 Hz, 1 H).
실시예 54
5- 벤질옥시 -2- 메틸 -1- 페닐 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 에틸 에스테르(화합물 54).
일반적인 방법 9. 아르곤 하에서 15분간 가스를 제거한 톨루엔(6 ml) 중의 5-벤질옥시-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 에틸 에스테르(화합물 53, 0.14 g, 0.45 mmol)의 혼합물에, 계속 가스를 제거하면서 2-요오도-벤젠(0.10 ml, 0.48 g, 0.88 mmol), 포타슘 포스페이트 (0.20 g, 0.94 mmol), 구리(I) 요오다이드(24 mg, 0.13 mmol), 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(12 mg, 0.14 mmol)을 가하였다. 그리고 나서, 튜브를 밀봉하고 혼합물을 140℃에서 24시간동안 가열하였다. 그리고 나서, 반응물을 냉각하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 조생성 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 5-벤질옥시-2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산, 에틸 에스테르(화합물 54)를 주황색 오일(0.13 g, 76%)로서 수득하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.44 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 4.42 (q, J =7.0 Hz, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.86 (dd, J= 2.7, 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.41 (m, 5 H), 7.48-7.60 (m, 5 H), 7.78 (d, J= 2.7 Hz, 1 H).
실시예 55
5- 벤질옥시 -2- 메틸 -1- 페닐 -1H-인돌-3- 카르복실산 (화합물 55).
일반적인 방법 2에 의해서 5-벤질옥시-2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산, 에틸 에스테르(화합물 54)로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.60 (s, 3 H), 5.12 (s, 2 H), 6.84 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, /= 8.8 Hz, 1 H), 7.26-7.63 (m, 10 H), 7.77 (d, /= 2.6 Hz, 1 H).
실시예 56
5- 벤질옥시 -2- 메틸 -1- 페닐 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 56). 일반적인 방법 3에 의해서 5-벤질옥시-2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산(화합물 55)으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.44 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.85 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.21-7.45 (m, 8 H), 7.54-7.66 (m, 3 H).
실시예 29
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1- 페닐 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미 드 (화합물 29).
일반적인 방법 10. 아르곤 하에 10분간 가스를 제거하면서 메탄올(15ml) 중의 5-벤질옥시-2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드(화합물 56, 0.15 g, 0.31 mmol)의 혼합물에, 계속 가스를 제거하면서 10% 탄소상 팔라듐(0.17 g)을 가하였다. 반응물을 수소화장치의 파 튜브(par tube)에 넣고 45 psi에서 18시간동안 수소화하였다. 그리고 나서, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축하고, 조생성 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-1H-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드 (화합물 29)를 고체(0.11 g, 92%)로서 수득하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.42 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 6.66 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 3 H), 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.53-7.65 (m, 3 H).
실시예 30
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-피리딘-2-일-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로 벤질아미드 (화합물 30) - 차례로 일반적인 방법 8, 9, 2, 3 및 10에 따라 2-요오도피리딘으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.51 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 6.70 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 3 H), 7.33 (m, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 8.10 (dt, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J= 2.2, 5.7 Hz, 1 H).
실시예 31
5- 하이드록시 -2- 메틸 -1-티오펜-2-일-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로 벤질아미드 (화합물 31) - 차례로 일반적인 방법 8, 9, 2, 3 및 10에 따라 2-요오도티오펜으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.45 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 6.70 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J= 1.3, 3.5 Hz, 1 H), 7.16-7.46 (m, 5 H), 7.55 (dd, J= 1.4, 5.7 Hz, 1 H).
실시예 35
5- 메톡시 -2- 메틸 -1- 페닐 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 35) - 차례로 일반적인 방법 8, 9, 2 및 3에 따라 메틸 요오다이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.55 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.72 (d, J= 6.1 Hz , 2 H), 6.25 (br s, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.80 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (2d, J= 8.8 Hz, 3 H), 7.26-7.33 (m, 3 H), 7.51-7.60 (m, 3 H).
실시예 40
5- 메톡시 -1,2-디메틸-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 40) - 차례로 일반적인 방법 8, 9, 2 및 3에 따라 메틸 요오다이드로부터 표 제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.73 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.69 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 6.71 (dt, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (br d, 2 H), 7.19 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 1 H).
