KR20090122931A - 오르니틴 유도체 - Google Patents

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KR20090122931A
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carbonyl
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benzyloxy
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다츠야 젠코우
에이스케 노자와
게이스케 마츠우라
류시 세오
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본원 발명은 만성 신부전 치료제 및 당뇨병성 신증 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다. 발명자 등은 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 오르니틴 유도체에 대해 예의 검토한 결과, 본원 화합물의 오르니틴 부분의 C 말단에 시클로알칸디일을 도입함으로써, 용해성 등의 물리화학적 성질이 크게 개선되고 의약으로서 보다 바람직한 성질이 초래되는 것을 발견하여 본원 발명을 완성했다. 본원 발명 화합물은 양호한 EP4 수용체 길항 작용을 갖기 때문에 만성 신부전 및 당뇨병성 신증 치료제로서 유용하다.

Description

오르니틴 유도체{ORNITHINE DERIVATIVE}
본원 발명은 의약, 특히 만성 신부전 및 당뇨병성 신증 치료제로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
PGE2는 아라키돈산 캐스케이드의 대사물의 하나로서 알려져 있다. PGE2는 여러 가지의 활성을 나타내고, 예컨대 발통 증강 작용, 염증 촉진 작용, 염증 억제 작용, 자궁 수축 작용, 소화관 연동 운동 촉진 작용, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 혈소판 응집 저해 작용, 골재흡수 촉진 작용, 혈관 신생 작용 등이다.
PGE2의 수용체에는 EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4종류의 서브 타입이 존재하고, 이들은 여러 가지의 조직에 널리 분포되어 있다. EP1 수용체의 활성화는 세포 내 Ca2+의 증가를 야기한다고 생각되어지고 있다. EP3 수용체는 상이한 2차 메신저계 경로를 갖는 수용체의 하나이다. EP2 및 EP4 수용체의 활성화는 아데닐산 사이클라제(adenylate cyclase)의 활성화를 야기하고, 세포 내의 cAMP 레벨을 증가시킨다고 생각되어지고 있다. 특히 EP4 수용체는 평활근의 이완, 염증 반응의 촉진 또는 억제, 림프구 분화, 메산지움 세포의 비대 또는 증식, 위장 점액의 분비 등에 관련되 어 있다고 생각되어지고 있다.
PGE2 수용체의 조해제, 즉 PGE2 길항제(antagonist)는 PGE2 수용체에 대한 결합 활성을 갖는다. 즉, PGE2 길항제는 PGE2 길항제 활성 또는 PGE2 저해 활성을 나타낸다. 따라서, PGE2 길항제는 PGE2에 기인하는 질환을 치료하는 약제로서 기대되고 있다. 이들의 PGE2 길항제는, EP4 수용체에 작용함으로써, EP4에 관련된 질환, 예컨대 신장병, 염증 질환, 여러 가지의 진통 등에 대한 인간 및 동물에의 치료약으로서 기대된다.
PGE2 길항제 작용을 갖는 화합물로서, 하기 화학식으로 나타내는 화합물이 보고되어 있고, 특히 EP4 수용체 길항(拮抗)제로서 유용하다(특허 문헌 1).
Figure 112009050708058-PCT00001
(식 중, 특히 X는 -CO- 또는 저급 알킬렌을 나타내고, R5는 H 또는 저급 알킬을 나타내며, R2는 치환되어 있어도 좋은 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 상세한 것은 해당 공보 참조)
[특허 문헌 1] 국제 공개 WO 2005/061475호 팜플렛
본원 발명의 과제는, 신규한 EP4 수용체의 선택적 길항 작용을 갖는 의약, 특히 만성 신부전 및 당뇨병성 신증 치료제로서 유용한, 신규인 화합물의 제공이다.
출원인 등은 먼저, EP4 수용체 길항 작용을 갖는 화합물에 대해 검토하고, 특허 문헌 1에 개시된 화합물이, 양호한 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 것을 발견했다. 그래서, 발명자 등은 한층 더 검토를 행하여 시클로알칸디일 구조를 도입함으로써, 용해성 등의 물리화학적 성질이 개선되고, 의약으로서 보다 바람직한 성질이 초래되는 것을 지견하여, 본원 발명을 완성했다.
즉, 본원 발명은, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112009050708058-PCT00002
(식 중,
A는, 시클로알칸디일을 나타내고,
X는, 단결합, -O-, -NH- 또는 -NR0-을 나타내며,
Y는, 단결합, -R00- 또는 -Y1-R00-을 나타내고,
Y1은, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NHS(O)2-를 나타내며,
R1은, -CO2H 또는 그 생물학적 등가체를 나타내고,
R2는, -R0, -C(O)-R0, -R21 또는 -C(O)-R21을 나타내며,
R21은, -(치환되어 있어도 좋은 아릴), -(치환되어 있어도 좋은 헤테로환), -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴), -R00-(치환되어 있어도 좋은 헤테로환), -(저급 알케닐렌)-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -(저급 알케닐렌)-(치환되어 있어도 좋은 헤테로환)를 나타내고,
R3은, -R0, -(치환되어 있어도 좋은 아릴), -(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -R00-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)을 나타내며,
R4 및 R5는, H 또는 R0을 나타내고,
R0은, 저급 알킬을 나타내며,
R00은, 저급 알킬렌을 나타낸다.
이들의 기호는 본원 명세서에 있어서 특별히 거절이 없는 한, 이하 동일한 의미를 가짐)
또한, 본원 발명은, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증 치료용 의약 조성물, 즉, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증 예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은, 만성 신부전 치료제 또는 당뇨병성 신증 치료제의 제조를 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용 및, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증의 치료 방법에도 관한 것이다.
[발명의 효과]
화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, EP4 수용체 길항 작용을 갖기 때문에, 신장병, 특히 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본원 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지형의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1 -6으로 약칭한다)의 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 임의 형태로서는 C1 -4 알킬기이고, 별도의 형태로서는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸기이다.
「저급 알케닐」이란, 직쇄 또는 분지형의 C2 -6의 알케닐기, 예컨대 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-메틸비닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐기 등이다. 별도의 형태로서는, C2-4 알케닐이고, 또 다른 형태로서는 비닐 또는 프로페닐이며, 또한 또 다른 형태로서는 프로페닐이다.
「저급 알킬렌」이란, 상기「저급 알킬」의 임의의 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가기(C1 -6 알킬렌)를 의미하고, 임의 형태로서는 C1 -4 알킬렌기이며, 별도의 형태로서는 C1 -3 알킬렌기이고, 또 다른 형태로서는 C1 -2 알킬렌기이다.
「저급 알케닐렌」이란, 직쇄 또는 분지형의, C2-6 알케닐렌기, 예컨대, 비닐렌, 에틸리덴, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌 및 1,3-펜타디에닐렌기 등이다. 임의 형태로서는 C2 -4 알케닐렌기이고, 별도의 형태로서는 에틸리덴 및 프로페닐렌기이다.
「할로겐」은, F, C1, Br, I를 의미한다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬기이다. 임의 형태로서는 1∼5개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬기이고, 별도의 형태로서는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸 또는 3-플루오로프로필기이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화탄화수소환기이고, 가교를 갖고 있어도 좋다. 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸기 등이다. 임의 형태로서는 C3 -8 시클로알킬기이고, 별도의 형태로서는 C3 -6 시클로알킬기이며, 또 다른 형태로서는 시클로펜틸 및 시클로헥실기이다.
「시클로알칸디일」 및 「시클로알킬렌」이란, C3-8 시클로알칸의 임의의 2개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가기(C3-8 시클로알칸디일)을 의미하고, 결합 위치로서는 1,1-, 1,2-, 1,3- 또는 1,4-디일의 어느 것이라도 좋다. 임의 형태로서는 시클로부탄디일, 시클로펜탄디일 또는 시클로헥산디일이고, 별도의 형태로서는 1,2-시클로부탄디일, 1,2-시클로펜탄디일 또는 1,2-시클로헥산디일이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 삼환식 방향족탄화수소환기이고, 그 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 예컨대, 페닐, 나프틸, 5-테트라히드로나프틸, 4-인데닐, 1-플루올레닐(Fluorenyl)기 등이다. 임의 형태로서는 페닐 및 나프틸이고, 별도의 형태로서는 페닐이다.
「헤테로환」이란, i) 산소, 유황 및 질소에서 선택되는 헤테로원자를 1∼4개 함유하는 단환 3∼8원, 별도의 형태로서는 5∼7원 헤테로환 및, ii) 해당 단환 헤테로환이, 단환헤테로환, 벤젠환, C5-8 시클로알칸 및 C5-8 시클로알켄으로부터 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는, 산소, 유황 및 질소에서 선택되는 헤테로원자를 1∼5개 함유하는 이환 내지 삼환식 헤테로환으로 이루어지는 환기를 의미한다. 환원자인 유황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성하여도 좋다.
「헤테로환」으로서는 이하의 형태를 들 수 있다:
(1) 단환식 포화헤테로환
i) 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 아제파닐, 디아제파닐, 아지 리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피페라디닐, 아조카닐 등;
ii) 1∼3개의 질소 원자 및 1∼2개의 유황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;
iii) 1∼2개의 유황 원자를 포함하는 것, 예컨대, 테트라히드로티이닐 등;
iv) 1∼2개의 유황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 옥사티오란 등;
v) 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 옥시라닐, 디옥소라닐, 옥소라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐 등;
(2) 단환식 불포화헤테로환기
I) 1∼4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라디닐, 피리다디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디히드로트리아디닐, 아제피닐 등;
ii) 1∼3개의 질소 원자 및 1∼2개의 유황 원자 및/또는 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디닐 등;
iii) 1∼2개의 유황 원자를 포함하는 것, 예컨대, 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등;
iv) 1∼2개의 유황 원자 및 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 디 히드로옥사티이닐 등;
v) 1∼2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 푸릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥소릴 등;
(3) 축합다환식포화헤테로환기
i) 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 키누클리딘, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐 등;
ii) 1∼4개의 질소 원자 및 1∼3개의 유황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 트리티아디아자인데닐디옥소로이미다졸리디닐 등;
iii) 1∼3개의 유황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥토-7-일 등;
(4) 축합다환식불포화헤테로환
i) 1∼5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다디닐, 카르바졸릴, 퀴녹사리닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신노리닐(cinnolinyl) 등;
ii) 1∼4개의 질소 원자 및 1∼3개의 유황 원자 및/또는 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴 등;
iii) 1∼3개의 유황 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등;
iv) 1∼3개의 유황 원자 및 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조옥사티이닐, 페녹사디닐 등;
v) 1∼3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예컨대, 벤조디옥소릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 벤조디히드로푸라닐 등;
「질소함유헤테로환」은 상기한 헤테로환 중, (1)의 i) 및 ii), (2)의 i) 및 ii), (3)의 i) 및 ii) 및 (4)의 i) 및 ii) 등과 같이 적어도 1개의 질소 원자를 함유하고 있는 것을 말한다.
