KR20240009465A - 진행성 고형 종양의 치료를 위한 fgfr 티로신 키나제 억제제 - Google Patents
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Abstract
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 융합을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 불명의 암, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다.
Description
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 융합을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 진행성 고형 종양이고, 임의로 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 개시된다.
유전자 이상의 식별은 암 환자에 대한 적절한 치료제를 선택함에 있어서 유용할 수 있다. 유전자 이상의 식별은, 특히 제2 및 후속-라인 요법에 대한 허용된 치료 표준이 없는 경우, 암 유형에 대한 주요 치료 옵션(제1-라인 요법)에 실패한 암 환자에게 또한 유용하다. 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)는 세포 생존, 증식, 이동, 및 분화를 조절하는 데 관여하는 수용체 티로신 키나제의 패밀리이다. FGFR 변경은 기저 종양 유형에 독립적인 질환의 발암 인자로서 기능할 수 있다. 임상 환경에서 고형 종양에 걸쳐 발생률, 다양성, 또는 우세한 FGFR 변경에 대해 거의 알려져 있지 않다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A이다. 추가의 실시 형태에서, 암은 비-편평 NSCLC이다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC147이다. 추가의 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-ENOX1이다. 또 추가의 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-LCN10이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-PDE3A이다. 추가의 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-RANBP2이다. 또 추가의 실시 형태에서, FGFR 융합은 RRM2B-FGFR2이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종이다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-GPHN이다. 추가의 실시 형태에서, 암은 췌장암이다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR3-ENOX1이다. 추가의 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR3-TMEM247이다. 소정 실시 형태에서, 암은 고등급 신경교종이다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 IGSF3-FGFR1이다. 추가의 실시 형태에서, 암은 흉선암이다.
소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 RHPN2-FGFR1이다. 추가의 실시 형태에서, 암은 난소암이다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-PTEN, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-CTNND2, FGFR2-YPEL5, FGFR2-SENP6, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, BAG4-FGFR1, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, RHPN2-FGFR1, FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, WHSC1-FGFR3, CD44-FGFR2, FGFR2-CTNND2, FGFR2-FAM24B, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-SENP6, FGFR2-YPEL5, FGFR3-JAKMIP1, WDR11-FGFR2, FGFR1-S125L, FGFR2-E565A, FGFR2-P253L, FGFR2-W72C, FGFR3-P250R, 또는 FGFR3-R399C이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, BAG4-FGFR1, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, RHPN2-FGFR1, FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, WHSC1-FGFR3, CD44-FGFR2, FGFR2-CTNND2, FGFR2-FAM24B, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-SENP6, FGFR2-YPEL5, FGFR3-JAKMIP1, WDR11-FGFR2, FGFR1-S125L, FGFR2-E565A, FGFR2-P253L, FGFR2-W72C, 또는 FGFR3-P250R이다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-SENP6, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-TACC3, FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, 또는 FGFR3-S249C이다.
소정 실시 형태에서, 대상체는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 하나 이상의 전신 요법 라인을 받았다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 FGFR 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 융합, 또는 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 본 명세서에 기재된 하나 이상의 유전자 변경 중 하나 이상의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합이다.
추가의 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일, 특히 매일 1회 투여된다. 또 추가의 실시 형태에서, 에르다피티닙은 경구 투여된다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일, 특히 매일 1회의 연속 투여 스케줄로 경구 투여된다.
일부 실시 형태에서, 환자는 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 15세 이상이다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 8 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 9 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 경구 투여된다.
일부 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 12세 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 5 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 6 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 8 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 경구 투여된다.
일부 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 6세 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 3 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 4 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 약 5 mg의 용량으로, 특히 매일 1회 경구 투여된다.
소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 고체 투여 형태로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대해 평가하는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는지를 결정하는 단계; 및 환자가 FGFR 융합 중 하나 이상을 보유하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이며; 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이며; 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재된다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재된다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다.
FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재되며, 여기서 FGFR 억제제는, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재되며, 여기서 FGFR 억제제는, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이고, 여기서 FGFR 억제제는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이고, 여기서 FGFR 억제제는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 추가로 기재된다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 추가로 기재된다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다.
암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 추가로 기재되며, 여기서 FGFR 억제제는, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 추가로 기재되며, 여기서 FGFR 억제제는, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택된다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이고, 여기서 FGFR 억제제는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이고, 여기서 FGFR 억제제는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
발명의 내용뿐만 아니라, 이에 뒤따르는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 이해된다. 개시된 방법 또는 용도를 예시하는 목적을 위해, 도면은 본 방법 또는 용도의 예시적인 실시 형태를 나타내지만; 본 방법 또는 용도는 개시된 특이적 실시 형태로 제한되지 않는다. 도면에서,
도 1은 본 명세서에 예시된 임상 연구의 도식적인 개요이다. a 각각의 종양 조직학에서 최대 30명의 대상체의 캡(cap)이 광범위 패널 코호트에 등록될 것이다. b 탐색적 코호트의 등록은 광범위 패널 코호트 분자 적격성 기준을 충족하지 않는 FGFR 돌연변이를 갖는 환자로 제한된다. c 일단 광범위 패널 코호트가 담관암종에 대해 대략 30명의 대상체의 캡에 도달했으면, 별도의 담관암종 확장 코호트가 표적 FGFR 돌연변이 또는 임의의 FGFR 유전자 융합을 갖는 대상체를 등록할 것이다. d 소아 코호트는 선행 요법 후에 진행되었고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 20명의 아동 및 청소년 대상체, 및 새로 진단된 고형 종양을 갖고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 대략 6명의 부가적인 아동 및 청소년 대상체를 등록할 것이다. 광범위 패널 코호트에 등록된 청소년 대상체(12세 이상 내지 18 세 미만)는 광범위 패널 코호트 및 소아 코호트의 일부로서 분석될 것이며; 따라서, 광범위 패널 코호트 내의 240명의 대상체는 소아 코호트로부터의 대상체를 포함할 수 있다. e FGFR 돌연변이(발린 게이트키퍼 및 저항성 변경을 제외함), 및 FGFR 유전자 융합, 또는 FGFR 내부 탠덤 복제를 갖는 대상체는 소아 코호트에서 등록에 적격이다. f 표적 FGFR 돌연변이의 목록은 실시예 1A 및 실시예 1B에 별도로 제공된다.
도 2는 혈청 포스페이트 수준에 기초한 에르다피티닙의 상향-적정에 대한 지침을 나타낸다.
도 3a는 실시예 2에 기재된 임상 연구에 따라 분자 적격 집단(N = 191)에 대한 원발성 종양 진단을 나타내는 파이 차트이다.
도 3b는 실시예 2에 기재된 임상 연구에 따라 등록된 집단(N=110)에 대한 원발성 종양 진단을 나타내는 파이 차트이다.
도 4는 효능 분석 세트로부터의 표적 병변의 최대 백분율 감소의 워터폴 플롯이다.
도 5는 치료 지속기간 및 반응에 대한 스윔 레인 플롯이며; 반응자는 연구자에 의해 확인된 CR/PR을 갖는다.
도 6은 기준선으로부터의 표적 병변의 최대 백분율 감소의 워터폴 플롯이다 - 독립 방사선 검사(광범위 패널 코호트), 치료된 대상체. CCA=담관암종; HGG=고등급 신경교종; BRST=유방암; PANCR=췌장암; sqNSCLC= 편평 NSCLC; nonsqNSCLC= 비-편평 NSCLC; CRC= 결장직장암; EDMTL= 자궁내막암; ESOPH= 식도암; LGG= 저등급 신경교종; GSTRC=위암; HNSCC= 편평 세포 두경부암; CRVX=자궁경부암; OVAR=난소암; CR: 완전 반응; PR: 부분 반응; SD: 안정한 질환; PD: 진행성 질환; NE: 평가불가능. 최상의 전체 반응은, 확인에 대한 임의의 요건을 고려하여 PD 및 후속 항암 요법(후속 수술/시술, 후속 방사선요법 및 후속 전신 요법) 이전에 연구 치료의 시작으로부터 연구 종료까지 기록된 최상의 반응이다. RECIST 1.1에 기초한 질환 평가의 경우, 기준선으로부터의 최대 백분율 감소는 표적 병변 직경의 합으로 계산되는 반면에; RANO에 기초한 질환 평가의 경우, 기준선으로부터의 최대 백분율 감소는 직각 치수의 곱의 합으로 계산된다. 100% 초과의 기준선으로부터의 표적 병변의 최대 백분율 증가는 100%로 설정된다. 데이터 컷(data cut) 시점에, 1명의 대상체는 "불명의" FGFR 돌연변이/융합을 가졌다. 대상체 FGFR 상태는 그 후로 FGFR 융합으로서 확인되었다.
도 7은 치료 지속기간 및 반응에 대한 스윔 레인 플롯이다 - 독립 방사선 검사(광범위 패널 코호트); IRC에 의해 확인된 CR/PR을 갖는 반응자. CCA=담관암종; HGG=고등급 신경교종; BRST=유방암; PANCR=췌장암; sqNSCLC= 편평 NSCLC; nonsqNSCLC= 비-편평 NSCLC; EDMTL= 자궁내막암; ESOPH= 식도암; LGG= 저등급 신경교종; HNSCC= 편평 세포 두경부암; OVAR=난소암. *는 환자가 여전히 치료 중임을 나타낸다. +는 환자에 대한 반응의 지속기간이 현재 센서링됨(censored)을 나타낸다.
도 8은 하위군에 의한 객관적 반응률의 포레스트 플롯이다 - 독립 방사선 검사(광범위 패널 코호트) 치료된 대상체. CR: 완전 반응; PR: 부분 반응;
도 1은 본 명세서에 예시된 임상 연구의 도식적인 개요이다. a 각각의 종양 조직학에서 최대 30명의 대상체의 캡(cap)이 광범위 패널 코호트에 등록될 것이다. b 탐색적 코호트의 등록은 광범위 패널 코호트 분자 적격성 기준을 충족하지 않는 FGFR 돌연변이를 갖는 환자로 제한된다. c 일단 광범위 패널 코호트가 담관암종에 대해 대략 30명의 대상체의 캡에 도달했으면, 별도의 담관암종 확장 코호트가 표적 FGFR 돌연변이 또는 임의의 FGFR 유전자 융합을 갖는 대상체를 등록할 것이다. d 소아 코호트는 선행 요법 후에 진행되었고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 20명의 아동 및 청소년 대상체, 및 새로 진단된 고형 종양을 갖고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 대략 6명의 부가적인 아동 및 청소년 대상체를 등록할 것이다. 광범위 패널 코호트에 등록된 청소년 대상체(12세 이상 내지 18 세 미만)는 광범위 패널 코호트 및 소아 코호트의 일부로서 분석될 것이며; 따라서, 광범위 패널 코호트 내의 240명의 대상체는 소아 코호트로부터의 대상체를 포함할 수 있다. e FGFR 돌연변이(발린 게이트키퍼 및 저항성 변경을 제외함), 및 FGFR 유전자 융합, 또는 FGFR 내부 탠덤 복제를 갖는 대상체는 소아 코호트에서 등록에 적격이다. f 표적 FGFR 돌연변이의 목록은 실시예 1A 및 실시예 1B에 별도로 제공된다.
도 2는 혈청 포스페이트 수준에 기초한 에르다피티닙의 상향-적정에 대한 지침을 나타낸다.
도 3a는 실시예 2에 기재된 임상 연구에 따라 분자 적격 집단(N = 191)에 대한 원발성 종양 진단을 나타내는 파이 차트이다.
도 3b는 실시예 2에 기재된 임상 연구에 따라 등록된 집단(N=110)에 대한 원발성 종양 진단을 나타내는 파이 차트이다.
도 4는 효능 분석 세트로부터의 표적 병변의 최대 백분율 감소의 워터폴 플롯이다.
도 5는 치료 지속기간 및 반응에 대한 스윔 레인 플롯이며; 반응자는 연구자에 의해 확인된 CR/PR을 갖는다.
도 6은 기준선으로부터의 표적 병변의 최대 백분율 감소의 워터폴 플롯이다 - 독립 방사선 검사(광범위 패널 코호트), 치료된 대상체. CCA=담관암종; HGG=고등급 신경교종; BRST=유방암; PANCR=췌장암; sqNSCLC= 편평 NSCLC; nonsqNSCLC= 비-편평 NSCLC; CRC= 결장직장암; EDMTL= 자궁내막암; ESOPH= 식도암; LGG= 저등급 신경교종; GSTRC=위암; HNSCC= 편평 세포 두경부암; CRVX=자궁경부암; OVAR=난소암; CR: 완전 반응; PR: 부분 반응; SD: 안정한 질환; PD: 진행성 질환; NE: 평가불가능. 최상의 전체 반응은, 확인에 대한 임의의 요건을 고려하여 PD 및 후속 항암 요법(후속 수술/시술, 후속 방사선요법 및 후속 전신 요법) 이전에 연구 치료의 시작으로부터 연구 종료까지 기록된 최상의 반응이다. RECIST 1.1에 기초한 질환 평가의 경우, 기준선으로부터의 최대 백분율 감소는 표적 병변 직경의 합으로 계산되는 반면에; RANO에 기초한 질환 평가의 경우, 기준선으로부터의 최대 백분율 감소는 직각 치수의 곱의 합으로 계산된다. 100% 초과의 기준선으로부터의 표적 병변의 최대 백분율 증가는 100%로 설정된다. 데이터 컷(data cut) 시점에, 1명의 대상체는 "불명의" FGFR 돌연변이/융합을 가졌다. 대상체 FGFR 상태는 그 후로 FGFR 융합으로서 확인되었다.
도 7은 치료 지속기간 및 반응에 대한 스윔 레인 플롯이다 - 독립 방사선 검사(광범위 패널 코호트); IRC에 의해 확인된 CR/PR을 갖는 반응자. CCA=담관암종; HGG=고등급 신경교종; BRST=유방암; PANCR=췌장암; sqNSCLC= 편평 NSCLC; nonsqNSCLC= 비-편평 NSCLC; EDMTL= 자궁내막암; ESOPH= 식도암; LGG= 저등급 신경교종; HNSCC= 편평 세포 두경부암; OVAR=난소암. *는 환자가 여전히 치료 중임을 나타낸다. +는 환자에 대한 반응의 지속기간이 현재 센서링됨(censored)을 나타낸다.
도 8은 하위군에 의한 객관적 반응률의 포레스트 플롯이다 - 독립 방사선 검사(광범위 패널 코호트) 치료된 대상체. CR: 완전 반응; PR: 부분 반응;
명확함을 위해 별개의 실시 형태와 관련하여 본 명세서에서 기재된 본 발명의 소정 특징이 조합되어 단일 실시 형태로 또한 제공될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 즉, 명백하게 양립이 불가능하거나 특별히 배제되지 않는 한, 각각의 개별 실시 형태는 임의의 다른 실시 형태(들)와 조합가능한 것으로 간주되고, 그러한 조합은 다른 실시 형태인 것으로 고려된다. 역으로, 간략함을 위해 단일 실시 형태로 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별개로 또는 임의의 하위 조합으로 또한 제공될 수 있다. 마지막으로, 실시 형태가 일련의 단계의 일부 또는 더욱 일반적인 구조의 일부로서 설명될 수 있지만, 각각의 상기 단계는 또한 그 자체로 다른 것들과 조합가능한 독립적인 실시 형태로 간주될 수 있다.
특정 용어
이행형(transitional) 용어 "포함하는", "~으로 본질적으로 이루어진", 및 "~으로 이루어진"은 특허 용어에서 일반적으로 인정되는 이들의 의미를 내포하도록 의도되며; 즉, (i) "포괄하는", "함유하는", 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함하는"은 포괄적 또는 개방형(open-ended)이고 부가적인 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않으며; (ii) "~로 이루어진"은 청구범위에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제하며; (iii) "~로 본질적으로 이루어진"은 명시된 재료 또는 단계, 및 청구된 발명 또는 실시 형태의 "기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들"로 청구범위 또는 실시 형태의 범주를 제한한다. 더욱 구체적으로는, 기본적이고 신규한 특징은, 본 명세서의 다른 곳에 기재된 비교 인간 집단의 생존율에 비해 인간 집단의 생존율을 개선하는 능력을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 본 명세서에 기재된 이익들 중 하나 이상을 제공하는 본 방법 또는 용도의 능력에 관한 것이다. 구문 "포함하는"(또는 그의 등가물)의 관점에서 기재된 실시 형태는 또한, 실시 형태로서, "~으로 이루어진" 및 "~으로 본질적으로 이루어진"의 관점에서 독립적으로 기재된 것들을 제공한다.
값이 기술어 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 경우, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 달리 명시되지 않는 경우, 용어 "약"은 관련된 값의 ±10%의 변동을 의미하지만, 부가적인 실시 형태는 변동이 ±5%, ±15%, ±20%, ±25%, 또는 ±50%일 수 있는 것들을 포함하며, 특히 용어 "약"은 연관된 값의 ±5% 또는 ±10%, 더욱 특히 ±5%의 변동을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 목록이 제시되는 경우, 그 목록의 각각의 개별 요소, 및 그 목록의 모든 조합은 별개의 실시형태임이 이해된다. 예를 들어, "A, B 또는 C"로 표현된 실시 형태의 목록은 실시 형태 "A", "B", "C", "A 또는 B", "A 또는 C", "B 또는 C" 또는 "A, B 또는 C"를 포함하는 것으로 해석해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태("일", "하나" 및 "그")는 복수 형태를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "환자"는 임의의 동물, 특히, 포유류를 의미하도록 의도된다. 따라서, 본 방법 또는 용도는 인간 및 비인간 동물에 적용가능하지만, 인간에 가장 바람직하다. 용어 "환자" 및 "대상체" 및 "인간"은 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 병리학적 질환에 걸린 환자의 치료를 지칭하고 암성 세포를 사멸시킴으로써 질환을 경감시키는 효과를 지칭하지만, 또한, 질환의 진행의 억제를 가져오고, 진행 속도의 감소, 진행 속도의 정지, 질환의 개선, 및 질환의 근치를 포함하는 효과를 지칭한다. 예방적 조치(즉, 예방)로서의 치료가 또한 포함된다.
"치료적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 용량으로 필요한 기간 동안의 유효한 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 치료제 또는 치료제의 병용이 개체에서 원하는 반응을 유도하는 능력과 같은 인자에 따라 변동될 수 있다. 효과적인 치료제 또는 치료제의 병용의 예시적인 지표는, 예를 들어 환자의 개선된 웰빙(well-being)을 포함한다.
용어 "투여량"은 대상이 복용하는 치료제의 양 및 대상이 치료제를 복용하는 횟수의 빈도의 정보를 지칭한다.
용어 "용량"은 매번 복용할 치료제의 양 또는 분량을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "암"은, 비제어된 방식으로 증식하는 경향이 있고 일부 경우에는 전이(확산)되는 경향이 있는, 세포의 비정상적인 성장을 지칭한다.
용어 "연속 매일 투여 스케줄(continuous daily dosing schedule)"은 특정 치료제로부터의 임의의 약물 휴지기가 없는 특정 치료제의 투여를 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 특정 치료제의 연속 매일 투여 스케줄은 각각의 날의 거의 동일한 시간에서의 특정 치료제의 매일 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "공동-투여" 등은 단일 환자로의 선택된 치료제들의 투여를 포함하며, 작용제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 계획(treatment regimen)을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "유해 사건"은 의약품(연구용 또는 비연구용)을 투여한 임상 연구 대상체에서의 임의의 바람직하지 않은 의료 사건이다. 유해 사건이 개입과 반드시 인과 관계를 가져야 하는 것은 아니다. 따라서, 유해 사건은 의약품(시험용 또는 비시험용)에 관련되든 아니든 관계 없이, 그러한 의약품(시험용 또는 비시험용)의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 불리하고 의도되지 않은 징후(이상 소견을 포함함), 증상, 또는 질병일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "위약"은 FGFR 억제제를 포함하지 않는 약제학적 조성물의 투여를 의미한다.
용어 "무작위 배정"은, 그것이 임상 시험을 지칭하는 경우에, 환자가 임상 시험에 적격으로 확인되고 치료 아암에 할당되는 시점을 지칭한다.
용어 "키트" 및 "제조 물품"은 동의어로서 사용된다.
용어 "객관적 반응률" 및 "전체 반응률"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
"생물학적 샘플"은 암성 세포가 얻어질 수 있고 FGFR 유전자 변경의 검출이 가능한 환자로부터의 임의의 샘플을 지칭한다. 적합한 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 조직(FFPET)일 수 있다.
환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하는 단계에 관련하여, 용어 "결정"은 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플의 평가의 결과(들)를 검토하는 보건 전문가를 포함한다. 예를 들어, 그러한 결과(예를 들어, 차세대 서열분석, 직접 서열분석 등에 의한 환자의 서열분석 결과)의 검토에 기초하여 보건 전문가는 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같은 융합(들)을 보유한다는 것을 결정(인식)할 수 있다. 그 결정에 기초하여, 특정 실시 형태에 따라, 에르다피티닙의 투여는 환자의 치료 계획의 일부가 된다.
용어 "온전한 FGFR 키나제 도메인"은 (a) 융합의 FGFR 부분이 엑손 17 이상을 포함해야 하는, 3-프라임 파트너를 갖는 FGFR 융합(FGFR 유전자가 최초에 열거됨, 예를 들어 FGFR-GENE 또는 FGFR3-TACC3); (b) 융합의 FGFR 부분이 엑손 11 이하를 포함해야 하는, 5-프라임 파트너를 갖는 FGFR 융합(파트너 유전자가 최초에 열거되고 FGFR 유전자가 두번째로 열거됨, 예를 들어 GENE-FGFR), 또는 (c) 명명된 FGFR 융합 파트너 유전자(자가-융합 또는 재배열, 예를 들어 FGFR-FGFR은 적격이 아님).
FGFR 유전자 변경
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, BAG4-FGFR1, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, RHPN2-FGFR1, FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, WHSC1-FGFR3, CD44-FGFR2, FGFR2-CTNND2, FGFR2-FAM24B, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-SENP6, FGFR2-YPEL5, FGFR3-JAKMIP1, WDR11-FGFR2, FGFR1-S125L, FGFR2-E565A, FGFR2-P253L, FGFR2-W72C, FGFR3-P250R, 또는 FGFR3-R399C로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-SENP6, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-TACC3, FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, 또는 FGFR3-S249C로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다.
소정 실시 형태에서, 환자는 FGFR 발린 게이트키퍼 또는 저항성 변경, 특히 FGFR1 V561, FGFR2 V564, FGFR3 V555, FGFR4 V550, FGFR1 N546, FGFR2 N549, FGFR3 N540, 및 FGFR4 N535로부터 선택된 발린 게이트키퍼 또는 저항성 변경을 보유하지 않는다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR2 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR1 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 다형성 교모세포종, 저등급 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 횡문근육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 유잉 육종, 또는 수모세포종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 배태이형성성 신경상피 종양, 교모세포종, 신경교종, 횡문근육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 유잉 육종, 또는 수모세포종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 신경교종은 저등급 신경교종 및 고등급 신경교종을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 저등급 신경교종은 모양세포성 성상세포종, 성상세포종, 모양점액성 성상세포종, 올리고성상세포종, 및 다형성 황색성상세포종을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 고등급 신경교종은 역형성 성상세포종을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 다형성 교모세포종을 치료하는 방법으로서, 다형성 교모세포종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다. 단백질 티로신 키나제(PTK) 수용체의 섬유아세포 성장 인자(FGF) 패밀리는 유사분열, 상처 치유, 세포 분화 및 혈관신생, 및 발생을 포함하는 생리적 기능의 다양한 어레이를 조절한다. 정상 및 악성 세포 둘 모두의 성장뿐만 아니라 증식은 자가분비뿐만 아니라 측분비로서 작용하는 세포외 신호전달 분자인 FGF의 국소 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 자가분비 FGF 신호전달은 스테로이드 호르몬-의존성 암이 호르몬 독립적 상태로 진행함에 있어서 특히 중요할 수 있다.
FGF 및 이들의 수용체는 몇몇 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되고, 과발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 여겨진다. 추가로, 다수의 종양유전자는 성장 인자 수용체를 인코딩하는 유전자의 동족체이며, 인간 췌장암에서 FGF-의존성 신호전달의 비정상적인 활성화에 대한 가능성이 있다(문헌[Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117)]; 문헌[Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)]).