실시예 41
5- 메톡시 -1,2-디메틸-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 플루오로벤질아미드 (화합물 41) - 차례로 일반적인 방법 8, 9, 2 및 3에 따라 메틸 요오다이드로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.73 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.71 (d, J= 6.1 Hz, 2 H), 6.15 (br s, 1 H), 6.87 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.97 (m, 2 H), 7.13 (2 br d, 1 H), 7.18 (d, J= 2.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2 H).
실시예 49
5- 벤질옥시 -2- 메틸 -1-피리딘-2-일-1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤 질아미드 (화합물 49) - 차례로 일반적인 방법 8, 9, 2 및 3에 따라 2-요오도피리딘으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.52 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 6.89 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.21-7.45 (m, 6 H), 7.55 (2 br d, 2 H), 8.10 (dt, J= 2.2, 7.9 Hz, 1 H), 8.65 (m, 1 H).
Figure 112008064172956-PCT00031
실시예 57
1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 에틸 에스테르 (화합물 57)
일반적인 방법 11. - 아르곤 하에 0℃에서 교반한 10 ml의 테트라하이드로푸란 중의 소듐 하이드라이드 (0.28g, 광유 중의 60%, 0.17g, 7.0 mmol)의 혼합물에 2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산 에틸 에스테르(1.17g, 5.8 mmol)를 가하고, 용액을 0℃에서 15분간 교반하였다. 그리고 나서, 벤질 브로마이드(0.80 ml, 1.15 g, 6.7 mmol)를 가하고 반응물이 실온으로 가온되게 두고 24시간동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(40% EtOAc-헥산)로 정제하여 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (화합물 57)을 황갈색 고체(1.13 g, 67%)로서 수득하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.46 (t, J= 7.0 Hz, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.36 (s, 2 H), 6.97 (dd, J= 2.1, 8.8 Hz, 2 H), 7.15- 7.30 (m, 6 H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
실시예 42
2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,4- 디플루오로벤질아미드 (화합물 42) - 차례로 일반적인 방법 11, 2 및 3에 따라 2-브로모메틸티오펜으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 2.81 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.29 (br s, 1 H), 6.83 (br d, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.12-7.26 (m, 4 H), 7.42 (m, 2 H), 7.68 (m, 2 H).
실시예 43
2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3- 메톡시벤질아미드 (화합물 43) - 차례로 일반적인 방법 11, 2 및 3에 따라 2-브로모메틸티오펜으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (클로로포름-d) δ 1.56 (s, 3 H), 2.81 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz , 1 H), 5.48 (s, 2 H), 6.25 (br t, IH), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.95 (m, 3 H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 6.84 (br d, 2H), 6.91 (m, 1 H), 6.99 (m, 2 H), 7.17-7.22 (m, 3 H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J= 7.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 2.2 Hz, 1 H).
실시예 44
2- 메틸 -1-티오펜-2- 일메틸 -1H-인돌-3- 카르복실산 , 3,5- 디플루오로벤질아미드 (화합물 44) - 차례로 일반적인 방법 11, 2 및 3에 따라 2-브로모메틸티오펜으로부터 표제의 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (메탄올-d 4) δ 2.63 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.72 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.91 (2 br d, 2 H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 4.0, 6.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 13.6, 8.4 Hz, 2 H).
Figure 112008064172956-PCT00032
a 시약 및 조건: (i) BnBr, K2CO3, DMF; (ii) MeLi, THF; (iii) H2, Pd-C, EtOAc, EtOH, HC1-Et2O; (iv) POCl3, DMF; (v) NaClO2, KH2PO4, 이소부텐, t- BuOH, CH3CN, H2O; (vi) 3,4-디플루오로벤질아민, EDC, DMAP, CH2Cl2; (vii) BBr3, CH2Cl2; (viii) RX, K2CO3, DMF; (ix) RCOCl, 피리딘; (x) MOMCl, i- Pr2NEt, CH2Cl2; (xi) 2,3-디하이드로푸란, PPTS, CH2Cl2.