「-CO2H 또는 그 생물학적 등가체」는, -CO2H, 혹은 -CO2H와 동등한 전자적 또는 입체적 배치를 가지고 공통의 생물학적 성질을 갖는 다른 원자나 원자단을 의미하며, 당업자가 통상 이용하는 협의의 카르복실산바이오이소스터(isosta), 보호된 카르복실기, 또는 카르복실산의 프로드러그를 포함한다.
-CO2H 또는「협의의 카르복실산바이오아이솔스타」로서는, 산성프로톤을 방출할 수 있는 기를 의미하고, 임의 형태로서는, -CO2H, 히드록산산(R-CO-NH-OH), 아실시아나미드(R-CO-NH-CN), 아실술폰아미드(R-CO-NH-SO2-R'), 혹은, 테트라졸, 옥사디아졸론, 옥사디아졸티온, 옥사티아디아졸, 티아디아졸론, 트리아졸티온, 히드록시이속사졸 등을 들 수 있고, 별도의 형태로서는, -CO2H, 아실술폰아미드, 테트라졸, 옥사디아졸론, 옥사디아졸티온 및 티아디아졸론을 들 수 있다.
「보호된 카르복실」기는, 이하의 기를 포함할 수 있다.
(1) 에스테르화된 카르복시기, 구체적으로는, -CO-O-R0, -CO-O-(저급알케닐), -CO-O-(저급알키닐), -CO-R00-O-R0, -CO-O-R00-(아릴), -CO-O-R00-O-(아릴)기 등;
(2) 아미드화된 카르복시기, 구체적으로는, -CO-NH2, -CO-NH-R0, -CO-NR0 2, -CO-N(R0)-(아릴), -CO-N(R0)-R00-(아릴), -CO-NH-R00-OH, -CO-NH-R00-CO2H 기 등.
상기 (1) 및 (2)에 있어서, 「아릴」은 메톡시기로 치환되어 있어도 좋다.
「카르복실산의 프로드러그」란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 -CO2H로 변환될 수 있는 치환기를 의미한다.
「치환되어 있어도 좋다」란, 「비치환」 혹은 「동일 또는 상이한 치환기를 1∼5개 갖고 있는 것」을 나타낸다. 또, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하여도 상호 상이하여도 좋다.
「치환되어 있어도 좋은 아릴」, 「치환되어 있어도 좋은 헤테로환」 및「치환되어 있어도 좋은 시클로알킬」에 있어서의 치환기로서는, -R0, -R00-OH, -R00-OR0, -OH, -OR0, -O-R00-OH, -O-R00-O-(헤테로환), -O-C(O)-R00, 할로겐, 옥소, -NR0 2, -NH-SO2-R0, -NR0-CO-R0, -NH-R00-OR0, -NR0-R00-OR0, -CO-R0, -SO2-R0, -(저급 알케닐), 페닐, 피롤리디닐, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 피롤릴, 피라졸릴, 피페리디 닐 및 피페라디닐에서 선택되는 기이고, 별도의 형태로서는, -R0, -R00-OH, -R00-OR0, -OH, 할로겐 및 -NR0 2에서 선택되는 기이다.
본원 발명의 임의 형태를 이하에 나타낸다.
(1) A는, C3-6시클로알칸디일이고, 예컨대, 시클로프로판-1,2-디일, 시클로부탄-1,2-디일, 시클로펜탄-1,2-디일 또는 시클로헥산-1,2-디일이다. 임의 형태로서는, 시클로펜탄-1,2-디일 또는 시클로헥산-1,2-디일이고, 별도의 형태로서는 시클로펜탄-1,2-디일이며, 또 다른 형태로서는 cis-시클로펜탄-1,2-디일 또는 cis-시클로헥산-1,2-디일이고, 또한 또 다른 형태로서는 cis-시클로펜탄-1,2-디일인 화합물.
(2) X는, 단결합 또는 -O-이고, 임의 형태로서는, -O-인 화합물.
(3) Y는, 단결합, C1 -4 알킬렌 또는 -O-(C1 -2 알킬렌)-이고, 임의형태로서는 단결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 -O-CH2-이며, 별도의 형태로서는 단결합이다.
(4) R1은, -CO2H, -CO2-(C1-4 알킬), -CO-NH-SO2-R0, -CO-NH-SO2-R00-OH, -CO-NH-SO2-(할로게노저급 알킬), 테트라졸-5-일, 5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 2-옥시드-3H-1,2,3,5-옥사티아졸-4-일이고, 별도의 형태로서는, -CO2H, -CO2-(C1-4 알킬), -CO- NH-SO2-(C1-4 알킬렌)-OH 또는 테트라졸-5-일이며, 또 다른 형태로서는, -CO2H, -CO2-(C1-4 알킬) 또는 테트라졸-5-일인 화합물.
(5) R2는 -C(O)-R21인 화합물.
(6) R21은, G0 군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐 혹은 단환 내지 이환식헤테로환, 또는 -CH=CH-(G0군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐)이고, 별도의 형태로서는, G0군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴놀린, 벤조푸릴, 또는 -(저급 알케닐렌)-(페닐)이며, 또 다른 형태로서는 G0군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀린 또는 -(저급 알케닐렌)-(페닐)이고, 또한 또 다른 형태로서는, G0군에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 인돌릴 또는 퀴놀릴인 화합물. 여기서 G0군은 -R0, -OH, -OR0, 할로겐, 아세틸 및 -N(R0)2으로 이루어지는 치환기군을 의미하고, 별도의 형태로서는 -R0, -OH, 할로겐, 아세틸 및 -N(R0)2으로 이루어지는 치환기군을 의미한다.
(7) R3은, -R0, -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -R00-(치환되어 있어 도 좋은 시클로알킬)이고, 별도의 형태로서는 -CH2-(G0군에서 선택되는 기로 치환되어 있어도 좋은 페닐)이며, 또 다른 형태로서는 벤질인 화합물.
(8) R4 및 R5는 H인 화합물.
(9) 화학식(I)의 화합물의 오르니틴 부분의 입체가 천연의 L-오르니틴과 동일한 화합물.
(10) 상기 (1)∼(9) 중 2 이상의 조합으로 이루어지는 화합물.
또 다른 형태로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
(11) A는 시클로펜탄-1,2-디일 또는 시클로헥산-1,2-디일이고, X는 -O-이며, R2는 -C(O)-R21이고, R21은 -R0, -OH, -OR0, 할로겐, 아세틸 및 -N(R0)2에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴놀린, 벤조푸릴 또는 -(저급 알케닐렌)-(페닐)이며, R3은 -R0, -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -R00-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)인 화합물.
(12) A는 시클로펜탄-1,2-디일이고, R21은 -R0, -OH, 할로겐, 아세틸 및-N(R0)2에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀린 또는 -(저급 알케닐렌)-(페닐)이며, R3은 벤질인 화합물.
본원 발명에 포함되는 구체적 화합물로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(퀴놀린-2-일카르보닐)-L-오르니틸(Ornithyl)}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[3-(디메틸아미노)벤조일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(3-클로로벤조일)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-4-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(2E)-3-(2-히드록시페닐)프로프-2-에노일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
(1R,2S)-2-({N2-[(3-아세틸-1-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산, 및
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산.
화학식(I)의 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 명세서 중, 이들 이성체의 일 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본원 발명에는 이들의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리한 것, 혹은 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식(I)의 화합물은, 비대칭탄소 원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 여기에 기초하는 R-체, S-체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본원 발명은 이들의 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다.
또한, 본원 발명에는, 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 본원 발명의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 「의약품의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되어 얻어지는 염에 한해 본원 발명에 포함된다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호 박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신(lysin), 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본원 발명은, 화학식(I)의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염의 각종의 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본원 발명은, 여러 가지의 방사성 또는 비방사성 동위체로 표지된 화합물도 포함한다.
(제조법)
화학식(I)의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되어 얻어지는 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지의 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기에 전화(轉化) 가능한 기)로 치환하여 둔 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 관능기로서는 예컨대 아미노기, 수산기, 카르복실기 등 이고, 이들의 보호기로서는 예컨대 그린(Greene) 및 우츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물이 얻어진다.
또한, 화학식(I)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 동등하게, 원료 내 지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 화학식(I)의 화합물을 이용하여 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식(I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 해당 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또, 본원 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure 112009050708058-PCT00003
(식 중, R은 C1-4 알킬 또는 카르복실산의 보호기를 나타냄)
본 제법은, 화합물(II)과 화합물(III)을 반응시켜, 본원 화합물(I-a)을 얻는 방법이다.
반응은, 화합물(II)과 화합물(III)을 동량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃∼60℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에, 용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 벤젠, 톨루엔 혹은 크실렌 등의 방향족탄화수소류, 디클로로메탄(DCM), 1,2-디클로로에탄(DCE) 혹은 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 디메톡시에 탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭시드(DMSO), 초산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제로서는, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움3-옥시드헥사플루오로포스파이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(WSC), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 디페닐인산아지드, 옥시염화인 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 첨가제[예컨대 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등]을 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재 하에서 반응시키는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 화합물(II)을 반응성 유도체로 유도한 후에 화합물(III)과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 여기에 카르복실산의 반응성 유도체로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산무수물, HOBt 등과 축합하여 얻어지는 활성에스테르 등을 들 수 있다. 이들의 반응성 유도체와 화합물(III)의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하∼가열 하, 바람직하게는, -20℃∼60℃에서 행할 수 있다.
(제2 제법)
Figure 112009050708058-PCT00004
본 제법은, 아민(IV)과 카르복실산(V)의 아미드화를 행하여, 본원 화합물(I-b)을 얻는 방법이다. 아미드화는, 전술한 제1 제법에 나타내는 여러 가지 반응 조건을 이용하여 행할 수 있다.
