KR101940340B1 - 키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린 - Google Patents

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아담 케네스 찬리
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조셉 제이. 로마노
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Abstract

하기 화학식을 갖는 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112013088538617-pct00138

상기 식에서, R1, R2, R3 및 Z는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

키나제 억제제로서의 아미노-퀴놀린 {AMINO-QUINOLINES AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 RIP2 키나제를 억제하는 4-아미노-퀴놀린 및 그의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 RIP2 키나제 억제제로서의 치환된 4-아미노-퀴놀린에 관한 것이다.
CARD3, RICK, CARDIAK 또는 RIPK2로서도 또한 지칭되는 수용체 상호작용 단백질-2 (RIP2) 키나제는 선천성 면역 신호전달에 관여하는 TKL 패밀리 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. RIP2 키나제는 중간 (IM) 영역을 통해 연결된 N-말단 키나제 도메인 및 C-말단 카스파제-동원 도메인 (CARD)으로 구성된다 (문헌 [(1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300]; [(1998) Current Biology 8, 885-889]; 및 [(1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975]). RIP2 키나제의 CARD 도메인은 다른 CARD-함유 단백질, 예컨대 NOD1 및 NOD2와의 상호작용을 매개한다 (문헌 [(2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831] 및 [(2001) EMBO reports 2, 736-742]). NOD1 및 NOD2는 선천성 면역 감시에서 주요한 역할을 하는 세포질 수용체이다. 이들은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 병원체 둘 다를 인식하고, 각각 특이적 펩티도글리칸 모티프인 디아미노피멜산 (즉, DAP) 및 뮤라밀 디펩티드 (MDP)에 의해 활성화된다 (문헌 [(2007) J Immunol 178, 2380-2386]).
활성화 후에, RIP2 키나제는 NOD1 또는 NOD2와 회합되어, NF-κB 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 활성화에 관여하는 다른 키나제 (TAK1, IKKα/β/γ)를 함께 취합하기 위한 분자 스캐폴드로서 주로 기능하는 것으로 보인다 (문헌 [(2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20]). RIP2 키나제는 TAK1 동원을 용이하게 하는 리신-209 상에서의 K63-연결된 폴리유비퀴틴화를 겪는다 (문헌 [(2008) EMBO Journal 27, 373-383]). 이러한 번역후 변형은 이 잔기의 돌연변이가 NOD1/2 매개 NF-κB 활성화를 방지하기 때문에 신호전달에 요구된다. 또한, RIP2 키나제는 세린-176 및 아마 다른 잔기 상에서 자가인산화를 겪는다 (문헌 [(2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229]). 키나제 데드 돌연변이체 (K47A) 및 비-선택적 소분자 억제제를 이용한 연구는 RIP2 키나제 활성이 RIP2 키나제 발현 및 신호전달의 안정성을 조절하는데 중요하다는 것을 입증하였다 (문헌 [(2007) Biochem J 404, 179-190] 및 [(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188]).
RIP2-의존성 신호전달의 조절이상은 자가염증성 질환에 관련되어 있다. NOD2의 NACHT-도메인에서의 기능 획득 돌연변이는 블라우 증후군, 조기-발병 사르코이드증, 및 포도막염, 피부염 및 관절염을 특징으로 하는 소아 육아종성 질환을 유발한다 (문헌 [(2001) Nature Genetics 29, 19-20]; [(2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375]; [(2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433]; [(2005) Blood 105, 1195-1197]; [(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747]; [(2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092]; [(2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344]; [(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803]; 및 [(2010) Rheumatology 49, 194-196]). NOD2의 LRR-도메인에서의 돌연변이는 크론병에 대한 감수성에 밀접하게 관련되어 있다 (문헌 [(2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857]; [(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212]; [(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9]; [(2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302]; [(2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058]; [(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30]; [(2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154] 및 [(2009) Microbes and Infection 11, 912-918]). NOD1에서의 돌연변이는 천식 (문헌 [(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941]) 및 조기-발병 및 장외 염증성 장 질환 (문헌 [(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250])과 연관되어 있다. 또한, 유전적 및 기능적 연구는 다양한 다른 육아종성 장애, 예컨대 사르코이드증 (문헌 [(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89] 및 [(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29]) 및 베게너 육아종증 (문헌 [(2009) Diagnostic Pathology 4, 23])에서의 RIP2-의존성 신호전달에 대한 역할을 제시하였다.
RIP2 키나제 활성의 강력하고 선택적인 소분자 억제제는 RIP2-의존성 염증유발 신호전달을 차단하고, 이에 따라 RIP2 키나제 활성의 증가 및/또는 조절이상을 특징으로 하는 자가염증성 질환에서 치료 이익을 제공할 것이다.
본 발명은 6,7-이치환된-4-아미노-퀴놀린에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112013088538617-pct00001
상기 식에서,
R1은 H, -SO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 또는 (C1-C4알킬)이고;
R2는 -SORa 또는 -SO2Ra이고, 여기서 Ra는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서,
상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(C(=O)(C1-C4 알킬)), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -NHSO2(C1-C4 알킬), -SO2N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)(SO2(C1-C4 알킬)), 아미노, (C1-C4 알킬)아미노-, (C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)아미노-, C3-C7시클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 9-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로시클로알킬 및 (페닐)(C1-C4 알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7시클로알킬, 페닐, (페닐)(C1-C4 알킬)아미노-, 5-6원 헤테로아릴, 9-10원 헤테로아릴 또는 4-7원 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
상기 (C3-C7)시클로알킬 또는 4-7원 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4 알킬)아미노-, (C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)아미노-, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
여기서 상기 헤테로아릴은 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 임의의 상기 4-7원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 임의의 상기 5-6원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고 1 또는 2개의 질소 원자를 임의로 추가 함유하고, 임의의 상기 9-10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 임의로 추가 함유하고;
R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, 할로(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬-, 할로(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-, 할로(C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-, 히드록시(C1-C4)알킬-, 히드록시(C2-C6)알콕시-, 시아노(C1-C4)알킬-, 시아노(C2-C6)알콕시- 또는 (C3-C6)시클로알콕시-이고, 여기서 할로(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알콕시-, 할로(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬- 또는 할로(C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-는 2 또는 3개의 할로 원자를 함유하고, 여기서 (C3-C6)시클로알콕시- 기의 (C3-C6)시클로알킬 모이어티는 시아노, 할로, 히드록실, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되고;
Z는 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 페닐 또는 아릴(C1-C4)알킬-이고, 여기서,
R4는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시-의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Z는 R8, R9 및 R10에 의해 치환된 페닐이고, 여기서,
R8 및 R9는 인접한 원자 상에 위치하고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 5원 헤테로시클릭 기는 R11에 의해 치환되고;
여기서 R10 또는 R11 중 하나는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R10 또는 R11 중 다른 하나는 H, 히드록실, 할로겐, 할로(C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나; 또는
Z는 하기 화학식을 갖는 피라졸릴이고,
Figure 112013088538617-pct00002
식 중,
R12는 메틸 또는 트리플루오로메틸 (-CH3 또는 -CF3)이고;
R13은 H, 메틸, 히드록시메틸 또는 트리플루오로메틸 (-CH3, -CH2OH 또는 -CF3)이고;
R14는 H 또는 (C1-C3)알킬이거나; 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, R15 및 R16에 의해 치환된 6원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1개의 질소 원자를 함유하고;
여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되며,
단, 화합물은 N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[(2-메톡시에틸)술피닐]-4-퀴놀린아민 또는 3-[[7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀리닐]아미노]-4-메틸-페놀이 아니다.
화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염은 RIP2 키나제의 억제제이다.
따라서, 본 발명은 또한 세포를 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP2 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염을 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자 (인간 또는 다른 포유동물, 특히 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 예는 포도막염, 크론병, 궤양성 결장염, 조기-발병 및 장외 염증성 장 질환, 및 육아종성 장애, 예컨대 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기-발병 사르코이드증 및 베게너 육아종증을 포함한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
도 1은 래트에 실시예 1의 화합물을 예비-투여하는 것에 이어서 L18-MDP를 투여한 후에 얻은 래트 전혈 샘플 중의 조합된 시토카인 반응을 나타낸다.
도 2는 래트에 실시예 5의 화합물을 예비-투여하는 것에 이어서 L18-MDP를 투여한 후에 얻은 래트 전혈 샘플 중의 조합된 시토카인 반응을 나타낸다.
도 3은 래트에 실시예 23의 화합물을 예비-투여하는 것에 이어서 L18-MDP를 투여한 후에 얻은 래트 전혈 샘플 중의 IL-8 시토카인 반응을 나타낸다.
도 4는 래트에 실시예 31의 화합물을 예비-투여하는 것에 이어서 L18-MDP를 투여한 후에 얻은 래트 전혈 샘플 중의 IL-8 시토카인 반응을 나타낸다.
