JP2016509051A - キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン類 - Google Patents

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Abstract

ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤である化合物およびその製造方法および使用方法が開示される。

Description

本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するキナゾリン類ならびにその製造方法および使用方法に関する。
受容体共役タンパク質２（ＲＩＰ２）キナーゼ（ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも呼ばれる）は、自然免疫シグナル伝達に関わるＴＫＬファミリーセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域によって連結されたＮ末端キナーゼドメインおよびＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）で構成される（(1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300； (1998) Current Biology 8, 885-889；および (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２などのその他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する((2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831および(2001) EMBO reports 2, 736-742)。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は自然免疫監視において重要な役割を果たす細胞質受容体である。これらは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方の病原体を認識し、それぞれジアミノピメリン酸（すなわち、ＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）という特異的なペプチドグリカンモチーフによって活性化される((2007) J Immunol 178, 2380-2386)。
活性化の後、ＲＩＰ２キナーゼはＮＯＤ１またはＮＯＤ２と会合し、ＮＦ−κＢおよびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ活性化に関わる他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）が集まる分子的足場として主に機能するようである((2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20)。ＲＩＰ２キナーゼは、リジン−２０９でＫ６３結合型のポリユビキチン化を受け、これはＴＡＫ１の動員を促進する((2008) EMBO Journal 27, 373-383)。この翻訳後修飾は、この残基の変異がＮＯＤ１／２により媒介されるＮＦ−ｋＢの活性化を妨げることから、シグナル伝達に必要である。ＲＩＰ２キナーゼはまた、セリン−１７６およびおそらくは他の残基で自己リン酸化を受ける((2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229)。キナーゼ死変異体（Ｋ４７Ａ）および非選択的小分子阻害剤を用いた研究により、ＲＩＰ２キナーゼ活性がＲＩＰ２キナーゼの発現およびシグナル伝達の安定性の調節に重要であることが実証された((2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188)。
ＲＩＰ２依存的シグナル伝達の調節不全は自己炎症性疾患に関連付けられている。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴ−ドメインにおける機能獲得型突然変異は、ブドウ膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とする小児肉芽腫性疾患であるブラウ症候群、若年発症サルコイドーシスを引き起こす((2001) Nature Genetics 29, 19-20;(2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375; (2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433; (2005) Blood 105, 1195-1197; (2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747; (2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092; (2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344; (2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803;および(2010) Rheumatology 49, 194-196)。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインの突然変異は、クローン病に対する罹患性との強い関連が見出されている((2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857;(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212; (2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9; (2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302; (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058; (2008) British Medical Bulletin 87, 17-30;(2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145-1154;および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918)。ＮＯＤ１の突然変異は喘息((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941)ならびに早期発症型および腸管外炎症性腸疾患((2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250)と関連付けられている。また、遺伝的および機能的研究でも、サルコイドーシス((2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89および(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29)およびウェゲナー肉芽腫症((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)などの他の様々な肉芽腫性疾患におけるＲＩＰ２依存的シグナル伝達に関する役割が示唆されている。
ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力で選択的な小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存的な炎症促進性シグナル伝達を遮断し、それにより、ＲＩＰ２キナーゼ活性の上昇および／または調節不全を特徴とする自己炎症性疾患および／または自己免疫疾患における治療利益をもたらすであろう。
本発明は、式：
Figure 2016509051
 を有する６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン；
式：
Figure 2016509051
 を有する６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン；
式：
Figure 2016509051
 を有する６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−プロポキシキナゾリン−４−アミン；および
式
Figure 2016509051
 を有する６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミンから選択される化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩に関する。
よって、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩に接触させることを含んでなる方法に関する。
本発明はさらに、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物、またはその塩、特に、薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者（ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト）に投与することを含んでなる方法に関する。本発明はなおさらに、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するため、および／またはＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の使用に関する。
ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の例としては、ブドウ膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、早期発症型および腸管外の炎症性腸疾患、ならびに肉芽腫性障害、例えばサルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
本発明はさらに、本発明の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明は、本発明の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療するための医薬組成物に関する。
