ES2654100T3 - Quinazolinas como inhibidores de quinasa - Google Patents
Quinazolinas como inhibidores de quinasa Download PDFInfo
- Publication number
- ES2654100T3 ES2654100T3 ES14708681.3T ES14708681T ES2654100T3 ES 2654100 T3 ES2654100 T3 ES 2654100T3 ES 14708681 T ES14708681 T ES 14708681T ES 2654100 T3 ES2654100 T3 ES 2654100T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- tert
- acceptable excipients
- agents
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- MTAJZRPMQNUTPS-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butylsulfonyl-n-(4,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-yl)-7-ethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(S(=O)(=O)C(C)(C)C)C(OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=NNC(C)=C1C MTAJZRPMQNUTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010079933 Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000013070 Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- -1 elixirs Substances 0.000 description 4
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- VUSMNHMNVXZXSD-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butylsulfanyl-7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(F)C(SC(C)(C)C)=C2 VUSMNHMNVXZXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQWFRBLWINACI-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butylsulfonyl-7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(F)C(S(=O)(=O)C(C)(C)C)=C2 INQWFRBLWINACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 101001109137 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102100022502 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010020195 FLAG peptide Proteins 0.000 description 2
- XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N FLAG peptide Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XZWYTXMRWQJBGX-VXBMVYAYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000733257 Homo sapiens Rho guanine nucleotide exchange factor 28 Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPICAOVLRKJMKO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCC)=NC(N)=C21 NPICAOVLRKJMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQBBYPXSOKJEI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(F)C(Br)=C2 KBQBBYPXSOKJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPRVGYVXFYFBPM-UHFFFAOYSA-N 6-tert-butylsulfonyl-n-(4,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-yl)-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=C(C)NN=C1NC1=NC=NC2=CC(F)=C(S(=O)(=O)C(C)(C)C)C=C12 RPRVGYVXFYFBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.
Description
5
15
25
35
45
55
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende 6(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina (como la base libre) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina caracterizada por el patrón PXRD de la Figura 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma al por mayor en el que una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede extraerse y administrarse al paciente tal como polvos, jarabes y disoluciones para inyección. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y envasarse en forma unitaria de dosificación. Para la aplicación oral, por ejemplo, pueden administrarse uno o más comprimidos o cápsulas. Una dosis de la composición farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención. Cuando se preparan en forma unitaria de dosificación, las composiciones farmacéuticas pueden contener de 1 mg a 1.000 mg de un compuesto de esta invención.
Como se proporciona en la presente memoria, las formas unitarias de dosificación (composiciones farmacéuticas) que contienen de 1 mg a 1.000 mg de un compuesto de la invención pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, preferiblemente una, dos o tres veces al día, y más preferiblemente, una o dos veces al día, para efectuar el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por RIP2.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen más de un compuesto de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender además opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Tal y como se usa en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo implicado en dar forma o consistencia a la composición. Cada excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcla de manera que se evitan las interacciones que sustancialmente reducirán la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y las interacciones que resultarían en composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe tener por supuesto una pureza lo suficientemente alta para convertirlo en farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se formularán típicamente en una forma de dosificación adaptada para la administración al paciente por la ruta de administración deseada. Las formas de dosificación convencionales incluyen las adaptadas para (1) administración oral tal como comprimidos, cápsulas, comprimidos ovalados, pastillas, tabletas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral tal como disoluciones, suspensiones y polvos estériles para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal tal como supositorios; (5) inhalación tal como aerosoles y disoluciones; y (6) administración tópica tal como cremas, pomadas, lociones, disoluciones, pastas, pulverizadores, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden elegirse para una función particular para la que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al paciente desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad de aumentar el cumplimiento del paciente.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, materiales de relleno, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saporíferos, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes anti-torta, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que incrementan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponadores. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden servir para más de una función y pueden servir para funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y experiencia en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para uso en la invención. Además, existen varios recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables
11 5
10
15
20
25
30
adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos para los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos usados comúnmente en la técnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención está dirigida a una forma de dosificación sólida oral tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o material de relleno. Los diluyentes y materiales de relleno adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pre-gelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma de guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetil celulosa de sodio. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino que sirvan para proporcionar una guía para el experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones, y procedimientos de la presente invención.