실시예 102
메틸 1-벤질-6- 메톡시 -1H-인돌-2- 카르복실레이트 (화합물 102). DMF (10 ml) 중의 메틸 6-메톡시-1H-인돌-3-카르복실레이트(화합물 101 또는 화합물 1, 반응식 5), 1.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.0 g, 14.6 mmol) 및 벤질 브로마이드(0.87 ml, 7.3 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간동안 교반하고 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et2O로부터의 결정화로 정제하여 표제의 화합물을 황백색(off-white) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.81 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 103
2-(1-벤질-6- 메톡시 -1H-인돌-2-일)프로판-2-올 (화합물 103). 아르곤 하에 0℃에서 THF (50 ml) 중의 메틸 1-벤질-6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실레이트(화합물 102, 4.33 g, 14.7 mmol)의 용액에 MeLi (디에톡시메탄 중의 3.0 M, 19.6 ml, 58.7 mmol)을 천천히 가하였다. 1시간 후에, 얼음물 조를 제거하고 반응물을 실온에서 1시간동안 교반하고, -78℃로 냉각하고, 드라이아이스로 퀀칭하고, EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물의 조생성물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.69 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 5.76 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 104
1-벤질-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌 (화합물 104). EtOAc (35 ml) 및 EtOH (15 ml) 중의 2-(1-벤질-6-메톡시-1H-인돌-2-일)프로판-2-올 (화합물 103, 1.05 g, 3.57 mmol)의 용액에 10% Pd-C (190 mg, 0.18 mmol) 및 HC1-Et2O (1.0 M, 1.25 ml, 1.25 mmol)을 가하였다. 혼합물을 수소 기체(대기압) 하에서 1시간동안 교반하고 여과하였다. 여과액에 NaHCO3 (0.5 g) 및 H2O (0.5 ml)을 가한 다음, Na2SO4 및 MgSO4을 가하였다. 그리고 나서, 여과하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물의 조생성물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.90 - 3.10 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 1 H).
실시예 105
1-벤질-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르브알데하이드 (화합물 105).
POCl3(0.48 ml, 5.23 mmol)를 아르곤 하에 0℃에서 무수 DMF (2 ml)에 적가하였다. 30분간 교반한 후에, 이 용액을 아르곤 하에 0℃에서 무수 DMF (8 ml) 중의 1-벤질-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌 (화합물 104, 583 mg, 2.09 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안, 실온에서 30분간 교반하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(0→30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 밝은 황색 시럽으로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
실시예 106
1-벤질-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복실산 (화합물 106).
t-BuOH (15 ml), CH3CN (15 ml) 및 2-메틸-2-부텐 (10 ml) 중의 1-벤질-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카르브알데하이드(화합물 105, 608 mg, 1.98 mmol)의 용액에 H2O (50 ml) 중의 KH2PO4(5.4 g, 39.6 mmol) 및 NaClO2 (80%, 4.5 g, 39.6 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 출발물질이 소진될 때까지 추가로 2-메틸-2-부텐, KH2PO4 및 NaClO2을 상기한 비율로 매 16-24시간 마다 가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (x3)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(0→25% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 107
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6- 메톡시 -1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 107). CH2Cl2 (7.0 ml) 중의 1-벤질-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌- 3-카르복실산 (화합물 106, 226 mg, 0.70 mmol)의 용액에 EDC (202 mg, 1.05 mmol) 및 DMAP (128 mg, 1.05 mmol)를 가한 다음, 3,4-디플루오로벤질아민(0.25 ml, 2.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 18시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(0→30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
실시예 108
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 하이드록시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 108). 0℃에서 CH2Cl2 (20 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-2-이소프로필-6-메톡시-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 107, 452 mg, 1.0 mmol)의 용액에 BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0 M, 3.0 ml, 3.0 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간동안, 실온에서 1시간동안 교반하고, 얼음으로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔 류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(0→50% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 109
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 에톡시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사 미드 (화합물 109). 일반적인 방법 A. DMF (2.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 40 mg, 0.092 mmol)의 용액에 K2CO3 (39 mg, 0.28 mmol) 및 요오도에탄 (22 μl, 0.28 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 48시간동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 PTLC(30% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)
실시예 110
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6- 프로폭시 -1H-인돌-3- 카르복 사미드 (화합물 110). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 8.0 mg, 0.018 mmol)을 K2CO3 (8.0 mg, 0.055 mmol) 및 1-요오도프로판(9.0 μl, 0.092 mmol)과 반응시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).