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（遊離塩基）の結晶形態の粉末Ｘ線粉末回折(powder x-ray powder diffraction)（ＰＸＲＤ）図形である。 ラットに化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプルにおける複合ＩＬ８サイトカイン応答を示す。
発明の詳細な説明
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物」は、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態の（例えば、遊離酸もしくは塩基形態としての、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩としての）、およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態を含む）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶性形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態）、および種々の形態の混合物（塩の水和物）での、本明細書に定義される化合物のいずれをも意味する。具体的には、本発明は、遊離塩基およびその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての本発明の化合物を包含すると考えられる。一実施形態では、本発明は、遊離塩基の形態の本発明の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、塩、特に、薬学的に許容可能な塩の形態での本発明の化合物に関する。
本発明の化合物中に存在するピラゾリル部分は式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で表される互変異性ピラゾリル異性体として存在し得ることも当業者に認識されるであろう。
Figure 2016509051
生じたピラゾリル部分は３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル部分または４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル部分のいずれかと命名され得ることが理解されるであろう。命名された本発明の化合物に関するいずれの言及も、命名された化合物の総ての互変異性体および命名された化合物の互変異性体のいずれの混合物も包含することが意図されると理解されるべきである。例えば、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンと命名された化合物は、化合物６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンおよび６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン、ならびにそれらの混合物を包含する。本明細書に記載の化合物の総ての互変異性形が本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでもよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその他の立体異性形、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル炭素などのキラル中心も本発明の化合物に存在し得る。本発明の化合物（例えば、化合物名）中または本明細書に例示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が明示されてない場合には、その化合物、化合物名、または構造は、あらゆる個々の立体異性体およびあらゆるそれらの混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含有する本発明の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
１以上の不斉中心を含む本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割することができる。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか；または（３）キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の１つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
本発明の化合物の固体形態は、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物として存在し得ると理解されるべきである。このような結晶形はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形で存在する能力）を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化／再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。
使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、および粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）図形の取得に関与する他のパラメーターは、回折図形における回折線の外観、強度および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者には周知であり、理解されている。本明細書に示される図面のものに「実質的に一致する」粉末Ｘ線回折図形は、図面のＰＸＲＤ図形を示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者にみなされるＰＸＲＤ図形である。例えば、ＰＸＲＤ図形は図１のものと同一であり得るか、またはそれはいくらか異なり得る可能性が高い。このようなＰＸＲＤ図形は、本明細書に示される回折図形の回折線のそれぞれを示す必要は必ずしもなく、かつ／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる、回折図形における回折線の外観、強度および位置のシフトに若干の変化を示し得る。当業者ならば、結晶性化合物のサンプルが、それらのＰＸＲＤ図形の比較により、本明細書に開示される形態と同じ形態を有するか違う形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、２，６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（遊離塩基）の結晶形態のサンプルのＰＸＲＤ図形を図１のＰＸＲＤ図形と重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、そのサンプルのＰＸＲＤ図形が図１のＰＸＲＤ図形と実質的に一致するかどうかを容易に決定することができる。そのＰＸＲＤ図形が図１と実質的に一致すれば、そのサンプル形態は、本明細書に記載の６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（遊離塩基）の結晶形態と同じ形態を有すると容易かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＰＸＲＤ図形から得られた所与の回折角（°２θで表す）が列挙されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することもできる。
本発明の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19および"Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, 2nd Revised Edition," P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), Wiley, Hoboken, NJ, US (2011)に記載されているものなどの酸または塩基付加塩が含まれる。
用語「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
「薬学的に許容可能な塩」とは、医薬的使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な本発明の化合物の塩および溶媒和物（例えば、水和物および塩の水和物）形態は、対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容可能でない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、本発明の他の化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物の作製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内にある。
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含有する）場合、所望の塩形態は、遊離塩基を酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって調製可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー−スルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン−スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデシレン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、２−オキソグルタル酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、および４−アミノサリチル酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能でない塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、例えば、本発明の化合物の単離において使用可能であり、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含有する）場合、所望の塩形態は、遊離酸を無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって調製可能である。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、リシンおよびアルギニンが挙げられる。一実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩はナトリウムである。
本発明の化合物のあるものは、１当量以上の酸（その化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（その化合物が酸性部分を含む場合）とともに塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に可能性のある総ての化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。
本発明はまた、本発明の化合物のある薬学的に許容可能な塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩への変換も提供する。
塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸または遊離塩基形態は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製され得る。
本発明の化合物の塩の溶媒和物を含む、結晶形態である本発明の化合物の溶媒和物については、当業者ならば、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることが分かるであろう。溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含んでもよいし、または水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このようなあらゆる溶媒和物、特に、水和物を含む。
本発明の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量に対する重量に基づく）で提供されるのが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純な調製物も、医薬組成物に使用されるより純度の高い形態を調製するために使用可能である。
一般合成方法
本発明の化合物は、以下のスキームに示される合成手順を用いて、または熟練の有機化学者の知識に頼ることによって得ることができる。これらのスキームに示される合成は、必要であれば本明細書で概略を示す反応との適合性を達成するために適宜保護された適当な前駆体を用いて、種々の異なる置換基を有する本発明の化合物を生産するために適用可能である。要すれば、その後の脱保護により、一般に開示されている性質の化合物が得られる。スキームが一般式のみの化合物で示される場合、それらは本発明の化合物を製造するために使用可能なプロセスの例示である。
Ｃ６の置換は、ピラゾリル部分の導入前に行うことができる。パラジウムにより触媒されるチオールと６−ヨードキナゾリノンのカップリングによってスルフィドを得ることができ、次に、これを酸化してスルホンとすることができる。ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２による塩素化によって４−クロロキナゾリンが得られる。
スキーム１
Figure 2016509051
アニリン／アミンを、塩基性または酸性条件下で４−クロロ−キナゾリンと反応させると４−アミノキナゾリンを得ることができ、これは最終化合物であるか、またはさらなる合成のために中間体として使用可能である。
スキーム２
Figure 2016509051
あるいは、本発明のいくつかの化合物の製造は、６−ブロモ−７−フルオロキナゾリン−４−オールから、加熱を伴う、塩基の存在下での好適なアルコールとの反応によって行ってもよく、適当な６−ブロモ−７−アルコキシキナゾリン−４−オールが得られる。次に、塩素化およびアミン／アニリンによる置換によって、４−アミノ−６−ブロモ−７−アルコキシキナゾリン(alkoxyquinzolines)が得られる。加熱しながら、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基の好適な組合せの存在下で、これらの化合物をチオールまたはチオレートと反応させると、４−アミノ−６−アルキルチオ−７−アルコキシキナゾリンが得られる。酸化すると、４−アミノ−６−スルホニル−７アルコキシキナゾリンが生じ、これは最終化合物であるか、またはさらなる化学法における中間体として使用可能である。
スキーム３
Figure 2016509051
本発明の化合物のいくつかの製造は、７−フルオロ−６−スルホニル−４−キナゾリノンから行うことができる。この中間体の合成は、４−フルオロ−２−アミノ安息香酸の臭素化に始まり、次に、ｉｎ ｓｉｔｕで酢酸ホルムアミジンと縮合させる。パラジウムにより触媒されるチオールとのカップリングによりスルフィドが得られ、これが次に酸化されてスルホンとなる。
スキーム４
Figure 2016509051
アルコキシ基のフルオロ置換基での置換は、適当なアルコールとカリウムｔ−ブトキシドでの処理により行うことができる。
スキーム５
Figure 2016509051
本発明の特定の化合物は、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（遊離塩基として）である。別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその塩である。別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、図１のＰＸＲＤ図形を特徴とする６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンの結晶形態である。さらに別の実施形態では、本発明の特定の化合物は、表１の回折データを特徴する６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンの結晶形態である。
本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤である。よって、一実施形態では、本発明は、細胞と本発明の化合物を接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法に関する。
別の特定の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療方法に関する。
本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、特に、ＲＩＰ２キナーゼの阻害が利益をもたらすと思われる疾患または障害の治療に特に有用であり得る。このようなＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害としては、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られる）関連熱症候群（ＩＣＥ熱）、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎（具体的には、関節リウマチ）、炎症性腸障害（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、早期発症型炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、心臓手術、臓器移植、敗血症および他の傷害により誘発される応答性虚血における実質臓器（具体的には、腎臓）の虚血再潅流傷害の予防、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、および自己免疫性肝炎）、アレルギー性疾患（例えば、喘息）、移植反応（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、および多発性硬化症）、ならびに肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉腫症、および間質性肺疾患）が含まれる。
本発明の化合物は、ブドウ膜炎、ＩＣＥ熱、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスの治療に特に有用であり得る。ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療、またはより広義には、限定されるものではないが、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶の予防などを含む、免疫介在疾患の治療は、単剤療法としての、または特に難治性症例の治療の場合には、当技術分野で知られているような治療上有効な量で投与され得る他の抗炎症性薬および／または抗ＴＮＦ薬との組合せなど、二剤または多剤併用療法で、本発明の化合物を用いて達成することができる。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用可能である。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の本発明の化合物の投与と、少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の使用を含んでなる。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の本発明の化合物と少なくとも１種類の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる。１または複数の本発明の化合物と１または複数の他の治療活性薬剤は、単一の医薬組成物として一緒に投与してもよいし、または別個に投与してもよく、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で逐次に行うことができる。１または複数の本発明の化合物と１または複数の他の治療活性薬剤の量、および相対的投与タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択される。よって、さらなる態様において、本発明の化合物を、１種類以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。さらなる態様では、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩を、１種類以上の他の治療活性薬剤とともに含んでなる組合せが提供される。
よって、本発明の一態様において、本発明の化合物および本発明の化合物を含んでなる医薬組成物は、１種類以上の他の治療薬、例えば、抗炎症薬および／または抗ＴＮＦ薬と併用可能であるか、またはそれらを含み得る。