2개의 프로토타입 구성원은 산성 섬유아세포 성장 인자(aFGF 또는 FGF1) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF 또는 FGF2)이며, 현재까지 20개 이상의 별개의 FGF 패밀리 구성원이 확인되었다. FGF에 대한 세포 반응은 1 내지 4로 넘버링된 4가지 유형의 고친화도 막관통 단백질 티로신-키나제 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)(FGFR1 내지 FGFR4)를 통해 전달된다.
소정 실시 형태에서, 암은 FGFR 유전자 변경에 민감하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FGFR 유전자 변경"은 FGFR 융합 유전자, FGFR 돌연변이, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는 야생형 FGFR 유전자의 변경을 지칭한다. 용어 "변이체" 및 "변경"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다.
소정 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경은 FGFR 유전자 융합이다. "FGFR 융합" 또는 "FGFR 유전자 융합"은, 2개의 유전자 사이의 전좌에 의해 생성되는, FGFR의 일부(예를 들어, FGRF2 또는 FGFR3) 및 본 명세서에 개시된 융합 파트너 중 하나, 또는 이의 일부를 인코딩하는 유전자를 지칭한다. 용어 "융합" 및 "전좌"는, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다. 표 9, 표 14, 및 표 19는 FGFR 융합 유전자 및 FGFR 및 융합 파트너를 제공한다.
표 1은 예시적인 FGFR 융합 및 유전자 변경점(gene breakpoint)의 목록을 제공한다.
[표 1]
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, FGFR 융합은 FGFR 단백질이 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 임의의 FGFR 융합에 의한 것일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-PLAG1, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 및 FGFR3-WHSC1로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-PTEN, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-WAC, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 및 FGFR3-WHSC1로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-CTNND2, FGFR2-YPEL5, FGFR2-SENP6, FGFR1-PLAG1, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 및 FGFR3-WHSC1로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 BAG4-FGFR1, CD44-FGFR2, FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-CTNND2, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FAM24B, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-GPHN, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-SENP6, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-YPEL5, FGFR3-ENOX1, FGFR3-JAKMIP1, FGFR3-MYH14, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, WDR11-FGFR2, WHSC1-FGFR3, 및 WHSC1L1-FGFR1로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-SENP6, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, 및 FGFR3-TACC3으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다.
FGFR 유전자 변경은 FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)을 포함한다. "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성"(SNP)은 개체들 사이에 단일 뉴클레오티드가 상이한 FGFR 유전자를 지칭한다. 소정 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경은 FGFR3 유전자 돌연변이이다. 특히, "FGFR 단일 뉴클레오티드 다형성"(SNP)은 개체들 사이에 단일 뉴클레오티드가 상이한 FGFR1, FGFR2, 또는 FGFR3 유전자를 지칭한다. 환자로부터의 생물학적 샘플 내의 표 9, 표 14, 또는 표 19의 FGFR SNP 중 하나 이상의 존재는 당업자에게 알려진 방법 또는 WO 2016/048833호에 개시된 방법에 의해 결정될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-D101Y, FGFR2-F276C, FGFR2-K659M, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-V395D, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-F384L, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, 및 FGFR3-S371G로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-D101Y, FGFR2-F276C, FGFR2-K659M, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-V395D, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, 및 FGFR3-S371G로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E, FGFR1-S125L, FGFR2-C382R, FGFR2-D101Y, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-K659M, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-P253L, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-V395D, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-F384L, FGFR3-P250R, FGFR3-R248C, FGFR3-R399C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, 및 FGFR3-S371G로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, 및 FGFR3-S249C로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR 발린 게이트키퍼 또는 저항성 변경이 아니다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1 V561, FGFR2 V564, FGFR3 V555, FGFR4 V550, FGFR1 N546, FGFR2 N549, FGFR3 N540, 또는 FGFR4 N535가 아니다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FGFR 유전자 변경 유전자 패널"은 상기 열거된 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경 유전자 패널은 환자의 암 유형에 따라 달라진다.
개시된 방법의 평가 단계에 사용되는 FGFR 유전자 변경 유전자 패널은 부분적으로 환자의 암 유형에 기초한다. 암을 갖는 환자의 경우, 적합한 FGFR 유전자 변경 유전자 패널은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 개시된 FGFR 유전자 변경 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 경우, 적합한 FGFR 유전자 변경 유전자 패널은 실시예 1A의 표적 FGFR 돌연변이에 개시된 FGFR 유전자 변경 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 경우, 적합한 FGFR 유전자 변경 유전자 패널은 실시예 1B의 표적 FGFR 돌연변이에 개시된 FGFR 유전자 변경 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
개시된 방법 또는 용도에 사용하기 위한 FGFR 억제제
개시된 방법 또는 용도에 사용하기에 적합한 FGFR 억제제가 본 명세서에 제공된다. FGFR 억제제는 본 명세서에 기재된 치료 방법에 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우, 미국 출원 공개 제2013/0072457 A1호(본 명세서에 참고로 포함됨)에 개시된 FGFR 억제제(이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함)로 암을 치료할 수 있다.
일부 태양에서, 예를 들어, N-(3,5-다이메톡시-페닐)-N'-(1-메틸에틸)-N-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-6-일]에탄-1,2-다이아민(본 명세서에서 "JNJ-42756493" 또는 "JNJ493" 또는 에르다피티닙으로 지칭됨)(이의 임의의 호변이성체 형태, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함)으로 암을 치료할 수 있다. 일부 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙으로도 지칭되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
(I)
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염. 일부 태양에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 HCl 염이다. 바람직한 태양에서, 에르다피티닙 염기가 사용된다.
경구 팬-FGFR 키나제 억제제인 에르다피티닙(ERDA로도 지칭됨)은, 민감한 FGFR3 또는 FGFR2 유전자 변경을 갖는 국소 진행성 UC 또는 mUC를 가지며 12 개월 이내의 네오애쥬번트(neoadjuvant) 또는 애쥬번트(adjuvant) 백금-함유 화학요법을 포함하는 하나 이상의 선행 백금-함유 화학요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행된 성인 환자의 치료에 대해 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 승인되어 있다. 문헌[Loriot Y et al. NEJM. 2019;381:338-48]. 에르다피티닙은 mUC 및 FGFR 발현의 변경을 갖는 환자에서 임상적 이익 및 용인성을 나타냈다. 문헌[Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2015;33:3401-3408]; 문헌[Soria J-C, et al. Ann Oncol. 2016;27(Suppl 6):vi266-vi295. Abstract 781PD]; 문헌[Siefker-Radtke AO, et al. ASCO 2018. Abstract 4503]; 문헌[Siefker-Radtke A, et al. ASCO-GU 2018. Abstract 450].
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 문헌[Gavine, P.R., et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Res.April 15, 2012 72; 2045]에 기재된 바와 같은 N-[5-[2-(3,5-다이메톡시페닐)에틸]-2H-피라졸-3-일]-4-(3,5- 다이메틸피페라진-1-일)벤즈아미드(AZD4547)이다.
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 국제 출원 공개 WO2006/000420호에 기재된 바와 같은 3-(2,6-다이클로로-3,5-다이메톡시-페닐)-l-{6-[4-(4 에틸-피페라진-l-일)-페닐아미노]-피리미드-4-일}-메틸-우레아(NVP-BGJ398 또는 인피그라티닙으로도 알려짐)이다.
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 국제 출원 공개 WO2006/127926호에 기재된 바와 같은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-l-일)-lH-벤즈이미다졸-2-일]- lH-퀴놀린-2-온(도비티닙)이다.
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 문헌[Bello, E. et al., E-3810 Is a Potent Dual Inhibitor of VEGFR and FGFR that Exerts Antitumor Activity in Multiple Preclinical Models, Cancer Res February 15, 2011 71(A)1396-1405] 및 국제 출원 공개 WO2008/112408호에 기재된 바와 같은 6-(7-((l -아미노사이클로프로필)-메톡시)-6-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-N-메틸-1-나프타미드(AL3810)(루시타닙; E-3810)이다
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 문헌[Grunewald et al., Rogaratinib: A potent and selective pan-FGFR inhibitor with broad antitumor activity in FGFR-overexpressing preclinical cancer models, Int Journal of Cancer 145(5), 2019]에 기재된 바와 같은 (4-{[4-아미노-6-(메톡시메틸)-5-(7-메톡시-5-메틸-1-벤조티오펜-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-7-일]메틸}피페라진-2-온)(BAY1163877 또는 로가라티닙으로도 알려짐)이다
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 문헌[Sootome et al., Futibatinib Is a Novel Irreversible FGFR 1-4 Inhibitor That Shows Selective Antitumor Activity against FGFR-Deregulated Tumors, Cancer Res; 80(22) November 15, 2020]에 기재된 바와 같은 (1-[(3S)-[4-아미노-3-[(3,5-다이메톡시페닐)에티닐]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피롤리디닐]-2-프로펜-1-온)(TAS-120 또는 푸티바티닙으로도 알려짐)이다
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일부 실시 형태에서, 암은 FGFR 억제제로 치료될 수 있으며, 여기서 FGFR 억제제는 3-(2,6-다이플루오로-3,5-다이메톡시페닐)1-에틸-8-(모르폴린-4-일메틸)-1,3,4,7-테트라하이드로-2H-피롤로[3',2':5,6]피리도[4,3d] 피리미딘-2-온 (페미가티닙 또는 Pemazyre®로도 알려져 있음)이다
(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 및 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
부가적인 적합한 FGFR 억제제는 BAY1179470(Bayer), ARQ087(ArQule), ASP5878(Astellas), FF284(Chugai), FP-1039(GSK/FivePrime), Blueprint, LY-2874455(Lilly), RG-7444(Roche), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다(화학적으로 가능한 경우, 이의 임의의 호변이성체 또는 입체화학적 이성체 형태, 이의 N-옥사이드, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함함).
일 실시 형태에서 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 투여된다. 바람직한 실시 형태에서 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 염기 형태로 투여된다. 일 실시 형태에서 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 5 mg 염기 당량, 6 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 또는 9 mg 염기 당량에 상응하는 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 염기 형태로 5 mg, 6 mg, 8 mg, 또는 9 mg의 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 3 mg 염기 당량 또는 4 mg 염기 당량에 상응하는 양으로 투여된다. 일 실시 형태에서 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 염기 형태로 3 mg 또는 4 mg의 양으로 투여된다.
염은, 예를 들어, 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙을, 적절한 용매 중에 적절한 산과 반응시키는 단계에 의해 제조될 수 있다.
산 부가 염은 무기 및 유기 둘 모두의 산으로 형성될 수 있다. 산 부가 염의 예는 아세트산, 염산, 요오드화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 석신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산(메실레이트), 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 발레르산, 아세트산, 프로파노산, 부타노산, 말론산, 글루쿠론산, 및 락토비온산으로 이루어진 군으로부터 선택된 산으로 형성된 염을 포함한다. 산 부가 염의 다른 군은 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, DL-락트산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 히푸르산, 염산, 글루탐산, DL-말산, 메탄설폰산, 세바스산, 스테아르산, 석신산, 및 타르타르산으로부터 형성된 염을 포함한다.
일 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 용매화물의 형태로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "용매화물"은 에르다피티닙과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 소정의 경우에, 용매화물은 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 경우, 단리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 용액상(solution-phase) 및 단리가능한 용매화물 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용매화물을 형성할 수 있는 용매의 비제한적 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민 등을 포함한다.
용매화물은 약화학에서 잘 알려져 있다. 이들은 물질의 제조 공정에 중요할 수 있으며(예를 들어, 이들의 정제, 물질의 저장(예를 들어, 그의 안정성), 및 물질의 취급 용이성에 관련하여), 화학 합성의 단리 또는 정제 단계의 일부로서 종종 형성된다. 주어진 화합물을 제조하기 위해 사용되는 단리 조건 또는 정제 조건에 의해 수화물 또는 다른 용매화물이 형성되었는지 여부를 당업자는 표준 기술 및 오래 사용된 기술에 의해 결정할 수 있다. 그러한 기술의 예는 열중량 분석(TGA), 시차 주사 열량법(DSC), X-선 결정학(예를 들어, 단결정 X-선 결정학 또는 X-선 분말 회절), 및 고체-상태 NMR(SS-NMR, 매직 각 회전 NMR(Magic Angle Spinning NMR) 또는 MAS-NMR로도 알려짐)을 포함한다. 그러한 기술은 NMR, IR, HPLC, 및 MS와 같은 정도로 숙련된 화학자의 표준 분석 툴키트의 일부이다. 대안적으로 당업자는 특정 용매화물에 필요한 양의 용매를 포함하는 결정화 조건을 사용하여 신중하게 용매화물을 형성할 수 있다. 그 후에 상기 기재된 표준 방법을 사용하여 용매화물이 형성되었는지 여부를 규명할 수 있다. 임의의 복합체(예를 들어, 사이클로덱스트린과 같은 화합물과의 포접 복합체 또는 클라트레이트, 또는 금속과의 복합체)가 또한 포함된다.
추가로, 화합물은 하나 이상의 다형체(결정질) 또는 비정질 형태를 가질 수 있다.
화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함하며, 특정 원소에 대한 언급은 그의 범주 내에 그 원소의 모든 동위원소를 포함한다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 이들의 범주 내에 각각 12C, 13C 및 14C, 및 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 일 실시 형태에서, 방사성 동위원소를 함유하지 않는다. 그러한 화합물은 치료 용도로 바람직하다. 그러나, 다른 실시 형태에서, 화합물은 하나 이상의 방사성동위원소를 함유할 수 있다. 그러한 방사성동위원소를 함유하는 화합물은 진단 관련하여 유용할 수 있다.
치료 방법 및 용도
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 NSCLC, 특히 비-편평 NSCLC, 담관암종, 췌장암, 고등급 신경교종, 흉선암, 또는 난소암이다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 비-편평 NSCLC, 담관암종, 췌장암, 고등급 신경교종, 흉선암, 또는 난소암이다.
NSCLC를 치료하는 방법으로서, NSCLC, 특히 비-편평 NSCLC로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A이다.
담관암종을 치료하는 방법으로서, 담관암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, 또는 RRM2B-FGFR2이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-ENOX1 또는 FGFR2-PDE3A이다.
췌장암을 치료하는 방법으로서, 췌장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-GPHN이다.
고등급 신경교종을 치료하는 방법으로서, 고등급 신경교종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR3-ENOX1이다.
흉선암을 치료하는 방법으로서, 흉선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 IGSF3-FGFR1이다.
난소암을 치료하는 방법으로서, 난소암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 RHPN2-FGFR1이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합을 보유하고 최소 1개의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 확립된 임상 이익을 갖는 치료 옵션이 남아 있지 않은 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 기저 종양 유형에 대한 표준 치료 요법을 용인할 수 없었다. 일 실시 형태에서, 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합은 본 명세서의 실시 형태에 기재된 바와 같다. 일 실시 형태에서, 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합은 실시예 1A의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택되거나 실시예 1B의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택된 FGFR 돌연변이이다. 일 실시 형태에서, 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합은 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 융합이다. 일 실시 형태에서, 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합은 실시예 1A의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택되거나 실시예 1B의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택된 FGFR 돌연변이이거나 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 융합으로부터 선택된 FGFR 융합이다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 하나 이상의 FGFR 돌연변이, 또는 하나 이상의 FGFR 융합은 본 명세서의 실시 형태에 기재된 바와 같다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 실시예 1A의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택되거나 실시예 1B의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 융합이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 실시예 1A의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택되거나 실시예 1B의 표적 FGFR 돌연변이로부터 선택되거나 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 융합으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 담관암종을 치료하는 방법으로서, 담관암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-AHCYL1, FGFR2-AMOT, FGFR2-BICC1, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-ENOX1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-WAC, 및 FGFR3-TACC3으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-ENOX1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-WAC, 및 FGFR3-TACC3으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-AHCYL1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-AMOT이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CD2AP이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CFAP57이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-ENOX1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-KIAA1598이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-LGSN이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-NOL4이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-PAWR이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-PDE3A이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-POC1B이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-SYNPO2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TACC2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TBC1D4이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TRA2B이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-WAC이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다.
또한, 담관암종을 치료하는 방법으로서, 담관암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R, 및 FGFR2-V395D로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-V395D이다.
또한, 고등급 신경교종을 치료하는 방법으로서, 고등급 신경교종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1, FGFR2, 또는 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 및 FGFR2-IMPA1로부터 선택되거나 FGFR1-TACC1, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-TACC3, 및 FGFR3-TMEM247로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-ENOX1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-MYH14이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TMEM247이다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-IMPA1이다.
또한, 고등급 신경교종을 치료하는 방법으로서, 고등급 신경교종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, 및 FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 췌장암을 치료하는 방법으로서, 췌장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합 또는 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-MTUS1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-CIT, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIF6, FGFR2-NRBF2, FGFR2-ALDH1L1, 및 FGFR2-KIAA1598로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-MTUS1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-CIT, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIF6, FGFR2-NRBF2, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-KIAA1598, 및 FGFR2-PAWR로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합 또는 FGFR2 융합이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-MTUS1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-CIT, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIF6, FGFR2-NRBF2, 및 FGFR2-PTEN으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-MTUS1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-ATAD2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CIT이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-GKAP1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-GPHN이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-KCTD1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-KIF6이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-NRBF2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-PTEN이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-ALDH1L1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-KIAA1598이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-PAWR이다.
또한, 췌장암을 치료하는 방법으로서, 췌장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1, FGFR2, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 편평 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 편평 NSCLC로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합 또는 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3, FGFR3-TACC2, 및 WDR11-FGFR2로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TACC2이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 WDR11-FGFR2이다.
또한, 편평 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 편평 NSCLC로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R248C 및 FGFR3-S249C로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R248C이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다.
또한, 비-편평 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 비-편평 NSCLC로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1, FGFR3-TACC3, 및 FGFR2-CCDC102A로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1, FGFR3-TACC3, FGFR2-CCDC102A, 및 FGFR2-TACC2로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TACC2이다.
또한, 비-편평 NSCLC를 치료하는 방법으로서, 비-편평 NSCLC로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C, FGFR3-R399C, 및 FGFR3-S249C로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R399C이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다.
또한, 유방암을 치료하는 방법으로서, 유방암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합 또는 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-BICC1, 및 FGFR2-KIAA1598로부터 선택되거나, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, 및 FGFR2-TCERG1L로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-BICC1 FGFR2-KIAA1598, CD44-FGFR2 FGFR2-FAM24B로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-WHSC1L1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 WHSC1L1-FGFR1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-FKBP15이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TACC2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TBC1D4이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TCERG1L이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-KIAA1598이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 CD44-FGFR2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-FAM24B이다.
또한, 유방암을 치료하는 방법으로서, 유방암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R, FGFR2-K659M, FGFR3-R248C, 및 FGFR3-Y375C로부터 선택되거나, FGFR2-C382R 및 FGFR2-K659M으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-K659M이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R248C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-Y375C이다.
또한, 결장직장암을 치료하는 방법으로서, 결장직장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1 및 FGFR3-TACC3으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1이다.
또한, 결장직장암을 치료하는 방법으로서, 결장직장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-L770V, FGFR3-A500T, 및 FGFR3-F384L로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-L770V이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-A500T이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-F384L이다.
또한, 자궁내막암을 치료하는 방법으로서, 자궁내막암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 자궁내막암을 치료하는 방법으로서, 자궁내막암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR1 또는 FGFR2 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R, FGFR2-D101Y, FGFR2-L551F, 및 FGFR2-Y375C로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-S125L, FGFR2-C382R, FGFR2-D101Y, FGFR2-L551F, 및 FGFR2-Y375C로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-S125L이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-D101Y이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-L551F이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C이다.
또한, 위암을 치료하는 방법으로서, 위암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합 또는 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3 및 FGFR2-HTRA1로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2-HTRA1이다.
또한, 위암을 치료하는 방법으로서, 위암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C, FGFR3-S249C, 및 FGFR3-A500T로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-A500T이다.
또한, 난소암을 치료하는 방법으로서, 난소암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합 또는 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-RHPN2, FGFR2-AGAP1, 및 FGFR2-CLOCK로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 RHPN2-FGFR1, FGFR2-AGAP1, 및 FGFR2-CLOCK로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-RHPN2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 RHPN2-FGFR1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-AGAP1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CLOCK이다.
또한, 난소암을 치료하는 방법으로서, 난소암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다.
또한, 원발 기원 불명의 암종을 치료하는 방법으로서, 원발 기원 불명의 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TBC1D5 및 FGFR2-BICC1로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TBC1D5, FGFR2-BICC1, FGFR2-CTNND2, 및 FGFR2-YPEL5로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TBC1D5이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CTNND2이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-YPEL5이다.
또한, 원발 기원 불명의 암종을 치료하는 방법으로서, 원발 기원 불명의 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C, FGFR2-S267P, 및 FGFR2-Y375C로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-S267P이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C이다.
또한, 자궁경부암을 치료하는 방법으로서, 자궁경부암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, 및 FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR3 융합이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-TACC3이다.
또한, 자궁경부암을 치료하는 방법으로서, 자궁경부암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다.
또한, 편평 세포 두경부암을 치료하는 방법으로서, 편평 세포 두경부암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다.
또한, 편평 세포 두경부암을 치료하는 방법으로서, 편평 세포 두경부암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C 및 FGFR3-S371G로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S371G이다.
또한, 식도암을 치료하는 방법으로서, 식도암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-JAKMIP1 및 FGFR3-TACC3으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-JAKMIP1이다.
또한, 식도암을 치료하는 방법으로서, 식도암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R248C이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-A500T이다.
또한, 저등급 신경교종을 치료하는 방법으로서, 저등급 신경교종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR1 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1, FGFR2-VPS35, 및 FGFR3-TACC3으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-VPS35이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-TACC1이다.
또한, 저등급 신경교종을 치료하는 방법으로서, 저등급 신경교종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR1 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E이다.
또한, 전립선암을 치료하는 방법으로서, 전립선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-WHSC1이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 WHSC1-FGFR3이다.
또한, 전립선암을 치료하는 방법으로서, 전립선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R248C이다.
또한, 타액선암을 치료하는 방법으로서, 타액선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-PLAG1이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합 및 FGFR 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합 및 FGFR 돌연변이는 FGFR1-PLAG1 및 FGFR2-C382R이다. 또한, 타액선암을 치료하는 방법으로서, 타액선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R, FGFR2-F276C, 및 FGFR2-Y375C로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, 및 FGFR2-Y375C로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-C382R이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-F276C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-E565A이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-W72C이다. 일 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-E565A 및 FGFR2-W72C이다.
또한, 기저 세포 암종을 치료하는 방법으로서, 기저 세포 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 기저 세포 암종을 치료하는 방법으로서, 기저 세포 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-S252L이다.
또한, 흉선암을 치료하는 방법으로서, 흉선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 IGSF3-FGFR1이다.
또한, 흉선암을 치료하는 방법으로서, 흉선암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 소장 선암종을 치료하는 방법으로서, 소장 선암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 소장 선암종을 치료하는 방법으로서, 소장 선암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 간세포 암종을 치료하는 방법으로서, 간세포 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 간세포 암종을 치료하는 방법으로서, 간세포 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 미세낭성 부속기 암종을 치료하는 방법으로서, 미세낭성 부속기 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 미세낭성 부속기 암종을 치료하는 방법으로서, 미세낭성 부속기 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 유극세포 암종을 치료하는 방법으로서, 유극세포 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 유극세포 암종을 치료하는 방법으로서, 유극세포 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 위장관 간질 종양을 치료하는 방법으로서, 위장관 간질 종양으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 위장관 간질 종양을 치료하는 방법으로서, 위장관 간질 종양으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249F이다.
또한, 부갑상선 암종을 치료하는 방법으로서, 부갑상선 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR1 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-BAG4이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 BAG4-FGFR1이다.
또한, 부갑상선 암종을 치료하는 방법으로서, 부갑상선 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 연조직 육종을 치료하는 방법으로서, 연조직 육종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합, 특히 FGFR1 융합이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR1-MTUS1이다.
또한, 연조직 육종을 치료하는 방법으로서, 연조직 육종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR1 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E이다.
또한, cup-증후군을 치료하는 방법으로서, cup-증후군으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-BICC1이다.
또한, cup-증후군을 치료하는 방법으로서, cup-증후군으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 항문 선암종을 치료하는 방법으로서, 항문 선암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 항문 선암종을 치료하는 방법으로서, 항문 선암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-R428C이다.