명세서 전반에 걸쳐 제공된 화학식 I의 다양한 기 및 치환기에 대한 대안적 정의는 본원에 개시된 각각의 화합물의 개별 종, 뿐만 아니라 하나 이상의 화합물 종의 군을 구체적으로 기재하기 위한 의도이다. 본 발명의 범주는 이들 기 및 치환기 정의의 임의의 조합을 포함한다. 본 발명의 화합물은 오직, 당업자에 의해 인지되는 바와 같이 "화학적으로 안정한" 것으로 고려되는 화합물이다.
Z가 피라졸릴인 경우에, 본 발명의 화합물이 하기 화학식 I-A 및 하기 화학식 I-B에 의해 나타내어진 피라졸 이성질체로서 존재할 수 있다는 것을 또한 당업자는 인지할 것이다.
<화학식 I-A>
Figure 112013088538617-pct00003
<화학식 I-B>
Figure 112013088538617-pct00004
R14가 H인 경우에, 본 발명의 화합물은 호변이성질체 I-A 및 I-B로서 존재할 수 있으며, 하기 화학식 I-C로서 나타내어질 수 있다.
<화학식 I-C>
Figure 112013088538617-pct00005
R14가 (C1-C3)알킬인 경우에, 본 발명의 화합물은 화학식 I-A 또는 화학식 I-B에 의해 나타내어진 위치이성질체 중 하나로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 추가의 치환에 따라 다른 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 당업자는 인지할 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 명명된 화합물에 대한 임의의 언급이 명명된 화합물의 모든 호변이성질체 및 명명된 화합물의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포함하도록 의도되는 것으로 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 나타낸다. 예시적인 알킬은 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸 및 펜틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기 또는 모이어티를 지칭한다.
용어 "알킬"이 다른 치환기와 함께 사용되는 경우, 예컨대 "할로알킬" 또는 "히드록시알킬" 또는 "아릴알킬"인 경우에, 용어 "알킬"은 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "아릴알킬"은 라디칼 -알킬아릴을 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 그의 알킬 모이어티는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼이고, 그의 아릴 모이어티는 본원에 정의된 바와 같으며, 벤질 기 (-CH2-페닐)에 존재하는 결합 배열이 대표적이고; "할로(C1-C4)알킬" 또는 "(C1-C4)할로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 할로겐 원자를 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 모이어티의 1개 이상의 탄소에 갖는 라디칼을 의미하는 것으로 의도되며, 이는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 라디칼이고, 트리플루오로메틸 기 (-CF3)가 대표적이다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비-방향족 포화 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C3-C8)시클로알킬" 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 알 것이다시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
"알콕시"는 산소 연결 원자를 통하여 부착된 알킬 라디칼을 함유하는 기를 지칭한다. 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 연결 원자를 통해 부착된, 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 유용한 예시적인 "(C1-C4)알콕시" 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
"아릴"은 방향족 1가 모노시클릭 또는 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 비시클릭 탄화수소 라디칼 (이는 융합된 1개 이상의 시클로알킬 고리일 수 있음)을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 화합물에서, 아릴은 페닐이다.
헤테로시클릭 기는 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 질소, 산 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화인 비-방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 헤테로시클로알킬의 예시적인 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-2H-1,4-티아지닐, 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸, 아자비시클로[3.3.1]노닐, 아자비시클로[4.3.0]노닐, 옥사비시클로[2.2.1]헵틸 및 1,5,9-트리아자시클로도데실을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 중 일부에서, 헤테로시클로알킬 기는 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 옥세타닐, 티에타닐 및 아제티디닐을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물에서, 헤테로시클로알킬 기는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1 또는 2개의 추가의 질소를 함유하거나 또는 임의로 1개의 추가의 산소 또는 황 원자를 함유하는 5원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 피롤리딜 (또는 피롤리디닐), 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티에닐, 디히드로푸릴, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 1,3-디옥솔라닐 및 1,3-옥사티올란-2-온-일을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물에서, 헤테로시클로알킬 기는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1 또는 2개의 추가의 질소 원자 또는 1개의 추가의 산소 또는 황 원자를 함유하는 6원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대 피페리딜 (또는 피페리디닐), 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1디옥소이도-티오모르폴린-4-일, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로-2H-1,4-티아지닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티아닐 및 1,3-디티아닐이다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 방향족 1가 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 포함하는 기 또는 모이어티를 나타낸다. 이 용어는 또한 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는, 헤테로시클로알킬 고리 모이어티에 융합된 아릴 고리 모이어티를 함유하는 비시클릭 헤테로시클릭-아릴 화합물을 포함한다. 헤테로아릴의 예시적인 예는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴 (또는 푸라닐), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피리딜 (또는 피리디닐), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조[b]티에닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 크로메닐, 크로마닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프트리디닐, 퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐, 프테리디닐 및 이소티아졸릴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴 기는 5원 및/또는 6원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다. 선택된 5원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2 또는 3개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다. 선택된 6원 헤테로아릴 기는 1, 2, 3 또는 4개의 질소 고리 헤테로원자를 함유한다. 선택된 5 또는 6원 헤테로아릴 기는 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸릴 (푸라닐), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 또는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 존재하는 헤테로아릴 기는 9원 또는 10원 모노시클릭 헤테로아릴 기이다. 선택된 9-10원 헤테로아릴 기는 1개의 질소, 산소 또는 황 고리 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1, 2, 3 또는 4개의 추가의 질소 고리 원자를 함유한다.
본 발명의 화합물 중 일부에서, 헤테로아릴 기는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이소벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,3-벤족사티올-2-온-일 (2-옥소-1,3-벤족사티올릴), 퓨리닐 및 이미다조피리디닐을 비롯한 9원 헤테로아릴 기를 포함한다.
본 발명의 화합물 중 일부에서, 헤테로아릴 기는 크로메닐, 크로마닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 신놀리닐 및 프테리디닐을 비롯한 10원 헤테로아릴 기를 포함한다.
용어 헤테로사이클, 헤테로시클릭, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬이 고리 질소 헤테로원자가 임의로 산화된 경우 (예를 들어, N-옥시드를 함유하는 헤테로시클릭 기, 예컨대 피리딘-N-옥시드) 또는 고리 황 헤테로원자가 임의로 산화된 경우 (예를 들어, 술폰 또는 술폭시드 모이어티를 함유하는 헤테로시클릭 기, 예컨대 테트라히드로티에닐-1-옥시드 (테트라히드로티에닐 술폭시드) 또는 테트라히드로티에닐-1,1-디옥시드 (테트라히드로티에닐 술폰))의 안정한 헤테로시클릭 기를 포함하도록 의도되는 것으로 이해해야 한다.
"옥소"는 이중-결합 산소 모이어티를 나타내고; 예를 들어, 탄소 원자에 직접 부착되는 경우에 카르보닐 모이어티 (C = O)를 형성한다. 용어 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 나타낸다. "히드록시" 또는 "히드록실"은 라디칼 -OH를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물(들)" 또는 "이 발명의 화합물(들)"은 임의의 형태, 즉 그의 임의의 염 또는 염이 아닌 형태 (예를 들어, 유리 산 또는 염기 형태로서, 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염으로서) 및 임의의 물리적 형태 (예를 들어, 비-고체 형태 (예를 들어, 액체 또는 반-고체 형태) 및 고체 형태 (예를 들어, 무정형 또는 결정질 형태, 특정 다형체 형태, 용매화물 형태, 예를 들어 수화물 형태 (예를 들어, 1수화물, 2수화물 및 반수화물)) 포함) 및 다양한 형태의 혼합물의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 비치환된 기 또는 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 고리) 및 1개 이상의 명시된 치환기로 치환된 기 또는 고리를 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 상기 식에서
R1은 H, -SO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬) 또는 (C1-C4알킬)이고;
R2는 -SORa 또는 -SO2Ra이고, 여기서 Ra는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 4-7원 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서,
상기 (C1-C6)알킬은 시아노, 히드록실, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, -CO2H, -CO2(C1-C4)알킬, -SO2(C1-C4 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C4 알킬), -CON(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 알킬), -SO2N(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬), 아미노, (C1-C4 알킬)아미노-, (C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)아미노-, C3-C7시클로알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 9-10원 헤테로아릴, 4-7원 헤테로시클로알킬 및 (페닐)(C1-C4 알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C7시클로알킬, 페닐, (페닐)(C1-C4 알킬)아미노-, 5-6원 헤테로아릴, 9-10원 헤테로아릴 또는 4-7원 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
상기 (C3-C7)시클로알킬 또는 4-7원 헤테로시클로알킬은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬-, 옥소 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고,
여기서 상기 헤테로아릴은 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴이고, 임의의 상기 4-7원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고, 임의의 상기 5-6원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고 1 또는 2개의 질소 원자를 임의로 추가 함유하고, 임의의 상기 9-10원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 임의로 추가 함유하고;
R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, 할로(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬-, 할로(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-, 할로(C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-, 히드록시(C1-C4)알킬-, 히드록시(C2-C6)알콕시-, 시아노(C1-C4)알킬-, 시아노(C2-C6)알콕시- 또는 (C3-C6)시클로알콕시-이고, 여기서 할로(C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알콕시-, 할로(C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬- 또는 할로(C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-는 2 또는 3개의 할로 원자를 함유하고, 여기서 (C3-C6)시클로알콕시- 기의 (C3-C6)시클로알킬 모이어티는 시아노, 할로, 히드록실, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환되고;
Z는 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환된 페닐 또는 아릴(C1-C4)알킬-이고, 여기서,
R4는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시-의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Z는 R8, R9 및 R10에 의해 치환된 페닐이고, 여기서,
R8 및 R9는 인접한 원자 상에 위치하고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 5원 헤테로시클릭 기는 R11에 의해 치환되고;
여기서 R10 또는 R11 중 하나는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R10 또는 R11 중 다른 하나는 H, 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이거나; 또는
Z는 하기 화학식을 갖는 피라졸릴이고,
Figure 112013088538617-pct00006
식 중,
R12는 메틸 또는 트리플루오로메틸 (-CH3 또는 -CF3)이고;
R13은 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸 (-CH3 또는 -CF3)이고;
R14는 H 또는 (C1-C3)알킬이거나; 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, R15 및 R16에 의해 치환된 6원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 1개의 질소 원자를 함유하고;
여기서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환된 것이며,
단, N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-6-[(2-메톡시에틸)술피닐]-4-퀴놀린아민 또는 3-[[7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀리닐]아미노]-4-메틸-페놀 (WO 98/13350 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17(21), 5886-5893] 참조)이 아니다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 H이다. 다른 실시양태에서, R1은 -SO2(C1-C4알킬) 또는 -CO(C1-C4알킬)이고; 구체적으로, -SO2CH3 또는 -COCH3이다. 다른 실시양태에서, R1은 (C1-C2)알킬이고; 구체적으로, -CH3이다. 구체적 실시양태에서, R1은 H 또는 -CH3이고; 일반적으로, R1은 H이다.