本発明の化合物は、ブラウ症候群、早期発症類肉腫症を治療するためにコルチコステロイドおよび／もしくは抗ＴＮＦ薬と組み合わせて；またはクローン病を治療するために抗ＴＮＦ生物製剤もしくは他の抗炎症性生物製剤と組み合わせて；または潰瘍性大腸炎を治療するために５−ＡＳＡ（メサラミン）もしくはスルファサラジンと組み合わせて；またはウェゲナー肉芽腫症もしくは類肉腫症もしくは間質性肺疾患を治療するために低用量コルチコステロイドおよび／またはメトトレキサートと組み合わせて；または関節リウマチを治療するために生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−６など）と組み合わせて；またはＩＣＥ熱を治療するために抗ＩＬ６および／またはメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
好適な抗炎症剤の例としては、５−アミノサリチル酸およびメサラミン製剤、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ）、コルチコステロイド、特に、低用量コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（商標）およびブンデソニド(bundesonide)）および抗炎症生物製剤、例えば、抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ（アクテムラ（商標）（トシリズマブ））、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１またはＩＬ１２またはＩＬ２３生物製剤（ウステキヌマブ（ステラーラ（商標））、抗インテグリン剤（ナタリズマブ（タイサブリ（商標）））、抗ＣＤ２０ｍＡｂ（リツキシマブ（リツキサン（商標））およびオファツムマブ（アルゼラ（商標）））、ならびにアバタセプト（オレンシア（商標））、アナキンラ（キネレット（商標））、およびベリムマブ（ベンリスタ（商標））、ＣＤ４生物製剤およびＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する他のサイトカイン阻害剤もしくは生物製剤またはインターロイキンなどの他の薬剤が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬の例としては、エンブレル（商標）（エタンセプト(etanecerpt)）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、シムジア（商標）（セルトリズマブ）、およびシンポニー（商標）（ゴリムマブ）などの抗ＴＮＦ生物製剤が挙げられる。
好適な抗炎症薬の他の例としては、５−アミノサリチル酸およびメサラミン製剤、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、チオプリン（アザチオプリン、メルカプトプリン）、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニュリン阻害剤（シクロスポリン、ピメクロリムス、タクロリムス）、ミコフェノール酸（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））、ｍＴＯＲ阻害剤（テムシロリムス、エベロリムス）、ＪＡＫ阻害剤（トファシチニブ、（Ｘｅｌｊａｎ）（商標））、Ｓｙｋ阻害剤（フォスタマチニブ）、コルチコステロイド、特に、低用量コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン（デルタゾン（商標）およびブンデソニド(bundesonide)）および抗炎症生物製剤、例えば、抗ＩＬ６Ｒ ｍＡｂ（アクテムラ（商標）（トシリズマブ））、抗ＩＬ６生物製剤、抗ＩＬ１生物製剤（アナキンラ（キネレット（商標））、カナキヌマブ（イラリス（商標））、リロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（商標））、抗ＩＬ１２またはおよびＩＬ２３生物製剤（ウステキヌマブ（ステラーラ（商標））、抗ＣＤ２２（エピラツズマブ）、抗インテグリン薬（ナタリズマブ（タイサブリ（商標）））、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ（商標）））、抗ＩＦＮａ（シファリムマブ）、抗ＣＤ２０ｍＡｂ（リツキシマブ（リツキサン（商標））およびオファツムマブ（アルゼラ（商標）））、ならびにアバタセプト（オレンシア（商標））、アナキンラ（キネレット（商標））、カナキヌマブ（イラリス（商標））、リロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（商標））、セクキヌマブ、エピラツズマブ、シファリムマブ、およびベリムマブ（ベンリスタ（商標））、ＣＤ４生物製剤およびＴ細胞もしくはＢ細胞受容体に対する他のサイトカイン阻害剤もしくは生物製剤またはインターロイキンなどの他の薬剤が挙げられる。好適な抗ＴＮＦ薬の例としては、エンブレル（商標）（エタンセプト(etanecerpt)）、ヒュミラ（商標）（アダリムマブ）、レミケード（商標）（インフリキシマブ）、シムジア（商標）（セルトリズマブ）、およびシンポニー（商標）（ゴリムマブ）などの抗ＴＮＦ生物製剤が挙げられる。本発明はまた、療法に使用するための本発明の化合物も提供する。具体的には、本発明は、療法に使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。より具体的には、本発明は、療法に使用するための６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎（具体的には、関節リウマチ）、炎症性腸障害（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、早期発症型炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、心臓手術、臓器移植、敗血症および他の傷害により誘発される応答性虚血における実質臓器（具体的には、腎臓）の虚血再潅流傷害の予防、肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、および自己免疫性肝炎）、アレルギー性疾患（例えば、喘息）、移植反応（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、全身性紅斑性狼瘡、および多発性硬化症）、ならびに肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉腫症、および間質性肺疾患）の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ブドウ膜炎の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、ブラウ症候群の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、早期発症型サルコイドーシスの治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、潰瘍性大腸炎の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、クローン病の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、早期発症型炎症性腸疾患の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、腸管外炎症性腸疾患の治療において使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容ウェゲナー肉腫症の治療において使用するための可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、サルコイドーシスの治療のための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば、本明細書に列挙される疾患および障害のそれぞれの治療において使用するための、薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
よって、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を有する、それを必要とするヒトの治療において使用するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。治療上「有効な量」は、そのような治療を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、ＲＩＰ２キナーゼの活性を変調または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な本発明の薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および生体半減期）、病態およびその重篤度、治療を必要とする患者の特徴（例えば、年齢、大きさおよび体重）などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の治療期間および投与時間（投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前／食中／食後）は、治療を必要とする哺乳動物の特徴（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、薬学的特徴）、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
「治療する」または「治療」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための治療方法は、例えば、媒介疾患または障害の防止、遅延、予防、療法または治癒のための任意の従来許容可能な様式での本発明の化合物の使用を含む。本発明の化合物を用いた治療に特に従いやすいと思われる具体的疾患および障害は本明細書に示されている。
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。
本発明の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は１日に１回、２回、３回または４回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、その化合物の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、本発明の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、治療される疾患または障害、治療される疾患または障害の重篤度、治療される患者の年齢および健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。