또한, 항문 선양 낭성 암종을 치료하는 방법으로서, 선양 낭성 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 선양 낭성 암종을 치료하는 방법으로서, 항문 선양 낭성 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-P253L이다.
또한, 결막 표피양 암종을 치료하는 방법으로서, 결막 표피양 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 결막 표피양 암종을 치료하는 방법으로서, 결막 표피양 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S294C이다.
또한, 십이지장암을 치료하는 방법으로서, 십이지장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-TACC2이다.
또한, 십이지장암을 치료하는 방법으로서, 십이지장암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 담낭 암종을 치료하는 방법으로서, 담낭 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 담낭 암종을 치료하는 방법으로서, 담낭 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR2 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR2-Y375C이다.
또한, 생식 세포 종양을 치료하는 방법으로서, 생식 세포 종양으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 생식 세포 종양을 치료하는 방법으로서, 생식 세포 종양으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-P250R이다.
또한, 중피종을 치료하는 방법으로서, 중피종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-GOLGA2이다.
또한, 중피종을 치료하는 방법으로서, 중피종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 악성 소원형세포 종양을 치료하는 방법으로서, 악성 소원형세포 종양으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다.
또한, 악성 소원형세포 종양을 치료하는 방법으로서, 악성 소원형세포 종양으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이, 특히 FGFR3 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 돌연변이는 FGFR3-S249C이다.
또한, 고환암을 치료하는 방법으로서, 고환암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR3 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-TACC3이다.
또한, 고환암을 치료하는 방법으로서, 고환암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 갑상선 암종을 치료하는 방법으로서, 갑상선 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 융합, 특히 FGFR2 융합인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR3-SENP6이다.
또한, 갑상선 암종을 치료하는 방법으로서, 갑상선 암종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이인 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR1 돌연변이, FGFR2 돌연변이, 또는 FGFR3 돌연변이이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 다형성 교모세포종, 저등급 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 횡문근육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 유잉 육종, 또는 수모세포종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 다형성 교모세포종을 치료하는 방법으로서, 다형성 교모세포종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에게 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 다형성 교모세포종, 저등급 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 횡문근육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 유잉 육종, 또는 수모세포종이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 다형성 교모세포종으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 다형성 교모세포종, 저등급 신경교종, 모양세포성 성상세포종, 횡문근육종, 윌름 종양, 신경아세포종, 유잉 육종, 또는 수모세포종이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 소아 환자에서 다형성 교모세포종의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 6세 이상 내지 12세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 12세 이상 내지 15세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15세 이상 내지 18세 미만이다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합, 특히 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 객관적 반응률을 개선하는 방법으로서, 상기 환자 또는 상기 환자의 집단에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 객관적 반응률은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 객관적 반응률은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 29%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 29.2%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 29% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 22% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 또는 36%이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 유방암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 편평 세포 두경부암, 자궁경부암, 저등급 신경교종, 비-편평 NSCLC, 식도암, 원발 기원 불명의 암종, 전립선암, 타액선암, 기저세포 암종(basocellular carcinoma), 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 또는 흉선암이다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합을 보유하고 최소 1개의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 확립된 임상 이익을 갖는 치료 옵션이 남아 있지 않은 환자 집단에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 상기 환자 집단에서의 객관적 반응률은 상기 기재된 바와 같은 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 기저 종양 유형에 대한 표준 치료 요법을 용인할 수 없었다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 하나 이상의 FGFR 유전자 융합을 보유하는 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 객관적 반응률을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 객관적 반응률은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 객관적 반응률은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 31.3%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 30%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 30% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 31%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 31% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 22%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 또는 36%이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 유방암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 편평 세포 두경부암, 자궁경부암, 저등급 신경교종, 비-편평 NSCLC, 식도암, 원발 기원 불명의 암종, 전립선암, 타액선암, 기저세포 암종, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 또는 흉선암이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 하나 이상의 FGFR 유전자 돌연변이를 보유하는 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 객관적 반응률을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 객관적 반응률은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 객관적 반응률은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 25.7%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 26%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 25.7% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 26.8%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 27%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 22% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 26% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 객관적 반응률은 약 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 또는 36%이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 유방암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 편평 세포 두경부암, 자궁경부암, 저등급 신경교종, 비-편평 NSCLC, 식도암, 원발 기원 불명의 암종, 전립선암, 타액선암, 기저세포 암종, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 또는 흉선암이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 하나 이상의 FGFR 유전자 융합을 보유하는 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 객관적 반응률을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 객관적 반응률은 연구자-평가된다. 객관적 반응률은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 연구자-평가된 반응의 중위 지속기간은 약 26.4% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 연구자-평가된 객관적 반응률은 약 26% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 연구자-평가된 객관적 반응률은 약 22% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 객관적 반응률, 구체적으로는 연구자-평가된 객관적 반응률은 약 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 또는 36%이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 반응의 중위 지속기간을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 반응의 중위 지속기간은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 반응의 중위 지속기간은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응의 중위 지속기간은 약 6.90 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응의 중위 지속기간은 약 6.93 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응의 중위 지속기간은 약 6.93 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응의 중위 지속기간은 약 6.9 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응의 중위 지속기간은 약 6.9 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응의 중위 지속기간은 약 5.0 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 반응의 중위 지속기간은 약 5.0 개월, 5.1 개월, 5.2 개월, 5.3 개월, 5.4 개월, 5.5 개월, 5.6 개월, 적어도 약 5.7 개월, 5.8 개월, 5.9 개월, 6.0 개월, 6.1 개월, 6.2 개월, 6.3 개월, 6.4 개월, 6.5 개월, 6.6 개월, 6.7 개월, 6.8 개월, 6.9 개월, 7.0 개월, 7.1 개월, 7.2 개월, 7.3 개월, 7.4 개월, 7.5 개월, 7.6 개월, 7.8 개월, 7.9 개월, 8.0 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 유방암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 편평 세포 두경부암, 자궁경부암, 저등급 신경교종, 비-편평 NSCLC, 식도암, 원발 기원 불명의 암종, 전립선암, 타액선암, 기저세포 암종, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 또는 흉선암이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 반응의 중위 지속기간을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 반응의 중위 지속기간은 연구자-평가된다. 반응의 중위 지속기간은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 연구자-평가된 반응의 중위 지속기간은 약 7.1 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 연구자-평가된 반응의 중위 지속기간은 약 7 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 연구자-평가된 반응의 중위 지속기간은 약 7 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응의 중위 지속기간, 구체적으로는 연구자-평가된 반응의 중위 지속기간은 약 5.0 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 반응의 중위 지속기간은 약 5.0 개월, 5.1 개월, 5.2 개월, 5.3 개월, 5.4 개월, 5.5 개월, 5.6 개월, 적어도 약 5.7 개월, 5.8 개월, 5.9 개월, 6.0 개월, 6.1 개월, 6.2 개월, 6.3 개월, 6.4 개월, 6.5 개월, 6.6 개월, 6.7 개월, 6.8 개월, 6.9 개월, 7.0 개월, 7.1 개월, 7.2 개월, 7.3 개월, 7.4 개월, 7.5 개월, 7.6 개월, 7.8 개월, 7.9 개월, 8.0 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합을 보유하고 최소 1개의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 확립된 임상 이익을 갖는 치료 옵션이 남아 있지 않은 환자 집단에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 상기 환자 집단에서의 반응의 중위 지속기간은 상기 기재된 바와 같은 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 기저 종양 유형에 대한 표준 치료 요법을 용인할 수 없었다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 질환 제어율을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 질환 제어율은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 질환 제어율은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 약 72.5%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 약 72% 이상 또는 약 72.5% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 약 77.4%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 약 77.4% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 약 75% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 72.0%, 72.5%, 73%, 73.5%, 74%, 74.5%, 75%, 75.5%, 76%, 76.6%, 77%, 77.7%, 또는 78%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 질환 제어율, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 질환 제어율은 75.0%, 75.1%, 75.2%, 75.3%, 75.4%, 75.5%, 75.6%, 75.7%, 75.8%, 75.9%, 76.0%, 76.1%, 76.2%, 76.3%, 76.4%, 76.5%, 76.6%, 76.7%, 76.8%, 76.9%, 77.0%, 77.1%, 77.2%, 77.3%, 77.4%, 77.5%, 77.6%, 77.7%, 77.8%, 77.9%, 78.0%, 78.1%, 78.2%, 78.3%, 78.4%, 78.5%, 78.6%, 78.7%, 78.8%, 78.9%, 또는 79.0%이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 유방암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 편평 세포 두경부암, 자궁경부암, 저등급 신경교종, 비-편평 NSCLC, 식도암, 원발 기원 불명의 암종, 전립선암, 타액선암, 기저세포 암종, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 또는 흉선암이다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합을 보유하고 최소 1개의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 확립된 임상 이익을 갖는 치료 옵션이 남아 있지 않은 환자 집단에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 상기 환자 집단에서의 질환 제어율은 상기 기재된 바와 같은 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 기저 종양 유형에 대한 표준 치료 요법을 용인할 수 없었다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 반응까지의 중위 시간을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 질환 제어율은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 반응까지의 중위 시간은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응까지의 중위 시간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응까지의 중위 시간은 약 1 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응까지의 중위 시간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응까지의 중위 시간은 약 1.4 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 반응까지의 중위 시간, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 반응까지의 중위 시간은 약 1.0 개월, 1.1 개월, 1.2 개월, 1.3 개월, 1.4 개월, 1.5 개월, 1.6 개월, 1.7 개월, 1.8 개월, 1.9 개월, 또는 2.0 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 유방암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 편평 세포 두경부암, 자궁경부암, 저등급 신경교종, 비-편평 NSCLC, 식도암, 원발 기원 불명의 암종, 전립선암, 타액선암, 기저세포 암종, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 또는 흉선암이다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합을 보유하고 최소 1개의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 확립된 임상 이익을 갖는 치료 옵션이 남아 있지 않은 환자 집단에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 상기 환자 집단에서의 반응까지의 중위 시간은 상기 기재된 바와 같은 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 기저 종양 유형에 대한 표준 치료 요법을 용인할 수 없었다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 임상 이익률을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 임상 이익률은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 임상 이익률은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 임상 이익률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 임상 이익률은 약 46.1%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 임상 이익률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 임상 이익률은 약 46%이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 임상 이익률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 임상 이익률은 약 46% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 임상 이익률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 임상 이익률은 약 40% 또는 약 40% 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 임상 이익률, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 임상 이익률은 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50%이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 중위 무진행 생존을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 중위 무진행 생존은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 중위 무진행 생존은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 무진행 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 무진행 생존은 약 4.2 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 무진행 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 무진행 생존은 약 4 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 무진행 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 무진행 생존은 약 4 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 무진행 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 무진행 생존은 약 3 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 무진행 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 무진행 생존은 3 개월, 3.5 개월, 4 개월, 또는 4.5 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 암을 갖는 환자 또는 환자의 집단에서 중위 전체 생존을 개선하는 방법으로서, 상기 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 중위 전체 생존은 독립 평가 위원회에 의해 평가된다. 중위 전체 생존은 환자의 개체 또는 집단에 대해 결정될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 전체 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 전체 생존은 약 10.94 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 전체 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 전체 생존은 약 11 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 전체 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 전체 생존은 약 11 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 전체 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 전체 생존은 약 9 개월 이상이다. 소정 실시 형태에서, 암을 갖는 환자의 집단에 대해, 중위 전체 생존, 구체적으로는 독립 평가 위원회에 의해 평가된 중위 전체 생존은 9 개월, 9.5 개월, 10 개월, 10.5 개월, 11 개월, 11.5 개월, 또는 12 개월이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 객관적 반응률, 반응의 중위 지속기간, 질환 제어율, 반응까지의 중위 시간, 임상 이익률, 무-진행 생존, 또는 전체 생존에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 객관적 반응률에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 반응의 중위 지속기간에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 질환 제어율에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 반응까지의 중위 시간에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 임상 이익률에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 무-진행 생존에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 투여는, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단에 비해 전체 생존에 의해 측정되는 바와 같이 개선된 항-종양 활성을 제공한다.
전술한 치료 방법 중 어느 하나에서, 소정 실시 형태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양, 특히 본 명세서에 제공된 임의의 종양 또는 종양의 목록으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합, 특히 본 명세서에 제공된 임의의 FGFR 돌연변이 또는 융합 또는 FGFR 돌연변이 또는 융합의 목록을 보유하고 최소 1개의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 확립된 임상 이익을 갖는 치료 옵션이 남아 있지 않은 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 상기 환자 집단에서의 객관적 반응률은 상기 기재된 바와 같은 방법이 또한 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 기저 종양 유형에 대한 표준 치료 요법을 용인할 수 없었다.
전술한 치료 방법 중 어느 하나에서, 소정 실시 형태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 진행성 고형 종양, 특히 본 명세서에 제공된 임의의 종양 또는 종양의 목록으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합, 특히 본 명세서에 제공된 임의의 FGFR 돌연변이 또는 융합 또는 FGFR 돌연변이 또는 융합의 목록을 보유하고 하나 이상의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 효과적인 대안적 치료가 없는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다.
전술한 치료 방법 중 어느 하나에서, 소정 실시 형태에서, 암을 치료하는 방법으로서, 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양, 특히 본 명세서에 제공된 임의의 종양 또는 종양의 목록으로 진단되었고 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합, 특히 본 명세서에 제공된 임의의 FGFR 돌연변이 또는 융합 또는 FGFR 돌연변이 또는 융합의 목록을 보유하고 선행 요법 후에 진행되었고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다.
소정의 실시 형태에서, 항-종양 활성의 개선은 치료 표준에 비교한 것이다. 소정 실시 형태에서, 항-종양 활성의 개선은 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙를 이용한 치료가 없는 것에 비교한 것이다.
일부 실시 형태에서, FGFR 억제제가 투여되는 환자 또는 환자의 집단, 및 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙을 이용한 치료를 받지 않는 암을 갖는 환자의 비교 집단은, 둘 모두 동일하거나 유사한 선행 치료 계획에 의해 이전에 치료되었다.
소정 실시 형태에서, 환자 집단은 실시예에서 본 명세서에 상술된 임상 시험을 완료한 환자 집단으로서 정의된다. 소정 실시 형태에서, 환자는 성인이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 임의로 15 내지 18세 미만의 청소년이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 임의로 12 내지 15세 미만의 청소년이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 임의로 6 내지 12세 미만의 소아 환자이다.
본 명세서에 기재된 각각의 치료 방법에 대해, 치료 방법은 또한 기재된 적응증의 치료를 위한 의약을 제조하는 방법으로서, 또는 기재된 적응증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도로서, 또는 기재된 적응증의 치료에 사용하기 위한, 일반적으로 FGFR 억제제, 또는 구체적으로는 에르다피티닙으로서 프레임화될 수 있음이 이해될 것이다. 기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, FGFR 융합은 FGFR 단백질이 온전한 FGFR 키나제 도메인을 갖는 임의의 FGFR 융합에 의한 것일 수 있다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 융합은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR2 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, FGFR 돌연변이는 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR1 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR1 융합, FGFR2 융합, 또는 FGFR3 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 융합 또는 FGFR3 융합을 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR3 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양이다. 소정 실시 형태에서, 적응증은 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR2 돌연변이 또는 FGFR3 돌연변이를 갖는 진행성 고형 종양이다.
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-PTEN, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-CTNND2, FGFR2-YPEL5, FGFR2-SENP6, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1이다.
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, BAG4-FGFR1, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, RHPN2-FGFR1, FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, WHSC1-FGFR3, CD44-FGFR2, FGFR2-CTNND2, FGFR2-FAM24B, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-SENP6, FGFR2-YPEL5, FGFR3-JAKMIP1, WDR11-FGFR2, FGFR1-S125L, FGFR2-E565A, FGFR2-P253L, FGFR2-W72C, FGFR3-P250R, 또는 FGFR3-R399C이다.
기재된 실시 형태 중 어느 하나에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-SENP6, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-TACC3, FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, 또는 FGFR3-S249C이다.
소정 실시 형태에서, 대상체는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 투여 전에 하나 이상의 전신 요법 라인을 받았다. 대상체는 전이성 설정에서 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 투여 전에 하나 이상의 전신 요법 라인을 받았다. 일 실시 형태에서, 대상체는 하나 이상의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고 그에 대해 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 투여 전에 확립된 임상 이익을 갖는 추가의 이용가능한 요법이 없다. 일 실시 형태에서, 대상체는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 투여 전의 하나 이상의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행되었고, 그는 표준 요법을 용인할 수 없다.
소정 실시 형태에서, 상기 방법 또는 용도는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 FGFR 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 융합, 또는 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 상기 방법 또는 용도는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 FGFR 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 돌연변이 중 하나 이상의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합이다.
소정 실시 형태에서, 상기 방법 또는 용도는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 환자가 FGFR 융합, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 융합, 또는 하나 이상의 FGFR 유전자 변경, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 유전자 변경 중 하나 이상을 보유하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합이다. 소정 실시 형태에서, 상기 방법 또는 용도는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 환자가 FGFR 돌연변이, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 FGFR 돌연변이 중 하나 이상을 보유하는지를 결정하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시 형태에서, 환자는 FGFR 억제제의 최초 투여일에 15세 이상이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 18세 이상의 성인이다. 소정 실시 형태에서, 환자는 15 내지 18세 미만의 청소년이다. 추가의 실시 형태에서, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 매일, 특히 매일 1회 투여된다. 또 추가의 실시 형태에서, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 경구 투여된다. 소정 실시 형태에서, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은, 연속 매일 투여 스케줄로 경구 투여된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 8 mg의 용량으로 경구 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이의"는 연령 범위 하한(lower age range)을 포함한다. 예를 들어, 15세와 18세 미만 사이는 15세인 환자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령, 예를 들어 18세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 8 mg, 특히 매일 1회 8 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나, 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 9 mg으로 상향-적정되는 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 연속 매일 투여 스케줄로 매일 1회 약 8 mg의 용량으로 경구 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 약 7.0 mg/dL 미만인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 8 mg/일로부터 9 mg/일로 증가되며, 특히, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 8 mg/일로부터 9 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 8 mg/일로부터 9 mg/일로 증가되며, 특히, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 8 mg/일로부터 9 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 8 mg으로부터 9 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 소정 실시 형태에서, 포스페이트 결합제는 세벨라머이다. 소정 실시 형태에서, 8 mg/일은 매일 1회 8 mg이다. 소정 실시 형태에서, 9 mg/일은 매일 1회 9 mg이다.
일부 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제의 최초 투여일에 12세 내지 15세 미만이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이의"는 연령 범위 하한을 포함한다. 예를 들어, 12세와 15세 미만 사이는 12세인 환자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령, 예를 들어, 15세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 5 mg, 특히 매일 1회 5 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 6 mg, 특히 매일 1회 6 mg으로 상향-적정되는 옵션을 갖고, 8 mg, 특히 매일 1회 8 mg으로 상향-적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정, 특히 매일 1회 5 mg으로부터 매일 1회 6 mg으로의 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 환자가 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 매일 1회 5 mg으로부터 매일 1회 6 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 일 실시 형태에서, 상향-적정, 특히 매일 1회 5 mg으로부터 매일 1회 6 mg으로의 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 환자가 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 매일 1회 5 mg으로부터 매일 1회 6 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 일 실시 형태에서, C1D14 + 2 일, 더욱 특히 C1D14에 6 mg으로 이미 상향-적정된 사람들의 경우, 상향-적정, 특히 매일 1회 6 mg으로부터 매일 1회 8 mg으로의 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 환자가 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 매일 1회 6 mg으로부터 매일 1회 8 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 소정 실시 형태에서, 포스페이트 결합제는 세벨라머이다. 소정 실시 형태에서, 5 mg/일은 매일 1회 5 mg이다. 소정 실시 형태에서, 6 mg/일은 매일 1회 6 mg이다. 소정 실시 형태에서, 8 mg/일은 매일 1회 8 mg이다.
소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 7 또는 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 7 또는 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 치료 개시 후 14 일에, 또는 치료의 제2 주기의 제7일에 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 5 mg으로부터 6 mg으로의, 또는 6 mg으로부터 8 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 소정 실시 형태에서, 포스페이트 결합제는 세벨라머이다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 7 또는 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 2-단계 상향-적정(5 mg으로부터 6 mg으로, 그리고 6 mg으로부터 8 mg으로)은 단계적이며, 즉, 대상체는 5 mg으로부터 8 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 환자가 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 6세 내지 12세 미만인 경우에, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 약 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이의"는 연령 범위 하한을 포함한다. 예를 들어, 6세와 12세 미만 사이는 6세인 환자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령, 예를 들어 12세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만, 특히 7.0 mg/dL 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 4 mg, 특히 매일 1회 4 mg으로 상향-적정되는 옵션을 갖고, 4 mg으로부터 5 mg으로, 특히 매일 1회 5 mg으로 상향-적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 3 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 추가로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 치료 개시 후 14 일에, 또는 치료의 제2 주기의 제7일에 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 3 mg으로부터 4 mg으로의, 또는 4 mg으로부터 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에, 또는 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 혈청 PO4 수준이 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 경우, 3 mg으로부터 4 mg으로의, 또는 4 mg으로부터 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 추가로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 2-단계 상향-적정(3 mg으로부터 4 mg으로, 그리고 4 mg으로부터 5 mg으로)은 단계적이며, 즉, 대상체는 3 mg으로부터 5 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않는다. 소정 실시 형태에서 3 mg/일은 매일 1회 3 mg이다. 소정 실시 형태에서, 4 mg/일은 매일 1회 4 mg이다. 소정 실시 형태에서, 5 mg/일은 매일 1회 5 mg이다.
일부 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제의 최초 투여일에 6세 내지 12세 미만이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이의"는 연령 범위 하한을 포함한다. 예를 들어, 6세와 12세 미만 사이는 6세인 환자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령, 예를 들어, 12세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 4 mg, 특히 매일 1회 4 mg으로 상향-적정되는 옵션을 갖고, 5 mg, 특히 매일 1회 5 mg으로 상향-적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정, 특히 매일 1회 3 mg으로부터 매일 1회 4 mg으로의 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 환자가 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 매일 1회 3 mg으로부터 매일 1회 4 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 일 실시 형태에서, 상향-적정, 특히 매일 1회 3 mg으로부터 매일 1회 4 mg으로의 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 환자가 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 매일 1회 3 mg으로부터 매일 1회 4 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 일 실시 형태에서, C1D14 + 2 일, 더욱 특히 C1D14에 4 mg으로 이미 상향-적정된 사람들의 경우, 상향-적정, 특히 매일 1회 4 mg으로부터 매일 1회 5 mg으로의 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 환자가 7 mg/dL 미만이거나 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 특히 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우, 매일 1회 4 mg으로부터 매일 1회 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제의 투여를 수반한다. 소정 실시 형태에서, 포스페이트 결합제는 세벨라머이다. 소정 실시 형태에서, 3 mg/일은 매일 1회 3 mg이다. 소정 실시 형태에서, 4 mg/일은 매일 1회 4 mg이다. 소정 실시 형태에서, 5 mg/일은 매일 1회 5 mg이다.
소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 고체 투여 형태로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 정제이다.
에르다피티닙을 이용한 치료는 표 A에 기재된 바와 같이 에르다피티닙-관련 독성에 기초하여 중단되거나 변형되어야 한다.
[표 A]
임의의 등급의 독성(등급 1 내지 4)을 갖는 대상체에게는 적용가능한 경우에 대증 치료가 제공되어야 한다.
약물-관련 독성으로 인해 에르다피티닙이 1 주 이상 동안 연속적으로 중단되는 경우, 독성으로부터의 회복 후에 동일한 용량 수준 또는 제1 감소 용량 수준으로 연구 약물이 재도입될 수 있다(표 B, 표 C, 및 표 D의 용량 감소 수준 참조). 제2 용량 감소는 약물-관련 독성의 제2 발생 후에 구현될 수 있다.
허용가능한 수준으로 해소(예를 들어, 등급 1 이하의 비-혈액학적 독성 또는 기준선으로 복귀)되지 못하는 약물-관련 유해 사건으로 인해 에르다피티닙이 28 일 초과 동안 보류되어야 하는 경우, 대상체가 치료로부터 이익을 도출하고 있었고, 계속되는 에르다피티닙을 이용한 치료가 대상체에게 최선임을 연구자가 입증할 수 있는 경우를 제외하고는, 에르다피티닙을 이용한 치료는 중단되어야 한다. 스폰서의 의료 모니터가 평가에 동의하는 경우, 에르다피티닙을 동일하거나 더 낮은 용량(표 B, 표 C, 및 표 D)으로 재-시작할 수 있다.