La invención también incluye varias formas deuteradas de los compuestos de la invención. Cada átomo de hidrógeno disponible unido a un átomo de carbono puede reemplazarse independientemente con un átomo de deuterio. Un experto en la técnica sabrá cómo sintetizar formas deuteradas de los compuestos de la invención.
Los nombres para los compuestos intermedios y finales descritos en la presente memoria se generaron usando el programa de software de denominación ACD/Name Pro V6.02 disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, Piso 14º, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/) o el programa de denominación en ChemDraw, Struct=Name Pro 12.0, como parte de ChemBioDraw Ultra, disponible en CambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 EEUU (www.cambridgesoft.com).
En las descripciones experimentales siguientes, pueden usarse las abreviaturas siguientes:
- Abreviatura
- Significado
- salmuera
- cloruro de sodio acuoso saturado
- CH2Cl2 o DCM
- cloruro de metileno
- CH3CN o MeCN o ACN
- acetonitrilo
- d
- día
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DIEA
- N,N-diisopropiletilamina, base de Hunig
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- equiv
- equivalentes
- Et
- etilo
- Et3N o TEA
- trietilamina
- Et2O
- dietil éter
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol
- h, hr
- hora(s)
- HCl
- ácido clorhídrico
- KOt-Bu
- terc-butóxido de potasio
- LCMS
- cromatografía líquida-espectroscopía de masas
- Me
- metilo
- MeOH o CH3OH
- metanol
12
(continuación)
- Abreviatura
- Significado
- MgSO4
- sulfato de magnesio
- min
- minuto(s)
- MS
- espectro de masas
- µw
- microondas
- Na2SO4
- sulfato de sodio
- NH4OH
- hidróxido de amonio
- POCl3
- cloruro de fosforilo
- Rt, RT
- temperatura ambiente
- satd.
- saturado
- 2-MeTHF
- 2-metil-tetrahidrofurano
- TFA
- ácido trifluoroacético
Preparación 1 6-(terc-Butilsulfonil)-7-fluoroquinazolin-4-ol
5
Etapa 1: 6-(terc-butiltio)-7-fluoroquinazolin-4-ol: Una mezcla de 6-bromo-7-fluoroquinazolin-4-ol (69 g, 285 mmol), tetraquis(trifenilfosphina)-paladio(0) (20 g, 17 mmol) y carbonato de sodio (60 g, 570 mmol) se agitó en DMF (1 L) mientras se purgaba con nitrógeno gas durante 5 minutos. Se añadió 2-Metilpropano-2-tiol (64 ml, 570 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo condensador de reflujo durante 6 horas a 100 °C. La reacción se enfrió y se filtró 10 a través de filtro de papel de vidrio y se vertió lentamente en 1.500 ml de agua agitada. El precipitado rojo resultante se filtró y se trituró con 200ml EtOAc. El sólido se filtró y se lavó secuencialmente con 110 ml de hexanos, 150 ml de
90:10 hexanos:EtOAc para proporcionar 6-(terc-butiltio)-7-fluoroquinazolin-4-ol (44,5g, rendimiento 61,9 %) como un sólido oscuro. LC/MS: M+H = 253,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,23 -12,72 (m, 1 H), 8,24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,58 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 1,28 (s, 9 H).