(제3 제법)
Figure 112009050708058-PCT00005
(식 중, L은 이탈기를 나타내고, 바람직하게는 Cl 또는 4-니트로페녹시기임)
또한, 본원 화합물(I-a)은, 화합물(VI)을 화합물(VII) 혹은 화합물(VIII)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물(VII)을 이용하는 경우는 전술한 제1 제법에 나타내는 여러 가지의 반응 조건과 동일한 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물(VIII)을 이용하는 경우에는, 화합물(VI) 및 화합물(VIII)을 동량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 환류 하, 바람직하게는 0℃에서부터 80℃에 있어서, 통상 0.1시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에, 용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 제1 제법에 나타내는 방향족탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 초산에틸, 아세토니트릴 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재 하에서 반응시키는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
화합물(VIII)로서는 여러 가지의 클로로포름산알킬 또는 알킬4-니트로페닐카르바마이트를 이용할 수 있다. 알킬4-니트로페닐카르바마이트는, 4-니트로페닐클로로카르바마이트 및 대응하는 알콜을 동량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재 하, 냉각 하로부터 가열 하, 바람직하게는 -20℃∼80℃에서, 통상 0.1시간∼하루 정도 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
또, 본원 발명 화합물(I-a) 및 화합물(I-b)에 있어서, 에스테르 부위의 산 또는 알칼리에 의해 가수 분해, 혹은 카르복실산의 보호기의 제거에 의해, R부가 H인 화학식(I)의 화합물이 얻어진다.
(제4 제법)
Figure 112009050708058-PCT00006
본 제법은, 화합물(IX)과 화합물(X)을 반응시켜, 본원 화합물(I-c)을 얻는 방법이다.
반응은, 화합물(IX)과 화합물(X)을 동량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 환원제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, -45℃에서부터 가열 환류 하, 임의 형태로서는 0℃∼실온에 있어서, 통상 0.1 시간∼5일간 교반함으로써 행해진다. 여기에, 용매로서는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 에테르류, 혹은 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체(molecular sieves) 등의 탈수제, 또는 초산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산존재 하에서 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 중간체로서 반응계 내에 생성하는 이민체를 안정하게 단리할 수 있는 경우에는, 해당 이민체를 얻은 후, 별도 환원 반응을 행하여도 좋다. 또한, 상기 환원제에서의 처리 대신에 메탄올, 에탄올, 초산에틸 등의 용매 중, 초산, 염산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하에서, 환원 촉매(예컨대, 팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용하여 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압으로부터 50 기압의 수소 분위기 하에서, 0℃에서부터 가열 하에서 행하는 것이 바람직하다.
(제5 제법)
Figure 112009050708058-PCT00007
(식 중, Ar은 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 치환되어 있어도 좋은 헤테로 환을 의미한다. 또한, P2는 페놀의 보호기를 의미하고, 예컨대 아세틸 또는 테트라히드로피라닐이다. 이들의 기호는 본 명세서에 있어서 특별히 거절이 없는 한, 이하 동일한 의미를 가짐)
본원 화합물(I-d)은, 화합물(XI)의 수산기의 보호기를, 그 종류에 따른 조건, 예컨대 상기「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」에 기재된 방법으로 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
(제6 제법)
Figure 112009050708058-PCT00008
본원 화합물(I-f)은 본원 화합물(I-e)의 올레핀을 환원하여 제조할 수 있다.
(원료 합성)
원료 제법 1
Figure 112009050708058-PCT00009
화합물(II-a)은, 화합물(XIII)과 카르복실산(V)을, 제1 제법에 나타내는 방법과 동일하게 하여 아미드화한 후에, 카르복실산에스테르를 산 또는 알칼리 조건으로 가수 분해함으로써 제조할 수 있다.
원료 제법 2
Figure 112009050708058-PCT00010
화합물(IV)은, 화합물(XIV)과 아민(III)을, 제1 제법에 나타내는 방법과 동일하게 하여 아미드화한 후에, tert-부톡시카르보닐기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
원료 제법 3
Figure 112009050708058-PCT00011
(식 중, P1은 아미노기의 보호기를 나타내고, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다. 본 기호는 본 명세서에 있어서 특별히 거절이 없는 한, 이하 동일한 의미를 갖는다).
화합물(IV)은, 화합물(XV)의 아미노기의 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
원료 제법 4
Figure 112009050708058-PCT00012
(식 중, P1은 아미노기의 보호기를 나타내고, 바람직하게는(9 H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐기이다).
화합물(IX)은, 화합물(XVI)과 아민(III-a)을 제1 제법의 방법과 동일하게 반응시켜, 얻어진 화합물(XVII)을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은, 유리 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상법의 조염 반응에 첨부함으로서 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종의 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써, 혹은 이성체 사이의 물리화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염에 유도되는 분별 결정화나 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해, 입체 화학적으로 순수한 이성체에 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로 제조할 수도 있다.
화학식(I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인했다.
시험예 1 래트 EP4 수용체 친화성 평가 시험
세포 배양 및 형질감염
콜라겐코트의 10 ㎝ dish(Asahi Glass)를 이용하여 HEK 293 세포를 D-MEM 배지로 배양하고, 컨플루언트(confluent)(90-100% 밀집 상태)로 배지를 제외하며, 인산완충식염수(PBS)로 세정 후, N,N,N',N'-테트라키스(카르복시메틸)에틸렌디아민(EDTA)으로 박리했다. 세포수를 카운트하고, 70% 컨플루언트가 되도록 콜라겐 코트의 15 ㎝ 디쉬에 파종했다. 다음날, 1.2 ㎖/디쉬의 Opti-MEM 배지에 Lipofectamine 2000(Invitrogen)을 60 ㎕/디쉬 첨가하고, 실온에서 5분간 정치했다. pcDNA3.1-V5-His-topo의 TA 클로닝(cloning) 사이트에 래트 EP4(서열 번호 1)를 삽입한 플러스미드를 15 ㎍/디쉬가 되도록 첨가했다. 실온에서 30분 정치한 후, 디쉬에 첨가하여 20-24시간 배양했다. 세포 배양은 CO2 인큐베이터(37℃, 5% CO2) 내에서 행했다.
막분획의 조제
배지를 흡인 제거하고, 15 ㎝ 디쉬당 10 ㎖의 냉각 PBS를 부가하여 세포 스크래퍼(scraper)(Sumitomo Bakelite)를 이용하여 세포를 모았다. 냉각 PBS에서 세정(1,200 rpm, 4℃, 5 분)한 후, 디쉬당 6 ㎖의 냉각 20 mM Tris-HCl(pH 7.4; 나카라이테스크, 5 mM EDTA(나카라이테스크)를 포함한다)에 현탁하고, 폴리트롬을 이용 하여 균질화하고 그 균질물을 원심분리(26,000 rpm, 20 분, 4℃)했다. 얻어진 침전물을 냉각 20 mM Tris-HCl에 재현탁시켜, 다시 폴리트롬을 이용하여 균질화하고 그 균질물을 원심분리(26,000 rpm, 20 분, 4℃)했다. 얻어진 침전물에 디쉬당 1 ㎖가 되도록 50 mM HEPES(pH 7.5; Dojindo Laboratories)에 현탁시켜, 폴리트롬을 이용하여 균질화하고 막분획으로서 -80℃ 동결 보존했다. 이 때 일부를 단백 농도의 측정에 이용했다. 단백 농도의 측정은 Bio-Rad Protein assay kit(Bio-Rad Laboratories)를 이용하여, 첨부의 표준 프로토콜에 따라 이중으로 행했다.
결합 어세이(Binding Assay)
[3H] PGE2 50 ㎕(최종 농도 0.3 nM; Perkin Elmer), 래트 EP4 발현 세포로부터 조제한 막분획 100 ㎕(20 ㎍/웰) 및 시험 화합물 50 ㎕를 96 웰 마이크로플레이트(Sumitomo Bakelite) 상에 혼화하고, 실온에서 1시간 인큐베이트한 후, FilterMate 하베스터(Perkin Elmer)를 이용하여 UniFilter-96 GF/B(Perkin Elmer) 상에 흡인 여과하며, 300 ㎕/웰의 냉각 어세이 완충액에서 3회 세정했다. [3H] PGE2 및 막분획의 희석은 어세어 완충액(50 mM HEPES, 10 mM MgCl2)에서, 시험 화합물 및 비표지된 PGE2의 희석은 DMSO 및 어세이 완충액에서 행했다. 또한, 인간 혈청알부민(HSA) 첨가인 경우에는 4% HSA(최종 농도 1%; Sigma)를 포함하는 어세이 완충액에서 희석했다. UniFilter-96 GF/B는 미리 200 ㎕/웰 냉각 어세이 완충액에서 2회 세정하여 친화시켰다. 여과 후의 UniFilter-96 GF/B는 건조기에서 밤새 건조시켜, MicroScint20(Perkin Elmer) 50 ㎕/웰을 부가한 후, TopCount(Perkin Elmer)에서 방사 활성을 측정했다. 비특이적 결합의 측정에는 미표지된 PGE2(최종 농도 1 μM; Cayman)를 첨가했다. 측정은 전부 이중으로 행하고, 특이적 결합량은 총결합량으로부터 비특이적 결합량을 차감하여 구한다.
상기한 시험예 1에 따라, 화학식(I)의 화합물의 래트 EP4 수용체 친화성(Ki)을 측정했다. 본원 발명의 대표적 실시예 화합물의 Ki값을 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112009050708058-PCT00013
시험예 2:스트렙트조트신(streptozotocin)(STZ) 유발 당뇨병 래트의 뇨 중 알부민에 대한 효과 검토 시험
미리 8주령의 웅성 위스타(Wistar)(Crj) 래트를 뇨 중 알부민 배설량(UAE)에 편중없이 군을 나누어, STZ(50 mg/kg)를 정맥 내 투여했다. STZ 투여의 다음날부터 약품의 연속 경구 투여를 행하여, 정기적으로 대사 케이지에서 24시간의 채뇨를 실시하여, UAE를 측정했다. 그 결과, 약품 투여군에 있어서 UAE 억제 작용이 확인되고, 예컨대, 실시예 23의 화합물 30 mg/kg을 경구 투여한 경우 투여 4주째에 있어서, 비히클 군: 3.1± 0.7 mg/일에 대해, 약품 투여군: 0.9± 0.1 mg/일의 UAE 억제 작용이 나타났다.