에르다피티닙이 용량-감소되고 이러한 용량-감소에 대한 이유였던 유해 사건이 완전히 해소되었다면, 대상체가 치료로부터 이익을 도출하고 있었고, 에르다피티닙의 용량 재-상승이 대상체에게 최선임을 연구자가 입증할 수 있고, 의료 모니터가 평가에 동의하는 경우, 용량은 다음으로 더 높은 용량으로 재-상승될 수 있다.
임상적으로 유의한 손상된 상처 치유 또는 임박한 수술 또는 잠재적 출혈 합병증의 모든 경우에, 용량 투여를 중지하고, 적절한 임상 실험실 데이터(예를 들어, 응고 파라미터)를 신중하게 모니터링하고, 적용가능한 경우에 지원 요법을 투여할 것이 권장된다. 용량 투여는 연구자의 평가에 따라 그것이 안전하고 적절한 용량으로 간주될 경우에 재시작될 수 있다.
[표 B]
[표 C]
[표 D]
FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
또한, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 추가로 기재된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 또 추가로 기재되며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. FGFR 억제제는 치료적 유효 용량으로 투여되어야 한다.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 샘플을 평가하는 단계
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대해 평가하는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대해 평가하는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는지를 결정하는 단계; 및 환자가 FGFR 융합 중 하나 이상을 보유하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는지를 결정하는 단계; 및 환자가 FGFR 융합 중 하나 이상을 보유하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다. 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다.
또한, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다.
또한, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 융합의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 한다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단된 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다. 일 실시 형태에서, FGFR 억제제는 에르다피티닙이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다.
암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료에 사용하기 위한 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종이다.
또한, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료에 사용하기 위한 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 에르다피티닙은, 하나 이상의 FGFR 변경의 존재에 대한 환자로부터의 생물학적 샘플의 평가 후에, 그리고 하나 이상의 FGFR 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 투여되거나 투여되어야 하고, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종이다. 소정 실시 형태에서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종이다.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하거나 환자가 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는지를 결정하기 위한 하기 방법은 상기 개시된 치료 방법 및 용도 중 어느 하나에 동일하게 적용된다.
개시된 방법은 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 환자로부터의 생물학적 샘플 내에 존재하는 경우에 환자에서 암을 치료하기에 적합하다. 일부 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자, 특히 하나 이상의 FGFR1, FGFR2, 또는 FGFR3 융합 유전자일 수 있다. 일부 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 돌연변이, 특히 하나 이상의 FGFR1, FGFR2, 또는 FGFR3 돌연변이일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 조합이 환자로부터의 생물학적 샘플 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, FGFR 유전자 변경은 하나 이상의 FGFR 융합 유전자 및 하나 이상의 FGFR 돌연변이일 수 있다.
예시적인 FGFR 변경은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 제공되며, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
소정 실시 형태에서, 예시적인 FGFR 변경은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 제공되며, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-PTEN, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
소정 실시 형태에서, 예시적인 FGFR 변경은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 제공되며, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-ENOX1, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
예시적인 FGFR 변경은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 제공되며, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-CTNND2, FGFR2-YPEL5, FGFR2-SENP6, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
예시적인 FGFR 변경은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 제공되며, FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, BAG4-FGFR1, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, RHPN2-FGFR1, FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, WHSC1-FGFR3, CD44-FGFR2, FGFR2-CTNND2, FGFR2-FAM24B, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-SENP6, FGFR2-YPEL5, FGFR3-JAKMIP1, WDR11-FGFR2, FGFR1-S125L, FGFR2-E565A, FGFR2-P253L, FGFR2-W72C, FGFR3-P250R, 또는 FGFR3-R399C, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
예시적인 FGFR 변경은 표 9, 표 14, 또는 표 19에 제공되며, FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-SENP6, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-TACC3, FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, 또는 FGFR3-S249C, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하기에 적합한 방법은 본 명세서의 방법 섹션 및 WO 2016/048833호 및 미국 특허 출원 제16/723,975호에 기재되어 있으며, 이들은 전체적으로 본 명세서에 포함된다. 예를 들어, 그리고 제한하고자 하는 의도 없이, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 단계는 하기 단계의 임의의 조합을 포함할 수 있다: 생물학적 샘플로부터 RNA를 단리하는 단계; RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계; 및 cDNA(사전-증폭되거나 사전-증폭되지 않음)를 증폭시키는 단계. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 생물학적 샘플을 평가하는 단계는, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경에 결합하고 증폭시키는 프라이머의 쌍으로 환자로부터의 cDNA를 증폭시키는 단계; 및 하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는지 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 일부 태양에서, cDNA는 사전-증폭될 수 있다. 본 개시내용의 일부 태양에서, 평가하는 단계는 샘플로부터 RNA를 단리하는 단계, 단리된 RNA로부터 cDNA를 합성하는 단계, 및 cDNA를 사전-증폭시키는 단계를 포함할 수 있다.
하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재는, 진단시, 종양 절제 후, 제1-요법 라인 후, 임상 치료 중, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 임의의 적합한 시점에 평가될 수 있다.
예를 들어, 환자로부터 취해진 생물학적 샘플을 분석하여, 환자가 앓고 있거나 앓고 있을 수 있는 병태 또는 질환, 예컨대 암이 FGFR의 수준 또는 활성의 상향-조절 또는 정상 FGFR 활성으로의 경로의 감작화, 또는 성장 인자 리간드 수준 또는 성장 인자 리간드 활성과 같은 이들 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절, 또는 FGFR 활성화의 하류에 있는 생화학적 경로의 상향조절로 이어지는 유전자 비정상 또는 비정상 단백질 발현을 특징으로 하는 것인지 여부를 결정할 수 있다.
FGFR 신호의 활성화 또는 감작화를 유발하는 그러한 비정상의 예는 세포자멸 경로의 상실 또는 억제, 수용체 또는 리간드의 상향-조절, 또는 수용체 또는 리간드의 유전자 변경, 예를 들어 PTK 변이체의 존재를 포함한다. FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 또는 FGFR4의 유전자 변경 또는 FGFR1의 상향-조절, 특히 과-발현, 또는 FGFR2 또는 FGFR3의 기능-획득 유전자 변경을 갖는 종양은 FGFR 억제제에 특히 민감할 수 있다.
방법, 승인된 약물 제품, 및 용도는 투여 단계 전에 생물학적 샘플 내의 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재를 평가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
진단 시험 및 스크린은 전형적으로 종양 생검물 샘플, 혈액 샘플(방출된 종양 세포의 단리 및 농축), 대변 생검물, 객담, 염색체 분석, 흉수, 복수, 협측 도말, 생검물, 순환 DNA, 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플에 대해 수행된다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합이다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 고형 종양 샘플이다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 소정의 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 소변 샘플이다.
유전자 변경 및 단백질의 상향-조절의 확인 및 분석 방법은 당업자에게 알려져 있다. 스크리닝 방법은 표준 방법, 예컨대 역전사 효소 중합효소 연쇄 반응(RT PCR) 또는 동소 혼성화, 예컨대 형광 동소 혼성화(FISH)를 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
FGFR에서 유전자 변경, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 FGFR 유전자 변경을 담지하는 개체의 식별은 환자가 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙을 이용한 치료에 특히 적합할 것임을 의미할 수 있다. 치료 전에 FGFR 변이체의 존재에 대해 종양을 우선적으로 스크리닝할 수 있다. 스크리닝 공정은 전형적으로 직접 서열분석, 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석, 또는 돌연변이체 특이적 항체를 포함할 것이다. 또한, 그러한 유전자 변경을 갖는 종양의 진단은 당업자에게 알려지고 본 명세서에 기재된 바와 같은 기술, 예컨대 RT-PCR, FISH, 또는 차세대 서열분석을 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 예를 들어 FGFR의 유전자 변경은, 본 명세서에 상기 기재된 바와 같이 PCR 및 PCR 생성물을 직접 서열분석하는 방법을 사용하는, 예를 들어, 종양 생검물의 직접 서열분석에 의해 확인될 수 있다. 전술한 단백질의 과발현, 활성화, 또는 돌연변이의 검출을 위한 모든 그러한 잘 알려진 기술이 본원에서 적용가능할 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다.
RT-PCR에 의한 스크리닝에서, 종양 내의 mRNA의 수준은 mRNA의 cDNA 카피를 생성한 후에 PCR에 의해 cDNA를 증폭시킴으로써 평가된다. PCR 증폭 방법, 프라이머의 선택, 및 증폭을 위한 조건은 당업자에게 알려져 있다. 핵산 조작 및 PCR은, 예를 들어 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc.], 또는 문헌[Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego]에 기재된 바와 같은 표준 방법에 의해 실행된다. 핵산 기술을 포함하는 반응 및 조작은 또한 문헌[Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기재되어 있다. 대안적으로, RT-PCR을 위한 구매가능한 키트(예를 들어 Roche Molecular Biochemicals)를 사용할 수 있거나, 미국 특허 제4,666,828호; 제4,683,202호; 제4,801,531호; 제5,192,659호, 제5,272,057호, 제5,882,864호, 및 제6,218,529호에 기술된 바와 같고 본 명세서에 참고로 포함된 방법론을 사용할 수 있다. mRNA 발현을 평가하기 위한 동소 혼성화 기술의 예는 형광 동소 혼성화(FISH)일 것이다(문헌[Angerer(1987) Meth. Enzymol., 152: 649] 참조).
일반적으로, 동소 혼성화는 하기 주요 단계를 포함한다: (1) 분석할 조직의 고정화; (2) 표적 핵산의 접근가능성을 증가시키고 비특이적 결합을 감소시키기 위한 샘플의 혼성화 전 처리(prehybridization treatment); (3) 생물학적 구조 또는 조직 내의 핵산에 대한 핵산 혼합물의 혼성화; (4) 혼성화에서 결합되지 않은 핵산 단편을 제거하기 위한 혼성화-후 세척(post-hybridization wash), 및 (5) 혼성화된 핵산 단편의 검출. 그러한 응용에 사용되는 탐침은, 예를 들어, 방사성동위원소 또는 형광 리포터로 전형적으로 표지된다. 바람직한 탐침은 엄격한 조건 하에 표적 핵산(들)과의 특이적 혼성화를 가능하게 하기에 충분하게 길며, 예를 들어, 약 50, 100, 또는 200개의 뉴클레오티드 내지 약 1000개 이상의 뉴클레오티드이다. FISH를 실행하기 위한 표준 방법은 문헌[Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc] 및 문헌[Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine]에 기재되어 있다.
유전자 발현 프로파일링을 위한 방법은 문헌[DePrimo et al.(2003), BMC Cancer, 3:3]에 의해 기재되어 있다. 약술하면, 프로토콜은 하기와 같다: 제1-가닥 cDNA 합성을 프라이밍하기 위해 (dT)24 올리고머에 이어서, 무작위 육량체 프라이머를 이용한 제2 가닥 cDNA 합성을 사용하여 총 RNA로부터 이중-가닥 cDNA를 합성한다. 바이오티닐화 리보뉴클레오티드를 사용하는 cRNA의 시험관내 전사를 위한 주형으로서 이중-가닥 cDNA를 사용한다. Affymetrix(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 기재된 프로토콜에 따라 cRNA를 화학적으로 단편화한 후, 인간 게놈 어레이 상에서 하룻밤 혼성화한다.
대안적으로, mRNA로부터 발현된 단백질 생성물을 종양 샘플의 면역조직화학, 마이크로타이터 플레이트를 이용한 고체상 면역검정, 웨스턴 블로팅, 2-차원 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동, ELISA, 유세포 분석법, 및 특이적 단백질의 검출을 위해 당업계에 알려진 다른 방법에 의해 검정할 수 있다. 검출 방법은 부위-특이적 항체의 사용을 포함할 것이다. FGFR의 상향조절의 검출 또는 FGFR 변이체 또는 돌연변이체의 검출을 위한 모든 그러한 잘 알려진 기술이 본원에서 적용가능할 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다.
FGFR과 같은 단백질의 비정상 수준은 표준 효소 검정, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 검정들을 사용하여 측정할 수 있다. 활성화 또는 과발현은 또한 조직 샘플, 예를 들어, 종양 조직에서 검출될 수 있다. Chemicon International로부터의 것과 같은 검정으로 티로신 키나제 활성을 측정함으로써. 샘플 용해물로부터 관심 티로신 키나제를 면역침전시키고 그의 활성을 측정할 것이다.
FGFR(이의 동형을 포함함)의 과발현 또는 활성화의 측정을 위한 대안적 방법은 미세혈관 밀도의 측정을 포함한다. 예를 들어 문헌[Orre and Rogers, Int J Cancer(1999), 84(2) 101-8]에 의해 기재된 방법을 사용하여 이를 측정할 수 있다. 검정 방법은 또한 마커의 사용을 포함한다.
따라서, 이러한 기술들 모두는 또한 본 발명의 화합물을 이용한 치료에 특히 적합한 종양을 확인하기 위해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 경로
일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙은, 그의 유용한 약리학적 특성의 관점에서, 투여 목적으로 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다.
일 실시 형태에서 약제학적 조성물(예를 들어, 제형)은 하나 이상의 FGFR 억제제를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 애쥬번트, 부형제, 희석제, 충전제, 완충제, 안정화제, 방부제, 윤활제, 또는 당업자에게 잘 알려진 다른 재료, 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함한다.
약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 일반적으로 FGFR 억제제, 더욱 구체적으로는 에르다피티닙의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 긴밀한 혼합물로 조합하며, 그 담체는 투여를 위해 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내, 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 바람직하게는 이러한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 경구, 직장, 경피, 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단일 투여 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 일반적인 약제학적 매질 중 임의의 것, 예컨대, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환제, 캡슐, 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물, 특히 캡슐 및/또는 정제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(약제학적으로 허용가능한 담체), 예컨대 붕해제, 희석제, 충전제, 결합제, 완충제, 윤활제, 활택제, 증점제, 감미제, 착향제, 착색제, 방부제 등을 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다수의 목적을 제공할 수 있다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것들이다. 이의 예는 친수성, 불용성 또는 수난용성의 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈 (가교결합된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카르멜로스 소듐 (가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스)이다. 본 발명에 따른 정제 내의 붕해제의 양은 편의상 약 2.5 내지 약 15% w/w의 범위, 바람직하게는 약 2.5 내지 7% w/w의 범위, 특히 약 2.5 내지 5% w/w의 범위일 수 있다. 붕해제는 그의 성질에 의해 벌크로 이용 시에 지속 방출(sustained release) 제형을 산출하기 때문에, 희석제 또는 충전제로 불리는 불활성 물질로 희석하는 것이 유리하다.
다양한 재료가 희석제 또는 충전제로서 사용될 수 있다. 예로는 락토스 1수화물, 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스(Avicel™), 규화 미세결정질 셀룰로스), 2수화 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 및 당업계에 알려진 다른 것들, 및 이들의 혼합물(예를 들어, MicrocelacTM으로서 구매가능한, 락토스 1수화물(75%)과 미세결정질 셀룰로스(25%)의 분무-건조된 혼합물)이 있다. 미세결정질 셀룰로스 및 만니톨이 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물 내의 희석제 또는 충전제의 총량은 편의상 약 20% 내지 약 95% w/w의 범위, 바람직하게는 약 55% 내지 약 95% w/w, 또는 약 70% 내지 약 95% w/w, 또는 약 80% 내지 약 95% w/w, 또는 약 85% 내지 약 95%의 범위일 수 있다.
윤활제 및 활택제는 소정의 투여 형태의 제조에 사용될 수 있고 정제를 제조할 경우에 일반적으로 사용될 것이다. 윤활제 및 활택제의 예로는 수소화 식물유, 예를 들어 수소화 면실유, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 무수 실리카, 활석, 이들의 혼합물, 및 본 기술 분야에 공지된 다른 것들이 있다. 흥미로운 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드성 실리카의 혼합물이며, 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이다.
존재하는 경우, 활택제는 일반적으로 총 조성물 중량의 0.2 내지 7.0% w/w, 특히 0.5 내지 1.5% w/w, 더욱 특히 1 내지 1.5% w/w를 구성한다.
존재하는 경우, 윤활제는 일반적으로 총 조성물 중량의 0.2 내지 7.0% w/w, 특히 0.2 내지 2% w/w, 또는 0.5 내지 2% w/w, 또는 0.5 내지 1.75% w/w, 또는 0.5 내지 1.5% w/w를 구성한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 결합제가 임의로 사용될 수 있다. 적합한 결합제는 수용성 중합체, 예컨대 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스; 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시부틸셀룰로스; 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스; 카르복시알킬셀룰로스의 알칼리 금속 염, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 카르복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸에틸셀룰로스; 카르복시알킬셀룰로스 에스테르; 전분; 펙틴, 예컨대 소듐 카르복시메틸아밀로펙틴; 키틴 유도체, 예컨대 키토산; 다이-, 올리고-, 및 폴리사카라이드, 예컨대 트레할로스, 사이클로덱스트린, 및 이의 유도체, 알긴산, 이의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 아가 아가, 아라비아 검, 구아 검, 및 잔탄 검; 폴리아크릴산 및 이의 염; 폴리메타크릴산, 이의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체; 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알코올(PVA), 및 이들의 공중합체, 예를 들어, PVP-VA이다. 바람직하게는, 수용성 중합체는, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 15 cps와 같은 하이드록시알킬 알킬셀룰로스이다.
착색제 및 안료와 같은 다른 부형제가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료에는 이산화티타늄 및 식품에 적합한 염료가 포함된다. 착색제 또는 안료는 본 발명의 제형에서 임의의 성분이지만, 사용되는 경우에 착색제는 총 조성물 중량을 기준으로 최대 3.5% w/w의 양으로 존재할 수 있다.
향미제는 조성물에서 선택적이며, 합성 향미유 및 향미 방향족 물질 또는 천연 오일, 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 향미제는 시나몬 오일, 윈터그린(wintergreen)의 오일, 페퍼민트 오일, 베이 오일(bay oil), 아니스 오일(anise oil), 유칼립투스, 타임 오일(thyme oil)을 포함할 수 있다. 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트(grapefruit)를 포함하는 시트러스 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 향미제로서 또한 유용하다. 향미제의 양은 원하는 관능 효과(organoleptic effect)를 포함하는 다수의 요인에 따라 좌우될 수 있다. 일반적으로, 착향제는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
포름알데히드 스캐빈저는 포름알데히드를 흡수할 수 있는 화합물이다. 이들은 포름알데히드와 반응성인 질소 중심을 포함하는 화합물, 예컨대 포름알데히드 스캐빈저와 포름알데히드 사이에 하나 이상의 가역적 또는 비가역적 결합을 형성하는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 후속적으로 포름알데히드와 결합할 수 있는 쉬프 염기 이민을 형성하기 위해 포름알데히드와 반응성인 하나 이상의 질소 원자/중심을 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 하나 이상의 5 내지 8원 사이클릭 고리를 형성하기 위해 포름알데히드와 반응성인 하나 이상의 질소 중심을 포함한다. 포름알데히드 스캐빈저는 바람직하게는 하나 이상의 아민 또는 아미드 기를 포함한다. 예를 들어, 포름알데히드 스캐빈저는 아미노산, 아미노당, 알파 아민 화합물, 또는 이들의 접합체 또는 유도체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 포름알데히드 스캐빈저는 2개 이상의 아민 및/또는 아미드를 포함할 수 있다.
포름알데히드 스캐빈저는, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 세린, 트레오닌, 시스테인, 발린, 류신, 아이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 티로신, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 시트룰린, 타우린 피롤리신, 메글루민, 히스티딘, 아스파르탐, 프롤린, 트립토판, 시트룰린, 피롤리신, 아스파라긴, 글루타민, 또는 이들의 접합체 또는 혼합물; 또는, 가능한 경우, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 포름알데히드 스캐빈저는 메글루민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 메글루민 염기이다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 용도에서, 에르다피티닙은 에르다피티닙 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 에르다피티닙 염기; 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 메글루민 염기; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 특히 정제 또는 캡슐로서 투여되거나 투여되어야 한다.
본 발명의 다른 목적은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로 제조하는 공정으로서, 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민, 및 에르다피티닙, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 특히 에르다피티닙 염기를 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하는 단계 및 상기 블렌드를 정제로 압축하는 단계 또는 상기 블렌드를 캡슐 내에 충전하는 단계를 특징으로 하는, 공정을 제공하는 것이다.
투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우에 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해도를 보조하기 위해 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 일반적으로 적어도 대부분의 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액, 또는 식염수 용액과 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이는 임의의 성질의 적합한 첨가제와 작은 비율로 임의로 조합되고, 그 첨가제는 피부에 유의한 유해 효과를 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부에 대한 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 단계에 도움이 될 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 연고로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 본 명세서의 청구범위에 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 분량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여 단위 형태의 예는 정제(선이 그어지거나 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중형태(segregated multiples)이다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 전술한 약제학적 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 투여 단위 형태는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 분량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여 단위 형태의 예는 정제(선이 그어지거나 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중형태(segregated multiples)이다. 바람직한 형태는 정제 및 캡슐이다.
소정의 실시 형태에서, FGFR 억제제는 고체 단위 투여 형태, 및 경구 투여에 적합한 고체 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태는 단위 용량 형태당 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg의 FGFR 억제제 또는 이러한 값들 중 2개에 의해 경계가 이루어진 범위 내의 양, 특히 단위 용량당 3, 4, 또는 5 mg을 함유할 수 있다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 FGFR 억제제, 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 더 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 백분율을 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 정제 또는 캡슐은, 예를 들어, 맛을 개선하고, 연하 용이성(ease of swallowing) 및 우아한 외관을 제공하기 위해 추가로 필름-코팅될 수 있다. 중합체성 필름-코팅 재료는 당업계에 알려져 있다. 바람직한 필름 코팅은 용매 기반의 필름 코팅이 아니라 물-기반의 필름 코팅이며, 이는 전자가 더 많은 알데히드의 잔량을 함유할 수 있기 때문이다. 바람직한 필름-코팅 재료는 Opadry® II 수성 필름 코팅 시스템, 예를 들어, Opadry® II 85F, 예컨대 Opadry® II 85F92209이다. 추가로 바람직한 필름 코팅은 환경 수분으로부터 보호하는 물-기반의 필름 코팅, 예컨대 Readilycoat®(예를 들어 Readilycoat® D), AquaPolish® MS, Opadry® amb, Opadry® amb II이며, 이들은 수성 수분 장벽 필름 코팅 시스템이다. 바람직한 필름-코팅은 Opadry® amb II이며, 이는 폴리에틸렌 글리콜이 없는 PVA-기반의 즉시 방출 시스템인 고성능 수분 장벽 필름 코팅이다.
본 발명에 따른 정제에서, 필름 코트는 중량에 있어서 바람직하게는 총 정제 중량의 약 4%(w/w) 이하를 차지한다.
본 발명에 따른 캡슐에 대해, 젤라틴 캡슐에 비해 하이프로멜로스(HPMC) 캡슐이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 특히 캡슐 또는 정제 형태의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 0.5 mg 내지 20 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 20 mg 염기 당량, 또는 0.5 mg 내지 12 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 12 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 10 mg 염기 당량, 또는 2 mg 내지 6 mg 염기 당량, 또는 2 mg 염기 당량, 3 mg 염기 당량, 4 mg 염기 당량, 5 mg 염기 당량, 6 mg 염기 당량, 7 mg 염기 당량, 8 mg 염기 당량, 9 mg 염기 당량, 10 mg 염기 당량, 11 mg 염기 당량, 또는 12 mg 염기 당량의 에르다피티닙, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물을 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 mg 염기 당량, 4 mg 염기 당량, 또는 5 mg 염기 당량의 에르다피티닙, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 특히 3 mg 또는 4 mg 또는 5 mg의 에르다피티닙 염기를 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, 특히 캡슐 또는 정제 형태의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 0.5 mg 내지 20 mg, 또는 2 mg 내지 20 mg, 또는 0.5 mg 내지 12 mg, 또는 2 mg 내지 12 mg, 또는 2 mg 내지 10 mg, 또는 2 mg 내지 6 mg, 또는 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 또는 12 mg의 에르다피티닙 염기를 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg의 에르다피티닙 염기를 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg의 에르다피티닙 염기 및 약 0.5 내지 약 5% w/w, 약 0.5 내지 약 3% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 0.5 내지 약 1.5% w/w, 또는 약 0.5 내지 약 1% w/w의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 포함한다. 특히, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg의 에르다피티닙 염기 및 약 0.5 내지 약 1.5% w/w 또는 약 0.5 내지 약 1% w/w의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민을 포함한다.