15 Etapa 2: 6-(terc-butilsulfonil)-7-fluoroquinazolin-4-ol: Una suspensión de 6-(terc-butiltio)-7-fluoroquinazolin-4-ol (45 g, 124 mmol) y oxona (191 g, 311 mmol) en acetato de etilo (1.220 ml), metanol (1.220 ml), y agua (1.220 ml) se agitó durante 4 h a 25 °C, cuando se añadieron otros 25 g (2,8 eq en total) de oxona. La mezcla de reacción se agitó por agitador vertical durante 12 h. La reacción se filtró y el filtrado se basificó lentamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado, después bicarbonato de sodio sólido, hasta pH~7,5. La mezcla se extrajo con 1,25 L adicionales
20 de EtOAc seguido de 500 ml de EtOAc. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se eliminó una pequeña impureza por trituración con 200 ml de EtOAc. El 6-(terc-butilsulfonil)-7-fluoroquinazolin-4-ol deseado (33,2g, rendimiento 94 %) se recogió por filtración como un sólido amarillo. LC/MS: M+H = 285,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,48 -13,03 (m, s. a, 1 H), 8,47 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,73 (d, J=11,1 Hz, 1 H), 1,17 -1,40 (s, 9 H).
25 Preparación 2
6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-fluoroquinazolin-4-amina
13
de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. El EtOH se evaporó y el residuo se disolvió en 25 ml de agua. La disolución se neutralizó hasta pH~9 añadiendo 1N HCl. Un sólido amarillo claro precipitó. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno con vacío toda la noche para proporcionar 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina (3,90 g, 9,67 mmol, rendimiento 83 %). (M+H)+ 404,1; 1H RMN (DMSO-d6,
5 400MHz): = 12,20 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,13 – 4,34 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,40 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,33 ppm (s, 9 H).
Una muestra de 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-7-etoxiquinazolin-4-amina (120 g) se suspendió en EtOH (2.000ml) y se calentó hasta 70 ºC. Se añadió EtOH adicional (2.000ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo. La mayor parte del sólido se disolvió en el disolvente. La suspensión caliente se filtró y la disolución se vertió
10 en 12 L de agua fría. Esta mezcla se agitó durante aproximadamente 60 min y se dejó permanecer toda la noche mientras el baño se calentaba hasta RT. Se aisló un precipitado amarillo claro por filtración y se secó en un horno con vacío para rendir 105,9 g (261 mmol, recuperación del 88 %) de 6-(terc-butilsulfonil)-N-(4,5-dimetil-1H-pirazol-3il)-7-etoxiquinazolin-4-amina cristalina, que se caracteriza por el patrón PXRD de la Figura 1 y los datos de difracción de la Tabla 1.
15 El análisis de PXRD se realizó en un Difractómetro de rayos X Rigaku Desktop, modelo Miniflex II, número de serie DD02652 usando un detector de Centelleo NaI (TI). Las condiciones de adquisición incluyeron: radiación Cu Kα (λ =1,54059 Å), voltaje del generador: 30kV, corriente del generador: 15mA, ángulo de partida: 3,0°2θ, ángulo final: 40,0°2θ, tamaño de paso: 0,04°2θ, tiempo por paso: 0,5 segundos. La muestra se preparó usando la técnica de fondo cero ("front fill").
20 Tabla 1.
- Ángulo de Difracción (º2θ)
- d-espaciado [Å] Intensidad Relativa [ %]
- 8,49
- 0,118 26,2
- 9,35
- 0,157 14,2
- 9,84
- 0,118 27,0
- 11,03
- 0,157 9,2
- 12,26
- 0,118 4,3
- 12,87
- 0,157 14,9
- 14,18
- 0,157 14,7
- 15,47
- 0,157 3,7
- 16,95
- 0,157 100,0
- 17,33
- 0,157 14,8
- 17,75
- 0,157 5,4
- 18,24
- 0,197 12,0
- 18,61
- 0,157 6,2
- 19,51
- 0,157 7,7
- 20,03
- 0,118 3,9
- 21,17
- 0,157 10,4
- 21,93
- 0,197 17,6
- 22,59
- 0,157 6,8
- 22,96
- 0,157 8,0
- 23,95
- 0,197 6,2
- 25,83
- 0,157 2,3
- 26,57
- 0,118 5,1
- 28,05
- 0,157 16,6
- 28,97
- 0,157 7,1
- 30,51
- 0,157 7,7
- 31,17
- 0,157 2,3
- 32,81
- 0,197 2,7
- 33,38
- 0,236 2,6
- 34,36
- 0,236 1,1
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
hasta que se consiguió el volumen requerido con una concentración celular de aproximadamente 3,7xe6 células/ml. Las células de insecto se infectaron con Baculovirus a una multiplicidad de infección (MOI) de 12,7. El cultivo se continuó durante una fase de expresión de 43 horas. Las células infectadas se retiraron del medio de crecimiento por centrifugación a 2.500 g usando una centrífuga continua Viafuge (Carr) a una velocidad de flujo de 80 litros/hora. El sedimento celular se congeló inmediatamente y se suministró posteriormente para purificación.
