JP5441722B2 - 血管新生阻害剤としてのスピロ置換化合物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、スピロ(四炭素)置換化合物、それらの調製方法、有効成分としてそれらを含む薬剤組成物、プロテインチロシンキナーゼに関連する癌などの血管新生に関連する疾患状態の治療方法、ヒトなどの温血動物においてチロシンキナーゼ阻害を低減する作用を生ずるのに使用する医薬品としてのそれらの使用に関する。
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜にかかる巨大な酵素であり、増殖因子に対する細胞外結合ドメインと、膜貫通ドメインと、キナーゼとして機能してタンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、それにより細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分とを有する。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体(例えば、EGFR、PDGFR、FGFR、およびerbB2)または非受容体(例えば、c−srcおよびbcr−abl)キナーゼとして分類することができる。こうしたキナーゼは、乳癌、結腸、直腸、または胃の癌などの消化器癌、白血病、および卵巣、気管支、または膵臓の癌など、一般的なヒトの癌において異常発現する恐れがある。異常なerbB2活性は、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、胃癌、および結腸癌に関与している。
本発明は、式Iのスピロ置換化合物
Aは、直接結合または−N(R’)−から選択され;
Bは、直接結合、O、−N(R’)−、−C(=X)−、−C(=X)N(R’)−、低級アルキレニル−C(=X)−、または低級アルキレニル−C(=X)N(R’)−から選択され;
Xは、OまたはSから選択され;
R’は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−、またはアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)−から選択され;R4およびR5は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に3〜8員の飽和または不飽和環を形成し;
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され;
WおよびZは、それぞれ独立に、O、S、N−R、またはCH−Rから選択され;
Gは、C−R、C−(CN)、またはNから選択され;
aおよびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4から選択され;
bは、1、2、3、4、または5から選択され;
環Qは、5〜13員の単環、二環、または三環部分であり、その部分は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、O、N、およびSから独立に選択されるヘテロ原子を1〜3個場合により含有していてもよい)
または薬剤として許容されるその塩に関する。
本発明は、プロテインチロシンキナーゼを阻害することができる新規化合物、および過剰または不適当な血管新生によって引き起こされる腫瘍性または増殖性または慢性炎症性または血管新生性疾患の治療において治療を必要とする哺乳動物の血管新生を阻害するためのこれらの化合物の使用を対象とする。
Aは、直接結合または−N(R’)−から選択され;好ましくは直接結合または−NH−から選択され;
Bは、直接結合、O、−N(R’)−、−C(=X)− −C(=X)N(R’)−、低級アルキレニル−C(=X)−、または低級アルキレニル−C(=X)N(R’)−から選択され;好ましくは−NH−、−C(=O)−、または−C(=O)NH−から選択され;
Xは、OまたはSから選択され;好ましくはOであり;
R’は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アルキルアリール、低級アルキルヘテロシクリル、またはヘテロシクリルから選択され;好ましくはH、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され;好ましくはH、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−、またはアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)−から選択され;好ましくはH、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、またはCH3C(=O)から選択され;R4およびR5は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に3〜8員の飽和または不飽和環を形成し;好ましくは、R4およびR5は、それらに結合している窒素と共に4〜6員環を形成し;
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され;好ましくはHであり;
WおよびZは、それぞれ独立に、O、S、N−R、またはCH−Rから選択され;好ましくは、WおよびZは、OまたはN−Rから選択され;
Gは、C−R、C−(CN)、またはNから選択され;好ましくはC−RまたはNであり;
aおよびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4から選択され;好ましくは0、1、または2であり;
bは、1、2、3、4、または5から選択され;好ましくは1、2、または3であり;
環Qは、5〜13員の単環、二環、または三環部分であり、その部分は、飽和でも不飽和でもよく、芳香族でも非芳香族でもよく、O、N、およびSから独立に選択されるヘテロ原子を1〜3個場合により含有していてもよく;好ましくは、環Qは、アリールであるか、またはO、N、およびSから独立に選択されるヘテロ原子を1〜3個含有する9〜10員の複素芳香族二環部分であり;
または式Iの化合物の薬剤として許容される塩。
化合物をツイーン80および0.5%CMCと混合して懸濁物とした。雌のヌードマウス(17〜19g)を使用した。ヒトLOVO結腸癌(またはマウスHAC肝臓癌)の腹水を0.9%NaCl溶液で希釈(1:4)し、各マウスに0.2ml皮下注射した。全動物(n=12)を試験群および対照群として無作為に均一に分けた。腫瘍に注射した2日後から、試験群に1日1回0.5〜500mg/kgの用量で薬物を18日間経口投与した。動物を21日後に屠殺し、各腫瘍を抽出し、両群の体重を量り、抗腫瘍活性に関するパーセンテージの差を計算した。
Aは、直接結合または−N(R’)−から選択され;
Bは、直接結合、−N(R’)−、−C(=X)−、または−C(=X)N(R’)−から選択され;
Xは、OまたはSから選択され;
R’は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
WおよびZは、それぞれ独立に、OまたはN−Rから選択され;
Gは、C−RまたはNから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリー−OC(=O)−、アリー低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリー−C(=O)−、またはアリー低級アルキレニル−C(=O)−から選択され;
R6は、HまたはFであり;
bは、1、2、または3から選択され;
環Qは、次の群:
または薬剤として許容されるその塩。
Aは、直接結合または−N(R’)−から選択され;
Bは、−N(R’)−、−C(=X)−、または−C(=X)N(R’)−から選択され;