실시예 111
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 이소프로폭시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 111). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 8.0 mg, 0.018 mmol)을 K2CO3 (8.0 mg, 0.055 mmol) 및 2-요오도프로판(9.0 μ l, 0.092 mmol)과 반응시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 112
1-벤질-6- 부톡시 -N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사 미드 (화합물 112). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)을 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) 및 1-요오도부탄(14.0 μl, 0.12 mmol)과 반응시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 113
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6- 이소부톡시 -2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르 복사미드 (화합물 113). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)을 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) 및 2-요오도부탄(14.0 μl, 0.12 mmol)과 반응시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 114
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6-( 헥스옥시 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르 복사미드 (화합물 114). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)을 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol) 및 1-요오도헥산(18.0 μl, 0.12 mmol)과 반응시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.85 - 0.93 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 4 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 115
1-벤질-6-( 벤질옥시 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르 복사미드 (화합물 115). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 및 아세톤 (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 108, 10.7 mg, 0.025 mmol)을 K2CO3 (10.0 mg, 0.074 mmol), 벤질 브로마이드(14.0 μl, 0.12 mmol) 및 촉매량의 NaI와 반응시켜서 표제의 화합물을 황백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 116
1-벤질-6-( 사이클로펜톡시 )-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-1H-인돌-3-카 르복사미 드 (화합물 116). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 40 mg, 0.092 mmol)를 K2CO3 (38 mg, 0.28 mmol), 사이클로펜틸 요오다이드(53 μl, 0.46 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.86 (m, 6 H), 3.62 - 3.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.77 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.17 - 7.36 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
실시예 117
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-(2- 메톡시에톡시 )-1H-인돌-3-카 르복사미 드 (화합물 117). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 17 mg, 0.039 mmol)를 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol), 2-브로모에틸 메틸 에테르(18 μl, 0.20 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물(9 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 3.40 (s, 3 H), 3.60 - 3.78 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 5.42, 3.96 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
실시예 118
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-6-(2-(디메틸아미노) 에톡시 )-2-이소프로필-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 118). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 17 mg, 0.039 mmol)를 K2CO3 (28 mg, 0.20 mmol), 2-디메틸아미노 에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(20 mg, 0.20 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물(10 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.37 - 3.59 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 2 H), 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.40 (m, 6 H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, I H).
실시예 119
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-( 테트라하이드로푸란 -3- 일옥 시)-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 119). DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 8 mg, 0.039 mmol)의 용액에 K2CO3 (13 mg, 0.092 mmol) 및 촉매량의 NaOH, 3-요오도 테트라하이드로푸란(화합물 29, 120 mg, 조생성물)을 가하였다. 반응물을 실온에서 2일동안 교반하고, 짧은 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제의 화합물(8 mg, 86%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 3.59 - 4.01 (m, 5 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 4.40 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
실시예 120
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-(2- 옥소테트라하이드로푸란 -3-일 옥 시)-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 120). 일반적인 방법 A에 따라, DMF (1.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 19 mg, 0.044 mmol)를 K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol), 3-브로모디하이드로푸란-2(3H)-온(20 mg, 0.22 mmol)과 반응시켜서 표제의 화합물(16 mg, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d 4) δ ppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21 - 2.42 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 4.21 - 4.53 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H).
실시예 121
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 디메 틸카르바메이트 (화합물 121). 일반적인 방법 B. 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 18 mg, 0.041 mmol)의 용액에 디메틸카르바밀 클로라이드(40 μl, 0.41 mmol)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(0→50% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체(17 mg, 82%)로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 8.65, 1.91 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H),7.02 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.16 - 7.39 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).
실시예 122
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 피발 레이트 (화합물 122). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N- (3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 18 mg, 0.041 mmol)를 피발로일 클로라이드(5.1 μl, 0.41 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물(16 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.25 - 1.40 (m, 15 H), 3.34 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.14 - 7.41 (m, 6 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 123
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 아세테이트 (화합물 123). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 7 mg, 0.016 mmol)를 아세틸 클로라이드(1.0 μl, 0.16 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물(8 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 3.54 - 3.76 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 4 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.61 (d, J = 9.09 Hz, 1 H).