시험예 3: 용해성 시험
미리 조제한 피검물질의 10 mM DMSO 용액 13 ㎕에 일본 약국방 붕괴 시험 제1 액 1 ㎖를 정확하게 부가하고, 25℃에서 20 시간 진탕시켜 시료 원액으로 했다. 다음으로, 미리 시료 원액 200 ㎕를 여과하여 적신 필터를 이용하여 새롭게 시료 원액 200 ㎕를 부가하여 여과하고, 얻어진 액을 시료 용액으로 했다. 별도로 피검물질의 10 mM DMSO 용액 10 ㎕에 메탄올 1 ㎖를 정확하게 부가하고 교반하여 표준 용액으로 했다. 시료 용액 및 표준 용액 10 ㎕에 대해, 액체 크로마토그래프에 의해 시험을 행하고, 표준 용액의 피크 면적에 대한 시료 용액의 피크 면적의 비를 구하여 용해도를 계산했다. 예컨대, 실시예 23, 25, 31, 32, 50, 55, 57, 60, 93 및 284의 화합물의 용해도는 각각 51 ㎍/㎖, 26 ㎍/㎖, ≥ 53 ㎍/㎖, 46 ㎍/㎖, 47 ㎍/㎖, ≥ 52 ㎍/㎖, ≥ 50 ㎍/㎖, 40 ㎍/㎖, ≥ 53 ㎍/㎖ 및 <1 ㎍/㎖였다.
상기 시험의 결과, 화학식(I)의 화합물은 EP4 수용체 길항 작용을 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 신장병(예로서, 급성 신장염, 재발성 혈뇨, 지속성 혈뇨, 만성 신장염, 급속 진행성 신장염, 급성 신부전, 만성 신부전, 당뇨병성 신증, 바터증후군 등), 염증성 피부 질환(예로서, 일광화상, 화상, 습진, 피부염 등), 동맥 경화증에 기인하는 허혈성 심질환(특히, 심근경색, 협심증 등), 동맥 경화증에 기인하는 뇌혈관장해(뇌졸중, 라크나 경색도 포함하는 뇌졸중, 뇌혈전, 뇌출혈, 지주막하출혈, 뇌경색 등), 소화성 궤양(위궤양, 십이지장궤양 등), 악성 종양 및 그 전이(결장암, 유방암 등) 등 인간 또는 동물에 있어서의 동종의 질환, 특히, 만성 신부전 및 당뇨병성 신증 등의 신장병의 치료제로서 사용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은 이뇨 작용을 갖는 의약품 제제로서도 유익하다. 이뇨 작용을 갖는 것은 여러 가지의 부종(예로서, 심장성부종, 뇌부종 등), 악성 고혈압증 등과 같은 고혈압증, 월경전 긴장증, 뇨로 결석, 급성 또는 만성 질환에 의해 야기되는 것과 같은 뇨핍증, 고인혈증 등, 이들을 치료 혹은 예방하는 약제로서 유익하다.
화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 당 분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제(坐劑), 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태라도 좋다.
본원 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제물 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는 예컨대 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 또는 폴리솔베이트 80(국방명(局方名)) 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 팝제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제(乳劑) 등을 함유한다. 예컨대, 연고 또는 로션기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색바셀린, 사라시밀랍(표백 처리된 밀랍), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우로매크로골, 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제(經鼻劑) 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형인 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지한 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용이라도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태라도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.001 mg/kg∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/kg∼10 mg/kg이 적당하고, 이것을 한 번에 혹은 2회 내지 4회에 나눠 투여한다. 정맥내 투여하는 경우는, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.0001 mg/kg∼10 mg/kg이 적당하고, 하루 1회 내지 복수회에 나눠 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 mg/kg∼100 mg/kg을 하루 1회 내지 복수회에 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
화학식(I)의 화합물은, 전술한 화학식(I)의 화합물이 유효라고 생각되는 질환의 여러 가지의 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여제제는, 배합제라도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여 화학식(I)의 화합물의 제법을 더욱 상세하게 설명한다. 화학식(I)의 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되지 않는다. 또한 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다.
제조예 1
(1S,2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산메틸(0.84 g) 및 초산에틸(2.5 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 4M 염화수소/초산에틸용액(5.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 (1S,2R)-2-아미노시클로펜탄카르복실산메틸염산염(0.72 g)을 얻었다.
제조예 2
4-(3-메톡시-3-옥소프로필)안식향산메틸(10 g) 및 황산(50 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하에 발연질산(5.7 ㎖)을 적하하고, 실온 하 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물에 주입하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축했다. 잔류물에 메탄올 및 농황산을 부가하여, 105℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 빙냉 하, 포화탄산수소나트륨수용액을 부가했다. 생긴 고체를 여과하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 물로 세정하여 4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로안식향산메틸(12 g)을 얻었다.
제조예 3
4-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-니트로안식향산메틸(12 g), THF(180 ㎖) 및 팔라듐-탄소(1.2 g)의 혼합물을 수소분위기 하에 실온에서 4일간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 세라이트로 여과 분별하여, 여과액을 감압 하 농축했다. 잔류물에 메탄올(100 ㎖) 및 p-톨루엔술폰산-수화물(0.10 g)을 부가하며, 1시간 가열 환류 후, 실온에서 방냉하여 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물에 클로로포름을 부가하고, 포화중조수로 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 메탄올로 세정하여 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산메틸(7.0 g)을 얻었다.
제조예 4
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산메틸(4.0 g) 및 DMF(80 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하에 수소화나트륨(0.86 g)을 부가하고 빙냉 하에 10분간 교반했 다. 반응 혼합물에 빙냉 하에 브롬화알릴(2.9 g)을 부가하고, 실온 하 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 부가하고, 물층을 분리하며 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=6:1→3:1)에서 정제하여 1-알릴-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산메틸(4.9 g)을 얻었다.
제조예 5
메틸N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르티네이트(13.2 g), THF(65 ㎖) 및 메탄올(65 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 1M 수산화나트륨수용액(60 ㎖)을 부가하여, 실온 하 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하, 1M 염산(60 ㎖)을 부가하고, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실온 하 14시간 교반하고, 석출한 고체를 여과하며, 물로 세정하여 N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틴(11.6 g)을 얻었다.
제조예 6
(1S,2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산(0.88 g) 및 DMF(8.0 ㎖)의 혼합물에 빙냉 하에 탄산세슘(2.5 g) 및 요오드화메틸(0.82 g)을 부가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 부가했다. 유기층을 분리하고, 물층을 초산에틸(15 ㎖)로 추출하며, 유기층을 합하여 10% 시트르산수용액, 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정했다. 유기 층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하여 (1S,2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산메틸(0.85 g)을 얻었다.
제조예 7
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산메틸(11.33 g)을 초산에틸(34 ㎖)에 현탁하고, 4M 염화수소/초산에틸용액(52 ㎖)을 부가하며, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 초산에틸(150 ㎖) 및 포화중조수(150 ㎖)를 부가하여 5분간 교반한 후, 분액 조작을 행했다. 물층을 초산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 합하여 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 유거함으로써, (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산메틸(9.0 g)을 얻었다.
제조예 8
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(4.0 g) 및 클로로포름(80 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 피페리딘(6.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 13시간 교반했다. 반응 혼합물을 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 유기층을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=1:1, 계속해서 0→2→5% 메탄올/클로로포름) 에서 정제하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(2.6 g)을 얻었다.
제조예 9
3-아세틸-1H-인돌-6-카르복실산메틸(0.92 g) 및 DMF(18 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 수소화나트륨(0.18 g)을 부가하고, 실온 하 0.5시간 교반했다. 계속해서, 빙냉 하, 요오드화메틸(0.29 ㎖)을 부가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 계속해서 빙냉 하, 물을 부가하여 실온에서 교반하고, 석출한 고체를 여과하며, 물로 세정하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/THF=2:1→클로로포름/THF=9:1)에서 정제하여 3-아세틸-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산메틸(0.98 g)을 얻었다.
제조예 10
5-포르밀-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸(0.97 g) 및 DMF(10 ㎖)혼합물에, 빙냉 하, 수소화나트륨(0.23 g)을 부가하고, 실온 하 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하, 요오드화메틸을 부가하고, 실온 하 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하, 물을 부가하고, 실온 하 교반했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 5-포르밀-1,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸(1.0 g)을 얻었다.
제조예 11
5-포르밀-1,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸(0.99 g) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 수소화붕소나트륨(0.38 g)을 부가하고, 빙냉 하, 5분간 교반 했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하, 포화염화암모늄수용액을 부가하고, 실온 하 0.5시 간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 부가하고, 물층을 분리하며 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여, 포화중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4:1)에서 정제하여 5-히드록시메틸-1,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸(0.66 g)을 얻었다.
제조예 12
3-히드록시벤조산메틸(0.40 g) 및 DMF(10 ㎖)혼합물에, 탄산세슘(1.2 g) 및 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란(0.60 g)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 초산에틸을 부가하고, 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하여 3-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]안식향산메틸(0.57 g)을 얻었다.
제조예 13
N-메틸인돌-6-카르복실산메틸(1.5 g) 및 초산(22.5 ㎖)의 혼합물에 시아노붕소화나트륨(1.62 g)을 부가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물(100 ㎖)에 주입하고, 수산화나트륨(펠릿)을 부가하여 pH 약 10으로 조절한 후, 초산에틸(60 ㎖)로 추출했다. 유기층을 포화중조수로 3회, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=1:1)에서 정제하여 N-메틸인돌린-6-카르복실산메틸(900 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
제조예 14
5-히드록시메틸-1,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸(2.2 g),에탄올(15 ㎖) 및 팔라듐-탄소(2.2 g)의 혼합물을, 3기압의 수소분위기 하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여과액을 약 10 ㎖까지 감압 하 농축했다. 잔류물에 THF(10 ㎖)를 부가하고, 실온 하 1M-수산화나트륨수용액(20 ㎖)을 부가하며, 실온 하 13일간 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 세정하고, 빙냉 하, 물층에 1M 염산(20 ㎖)을 부가했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 1,4,5-트리메틸-1H-피롤-2-카르복실산(0.79 g)을 얻었다.