R’は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
Xは、OまたはSから選択され;
Gは、C−RまたはNから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリー−OC(=O)−、アリー低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリー−C(=O)−、またはアリー低級アルキレニル−C(=O)−から選択され;
bは、1、2、または3から選択される)
または薬剤として許容されるその塩。
R1は、Hまたは5−Fから選択され;
R4は、HまたはCH3であり;
R5は、H、CH3、CH3CO−、BzlOCO−、またはt−BuOCO−から選択され;
bは、1、2、または3から選択され;
Gは、CHまたはNであり;
R’は、次の群:H、CH3、
または薬剤として許容されるその塩。
R1は、H、3−F、または2−Clから選択され;
R4は、HまたはCH3であり;
R5は、H、CH3、CH3CO−、BzlOCO−、またはt−BuOCO−から選択され;
bは、1、2、または3から選択され;
Gは、CHまたはNであり;
R’は、次の群:H、CH3、
または薬剤として許容されるその塩。
例1
ベンジル1−((6−メトキシ−4−(5−(メチルカルバモイル)ナフタレン−2−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバマート
方法A:
6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸(1g)を無水酢酸(5ml)および硫酸(5滴)と混合した。混合物を3時間還流し、RTで10時間冷却し、次いで水(15ml)と混合した。固体をろ過し、水および冷MeOHで洗浄して、6−アセトキシ−1−ナフトエ酸(900mg)として生成物を得、それをDCM(25ml)中でEDC(1.5eq)、HOBt(1eq)、MeNH2−HCl(2.5eq、メチルアミン塩酸塩)、およびDIPEA(2.5eq)と混合した。反応物をRTで一晩攪拌し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、15%KOH(2ml)を含むMeOH(10ml)と混合し、さらにRTで30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を2NのHClで弱酸性に調整し、固体をろ過し、水で2回および冷MeOHで洗浄して、6−ヒドロキシ−N−メチル−1−ナフトアミド(720mg)を得た。
方法B:
4−クロロ−7−ベンジルオキシ−6−メトキシ−キノリンをDMSO(11ml)中で6−ヒドロキシ−1−ナフトエ酸(2g)およびKOH(2.5g)と混合した。混合物を130℃で5時間加熱し、RTに冷却した。次いで、反応物を攪拌している水(60ml)溶液にゆっくりと注いで沈澱物を得、それをろ過して6−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトエ酸(2.8g)を得た。この生成物をDCM(80ml)中でMeNH2−HCl(2g)、EDC(3.3g)、HOBt(2g)、およびDIPEA(4ml)と混合した。反応物をRTで一晩攪拌し、NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、6−(7−(ベンジルオキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミドを得た。次いで、表題化合物を方法Aに記載の同手順に従って調製した。
ジメチル1,1−シクロプロパンジカルボキシレート(5ml)をMeOH(40ml)/水(4ml)中でNaOH(1.4g)と混合した。反応混合物をRTで一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物にエーテル(50ml)、水(50ml)を添加し、1回抽出した。水層を6NのHClで酸性化し、エーテルで3回抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、1−(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(4g)を得た。
例2
ベンジル1−((4−(5−(シクロプロピルカルバモイル)ナフタレン−2−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−シクロプロピルカルバメート
表題化合物を、メチルアミン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを使用して、例1と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、604
例3
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド
例1の生成物(100mg)をEtOH(30ml)中でPd/C(10%、40mg)と混合し、50psi(344800Pa)で12時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、蒸発させて、表題生成物を得た。Mass:(M+1)、444
例1の生成物(100mg)を酢酸(1ml)および33%HBr/酢酸(0.6ml)と混合した。反応物をRTで1時間攪拌し、EtOAc/H2Oで希釈し、次いでNa2CO3で塩基性化した。有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。Mass:(M+1)、444
例4
6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド
例3の生成物(60mg)をDCM(5ml)中でHCHO(30l、H2O中で37%)、NaBH(OAc)3(2eq)と混合し、RTで3時間攪拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物を得た。Mass:(M+1)、472
例5
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−シクロプロピル−1−ナフトアミド
表題化合物を、例2の化合物から出発して、例3と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、470
例6
N−シクロプロピル−6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例5の化合物から出発して、例4と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、498
例7
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド
6−アセトキシ−1−ナフトエ酸(200mg、例1から)をTHF中でDIPEA(1.2eq)と混合し、0℃で10分間攪拌し、反応物にクロロギ酸エチル(1eq)をゆっくりと添加し、さらに1.5時間攪拌し、その間0℃からRTにした。反応物にDIPEA(1.2eq)および3−アミノ−5−メチルイソオキサゾール(1.2eq)を添加し、反応物をRTで12時間攪拌し、EtOAc/H2Oと混合し、さらにEtOAcで抽出し、乾燥した。溶液を蒸発させ、MeOH(10ml)中で15%KOH(2ml)と混合し、さらにRTで30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を2NのHClで弱酸性に調整し、固体をろ過し、水で2回および冷MeOHで洗浄して、6−ヒドロキシ−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド(90mg)を得た。
例8