실시예 124
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 프로피오네이트 (화합물 124). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 7 mg, 0.016 mmol)를 프로피오닐 클로라이드(1.4 μl, 0.16 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물(8 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.33 Hz, 6 H), 2.55 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.72 Hz, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 4 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 125
1-벤질-3-(3,4- 디플루오로벤질카르바모일 )-2-이소프로필-1H-인돌-6-일 이소 부티레이트 (화합물 125). 일반적인 방법 B에 따라, 피리딘 (1 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 9 mg, 0.021 mmol)를 이소부티릴 클로라이드(4.1 μl, 0.21 mmol)와 반응시켜서 표제의 화합물(8 mg, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 - 1.42 (m, 12 H), 2.47 - 2.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.20 - 6.44 (m, 1 H), 6.74 - 7.00 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).
실시예 126
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-( 메톡시메톡시 )-1H-인돌-3-카르복사미드 (화합물 126). CH2Cl2 (2.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 39 mg, 0.090 mmol)의 용액에 i-Pr2NEt (47 μl, 0.27 mmol) 및 MOMCl (35 μl, 0.45 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하고 실리카겔 상의 PTLC(30% EtOAc-헥산)로 직접 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
실시예 127
1-벤질-N-(3,4- 디플루오로벤질 )-2-이소프로필-6-( 테트라하이드로푸란 -2- 일옥시)-1H-인돌-3- 카르복사미드 (화합물 127). CH2Cl2 (2.0 ml) 중의 1-벤질-N-(3,4-디플루오로벤질)-6-하이드록시-2-이소프로필-1H-인돌-3-카르복사미드(화합물 108, 39 mg, 0.090 mmol)의 용액에 2,3-디하이드로푸란 (68 μl, 0.90 mmol) 및 촉매량의 PPTS를 가하였다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반하고 실리카겔 상의 PTLC(30% EtOAc-헥산)로 직접 정제하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.19 (m, 3 H), 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Figure 112008064172956-PCT00033
실시예 128
테트라하이드로푸란 -3-일 4- 메틸벤젠설포네이트 (화합물 128 또는 화합물 29, 반응식 6). 0℃에서 피리딘 (10 ml) 중의 테트하하이드로푸란-3-올 (500 mg, 5.67 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(1.08 g, 5.67 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조생성물 오일(1.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.91 - 2.23 (m, 2 H), 3.61 - 4.05 (m, 4 H), 4.95- 5.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.92 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2 H).
실시예 129
3- 요오도테트라하이드로푸란 (화합물 129). 무수 아세톤 (50 ml) 중의 테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤젠설포네이트(화합물 128, 1.2 g, 4.96 mmol)의 용액에 NaI (1.1 g, 7.44 mmol)를 가하였다. 반응물을 60℃에서 2일동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조생성물 오일을 수득하고, 정제없이 바로 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.23 - 2.55 (m, 2 H), 3.81 - 4.08 (m, 3 H), 4.08 - 4.43 (m, 2 H).
상기한 설명은 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있는 특정한 방법 및 화합물을 상세히 설명한 것이며, 고려된 최상의 방식을 나타낸다. 따라서, 앞선 기재는 본문에서 상세히 설명한 것으로 여겨질 수 있으나, 본 발명의 전체 범주를 제한하는 것으로 이해되어서는 않되며; 오히려, 본 발명의 영역은 첨부된 청구의 범위의 적법한 구성에 의해서만 좌우된다.
특히, 본 발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 길항제 활성을 갖는 6-치 환된 인돌-3-카르복실산-N-아릴메틸 아미드를 포함하며, 여기서, 6-치환체는 하기 화학식으로 나타내어 진다.
(X1)r-A2-B
여기서, X1은 O이고;
r은 0 또는 1이고;
A2는 부재하거나, (CH2)v -여기서, v는 1 또는 2임-이고;
B는 OR6 또는 NR8R9 -여기서,R6, R8 및 R9는 메틸임-이거나; 또는
B는 CR10=NR11R10 -여기서, R10은 H이고
R11은 메틸 또는 i-부틸임-이거나; 또는
B는 CONR8R9 -여기서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 N과 함께 5-원 고리를 형성함-이거나; 또는
B는 OR6 - 여기서, R6는 H임-이거나; 또는
B는 COR10 -여기서, R10은 메틸임-이다.

Claims (48)

  1. 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 갖는 화학식 I로 나타내어지는 화합물.