Procedimiento de Purificación I: Se re-suspendieron 9,83 x 105 células de insecto en 1,4 L de tampón de lisis (50mM Tris (pH 8,0), 150mM NaCl, 0,5mM NaF, 0,1 % Tritón X-100, 1ml/litro de Mezcla de Inhibidores de Proteasas Conjunto III (disponible en EMD Group; CalBiochem/Merck Biosciences, Gibbstown, New Jersey, EEUU; Damstadt, Alemania) y se procesaron por homogeneización dounce en hielo. La suspensión se aclaró por centrifugación a 47.900g durante 2 h, a 4°C. El lisado se decantó del sedimento insoluble y se cargó a una velocidad de flujo lineal de 16 cm/h en una columna de afinidad de 55 ml FLAG-M2 (2,6 x 10,4 cm) que se había pre-equilibrado con 10 volúmenes de columna de tampón A (50mM Tris (pH 8,0), 150mM NaCl, 0,5mM NaF, 1ml/litro de Mezcla de Inhibidores de Proteasas Conjunto III). La columna se lavó con 15 volúmenes de columna de tampón A, y se eluyó con 6 volúmenes de columna de tampón B (tampón A + 150µg/ml péptido 3X FLAG) a una velocidad de flujo lineal de 57 cm/h. Las fracciones que se identificó por SDS-PAGE que contenían proteína de interés se dializaron para eliminar el péptido 3X FLAG de la preparación frente a 5 L de Tampón A (que no contenía Mezcla de Inhibidores de Proteasas) toda la noche, usando Un sistema de tubos de diálisis plegado de 10 kDa MWCO SnakeSkin. El procedimiento de purificación rindió 11,3 mg de proteína total, con la RIPK2 presente con un 40 % de pureza por escaneo de densitometría del gel y con identidad confirmada por huella de masa peptídica. Las principales proteínas contaminantes en la preparación se identificaron como especies degradas de menor peso molecular de RIPK2.
Procedimiento de Purificación II: 100g de células (fermentación a escala de 10 litros) se congelaron, descongelaron y re-suspendieron en 1L de tampón de lisis (50mM Tris HCL pH7,5, 250 mM NaCl, 0,1mM TCEP, 3ml Mezcla de inhibidores de proteasas) y se lisaron por homogeneización con alta presión a 10.000 psi una vez (Avestin). La suspensión se aclaró por centrifugación a 35.000g durante 45 minutos a 4°C. El sobrenadante se recogió por centrifugación y se incubó con 5 ml de resina anti-FLAG-M2 que se pre-equilibró con tampón A (50mM Tris HCL pH7,5, 250 mM NaCl, 0,1mM TCEP). Después de la unión de proteínas a 4ºC grados durante 1 hora, la resina se empaquetó en dos columnas desechables de 25ml. Cada columna se lavó con 25ml de tampón A y se eluyó con 10ml (tampón A + 200ug/ml péptido Flag). El conjunto de la elución se concentró hasta 1ml y se aplicó en una columna para determinación de tamaño superdex 200 (16/60). Las fracciones que contenían RIPK2 de longitud completa se recogieron según los resultados del análisis de SDS-PAGE. El procedimiento de purificación rindió 1,36mg/L de proteína RIPK2 80 % pura y su identidad se confirmó por huella de masa peptídica.