療法における使用のためには、本発明の化合物は、必ずしも必要ではないが通常、患者に投与する前に医薬組成物として処方される。よって、本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
一実施形態では、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（遊離塩基として）と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。別の実施形態では、図１のＰＸＲＤ図形を特徴とする６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンの結晶形態と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の本発明の化合物が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、本発明の医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用としては、例えば、１以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本発明の化合物を含有する。単位投与形で調製される場合、本医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。
本明細書で提供される場合、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する単位投与形（医薬組成物）は、ＲＩＰ２により媒介される疾患または障害の治療を達成するために、１日１回、２回、３回または４回、好ましくは、１日１回、２回または３回、より好ましくは、１日１回または２回投与することができる。
本発明の医薬組成物は一般に、１種類の本発明の化合物を含有する。しかしながら、特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有する。さらに、本発明の医薬組成物は、場合により、さらに１種類以上の付加的な薬学上有効な化合物を含んでいてもよい。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの；（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）エアゾールおよび液剤などの吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物に提供し得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、１または複数の本発明の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤を含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形はさらに結合剤を含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
以下の実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するために当業者に指針を示すことを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更および改変が行えることが分かるであろう。
本発明はまた、本発明の化合物の種々の重水素化形態も含む。炭素原子と結合している利用可能な水素原子はそれぞれ独立に重水素原子で置換可能である。当業者ならば、本発明の化合物の重水素化形態の合成方法を知っているであろう。
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｐｒｏ Ｖ６．０２またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａの一部としてのＣｈｅｍＤｒａｗ，Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ Ｐｒｏ １２．０のソフトウエアを用いて生成した。
以下の実験説明では、次の略号を使用する場合がある。
Figure 2016509051
製法１
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−フルオロキナゾリン−４−オール
Figure 2016509051
工程１： ６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−フルオロキナゾリン−４−オール：
６−ブロモ−７−フルオロキナゾリン−４−オール（６９ｇ、２８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２０ｇ、１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガスでパージしながら５分間、ＤＭＦ（１Ｌ）中で撹拌した。２−メチルプロパン−２−チオール（６４ｍｌ、５７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を還流冷却器下、１００℃で６時間加熱した。この反応物を冷却し、ガラスフィルターペーパーで濾過した後、撹拌している１５００ｍｌの水中にゆっくり注いだ。得られた赤色沈澱を濾過し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで摩砕した。固体を濾過し、１１０ｍｌのヘキサン、１５０ｍｌの９０：１０ヘキサン：ＥｔＯＡｃで順次洗浄し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−フルオロキナゾリン−４−オール（４４．５ｇ、収率６１．９％）を黄褐色固体として得た。LC/MS: M+H = 253.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.23 - 12.72 (m, 1 H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 1.28 (s, 9 H)。
工程２： ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−フルオロキナゾリン−４−オール：
酢酸エチル（１２２０ｍｌ）、メタノール（１２２０ｍｌ）、および水（１２２０ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−フルオロキナゾリン−４−オール（４５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびオキソン（１９１ｇ、３１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２５℃で４時間撹拌し、この時、２５ｇ（合計２．８当量）のオキソンを追加した。この反応混合物を１２時間オーバーヘッドスターラーにより撹拌した。この反応物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで固体重炭酸ナトリウムでゆっくり塩基性としてｐＨ約７．５とした。この混合物をさらに１．２５ＬのＥｔＯＡｃ、次いで５００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。少量の不純物を、２００ｍｌのＥｔＯＡｃで摩砕することにより除去した。目的の６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−フルオロキナゾリン−４−オール（３３．２ｇ、収率９４％）を黄色固体として濾取した。LC/MS: M+H = 285.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 - 13.03 (m, br. s, 1 H), 8.47 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.73 (d, J=11.1 Hz, 1 H), 1.17 - 1.40 (s, 9 H)。
製法２
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン
Figure 2016509051
アセトニトリル（４２．７ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−フルオロキナゾリン−４−オール（４．１４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．０３６ｍｌ、２１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．８１ｍｌ、２１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を８０℃で一晩、１６時間加熱した。さらなるＰＯＣｌ３を追加し（５００μＬ）、この反応物を８０℃で１８時間撹拌した。完全に塩化物に変換されたことがＬＣＭＳにより確認された。４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９４２ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応を８０℃で１時間撹拌した。沈澱を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン塩酸塩（４．１５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率６８．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 - 9.44 (m, 1 H) 8.88 (br. s., 1 H) 7.94 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 1.24 - 1.45 (m, 9 H)。MS (m/z) 378 (M+H)+。
実施例１
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2016509051