    [화학식 I]
    Figure 112008064172956-PCT00034
    - 여기서:
    X는 NR5, O, S이고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    A는 (C(R5)2)m이고, 여기서
    m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일 및 탄소 수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 아릴 -여기서, 상기 아릴기는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함함-, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 및 설포닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 여기서, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하며 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 아릴은 임의의 위치에서 A와 결합할 수 있고;
    R1, R2, R3, R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 아릴-여기서, 상기 아릴기는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하며 C1 내지 C12 알킬, C2 내지 C6 알켄일, C2 내지 C6 알킨일로 치환될 수 있음-, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 또는 설포닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 또는 하기 화학식의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    Figure 112008064172956-PCT00035
    여기서, R은 CO2H 또는 PO3H2이고, p는 1 또는 2의 정수이고 q는 0 또는 1 내지 5의 정수이며; 단, Y가 페닐이면 수소가 아닌 적어도 하나의 R4기로 치환되어야만 한다-
  2. 제1항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 페닐기 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라디진일, 피리미딘일, 피라진일, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 아릴기인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 각각의 상기 아릴이 페닐, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 나프탈렌, 퀴놀린, 테트랄린, 크로만, 티오크로만, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 크로멘, 티오크로멘, 디하이드로퀴놀린, 인단, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 인덴, 벤조푸란, 벤조티오펜, 쿠마린 및 쿠마린온(coumarinone)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴이 치환되지 않거나, 하나 이상의 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복실, 알킬 카르복실레이트, 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 또는 설포닐 기로 치환된 화합물.
  5. 제2항에 있어서, Y가 페닐인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, A가 CH2인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, n이 0이거나 1 또는 2의 정수이고, R4가 메틸, 메톡시, 플 루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제6항에 있어서, R3가 메틸, 부틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 푸란일메틸렌일, 티에닐 및 티에닐메틸렌일로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, p가 0이거나 p가 1이고 R2가 하이드록실, 메톡시, 니트로, 아미노, 아세트아미도 및 벤질옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, p가 1이고 R2가 5-하이드록시기이고; R1이 메틸, 에틸, i-프로필 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; R3이 벤질, 티에닐메틸렌일 및 푸란일메틸렌일로 구성된 군으로부터 선택되고; n이 1 또는 2이고 R4가 메톡시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-부틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-푸란-2-일메틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-푸란-2-일메틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산. 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 3-플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-1H-인돌-3-카르복실산,벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    1-부틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시-벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 4-플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 4-메틸벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-클로로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 4-클로로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 2-메톡시벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-lH-인돌-3-카르복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-피리딘-2-일-lH-인돌-3-카르복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일-lH-인돌-3-카르복실산 3,4-디플루오로벤 질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드; 및
    1-벤질-5-하이드록시-2-페닐-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-푸란-2-일메틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 3,5-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미 드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드; 및
    1-벤질-5-하이드록시-2-페닐-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 하기 일반식으로 나타내어지는 화합물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 녹내장, 안구건조증, 신생혈관형성(angiogenesis), 심혈관 상태 및 질환 및 상처 치유로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
    Figure 112008064172956-PCT00036
    - 여기서:
    X는 NR5, O, S이고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    A는 (C(R5)2)m이고, 여기서
    m은 0 또는 1 내지 6의 정수이고;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일 및 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 아릴 -여기서, 상기 아릴기는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함함-, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 및 설포닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 여기서, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하며 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 아릴은 임의의 위치에서 A와 결합할 수 있고;
    R1, R2, R3, R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 아릴-여기서, 상기 아릴기는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이며, 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하며 C1 내지 C12 알킬, C2 내지 C6 알켄일, C2 내지 C6 알킨일로 치환될 수 있음-, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실, 또는 설포닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 또는 하기 화학식의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 기이며;
    Figure 112008064172956-PCT00037
    여기서, R은 CO2H 또는 PO3H2이고, p는 1 또는 2의 정수이고 q는 0 또는 1 내지 5의 정수이다-
  16. 제12항에 있어서, Z가 O인 방법.
  17. 제12항에 있어서, Y가 페닐기 또는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피라디진일, 피리미딘일, 피라진일, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸일로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 아릴기인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 각각의 상기 아릴이 페닐, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 나프탈렌, 퀴놀린, 테트랄린, 크로만, 티오크로만, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 크로멘, 티오크로멘, 디하이드로퀴놀린, 인단, 디하이드로벤조푸란, 디하이드로벤조티오펜, 인덴, 벤조푸란, 벤조티오펜, 쿠마린 및 쿠마린온(coumarinone)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 아릴이 치환되지 않거나, 하나 이상의 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 할로, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복실, 알킬 카르복실레이트, 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 또는 설포닐 기로 치환된 방법.