본 발명의 일 태양에서는, 원하는 용량, 예를 들어 매일 용량을 얻기 위해 하나 초과, 예를 들어 2개의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물이 투여될 수 있다. 예를 들어, 8 mg 염기 당량의 에르다피티닙의 매일 용량을 위해, 각각 4 mg 에르다피티닙 염기 당량의 2개의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있거나; 3 mg 에르다피티닙 염기 당량의 정제 또는 캡슐 및 5 mg 염기 당량의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있다. 예를 들어, 9 mg 염기 당량의 에르다피티닙의 매일 용량을 위해, 각각 3 mg 에르다피티닙 염기 당량의 3개의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있거나; 4 mg 에르다피티닙 염기 당량의 정제 또는 캡슐 및 5 mg 염기 당량의 정제 또는 캡슐이 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 내의 포름알데히드 스캐빈저, 특히 메글루민의 양은, 약 0.1 내지 약 10% w/w, 약 0.1 내지 약 5% w/w, 약 0.1 내지 약 3% w/w, 약 0.1 내지 약 2% w/w, 약 0.1 내지 약 1.5% w/w, 약 0.1 내지 약 1% w/w, 약 0.5 내지 약 5% w/w, 약 0.5 내지 약 3% w/w, 약 0.5 내지 약 2% w/w, 약 0.5 내지 약 1.5% w/w, 약 0.5 내지 약 1% w/w의 범위일 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 에르다피티닙은 경구 투여를 위해 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg 필름-코팅 정제로서 공급되며, 하기 비활성 성분 또는 이의 등가물을 함유한다: 정제 코어: 크로스카르멜로스 소듐, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 메글루민, 및 미세결정질 셀룰로스; 및 필름 코팅: Opadry amb II: 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 I, 폴리비닐 알코올-부분 가수분해, 소듐 라우릴 설페이트, 활석, 이산화티타늄, 황색 산화철, 적색 산화철(주황색 및 갈색 정제의 경우), 사산화삼철(ferrosoferric oxide)/흑색 산화철(갈색 정제의 경우).
안전성을 고찰하는 연구는 약물에 대한 노출로부터 생성될 수 있는 임의의 잠재적 유해 효과를 확인하는 것을 추구한다. 효능은 종종, 엄격하게 제어된 임상 시험과 같은 적절한 상황에서 시험될 때 약제학적 활성 성분이 위약 또는 다른 개입에 비해 건강 상의 이익을 나타내는지 여부를 결정함으로써 측정된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 제형, 조성물, 또는 성분에 대하여 용어 "허용가능한"은, 치료되는 인간의 전반적인 건강에 대한 그 제형, 조성물, 또는 성분의 유익한 효과가, 존재하는 한 그의 유해 효과를 실질적으로 능가함을 의미한다.
경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 투여 형태로 존재한다.
투여 방법 및 치료 요법
일 태양에서, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 일 태양에서, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에게 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어지며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 방법이 본 명세서에 기재된다.
일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 매일, 특히 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 일 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 일 3회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 일 4회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 격일로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 매주 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은 주 2회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 격주로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은, 연속 매일 투여 스케줄로 경구 투여된다.
일반적으로, 인간에서 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태의 치료를 위해 사용되는 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 용량은 전형적으로 약 1 내지 20 mg/일의 범위이다. 일부 실시 형태에서, FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은 약 1 mg/일, 약 2 mg/일, 약 3 mg/일, 약 4 mg/일, 약 5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 7 mg/일, 약 8 mg/일, 약 9 mg/일, 약 10 mg/일, 약 11 mg/일, 약 12 mg/일, 약 13 mg/일, 약 14 mg/일, 약 15 mg/일, 약 16 mg/일, 약 17 mg/일, 약 18 mg/일, 약 19 mg/일, 또는 약 20 mg/일의 용량으로 인간에게 경구 투여된다.
또한, 암 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 환자에게 에르다피티닙을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암 환자의 연령은 15세 이상 내지 18세 미만의 범위인 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암 환자에서 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암 환자의 연령은 15세 이상 내지 18세 미만의 범위이다. 또한, 암 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암 환자의 연령은 15세 이상 내지 18세 미만의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 에르다피티닙은 경구 투여된다. 소정 실시 형태에서, 환자가 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 15세 이상인 경우, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 매일 1회 약 8 mg의 용량으로 경구 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 에르다피티닙의 용량은 매일 1회 8 mg으로부터 매일 1회 9 mg으로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 약 7.0 mg/dL 미만인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 14 일에 매일 1회 8 mg으로부터 매일 1회 9 mg으로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 8 mg/일로부터 9 mg/일로 증가되며, 특히, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 8 mg/일로부터 9 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 8 mg으로부터 9 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는 포스페이트 결합제, 예를 들어, 세벨라머의 투여와 조합된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에, 혈청 PO4 수준이 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 경우, 8 mg으로부터 9 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 성인이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 18세 이상이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 청소년이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 15세 이상 내지 18세 미만의 범위이다.
일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 8 mg, 특히 매일 1회 8 mg의 용량으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 8 mg, 특히 매일 1회 8 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나, 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 9 mg으로 상향적정되는 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 성인이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 18세 이상이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 청소년이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 15세 이상 내지 18세 미만의 범위이다. 일 실시 형태에서, 환자는 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 15세 이상이다.
일부 실시 형태에서, 환자가 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 12세 내지 15세 미만인 경우에, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 약 5 mg, 특히 매일 1회 5 mg의 용량으로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이의"는 연령 범위 하한을 포함한다. 예를 들어, 12세와 15세 미만 사이는 12세인 환자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령, 예를 들어 15세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 5 mg, 특히 매일 1회 5 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나, 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 6 mg으로 상향적정되는 옵션을 갖고, 6 mg으로부터 8 mg으로 상향적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 7 또는 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 5 mg으로부터 6 mg으로의, 또는 6 mg으로부터 8 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는 포스페이트 결합제, 예를 들어, 세벨라머의 투여와 조합된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에, 또는 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 혈청 PO4 수준이 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 경우, 5 mg으로부터 6 mg으로의, 또는 6 mg으로부터 8 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 7 또는 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 추가로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 2-단계 상향-적정(5 mg으로부터 6 mg으로, 그리고 6 mg으로부터 8 mg으로)은 단계적이며, 즉, 대상체는 5 mg으로부터 8 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 환자가 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 6세 내지 12세 미만인 경우에, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 약 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "사이의"는 연령 범위 하한을 포함한다. 예를 들어, 6세와 12세 미만 사이는 6세인 환자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령, 예를 들어 12세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나, 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 4 mg으로 상향-적정되는 옵션을 갖고, 4 mg으로부터 5 mg으로 상향-적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 3 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 추가로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 3 mg으로부터 4 mg으로의, 또는 4 mg으로부터 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는 포스페이트 결합제, 예를 들어, 세벨라머의 투여와 조합된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에, 또는 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 혈청 PO4 수준이 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 경우, 3 mg으로부터 4 mg으로의, 또는 4 mg으로부터 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 추가로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 2-단계 상향-적정(3 mg으로부터 4 mg으로, 그리고 4 mg으로부터 5 mg으로)은 단계적이며, 즉, 대상체는 3 mg으로부터 5 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않는다.
본 명세서에 기재된 모든 실시 형태에 대해, "사이의"는 연령 범위 하한을 포함한다. 예를 들어, 12세와 15세 미만 사이는 12세인 환자를 포함한다. 부가적으로, 6세와 12세 미만 사이는 6세인 환자를 포함한다
본 명세서에 기재된 모든 실시 형태에 대해, 연령 범위 상한은 환자가 표시된 연령이 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 예를 들어, 12세와 15세 미만 사이는 이들이 15세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다. 부가적으로, 6세와 12세 미만 사이는 이들이 12세가 되기 전날까지의 환자를 포함한다.
또한, 암 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 환자에게 에르다피티닙을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암 환자의 연령은 12세 이상 내지 15세 미만의 범위인 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암 환자에서 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암 환자의 연령은 12세 이상 내지 15세 미만의 범위이다. 또한, 암 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암 환자의 연령은 12세 이상 내지 15세 미만의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 환자가 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 12세 내지 15세 미만인 경우에, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 약 5 mg, 특히 매일 1회 5 mg의 용량으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 5 mg, 특히 매일 1회 5 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나, 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 6 mg으로 상향적정되는 옵션을 갖고, 6 mg으로부터 8 mg으로 상향적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 5 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 5 mg으로부터 6 mg으로 이미 상향-적정된 환자의 경우, 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 환자가 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 5 mg으로부터 6 mg으로의, 또는 6 mg으로부터 8 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는 포스페이트 결합제, 예를 들어, 세벨라머의 투여와 조합된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에, 또는 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 혈청 PO4 수준이 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 경우, 5 mg으로부터 6 mg으로의, 또는 6 mg으로부터 8 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 5 mg/일로부터 6 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 5 mg으로부터 6 mg으로 이미 상향-적정된 환자의 경우, 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 환자가 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 6 mg/일로부터 8 mg/일로 증가된다.
또한, 암 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 암 환자에게 에르다피티닙을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암 환자의 연령은 6세 이상 내지 12세 미만의 범위인 방법이 본 명세서에 기재된다. 또한, 암 환자에서 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 에르다피티닙의 용도가 본 명세서에 기재되며, 여기서 암 환자의 연령은 6세 이상 내지 12세 미만의 범위이다. 또한, 암 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙이 본 명세서에 기재되며, 여기서 암 환자의 연령은 6세 이상 내지 12세 미만의 범위이다.
일부 실시 형태에서, 환자가 상기 FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙의 최초 투여일에 6세 내지 12세 미만인 경우에, FGFR 억제제, 특히 에르다피티닙은 약 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 에르다피티닙은 3 mg, 특히 매일 1회 3 mg의 용량으로 투여되며, 혈청 포스페이트 수준에 따라(예를 들어 혈청 포스페이트 수준이 7 mg/dL 미만이거나, 7 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위임), 그리고 관찰된 치료-관련 유해 사건에 따라, 4 mg으로 상향-적정되는 옵션을 갖고, 4 mg으로부터 5 mg으로 상향-적정되는 추가의 옵션을 갖는다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제1 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일 + 2 일에, 더욱 특히 제14일에 측정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 치료 개시 후 제14일, 에르다피티닙 투여의 제1 주기의 제14일, 주기 1 제14일, 및 C1D14는 상호교환가능하게 사용된다. 일 실시 형태에서, 상향-적정 여부를 결정하기 위한 혈청 포스페이트의 수준은 에르다피티닙 치료의 제2 주기 중의 치료일에, 특히 에르다피티닙 투여의 제2 주기의 제7일(주기 2 제7일 또는 C2D7)에 측정된다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 3 mg의 용량으로 투여된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 포스페이트(PO4) 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 3 mg으로부터 4 mg으로 이미 상향-적정된 환자의 경우, 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 환자가 7.0 이상 내지 9 mg/dL 미만의 범위인 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 증가된다. 소정 실시 형태에서, 3 mg으로부터 4 mg으로의, 또는 4 mg으로부터 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는 포스페이트 결합제, 예를 들어, 세벨라머의 투여와 조합된다. 소정 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에, 또는 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 혈청 PO4 수준이 7.0 mg/dL 이상 내지 9.0 mg/dL 미만의 범위인 경우, 3 mg으로부터 4 mg으로의, 또는 4 mg으로부터 5 mg으로의 에르다피티닙의 용량의 증가는, 포스페이트 결합제, 예를 들어 세벨라머의 투여와 조합된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 또 추가의 실시 형태에서, 환자가 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 3 mg/일로부터 4 mg/일로 증가된다. 추가의 실시 형태에서, 치료 개시 후 14 일, 임의로 14 + 2 일, 특히 14 일에 3 mg으로부터 4 mg으로 이미 상향-적정된 환자의 경우, 에르다피티닙 치료의 제2 주기의 제7일에 환자가 7.0 mg/dL 미만의 혈청 PO4 수준을 나타내는 경우에 에르다피티닙의 용량은 치료 개시 후 4 mg/일로부터 5 mg/일로 증가된다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 치료 주기는 28-일 주기이다. 소정의 실시 형태에서, 치료 주기는 최대 2 년 동안 28-일 주기이다.
바람직한 실시 형태에서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 치료 주기는 21-일 주기이다. 특히, 치료는 연속 21-일 주기 치료이다.
일 실시 형태에서, 요구되는 용량은 단일 용량으로, 또는 예를 들어, 일일 2개, 3개, 4개 또는 그보다 많은 하위용량(sub-dose)으로서, 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 일부 실시 형태에서, FGFR 억제제는 편의상 일 1회 동시에(또는 단기간에 걸쳐) 투여되는 분할 용량으로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은 편의상 일 2회 동일한 부분으로 투여되는 분할 용량으로 제공된다. 일부 실시 형태에서, 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙은 편의상 일 3회 동일한 부분으로 투여되는 분할 용량으로 제공된다. 일부 실시 형태에서, FGFR 억제제는 동일한 분량으로 일 4회 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다.
소정의 실시 형태에서, 하루 동안에 걸쳐 분획 단위 투여량에 의해 전달되는 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 총량이 총 일일 투여량을 제공하도록, 원하는 용량은 하루 동안에 걸쳐 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 분획 단위 투여량으로 전달될 수 있다.
일부 실시 형태에서, 인간에게 주어지는 일반적으로 FGFR 억제제, 구체적으로는 에르다피티닙의 양은 질환 또는 병태의 상태 및 중증도, 및 인간의 신원(예를 들어, 체중), 및 투여되는 추가의 특정 치료제(적용가능한 경우)와 같으나 이로 제한되지 않는 인자에 따라 변동된다.
또 추가의 실시 형태에서, 에르다피티닙은 강한 CYP3A4 억제제 또는 유도제 또는 중간 정도의 CyP3A4 유도제와 공동-투여되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 에르다피티닙은 연구 약물의 제1 용량 전에 14 일 또는 5회 반감기 이내에 강한 CYP3A4 억제제 또는 유도제 또는 중간 정도의 CyP3A4 유도제와 공동-투여되지 않는다.
강한 CYP3A4 억제제의 비제한적인 예는 보세프레비르, 아프레피탄트, 클라리트로마이신, 코니밥탄, 그레이프프루트 주스, 인디나비르, 로피나비르 이트라코나졸, 미베프라딜 케토코나졸, 네파조돈, 리토나비르, 포사코나졸, 넬피나비르, 사퀴나비르, 코니밥탄, 텔라프레비르, 보세프레비르, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 보리코나졸, 클로트리마졸, 딜티아젬, 에리트로마이신, 플루코나졸, 베라파밀, 및 트롤레안도마이신을 포함한다.
보통 정도 내지 강한 CYP3A4 유도제의 비제한적인 예에는 아바시미베, 세인트 존스 워트(St. John's wort), 카르바마제핀, 에파비렌즈, 페니토인, 에트라비린, 보센탄, 나프실린, 리팜핀, 모다피닐, 리파부틴, 및 바르비투레이트가 포함된다.
키트/제조 물품
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도에 사용하기 위해, 키트 및 제조 물품이 또한 기재된다. 그러한 키트는 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 1회 이상의 투여량을 수용하도록 구획되는 패키지 또는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병을 포함한다. 일 실시 형태에서, 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성된다.
본 명세서에 제공된 제조 물품은 패키징 재료를 함유한다. 약제학적 패키징 재료의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 백, 용기, 병, 및 선택된 제형 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 패키징 재료가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
키트는 전형적으로 내용물 및/또는 사용 설명서를 열거하는 라벨, 및 사용 설명서를 갖는 패키지 인서트를 포함한다. 설명서의 세트가 또한 전형적으로 포함될 것이다.
일 실시 형태에서, 라벨은 용기 상에 있거나 그와 결부된다. 일 실시 형태에서, 라벨은, 라벨을 형성하는 글자, 숫자 또는 다른 문자가 용기 자체로 부착, 성형 또는 에칭될 때 용기 상에 있고; 라벨은, 그것이 용기를 또한 보유하는 리셉터클 또는 캐리어 내에, 예를 들어, 패키지 인서트로서 존재하는 경우에 용기와 결부된다.
일 실시 형태에서, 라벨은, 내용물이 특정 치료 적용을 위해 사용되어야 함을 나타내기 위해 사용된다. 라벨은 또한 본 명세서에 기재된 방법에서와 같은 내용물의 사용을 위한 지시를 나타낸다.
특정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공된다. 팩은, 예를 들어 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함한다. 일 실시 형태에서, 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 설명서를 동반한다. 일 실시 형태에서, 팩 또는 디스펜서에는 의약품의 제조, 사용, 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 용기와 결부된 안내문이 동반되며, 이 안내문은 인간 또는 수의용 투여를 위한 약물의 형태에 대한 기관의 승인을 반영한 것이다. 그러한 안내문은, 예를 들어, 처방약에 대한 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 라벨링, 또는 승인된 제품 인서트이다. 일 실시 형태에서, 상용 가능한 약제학적 담체 중에 제형화된, 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 조성물이 또한 제조되고, 적절한 용기에 넣어지고, 적응 질환의 치료를 위해 라벨링된다.
실시예
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 당업자에게 시사된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 견해 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.
실시예 1: 발암 인자 잠재력을 갖는 FGFR 돌연변이의 식별
A) 소정 실시 형태에서, 표적 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E; FGFR1-R189C; FGFR1-S125L; FGFR1-P150S; FGFR2-C390Y; FGFR2-E565G; FGFR2-E565Q; FGFR2-S252L; FGFR2-C382F; FGFR2-P253L; FGFR2-A97T; FGFR2-R251Q; FGFR2-A389T; FGFR2-S252P; FGFR2-R210Q; FGFR2-S252T; FGFR2-R203H; FGFR2-S252A; FGFR2-S351C; FGFR2-Y340C; FGFR2-G338R; FGFR2-S354C; FGFR2-L617F; FGFR2-W290R; FGFR2-L550F; FGFR2-M535I; FGFR2-Y308C; FGFR2-E777*; FGFR2-K641R; FGFR2-T370R; FGFR2-W72C; FGFR2-K526E; FGFR2-D304N; FGFR2-K659M; FGFR2-S267P; FGFR2-E731K; FGFR2-M537I; FGFR2-F276C; FGFR2-I547V; FGFR2-E565A; FGFR2-V395D; FGFR2-W290C; FGFR2-R678G; FGFR2-E777K; FGFR2-C382R; FGFR2-S372C; FGFR2-A315T; FGFR2-D101Y; FGFR2-Y375C; FGFR2-E219K; FGFR2-L770*; FGFR2-L770V; FGFR2-K659N; FGFR3-M528I; FGFR3-K650T; FGFR3-S371G; FGFR3-K650N; FGFR3-G380E; FGFR3-E627D; FGFR3-R399C; FGFR3-Y373N; FGFR3-Y373H; FGFR3-A500T; FGFR3-D641N; FGFR3-S249Y; FGFR3-A391V; FGFR3-S249F; FGFR3-S371R; FGFR3-R248H; FGFR3-G370S; FGFR3-P572A; FGFR3-P572L; FGFR3-R669Q; FGFR3-P250R; FGFR3-Y278C; FGFR3-L324V; FGFR3-S84L; FGFR3-R750C; FGFR3-S433C; FGFR3-K650Q; FGFR3-S371C; FGFR3-S249C; FGFR3-F384L; FGFR3-G370C; FGFR3-R248C; FGFR3-Y373C; 및 FGFR4-Y367C를 포함한다. 표적 FGFR 돌연변이에 에르다피티닙에 대한 민감도에 대한 전임상 평가를 적용하였다.
B) 소정 실시 형태에서, 표적 FGFR 돌연변이는 FGFR1-K656E; FGFR1-R189C; FGFR1-S125L; FGFR1-P150S; FGFR2-C390Y; FGFR2-E565G; FGFR2-E565Q; FGFR2-S252L; FGFR2-C382F; FGFR2-P253L; FGFR2-R251Q; FGFR2-A389T; FGFR2-S252P; FGFR2-R210Q; FGFR2-S252T; FGFR2-R203H; FGFR2-S252A; FGFR2-S351C; FGFR2-Y340C; FGFR2-G338R; FGFR2-S354C; FGFR2-L617F; FGFR2-W290R; FGFR2-L550F; FGFR2-M535I; FGFR2-Y308C; FGFR2-E777*; FGFR2-K641R; FGFR2-T370R; FGFR2-W72C; FGFR2-K526E; FGFR2-D304N; FGFR2-K659M; FGFR2-S267P; FGFR2-E731K; FGFR2-M537I; FGFR2-F276C; FGFR2-I547V; FGFR2-E565A; FGFR2-V395D; FGFR2-W290C; FGFR2-R678G; FGFR2-E777K; FGFR2-C382R; FGFR2-S372C; FGFR2-A315T; FGFR2-D101Y; FGFR2-Y375C; FGFR2-E219K; FGFR2-L770*; FGFR2-L770V; FGFR2-K659N; FGFR3-M528I; FGFR3-K650T; FGFR3-S371G; FGFR3-K650N; FGFR3-G380E; FGFR3-E627D; FGFR3-Y373N; FGFR3-Y373H; FGFR3-D641N; FGFR3-S249Y; FGFR3-A391V; FGFR3-S249F; FGFR3-S371R; FGFR3-R248H; FGFR3-G370S; FGFR3-R669Q; FGFR3-P250R; FGFR3-Y278C; FGFR3-L324V; FGFR3-S84L; FGFR3-R750C; FGFR3-S433C; FGFR3-K650Q; FGFR3-S371C; FGFR3-S249C; FGFR3-G370C; FGFR3-R248C; FGFR3-Y373C; 및 FGFR4-Y367C를 포함한다.
FGFR 유전자 변경, 구체적으로는 돌연변이 및 융합은 기저 종양 조직학에 독립적인 질환의 발암 인자로서 기능할 수 있다.
FGFR 변경은 다양한 빈도로(1% 내지 29%)(표 2)(TCGA(The Cancer Genome Atlas) 및 GENIE(the AACR Project Genomics Evidence Neoplasia Information Exchange) 게놈 데이터베이스로부터의 데이터의 분석) 고형 종양 유형에 걸쳐 발견되었다.
[표 2]
실시예 2: 진행성 고형 종양 및 FGFR 유전자 변경을 갖는 대상체에서의 에르다피티닙의 2상 연구(NCT04083976)
진행성 고형 종양 및 FGFR 변경을 갖는 환자에서 표준 전신 요법의 실패 후에, 선택적 팬-FGFR 억제제인 에르다피티닙의 효능 및 안전성을 조사하는 단일-아암, 개방-라벨, 2상 조직학-불문 시험의 진행 중인 비제한적인 예가 본 명세서에 제공된다.
전체 연구 설계
이러한 2상, 개방-라벨 연구(RAGNAR 연구로도 알려짐)는 진행성 고형 종양(요로상피 종양 이외의 것) 및 FGFR 유전자 변경을 갖는 6세 이상의 대상체에서 에르다피티닙의 효능 및 안전성을 조사한다. 표적 FGFR 돌연변이 또는 임의의 FGFR 유전자 융합을 갖는 12세 이상의 대상체를 광범위 패널 코호트에 등록하였다. 표적 FGFR 돌연변이는 병원성에 대한 가능성에 기초하고 에르다피티닙에 대한 전임상 민감성을 갖는 선택 돌연변이, 또는 포함을 지지하는 임상적 또는 상관적 증거를 갖는 것들을 포함한다. 사전-특정된 FGFR 마커의 선택 패널을 갖는 광범위 패널 코호트 내의 대상체의 하위군은 코어 패널 코호트로서 식별되었다(단지 분석을 위해). 광범위 패널 코호트는 표적 FGFR 돌연변이 및 임의의 융합으로 이루어지지만, 코어 패널 코호트는 FGFR 돌연변이 또는 융합의 선택 하위군으로 이루어진다. 광범위 패널 코호트에서 포착되지 않은 임의의 다른 FGFR 돌연변이를 갖는 대상체는 탐색적 코호트로서 연구에 포함된다. 일단 광범위 패널 코호트가 담관암종에 대해 대략 30명의 대상체의 캡에 도달하면, 별도의 담관암종 확장 코호트는 표적 FGFR 돌연변이 또는 임의의 FGFR 유전자 융합을 갖는 대상체를 등록하였다. 소아 코호트는, 선행 요법 후에 진행되었고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않거나, 새로 진단된 고형 종양을 갖고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는, FGFR 변경을 보유하는 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 6세 내지 18세 미만의 모든 대상체를 등록하였다. 광범위 패널 코호트에 등록된 청소년 대상체(12세 이상 내지 18세 미만)는 광범위 패널 코호트 및 소아 코호트의 일부로서 간주된다.