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（５．７ｍｌ、７３ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（４１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４日間加熱した。この反応物を濃縮乾固し、シリカゲル上にドライロードし、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−Ｒｆ、０−２５％メタノール（ｗ／１％ＮＨ４ＯＨ）／酢酸エチル）により精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（２３０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、収率７３．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 4.26 - 4.42 (m, 2 H), 3.73 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.33 (s, 9 H)。MS (m/z) 434。
実施例２
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン
Figure 2016509051
工程１： ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン：
アセトニトリル（４８ｍｌ）中、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−フルオロキナゾリン−４−オール（５．５０ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（２．７０ｍｌ、２９．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．０ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。この溶液に４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．５８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。固体が析出し始めた。この反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、冷アセトニトリルで洗浄した。固体を真空炉で乾燥させて、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン塩酸塩（４．９１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を得た。(M+H)+ 378.2。
工程２： ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン：
ナトリウムエトキシド（２４ｍｌ、６５．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２１％）および６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン塩酸塩（４．８０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）を合わせ、この懸濁液を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣を２５ｍｌの水に溶かした。この溶液を、１Ｎ ＨＣｌを加えることによってｐＨ約９に中和した。淡黄色固体が析出した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空炉内で一晩乾燥させ、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（３．９０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。(M+H)+ 404.1; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ = 12.20 (s, 1 H), 10.36 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.13 - 4.34 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.33 ppm (s, 9 H)。
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン（１２０ｇ）のサンプルをＥｔＯＨ（２０００ｍｌ）に懸濁した後、７０℃で加熱した。さらなるＥｔＯＨ（２０００ｍｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。固体の大部分は溶媒に溶解していた。この懸濁液を濾過し、溶液を１２Ｌの冷水に注いだ。この混合物をおよそ６０分間撹拌した後、水浴を室温に温めつつ一晩置いた。淡黄色沈澱を濾過により単離し、真空炉内で乾燥させ、図１のＰＸＲＤ図形および表１の回折データを特徴とする、１０５．９ｇ（２６１ｍｍｏｌ、回収率８８％）の結晶性６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンを得た。
ＰＸＲＤ分析は、Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒ ＮａＩ（ＴＩ）検出器を用い、Ｒｉｇａｋｕ ＤｅｓｋｔｏｐＸ線回折装置、モデルＭｉｎｉｆｌｅｘ ＩＩ、シリアル番号ＤＤ０２６５２にて行った。取得条件として下記を含んだ：ＣｕＫα線（λ＝１．５４０５９Å）、ジェネレーター圧力：３０ｋＶ、ジェネレーター電流：１５ｍＡ、開始角度：３．０°２θ、終了角度：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０４°２θ、ステップ当たりの時間：０．５秒。サンプルは、ゼロバックグラウンド（フロントフィル）技術を用いて調製した。
Figure 2016509051
Figure 2016509051
実施例３
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−プロポキシキナゾリン−４−アミン
Figure 2016509051
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロキナゾリン−４−アミン（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、プロパン−１−オール（１７．８５ｍｌ、２３８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（２．２３０ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２１時間加熱した。この反応物をエーテルに注ぐと溶液に曇りが出、沈澱は生じなかった。この混合物をクエン酸で中和し、ＥｔＯＡｃ（１×）および２−ＭｅＴＨＦ（１×）で抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得、これをＨＰＬＣ（１０−５０％ＡＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物含有画分をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとで分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−プロポキシキナゾリン−４−アミン（２８０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、収率１６．８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.19 (s, 1 H) 10.36 (s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 4.17 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.74 (s, 3 H) 1.26 - 1.37 (m, 9 H) 1.07 (t, J=7.45 Hz, 3 H)。MS (m/z) 418.3 (M+H)+。
実施例４
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン
Figure 2016509051
ＤＭＦ（１ｍｌ）中、（テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１６３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で５分間撹拌した。次に、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。大部分のＤＭＦを真空下で除去した。粗材料をｂｉｏｔａｇｅカラム（０〜１６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）キナゾリン−４−アミン（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３５％）を加えた。1H NMR (DMSO-d6) δ : 12.19 (br. s., 1H), 10.36 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.76 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.79 - 1.90 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.32 (s, 9H)。MS (m/z) 460。
医薬組成物
実施例Ａ
錠剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。
成分 １錠当たりの量
化合物 ５ｍｇ
微晶質セルロース １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
グリコール酸ナトリウムデンプン ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２３７ｍｇ
実施例Ｂ
カプセル剤は常法を用いて作製され、次のように処方される。
成分 １錠当たりの量
化合物 １５ｍｇ
乾燥デンプン １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 １９５ｍｇ
生物学的アッセイ：
ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットにおける新規な試験化合物の相互作用を、蛍光標識ＡＴＰ競合リガンドとの競合により定量するために蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発した。バキュロウイルス発現系から全長ＦＬＡＧ Ｈｉｓタグを有するＲＩＰＫ２を精製し、ＫＤａｐｐａｒｅｎｔの２倍の最終アッセイ濃度で用いた。蛍光標識リガンド（５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸、ＷＯ２０１１／１２００２５に記載のように製造）を５ｎＭの最終アッセイ濃度で用いた。酵素およびリガンドの両方を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、および１ｍＭ ＣＨＡＰＳ中の溶液として調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、１００ｎＬをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、５μｌのＲＩＰＫ２を最終アッセイ濃度の２倍で試験化合物に加え、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌの蛍光標識リガンド溶液を最終アッセイ濃度の２倍で各反応物に加え、室温で少なくとも１０分間インキュベートした。最後に、サンプルを、蛍光偏光を測定することができる装置で読み取った。試験化合物の阻害は、内部アッセイ対照に対する阻害率（％）として表した。
濃度／用量応答試験では、正規化データを当てはめ、従来の技術を用いてｐＩＣ５０を求めた。ｐＩＣ５０の平均を採り、最低２回の実験の平均値を求めた。
Figure 2016509051
試験を繰り返すと、実施例１の化合物（７．５）および実施例３の化合物（８．１）で報告した平均ｐＩＣ５０に若干の変化が見られた。
ＦＬＡＧ Ｈｉｓタグを有するＲＩＰＫ２の調製：
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体共役セリン−スレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡを、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カールズッバッド、カリフォルニア州、ＵＳＡ、クローンＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ ２２１）から購入した。Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ＬＲクローニングを用い、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが記載しているプロトコールに従い、指定ベクターｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含まれているＮ末端ＦＬＡＧ−６Ｈｉｓの下流のＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。セルフェクチン（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を製造者のプロトコールに従って用い、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)（Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションを行った。
Ｓｆ９細胞を、振盪フラスコにて２７℃、８０ｒｐｍ、Ｅｘｃｅｌｌ ４２０（ＳＡＦＣ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、レネクサ、カンサス州、ＵＳ；アンドーヴァー、ハンプシャー州 ＵＫ）増殖培地中で、バイオリアクターに植え込むのに十分な容量となるまで増殖させた。これらの細胞を有効容量５０リットルのバイオリアクター（Ａｐｐｌｉｋｏｎ、フォスターシティー、カルフォルニア州、ＵＳ；シーダム、オランダ）にて、２７℃、溶存酸素３０％および振盪速度６０〜１４０ｒｐｍで、細胞濃度およそ３．７×ｅ６細胞／ｍＬを含む必要容量となるまで増殖させた。これらの昆虫細胞にバキュロウイルスを多重感染度（ＭＯＩ）１２．７で感染させた。４３時間の発現相の間、培養を続けた。Ｖｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ）連続遠心機を流速８０リットル／時で用いて２５００ｇで遠心分離を行うことによって、増殖培地から感染細胞を取り出した。細胞ペレットを急速冷凍し、その後、精製に供した。
精製手順Ｉ： ９．８３×１０５の昆虫細胞を１．４Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＬ／リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルＳｅｔ ＩＩＩ（ＥＭＤ Ｇｒｏｕｐ；ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ギブスタウン、ニュージャージー州、ＵＳ；ダルムシュタット、ドイツから入手可能）中に再懸濁させ、氷上でダウンス型ホモジナイゼーションにより処理した。その後、懸濁液を４℃にて、４７，９００ｇで２時間遠心分離を行うことにより明澄化した。この溶解液を不溶性ペレットからデカントし、１０カラム容量のバッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＮａＦ、１ｍＬ／リットルのプロテアーゼ阻害剤カクテルＳｅｔ ＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬのＦＬＡＧ−Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）に線形流速１６ｃｍ／時でロードした。次に、このカラムを１５カラム容量のバッファーＡで洗浄し、６カラム容量のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬ ３Ｘ ＦＬＡＧペプチド）で線形流速５７ｃｍ／時にて溶出を行った。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分を、１０ｋＤａ ＭＷＣＯ ＳｎａｋｅＳｋｉｎ Ｐｌｅａｔｅｄ透析チューブを用い、５ＬのバッファーＡ（プロテアーゼ阻害剤カクテル不含）に対して一晩透析して調製物から３Ｘ ＦＬＡＧペプチドを取り出した。この精製プロセスから総タンパク質１１．３ｍｇが得られ、ゲルデンシトメトリースキャニングによればＲＩＰＫ２は純度４０％で存在しており、ペプチドマスフィンガープリンティングにより同一性が確認された。この調製物中の主要な夾雑タンパク質は、ＲＩＰＫ２の低分子量分解種であることが確認された。
精製手順ＩＩ： １００ｇ細胞（１０リットル規模の発酵）を冷凍し、解凍し、１Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣＬ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ、３ｍｌプロテアーゼ阻害剤カクテル）に再懸濁させ、１０，０００ｐｓｉで１回の高圧ホモジナイゼーション（Ａｖｅｓｔｉｎ）により溶解させた。その後、懸濁液を４℃にて、３５，０００ｇで４５分間遠心分離を行うことにより明澄化した。上清を遠心分離により回収し、バッファーＡ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣＬ ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＴＣＥＰ）で予め平衡化した５ｍｌの抗ＦＬＡＧ−Ｍ２とともにインキュベートした。４℃で１時間のタンパク質結合の後、この樹脂を２本の２５ｍｌディスポーザブルカラムに充填した。各カラムを２５ｍｌのバッファーＡで洗浄し、１０ｍｌ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌ Ｆｌａｇペプチド）で溶出させた。溶出プールを１ｍｌに濃縮し、ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００（１６／６０）サイズ分画カラムに適用した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析結果に従い、全長ＲＩＰＫ２を含有する画分を回収した。この精製プロセスによって１．３６ｍｇ／Ｌの８０％純度ＲＩＰＫ２タンパク質が得られ、ペプチドマスフィンガープリンティングによって同一性が確認された。
生物学的アッセイ：
新規な試験化合物の細胞効力および有効性を評価するために、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）刺激ヒト全血サイトカイン産生アッセイを開発した。健常なヒトボランティアから得たヘパリン添加血液（１６０μＬ）をマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、カルシウム不含、マグネシウム不含Ｄ−ＰＢＳで希釈して、１０倍検量保存溶液を調製した。２０マイクロリットルの希釈試験化合物を各ウェルに加え、これらのプレートをプレートシェーカー（５００ｒｐｍ）上に置き、加湿インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）内で３０分間インキュベートした。ＭＤＰの１０倍検量保存溶液を、１％ＤＭＳＯを含有する無菌の内毒素不含水で調製した。２０マイクロリットルのＭＤＰ保存溶液を各ウェルに加え（終濃度＝１００ｎｇ／ｍＬ）、ＲＩＰ２キナーゼ依存性サイトカイン産生を刺激した。ＤＭＳＯの終濃度は総てのウェルで０．１％（ｖ／ｖ）であった。プレートをさらに６時間インキュベートした（上記の通り）。次に、ウェル当たりさらに１００μＬのＤ−ＰＢＳ（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水）を加え、プレートを遠心分離し、上清を回収した。上清のＴＮＦαレベルを、市販のイムノアッセイ（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて定量した。試験化合物阻害は、内部アッセイ対照に対する阻害率（％）として表した。濃度／用量応答実験では、正規化データを当てはめ、従来の技術を用いてｐＩＣ５０を求めた。ｐＩＣ５０の平均を採り、最低２回の実験の平均値を求めた。
Figure 2016509051
生物学的ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ−誘導炎症性応答の阻害