  19. 제16항에 있어서, Y가 페닐인 방법.
  20. 제16항에 있어서, A가 CH2인 방법.
  21. 제20항에 있어서, X가 NH인 방법.
  22. 제21항에 있어서, n이 0이거나 1 또는 2의 정수이고, R4가 메틸, 메톡시, 플루오로 및 클로로로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제22항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸 및 i-프로필로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제20항에 있어서, R3가 메틸, 부틸, 페닐, 벤질, 피리딜, 푸란일메틸렌일, 티에닐 및 티에닐메틸렌일로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, p가 0이거나 p가 1이고 R2가 하이드록실, 메톡시, 니트로, 아미노, 아세트아미도 및 벤질옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, p가 1이고 R2가 5-하이드록시기이고; R1이 메틸, 에틸, i- 프로필 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고; R3이 벤질, 티에닐메틸렌일 및 푸란일메틸렌일로 구성된 군으로부터 선택되고; n이 1 또는 2이고 R4가 메톡시 및 플루오로로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제16항에 있어서,
    1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-부틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-푸란-2-일메틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-푸란-2-일메틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산. 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-1H-인돌-3-카르복실산, 3-플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-1H-인돌-3-카르복실산,벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    1-부틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 4-플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 4-메틸벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-클로로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 4-클로로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 2-메톡시벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤 질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-페닐-lH-인돌-3-카르복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-피리딘-2-일-lH-인돌-3-카르복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일-lH-인돌-3-카르복실산 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드; 및
    1-벤질-5-하이드록시-2-페닐-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    1-벤질-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-푸란-2-일메틸-5-하이드록시-2-메틸-lH-인돌-3-카르복실산 3,5-디플루오로 벤질아미드;
    5-하이드록시-2-메틸-1-티오펜-2-일메틸-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3,4-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-2-에틸-5-하이드록시-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드;
    1-벤질-5-하이드록시-2-이소프로필-lH-인돌-3-카르복실산, 3-메톡시벤질아미드; 및
    1-벤질-5-하이드록시-2-페닐-lH-인돌-3-카르복실산, 3,5-디플루오로벤질아미드로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 갖는하기 일반식으로 나타내어지는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112008064172956-PCT00038
    -여기서,
    R1, R2, R3, R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 및 설포닐 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 X1은 NR5, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬기, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고;
    Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이고, 여기서 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 아릴은 임의의 위치에서 A와 결합할 수 있고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    A, A1 및A2는 (CH2)v -여기서, v는 0 또는 1 내지 12의 정수임-, 탄소수 3 내지 12의 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 10이고 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 알켄일 및 탄소수 2 내지 10이고 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 알킨일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 수소, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH≡NNR12R13으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R6,R7,R10 및 R11은 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8, R9,R12 및 R13은 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2 개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R8및 R9 및/또는 R12 및 R13가, 함께, 탄소수 2 내지 5의 2가 탄소 라디칼을 형성하여 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 임의의 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 또는 R13은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 머캅토 또는 티올 라디칼로 치환될 수 있다;그러나, v가 0이고 r이 0인 경우라면, B는 수소가 아니고; 또는 B는 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 또는 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 수소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 여기서 상기 B가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기인 경우에 B는 임의의 위치에서 A2에 결합할 수 있다-
  30. 제29항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, Y가 페닐기 또는 피리딜기인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, A가 CH2인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, n이 0이거나 1 또는 2의 정수이고, R4가 플루오로인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R1이 i-프로필인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, R3가 하나 이상의 플루오로기로 치환될 수 있는 페닐, 및피리딜로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제35항에 있어서, p가 0인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, A1 및 A2가 부재하는 화합물.
  39. 제38항에 있어서, B가 OR6인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, B가 COOR7인 화합물.
  41. 제38항에 있어서, X1이 O이고, r이 1이고, A1이 부재하고, A2가 (CH2)v-여기서, v는 1 또는 2임-이고, B는 OR6 또는 NR8R9인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R6, R8 및 R9가 메틸인 화합물.
  43. 제38항에 있어서, B가 CR10=NR11R10 -여기서, R10은 H이고 R11은 메틸 또는 i-부틸임-인 화합물.