스크리닝 단계는 분자 적격성 스크리닝 기간으로 시작된다. 연구-적격성 FGFR 변경을 갖는 대상체는 조직 샘플로부터의 중앙 차세대 서열분석(NGS)에 의해, 또는 조직 또는 혈액으로부터의 국소 수행 상업적 시험(NGS 시험, 직접 디지털 카운팅 방법, 또는 Qiagen therscreen® FGFR 역전사 중합효소 연쇄 반응[RT-PCR] 시험)에 기초하여 식별될 수 있다.
국소 시험 결과를 통해 식별된 적격성 FGFR 돌연변이 또는 융합을 갖는 모든 고형 종양 조직학(방광을 제외함)으로부터의 대상체는 연구에 분자적으로 적격성인 것으로 간주된다.
진행성 고형 종양을 갖는 대상체는, 이들이 1개 이상의 전신 요법 라인을 받았고 6 개월 이내에 연구 적격성 기준을 충족할 것으로 예상되는 경우에 중앙 분자 스크리닝을 받을 수 있다. 중앙 분자 스크리닝은 하기 종양 조직학에 대해 선택적이다: 고등급 신경교종(예를 들어, 교모세포종) 및 저등급 신경교종; 편평 세포 두경부암; 연조직 육종; 담관암종; 자궁내막, 자궁경부, 및 난소암; 편평 NSCLC; 신장세포암; 식도 및 위암; 호르몬-민감성 유방암(에스트로겐 양성[ER]/프로게스테론 양성[PR]); 간세포 암종, 췌장암, 타액선 종양, 결장직장암, 및 흉선암/흉선종. 소아 대상체에 대해, 또는 지역 보고(local report)가 불충분한 것으로 간주되는 경우, 임의의 종양 유형에 대한 중앙 스크리닝이 허용될 것이다. 각각의 종양 조직학에서의 등록을 위해, 샘플 크기는 대략 30명의 대상체에서 캡핑된다. 기타의 군을 포함하여, 이 캡에 대한 종양 조직학 목록은 표 4에 사전-정의되어 있다.
[표 4]
분자 스크리닝 기준을 충족하는 대상체에 대한 전체-연구 스크리닝 기간은 선행 치료 및 질환 진행의 문서화의 완료 후에 일어난다.
질환 진행, 용인불가능한 독성, 동의 철회, 또는 연구자에 의한 치료를 중단하는 결정까지 치료 단계가 계속된다. 치료 후 추적관찰 단계는 치료 방문의 종료로부터 대상체가 사망하였거나, 동의를 철회하거나, 추적관찰에 불응하거나, 연구 종료까지(어느 것이든 먼저 도래하는 것) 연장된다.
연구의 종료시에, 연구를 완료하고 연구 개입으로부터 이익을 얻고 있는 대상체는, 연구자에 의해 결정되는 바와 같이, 시험으로부터 중단되고, 지역 규정에 따라 적용가능한 바와 같이 대상체에게 접근가능한 경우, 구매가능한 약제(치료 표준의 일부로서)로 치료를 계속해야 할 것이다. 상업적 약제가 접근가능하지 않은 경우, 연구를 완료하고 연구 개입으로부터 이익을 얻고 있는 대상체는, 연구자에 의해 결정되는 바와 같이, 연구의 종료시에 그리고 지역 규정에 따라, 에르다피티닙에 대한 계속되는 접근(예를 들어, 적용가능한 경우, 전용 연장/접근 연구, 접근 프로그램)을 받을 수 있을 것이다.
연구의 도식적인 개요가 도 1에 제공된다.
연구 개요
대상체의 수 : FGFR 유전자 변경을 갖는 대략 280명의 12세 이상의 대상체가 광범위 패널 코호트(240명의 대상체) 및 탐색적 코호트(40명의 대상체)에 등록된다. 대략 30명의 부가적인 대상체가 담관암종 확장 코호트에 등록된다. 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양을 갖는 6세 이상 내지 18세 미만의 아동 또는 청소년 대상체로 이루어진 소아 코호트(대략 26명의 대상체)는, 선행 요법 후에 진행되었고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 20명의 아동 또는 청소년 대상체, 및 새로 진단된 고형 종양(치료 미경험)을 갖고 허용가능한 표준 요법을 갖지 않는 대략 6명의 부가적인 아동 또는 청소년 대상체를 등록할 것이다. 선행 치료에 대한 주요 요건은 전이성 설정 및 표준 치료 옵션의 고갈 중에 하나 이상의 선행 요법 라인으로 이루어지며, 즉, 관련 기저 조직학 및 요법 라인에 대해 의미있는 임상 이익을 나타낸 표준 치료 옵션이 없거나, 대상체는 요법을 용인할 수 없다. 광범위 패널 코호트에 등록된 청소년 대상체(12세 이상 내지 18 세 미만)는 광범위 패널 코호트 및 소아 코호트의 일부로서 분석된다.
개입군 및 지속시간: 에르다피티닙을 경구 투여용 정제로서 제공하였다. 대상체는 질환 진행, 용인불가능한 독성, 동의 철회, 또는 연구자에 의한 치료를 중단하는 결정까지 21-일 주기 상에서 21 일 동안 매일 1회 에르다피티닙을 경구 복용하였다. 성인(투여 목적을 위해 18세 이상) 및 15세 내지 18세 미만의 청소년 대상체는 8 mg의 에르다피티닙 용량으로 시작하였고 주기 1 제14일 혈청 포스페이트 수준에 기초하여 9 mg으로의 가능한 상향-적정을 갖는다. 각각의 용량은 식품과 함께 또는 식품 없이 각각의 날에 대략 동일한 시간에 복용하였다. 12세 이상 내지 15세 미만의 청소년 대상체는 5 mg의 에르다피티닙 용량으로 시작하였고 주기 1 제14일 및 주기 2 제7일 혈청 포스페이트 수준에 기초하여 6 mg으로의, 또는 추가로 8 mg으로의 가능한 상향-적정을 갖는다. 6세 내지 12세 미만의 아동은 3 mg의 에르다피티닙 용량으로 시작하고 주기 1 제14일 및 주기 2 제7일 혈청 포스페이트 수준에 기초하여 4 mg으로의, 또는 추가로 5 mg으로의 가능한 상향-적정을 갖는다.
포함 기준 : 각각의 대상체는 등록되기 위해 하기 기준 모두를 만족하였다:
1. 6세 이상.
2. 지역* 또는 중앙 실험실 스크리닝에 의해 결정되는 바와 같이, FGFR 돌연변이 또는 융합을 보유하는 절제불가능한, 국소 진행성, 또는 전이성 고형 종양 악성종양의 조직학적 입증.
*임상 실험실 개선 개정안(CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendments)-인증 또는 등가의 지방 실험실에서 수행된 NGS 시험, 직접 디지털 카운팅 방법, 또는 Qiagen therascreen® FGFR RT-PCR 시험을 이용하는 조직 또는 혈액으로부터의 지역 수행 또는 상업적 시험 결과.
광범위 패널 코호트에 대한 분자 기준:
표적 FGFR 돌연변이 또는 임의의** FGFR 유전자 융합을 갖는 대상체는 광범위 패널 코호트에서의 등록에 적격성이다. 광범위 패널 코호트에서 포착되지 않은 다른 FGFR 돌연변이***를 갖는 대상체는 탐색적 코호트에서의 등록에 적격성이다.
소아 코호트에 대한 분자 기준:
임의의 FGFR 돌연변이***(배제 기준에 정의된 FGFR 발린 게이트키퍼 및 저항성 변경을 제외함) 또는 임의의** FGFR 유전자 융합, 또는 FGFR 중복****을 갖는 대상체는 소아 코호트에서의 등록에 적격성이다.
**FGFR 융합 명세:
3-프라임 파트너를 갖는 FGFR 융합(FGFR 유전자가 최초에 열거됨, 예를 들어 FGFR-GENE 또는 FGFR3-TACC3):
o
융합의 FGFR 부분은 엑손 17 이상(≥17)을 포함해야 한다
5-프라이머 파트너를 갖는 FGFR 융합(파트너 유전자가 최초에 열거되고 FGFR 유전자가 두번째로 열거됨, 예를 들어, GENE-FGFR 또는 KLK2-FGFR2):
융합의 FGFR 부분은 엑손 11 이하(≤11)를 포함하고 명명된 FGFR 융합 파트너 유전자를 가져야 한다(자가-융합 또는 재배열, 예를 들어, FGFR-FGFR은 적격성이 아님)(광범위 패널 코호트 단독)
*** 본 연구에서의 돌연변이는 단백질-코딩 단일 뉴클레오티드 변이체(SNV) 및 삽입 또는 결실(인델)로서 정의된다. 카피 수 이득 또는 유전자-수준 증폭은 적격성이 아니다. 지역 보고에 생식계열로서 주석이 달린 FGFR 돌연변이, 또는 생식계열 FGFR 돌연변이와 관련된 유전성 병태/장애를 나타나는 대상체는 자격을 부여하는 FGFR 돌연변이 또는 융합의 부재 하에서 등록에 적격성이 아니다. 주, 본 연구에 대해 생식계열 돌연변이에 대한 시험은 필요하지 않음
**** 소아 코호트 단독의 경우: 하나의 변경점이 인트론 8 내지 엑손 11 이내에 위치되고 다른 변경점이 인트론 17 내지 인트론 18(3' UTR을 포함함) 이내에 있는 경우, FGFR 키나제 도메인의 유전자내 중복(FGFR-FGFR). 카피 수 이득 또는 유전자-수준 증폭은 적격성이 아니다
3. 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 또는 원발성 뇌 종양에 대한 신경-종양학에서의 반응 평가(RANO)에 따라 측정가능한 질환.
4. 대상체는 진행성, 절제불가능, 또는 전이성 설정에서 하나 이상의 선행 전신 요법 라인을 받았어야 하거나, 새로 진단된 고형 종양을 갖고 허용가능한 표준 요법이 없는 소아 또는 청소년 대상체이다.
5. 대상체는 관련 기저 조직학에 대한 의미있는 임상 이익을 나타낸 표준 치료 옵션 및 요법 라인을 갖지 않거나, 대상체는 요법을 용인할 수 없다.
6. 전체 연구 스크리닝 전에, 치료의 변화를 필요로 하는 임의의 진행으로서 정의된, 질환의 문서화된 진행.
7. 탈모증, 말초 신경병증, 및 포함 기준 9에 따라 적격성인 등급 2 실험실 값을 제외하고는, 이전 항암 요법으로부터의 독성은 기준선 수준 또는 등급 1 이하로 해소되어야 한다.
8. 성인의 경우(18세 이상), 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 등급 0 또는 1. 아동 및 청소년의 경우(6세 이상 내지 16세 미만), 80 이상의 랜스키 점수(Lansky Score). 청소년의 경우(16세 이상 내지 18세 미만), 80 이상의 카르놉스키 점수(Karnofsky Score).
9. 적절한 골수, 간, 및 신장 기능. 골수 기능(이전 2 주 내에 사이토카인 또는 적혈구형성-자극제 주입의 지원 없음): (a) 1,000/mm3 이상의 절대 호중구 카운트(ANC); (b) 75,000/mm3 이상의 혈소판 카운트; 및 (c) 8.0 g/dL 이상의 헤모글로빈. 간 기능: (a) 1.5 x 기관 정상 상한(ULN) 이하의 총 빌리루빈 또는 1.5xULN 초과의 총 빌리루빈 수준을 갖는 대상체의 경우에 ULN 이하의 직접 빌리루빈; 및 (b) 2.5x 기관 ULN 이하 또는 간 전이를 갖는 대상체의 경우에 5x 기관 ULN 이하의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST). 신장 기능: 24-시간 소변 수집을 통해 직접 측정되거나 성인 대상체에 대한 콕크로프트-골트 수학식(Cockcroft-Gault formula) 또는 아동 및 청소년 대상체(6세 이상 18세 미만)에 대한 CKiD(아동에서의 만성 신장 질환) 슈바르츠 수학식(Schwartz formula)을 사용하여 계산된 30 mL/분/1.73 m2 초과의 크레아티닌 클리어런스. 포스페이트: 치료의 14 일 이내 및 주기 1 제1일 전에 ULN 미만(의료 관리 허용).
10. 대상체는 대상체가 연구의 특징, 유의성, 및 목적, 및 연구에 필요한 절차, 및 연구의 결과를 이해함을 나타내는 피험자 동의서 양식에 서명해야 하며(또는 이들의 법률적으로 허용가능한 대표자가 서명해야 함); 연구에 참여하려는 의향이 있다. 아동 및 청소년 대상체의 경우, 부모(들)(바람직하게는 이용가능한 경우에 둘 모두 또는 지역 요건에 따름)(또는 이들의 법적으로 허용가능한 대표자)는 대상체 참여자가 연구의 목적 및 연구에 필요한 절차를 이해하고 아동이 연구에 참여하는 것을 허용할 의향이 있음을 나타내는 ICF에 서명해야 한다. 아동 및 청소년 대상체의 동의가 또한 필요하다.
11. 가임 여성은 스크리닝에서 음성 임신 시험(β-인간 융모성 고나도트로핀 [hCG])(소변 또는 혈청)을 가져야 한다.
12. 남성 또는 여성 대상체에 의한 피임제 사용은 임상 연구에 참여하는 대상체에 대한 피임 방법의 사용에 관한 지역 규정에 부합해야 한다.
배제 기준: 하기 기준 중 어느 하나를 충족시킨 대상체는 연구에의 참여로부터 배제되었다.
1. 제제의 5 반감기 미만 또는 30 일(어느 것이든 더 긴 것) 이내에, 그리고 에르다피티닙의 최초 투여 전 최대 30 일까지 선행 화학요법, 표적화 요법, 또는 연구 항암제를 이용한 치료를 가졌다. 에르다피티닙의 최초 투여 전 30 일 이내에 선행 면역요법을 가졌고/가졌거나 진행 중인 등급 2 이상의 면역요법-관련 독성을 갖는다.
2. FGFR 발린 게이트키퍼 및 저항성 변경의 알려진* 존재. 하기 위치에서의 돌연변이: FGFR1 V561; FGFR2 V564; FGFR3 V555; FGFR4 V550; FGFR1 N546; FGFR2 N549; FGFR3 N540 및 FGFR4 N535. * 지역 또는 중앙 보고서에서의 게이트키퍼/저항성 변경의 관찰. 지역 시험이 4개의 FGFR 모두, 예를 들어 FGFR4에 대해 스크리닝하지 않는 경우, 지역 보고는 분자 스크리닝에 대해 평가가능하게 유지된다.
3. 비-소세포 폐암(NSCLC) 대상체의 경우 단독 - EGFR* 또는 BRAF V600E, KRAS에서의 병원성 체세포 돌연변이 또는 유전자 융합, 또는 하기 유전자에서의 임의의 유전자 융합: ALK, ROS1, 또는 NTRK. * 이들 유전자의 평가는 기관 표준에 따라 수행될 수 있으며, NGS를 통해 평가되어야 하는 것은 아니다. 결장직장 대상체의 경우 단독 - BRAF, KRAS, NRAS, 및 PIK3CA에서 병원성 체세포 돌연변이.
4. 요로상피 암종의 조직학적 입증.
5. 혈액학적 악성종양(즉, 골수성 및 림프성 신생물).
6. 요법을 필요로 하는 질환 이외의 활성 악성종양.
7. 증상성 중추 신경계 전이(원발성 CNS 종양을 갖는 대상체를 제외함).
8. 선행 선택적 FGFR 억제제 치료를 받았다.
9. 에르다피티닙 또는 그의 부형제에 대한 알려진 알레르기, 과민증, 또는 불내성.
10. 임의의 등급의 현재의 중심 장액성 망막증(CSR) 또는 망막 색소 상피 박리.
11. (a) 이전 3 개월 이내의 불안정한 협심증, 심근 경색, 심실 세동, 다형성 심실빈맥, 심정지, 또는 알려진 울혈성 심부전 클래스 III-V; 이전 3 개월 이내의 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작; (b) QTc 연장(프리데리시아(Fridericia): 480 밀리초 초과의 QTc; 또는 아동 및 청소년 대상체의 경우, 바제트(Bazett): 440 밀리초 초과의 Qtc)을 포함하는 제어되지 않은 심혈관 질환의 이력.
12. 대상체가 마지막 6 개월 이상 동안 안정한 항-레트로바이러스 요법 계획 상에 있지 않고, 마지막 6 개월 내에 기회 감염을 갖지 않았고, 350 초과의 CD4 카운트를 갖지 않는 한 AIDS(인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염)의 알려진 이력.
13. 활성 B형 또는 C형 간염 감염의 증거(예를 들어, C형 간염 감염의 이력이 있지만 정상적인 C형 간염 바이러스 중합효소 연쇄 반응 시험을 갖는 대상체 및 양성 HbsAg 항체를 갖는 B형 간염이 있는 대상체는 허용됨).
14. 선행 항암 요법의 가역적 독성으로부터 회복되지 않았다(탈모증, 피부 변색, 신경병증, 청력 손실과 같은 임상적으로 유의하지 않은 독성을 제외함).
15. 피부/욕창 궤양, 만성 다리 궤양, 알려진 위 궤양, 또는 치유되지 않은 절개로서 정의되는 손상된 상처 치유 역량.
16. 에르다피티닙의 최초 투여 전 4 주 이내에 대수술.
17. 에르다피티닙의 제1 용량 전 2 주 이내의 표적 병변에 대한 고식적 방사선.
18. 임신 또는 수유 중이거나, 본 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 약물의 마지막 용량 후 3 개월 이내에 임신을 계획 중이다.
19. 본 연구에 등록되어 있는 동안에 또는 약물의 마지막 용량 후 3 개월 이내에 아이의 아버지가 될 계획이다.
20. 연구자의 의견에 따라 참여가 대상체에게 최선이 아닐 것이거나(예를 들어, 웰빙을 훼손함), 프로토콜-명시된 평가를 방지하거나 제한하거나 교란할 수 있는 임의의 병태. 비제한적인 예는 전신 요법을 필요로 하는 진행 중인 활성 감염 및 제어되지 않은 진행 중인 의학적 병태를 포함한다.
FGFR 마커: 표적 FGFR 돌연변이 또는 임의의 FGFR 유전자 융합을 갖는 대상체는 광범위 패널 코호트에서의 등록에 적격성이었다. 광범위 패널 코호트에서 포착되지 않은 다른 FGFR 돌연변이를 갖는 대상체는 탐색적 코호트에서의 등록에 적격성이었다. FGFR 유전자 융합은 온전한 FGFR 키나제 도메인을 가져야 한다. FGFR 유전자 식별자 및 서열을 표 5에 제공한다. 온전한 FGFR 키나제 도메인과의 임의의 FGFR 유전자 융합을 포함하는 분자 능력의 이러한 연장은 담관암종 및 다른 종양 유형에서의 임상 경험에 기초하며, 여기서 에르다피티닙에 대한 임상 반응이 신규한 유전자 융합을 갖는 환자에서 관찰되었다.
[표 5]
패널 코호트 : 광범위 패널 코호트에 포함시키기에 적격성인 변경은 실시예 1에 제공된 바와 같은 표적 FGFR 돌연변이 및 임의의 FGFR 융합을 포함한다. 광범위 패널 코호트는 분석을 위한 관심 1차 코호트를 나타낸다. 광범위 패널 코호트의 분석을 위한 집단은 하기에 명시되어 있다:
치료 집단은 1회 용량 이상의 연구 약물을 받는 모든 대상체로 이루어질 것이다. 치료 집단은 효능 및 안전성 분석을 위한 1차 집단이다. 반응-평가가능한 집단은 하기 기준을 만족하는 모든 대상체를 포함할 것이다: 연구에 대한 모든 적격성 기준을 충족시켰고; 1회 용량 이상의 연구 약물을 받았으며; 기준선 및 1개 이상의 적절한 치료-후 방사선 질환 평가를 가졌거나, 질환 진행의 임상 징후 또는 증상을 가졌거나, 최초 치료 후 질환 평가 전에 사망하였다(이들 대상체는 비-반응자로 간주될 것임). 적절한 질환 평가는 진행이 발생하거나 발생하지 않았음을 나타내기에 충분한 증거를 갖는 것으로서 정의된다.
가장 빈번하게 관찰된 소아 종양 중 8개에 대한 FGFR 변경 빈도는 FoundationInsights 데이터베이스를 이용하여 평가하였다.
1회 용량 이상의 연구 약물을 받는 탐색적 코호트에 등록된 대상체를 탐색적 분석으로서 효능 및 안전성에 대해 평가할 것이다.
치료 집단을 사용하여 연구 집단 및 특징, 효능, 및 PRO 데이터를 요약할 것이고; 효능 및 안전성 분석은 광범위 패널 코호트에서 치료 집단에서 수행될 것이다. 반응-평가가능한 집단은 중간 분석, 및 주요 종점에 대한 지원 효능 분석, 예컨대 ORR 및 DOR에 사용될 것이다.
평가: 독립 평가 위원회(IRC) 및 연구자에 의해 RECIST, 버전 1.1, 또는 RANO에 따라 반응의 평가를 수행하였다. 약동학적 평가(필요한 경우, 정맥 혈액 샘플을 사용하는 에르다피티닙 및 알파-1-산 당단백질, 총 단백질, 및 결합되지 않은 분획의 혈장 농도), 바이오마커 평가(연구에 대한 적격성을 결정하기 위한 분자 스크리닝; 및 탐색적 연구를 위해 보관 또는 신선 생검 조직 및 혈액(ctDNA)을 사용하는 탐색적 DNA, RNA, 및 단백질 분석), 환자의 건강-관련 삶의 질(QoL) 평가, 및 안전성 평가(유해 사건[AE] 보고서 및 활력 징후 측정의 결과, 심전도[ECG], 신체 검사, 임상 실험실 시험, 수행 상태 평가, 및 안과적 검사를 포함함)를 또한 수행하였다. 아동 및 청소년에 대한 부가적인 안전성 평가는 방사선(성장판 평가 및 골 연령) 영상화, 골 밀도에 대한 DEXA 스캔을 포함하며, 갑상선 자극 호르몬(TSH), 총 트라이요오도티로닌(T3), 및 유리 티록신(T4) 및 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF-1)에 대한 임상 실험실 시험을 또한 수행할 것이다.
통계 방법 : 광범위 패널 코호트의 경우, 1차 종점은 IRC에 의해 평가된 바와 같은 RECIST v1.1. 또는 RANO에 기초한 전체 반응률(ORR)이었으며, 95% 양측 정확 신뢰 구간(CI)으로 계산되었다. 광범위 패널 코호트 및 코어 패널 코호트에서 치료 집단(1회 용량 이상의 연구 약물을 받는 대상체로서 정의됨)으로부터의 데이터를 사용하여 1차 종점을 분석하였다. 광범위 패널 코호트 및 코어 패널 코호트에 대한 유의성 수준을 분할하기 위해 오류-분배 함수(error-spending function) 접근법을 사용하였다.
2차 종점은 연구자 평가에 의한 ORR, 반응의 지속기간(DOR), 질환 제어율(DCR), 임상 이익률(CBR), 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS), 약동학적(PK) 노출 파라미터, 유해 사건(Ae)의 발생률 및 중증도, 및 환자-보고 결과(PRO)를 포함한다. 연구자에 의해 평가된 ORR은 IRC에 의해 평가된 ORR과 동일한 방식으로 분석되었다. DOR, PFS, 및 OS의 분포는 카플란-마이어 추정치를 사용하여 요약되고, 추정된 중위값은 95% CI와 함께 보고된다. 각각의 평가 시점에 PRO 평가를 설명적 요약(즉, 기준선으로부터의 변화를 포함하는 평균, 표준 편차)으로 분석한다. 소아 코호트는 광범위 패널 코호트와 동일한 1차 및 2차 종점을 가지며; 소아 코호트 내의 대상체는 광범위 패널 코호트로부터 분리하여 평가한다. 담관암종 확장 코호트는 광범위 패널 코호트로부터 분리하여 평가한다.