6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例7の化合物から出発して、例4と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、539
例9
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−1−ナフトアミド
表題化合物を、3−アミノ−5−メチルイソオキサゾールの代わりに5−アミノ−3−メチルイソオキサゾールを使用して、例7と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、511
例10
6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例9の化合物から出発して、例4と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、539
例11
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−ナフトアミド
表題化合物を、3−アミノ−5−メチルイソオキサゾールの代わりに3−トリフルオロメチル−4−クロロアニリンを使用して、例7と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、608
例12
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例11の化合物から出発して、例4と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、636
例13
6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド
例3の化合物(100mg)をEtOH(8ml)中でシクロプロパンカルバルデヒド(2eq)と共に4時間還流した。反応物にNaBH4(2.2eq)を添加し、反応物を20分間還流し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して、表題生成物(40mg)を得た。Mass:(M+1)、498
例14
6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド
例13の化合物(40mg)をDCM(5ml)中でHCHO(2eq、H2O中で37%)、NaBH(OAc)3(2eq)と混合し、RTで3時間攪拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物(20mg)を得た。Mass:(M+1)、512
例15
N−シクロプロピル−6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例5の化合物から出発して、例13と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、524
例16
N−シクロプロピル−6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例15の化合物から出発して、例14と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、538
例17
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例11の化合物から出発して、例13と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、662
例18
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)−メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例17の化合物から出発して、例14と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、676
例19
6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例7の化合物から出発して、例13と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、565
例20
6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド
表題化合物を、例19の化合物から出発して、例14と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、579
例21
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
メチル1−((4−ヒドロキシ−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(600mg、例1から)を、アセトニトリル/DMF(20ml、1/1)中でCs2CO3(2eq)および1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼン(1.2eq)と混合した。反応物を60℃で1時間加熱し、EtOAc/H2Oで希釈し、次いでEtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル1−((4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(300mg)を得た。この生成物をEtOH/H2O(20ml、9/1)中で鉄粉(300mg)およびNH4Cl(30mg)と混合した。反応物を3時間還流し、セライトでろ過し、続いて蒸発させた。残留物をEtOAc/H2Oと混合し、EtOAcで3回抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶液を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、メチル1−((4−(2−フルオロ−4−アミノ−フェノキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロパンカルボキシレート(150mg)を得た。
例22
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)ウレア
例21の化合物(40mg)をDCM(5ml)中でHCHO(2eq、H2O中で37%)、NaBH(OAc)3(2eq)と混合し、RTで3時間攪拌した。反応物を蒸発させ、シリカゲルカラムで精製して、表題生成物(15mg)を得た。Mass:(M+1)、619
例23
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
表題化合物を、3−トリフルオロメチル−4−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−5−メチルイソオキサゾールを使用して、例21と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、494
例24
1−(4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
表題化合物を、例23の化合物から出発して、例22と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、522
例25
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−クロロフェニル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
表題化合物を、1,2−ジフルオロ−4−ニトロベンゼンの代わりに1−フルオロ−3−クロロ−4−ニトロベンゼンを使用して、例21と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、607