  44. 제38항에 있어서, B가 CONR8R9 -여기서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 N과 함께 5-원 고리를 형성함-인 화합물.
  45. 제38항에 있어서, A1은 부재하고, r은 0이고, A2는 CH2이고 B는 OR6-여기서 R6는 H임-인 화합물.
  46. 제38항에 있어서, A1은 부재하고, X는 0이고, r은 1이고 B는 COR10-여기서 R10은 메틸임-인 화합물.
  47. 스핑고신-1-포스페이트 길항제 활성을 가지며, 하기 화학식으로 나타내어지는 6-치환체로 6-치환된 인돌-3-카르복실산-N-아릴메틸 아미드.
    (X1)r-A2-B
    -여기서, X1은 O이고;
    r은 0 또는 1이고;
    A2는 부재하거나, (CH2)v -여기서, v는 1 또는 2임-이고;
    B는 OR6 또는 NR8R9 -여기서,R6, R8 및 R9는 메틸임-이거나; 또는
    B는 CR10=NR11R10 -여기서, R10은 H이고
    R11은 메틸 또는 i-부틸임-이거나; 또는
    B는 CONR8R9 -여기서, R8 및 R9는 H, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 N과 함께 5-원 고리를 형성함-이거나; 또는
    B는 OR6 - 여기서, R6는 H임-이거나; 또는
    B는 COR10 -여기서, R10은 메틸임-이다-
  48. 스핑고신-1-포스페이트 수용체 작용제 및/또는 길항제 생물학적 활성을 갖는하기 일반식으로 나타내어지는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 녹내장, 안구건조증, 신생혈관형성, 심혈관 상태 및 질환 및 상처 치유로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
    Figure 112008064172956-PCT00039
    -여기서,
    R1, R2, R3, R4는 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기, 할로, C1 내지 C12 할로알킬, 하이드록실, C1 내지 C12 알콕시, C3 내지 C20 아릴알킬옥시, C1 내지 C12 알킬카르보닐, 포르밀, 옥시카르보닐, 카르복시, C1 내지 C12 알킬 카르복실레이트, C1 내지 C12 알킬 아미드, 아미노카르보닐, 아미 노, 시아노, 디아조, 니트로, 티오, 설폭실 및 설포닐 기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    X 및 X1은 NR5, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 5 내지 10의 사이클로알킬기, 페닐 또는 저급 알킬페닐이고;
    Y는 카르보사이클릭 아릴 또는 헤테로사이클릭 아릴 기이고, 여기서 상기 카르보사이클릭 아릴은 6 내지 20개의 원자를 포함하고 상기 헤테로사이클릭 아릴은 2 내지 20개의 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 아릴은 임의의 위치에서 A와 결합할 수 있고;
    Z는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
    o는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    p는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    q는 0 또는 1이고;
    r은 0 또는 1이고;
    A, A1 및A2는 (CH2)v -여기서, v는 0 또는 1 내지 12의 정수임-, 탄소수 3 내지 12의 분지쇄 알킬, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬, 탄소수 2 내지 10이고 1 내지 3개의 이중결합을 갖는 알켄일 및 탄소수 2 내지 10이고 1 내지 3개의 삼중결합을 갖는 알킨일로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    B는 수소, OR6, COOR7, NR8R9, CONR8R9, COR10, CH=NOR11, CH≡NNR12R13으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R6,R7,R10 및 R11은 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, R8, R9,R12 및 R13은 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 알켄일, 탄소수 2 내지 6이고 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는 알킨일, 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 산소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R8및 R9 및/또는 R12 및 R13가, 함께, 탄소수 2 내지 5의 2가 탄소 라디칼을 형성하여 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서, 임의의 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 또는 R13은 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 알킬옥시, 시아노, 니트로, 머캅토 또는 티올 라디칼로 치환될 수 있다;그러나, v가 0이고 r이 0인 경우라면, B는 수소가 아 니고; 또는 B는 탄소수 3 내지 20의 카르보사이클릭 탄화수소기, 또는 탄소수 20 이하이고 고리 내에 적어도 하나의 수소, 질소 및/또는 황을 갖는 헤테로사이클릭기이고, 여기서 상기 B가 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 기인 경우에 B는 임의의 위치에서 A2에 결합할 수 있다-
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