제조예 15
tert-부틸[(1S,2R)-2-카르복실시클로펜틸]카르바마이트(3.0g), 탄산암모늄(3.77 g), HATU(5.97 g) 및 DMF(90 ㎖)의 혼합물을 빙냉하고, DIPEA(8.21 ㎖)를 가한 후, 실온에서 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)로 희석하고, 초산에틸(100 ㎖)로 2회 추출했다. 유기층을 1M 염산물, 포화중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 헥산(20 ㎖)으로 세정함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-카르바모일시클로펜틸]카르바마이트(2.0 g)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 16
tert-부틸[(1S,2R)-2-카르바모일시클로펜틸]카르바마이트(500 ㎎) 및 DMF(5.0 ㎖)의 혼합물을 빙냉하고, 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(404 ㎎)을 부가하며, 빙냉 하 1시간, 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 포화중조수를 부가하여 분액했다. 물층을 초산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 포화식염수로 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=3:2)에서 정제함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-시아노시클로펜틸]카르바마이트(430 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 17
1-에틸-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸(0.66 g), 메탄올(5.0 ㎖) 및 THF(5.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 1M 수산화나트륨수용액(5.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 8.5일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 부가하고, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 빙냉 하, 물층에 시트르산을 부가했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정 후 건조하여 1-에틸-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산(0.44 g)을 얻었다.
제조예 18
tert-부틸[(1S,2R)-2-시아노시클로펜틸]카르바마이트(415 ㎎) 및 염산히드록실아민(411 ㎎)을 에탄올(6.2 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 트리에틸아민(0.83 ㎖)을 부가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉하고, 염산히드록실아민(411 ㎎) 및 트리에틸아민(0.83 ㎖)을 부가하여, 75℃에서 48시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 방냉하고, 물(30 ㎖)을 부가하며, 초산에틸(40 ㎖)로 추출했다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(1.5% 메탄올-클로로포름)에서 정제함으로써, tert-부틸{(1S,2R)-2-[아미노(히 드록시이미노)메틸]시클로펜틸}카르바마이트(315 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 19
1-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)시클로펜탄카르복실산(0.95 g) 및 톨루엔(10 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 트리에틸아민(0.48 g), 디페닐포스포릴아지드(1.2 g)를 부가하고, 실온 하 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 100℃에서 0.5시간 교반한 후, 빙냉 하, 교반하여 혼합물 A로 했다. 별도, DMF(2.0 ㎖) 및 벤질알콜(0.45 ㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 수소화나트륨(0.18 g)을 부가하며, 0.5시간 교반하여 혼합물 B로 했다. 계속해서, 혼합물 A에, 빙냉 하, 혼합물 B를 부가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 부가하고, 물층을 분리하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여 10% 시트르산수용액, 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하며, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=10:1)에서 정제하여 3-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로펜틸)프로판산 tert-부틸(0.59 g)을 얻었다.
제조예 20
3-(1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로펜틸)프로판산 tert-부틸(0.58 g),디옥산(17 ㎖) 및 팔라듐-탄소(0.12 g)의 혼합물에, 빙냉 하 1M 염산(1.7 ㎖)을 부가하고, 수소분위기 하, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물 중의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여과액을 감압 하 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고 3-(1-아미노시클로펜틸)프로판산 tert-부틸염산염(O.11 g)을 얻었다.
제조예 21
3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]안식향산에틸(3.8 g) 및 DMF(20 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하에 60% 수소화나트륨(1.1 g) 및 2-브로모에틸 메틸에테르(3.9 g)를 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물에 60% 수소화나트륨(0.28 g), 2-브로모에틸메틸에테르(0.98 g)를 부가하고, 실온 하 6시간 교반했다. 물 및 초산에틸을 부가한 후 유기층을 분리하고, 1M 염산 및 포화식염수로 순차적으로 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하여 3-[(tert-부톡시카르보닐)(2-메톡시에틸)아미노]안식향산에틸(2.7 g)을 얻었다.
제조예 22
4-메톡시벤질(1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실레이트(2.2 g) 및 메탄올(11 ㎖)의 혼합물에, 실온에서 p-톨루엔술폰산수화물(1.2 g)을 부가하고, 40℃에서 13시간 교반했다. p-톨루엔술폰산수화물(0.24 g)을 더 부가하고, 40℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1M 염산 및 디에틸에테르를 부가했다. 물층을 분리하고, 유기층을 1M 염산으로 추출하며, 물층을 합하여, 빙냉 하, 탄산수소나트륨을 부가하고, pH 약 7로 조제했다. 반응 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하여 4-메톡시벤질(1R,2S)-2-아미노시클로펜탄카르복실레이트(1.1 g)를 얻었다.
제조예 23
tert-부틸[(1S,2R)-2-시아노시클로펜틸]카르바마이트(2.8 g), 톨루엔(50 ㎖ ), 아지드화나트륨(2.1 g) 및 트리에틸아민염산염(4.5 g)의 혼합물을 130℃에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물에 실온 하, 물(40 ㎖)을 부가했다. 물층을 분리하고, 빙냉 하, 시트르산을 부가하며, 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 tert-부틸[(1S,2R)-2-(2 H-테트라졸-5-일)시클로펜틸]카르바마이트(3.0 g)를 얻었다.
제조예 24
4-메톡시벤질(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(tert-부톡시카르보닐)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(2.5 g) 및 메탄올(25 ㎖)의 혼합물에, 실온 하, p-톨루엔술폰산수화물(1.2 g)을 부가하고, 40℃에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 초산에틸 및 물을 부가했다. 빙냉 하, 탄산수소나트륨을 부가하고 pH 약 8로 하여, 유기층을 분리했다. 물층을 초산에틸(50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 10% 시트르산수용액으로 추출했다. 빙냉 하, 물층에 탄산수소나트륨을 부가하고 pH 약 8로 한 후, 초산에틸로 추출하며, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하여 4-메톡시벤질(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(1.6 g)를 얻었다.
제조예 25
tert-부틸[(1S,2R)-2-{아미노[({[(2-에틸헥실)옥시]카르보닐}옥시)이미노]메틸}시클로펜틸]카르바마이트(492 ㎎) 및 크실렌(10 ㎖)의 혼합물을 외부 온도 140℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 방냉하고, 초산에틸(40 ㎖)을 부가한 후, 포화식염수로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(1% 메탄올-클로로포름)에서 정제함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로펜틸]카르바마이트(328 ㎎)를 담황색 고체로서 얻었다.
제조예 26
수소화나트륨(522 ㎎) 및 DMF(30 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 1H-인다졸-4-카르복실산메틸(2.0 g)을 부가하고, 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 요오드화메틸(1.41 ㎖)을 부가하고, 빙냉 하 30분, 실온에서 1시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 물(100 ㎖)을 부가하여 15분간 교반했다. 불용물을 여과하여, 여과액을 초산에틸(80 ㎖)로 추출했다. 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산초산에틸=3:1→1:1)에서 정제하고, 1-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산메틸(900 ㎎)을 담황색 고체로서 및 2-메틸-2H-인다졸-4-카르복실산메틸(600 ㎎)을 담홍색 오일로서 얻었다.
제조예 27
벤질[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]카르바마이트(1.3 g) 및 벤젠(13 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 브로모초산 tert-부틸(3.2 g), 황산수소테트라부틸암모늄(0.46 g) 및 50% NaOH 수용액(13 ㎖)을 부가하고, 빙냉 하 1시간, 실온 하 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출한 후, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축했다. 잔류 물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=10:1→7:1→5:1)에서 정제하여 {[(1S,2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로펜틸]옥시}초산 tert-부틸(1.3 g)을 얻었다.
제조예 28
tert-부틸{[(1S,2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로펜틸]옥시}초산(1.3 g), 에탄올(13 ㎖) 및 팔라듐-탄소(0.30 g)의 혼합물에, 빙냉 하, 1M 염산(3.7 ㎖)을 부가하고, 수소분위기 하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물 중의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여과액을 감압 하 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 tert-부틸{[(1S,2S)-2-아미노시클로펜틸]옥시}초산염산염(0.89 g)을 얻었다.
제조예 29
3-[(tert-부톡시카르보닐)(2-메톡시에틸)아미노]안식향산(0.57 g) 및 초산에틸(10 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 4M 염화수소/초산에틸용액(5.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 석출한 고체를 여과하여 3-[(2-메톡시에틸)아미노]안식향산염산염(0.38 g)을 얻었다.
제조예 30
tert-부틸{(1S,2R)-2-[아미노(히드록시이미노)메틸]시클로펜틸}카르바마이트(320 ㎎) 및 아세토니트릴(8.0 ㎖)의 혼합물에, 1,1'-카르보노티오일비스(1H-이미다졸)(391 ㎎) 및 DBU(787 ㎕)을 순차적으로 부가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(15 ㎖)로 희석하고, 1M 염산으로 pH 약 4로 조절 후, 초산에 틸(40 ㎖)로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(3% 메탄올-클로로포름)에서 정제한 후, 냉초산에틸(2 ㎖)로 세정함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로펜틸]카르바마이트(160 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 31
tert-부틸{(1S,2R)-2-[아미노(히드록시이미노)메틸]시클로펜틸}카르바마이트(350 ㎎) 및 염화메틸렌(3.5 ㎖)의 혼합물을 빙냉하고, 피리딘(291 ㎕)을 부가한 후, 염화티오닐(131 ㎕)의 염화메틸렌(3.5 ㎖) 용액을 부가하고, 동일한 온도에서 1시간 반 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물(30 ㎖), 초산에틸(40 ㎖)을 부가하여 분액했다. 유기층을 1M 염산 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(0.5% 메탄올-클로로포름)에서 정제하여 tert-부틸[(1S,2R)-2-(2-옥시드-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일)시클로펜틸]카르바마이트(230 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 32
tert-부틸[(1S,2R)-2-카르복실시클로펜틸]카르바마이트(1.03 g) 및 DMF(15.5 ㎖)의 혼합물을 빙냉하고, CDI(947 ㎎)를 부가하여, 동일한 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 히드라진수화물(900 ㎎)을 부가하고, 동일한 온도에서 1시간, 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖), 포화중조수(50 ㎖)로 희석 하고, 초산에틸(80 ㎖)로 3회 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 디이소프로필에테르(10 ㎖)로 세정함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-(히드라디노카르보닐)시클로펜틸]카르바마이트(800 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 33
tert-부틸[(1S,2R)-2-(히드라디노카르보닐)시클로펜틸]카르바마이트(370 ㎎) 및 에탄올(5.6 ㎖)의 혼합물을 빙냉하고, 디티옥소메탄(230 ㎕) 및 수산화칼륨(120 ㎎)을 순차적으로 부가하여, 동일한 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반 후 승온하고, 6시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 방냉하고, 물(50 ㎖) 및 디에틸에테르(50 ㎖)를 부가하여 분액했다. 물층을 빙냉하고, 1M 염산으로 pH 약 4로 조절한 후, 초산에틸(50 ㎖)로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축했다. 잔류물을 디이소프로필에테르(5 ㎖)로 세정함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로펜틸]카르바마이트(308 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 34
tert-부틸[(1S,2R)-2-(히드라디노카르보닐)시클로펜틸]카르바마이트(400 ㎎) 및 THF(12 ㎖)의 혼합물에, N-메틸이소티오시아네이트(146 ㎕) 및 DBU(738 ㎕)를 순차적으로 부가한 후, 65℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 물(50 ㎖)을 부가하며, 디에틸에테르로 세정했다. 물층을 1M 염산으로 pH 약 4로 조절하고, 초산에틸(50 ㎖)로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정 하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(1% 메탄올-클로로포름)에서 정제한 후, 디이소프로필에테르(3 ㎖)로 세정함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-(4-메틸-5-티옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로펜틸]카르바마이트(320 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 35
tert-부틸{(1S,2R)-2-[아미노(히드록시이미노)메틸]시클로펜틸}카르바마이트(415 ㎎) 및 THF(8.3 ㎖)의 혼합물에, 1,1'-카르보노티오닐비스(1H-이미다졸)(507 ㎎)를 부가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(25 ㎖)로 희석하고, 초산에틸(40 ㎖)로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 하 유거했다. 잔류물을 THF(8.3 ㎖)에 용해하고, 3불화붕소디에틸에테르착체(1.21 g)를 부가하여, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(40 ㎖)로 희석하고, 초산에틸(40 ㎖)로 추출했다. 유기층을 1M 염산 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(0.4% 메탄올-클로로포름)에서 정제함으로써, tert-부틸[(1S,2R)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로펜틸]카르바마이트(62 ㎎)를 백색 고체로서 및 tert-부틸[(1S,2S)-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)시클로펜틸]카르바마이트(103 ㎎)를 백색 고체로서 얻었다.