종양 조직학 및 종양 조직학 사이의 분포에 무관하게, 광범위 패널 코호트 내의 대상체의 30%, 50%, 및 70%(즉, 대략 60, 100, 및 140명의 대상체)가 치료되었고 반응-평가가능한 것으로 간주되는 경우에 3개의 중간 무용성 분석이 계획되었다. 무용성에 대한 중간 분석은 FACTS v6.2 풍부화 설계-이분법에 구현된 베이지안 계층적 모델(BHM)을 사용하는 1차 종점(ORR)에 기초한다. 또한, 제2 중간 무용성 분석과 동시에 광범위 패널 코호트에 대해 중간 효능 분석을 수행하였다. 1차 분석은 대략 200명의 반응-평가가능한 대상체가 치료된 후 6 개월에 수행된 BPC의 치료 집단에 기초할 것이다.
상향-적정 지침
주기 1 제14일에서의 혈청 포스페이트 수준에 기초하여, 에르다피티닙 관련 독성의 부재 하에, 에르다피티닙의 상향-적정에 대한 지침을 하기 및 도 2에 제공한다. 6세 내지 12세 미만의 아동 및 12세 내지 15세 미만의 청소년의 경우에 혈청 포스페이트 수준의 결정 및 용량 변형에 대한 필요성을 위해 주기 2 제7일에 부가적인 혈액 샘플을 인출할 것이다.
9.00 mg/dL 이상(2.91 mmol/L 초과)인 혈청 포스페이트 수준을 갖는 대상체는 에르다피티닙 치료를 보류할 것이며, 세벨라머와 같은 포스페이트 결합제를 이용한 치료를 개시하면서 혈청 포스페이트가 7.00 mg/dL 미만(2.25 mmol/L 미만)으로 복귀할 때까지 적어도 매주 혈청 포스페이트의 평가를 갖는다.
성인 대상체 및 15세 내지 18세 미만의 청소년 대상체
주기 1 제14일에 7.00 내지 8.99 mg/dL(2.25 mmol/L 내지 2.90 mmol/L)의 혈청 포스페이트 수준을 갖는 성인 대상체 및 15세 내지 18세 미만의 청소년 대상체는 세벨라머와 같은 포스페이트 결합제를 이용한 치료를 동시에 개시하면서 매일 1회 8 mg으로부터 매일 1회 9 mg으로 에르다피티닙 용량을 증가시킬 것이다.
7.00 mg/dL 미만(2.25 mmol/L 미만)의 혈청 포스페이트 수준을 갖는 성인 대상체 및 15세 내지 18세 미만의 청소년 대상체는 주기 1 제14일에 매일 1회 9 mg으로 에르다피티닙 용량을 증가시킬 것이다. 이들 대상체에 대해서는 동시 치료가 필요하지 않다
12세 내지 15세 미만의 청소년 대상체
7.00 내지 8.99 mg/dL(2.25 mmol/L 내지 2.90 mmol/L)의 혈청 포스페이트 수준을 갖는 12세 내지 15세 미만의 청소년 대상체는 세벨라머와 같은 포스페이트 결합제를 이용한 치료를 동시에 개시하면서 주기 1 제14일 또는 주기 2 제7일에 매일 1회 5 mg으로부터 매일 1회 6 mg으로, 그리고 주기 2 제7일에 추가로 매일 1회 6 mg으로부터 매일 1회 8 mg으로(주기 1 제14일에 6 mg으로 이미 상향-적정된 사람들의 경우) 에스다피티닙 용량을 증가시킬 것이다. 이러한 2-단계 상향-적정은 단계적이며, 즉, 대상체는 5 mg으로부터 8 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않을 것이다.
7.00 mg/dL 미만(2.25 mmol/L 미만)의 혈청 포스페이트 수준을 갖는 12세 내지 15세 미만의 청소년 대상체는 주기 1 제14일 또는 주기 2 제7일에 매일 1회 5 mg으로부터 매일 1회 6 mg으로, 그리고 주기 2 제7일에 추가로 매일 1회 6 mg으로부터 매일 1회 8 mg으로(주기 1 제14일에 6 mg으로 이미 상향-적정된 사람들의 경우) 에스다피티닙 용량을 증가시킬 것이다. 이러한 2-단계 상향적정은 단계적이며, 즉, 대상체는 5 mg으로부터 8 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않을 것이다. 동시 치료는 필요하지 않다
6세 내지 12세 미만의 아동
7.00 내지 8.99 mg/dL(2.25 mmol/L 내지 2.90 mmol/L)의 혈청 포스페이트 수준을 갖는 6세 내지 12세 미만의 아동은 세벨라머와 같은 포스페이트 결합제를 이용한 치료를 동시에 개시하면서 주기 1 제14일 또는 주기 2 제7일에 매일 1회 3 mg으로부터 매일 1회 4 mg으로, 그리고 주기 2 제7일에 추가로 매일 1회 4 mg으로부터 매일 1회 5 mg으로(주기 1 제14일에 4 mg으로 이미 상향-적정된 사람들의 경우) 에스다피티닙 용량을 증가시킬 것이다. 이러한 2 단계 상향-적정은 단계적이며, 즉, 대상체는 3 mg으로부터 5 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않을 것이다.
7.00 mg/dL 미만(2.25 mmol/L 미만)의 혈청 포스페이트 수준을 갖는 6세 내지 12세 미만의 아동은 주기 1 제14일 또는 주기 2 제7일에 매일 1회 3 mg으로부터 매일 1회 4 mg으로, 그리고 주기 2 제7일에 추가로 매일 1회 4 mg으로부터 매일 1회 5 mg으로(주기 1 제14일에 4 mg으로 이미 상향-적정된 사람들의 경우) 에스다피티닙 용량을 증가시킬 것이다. 이러한 2-단계 상향-적정은 단계적이며, 즉, 대상체는 3 mg으로부터 5 mg으로 직접 상향-적정되도록 허용되지 않을 것이다. 동시 치료는 필요하지 않다.
용량이 누락되는 경우에는, 예정된 시간 후 최대 6시간에 그것을 복용할 수 있고; 대상체는 다음 날에 정상 스케줄로 복귀할 수 있다. 누락된 용량 이후로 6 시간이 초과된 경우에는, 그 용량을 건너뛰어야 하며, 대상체는 다음 날에 예정된 시간에 치료를 계속해야 한다. 약물 투여에 의해 구토가 일어나는 경우, 대체 용량은 복용되지 않을 것이고, 용량 투여 후 4 시간까지 일어나는 임의의 그러한 사건은 전자 사례 보고 양식(eCRF)에 기록되어야 한다.
에르다피티닙의 노출은 CYP2C9 *3/*3 유전자형을 갖는 대상체에서 50%만큼 증가할 수 있고, 다양한 인종군 사이에서 집단의 0.4% 내지 3%인 것으로 추정될 수 있다. 따라서, CYP2C9*3/*3 유전자형을 갖는 것으로 알려져 있거나 의심되는 대상체에서 증가된 유해 반응이 모니터링된다. 용량 적정은 유전자형에 무관하게 모든 대상체에서 혈청 포스페이트 수준에 의해 안내되므로; 안전성을 포함하는 에르다피티닙의 더 높은 노출의 영향이 해결될 수 있다.
목적 및 종점.
1차 및 2차 목적 및 종점은 표 6에 제공된다.
[표 6]
중간 분석 결과
이러한 결과는 하기 중간 투여 스케줄에 기초한다: 대상체는 질환 진행, 용인불가능한 독성, 동의 철회, 또는 연구자에 의한 치료를 중단하는 결정까지 21-일 주기 상에서 21 일 동안 매일 1회 에르다피티닙을 경구 복용한다. 성인(투여 목적을 위해 18세 이상) 및 15세 내지 18세 미만의 청소년 대상체는 8 mg의 에르다피티닙 용량으로 시작하였고 주기 1 제14일 혈청 포스페이트 수준에 기초하여 9 mg으로의 가능한 상향-적정을 갖는다. 각각의 용량은 식품과 함께 또는 식품 없이 각각의 날에 대략 동일한 시간에 복용하였다. 12세 내지 15세 미만의 청소년 대상체는 5 mg의 에르다피티닙 용량으로 시작하였고 주기 1 제7일 및 주기 1 제14일 혈청 포스페이트 수준에 기초하여 6 mg으로의, 또는 추가로 8 mg으로의 가능한 상향-적정을 갖는다.
하기 결과는 하기 환자 세트에 기초한다: 15개 국가에서 5758명의 환자를 분자 스크리닝하였다(중앙 또는 지역). 191명의 환자(3.3%)가 1차 분석 분자 적격성 기준을 충족시켰다. 110명의 환자가 등록되었다. 중위 연령은 57세였고, 19명의 환자(17.3%)가 40세 미만이었으며; 남성 및 여성의 분포는 균등하였다(표 7). 등록된 환자 중에서, 14명(12.7%)은 중앙 스크리닝을 가졌고 96명(87.3%)은 지역 차세대 서열분석(NGS) 보고를 가졌다(표 7).
[표 7]
희귀한 암을 포함하는 18개의 종양 유형에서 적격성 FGFR 변경이 식별되었다(표 8 및 도 3a 및 도 3b).
[표 8]
표 9는 중간 분석 2에서의 단일 환자 수준 FGFR 변경 및 최상의 전체 반응을 나타낸다(135명의 치료된 광범위 패널 코호트 환자).
[표 9]
표 9의 융합 파트너에 대한 전체 유전자 명칭 및 UniProt 수탁 번호가 표 10에 제공되어 있다.
[표 10]
하기 결과는 효능 분석 세트 및 안전성 분석 세트로부터의 데이터를 포함한다. 효능 분석 세트는 설정일 이전에 치료를 개시하고 2개 이상의 질환 평가를 갖는 광범위 패널 코호트에서 치료된 모든 대상체를 포함한다(n=124). 모든 대상체에 대한 임상 활성의 객관적 증거의 5 개월 이상의 적절한 추적관찰을 제공하기 위해, 효능 분석 세트 내의 모든 대상체를 치료하고 프로토콜에 따라 임상 컷-오프 날짜까지 추적하였다. 안전성 요약 섹션에 요약된 안전성 분석 세트는 설정일까지 치료된 광범위 패널 코호트 내의 모든 대상체를 포함한다(n=144).
효능 분석 세트는, 2명의 소아 환자(12 및 13세)를 포함하는, 21가지의 상이한 종양 유형을 갖는 대상체를 포함한다. 등록된 종양 유형은 CNS, 부인과, 흉부, 및 위장 악성종양뿐만 아니라 흉선, 부갑상선, 및 타액선암과 같은 희귀 종양을 포함한다(표 11). 또한, 등록된 종양 유형은 FGFR1(8.9%), FGFR2(47.6%), 또는 FGFR3(44.4%)에 영향을 미치는 다양한 세트의 표적 돌연변이(28.2%) 또는 융합(72.6%)을 보유한다(표 11).
[표 11]
치료된 대상체는 유의한 종양 부담을 갖는 강력하게 사전-치료된 환자 집단이다. 전이성 질환을 갖는 대상체 중에서, 84%는 내장 전이를 가졌다. 124명의 치료된 대상체 모두(100%)는 프로토콜에 따라 요구되는 바와 같이 진행성 설정에서 최소 하나의 전신 요법을 받았다. 선행 전신 요법 라인의 중위 수는 2회(1회 내지 9회의 범위)였다. 구체적으로, 35/124(28.2%)명의 대상체는 2회의 선행 전신 요법 라인을 받았고 55/124(44.4%)명의 대상체는 3회 이상의 선행 치료를 받았다. 또한, 83/124(66.9%)명의 대상체는 선행 암-관련 수술을 받았고 52.4%(65/124)는 선행 방사선요법을 받았다. 예를 들어, GBM을 갖는 대상체를 포함하는, HGG를 갖는 대상체 중에서, 20/24(83.3%)명은 선행 수술을 받았고, 24/24(100%)명은 선행 방사선요법을 받았고, 24/24(100%)명은 하나 이상의 선행 전신 요법 라인을 받았고, 18/24(75%)명은 2회 이상의 전신 요법 라인을 받았다. CCA를 갖는 대상체 중에서, 31/31(100%)명은 하나 이상의 선행 전신 요법 라인을 받았으며, 이는 선행 백금-기반 화학요법을 받은 30/31(96.8%)명 및 및 2회 이상의 요법 라인을 받은 19/31(61.3%)명을 포함한다. 유사하게, 이들이 적격성인 전이성 설정에서 추가의 표준 치료 옵션이 없는 췌장암을 갖는 대상체는 중위값 3회의 선행 항암 요법 라인(1 내지 9회의 범위)을 갖는다. 이들 요법은, 개별 대상체에 적절한 바와 같이, FOLFIRINOX, 겜시타빈 단일요법/이중선, 및 이리노테칸-함유 이중선과 같은 제1 및 후속 라인에서 확립된 계획을 포함한다. 분자 및 다른 기준에 따라 광범위한 전신 요법이 사용될 수 있는 유방암을 갖는 대상체는 또한 등록 전에 중위값 5회의 선행 요법 라인(2 내지 9회의 범위)으로 강력하게 사전치료되었다. 특히, 전체 효능 분석 세트에 걸쳐, 연구자 평가에 따라 9/124(7.3%)명의 대상체만이 마지막 선행 요법 라인에 반응하였다. 모든 치료된 대상체는 기저 종양 유형에 대해 알려진 확립된 임상 이익을 갖는 추가의 표준 치료 옵션이 없는 프로토콜 포함 기준을 충족시켰거나, 대상체가 그러한 요법을 용인하는 능력이 없는 것으로 연구자에 의해 확인되었다. 표 12는 효능 분석 세트에 대한 질환 특징의 요약을 제공한다.
[표 12]
반응 및 지속성의 요약
효능 분석 세트 내의 124명의 대상체에 대한 중위 추적관찰은 11.07 개월이다(95% CI; 9.76, 11.27). 124명의 치료된 대상체 중에서 36명이 연구자 평가에 따라 확인된 반응을 가졌으며, 이는 29.0%(95% CI; 21.2%, 37.9%)의 전체 반응률(ORR: CR+PR)로 이어졌고, 이는 완전 반응(CR)을 갖는 3명의 대상체 및 부분 반응(PR)을 갖는 33명의 대상체를 포함하였다. 모든 반응은 RECIST 1.1 또는 RANO 기준에 따라 후속 질환 평가로 확인되었다. 표 13에 나타낸 바와 같이 12가지의 상이한 종양 유형에 걸쳐 에르다피티닙에 대한 객관적 반응률이 관찰되었다.
[표 13]
표적 돌연변이(9/35)에서 25.7%(95% CI; 12.5%, 43.3%), 및 융합(27/90)에서 30.0%(95% CI; 20.8%, 40.6%)의 유사한 ORR로, 표적 FGFR 돌연변이(1 CR 및 8 PR) 및 융합(2 CR 및 25 PR)에 걸쳐 반응이 관찰되었다. FGFR1(11명 중에서 1 CR 및 2 PR), FGFR2(59명 중에서 2 CR 및 22 PR), 및 FGFR3 유전자(55명 중에서 9 PR)에 융합 또는 표적 돌연변이를 보유하는 종양에서 반응이 관찰되었다. 반응은 하나의 돌연변이 또는 융합에 의해 지배되지 않았으며, 변경 유형(돌연변이/융합체) 및 FGFR 유전자(FGFR 1 내지 3)에 걸쳐서 뿐만 아니라 그러한 카테고리 내의 다중 변이체에 걸쳐 다양한 반응 프로파일을 강조하였다. 기저 종양 유형 및 반응에 대한 세부사항을 포함하는, 각각의 치료된 대상체에서 식별된 FGFR 변경에 대한 부가적인 정보가 표 14에 제공된다. 추가로, 다양한 횟수의 선행 전신 요법 라인에 노출된 대상체(1, 2, 또는 다중 요법 라인을 포함함)에서 반응이 관찰되었고, 이들 모두는 확립된 임상 이익을 갖는 다른 치료 옵션을 갖지 않는다.
[표 14]
부가적으로, 60/124(48.4%)명의 대상체는 안정한 질환(SD)을 가졌으며, 이는 96/124(77.4%)명의 질환 제어율(DCR: CR+PR+SD)에 기여하였다(95% CI; 69%, 84.4%). SD를 갖는 대상체 중에서, 대부분은 10 내지 29%의 종양 수축을 나타냈다(도 4). 특히, HGG를 갖는 11/24(45.8%)명의 대상체는 연구자 피드백에 따라 종양 수축 및 임상 개선을 갖는 지속적인 SD 또는 PR을 갖는다. 또한, 기저 세포 암종 및 FGFR2 S252L 돌연변이를 갖는 하나의 대상체는 대략 15.01 개월 동안 질환 안정성을 갖는 안면 상의 피부 병변의 실질적인 임상 개선을 가졌다. 흉선암 및 IGSF3-FGFR1 융합을 갖는 다른 대상체는 또한 대략 15.05 개월 동안 지속적인 안정한 질환을 가졌다. 추가로, SD를 갖는 33명의 대상체는 4 개월 이상의 질환 안정성을 가졌으며, 이는 69/124(55.6%)명의 임상 이익률(CBR: 4 개월 초과의 CR+PR+SD)(95% CI; 46.5%, 64.6%)에 기여하였고, 유의한 종양 부담을 갖고 이용가능한 표준 요법이 없는 이러한 환자 집단 사이에서 중요한 임상 이익을 입증하였다.
반응까지의 중위 시간은 1.41 개월이었다(1.2 내지 7.9의 범위). 반응은 6.93 개월의 반응의 중위 지속기간(DOR)(95% CI, 4.60, 9.63)으로 지속적이었다. 반응자에 대한 치료의 중위 지속기간은 8.26 개월이었다. 36명의 반응자(CR/PR) 중에서, 15명의 대상체는 진행 중인 반응을 갖는다. 추가로, 16명의 대상체는 6 개월 이상의 DOR을 가지며(7명은 진행 중임), 12명의 반응자는 4 내지 6 개월 이상의 DOR을 갖고(3명은 진행 중임), 8명의 대상체는 4 개월 미만의 DOR을 갖는다(5명은 진행 중임)(도 5). 특히, CCA, 췌장, HGG, LGG, 유방, 자궁내막, 난소암, 비-편평 NSCLC, 및 편평 NSCLC를 포함하는 종양 유형에 걸쳐 4 개월 이상의 지속적인 반응이 관찰되었다. 예를 들어, 췌장암을 갖는 대상체에 대한 중위 DOR은 8.48 개월(95% CI, 4.14, NE)이다. 가장 긴 진행 중인 PR을 갖는 대상체는 자궁내막암 및 10.9 개월의 DOR을 가졌다(도 5). CR을 갖는 2명의 CCA 대상체는 각각 6.93 개월 및 9.69+ 개월의 DOR을 가졌고, CR을 갖는 LGG 대상체는 8.67+ 개월의 DOR을 가졌다. 또한, 대상체가 임상 이익을 계속 나타냈으므로, 연구자 요청에 따라, 방사선학적 PD를 넘어 4 주 이상 동안 13명의 대상체를 치료하였다.
안전성 요약
본 연구에서 현재까지 관찰된 안전성 및 용인성 프로파일은 에르다피티닙에 대한 알려진 독성 프로파일과 일치한다. 이 분석에 포함된 144명의 치료된 BPC 대상체 중에서, 고인산혈증(65.3%), 설사(54.2%), 구내염(49.3%), 및 구갈(47.9%)은 관찰된 가장 빈번한 치료로 인한 유해 사건(TEAE)이었으며, 대부분이 등급 1 내지 2였다. 약물-관련 심각한 TEAE는 대상체의 6.3%에서 발생하였고, 대상체의 3.5%는 중단으로 이어지는 약물-관련 TEAE를 가졌다. 사망으로 이어지는 약물 관련 TEAE는 없었다.
중간 분석 3(IA3) 결과
개요
IA3으로부터의 환자 집단은 1차 분석에서 총 연구 계획 환자의 대략 74%(178/약 240명)를 나타낸다. 표준 요법이 고갈된 강력하게 사전치료된 환자 집단에서 IRC에 의해 평가된 바와 같은 효능은 29.2%(CI 95%; 22.7%, 36.5%)의 ORR 및 6.90 개월(CI 95%; 4.37, 7.95)의 DOR을 나타낸다. 넓은 스펙트럼의 FGFR 1 내지 3 돌연변이 및 융합에 걸쳐, 그리고 15가지의 별개의 종양 유형에서 확인된 반응을 갖는 다중 종양 유형 및 조직학에서 효능이 관찰되었다. IA3에서의 샘플 크기(n=178)는 ORR 및 DOR에 대한 포인트 추정치에 신뢰도를 제공하며, 이들은 각각 22.7% 및 4.37 개월에서 신뢰 구간의 하한에서도 임상적으로 의미있다. IRC 평가에 따라(29.2%; 6.90 개월), 그리고 연구자 평가에 따라(26.4%; 7.10 개월), IA3 집단에서 각각 관찰된 유사한 ORR 및 DOR은 관찰된 효능의 강건성에 신뢰도를 더한다. 임상 이익은 72.5%의 임상적으로 의미있는 DCR 및 IRC에 따른 46.1%의 CBR에 의해 추가로 지지되며, 안전성 데이터는 에르다피티닙의 알려진 안전성 프로파일 및 전반적으로 유리한 위험-이익비와 일치한다.
연구 집단 및 질환 특징
178명의 환자(176명의 성인 및 2명의 소아 환자, 12 및 13세)의 분석 세트는 표적 FGFR 돌연변이 또는 융합을 갖는 종양 유형 및 환자 집단의 광범위하고 다양한 범위를 강조하는 32가지의 별개의 종양 유형을 나타낸다. 등록은 임의의 단일 종양 유형에 의해 지배되지 않았고, CNS, 부인과, 흉부, 및 위장 악성종양뿐만 아니라 흉선, 부갑상선, 및 타액선암과 같은 희귀 종양을 갖는 환자를 포함한다. 또한, 등록된 종양 유형은, 몇몇 신규의 FGFR 융합을 포함하는, FGFR1(9.0%), FGFR2(48.9%), 또는 FGFR3(42.1%)에 영향을 미치는 다양한 세트의 표적 돌연변이(31.5%) 또는 융합(68.5%)을 함유한다. 특히 성인 암에서, 이러한 변경의 희소성으로 인해, FGFR4 변경을 갖는 환자는 보고된 분석 세트에 등록되지 않았다. 표 15는 BPC에 등록된 종양 유형, FGFR 유전자, 및 변경 유형의 개요를 제공한다.
[표 15]
객관적 반응 및 반응의 지속기간
효능 분석 세트 내의 178명의 대상체에 대한 중위 효능 추적관찰은 12.3 개월이다(95% CI; 9.86, 13.60). BPC에 등록된 178명의 치료된 환자 중에서 52명이 IRC 평가에 따라 확인된 반응을 가졌으며, 이는 29.2%(95% CI; 22.7%, 36.5%)의 전체 반응률(ORR: CR+PR의 비율)로 이어졌고, CR을 갖는 3명의 환자 및 PR을 갖는 49명의 환자를 포함하였다. 모든 반응은 RECIST 1.1 또는 RANO 기준에 따라 후속 질환 평가로 확인되었다. 반응은 6.90 개월의 IRC에 따른 중위 DOR(95% CI; 4.37, 7.95)로 지속적이었다. 에르다피티닙에 대한 지속적인 반응은 CNS, 두경부, 흉부, 위장관, 및 부인과 악성종양뿐만 아니라 희귀한 종양, 예컨대 타액선암 및 LGG를 나타내는 15개의 상이한 종양 유형에 걸쳐 관찰되었다. 에르다피티닙에 대한 반응은 표 16 및 도 6에 나타낸 바와 같이 임의의 단일 종양 유형에 의해 지배되지 않았다. 표 17은 FGFR 유전자 및 변경 유형에 대한 종양 유형에 의한 ORR을 제공한다. 중요하게는, 연구자 평가에 따른 ORR 및 중위 DOR은, 26.4%(95% CI; 20.1, 33.5)의 연구자-평가 ORR 및 7.10 개월(95% CI; 5.52, 9.33)의 중위 DOR로 IRC 데이터와 유사한 결과를 나타냈다.