Ensayo Biológico:
Se desarrolló un ensayo de producción de citoquinas en sangre completa humana estimulada por muramil dipéptido (MDP) para evaluar la potencia y eficacia celular de los nuevos compuestos de ensayo. Se dispensó sangre heparinizada (160 µL) obtenida de voluntarios humanos sanos en pocillos individuales de una placa multipocillo. Los compuestos de ensayo se disolvieron en 100 % DMSO y se diluyeron en D-PBS sin calcio ni magnesio para preparar disoluciones madre de trabajo 10x. Se añadieron veinte microlitros del compuesto de ensayo diluido por pocillo y las placas se pusieron en un agitador de placas (500 rpm) y se incubaron durante 30 min en un incubador humidificado (37ºC, 5 % CO2). Se preparó una preparación madre de trabajo 10x de MDP en agua estéril sin endotoxinas que contenía 1 % DMSO. Se añadieron veinte microlitros de la disolución madre de MDP por pocillo (conc.final = 100ng/ml) para estimular la producción de citoquinas dependiente de la quinasa RIP2. La concentración final de DMSO fue 0,1 % (v/v) en todos los pocillos. Las placas se incubaron durante 6 hr adicionales (como se ha indicado anteriormente). Se añadieron 100 µL adicionales de D-PBS (disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco)/pocillo, las placas se centrifugaron y se recogieron los sobrenadantes. Se cuantificaron los niveles de TNFα en los sobrenadantes usando un inmunoensayo comercial (MesoScale Discovery). La inhibición del compuesto de ensayo se expresó como porcentaje (%) de inhibición de los controles internos del ensayo. Para los experimentos de respuesta a la concentración/dosis, se ajustaron los datos normalizados y se determinaron las pCI50 usando técnicas convencionales. Las pCI50 se promediaron para determinar un valor medio, para un mínimo de 2 experimentos.
- Ejemplo No.
- pCI50
- 1
- 7,4
- 2
- 7,2
- 3
- 7,0
- 4
- 7,2
Ensayo Biológico in vivo -Inhibición de Respuesta Inflamatoria Inducida La eficacia de los inhibidores de RIP2 también puede evaluarse in vivo en roedores. Se ha mostrado que la administración intraperitoneal (i.p.) o intravenosa (i.v.) de L18-MDP en ratones induce una respuesta inflamatoria
18
Claims (1)
-
imagen1
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361767423P | 2013-02-21 | 2013-02-21 | |
US201361767423P | 2013-02-21 | ||
PCT/IB2014/059094 WO2014128622A1 (en) | 2013-02-21 | 2014-02-19 | Quinazolines as kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2654100T3 true ES2654100T3 (es) | 2018-02-12 |
Family
ID=50238430
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES14708681.3T Active ES2654100T3 (es) | 2013-02-21 | 2014-02-19 | Quinazolinas como inhibidores de quinasa |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9650364B2 (es) |
EP (1) | EP2958911B1 (es) |
JP (1) | JP6301374B2 (es) |
KR (1) | KR20150118152A (es) |
CN (1) | CN105143208B (es) |
AR (1) | AR094707A1 (es) |
AU (1) | AU2014220300B2 (es) |
BR (1) | BR112015019624A2 (es) |
CA (1) | CA2902132C (es) |
ES (1) | ES2654100T3 (es) |
RU (1) | RU2662810C2 (es) |
TW (1) | TWI630203B (es) |
WO (1) | WO2014128622A1 (es) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103857288B (zh) | 2011-03-04 | 2016-09-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉 |
TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
AR094707A1 (es) | 2013-02-21 | 2015-08-19 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuesto de quinazolin-4-amina, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa rip2 |
GB201506872D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ge Oil & Gas Uk Ltd | Novel compounds |
GB201516243D0 (en) | 2015-09-14 | 2015-10-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
JP2019514878A (ja) | 2016-04-20 | 2019-06-06 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Ripk2阻害剤を含むコンジュゲート |
CN112638905A (zh) * | 2018-08-28 | 2021-04-09 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物 |
Family Cites Families (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4916135A (en) | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
PT100905A (pt) | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US6046206A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