제조예 36
rel-(1R,2S)-2-(메톡시카르보닐)시클로부탄카르복실산(1.3 g) 및 아세톤(15 ㎖)의 혼합물에, -10℃에서, 트리에틸아민(1.7 ㎖) 및 클로로포름산에틸(1.1 ㎖)을 부가하고, 빙냉 하 2시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하, 아지드화나트륨(1.1 g)의 수용액(3.3 ㎖)을 부가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 디에틸에테르를 부가하고, 물층을 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 합하여, 10% 시트르산수용액, 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하며, 감압 하 농축했다. 잔류물에 톨루엔(20 ㎖) 및 벤질알콜(2.5 ㎖)을 부가하고, 130℃에서 21시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=5:1→4:1)에서 정제했다. 얻어진 정제물에 피리딘(15 ㎖)을 부가하고, 빙냉 하, 무수초산(3.0 ㎖)을 부가하며, 실온 하 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 부가하여 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 부가하고, 물층을 분리하여 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여, 10% 시트르산수용액, 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하며, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=8:1→5:1→4:1)에서 정제하여 rel-(1R,2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로부탄카르복실산메틸(1.1 g)을 얻었다.
제조예 37
rel-(1R,5S)-3-옥사비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온(1.1 g) 및 2-메틸-2-프로판올(10 ㎖)의 혼합물을 110℃에서 2.5일간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 rel-(1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산(1.8 g)을 얻었 다.
제조예 38
rel-(1R,2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판카르복실산(1.8 g) 및 아세톤(21 ㎖)의 혼합물에, -10℃에서 트리에틸아민(2.0 ㎖) 및 클로로포름산에틸(1.3 ㎖)을 부가하고, -10℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아지드화나트륨(1.3 g)의 수용액(7.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 디에틸에테르를 부가하고, 물층을 분리하여 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 합하여, 10% 시트르산수용액, 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하며, 감압 하 농축했다. 잔류물에 톨루엔(13 ㎖), 2-메틸-2-프로판올(9.2 ㎖)을 부가하고, 110℃에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산: 초산에틸=20:1→15:1)에서 정제하여 rel-(1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실산 tert-부틸(0.55 g)을 얻었다.
제조예 39
메틸N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르티네이트염산염, DMF(100 ㎖), 1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산(5.6 g) 및 HOBt(4.5 g)의 혼합물에, 빙냉 하, WSC(5.2 g)를 부가하고, 실온 하 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하, 물(200 ㎖) 및 초산에틸을 부가하여 심하게 교반했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정했다. 얻어진 고체를 50% 에탄올수용액(60 ㎖)에 현탁시켜, 교반한 후에 여과하고, 50% 에탄 올수용액으로 세정하여, 메틸 N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르티네이트(13.2 g)를 얻었다.
제조예 40
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(3.0 g),메탄올(50 ㎖) 및 THF(50 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 1M 염산(5.1 ㎖) 및 팔라듐-탄소(5.4 g)를 부가하고, 수소분위기 하, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여과액을 감압 하 농축하여 (1R,2S)-2-({N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸염산염(2.6 g)을 얻었다.
제조예 42
벤질[(1S,2S)-2-(시아노메톡시)시클로펜틸]카르바마이트(0.44 g), 톨루엔(10 ㎖), 아지드화나트륨(0.26 ㎎) 및 트리에틸아민염산염(0.55 g)의 혼합물을 130℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 부가하고, 초산에틸로 세정했다. 물층에 시트르산을 부가하고, 초산에틸로 추출하며, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하여 벤질[(1S,2S)-2-(1H-테트라졸-5-일메톡시)시클로펜틸]카르바마이트(0.22 g)를 얻었다.
제조예 43
(1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄카르복실산(1.0 g), DMF(10 ㎖), 3-(아미노술포닐)프로필초산(0.95 ㎖), CDI(0.85 g) 및 DBU(0.80 g)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 1M 염산 및 초산에틸을 부가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화중조수로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하여 3-{[({(1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜틸}카르보닐)아미노]술포닐}프로필초산(1.2 g)을 얻었다.
제조예 44
3-{[({(1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜틸}카르보닐)아미노]술포닐}프로필초산(1.2 g) 및 메탄올(12 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하 4M 염화수소/초산에틸용액(6.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 (1R,2S)-2-아미노-N-[(3-히드록시프로필)술포닐]시클로펜탄카르복사사미드염산염(1.1 g)을 얻었다.
제조예 1의 방법과 동일하게 하여 제조예 45, 58, 59, 61, 75, 78, 84, 85, 88 및 89의 화합물을 제조하고, 제조예 5의 방법과 동일하게 하여 제조예 52의 화합물을 제조하며, 제조예 6의 방법과 동일하게 하여 제조예 46, 56, 57, 60 및 73의 화합물을 제조하고, 제조예 7의 방법과 동일하게 하여 제조예 50, 63, 77, 83 및 91의 화합물을 제조하며, 제조예 10의 방법과 동일하게 하여 제조예 53 및 67의 화합물을 제조하고, 제조예 17의 방법과 동일하게 하여 제조예 47, 54, 64, 65, 66, 70, 71, 72, 80 및 81의 화합물을 제조하며, 실시예 1의 방법과 동일하게 하여 제조예 48, 49, 55, 62, 74, 76 및 82, 90의 화합물을 제조하고, 제조예 26의 방법과 동일하게 하여 제조예 68, 69 및 79의 화합물을 제조하며, 제조예 27의 방법과 동일하게 하여 제조예 41 및 86의 화합물을 합성하고, 제조예 28의 방법과 동일하게 하여 제조예 87의 화합물을 합성하며, 제조예 37의 방법과 동일하게 하여 제조예 92의 화합물을 제조하고, 제조예 39의 방법과 동일하게 하여 제조예 51의 화합물을 각각 제조했다. 제조예 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터를 표 2∼표 12에 나타낸다.
실시예 1(제법 A1)
(1R,2S)-2-아미노시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.21 g), DMF(4.0 ㎖) 및 N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틴(0.40 g)의 혼합물에, 빙냉 하, HATU(0.40 g) 및 디이소프로필에틸아민(0.27 g)을 부가하고, 실온 하 11시간 교반했다. 빙냉 하, 반응 혼합물에 초산에틸 및 물을 부가하여, 유기층을 분리하고, 물층을 초산에틸로 추출했다. 유기층을 합하여 10% 시트르산수용액, 포화중조수, 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산 JHF=5:2→2:1)에서 정제하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.41 g)을 얻었다.
실시예 2(제법 B1)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.40 g) 및 클로로포름(10 ㎖) 의 혼합물에, 빙냉 하 4M 염화수소/초산에틸용액(20 ㎖)을 부가하고, 실온 하 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 초산에틸 및 물을 부가했다. 물층을 분리하고, 유기층을 포화식염수로 세정하며, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 유기층을 감압 하 농축하고, 잔류물을 디에틸에테르를 부가하여 고체화시켜, 디에틸에테르 및 50% 메탄올수용액으로 세정했다. 또한, 실리카겔컬럼크로마토그래피(0→2% MeOH/클로로포름)에서 정제 후, 얻어진 고체를 50% 메탄올수용액으로 세정하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.25 g)을 얻었다.
실시예 3(제법 B2)
(1S,2R)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산메틸(0.25 g), THF(2.0 ㎖) 및 메탄올(2.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 1M 수산화나트륨수용액(2.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하 1M 염산(2.0 ㎖)을 부가하고, 실온에서 교반했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 (1S,2R)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.22 g)을 얻었다.
실시예 4(제법 D1)
2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1,4,5-트리메 틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(0.30 g) 및 DMF(3.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 아연(0.61 g) 및 초산(3.0 ㎖)을 부가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸을 부가하고, 세라이트로 불용물을 여과 분별했다. 여과액을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1M 수산화나트륨수용액을 부가하며, 디에틸에테르로 세정하고, 빙냉 하 시트르산을 부가하며, 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1,4,5-트리메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.19 g)을 얻었다.
실시예 5(제법 H)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산4-메톡시벤질(0.50 g) 및 염화 메틸렌(5.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 트리플루오로초산(5.0 ㎖)을 부가하고, 빙냉 하 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고 잔류물에 디에틸에테르, 포화중조수를 부가했다. 유기층을 분리한 후, 물층을 디에틸에테르로 세정하고, 빙냉 하 시트르산을 부가했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피(5% 메탄올/클로로포름)에서 정제하며, 50% 에탄올수용액으로 고체화 및 세정하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(37 ㎎)을 얻었다.