例26
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)ウレア
表題化合物を、例25の化合物から出発して、例22と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、635
例27
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−クロロフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
表題化合物を、3−トリフルオロメチル−4−クロロアニリンの代わりに3−アミノ−5−メチルイソオキサゾールを使用して、例25と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、510
例28
1−(2−クロロ−4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)ウレア
表題化合物を、例27の化合物から出発して、例22と同様の方法で調製した。Mass:(M+1)、538
塩形成の例:
例3〜28から選択した化合物(100mg)をEtOAc(1ml)と混合し、その溶液に2NのHCl/エーテル溶液(0.5ml)を添加した。溶液を蒸発させて、化合物のHCl塩としてオフホワイト色の固体を得た。
下記は製剤化の例であり、これらは純粋に例示的なものであり、限定的なものとして一切解釈するものではない。
各カプセル剤は、次のものを含む:
化合物例21 100.0mg
(または例24または例25または例27または例28)
コーンスターチ 23.0mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 22.5mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
150.0mg
製剤化例2:
液剤は、次のものを含む:
化合物例20 1〜10g
(または例24または例25または例27または例28)
酢酸または水酸化ナトリウム 0.5〜1g
p−ヒドロキシ安息香酸エチル 0.1g
精製水 88.9〜98.4g
100.0g
製剤化例3:
飼料と混合するための散剤は、次のものを含む:
化合物例20 1〜10g
(または例24または例25または例27または例28)
コーンスターチ 98.5〜89.5g
軽質無水ケイ酸 0.5g
100.0g
Claims (13)
- 式Iの化合物
Aは、直接結合または−N(R')−から選択され;
Bは、直接結合、O、−N(R')−、−C(=X)−、−C(=X)N(R')−、低級アルキレニル−C(=X)−、または低級アルキレニル−C(=X)N(R')−から選択され;
Xは、OまたはSから選択され;
R'は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−SO2−、アリール−SO2−、アリール低級アルキレニル−SO2−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、アリール低級アルキレニル−C(=O)−、低級アルキル−N(R)C(=O)−、アリール−N(R)C(=O)−、またはアリール低級アルキレニル−N(R)C(=O)−から選択され、Rは水素であり;あるいはR4およびR5は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に3〜8員の飽和または不飽和環を形成し;
R6は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され;
Wは、Oであり、
Zは、OまたはNHであり;
Gは、CHであり;
aおよびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4から選択され;
bは、1、2、3、4、または5から選択され;
環Qは、ナフチルまたはフェニルである、)
または薬剤として許容されるその塩。 - Aが、直接結合または−N(R')−から選択され;
Bが、直接結合、O、−N(R')−、−C(=X)−、−C(=X)N(R')−、低級アルキレニル−C(=X)−、または低級アルキレニル−C(=X)N(R')−から選択され;
Xが、OまたはSから選択され;
R'が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され;
R1、R2、R3が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、またはCH3C(=O)−から選択され;あるいはR4およびR5は、互いに結合して、それらに結合している窒素と共に3〜8員の飽和または不飽和環を形成し;
R6が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され;
Wは、Oであり、
Zは、OまたはNHであり;
Gは、CHであり;
aおよびcは、それぞれ独立に、0、1、2、3、または4から選択され;
bは、1、2、3、4、または5から選択され;
環Qは、ナフチルまたはフェニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 - Aが、直接結合または−N(R')−から選択され;
Bが、直接結合、O、−N(R')−、−C(=X)−、−C(=X)N(R')−、低級アルキレニル−C(=X)−、または低級アルキレニル−C(=X)N(R')−から選択され;
Xが、OまたはSから選択され;
R'が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、低級アリール、ヘテロシクリル、または低級ヘテロシクリルから選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、t−ブチル−OC(=O)−、ベンジル−OC(=O)−、またはCH3C(=O)−から選択され;あるいはR4およびR5が、それらに結合している窒素と共にヘテロシクリルとして4〜6員の飽和環を形成し;
R6が、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキルから選択され;
Wは、Oであり、
Zは、OまたはNHであり;
Gは、CHであり;
aおよびcは、それぞれ独立に、0、1、または2から選択され;
bは、1、2、または3から選択され;
環Qは、ナフチルまたはフェニルである、
請求項1に記載の化合物、または薬剤として許容されるその塩。 - 式IIで表される、請求項1に記載の化合物
Aは、直接結合または−N(R')−から選択され;
Bは、直接結合、−N(R')−、−C(=X)−、または−C(=X)N(R')−から選択され;
Xは、OまたはSから選択され;
R'は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
Wは、Oであり、
Zは、OまたはNHであり;
Gは、CHであり;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、またはアリール低級アルキレニル−C(=O)−から選択され;
R6は、HまたはFであり;
bは、1、2、または3から選択され;
環Qは、ナフチルまたはフェニルである、)
または薬剤として許容されるその塩。 - 式IIIで表される、請求項1に記載の化合物
Aは、直接結合または−N(R')−から選択され;
Bは、−N(R')−、−C(=X)−、または−C(=X)N(R')−から選択され;
R'は、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、アリール、またはヘテロシクリルから選択され;
Xは、OまたはSから選択され;