EP0912559B1 (en) | 1996-07-13 | 2002-11-06 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO1998005647A1 (en) | 1996-08-01 | 1998-02-12 | Dow Agrosciences Llc | Quinolinium derivatives having fungicidal activity |
ATE300521T1 (de) | 1996-09-25 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
PT1117653E (pt) | 1998-10-01 | 2003-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina e quinazolina e sua utilizacao como inibidores de doencas mediadas pela citosina |
GB2345486A (en) | 1999-01-11 | 2000-07-12 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors |
RU2002110461A (ru) | 1999-09-21 | 2004-03-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ |
AU2001228638A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
HUP0301117A3 (en) | 2000-02-17 | 2004-01-28 | Amgen Inc Thousand Oaks | Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
US6589758B1 (en) | 2000-05-19 | 2003-07-08 | Amgen Inc. | Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use |
BR0113056A (pt) | 2000-08-09 | 2003-07-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto |
US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
GB0104422D0 (en) | 2001-02-22 | 2001-04-11 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivative |
PE20021011A1 (es) | 2001-03-23 | 2003-02-01 | Bayer Corp | Derivados quinazolinicos como inhibidores de la rho-quinasa |
ATE353889T1 (de) | 2001-03-23 | 2007-03-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Rho-kinase inhibitoren |
SE0101675D0 (sv) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
WO2003026664A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-03 | Bayer Corporation | 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino) -pyramidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors |
IL162541A0 (en) * | 2001-12-24 | 2005-11-20 | Astrazeneca Ab | Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases |
US7645878B2 (en) | 2002-03-22 | 2010-01-12 | Bayer Healthcare Llc | Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof |
TWI275390B (en) | 2002-04-30 | 2007-03-11 | Wyeth Corp | Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles |
AU2003255482A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Merck Patent Gmbh | Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents |
US7262200B2 (en) | 2002-10-25 | 2007-08-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
US20040122161A1 (en) | 2002-12-21 | 2004-06-24 | Paul Charles W. | Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers |
ES2290529T3 (es) * | 2002-12-24 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de fosfonooxiquinazolina y su uso farmaceutico. |
UA86470C2 (ru) * | 2002-12-24 | 2009-04-27 | Астразенека Аб | Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение |
TWI328009B (en) | 2003-05-21 | 2010-08-01 | Glaxo Group Ltd | Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
CA2527017A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Pfizer Products Inc. | Quinazolines and pyrido [3,4-d] pyrimidines as receptor tyrosine kinase inhibitors |
EP1660092A2 (en) | 2003-07-03 | 2006-05-31 | Myriad Genetics, Inc. | 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis |
JP4795952B2 (ja) | 2003-09-16 | 2011-10-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 |
JP4638436B2 (ja) | 2003-09-26 | 2011-02-23 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | c−Metモジュレーターおよびその使用 |
BRPI0418102A (pt) | 2003-12-23 | 2007-04-27 | Pfizer | derivados de quinolina |
WO2005090332A1 (ja) | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd | 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体 |
WO2005115145A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-08 | Wyeth | Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors |
EP1778221A2 (en) | 2004-05-27 | 2007-05-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases |
WO2005120509A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Amphora Discovery Corporation | Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
FR2873695A1 (fr) | 2004-07-30 | 2006-02-03 | Palumed Sa | Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien |
KR100915481B1 (ko) * | 2004-11-09 | 2009-09-03 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아미노퀴나졸린 화합물 |