실시예 6(제법 F)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.40 g) 및 DMF(11 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 8-퀴놀린카르보알데히드(0.16 g) 및 수소화붕소나트륨(0.35 g)을 부가하여, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물에 물을 부가하고, 포화중조수로 중화하며, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름: 초산에틸=4/1-1/1)에서 정제했다. 얻어진 정제물에 THF(6.0 ㎖)를 부가하고, 실온 하, 이탄산디-tert-부틸(0.14 g) 및 탄산수소나트륨(53 ㎎)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물에 물을 부가하고, 초산에틸로 추출하며, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3:1→1:1)에서 정제했다. 생성물에 초산에틸(4.0 ㎖)을 부가하고, 빙냉 하 4M 염화수소/초산에틸용액(4.0 ㎖)을 부가하여, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 부가하며 pH 약 7로 하고, 2-프로판올:클로로포름=1:3 용액으로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물에 초산에틸, 4M 염화수소/초산에틸용액을 부가하고, 석출한 결정를 여과하며, 초산에틸로 세정하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(퀴놀린-8-일메틸)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산이염산염(66 ㎎)을 얻었다.
실시예 7(제법 G)
2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노) 시클로펜탄카르복실레이트염산염(0.30 g) 및 염화메틸렌(6.0 ㎖)의 혼합물에, 실온 하 4-클로로벤즈알데히드(87 ㎎), 초산나트륨(53 ㎎) 및 수소화붕소나트륨(215 ㎎)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물에, 빙냉 하, 포화중조수를 부가하고 pH 약 7로 하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하여 2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(4-클로로벤질)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(0.34 g)를 얻었다.
실시예 8(제법 D2)
2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(4-클로로벤질)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(0.24 g),초산(2.4 ㎖) 및 DMF(2.4 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 아연(0.50 g)을 부가하고, 실온 하 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 초산에틸을 부가하고, 불용물을 세라이트로 여과 분별했다. 여과액을 감압 하 농축하고, 잔류물에 1M 수산화나트륨수용액을 부가하며, 디에틸에테르로 세정했다. 물층에 시트르산을 부가하고 pH 약 6으로 하며, 석출한 고체를 여과하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(4-클로로벤질)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산나트륨(111 ㎎)을 얻었다.
실시예 9(제법 B3)
(1R,2S)-2-({N2-(3-아세톡시벤조일)-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아 미노)시클로펜탄카르복실산메틸(0.35 g), 메탄올(3.0 ㎖) 및 THF(3.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 1M 수산화나트륨수용액(1.9 ㎖)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 재차, 반응 혼합물에 빙냉 하, 1M 수산화나트륨수용액(1.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 빙냉 하, 1M 염산을 부가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하고, 정제물에 디이소프로필에테르 및 초산에틸을 부가하여 고체로 했다. 고체를 여과하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(3-히드록시벤조일)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.12 g)을 얻었다.
실시예 10(제법 I)
(1R,2S)-2-[(N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-{3-[2-(테트라히드로-2 H-피란-2-일옥시)에톡시]벤조일}-L-오르니틸)아미노]시클로펜탄카르복실산메틸(0.64 g),메탄올(10 ㎖) 및 염화메틸렌(6.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, p-톨루엔술폰산일수화물(0.22 g)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 초산에틸을 부가하며, 물로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[3-(2-히드록시에톡시)벤조일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산메틸(0.39 g)을 얻었다.
실시예 11(제법 D3)
2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(2E)-3-피리딘-2-일프로-2-페노일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(0.40 g)를 실시예 4(제법 D1)와 동일하게 처리하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(3-피리딘-2-일프로파노일)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.21 g)을 얻었다.
실시예 12 및 실시예 115(제법 S)
rel-(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로부탄카르복실산메틸(0.44 g), 메탄올(12 ㎖), THF(12 ㎖) 및 물(8.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 탄산칼륨(0.57 ㎎)을 부가하고, 실온 하 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르와 물을 부가하며, 불용물을 여과 분별한 후에 유기층을 분리했다. 물층에 빙냉 하, 1M 염산(8.2 ㎖)을 부가하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 포화식염수(40 ㎖)로 세정했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하며, 실리카겔컬럼크로마토그래피(1+ 2% 메탄올/클로로포름)에서 정제했다. 저극성 성분과 고극성 성분을 얻을 수 있고, 각각을 50% 에탄올수용액으로 고체화하여 세정했다. 저극성 성분(실시예 12,86 ㎎) 및 고극성 성분(실시예 155, 92 ㎎)을 각각 얻었다.
실시예 13(제법 B4)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(2E)-3-피리딘-2-일프로-2-페노 일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.34 g) 및 초산에틸(4.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 4M 염화수소/초산에틸용액(6.0 ㎖) 및 4M 염화수소/디옥산용액(4.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 이소프로판올 및 초산에틸을 부가하여, 재결정했다. 결정에 포화중조수를 부가하고, 이소프로판올/클로로포름=1:3 용액으로 추출하며, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔류물에 이소프로판올/초산에틸을 부가하고, 석출한 고체를 여과하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2[(2E)-3-피리딘-2-일프로-2-페노일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산나트륨염(0.14 g)을 얻었다.
실시예 102(제법 B7)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(3-메톡시벤질)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.28 g) 및 초산에틸(3.0 ㎖)의 혼합물에, 실온 하 4M 염화수소/초산에틸용액(3.0 ㎖)을 부가하고, 실온 하 밤새도록 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물에 포화중조수를 부가하여 중화하며, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피에서 정제했다. 얻어진 화합물에, 초산에틸 및 4M-염화수소/초산에틸용액(0.5 ㎖)을 부가하고, 석출한 고체를 여과하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(3-메톡시벤질)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산염산염(0.12 g)을 얻었다.
실시예 14(제법 D4)
2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트(0.21 g)를 실시예 4(제법 D1)와 동일하게 처리하고, (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.13 g)을 얻은 후, 아세토니트릴(4.0 ㎖) 및 옥살산(23 ㎎)을 부가하여 석출한 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 아세토니트릴로 재결정하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)메틸]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산옥살산염(76 ㎎)을 얻었다.
실시예 15(제법 B5)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(4-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산메틸(0.67 g)을 실시예 3(제법 B2)과 동일하게 처리하고, (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(4-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산(0.10 g)을 얻은 후, 초산에틸 및 4M 염화수소/초산에틸(0.1 ㎖)을 부가하며, 감압 하 농축하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(4-메톡시피리딘-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산염산염(61 ㎎)을 얻었다.
실시예 16(제법 B6)
(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(퀴놀린-7-일메틸)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.32 g)을 실시예 2(제법 B1)와 동일하게 처리하고, (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(퀴놀린-7-일메틸)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산을 얻은 후, 아세토니트릴 및 푸마르산을 부가하며, 석출한 고체를 아세토니트릴로부터 재결정하여 (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(퀴놀린-7-일메틸)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산푸마르산염(0.21 g)을 얻었다.
실시예 17(제법 A2)
벤질[(1S,2S)-2-(2H-테트라졸-5-일메톡시)시클로펜틸]카르바마이트(0.22 g), 에탄올(5.0 ㎖) 및 팔라듐-탄소(50 ㎎)의 혼합물을 수소분위기 하, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물 중의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여과액에 4M 염화수소/초산에틸용액을 부가하며, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실시예 1(제법 A 1)과 동일하게 처리하여 벤질[(4S)-4-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]아미노}-5-옥소-5-{[(1S,2S)-2-(1H-테트라졸-5-일메톡시)시클로펜틸]아미노}펜틸]카르바마이트(0.15 g)를 얻었다.
실시예 18(제법 E)
(1R,2S)-2-({N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로 펜탄카르복실산 tert-부틸염산염(0.41 g) 및 DMF(4.0 ㎖)의 혼합물에, 빙냉 하, 시클로헥실메틸4-니트로페닐카르바마이트(0.28 g), 트리에틸아민(94 ㎎)을 부가하며, 실온 하 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙냉 하, 물(10 ㎖)을 부가하고, 실온 하 1시간 교반했다. 석출한 고체를 여과하고, 물로 세정하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름/THF=D:1)에서 정제하여 (1R,2S)-2-({N5-[(시클로헥실메톡시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산 tert-부틸(0.41 g)을 얻었다.
실시예 19(제법 A4)
rel-(1R,2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로판카르복실산 tert-부틸(0.54 g) 및 디에틸에테르(4.0 ㎖)의 혼합물에, 실온 하, p-톨루엔술폰산일수화물(0.40 g)의 디에틸에테르용액(16 ㎖)을 부가하고, 실온 하 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 rel-(1R,2S)-2-아미노시클로펜탄카르복실산 tert-부틸 p-톨루엔술폰산염(0.68 g)을 얻었다. rel-(1R,2S)-2-아미노시클로프로판카르복실산 tert-부틸 p-톨루엔술폰산염(0.64 g)을 이용하여, 제법 A1과 동일한 방법에 의해, rel-(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로프로판카르복실산 tert-부틸(0.20 g)을 얻었다.
실시예 20(제법 A3)
rel-(1R,2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}시클로부탄카르복실산메틸(1.0 g), 메탄올(20 ㎖) 및 1M 염산(4.0 ㎖)의 혼합물에, 실온 하, 팔라듐-탄소(4.0 g) 를 부가하고, 수소분위기 하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물 중의 불용물을 세라이트로 여과 분별하고, 여과액을 감압 하 농축했다. 잔류물에 초산에틸 및 아세토니트릴을 부가하고, 석출한 고체를 여과 분별하며, 여과액을 농축하여 rel-(1R,2S)-2-아미노시클로부탄카르복실산메틸염산염(0.70 g)을 얻었다. rel-(1R,2S)-2-아미노시클로부탄카르복실산메틸염산염(0.31 g)을 이용하여, 제법 A1과 동일한 방법에 의해, rel-(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로부탄카르복실산메틸(0.45 g)을 얻었다.
실시예 222(제법 B8)
제법 B1과 동일한 방법을 이용하여, 6-{[(1R)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1-({(1R,2S)-2-[(2-옥소-2-페닐에톡시)카르보닐]시클로펜틸}카르바모일)부틸]카르바모일}인돌린-1-카르복실산 tert-부틸에서 2-옥소-2-페닐에틸(1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(2,3-디히드로-1H-인돌-6-일카르보닐)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실레이트를 얻었다.
상기 실시예의 방법과 동일하게 하여, 후기 표에 나타내는 실시예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다. 각 실시예 1∼실시예 284의 화합물의 구조를 표 13∼표 48에, 물리화학적 데이터 및 제조법을 표 49∼표 59에 나타낸다.