또 다른 실시양태에서, R2는 -SORa이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -SO2Ra이다.
추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C6)알킬, C3-C6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이고;
여기서 상기 (C1-C6)알킬은 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노, (C1-C4 알킬)아미노-, (C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)아미노-, (페닐)(C1-C4 알킬)아미노-, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -SO2(C1-C4)알킬, 및 C3-C6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 페닐은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 히드록실, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C2-C4)알콕시-, 아미노, (C1-C4 알킬)아미노-, (C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)아미노-, (페닐)(C1-C4 알킬)아미노-, -CO2(C1-C4)알킬, -CONH2, -SO2(C1-C4)알킬, 및 C3-C6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C3-C6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 9-10원 헤테로아릴은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 C3-C6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서 상기 C3-C6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 페닐은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 기에 의해 임의로 치환된다.
Ra가 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기인 경우에, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 기가 고리 탄소 원자에 의해 -SORa 또는 -SO2Ra 모이어티의 황 원자에 결합되는 것으로 이해해야 한다.
추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 히드록실, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노-, (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노-, C3-C6시클로알킬 ((C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨), 4-6원 헤테로시클로알킬 ((C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴 ((C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨), 페닐 또는 9-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 C3-C6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 여기서,
상기 C3-C6시클로알킬은 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노- 및 (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고,
상기 5-6원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고, 여기서 5-6원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1개의 질소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 1개의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 추가의 헤테로원자 질소 원자를 함유하고,
상기 페닐은 아미노에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 히드록실, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노-, (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노-, C3-C6시클로알킬 ((C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨), 4-6원 헤테로시클로알킬 ((C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨), 5-6원 헤테로아릴 ((C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨), 페닐 및 9-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 히드록실, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노- 및 (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 C3-C6시클로알킬은 히드록실, (C1-C4)알킬, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노- 및 (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 4-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 4-6원 헤테로시클로알킬은 (C1-C4)알킬 또는 벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 4-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다.
추가 실시양태에서, Ra는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 5-6원 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다. 구체적 실시양태에서, 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬은 1개의 산소 헤테로원자를 함유한다.
추가 실시양태에서, Ra는 5-6원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-6원 헤테로아릴은 (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환되고, 여기서 5-6원 헤테로아릴은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하거나, 또는 1개의 질소 원자 및, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 제2의 헤테로원자를 함유하고, 임의로 1개의 추가의 질소 원자를 함유한다. 추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이고, 여기서 6원 헤테로아릴은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유한다.
추가 실시양태에서, Ra는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 아미노에 의해 임의로 치환된다.
추가 실시양태에서, Ra는 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 5-6원 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 5-6원 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유한다.
추가 실시양태에서, Ra는 (C1-C4)알킬, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐이고, 여기서,
상기 (C1-C4)알킬은 히드록실, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노-, (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노- 및 C3-C6시클로알킬 ((C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C4)알킬에 의해 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고,
상기 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐은 할로겐, -CF3, 히드록실, 아미노, (C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알킬-, 히드록시(C1-C4)알킬- 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, Ra는 비치환된 (C1-C4)알킬, 또는 히드록실, (C1-C2)알콕시 및 (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환된 (C1-C4)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, Ra는 테트라히드로피라닐이고, 여기서 테트라히드로피라닐 기는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Ra는 테트라히드로푸라닐이고, 여기서 테트라히드로푸라닐 기는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, Ra는 피페리디닐이고, 여기서 피페리디닐 기는 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환된다.
구체적 실시양태에서, Ra는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일이다.
선택된 실시양태에서, Ra는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일이다. 다른 구체적 실시양태에서, Ra는 -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, 테트라히드로푸란-3-일 또는 1-메틸-피페리딘-4-일-이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, 할로(C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 히드록시(C2-C6)알콕시-이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬-, 할로(C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시-, (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬-, (C1-C4)알콕시(C2-C6)알콕시-, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 히드록시(C2-C6)알콕시-이다. 추가 실시양태에서, R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C3)알킬-, 할로(C1-C2)알킬-, (C1-C3)알콕시-, 할로(C1-C3)알콕시-, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시-, 히드록시(C1-C3)알킬- 또는 히드록시(C2-C3)알콕시-이다. 추가 실시양태에서, R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C3)알킬-, 할로(C1-C2)알킬-, (C1-C3)알콕시-, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시-, 히드록시(C1-C3)알킬- 또는 히드록시(C2-C3)알콕시-이다. 선택된 실시양태에서, R3은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 에톡시 또는 2-히드록시에톡시-이다. 구체적 실시양태에서, R3은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시 또는 히드록시에톡시-이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬-이고, 여기서 임의의 페닐 (페닐(C1-C4)알킬-)의 페닐 모이어티 포함)은 R4, R5, R6 및 R7에 의해 치환되고, 여기서,
R4는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시-의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 R5, R6 및 R7은 독립적으로 H, 히드록실, 할로겐, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
구체적으로, Z는 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐이다.
보다 구체적으로, Z는 하기 화학식을 갖는 페닐이다.
Figure 112013088538617-pct00007
상기 식에서,
RZ1은 H, 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고; 특히, RZ1은 H 또는 메틸이고;
RZ2는 H, 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
RZ3은 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시-의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
RZ4는 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다. 보다 구체적 실시양태에서, Z는 3-메톡시-4-클로로-페닐 또는 2-메틸-5-(히드록시메틸)-페닐이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 R8, R9 및 R10에 의해 치환된 페닐이고, 여기서,
R8 및 R9는 인접한 원자 상에 위치하고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 5원 헤테로시클릭 기는 R11에 의해 치환되고;
여기서 R10 또는 R11 중 하나는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, -CF3, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R10 또는 R11 중 다른 하나는 H, 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
구체적으로, Z는 할로겐, (C1-C4)알킬, -CF3 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 벤조티아졸릴이다. 보다 구체적으로, Z는 클로로, 플루오로, -CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된, 임의로 치환된 벤조티아졸-6-일이다. 구체적 실시양태에서, Z는 벤조티아졸-6-일이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 R8, R9 및 R10에 의해 치환된 피리딜이고, 여기서,
R8 및 R9는 인접한 원자 상에 위치하고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 5원 헤테로시클릭 기는 R11에 의해 치환되고;
여기서 R10 또는 R11 중 하나는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, -CF3, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, R10 또는 R11 중 다른 하나는 H, 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, Z는 피라졸릴이고, R12는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R13은 H, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R14는 H 또는 메틸이다. 추가 실시양태에서, Z는 피라졸릴이고, R12 및 R13은 독립적으로 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R14는 H 또는 메틸이다. 구체적 실시양태에서, Z는 피라졸릴이고, R12는 메틸이고, R13은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R14는 H이다.