KR20070097540A (ko) | 2004-12-22 | 2007-10-04 | 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 | 퀴놀린 유도체, 그것의 용도 및 제조, 그것을 함유하는제약제 |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
AU2006231646A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-Met modulators and methods of use |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
EP1746096A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-24 | 4Sc Ag | 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer |
ITMI20052008A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Ctg Pharma S R L | Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina |
FR2902100A1 (fr) | 2006-06-13 | 2007-12-14 | Sanofi Aventis Sa | Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique |
US7511063B2 (en) | 2006-08-16 | 2009-03-31 | Schering Corporation | High affinity quinoline-based kinase ligands |
JP2008063278A (ja) | 2006-09-07 | 2008-03-21 | Fujifilm Finechemicals Co Ltd | 1−ピリジン−4−イル−インドール類の製造方法 |
EP2061772A4 (en) | 2006-09-11 | 2011-06-29 | Curis Inc | MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES |
CN101535279B (zh) | 2006-09-11 | 2015-05-20 | 柯瑞斯公司 | 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂 |
AU2007296745B2 (en) | 2006-09-11 | 2011-12-01 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors |
TW200829555A (en) | 2006-11-10 | 2008-07-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US8163923B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-24 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
WO2008119771A2 (en) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Clanotech Ab | Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
MY153427A (en) | 2007-04-23 | 2015-02-13 | Sanofi Aventis | Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
EP3002009B1 (en) | 2007-06-01 | 2021-07-07 | Wyeth LLC | Treatment of imatinib resistant chronic myelogenous leukemia having the mutaton 1457t>c in the bcrabl gene using the compound bosutinib |
CN101362719B (zh) | 2007-08-06 | 2012-04-18 | 北京师范大学 | 喹啉类衍生物以及包含其的组合物 |
US7790746B2 (en) | 2007-10-12 | 2010-09-07 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating DNA methylation |
US7939546B2 (en) | 2007-10-12 | 2011-05-10 | Supergen, Inc. | Quinoline derivatives for modulating DNA methylation |
EP2072502A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren |
GB0801416D0 (en) | 2008-01-25 | 2008-03-05 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
AR070861A1 (es) | 2008-03-06 | 2010-05-12 | Genentech Inc | Uso de terapia de combinacion con antagonistas de c-met y egfr |
MX2011004050A (es) | 2008-10-17 | 2011-05-10 | Genentech Inc | Metodo de tratamiento. |
DE102008062566A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung |
PH12012500097A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Shanghai Inst Organic Chem | Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof |
WO2011112588A2 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
EP2552214A4 (en) | 2010-03-26 | 2013-10-16 | Glaxo Group Ltd | PYRAZOLYL-PYRIMIDINES AS KINASE INHIBITORS |
US20130023532A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-01-24 | Casillas Linda N | Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors |
WO2011123609A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Glaxo Group Limited | Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors |
WO2011140442A1 (en) | 2010-05-07 | 2011-11-10 | Glaxo Group Limited | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
UY33549A (es) | 2010-08-10 | 2012-01-31 | Glaxo Group Ltd | Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas |
US8609672B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-12-17 | University Of The Pacific | Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors |
MX352844B (es) | 2011-02-28 | 2017-12-11 | Calitor Sciences Llc | Compuestos de quinolina sustituidos y metodos de uso. |
CN103857288B (zh) * | 2011-03-04 | 2016-09-21 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为激酶抑制剂的氨基-喹啉 |
TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
AR092529A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de aminoquinazolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
AR092530A1 (es) | 2012-09-13 | 2015-04-22 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento |
AR094707A1 (es) | 2013-02-21 | 2015-08-19 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuesto de quinazolin-4-amina, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para el tratamiento de una enfermedad mediada por la quinasa rip2 |
-
2014
- 2014-02-19 AR ARP140100520A patent/AR094707A1/es unknown
- 2014-02-19 AU AU2014220300A patent/AU2014220300B2/en not_active Ceased
- 2014-02-19 BR BR112015019624A patent/BR112015019624A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-02-19 RU RU2015139758A patent/RU2662810C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-02-19 ES ES14708681.3T patent/ES2654100T3/es active Active
- 2014-02-19 TW TW103105395A patent/TWI630203B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-02-19 EP EP14708681.3A patent/EP2958911B1/en active Active
- 2014-02-19 KR KR1020157022263A patent/KR20150118152A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-02-19 CN CN201480009917.6A patent/CN105143208B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-19 CA CA2902132A patent/CA2902132C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-19 US US14/762,905 patent/US9650364B2/en active Active
- 2014-02-19 JP JP2015558582A patent/JP6301374B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-19 WO PCT/IB2014/059094 patent/WO2014128622A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2662810C2 (ru) | 2018-07-31 |
AR094707A1 (es) | 2015-08-19 |
TW201444824A (zh) | 2014-12-01 |
EP2958911B1 (en) | 2017-10-18 |
US9650364B2 (en) | 2017-05-16 |
TWI630203B (zh) | 2018-07-21 |
AU2014220300B2 (en) | 2016-10-13 |
EP2958911A1 (en) | 2015-12-30 |
JP2016509051A (ja) | 2016-03-24 |
CN105143208B (zh) | 2017-09-26 |
RU2015139758A (ru) | 2017-03-24 |
CA2902132A1 (en) | 2014-08-28 |
US20150361069A1 (en) | 2015-12-17 |
CN105143208A (zh) | 2015-12-09 |
BR112015019624A2 (pt) | 2017-07-18 |
AU2014220300A1 (en) | 2015-08-06 |
WO2014128622A1 (en) | 2014-08-28 |
CA2902132C (en) | 2020-09-22 |
KR20150118152A (ko) | 2015-10-21 |
JP6301374B2 (ja) | 2018-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2654100T3 (es) | Quinazolinas como inhibidores de quinasa | |
ES2751944T3 (es) | Proceso para la preparación de N-[5-(3,5-difluoro-bencil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida | |
ES2342660T3 (es) | Nuevas formas cristalinas del compuesto anticancerigeno zd1839. | |
ES2563211T5 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos de aminocrotonilo | |
ES2394472T3 (es) | Derivados de quinazolín-oxima como inhibidores de hsp90 | |
CN104109149B (zh) | 氘代的二氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
ES2900230T3 (es) | Compuestos de 2-(2,4,5-anilino sustituido)pirimidina | |
ES2929200T3 (es) | Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4 | |
ES2357654T3 (es) | Compuestos de tetrahidropiridotienopirimidina y su uso para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares. | |
ES2374449T3 (es) | Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp. | |
ES2716165T3 (es) | (5,6-Dihidro)pirimido[4,5-e]indolizinas | |
EA009920B1 (ru) | Соединения пиримидотиофена | |
ES2775614T3 (es) | Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas | |
ES2956943T3 (es) | Forma cristalina de AZD9291 deuterado, procedimiento de preparación para la misma y uso de la misma | |
EA004654B1 (ru) | Способы получения и промежуточные соединения для получения противораковых соединений | |
ES2318478T3 (es) | Inhibidores de quinesina mitotica. | |
CN106699736A (zh) | 化合物A甲磺酸盐的晶型γ和含有该晶型的药物组合物 | |
WO2017152707A1 (zh) | 吡啶胺基嘧啶衍生物甲磺酸盐的结晶形式及其制备和应用 | |
CN106674202A (zh) | 化合物a的二甲磺酸盐及其晶型和含有该盐的药物组合物 | |
BR112015017963B1 (pt) | Composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
BRPI0807868A2 (pt) | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido, método para o tratamento de um ser humano ou animal que sofre um câncer, e, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou n-óxido do mesmo | |
ES2451140T3 (es) | Cristal de derivado de fenilalanina y método para su producción | |
CN102875570A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 | |
CA3008689A1 (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidone analog, crystal form thereof, intermediate thereof and preparation method therefor | |
WO2022095910A1 (zh) | 用作激酶抑制剂的化合物及其应用 |