반응자에 대한 치료의 중위 지속기간은 7.74 개월이었다. 반응까지의 중위 시간은 1.41 개월이었다(1.1 내지 9.8의 범위). 52 명의 반응자(CR/PR) 중에서, 21명의 환자는 CCO의 시간에 진행 중인 반응을 가졌다. 추가로, 14명의 환자는 6 개월 이상의 DOR을 가졌으며(8명은 진행 중임), 14명의 반응자는 4 내지 6 개월 이상의 DOR을 가졌고(6명은 진행 중임), 24명의 환자는 4 개월 미만의 DOR을 가졌다(7명은 진행 중임)(도 7). CCA, 췌장, HGG, LGG, 유방, 자궁내막, 난소, 비-편평 NSCLC, 편평 세포 두경부, 및 다른 암종을 포함하는 종양 유형의 다양한 세트에 걸쳐 4 개월 이상의 반응이 관찰되었다. 특히, 췌장암을 갖는 환자에서, 중위 DOR은 7.1 개월이었다(95% CI; 2.76, NE). 췌장암을 갖는 1명의 환자(13.8+ 개월의 DOR) 및 자궁내막암을 갖는 1명의 환자(13.7+ 개월의 DOR)에서 가장 긴 진행 중인 PR이 있었다(도 7). 3명의 환자가 진행 중인 확인된 CR을 갖는다: CCA를 갖는 1명의 환자는 12.2+ 개월의 DOR을 갖고, LGG를 갖는 1명의 환자는 9.6+ 개월의 DOR을 갖고, 비-편평 NSCLC를 갖는 1명의 환자는 8.3+ 개월의 DOR을 갖는다. 또한, 환자가 임상 이익을 계속 나타냈으므로, 현장 요청에 따라, 방사선학적 진행성 질환의 연구자 평가를 넘어 4 주 이상 동안 24명의 환자를 치료하였다.
[표 16]
[표 17]
하위그룹(subgroup) 분석
IRC에 기초한 확인된 ORR의 하위군 분석은, 유사한 ORR 및 중첩되는 95% CI로, 연령, 성별, 기준선 ECOG 상태, 지리적 지역, 선행 요법 라인의 수, FGFR 변경 유형, 및 FGFR 유전자 유형(도 8)을 포함하는 사전명시된 하위군에 걸쳐 에르다피티닙 요법이 일관적인 임상 이익을 전달했음을 입증하였다.
분석 세트에서의 반응은 BPC 및 코어 패널 코호트 둘 모두에 대해, BPC에서 29.2%(95% CI; 22.7%, 36.5%) 및 코어 패널 코호트에서 30.2%(95% CI; 20.8%, 41.1%)의 유사한 ORR로 관찰되었다. 또한, 표적 돌연변이(15/56명)에서 26.8%(95% CI; 15.8%, 40.3%), 및 융합(38/122명)에서 31.3%(95% CI; 23.1%, 40.2%)의 유사한 ORR로, 표적 FGFR 돌연변이(1 CR 및 14 PR) 및 융합(2 CR 및 36 PR)에 걸쳐 반응이 관찰되었다. FGFR1(16명 중에서 1 CR, 3 PR), FGFR2(87명 중에서 1 CR, 36 PR), 및 FGFR3 유전자(75명 중에서 1 CR, 11 PR)에 융합 또는 표적 돌연변이를 보유하는 종양에서 반응이 관찰되었다. 반응은 임의의 단일 돌연변이 또는 융합에 의해 지배되지 않았으며, 변경 유형(돌연변이/융합체) 및 FGFR 유전자(FGFR 1 내지 3)에 걸쳐서 뿐만 아니라 그러한 카테고리 내의 다중 변이체에 걸쳐 다양한 반응 프로파일을 강조하였다.
종양 유형에 걸친 효능
종양-불문 연구로서, 연구 CAN2002의 1차 목적은 적용가능한 반응 평가 기준(비-CNS 종양에 대한 RECIST 1.1; CNS 종양에 대한 RANO 기준)을 이용하여 고형 종양에 걸쳐 IRC에 의한 ORR의 관점에서 에르다피티닙의 효능을 평가하는 것이다.
표 18은 임상 활성을 추가로 특성화하기 위한 2차 종점에 대한 세부사항을 제공한다. 모든 종양 유형에 걸쳐, 72.5%의 DCR, 46.1%의 CBR, 4.2 개월의 PFS, 및 10.9 개월의 OS가 관찰되었다. 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이 환자의 72.5%는 표적 병변의 수축을 입증하였다. 이러한 데이터는 에르다피티닙의 전술한 ORR 및 DOR 결과를 종양 불문 설정에서 지원한다. 개별 종양 유형에 대해 임상 활성을 평가하였다. 예를 들어, HGG에서, 10.3%(3/29명)의 IRC에 의한 ORR(연구자에 의한 20.7%[6/29명])로, 29명 중 15명의 환자(51.7%)가 직각 직경의 곱의 합의 감소를 가졌다. 또한, 4 개월 이상의 안정한 질환을 갖는 7명의 환자 및 부분 반응을 갖는 3명의 환자를 포함하여, 환자의 34.5%(10/29명)가 임상 이익을 입증하였다. 12 개월 이상 동안 치료 상에 있었던 4명의 환자를 포함하여, 29명 중 8명의 환자에 대해 치료가 진행 중이다. 확인된 반응을 갖는 환자 중에서, 수직 직경의 곱의 합의 75% 초과의 감소를 갖는 2명의 환자에 있어서 반응이 강했다. 반응은 임상적으로 의미있었다(중위값: 도달되지 않음).
소정 종양 유형에서, 보고된 분석 세트에 대해 확인된 반응이 관찰되지 않았다. 이들은 소수의 환자만이 등록된 종양 유형이며, 이는 이들 종양 실체에서 FGFR 변경의 특히 희귀한 발생을 반영한다. 이들은 결장직장암(n=6); 위암(n=5), 및 자궁경부암(n=4) 뿐만 아니라, 1 내지 2명의 환자가 등록된 다수의 종양 유형을 포함한다(표 18). 확인된 반응의 결여에도 불구하고, 이러한 종양 유형을 갖는 몇몇 환자는 연구 치료 상에서 의미있는 임상 이익을 입증하였다. 예를 들어, 결장직장암, 위암, 자궁경부암, 흉선암, 부갑상선암, GIST, 선양 낭성암, 기저 세포암, 및 연조직 육종을 갖는 환자 중에는, 4 개월 이상의 안정한 질환을 갖는 사람들 및 종양 수축의 증거를 갖는 환자들이 있다. 이들은 각각 14.75 개월 및 15.05 개월의 PFS를 갖는 기저 세포암 및 흉선암을 갖는 2명의 환자를 포함한다. 부갑상선암, 선양 낭성 암종, 및 연조직 육종을 갖는 환자는 PFS 사건 없이 임상 컷-오프 날짜(CCO)의 시점에 계속 치료 상에 있다.
[표 18]
개별 환자 및 FGFR 변경 유형에 의한 광범위 패널 코호트에서의 종양 평가의 목록이 표 19에 제공되어 있다.
[표 19]
에르다피티닙의 안전성
여기에 제시된 안전성 분석은 BPC에서 치료된 동일한 분석 세트(n=178)에 대한 것이다. 연구 CAN2002에서 현재까지 관찰된 안전성 및 용인성 프로파일은 에르다피티닙의 알려진 독성 프로파일과 일치한다. 중간 분석 1, 2, 및 3에서 데이터 검토 위원회(Data Review Committee)에 의한 안전성 데이터의 검토는 새로운 안전성 우려를 제기하거나 연구 수행의 변화로 이어지지 않았다.
TEAE의 전반적인 요약이 표 20에 제공된다. BPC 내의 모든 대상체(100.0%)는 1개 이상의 TEAE를 경험하였다. BPC 내의 환자의 절반 초과(69.1%)는 등급 3 이상인 TEAE를 가졌고 44.9%는 연구자가 에르다피티닙에 관련된 것(즉, 약물 관련)으로 간주한 등급 3 이상의 TEAE를 가졌다. 심각한 유해 사건은 환자의 37.6%에 대해 보고되었고, 환자의 7.3%에 대해 약물 관련된 것으로 간주되었다. 환자의 절반 초과는 용량 중단(74.7%) 또는 감소(61.2%)로 이어진 TEAE를 경험하였지만, TEAE의 더 작은 백분율이 치료 중단으로 이어졌다(12.9%). 사망으로 이어지는 TEAE는 13명의 환자(7.3%)에 대해 보고되었으며, 이는 연구자 평가에 따라 연구 치료에 관련된 것으로 간주된 1건의 사망을 포함한다.
BPC 내의 178명의 대상체(30% 초과)에 대해 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 고인산혈증(68.5%), 설사(57.9%), 구내염(52.8%), 구갈(48.3%), 건조한 피부(33.7%), 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(32.0%), 및 변비(30.3%)였으며(표 21); 대부분의 TEAE는 중증도가 등급 1 또는 2였다. 등급 3 이상의 TEAE(5% 이상)은 구내염(9.0%), 빈혈(7.9%), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가(5.1%), 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(6.2%), 및 고인산혈증(5.6%)이었다. 복통의 심각한 유해 사건 및 발열이 6명의 환자에 대해 보고되었고(각각 3.4%); 일반적인 신체 건강 저하의 것들은 5명(2.8%)에 대해 보고되었고 설사 및 폐렴은 4명(2.2%)의 환자에 대해 보고되었으며; 다른 중증 유해 사건은 각각 3명 이하의 환자에서 발생하였다.
[표 20]
[표 21]
약물-관련 TEAE는 BPC 내의 대상체의 96.1%에서 보고되었다. BPC에서 가장 빈번하게 보고된 약물-관련 TEAE는(30% 초과)는 고인산혈증(68.5%), 구내염(52.2%), 설사(48.9%), 구갈(46.6%), 건조한 피부(32.6%), 및 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(32.0%)이었다. 피부 석회증 및 저항성 칼슘 형성의 등급 4 TEAE를 갖는 1명의 대상체, 및 질환 진행의 설정에서 폐색전증의 등급 5 TEAE를 갖는 1명의 대상체를 제외하고는, 대부분의 약물-관련 TEAE는 중증도가 등급 1, 2, 또는 3이었다.
특수한 관심 TEAE, 즉, 중심 장액성 망막증(CSR)은 BPC 내의 26명(14.6%)의 대상체에 대해 보고되었다. BPC 내의 대상체에 대한 CSR에 대해 가장 빈번하게 보고된 선호 용어는 맥락망막병증(4.5%), 망막 색소 상피의 박리(3.9%), 망막 박리(3.4%), 및 망막하액(1.7%)이었으며; 다른 선호 용어는 1 또는 2명의 대상체에서 발생하였다. 모든 CSR 사건은 BPC 내의 대상체에 대해 등급 1 또는 2였으며, 심각한 TEAE는 없었다. CSR은 BPC 내의 17명(9.6%)의 대상체에서 용량 감소로 이어졌고, BPC 내의 14명(7.9%)의 대상체에서 용량 중단으로 이어지지만; CSR로 인해 중단된 BPC 내의 대상체는 없었다.
BPC 내의 환자의 경우, TEAE는 환자의 74.7%에 대해 용량 중단을 유발하였다. 용량 중단으로 이어지는 가장 일반적으로(5% 이상) 보고된 TEAE는 구내염(17.4%), 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(14.0%), 및 설사, 조갑주위염, 및 고인산혈증(각각 환자의 6.7%에서 보고됨)이었다. 치료로 인한 유해 사건은 23명(12.9%)의 환자에 대해 치료의 중단을 유발하였으며, 3명(1.7%)의 환자는 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 및 일반적인 신체 건강 저하의 TEAE로 인해 중단된 반면에, 치료의 중단으로 이어지는 다른 TEAE는 각각 2명 이하의 환자에서 발생하였다. 치료로 인한 유해 사건은 환자의 61.2%에 대해 용량 감소를 유발하였으며; 가장 일반적인 사건은 구내염(13.5%), 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(9.0%), 조갑박리증(8.4%), 설사(7.3%), 과인산혈증(5.6%), 조갑주위염(5.1%), 맥락망막병증, 피로, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가(각각 4.5%), 및 구갈(3.9%)이었지만, 용량 감소를 유발한 다른 TEAE는 5명 이하의 환자에서 발생하였다.
요약
178명의 환자를 갖는 IA3 집단으로부터의 데이터는, 표준 치료 옵션이 고갈된 진행성/전이성 고형 종양을 갖는 환자에서 FGFR 변경을 갖는 15가지의 종양 유형에 걸쳐 관찰된 29.2%(CI 95% CI; 22.7%, 36.5%)의 IRC에 의한 영향력 있는 ORR 및 6.90 개월(CI 95% CI; 4.37, 7.95)의 중위 DOR을 입증한다. IA3에서의 강건한 샘플 크기는 ORR 및 DOR에 대한 포인트 추정치에 신뢰도를 제공하며, 이들은 각각 22.7% 및 4.37 개월에서 신뢰 구간의 하한에서도 임상적으로 의미있다. 동일한 환자 집단에서의 임상 이익은 72.5%의 임상적으로 의미있는 DCR 및 46.1%의 CBR에 의해 추가로 지지되며, 안전성 데이터는 에르다피티닙의 알려진 안전성 프로파일 및 전반적으로 유리한 위험-이익비와 일치한다.
전체 결론
RAGNAR 연구에서 분자 스크리닝으로부터의 조사결과는, 조직학-조직학-불문 설계를 채택하고 분자 적격성 스크리닝에 대한 중앙 시험 및 지역 시험 보고서 둘 모두를 사용함으로써 희귀 유전자 변경을 갖는 환자에서 임상 시험이 실현가능함을 나타낸다. 이러한 접근법은, 조직학-특이적 시험이 난제인 FGFR 변경을 갖는 희귀 종양을 조사하는 데에 도움이 된다. 임상 환경에서, FGFR 변경이 게놈 데이터베이스에 존재하지 않는 종양 유형에서 FGFR 변경이 관찰되었다. RAGNAR 연구로부터의 결과는, 제한된 치료 옵션이 있는, FGFR-변경된 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 에르다피티닙의 이점을 정의하는 데에 도움이 될 것이다.
하나 이상의 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행된 FGFR 돌연변이 및 융합을 갖는 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게, 그리고 확립된 임상 이익을 갖는 추가의 이용가능한 요법이 없거나 표준 요법을 용인할 수 없는 환자에게 이용가능한 확립된 임상 이익을 갖는 이용가능한 요법은 없다. 따라서, 유일하게 남아 있는 임상적으로 허용되는 치료 옵션은 지원 치료이며, 이는 이러한 환자들에게 충족되지 않은 유의한 필요성을 남긴다. 추가로, 기저 종양 유형에 독립적인 FGFR-변경된 고형 종양에 있어서 승인된 FGFR 억제제가 없다. 예외적으로 불량한 예후를 갖는 이러한 강력하게 사전치료된 환자 집단에서, 본 명세서에 기재된 예비 임상 증거는 상이한 종양 유형에 걸쳐 그리고 넓은 스펙트럼의 FGFR 변경, 특히 FGFR 1 내지 3 돌연변이 및 융합에 걸쳐 지속적인 반응을 나타내며, 이는 성인 및 청소년에서의 CCA, 췌장, HGG, LGG, NSCLC, 유방, 자궁내막, 및 희귀암을 포함한다. FGFR 돌연변이 및 융합에 걸쳐 유사한 반응의 빈도가 관찰되었다. 임상 활성의 이러한 예비 객관적 증거는, 추가의 이용가능한 효과적인 치료 옵션을 갖는 하나 이상의 선행 전신 요법 라인 중에, 또는 그 후에 진행된 FGFR 양성, 종양 불문 환자 집단에서 실질적이고 지속적인 임상 개선을 나타낸다. 이러한 데이터는 에르다피티닙이 높은 질환 부담 및 충족되지 않은 유의한 의학적 필요성을 갖는 환자 집단에게 이용가능한 요법에 비해 실질적인 개선을 제공할 수 있다는 예비 임상 증거를 지원한다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시 형태는 단지 예시적인 목적을 위한 것이고, 당업자에게 시사된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 사상 및 견해 및 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.
Claims (61)
- 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 융합을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A인, 방법.
- 제4항에 있어서, 암은 비-편평 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC147인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-ENOX1인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-LCN10인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-PDE3A인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-RANBP2인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 RRM2B-FGFR2인, 방법.
- 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 담관암종인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-GPHN인, 방법.
- 제13항에 있어서, 암은 췌장암인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR3-ENOX1인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR3-TMEM247인, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 암은 고등급 신경교종인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 IGSF3-FGFR1인, 방법.
- 제18항에 있어서, 암은 흉선암인, 방법.
- 제1항에 있어서, FGFR 융합은 RHPN2-FGFR1인, 방법.
- 제20항에 있어서, 암은 난소암인, 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 유전자 변경을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인, 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서, 암으로 진단되었고 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 유전자 변경을 보유하는 환자에게 에르다피티닙의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인, 방법.
- 제23항에 있어서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종인, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR 돌연변이 또는 FGFR 융합인, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, FGFR1-BAG4, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, FGFR1-RHPN2, FGFR1-TACC1, FGFR1-WHSC1L1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, 또는 FGFR3-WHSC1인, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-PLAG1, FGFR2-C382R, BAG4-FGFR1, IGSF3-FGFR1, FGFR1-K656E, FGFR1-MTUS1, RHPN2-FGFR1, FGFR1-TACC1, WHSC1L1-FGFR1, FGFR2-AGAP1, FGFR2-AHCYL1, FGFR2-ALDH1L1, FGFR2-AMOT, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CD2AP, FGFR2-CFAP57, FGFR2-CIT, FGFR2-CLOCK, FGFR2-D101Y, FGFR2-ENOX1, FGFR2-F276C, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-K659M, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-KIF6, FGFR2-L551F, FGFR2-L770V, FGFR2-LGSN, FGFR2-NOL4, FGFR2-NRBF2, FGFR2-PAWR, FGFR2-PDE3A, FGFR2-POC1B, FGFR2-S252L, FGFR2-S267P, FGFR2-SYNPO2, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TBC1D5, FGFR2-TCERG1L, FGFR2-TRA2B, FGFR2-V395D, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR2-Y375C, FGFR3-A500T, FGFR3-ENOX1, FGFR3-F384L, FGFR3-MYH14, FGFR3-R248C, FGFR3-S249C, FGFR3-S249F, FGFR3-S371G, FGFR3-TACC3, FGFR3-TMEM247, WHSC1-FGFR3, CD44-FGFR2, FGFR2-CTNND2, FGFR2-FAM24B, FGFR2-GOLGA2, FGFR2-HTRA1, FGFR2-IMPA1, FGFR2-SENP6, FGFR2-YPEL5, FGFR3-JAKMIP1, WDR11-FGFR2, FGFR1-S125L, FGFR2-E565A, FGFR2-P253L, FGFR2-W72C, FGFR3-P250R, 또는 FGFR3-R399C인, 방법.
- 제27항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 유전자 변경은 FGFR1-MTUS1, FGFR1-PLAG1, FGFR1-TACC1, FGFR2-ATAD2, FGFR2-BICC1, FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-FKBP15, FGFR2-GKAP1, FGFR2-GPHN, FGFR2-KCTD1, FGFR2-KIAA1598, FGFR2-NOL4, FGFR2-PAWR, FGFR2-SENP6, FGFR2-TACC2, FGFR2-TBC1D4, FGFR2-TRA2B, FGFR2-VPS35, FGFR2-WAC, FGFR3-TACC3, FGFR1-K656E, FGFR2-C382R, FGFR2-E565A, FGFR2-F276C, FGFR2-W72C, FGFR2-Y375C, FGFR3-R248C, 또는 FGFR3-S249C인, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상기 에르다피티닙의 투여 전에 하나 이상의 전신 요법 라인을 받은, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에르다피티닙의 투여 전에 하나 이상의 FGFR 융합 또는 하나 이상의 FGFR 유전자 변경의 존재에 대해 환자로부터의 생물학적 샘플을 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 생물학적 샘플은 혈액, 림프액, 골수, 고형 종양 샘플, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 에르다피티닙은 매일 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 에르다피티닙은 경구 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 에르다피티닙은 연속 매일 투여 스케줄로 경구 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 FGFR 억제제의 최초 투여일에 15세 이상인, 방법.
- 제35항에 있어서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 8 mg의 용량으로 투여되거나, 에르다피티닙은 매일 1회 약 9 mg의 용량으로 투여되며, 특히 에르다피티닙은 매일 1회 약 8 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 상기 FGFR 억제제의 최초 투여일에 12세 내지 15세 미만인, 방법.
- 제37항에 있어서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 5 mg의 용량으로 투여되거나, 에르다피티닙은 매일 1회 약 6 mg의 용량으로 투여되거나, 에르다피티닙은 매일 1회 약 8 mg의 용량으로 투여되며, 특히 에르다피티닙은 매일 1회 약 5 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 상기 FGFR 억제제의 최초 투여일에 6세 내지 12세 미만인, 방법.
- 제39항에 있어서, 에르다피티닙은 매일 1회 약 3 mg의 용량으로 투여되거나, 에르다피티닙은 매일 1회 약 4 mg의 용량으로 투여되거나, 에르다피티닙은 매일 1회 약 5 mg의 용량으로 투여되며, 특히 에르다피티닙은 매일 1회 약 3 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 에르다피티닙은 고체 투여 형태로 투여되는, 방법.
- 제41항에 있어서, 고체 투여 형태는 정제인, 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서,
암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 융합의 존재에 대해 평가하는 단계; 및
하나 이상의 FGFR 융합이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제43항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택되는, 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택되는, 방법.
- 암을 치료하는 방법으로서,
암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 단계; 및
하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 암을 치료하는 방법으로서,
암으로 진단된 환자로부터의 생물학적 샘플을 하나 이상의 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 유전자 변경의 존재에 대해 평가하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 단계; 및
하나 이상의 FGFR 유전자 변경이 샘플 내에 존재하는 경우에 FGFR 억제제의 치료적 유효 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제47항에 있어서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종인, 방법.
- 제43항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, FGFR 억제제는 에르다피티닙인, 방법.
- FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한, 에르다피티닙.
- 제50항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택되는, 에르다피티닙.
- 제51항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택되는, 에르다피티닙.
- 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙으로서, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인, 에르다피티닙.
- 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하는 환자에서 암의 치료에 사용하기 위한 에르다피티닙으로서, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인, 에르다피티닙.
- 제54항에 있어서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종인, 에르다피티닙.
- 암으로 진단되었고 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-CCDC147, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-LCN10, FGFR2-PDE3A, FGFR2-RANBP2, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, RHPN2-FGFR1, 및 RRM2B-FGFR2로부터 선택된 하나 이상의 FGFR 융합을 보유하는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 에르다피티닙의 용도.
- 제56항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, FGFR2-GPHN, FGFR2-PDE3A, FGFR3-ENOX1, FGFR3-TMEM247, IGSF3-FGFR1, 및 RHPN2-FGFR1로부터 선택되는, 용도.
- 제57항에 있어서, 하나 이상의 FGFR 융합은 FGFR2-CCDC102A, FGFR2-ENOX1, 및 FGFR2-GPHN으로부터 선택되는, 용도.
- 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 소장 선암종, 간세포 암종, 미세낭성 부속기 암종, 유극세포 암종, 위장관 간질 종양, 또는 부갑상선 암종인 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 에르다피티닙의 용도.
- 암으로 진단되었고 하나 이상의 FGFR 유전자 변경을 보유하며, 여기서 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 자궁경부암, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 전립선암, 타액선암, 기저 세포 암종, 흉선암, 위장관 간질 종양, 부갑상선 암종, 연조직 육종, 선양 낭성 암종, 항문 선암종, 결막 표피양 암종, 십이지장암, 담낭 암종, 생식 세포 종양, 악성 소원형세포 종양, 중피종, 고환암, 또는 갑상선 암종인 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 에르다피티닙의 용도.
- 제60항에 있어서, 암은 담관암종, 고등급 신경교종, 췌장암, 편평 비-소세포 폐암(NSCLC), 비-편평 NSCLC, 유방암, 자궁내막암, 난소암, 원발 기원 불명의 암종, 편평 세포 두경부암, 식도암, 저등급 신경교종, 타액선암, 십이지장암, 또는 갑상선 암종인, 용도.
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