추가 실시양태에서, Z는 R12 및 R13에 의해 치환된 피라졸릴이고, 여기서,
R12 및 R13은 인접한 탄소 원자 상에 위치하고, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, R15 및 R16에 의해 치환된 6원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 R15는 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, -CF3, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 H, 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Z는 9원 비-시클릭 헤테로아릴 기이고, 여기서 9원 비-시클릭 헤테로아릴 기는 인다졸릴 또는 피라졸로[3,4-b]피리디닐 기의 5원 (피라졸릴) 고리 모이어티의 치환가능한 탄소 고리 원자를 통해 퀴놀릴-아미노 (NR1) 모이어티에 결합된 임의로 치환된 인다졸릴 또는 피라졸로[3,4-b]피리디닐이고, 여기서 인다졸릴 또는 피라졸로[3,4-b]피리디닐은 히드록실, 할로겐, -CF3, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 그의 6원 (페닐 또는 피리딜) 고리 모이어티 상에서 치환된 것인 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, Z는 임의로 치환된 인다졸릴 또는 피라졸로[3,4-b]피리디닐 기이고, 여기서 Z 기는 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된다. 구체적 실시양태에서, Z는 4-클로로-1H-인다졸-3-일, 5-클로로-1H-인다졸-3-일, 6-클로로-1H-인다졸-3-일, 7-클로로-1H-인다졸-3-일, 5-플루오로-1H-인다졸-3-일, 7-플루오로-1H-인다졸-3-일, 5,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일, 6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일, 5-메톡시-1H-인다졸-3-일 또는 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112013088538617-pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R12 및 R13은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 RIP2 키나제를 하기 화학식 III에 따른 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP2 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112013088538617-pct00009
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같고,
RZ1은 H, 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고; 특히, RZ1은 H이고;
RZ2는 H, 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고;
RZ3은 H, 할로겐, 시아노, (C1-C4)알킬, 할로(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 페녹시, 페닐(C1-C4)알콕시, 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬- 또는 아미노카르보닐이고, 여기서 상기 페녹시 또는 페닐(C1-C4)알콕시-의 페닐 모이어티는 할로겐, -CF3, (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
RZ4는 히드록실, 히드록시(C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 그의 염에서,
R1은 H이고;
R2는 -SORa 또는 -SO2Ra이고, Ra는 (C1-C4)알킬 또는 5-6원 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 (C1-C4)알킬은 히드록실, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알콕시(C2-C3)알콕시-, 아미노, (C1-C3 알킬)아미노- 및 (C1-C3 알킬)(C1-C2 알킬)아미노-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 5-6원 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 독립적으로 선택된 (C1-C4)알킬 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 5-6원 헤테로시클로알킬 기는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하고;
R3은 할로겐, 히드록시, (C1-C3)알킬-, 할로(C1-C2)알킬-, (C1-C3)알콕시-, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬-, (C1-C3)알콕시(C2-C3)알콕시-, 히드록시(C1-C3)알킬- 또는 히드록시(C2-C3)알콕시-이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 그의 염에서,
R1은 H이고;
R2는 -SORa 또는 -SO2Ra이고, Ra는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH 또는 테트라히드로-2H-피란-4-일이고;
R3은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시 또는 에톡시이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 그의 염에서,
R1은 H이고;
R2는 -SORa 또는 -SO2Ra이고, Ra는 -CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OCH3, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일, 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 또는 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일이고;
R3은 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록시, 메톡시, 디플루오로메톡시, 에톡시 또는 2-히드록시에톡시-이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 한 실시양태에서, Z는 3-메톡시-4-클로로-페닐 또는 2-메틸-5-(히드록시메틸)-페닐이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 또 다른 실시양태에서, Z는 피라졸릴이고, R12는 메틸이고, R13은 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, R14는 H이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 또 다른 실시양태에서, Z는 벤조티아졸-6-일이다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 또 다른 실시양태에서, Z는 4-클로로-1H-인다졸-3-일, 5-클로로-1H-인다졸-3-일, 6-클로로-1H-인다졸-3-일, 7-클로로-1H-인다졸-3-일, 5-플루오로-1H-인다졸-3-일, 7-플루오로-1H-인다졸-3-일, 5,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일, 6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일, 5-메톡시-1H-인다졸-3-일 또는 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일이다.
본 발명의 구체적 화합물은
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일술피닐)-4-퀴놀린아민;
6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
2-((4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-메톡시퀴놀린-6-일)술포닐)-2-메틸프로판-1-올;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
2-((4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-메틸퀴놀린-6-일)술포닐)에탄올;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((2-메톡시에틸)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-(((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(((2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
N-[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]-6-[(1,1-디메틸 에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)-4-퀴놀린아민;
N-1,3-벤조티아졸-5-일-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)-4-퀴놀린아민;
2-{[4-{[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]아미노}-7-(메틸옥시)-6-퀴놀리닐]술포닐}에탄올;
N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일술포닐)-4-퀴놀린아민;
2-{[4-[(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-7-(메틸옥시)-6-퀴놀리닐]술포닐}에탄올;
N-[4-클로로-3-(메틸옥시)페닐]-6-[(1-메틸에틸) 술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1-메틸에틸) 술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-[(1-메틸에틸) 술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-[(1-메틸에틸) 술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
2-{[4-(1,3-벤조티아졸-5-일아미노)-7-(메틸옥시)-6-퀴놀리닐]술포닐}에탄올;
6-(이소프로필술포닐)-7-메톡시-N-(4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시-N-(4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-7-에톡시-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
7-클로로-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-클로로-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)-7-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-7-클로로-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-7-에틸-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-(이소프로필술포닐)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(이소프로필술포닐)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에틸퀴놀린-4-아민;
7-에틸-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
(3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸페닐)메탄올;
7-에톡시-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-(이소프로필술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(7-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(7-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시-N-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
6-(tert-부틸술포닐)-N-(7-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸퀴놀린-4-아민;
7-메톡시-N-(4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(5,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(6,7-디플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-메톡시-N-(5-메톡시-1H-인다졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(5-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(7-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메톡시-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린아민;
7-브로모-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-브로모-6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
7-브로모-N-(4-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-브로모-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(이소프로필술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-브로모-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-(이소프로필술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-브로모-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-올;
2-((6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올;
6-(tert-부틸술포닐)-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일) 퀴놀린-4-아민;
7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-(tert-부틸술포닐)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올;
(3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-에틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
7-에틸-N-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(7-클로로-1H-인다졸-3-일)-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 선택된 화합물은
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
2-((6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-[(1-메틸에틸) 술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 술포닐)퀴놀린-4-아민;
또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 특정한 화합물은
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-[(1-메틸에틸) 술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일) 술포닐)퀴놀린-4-아민; 특히 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 1-83에 제공된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 특히 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 본원에 기재된 구체적 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, RIP2 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 RIP2 키나제를 억제하고/거나 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애를 치료하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (키랄 중심으로서도 또한 지칭됨)을 함유할 수 있고, 이에 따라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 또는 특히 키랄 -SO- 모이어티가 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 상기 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 각각의 (R)-6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 및 (S)-6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민은 6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민에 의해 포괄된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미체 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 분할될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분할은 (1) 부분입체이성질체 염, 착체 또는 다른 유도체의 형성; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적인 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 당업자는, 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되고, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요함을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학적으로 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 하나의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 고체 형태가 결정질 형태, 비-결정질 형태 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이러한 결정질 형태는 또한 다형성 (즉, 다양한 결정질 형태로 존재하는 능력)를 나타낼 수 있다. 이러한 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 설명적 특성이 상이한 것이다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는, 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화합물을 결정화/재결정화하는데 사용되는 조건을 변화시키거나 조정함으로써 다양한 다형체를 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
의약에서의 화학식 I의 화합물의 염의 잠재적인 용도 때문에, 이는 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19]에 기재되어 있는 것들을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 염기 (염기성 모이어티 함유)인 경우에, 바람직한 염 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 이용하거나, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산 등을 이용하거나, 또는 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산을 이용하거나, 또는 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산을 이용하거나, 또는 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산을 이용하거나, 또는 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산을 이용하거나, 또는 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등을 이용한 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
적합한 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되며, 예는 아세테이트, p-아미노벤조에이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비스메틸렌살리실레이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 에데트산칼슘, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 시클로헥실술파메이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄디술포네이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로푸마레이트, 히드로겐 포스페이트, 히드로아이오다이드, 히드로말레에이트, 히드로숙시네이트, 히드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 이타코네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 모노포타슘 말레에이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥살로아세테이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔메이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피루베이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 술페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 트리플루오로아세테이트 및 발레레이트를 포함한다.
다른 예시적인 산 부가염은 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 수베레이트, 세바케이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
본 발명의 염기성 화합물이 염으로서 단리되는 경우, 상기 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 더 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기를 사용한 염의 처리에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산 (산성 모이어티 함유)인 경우에, 목적하는 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 사용한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급, 3급 아민 및 시클릭 아민, 예컨대 N-메틸-D-글루카민, 디에틸아민, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 에틸렌 디아민, 디시클로헥실아민, 에탄올아민, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염, 뿐만 아니라 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망가니즈, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 산 (화합물이 염기성 모이어티를 함유하는 경우) 또는 염기 (화합물이 산성 모이어티를 함유하는 경우)의 하나 이상의 등가물과의 염을 형성할 수 있다. 본 발명은 그 범주 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 염 형태를 포함한다.