또한, 제조예, 실시예 및 후기 표 중 이하의 약호를 이용한다. Pre: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식, Syn: 제법(상기한 실시예 중, 대응하는 A1∼S의 제법과 동일하게 하여 제조한 것을 의미한다. 예컨대, 실시예 23의 B1은 실시 예 2와 동일하게 하여 제조한 것을 나타낸다. 또, 복수의 기재가 있는 경우에는 이들의 반응을 기재한 순서대로 행한 것을 나타냄), Sal: 염(산성분의 숫자는 조성비를 나타내고, 예컨대 2HCl은 2염산염을 나타냄) Dat: 물리화학적 데이터(NMRl: DMSO-d6 중 1H NMR에 있어서의 δ(ppm), NMR2: CDCl3 중의 1H NMR에 있어서의 δ(ppm), NMR3: CD3OD중의 1H NMR에 있어서의 δ(ppm), FAB: FAB-MS(양이온), FAB-N: FAB-MS(음이온), ESI: ESI-MS(양이온), ESI-N: ESI-MS(음이온), EI: EI-MS(양이온)), Me: 메틸, Et: 에틸, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Z: 벤질옥시카르보닐기, nPr: 노르말프로필, iPr: 이소프로필, cHex: 시클로헥실, tBu: tert-부틸, Boc:tert-부톡시카르보닐, Ac:아세틸, TfO: 트리플루오로메탄술포닐옥시.
[표 2]
Figure 112009050708058-PCT00014
[표 3]
Figure 112009050708058-PCT00015
[표 4]
Figure 112009050708058-PCT00016
[표 5]
Figure 112009050708058-PCT00017
[표 6]
Figure 112009050708058-PCT00018
[표 7]
Figure 112009050708058-PCT00019
[표 8]
Figure 112009050708058-PCT00020
[표 9]
Figure 112009050708058-PCT00021
[표 10]
Figure 112009050708058-PCT00022
[표 11]
Figure 112009050708058-PCT00023
[표 12]
Figure 112009050708058-PCT00024
[표 13]
Figure 112009050708058-PCT00025
[표 14]
Figure 112009050708058-PCT00026
[표 15]
Figure 112009050708058-PCT00027
[표 16]
Figure 112009050708058-PCT00028
[표 17]
Figure 112009050708058-PCT00029
[표 18]
Figure 112009050708058-PCT00030
[표 19]
Figure 112009050708058-PCT00031
[표 20]
Figure 112009050708058-PCT00032
[표 21]
Figure 112009050708058-PCT00033
[표 22]
Figure 112009050708058-PCT00034
[표 23]
Figure 112009050708058-PCT00035
[표 24]
Figure 112009050708058-PCT00036
[표 25]
Figure 112009050708058-PCT00037
[표 26]
Figure 112009050708058-PCT00038
[표 27]
Figure 112009050708058-PCT00039
[표 28]
Figure 112009050708058-PCT00040
[표 29]
Figure 112009050708058-PCT00041
[표 30]
Figure 112009050708058-PCT00042
[표 31]
Figure 112009050708058-PCT00043
[표 32]
Figure 112009050708058-PCT00044
[표 33]
Figure 112009050708058-PCT00045
[표 34]
Figure 112009050708058-PCT00046
[표 35]
Figure 112009050708058-PCT00047
[표 36]
Figure 112009050708058-PCT00048
[표 37]
Figure 112009050708058-PCT00049
[표 38]
Figure 112009050708058-PCT00050
[표 39]
Figure 112009050708058-PCT00051
[표 40]
Figure 112009050708058-PCT00052
[표 41]
Figure 112009050708058-PCT00053
[표 42]
Figure 112009050708058-PCT00054
[표 43]
Figure 112009050708058-PCT00055
[표 44]
Figure 112009050708058-PCT00056
[표 45]
Figure 112009050708058-PCT00057
[표 46]
Figure 112009050708058-PCT00058
[표 47]
Figure 112009050708058-PCT00059
[표 48]
Figure 112009050708058-PCT00060
[표 49]
Figure 112009050708058-PCT00061
[표 50]
Figure 112009050708058-PCT00062
[표 51]
Figure 112009050708058-PCT00063
[표 52]
Figure 112009050708058-PCT00064
[표 53]
Figure 112009050708058-PCT00065
[표 54]
Figure 112009050708058-PCT00066
[표 55]
Figure 112009050708058-PCT00067
[표 56]
Figure 112009050708058-PCT00068
[표 57]
Figure 112009050708058-PCT00069
[표 58]
Figure 112009050708058-PCT00070
[표 59]
Figure 112009050708058-PCT00071
서열표 프리 텍스트
이하의 서열표 숫자 색인<400>에는 래트 EP4의 염기 서열(서열 번호 1)을 기재한다.
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> Ornithine derivatives <130> A07044 <160> 1 <210> 1 <211> 1501 <212> DNA <213> Rat <400> 1 aagctgtgta ctactgacca ccatcatgtc catccccgga gtcaacgcgt ccttctcctc 60 cactccggag aggttgaaca gcccagtgac cattcccgca gtgatgttta tcttcggggt 120 ggtgggcaac ctggtggcca tcgtagtatt gtgcaagtcg cgcaaggagc agaaggagac 180 taccttttac actctggtat gtgggctggc tgtcactgac ctactgggca cattgttggt 240 aagcccagtg accatcgcca catacatgaa gggccagtgg cccggagacc aggcattgtg 300 tgactacagc accttcatcc tacttttctt cggcctgtcg ggtctcagca tcatctgtgc 360 catgagcatt gagcgctacc tggccatcaa ccacgcctac ttctacagcc actacgtgga 420 caagcggctg gccggtctca cgctcttcgc cgtctatgca tctaacgtgc tcttctgcgc 480 actgcccaac atgggcctgg gtaggtccga gcggcagtac ccggggacct ggtgcttcat 540 cgactggacc accaacgtaa cggcctacgc cgccttctct tacatgtacg cgggcttcag 600 ttccttcctc atcctcgcca ccgtgctctg caatgtgctg gtgtgcggcg cgctgctccg 660 catgctccgc cagttcatgc gccgcacctc gctgggcacg gagcagcacc acgcggccgc 720 tgcagcagcg gtggcttcgg tggcctgtcg gggtcacgcg gccgcctccc cagccctgca 780 gcgcctcagt gactttcgcc gccgcaggag cttccggcgc atcgcgggtg cagagatcca 840 gatggtcatc ttactcatcg ccacctctct ggtggtgctc atctgctcca ttccgctcgt 900 ggtgcgagtg ttcatcaacc agttatatca gccaagtgtg gtgaaagaca tcagcagaaa 960 cccggatttg caggccatca gaattgcttc tgtgaacccc atcctggacc cttggatcta 1020 catccttctt cggaagactg tgctcagtaa agccatagaa aagatcaagt gcctcttctg 1080 ccgcattggt ggttctggca gagacggttc agcacagcac tgctcagaga gtcggaggac 1140 atcttctgcc atgtctggcc actcccgctc cttcctctcg cgggagttga gggagatcag 1200 cagcacctct cacaccctcc tatacctgcc agacctaact gaaagcagcc tcggaggcaa 1260 gaatttgctt ccaggtacgc atggcatggg cctgacccaa gcagacacca cctcgctgag 1320 aactttgcga atttcagaga cctcagactc ctcccagggc caggactctg agagtgtctt 1380 gttggtggat gaggttagtg ggagccagag agaggagcct gcctctaagg ggaactctct 1440 gcaagtcacg ttccccagtg aaacgctgaa attatctgaa aaatgtatat agtagcttaa 1500 a 1501

Claims (8)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112009050708058-PCT00072
    (식 중,
    A는 시클로알칸디일을 나타내고,
    X는 단결합, -O-, -NH- 또는 -NR0-을 나타내며,
    Y는 단결합, -R00- 또는 -Y1-R00-을 나타내고,
    Y1은 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -NHS(O)2-를 나타내며,
    R1은 -CO2H 또는 이의 생물학적 등가체를 나타내고,
    R2는 -R0, -C(O)-R0, -R21 또는 -C(O)-R21을 나타내며,
    R21은 -(치환되어 있어도 좋은 아릴), -(치환되어 있어도 좋은 헤테로환), -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴), -R00-(치환되어 있어도 좋은 헤테로환), -(저급 알케닐렌)-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -(저급 알케닐렌)-(치환되어 있어도 좋은 헤테로환)을 나타내고,
    R3은 -R0, -(치환되어 있어도 좋은 아릴), -(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬), -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -R00-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)을 나타내며,
    R4 및 R5는 H 또는 R0을 나타내고,
    R0은 저급 알킬을 나타내며,
    R00은 저급 알킬렌을 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, A는 시클로펜탄-1,2-디일 또는 시클로헥산-1,2-디일이고,
    X는 -0-이며,
    R2는 -C(O)-R21이고,
    R21은 -R0, -OH, -OR0, 할로겐, 아세틸 및 -N(R0)2에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴놀린, 벤조푸릴 또는 -(저급 알케닐렌)-(페닐)이며, R3은 -R0, -R00-(치환되어 있어도 좋은 아릴) 또는 -R00-(치환되어 있어도 좋은 시클로알킬)인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, A는 시클로펜탄-1,2-디일이고,
    R21은 -R0, -OH, 할로겐, 아세틸 및 -N(R0)2에서 선택되는 기로 각각 치환되어 있어도 좋은 페닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀린 또는 -(저급 알케닐렌)-(페닐)이며,
    R3은 벤질인 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 하기에서 선택되는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(퀴놀린-2-일카르보닐)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[3-(디메틸아미노)벤조일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-(3-클로로벤조일)-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-4-일)카르보닐]- L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(2E)-3-(2-히드록시페닐)프로프-2-에노일]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산,
    (1R,2S)-2-({N2-[(3-아세틸-1-메틸-1H-인돌-6-일)카르보닐]-N5-[(벤질옥시)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산, 및
    (1R,2S)-2-({N5-[(벤질옥시)카르보닐]-N2-[(1-메틸-1H-인돌-7-일)카르보닐]-L-오르니틸}아미노)시클로펜탄카르복실산.
  5. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
  6. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증 예방용 또는 치료용 의약 조성물.
  7. 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증 예방용 혹은 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 만성 신부전 또는 당뇨병성 신증 예방 또는 치료 방법.
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