Gは、CHであり;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシから選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ハロゲノ−低級アルキル、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシアルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル−OC(=O)−、アリール−OC(=O)−、アリール低級アルキレニル−OC(=O)−、低級アルキル−C(=O)−、アリール−C(=O)−、またはアリール低級アルキレニル−C(=O)−から選択され;
bは、1、2、または3から選択される)
または薬剤として許容されるその塩。 - ベンジル1−((6−メトキシ−4−(5−(メチルカルバモイル)ナフタレン−2−イルオキシ)キノリン−7−イルオキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート、
ベンジル1−((4−(5−(シクロプロピルカルバモイル)ナフタレン−2−イルオキシ)−6−メトキシキノリン−7−イルオキシ)メチル)−シクロプロピルカルバメート、
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−シクロプロピル−1−ナフトアミド、
N−シクロプロピル−6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフト、
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)−フェニル)−1−ナフトアミド、
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−メチル−1−ナフトアミド、
N−シクロプロピル−6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド、
N−シクロプロピル−6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド、
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド、
N−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)−メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−(シクロプロピルメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド、
6−(7−((1−((シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−N−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−1−ナフトアミド、
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)尿素、
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素、
1−(4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素、
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−クロロフェニル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、
1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−クロロ−4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、
1−(4−(7−((1−アミノシクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)−2−クロロフェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素、
1−(2−クロロ−4−(7−((1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル)メトキシ)−6−メトキシキノリン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬剤として許容されるその塩。 - 請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法において、
i) 以下の式:
で表される化合物を得る工程と、
ii) 上記工程i)で得られた化合物と、硝酸を反応させ、得られた硝酸誘導体を、鉄を用いて還元し、以下の式:
で表される化合物を得る工程と、
iii) 上記工程ii)で得られた化合物と、ナトリウムメトキシド及びギ酸エチルとを反応させ、得られた4−ヒドロキシキノリン化合物をオキシ塩化リンによって塩素化処理し、以下の式:
で表される4−クロロキノリン化合物を得る工程と、
iv) 上記工程iii)で得られた化合物と、以下の式:
で表される化合物を反応させ、以下の式:
で表される化合物を得る工程と、
v) 上記工程iv)で得られた化合物のエステル基を、水酸化ナトリウムによって加水分解して、以下の式:
で表される化合物を得る工程と、
以下のvi(a)、vi(b)、vi(c)及びviiから選択されるいずれか1つの工程と、
・vi(a) 上記工程v)で得られた化合物と式:R 4 R 5 NH(R 4 及びR 5 は請求項1の式Iと同様に定義される)で表されるアニリンと、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させ、得られたカルボキシアミド化合物を水素化アルミニウムリチウムにより還元し、請求項1に記載の式Iの化合物を得る工程、
・vi(b) 上記工程v)で得られた化合物をトリエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルと反応させ、得られた化合物を窒化ナトリウムと反応させ、そうして得られた化合物をベンジルアルコールまたはtert-ブタノールと反応させ、R 4 及びR 5 の一方が水素であり、他方がベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルである請求項1に記載の式Iの化合物を得る工程、
・vi(c) 上記工程v)で得られた化合物をベンジルアルコールまたはtert−ブタノールの存在下でジフェニルリン酸アジドと反応させ、R 4 及びR 5 の一方が水素であり、他方がベンジルオキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニルである請求項1に記載の式Iの化合物を得る工程、
・vii) 上記工程vi(b)またはvi(c)で得られた化合物を脱保護反応に供し、R 4 及びR 5 が共に水素である請求項1に記載の式Iの化合物を得る工程、
を有することを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物の製造方法。 - 有効成分として請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物、ならびに製薬上許容される担体を含む薬剤組成物。
- 癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩の癌を治療するための有効成分としての使用。
- 血管新生を治療するための薬剤の製造における、請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬剤として許容される塩の癌を治療するための有効成分としての使用。
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