염기성 및 산성 모이어티 둘 다를 갖는 본 발명의 화합물은 쯔비터이온, 염기성 모이어티의 산 부가염 또는 산성 모이어티의 염기 염의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 하나의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염의, 본 발명의 화합물의 또 다른 제약상 허용되는 염, 예를 들어 술페이트 염으로의 전환을 제공한다.
결정질 형태의 화학식 I의 화합물의 염의 용매화물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 용매화물에 대해, 당업자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자에 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 EtOAc를 포함할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로서 지칭된다. 수화물은 가변량의 물을 함유하는 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물, 특히 수화물을 포함한다. 용어 "그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물"은 화학식 I의 화합물의 염, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 I의 화합물의 수화물, 화학식 I의 화합물의 염의 수화물 및 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 수화물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물은 제약 조성물에 사용하기 위한 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60% 이상의 순도, 보다 적합하게는 75% 이상의 순도, 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도 (%는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 화합물의 불순한 제조물은 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
일반적 합성 방법
화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 예시된 합성 절차를 이용하거나 또는 숙련된 유기 화학자의 지식을 바탕으로 하여 수득할 수 있다. 이들 반응식에 제공된 합성은 적절한 전구체를 이용하여 다양한 상이한 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 제조에 적용가능하며, 필요한 경우 적합하게 보호하여 본원에 요약된 반응과의 상용성을 달성한다. 필요한 경우, 후속적인 탈보호는 일반적으로 개시된 특성의 화합물을 제공한다. 반응식은 단지 화학식 I의 화합물로 제시되었으나, 이는 본 발명의 화합물의 제조에 이용될 수 있는 방법의 예시이다.
중간체 (본 발명의 화합물의 제조에 사용된 화합물)는 또한 염으로서도 존재할 수 있다. 따라서, 중간체에 관하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물(들)"은 그 구조 화학식 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는 화합물을 의미한다.
반응식 1: 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린은 아닐린과 멜드럼(Meldrum) 산의 축합에 이어서 히드록시퀴놀린으로의 고리화를 통해 합성될 수 있다. 히드록시퀴놀린의 클로로퀴놀린으로의 전환은 POCl3을 사용하여 달성될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00010
반응식 2: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올은 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터의 에폭시드 형성에 이어서 티이란으로의 전환 및 티올로의 후속적인 환원에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00011
반응식 3: β-치환된 테트라히드로피라닐티올은 디히드로-2H-피란-4(3H)-온으로부터 합성될 수 있다. β-위치에서의 알킬화 후에 알콜로의 환원이 이어질 수 있다. 부분입체이성질체의 분리 후에, 시스 이성질체를 메실화 및 칼륨 티올레이트로의 처리에 적용시킬 수 있다. 환원 조건 하의 아세테이트의 제거는 티올을 제공한다.
Figure 112013088538617-pct00012
반응식 4: 추가의 치환된 테트라히드로피라닐티올은 반응식 3과 유사한 방법에 따라 상업적으로 입수가능한 피라논으로부터 합성될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00013
반응식 5: 프로프리오니트릴을 사용한 에틸 디옥살레이트의 알킬화에 이어서 히드라진과의 축합은 에틸 3-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 제공할 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00014
반응식 6: 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민의 합성은 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르복실산의 아미드화로 시작할 수 있다. 아미드의 니트릴로의 환원에 이어서 히드라존과의 반응은 아자인다졸을 제공한다.
Figure 112013088538617-pct00015
반응식 7: 치환기 "Z" 기는 4-클로로퀴놀린을 마이크로웨이브 조건 하에 적절한 아민으로 처리하거나 또는 산의 존재 하에 가열함으로써 퀴놀린 코어에 부착될 수 있다. 이어서, 술피드는 팔라듐 촉매화 조건 하에 도입될 수 있다. Fe(III)Cl 및 1 당량 퍼아이오딘산을 사용한 술피드의 처리 또는 옥손의 조심스러운 첨가로 술폭시드를 제공한다. 과량의 옥손과의 추가의 반응은 술폰을 제공한다.
Figure 112013088538617-pct00016
반응식 8: 대안적으로, "Z" 기는 술피드의 팔라듐 촉매화된 형성 후에 그리고 술피드의 산화 전에 도입될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00017
반응식 9: 또 다른 방법에서, "Z" 기는 술피드의 팔라듐 촉매화된 형성 및 술피드의 산화 후의 최종 단계로서 도입될 수 있다. 그러나, 반응식 3 및 4에서와 같이 "Z" 기의 도입 후의 산화는 더 적은 N-옥시드 부산물로 이어질 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00018
반응식 10: 3-브로모-4-술포닐아닐린은 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠으로부터 합성될 수 있다. 아릴 플루오린의 티올로의 대체에 이어서 술폰으로의 산화는 술포닐니트로벤젠을 제공한다. 니트로벤젠은 본 반응식에서와 같이 Sn(II)Cl을 사용하거나 또는 반응식 7에서와 같이 철/아세트산을 사용하여 아닐린으로 환원될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00019
반응식 11: 7-브로모퀴놀린은 적절한 니트로벤젠을 통해 합성될 수 있다. 니트로벤젠의 아닐린으로의 환원에 이어서 멜드럼 산과의 반응은 히드록시퀴놀린 코어로 고리화될 수 있는 이민을 제공한다. 클로라이드로의 관능화는 POCl3과의 반응을 통해 일어날 수 있다. 이어서, "Z" 기는 최종 단계로서 도입될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00020
반응식 12: 4,7-디클로로-6-아이오도퀴놀린은 아닐린의 디에틸 [(에틸옥시)메틸리덴]프로판디오에이트와의 축합에 이어서 아릴 에스테르로의 고리화를 통해 합성될 수 있다. 에스테르의 가수분해 및 탈카르복실화 후에, 히드록시퀴놀린의 클로로퀴놀린으로의 전환은 POCl3을 사용하여 달성할 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00021
반응식 13: 7-메톡시퀴놀린의 탈메틸화는 나트륨 이소프로필티올레이트를 사용한 퀴놀린의 처리에 의해 달성할 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00022
반응식 14: 히드록시에틸 치환된 퀴놀린은 반응식 13의 히드록실퀴놀린을 알킬화함으로써 합성될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00023
반응식 15: 대안적으로, 히드록시에틸 치환기를 도입하기 위한 알킬화는 "Z" 기 또는 술폰의 도입 전에 수행될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00024
반응식 16: 7-디플루오로메톡시퀴놀린은 메톡시퀴놀린의 탈메틸화에 이어서 디플루오로메톡시 기를 도입하기 위한 원 포트 알킬화/탈카르복실화 순서를 통해 형성될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00025
반응식 17: 히드록시메틸 치환된 피라졸-함유 화합물은 우선 에틸 3-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 퀴놀린 코어 상에 도입하는 것에 이어서 알콜로의 환원에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00026
반응식 18: 히드록실화 술폰은 내부 고리화를 겪어 7-메톡시 치환기의 탈메틸화 후에 시클릭 술폰이 형성될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00027
반응식 19: 6-테트라히드로피라닐술포닐 함유 퀴놀린은 직접 알킬화되어, 구체적으로 R3 기가 알킬 기 (Me 또는 Et)인 경우에 α-메틸기가 도입될 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00028
본 발명의 화합물은 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애, 특히 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 (ICE, 카스파제-1로도 또한 공지됨) 연관 열 증후군, 피부염, 급성 폐 손상, 제2형 당뇨병, 관절염 (구체적으로 류마티스 관절염), 염증성 장 장애 (예컨대, 궤양성 결장염 및 크론병), 조기-발병 및 장외 염증성 장 질환, 심장 수술, 기관 이식, 패혈증 및 다른 삽입물에 의해 유발된 반응 허혈에서의 실질 기관 (구체적으로 신장) 내 허혈 재관류 손상의 예방, 간 질환 (비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염 및 자가면역 간염), 알레르기성 질환 (예컨대, 천식), 이식 반응 (예컨대, 이식편 대 숙주 질환), 자가면역 질환 (예컨대, 전신 홍반성 루푸스 및 다발성 경화증) 및 육아종성 장애 (예컨대, 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기-발병 사르코이드증, 베게너 육아종증 및 간질성 폐 질환)에 특히 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 포도막염, ICE 열, 블라우 증후군, 조기-발병 사르코이드증, 궤양성 결장염, 크론병, 베게너 육아종증 및 사르코이드증의 치료에 특히 유용할 수 있다.
RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 보다 광범위하게는, 비제한적으로 알레르기성 질환, 자가면역 질환을 비롯한 면역 매개 질환의 치료, 이식 거부의 예방 등은 단독요법으로서, 또는 특히 난치성 경우의 치료를 위해 이중 또는 다중 조합 요법으로, 예컨대 당업계에 공지된 바와 같은 치료 유효량으로 투여될 수 있는 다른 항-염증성 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하여 본 발명의 화합물을 사용하여 달성될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 블라우 증후군, 조기-발병 사르코이드증을 치료하기 위해 코르티코스테로이드 및/또는 항-TNF 작용제와 조합하거나; 크론병을 치료하기 위해 항-TNF 생물제제 또는 다른 항염증 생물제제와 조합하거나; 궤양성 결장염을 치료하기 위해 5-ASA (메살라민) 또는 술파살라진과 조합하거나; 베게너 육아종증 또는 사르코이드증 또는 간질성 폐 질환을 치료하기 위해 저-용량 코르티코스테로이드 및/또는 메토트렉세이트와 조합하거나; 류마티스 관절염을 치료하기 위해 생물제제 (예를 들어, 항-TNF, 항-IL-6 등)와 조합하거나; ICE 열을 치료하기 위해 항-IL6 및/또는 메토트렉세이트와 조합하여 투여될 수 있다.
적합한 항염증제의 예는 코르티코스테로이드, 특히 저-용량 코르티코스테로이드 (예컨대, 델타손(Deltasone)® (프레드니손)) 및 항염증 생물제제 (예컨대, 악테르마(Acterma)® (항-IL6R mAb) 및 리툭시맙(Rituximab)® (항-CD20 mAb))를 포함한다. 적합한 항-TNF 작용제의 예는 항-TNF 생물제제 (예컨대, 엔브렐(Enbrel)® (에타네르셉트)), 휴미라(Humira)® (아달리무맙), 레미케이드(Remicade)® (인플릭시맙) 및 심포니(Simponi)® (골리무맙))를 포함한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 구체적으로 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 또한 RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애, 예를 들어 본원에 언급된 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
치료 "유효량"은 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시, 본원에 정의된 바와 같은 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 그를 필요로 하는 인간에게 투여시, RIP2 키나제의 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소, 완화 또는 예방되도록 RIP2 키나제의 활성을 조절하거나 억제하기에 충분한 본 발명의 작용제의 양이다. 이러한 양에 상응하는 주어진 화합물의 양은 특정한 화합물 (예를 들어, 특정한 화합물의 효력 (pIC50), 효능 (EC50) 및 생물학적 반감기), 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 환자의 아이덴티티 (예를 들어, 연령, 사이즈 및 체중)과 같은 요인에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. 마찬가지로, 치료의 지속시간 및 화합물의 투여 기간 (투여 사이의 기간 및 투여 시기, 예를 들어 식전/식중/식후)은 치료를 필요로 하는 포유동물의 아이덴티티 (예를 들어, 체중), 특정한 화합물 및 그의 특성 (예를 들어, 제약적 특성), 질환 또는 상태 및 그의 중증도 및 특정한 조성물 및 사용 방법에 따라 달라질 것이나, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 결정될 수 있다.
"치료하는" 또는 "치료"는 적어도 환자에서의 질환 상태의 완화를 의미하는 것으로 의도된다. 질환 상태의 완화를 위한 치료 방법은 본 발명의 화합물을 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로, 예를 들어 매개되는 질환 또는 장애의 예방, 지연, 방지, 치료 또는 치유를 위해 사용하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료에 특히 감수성일 수 있는 구체적인 질환 및 장애는 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 투여이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통해 흡입되는지 비도를 통해 흡입되는지 여부에 관계없이 환자의 폐로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용을 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회 투여될 수 있거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성되거나 또는 목적하는 치료 효과가 무기한 유지될 때까지 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 지속 상기 요법을 비롯한 적합한 투여 요법이 투여되며, 본 발명의 화합물의 경우에 치료되는 질환 또는 장애, 치료되는 질환 또는 장애의 중증도, 치료되는 환자의 연령 및 신체적 상태, 치료되는 환자의 병력, 병용 요법의 특성, 목적하는 치료 효과 및 당업자의 지식 및 기술의 범위 내의 기타 요인에 따라 달라진다. 또한, 이러한 당업자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응이 주어지도록 조정되거나 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 반드시는 아니지만 통상적으로 환자에게 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은, 유효량의 본 발명의 화합물을 추출한 다음, 예컨대 분말, 시럽 및 주사용 용액으로 환자에게 제공할 수 있는 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있다. 경구 적용을 위해, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐을 투여할 수 있다. 제약 조성물의 용량은 적어도 치료 유효량의 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염)을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 1 mg 내지 1000 mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 하나의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 하나 초과의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 하나 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 포함되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 방지되도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 환자에게 바람직한 투여 경로로 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 종래의 투여 형태는 (1) 경구 투여, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여, 예컨대 좌제; (5) 흡입, 예컨대 에어로졸 및 용액; 및 (6) 국소 투여, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포 및 겔에 적합화된 것을 포함한다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 작용할 수 있는 특정한 기능 때문에 선택될 수도 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균질한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체 일부로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 습윤제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. 당업자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 수행할 수 있고, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 그리고 제제 중에 존재하는 다른 성분이 무엇인지에 따라 대안적 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자는 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 당업계의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 부형제가 기재되어 있으며 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 당업자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)], [The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)] 및 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 기술 및 방법을 이용하여 제조된다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비-젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 기재된 중간체 및 최종 화합물에 대한 명칭은 소프트웨어 명명 프로그램을 사용하여 생성되었다. 특정 경우에 이 프로그램은 구조적으로 도시된 화합물을 상기 화합물의 호변이성질체로서 명명할 것임을 당업자는 인지할 것이다. 명명된 화합물 또는 구조적으로 도시된 화합물에 대한 임의의 언급이 이러한 화합물의 모든 호변이성질체 및 그의 호변이성질체의 임의의 혼합물을 포함하도록 의도되는 것으로 이해해야 한다.
하기 실험 설명에서, 하기 약어가 사용될 수 있다:
Figure 112013088538617-pct00029
Figure 112013088538617-pct00030
제조예 1
6-브로모-4-클로로-7-(메틸옥시)퀴놀린
Figure 112013088538617-pct00031
단계 1. 5-({[4-브로모-3-(메틸옥시)페닐]아미노}메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온: 트리메틸 오르토포르메이트 (50 mL, 450 mmol) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (8.5 g, 58 mmol)을 105℃에서 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 4-브로모-3-메톡시아닐린 (10.5 g, 50.4 mmol)을 첨가하고, 환류를 추가의 시간 동안 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 MeOH로 세척하고, 진공 건조시켜 5-({[4-브로모-3-(메틸옥시)페닐]아미노}메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (17 g, 49 mmol, 96 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00032
단계 2. 6-브로모-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린올: 230℃에서 디페닐 에테르 (68 mL, 420 mmol)에 5-({[4-브로모-3-(메틸옥시)페닐]아미노}메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (15 g, 42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 헥산에 부었다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 갈색 고체를 진공 하에 밤새 건조시켜 6-브로모-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린올 (10 g, 33 mmol, 79 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00033
단계 3. 6-브로모-4-클로로-7-(메틸옥시)퀴놀린: 옥시염화인 (7.73 mL, 82 mmol) 중 6-브로모-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린올 (4.17 g, 16.41 mmol)을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 교반하면서 얼음과 함께 포화 탄산나트륨에 천천히 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 헹구고, 밤새 진공-건조시켜 6-브로모-4-클로로-7-(메틸옥시)퀴놀린 (4.6 g, 16 mmol, 97 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00034
하기 중간체를 유사한 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112013088538617-pct00035
제조예 2
6-브로모-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민
Figure 112013088538617-pct00036
6-브로모-4-클로로-7-(메틸옥시)퀴놀린 (0.42 g, 1.5 mmol) 및 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.17 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 EtOH (3 mL) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O (10 mL)를 첨가하였다. 침전물 6-브로모-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민을 여과하고, 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00037
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다. 에탄올 이외에 이소프로판올을 용매로서 사용할 수 있다.