ＲＩＰ２阻害剤の有効性はｉｎ ｖｉｖｏにおいて齧歯類でも評価することができる。マウスにおけるＬ１８−ＭＤＰの腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与は、ＮＯＤ２シグナル伝達経路の活性化を介して炎症性応答を誘導することが示されている(Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536)。Ｌ１８−ＭＤＰ処置ラットにおける炎症性応答のレベルは、血清および／または腹腔洗浄液中の１種類以上のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）の増加を測定すること、および／または腹腔空間への好中球の流入（Ｌ１８−ＭＤＰが腹腔内投与される場合）を測定することによる従来の技術を用いてモニタリングする。処置されたラットにおけるＬ１８−ＭＤＰ誘導性の炎症性応答の阻害は、試験化合物を予め経口投与し、その後、従来の技術を用いて血清の１種類以上のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ−１β）を測定し、対照処置動物と比較することによって示すことができる。
例えば、ラットに実施例２の化合物、６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンを０、０．０４、０．４および４ｍｇ／ｋｇの用量で予め経口投与し、その後、事前投与の０．２５時間／分後にＬ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／ラット）を投与した。本研究においてラットから採取した全血サンプル中のＩＬ８サイトカインレベルは、抗体に基づく検出（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォーム）を用いて測定した。ＩＬ８サイトカイン応答は、ビヒクル処置ラットにおいて見られた応答に対して表される各用量レベルの平均応答として計算し、平均±平均の標準誤差（ｎ＝８ラット／群）として図２に示す。
生物学的ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ−ウサギ心臓ウェッジ(Wedge)標本
体重２．２〜３ｋｇの雌のウサギにヘパリンで抗凝固処置を施し、ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）で麻酔した。左開胸術により胸を開き、心臓を摘出し、低温（４℃）の標準タイロード液からなる心停止液に入れた。左心室から幅およそ１．５ｃｍ、長さ２〜３ｃｍの寸法の貫壁ウェッジを取った。
このウェッジ組織に左前下行枝または回旋枝を経てカニューレを挿管し、心停止液を灌流させた。次に、この標本を小型の組織浴に入れ、動脈にタイロード液（Ｔ：３５．７±０．１℃、灌流圧：３０〜４５ｍｍＨｇ）を灌流させた。この心室ウェッジを組織浴中で、電気的に安定するまで（通常、１時間）平衡化した。標本を先端部以外は絶縁し心内膜面に適用した複極式銀電極を用いて、１０００ミリ秒および２０００ミリ秒の基本周期（ＢＣＬ）で刺激した。
総ての試験において、標本を浸したタイロード液中の、心外膜面および心内膜面から１．０〜１．５ｃｍのところに置いた細胞外銀／塩化銀電極を用い、膜貫通記録（Ｅｐｉ：「＋」極）と同じベクトルに沿って、壁心電図（ＥＣＧ）を記録した。ＥＣＧでは、貫壁性再分極分散(transmural dispersion of repolarization)（ＴＤＲ）は、Ｔ波の終点と頂点の間の間隔（Ｔｐ-ｅ）よって定義される。ＱＴ間隔は、ＱＲＳの始点からＴ波の最後の下り勾配が等電位基線を横切った時点までの時間と定義した。ＱＲＳ時間、ＱＴ時間、およびＴｐ−ｅ時間を１０回のスイープで測定し、処置ごとに平均を求める。全動物集団からのデータの平均を処置ごとに求め、平均対照値と比較する。等尺性収縮力生成率(isometric contractile force generation)（％ＩＣＦ）を１０回のスイープで測定し、処置ごとに平均を求める。全動物集団からのデータの平均を処置ごとに求め、平均対照値と比較する。
各試験化合物を１００％ＤＭＳＯで保存液濃度３０ｍＭに調製した。化合物を供試最大濃度までタイロードバッファー（１２９ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、０．９ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、０．５ｍＭ ＭｇＳＯ４、および５．５ｍＭグルコース含有、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で緩衝させた場合ｐＨ７．４）に希釈し、その後、ここから希釈系を調製した。
各試験化合物は、１〜３０μＭの４種類の濃度で試験した。これらのウェッジ標本を標準タイロード液で灌流し、１０００ミリ秒のＢＣＬで１時間刺激した後、刺激頻度を２０００ミリ秒のＢＣＬ、安定化時間５分に引き下げ、その後、ベースラインＥＣＧおよび等尺度性収縮力（ＩＣＦ）を記録した。次に、これらの標本を１０００ミリ秒のＢＣＬに戻し、試験化合物を含有するタイロード液で灌流した。各試験化合物濃度について、ウェッジ標本を１０００ミリ秒のＢＣＬで２０分間、次いで２０００ミリ秒のＢＣＬで５分間灌流し、その間のＥＣＧおよびＩＣＦを記録した。実施例２の化合物（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン）を、このウサギ心臓ウェッジ標本で評価した。このウェッジ標本からの４つの主要な読み出しには、ＱＴ間隔延長、トルサード・ド・ポワンツ発生(torsadogenicity)（ＱＴ、Ｔｐ−ｅおよび早期後脱分極から導かれるＴｄＰスコア）、興奮伝導（ＱＲＳ関連）および収縮性が含まれ、これらを表２に示す。
単離されたウサギ左心室ウェッジ標本を用いた相対的ＴｄＰリスクに対する化合物のリスクの評価のための標的系を用いた：ＱＴ間隔の点、Ｔｐ-ｅ／ＱＴ比。まず、ＱＴ間隔とＴｐ−ｅ／ＱＴ比をベースラインからの変化率％に変換することによりＴｄＰスコアを求めた。これらの値を以下の体系に基づいて個々にＴｄＰスコアを割り付ける：＜−５％＝−１、−５％〜１０％＝０、１０％〜２０％＝１、２０％〜３０％＝２、＞３０％＝３。総合評定系の範囲は、ＢＣＬ＝２０００ｍｓで−２〜１４である。
Figure 2016509051
キノーム選択性
実施例２の化合物（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミン）のキノーム選択性（Reaction Biology Corporation, One Great Valley Parkway, Malvern, PA, USA, 19355, http://www.reactionbiology.comにより実施された通り）を、３３７メンバーのキナーゼパネルに対するｉｎ ｖｉｔｒｏプロファイリングにより決定した。１μＭの濃度で実施例２の化合物は、３３７の供試キナーゼのうち１つの＞７０％阻害、そして、３３７供試キナーゼのうち４つの＞５０％阻害を示した。
参照文献：ＷＯ２０１１／１２００２５、ＷＯ２０１１／１２００２６、ＷＯ２０１１／１２３６０９、ＷＯ２０１１／１４０４４２、ＷＯ２０１２／０２１５８０、ＷＯ２０１２／１２２０１１、ＷＯ２０１３／０２５９５８

Claims (17)

  1. 下記式を有する化合物、またはその塩：
    Figure 2016509051
     。
  2. ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンである化合物。
  3. ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩である化合物。
  4. ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンまたはその薬学的に許容可能な塩と、１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  5. ６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−エトキシキナゾリン−４−アミンと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
  6. ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
  7. ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項３に記載の化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、方法。
  8. 療法に使用するための、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 療法に使用するための、請求項３に記載の化合物。
  10. ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療において使用するための、請求項３に記載の化合物。
  12. ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  13. ＲＩＰ２キナーゼにより媒介される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、請求項３に記載の化合物の使用。
  14. 前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉腫症、および間質性肺疾患から選択される、請求項６または７に記載の方法。
  15. 前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血再潅流傷害の予防、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、ウェゲナー肉腫症、および間質性肺疾患から選択される、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスから選択される、請求項６または７に記載の方法。
  17. 前記疾患または障害が、ブドウ膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連熱症候群、ブラウ症候群、早期発症型サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症およびサルコイドーシスから選択される、請求項１０または１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
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