Figure 112013088538617-pct00038
제조예 3
4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올
Figure 112013088538617-pct00039
단계 1: 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄: 2구 RBF (500 mL) 내의 DMSO (200 mL) 중 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (28.6 g, 130 mmol)의 현탁액에 실온에서 N2 분위기 하에 NaH (5.19 g, 130 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 여러 번 나누어 첨가하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 다음, DMSO (10 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (10 g, 100 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수 (300 mL)에 붓고, Et2O (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (4.9 g, 42.9 mmol, 43.0 % 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00040
단계 2: 6-옥사-1-티아스피로[2.5]옥탄: MeOH (5 mL) 중 1,6-디옥사스피로[2.5]옥탄 (200 mg, 1.752 mmol)의 용액에 티오우레아 (133 mg, 1.75 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 과정 동안 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 Et2O (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일 6-옥사-1-티아스피로[2.5]옥탄 (216 mg, 1.659 mmol, 95 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00041
단계 3: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올: THF (5 mL) 중 6-옥사-1-티아스피로[2.5]옥탄 (200 mg, 1.54 mmol)의 환류 용액에 THF 중 LiAlH4 (0.40 mL, 0.80 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, Et2O (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (10 g) 상에서 정제하고, 헥산 중 10% EtOAc로 용리시켜 목적 생성물 (94 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00042
제조예 4
트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올
Figure 112013088538617-pct00043
단계 1: 3-메틸테트라히드로-4H-피란-4-온: -78℃로 냉각된 THF (100 mL) 중 LDA (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2.0 M, 12.0 mL, 24.0 mmol)의 용액에 THF (70 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2 g, 20.0 mmol) 및 HMPA (3.5 mL, 20.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, THF (30 mL) 중 MeI (6.25 mL, 100 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응물을 0℃로 가온하고, 2시간 동안 유지한 다음, 10분 동안 실온으로 가온한 다음, 0℃로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl (포화)로 켄칭하고, Et2O (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (100 g)을 통해 DCM 중 10-20% Et2O를 사용하여 정제하여 오렌지색 오일 3-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.2 g, 19.30 mmol, 96 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00044
단계 2: 트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올: DCE (50 mL) 중 3-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (2.28 g, 20.0 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (8.47 g, 40.0 mmol)에 이어서 아세트산 (3.4 mL, 59.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, Et2O (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 중탄산나트륨 (포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (100g) 상에서 헥산 중 50-60% EtOAc를 사용하여 정제하여 2종의 생성물 (구조는 nOe 실험에 의해 확인함)을 수득하였다:
트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (206 mg, 9% 수율).
Figure 112013088538617-pct00045
시스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (790 mg, 34% 수율).
Figure 112013088538617-pct00046
단계 3: 시스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트: DCM (20 mL) 중 시스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (780 mg, 6.71 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.63 mL, 8.06 mmol)에 이어서 트리메틸아민 (1.87 mL, 13.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기부를 중탄산나트륨 (포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일 시스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트 (1.4 g, 7.21 mmol, 107 % 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 트랜스-S-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트: 칼륨 티오아세테이트 (882 mg, 7.72 mmol)를 DMA (8 mL) 중 시스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트 (500 mg, 2.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (3 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 적색 오일 (TLC 상에 단일 반점)을 목적 생성물 트랜스-S-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트 (445 mg, 2.55 mmol, 99 % 수율)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올: 암모니아 (MeOH 중 2.0 M, 10.400 mL, 20.80 mmol)를 트랜스-S-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트 (440 mg, 2.52 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 이스코(ISCO) 실리카 겔 칼럼 (25 g) 상에서 헥산 중 10-20% EtOAc를 사용하여 정제하여 목적 생성물 트랜스-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올 (71 mg, 0.54 mmol, 21.27 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00047
제조예 5
(2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올
Figure 112013088538617-pct00048
단계 1: 2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올: DCE (60 mL) 중 2,6-디메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (3 g, 23.41 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (14.88 g, 70.2 mmol)에 이어서 아세트산 (8.1 mL, 140 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올을 무색 오일 (3 g, 23.04 mmol, 98 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00049
단계 2: 2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트: DCM (100 mL) 중 2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (3 g, 23.04 mmol)의 용액에 메실 클로라이드 (2.16 mL, 27.7 mmol)에 이어서 Et3N (6.42 mL, 46.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하고, 유기부를 중탄산나트륨 (포화) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 이스코 실리카 칼럼 (40 g) 상에서 헥산 중 50% EtOAc를 사용하여 정제하여 백색 고체 2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트 (2.17 g, 10.42 mmol, 45.2 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00050
단계 3: S-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트: DMA (25 mL) 중 2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 메탄술포네이트 (2.17 g, 10.42 mmol)의 용액에 칼륨 티오아세테이트 (2.380 g, 20.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Et2O (100 mL)로 희석하고, 유기부를 물 (2 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔 (50 g) 상에서 헥산 중 10-20% EtOAc를 사용하여 정제하여 목적 생성물 S-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트 (1.93 g, 10.25 mmol, 98 % 수율)를 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00051
단계 4: (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올: 암모니아 (MeOH 중 2.0M, 6.37 mL, 12.75 mmol)를 S-(2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일) 에탄티오에이트 (500 mg, 2.66 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 23℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응이 천천히 진행되었고, 반응물을 추가로 4시간 동안 40℃에서 가열하는 것에 이어서 진공 하에 농축시키고, 이스코 (실리카 겔 칼럼 25g) 상에서 헥산 중 0-10% EtOAc를 사용하여 정제하여 (2R,6S)-2,6-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-티올 (308 mg, 79% 수율)을 수득하였다. 구조는 nOe 실험에 의해 확인하였다.
Figure 112013088538617-pct00052
하기 중간체를 단계 2에서 메탄술포닐 클로라이드 대신에 p-톨루엔술포닐 클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112013088538617-pct00053
제조예 6
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일티오)-4-퀴놀린아민
Figure 112013088538617-pct00054
방법 A: DMF 3.9 mL 중 6-브로모-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (250 mg, 0.60 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-티올 (70 mg, 0.60 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (200 mg, 1.8 mmol), (옥시디-2,1-페닐렌)비스-(디페닐포스핀) (32 mg, 0.060 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (55 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 질소-퍼징된 밀봉 바이알에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기부를 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코 콤비플래쉬(Isco CombiFlash), DCM 중 0% → 10% 2N NH3/MeOH)에 의해 정제하여 N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일티오)-4-퀴놀린아민 (80 mg, 35%)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00055
1,4-디옥산을 또한 용매로서 사용할 수 있다. 출발 퀴놀린이 HCl 염인 경우에, 당량의 트리에틸아민이 또한 첨가될 수 있다.
방법 B: 대안적으로, 커플링 반응을 하기와 같이 수행할 수 있다: 디옥산 (0.1 M) 중 퀴놀린 (1 당량)의 용액에 (옥시디벤젠-2,1-디일)비스(디페닐포스판) (0.1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 당량), 칼륨 tert-부톡시드 (1-2 당량), 티올 (1.2 당량) 및 트리에틸아민 (1-3 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 90℃에서 3시간 동안 질소 하에 가열한 후, EtOAc에 부었다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 25% EtOH에 이어서 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기부를 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 이스코 콤비플래쉬에 의해 정제하였다.
하기 유사체를 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure 112013088538617-pct00056
제조예 7
Figure 112013088538617-pct00057
단계 1. 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르복스아미드: 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르복실산 (20 g, 110 mmol)을 DCM (400 mL) 중에 용해시킨 다음, DMF (88 ul, 1.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. DMF 첨가 후에, 옥살릴 클로라이드 (26 mL, 300 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 황색 액체를 1,4-디옥산 (400 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NH3 (기체) (19.4 g, 1140 mmol)을 용액을 통해 30분 동안 버블링하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (18 g, 89% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00058
단계 2. 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르보니트릴: 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르복스아미드 (18 g, 102 mmol)를 DCM (500 mL) 중에 현탁시킨 다음, 트리에틸아민 (31 mL, 220 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) (16 mL, 110 mmol)을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 백색 카르복스아미드 출발 물질은 0℃에서 20분 후에 사라졌으며, 이는 반응의 완결을 나타낸다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 갈색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 이스코 콤비플래쉬 (8 %-20 % EtOAc/헥산; 330g 칼럼)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (15 g, 96 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00059
단계 3. 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민: 2-클로로-5-플루오로-3-피리딘카르보니트릴 (15.3 g, 98 mmol)을 1-부탄올 (300 mL) 중에 용해시킨 다음, 히드라진 1수화물 (16.82 mL, 293 mmol)을 첨가하고, 이어서 염산 (디옥산 중 4N) (0.244 mL, 0.977 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 유지하고, 생성된 황색 결정질 고체를 여과에 의해 수집하였다 (12.5 g, 84 % 수율).
Figure 112013088538617-pct00060
제조예 8
Figure 112013088538617-pct00061
단계 1: 2-브로모-1-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-니트로벤젠: DMF (45 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-니트로벤젠 (15 g, 68 mmol) 및 2-메틸-2-프로판티올 (8.4 mL, 75 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 탄산칼륨 (10.37 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 3일 동안 가열하고, EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하고, 합한 유기부를 물 (3x) 및 염수 (1x)로 세척하고, 농축 건조시켜 2-브로모-1-[(1,1-디메틸에틸)티오]-4-니트로벤젠 (19 g, 66 mmol, 98 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00062
단계 2: 2-브로모-4-니트로페닐 1,1-디메틸에틸 술폰: MeOH (89 mL) 및 물 (89 mL) 중 2-브로모-4-니트로페닐 1,1-디메틸에틸 술피드 (15 g, 53 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 옥손 (49 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 때에, 추가량의 옥손 (25 g), MeOH (30 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 24시간 후, 추가의 옥손 (25g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 중화시키고, DCM을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (1x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (1x)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 2 배치로 칼럼 크로마토그래피 (이스코-Rf, 120g, 0-30% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 2-브로모-4-니트로페닐 1,1-디메틸에틸 술폰 (9.6 g, 30 mmol, 56 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00063
단계 3: 3-브로모-4-(tert-부틸술포닐)아닐린: MeOH (49 mL) 중 염화주석 (II) 2수화물 (17 g, 73 mmol) 및 진한 HCl (24 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2-브로모-1-(tert-부틸술포닐)-4-니트로벤젠 (4.7 g, 15 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 5시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 6N NaOH (~75 mL)로 주의하여 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (350 mL)를 첨가하고, 혼합물을 여러 번에 나누어 여과하였다 (여과지가 백색 침전물로 막힘). 여과물의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 3-브로모-4-(tert-부틸술포닐)아닐린 (3.8 g, 13 mmol, 90 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00064
하기 중간체를 유사한 방법에 의해 합성하였다:
Figure 112013088538617-pct00065
제조예 9
Figure 112013088538617-pct00066
3-브로모-4-(메틸술포닐)아닐린: 아세트산 (221 mL) 중 2-브로모-1-(메틸술포닐)-4-니트로벤젠 (18.6 g, 66.4 mmol)의 현탁액에 0℃에서 철 (11.13 g, 199 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 밤새 천천히 가온한 다음, 교반하면서 물 (150 mL), EtOAc (600 mL) 및 2N NaOH (450 mL)에 부었다. 버블링이 중단되고 용액이 pH~10에 도달할 때까지 고체 탄산나트륨 (~300g)을 갈색 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축 건조시켜 3-브로모-4-(메틸술포닐)아닐린 (10.5 g, 42.0 mmol, 63.2 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00067
제조예 10
Figure 112013088538617-pct00068
단계 1: 디에틸 {[(3-클로로-4-아이오도페닐)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트: 3-클로로-4-아이오도아닐린 (15 g, 59 mmol)을 디에틸 [(에틸옥시)메틸리덴]프로판디오에이트 (19 mL, 95 mmol) 중에 용해시키고, 환류 응축기 하에 160℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 응축기를 제거하여 EtOH가 비등 제거되도록 하였다. 1시간 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 이 때 이는 응고되었으며, 이를 분쇄하고, 고체를 헥산 중에 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 헥산으로 수차례 세척하여 회색 고체 (23 g, 91 %)를 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00069
단계 2: 에틸 7-클로로-4-히드록시-6-아이오도-3-퀴놀린카르복실레이트: 240℃에서 디페닐 에테르 (100 mL, 630 mmol)에 디에틸 {[(3-클로로-4-아이오도페닐)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트 (18 g, 43 mmol)를 여러 번에 나누어 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 가열한 후에 이를 실온으로 냉각시켰다. 실온에 도달한 후, 반응물을 헥산 (150 mL)으로 희석하고, 현탁액을 여과하였다. 케이크를 헥산 (2 x 100 mL)으로 헹군 다음, 진공 하에 건조시켰다 (6.7 g, 41 %).
단계 3: 7-클로로-4-히드록시-6-아이오도-3-퀴놀린카르복실산: 에틸 7-클로로-4-히드록시-6-아이오도-3-퀴놀린카르복실레이트 (6.7 g, 18 mmol) 및 NaOH (3.5 g, 89 mmol)를 THF (50 mL) 및 물 (50 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 반응물을 70℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기서 이를 부분적으로 농축시켜 THF를 제거하였다. 이어서, 수용액을 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물 (2 x 100 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 밤새 건조시켜 목적 생성물 (6.4 g, 93 %)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00070
단계 4: 7-클로로-6-아이오도-4-퀴놀린올: 240℃에서 디페닐 에테르 (44 mL, 276 mmol)에 7-클로로-4-히드록시-6-아이오도-3-퀴놀린카르복실산 (6.4 g, 18 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 밤새 냉각시켰다. 반응물을 헥산 (200 mL)으로 희석하고, 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 헥산 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (4.9 g, 71 %)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00071
단계 5: 4,7-디클로로-6-아이오도퀴놀린: 7-클로로-6-아이오도-4-퀴놀린올 (4.9 g, 16 mmol)을 POCl3 (50 mL, 536 mmol) 중에 현탁시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3을 첨가하여 주의하여 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 케이크를 물 (2 x 50 mL)로 헹구었다. 진공 하에 물질을 건조시킨 후, 이를 DCM 중에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 건조된 로딩물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20 → 50 % EtOAc)에 의해 정제하였다. 분획을 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (3.4 g, 63 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00072
제조예 11
에틸 3-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
Figure 112013088538617-pct00073
-78℃로 냉각된 THF (40 mL) 중 프로피오노니트릴 (1 g, 18.16 mmol)의 교반 용액에 헵탄/THF/에틸벤젠 중 LDA (10.89 mL, 21.79 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각된 THF (40 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (2.65 g, 18.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 가온되도록 한 다음, 수성 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 3N HCl을 첨가하여 pH=5를 달성하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 부분 농축 후에 황색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하였다. 남아있는 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 잔류 오일 및 히드라진 (1.140 mL, 36.3 mmol)을 아세트산 (3 mL) 및 벤젠 (100 mL) 중에 용해시키고, 딘 스타크(Dean Stark) 트랩을 사용하여 16시간 동안 환류하였다. 물 1.5 mL를 수집하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용액을 플라스크 바닥 상의 침전물로부터 가만히 따랐다. 용매를 진공 하에 제거하고, 염수 (20 mL)를 첨가한 다음, EtOAc (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 반응으로부터의 침전물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 상기 오일과 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체 에틸 3-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.92 g, 11.35 mmol, 62.5 % 수율)를 목적 생성물로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00074
실시예 1
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민
Figure 112013088538617-pct00075
단계 1. 6-(tert-부틸티오)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린: 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (50 g, 183 mmol), Pd(Ph3P)4 (5.30 g, 4.59 mmol), 탄산나트륨 (48.6 g, 459 mmol) 및 1,4-디옥산 (895 mL)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 2-메틸-2-프로판티올 (tBuSH; 22.75 mL, 202 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 예비-습윤화된 실리카 겔 플러그를 통해 100% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 플러싱하였다. 생성물-함유 분획을 MeOH로 연화처리하고, 합하여 6-(tert-부틸티오)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (37.5 g, 128 mmol, 69.6 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00076
단계 2. 6-(tert-부틸술포닐)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린: EtOAc (315 mL) 및 물 (315 mL) 중 6-(tert-부틸티오)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (18.5 g, 63.0 mmol)의 용액에 옥손 (44.6 g, 72.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축 건조시키고, 최소량의 10% MeOH/DCM 중에 용해시키고, 바이오타지(Biotage) 340g 실리카 칼럼 상에 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP-1, 340g, 20분 동안 100% EtOAc에 이어서 0%-20% MeOH/EtOAc)를 통해 정제하였다. 가장 깨끗한 분획을 농축 건조시키고, EtOAc로 연화처리하여 6-(tert-부틸술포닐)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (15.2g)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00077
단계 3. 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민: EtOH (74.9 mL) 중 6-(tert-부틸술포닐)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (4.7 g, 14.98 mmol) 및 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.998 g, 17.97 mmol)의 용액에 진한 HCl (2 방울)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 42시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, DCM 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (1x)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (1x)로 세척하고, 농축 건조시켰다. 물질을 1:1 아세토니트릴/물 (60mL) (2x)로 연화처리하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민 (4.3 g, 11.07 mmol, 73.9 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00078
실시예 2
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일술피닐)-4-퀴놀린아민
Figure 112013088538617-pct00079
5분 동안 교반한 아세토니트릴 (1 mL) 중 염화철(III) (1 mg, 6 umol) 및 N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일티오)-4-퀴놀린아민 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 퍼아이오딘산 (52 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0% → 10% 2N NH3/MeOH)에 의해 정제하였다. 정제된 물질은 약간의 과다 산화된 술폰을 함유하였으며, 역상 HPLC에 의해 재정제하여 N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일술피닐)-4-퀴놀린아민 (10 mg, 12%)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00080
실시예 3
6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민
Figure 112013088538617-pct00081
단계 1: 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)퀴놀린: 6-브로모-4-클로로-7-(메틸옥시)퀴놀린 (700 mg, 2.6 mmol), 탄산나트륨 (1.1 g, 6.4 mmol), 1,4-디옥산 (25.5 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (300 mg, 0.26 mmol) 및 t-부틸티올 (0.29 mL, 2.6 mmol)을 마이크로웨이브 바이알에 첨가하고, 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 80℃에서 밤새 가열한 후에, 반응은 단지 ~50% 완결되었으며, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (150 mg)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 10분 동안 퍼징하고, 티올 (290 uL)을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 수성 티오황산나트륨/중탄산나트륨 (5:1, 2M) 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 실리카 상에 건식-로딩하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (이스코-Rf (0-100% EtOAc/헥산))를 통해 정제하여 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)퀴놀린 (260 mg, 0.91 mmol, 36 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00082
단계 2: 6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민: 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)퀴놀린 (250 mg, 0.89 mmol), 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (99 mg, 0.89 mmol) 및 EtOH (8.9 mL)의 혼합물을 2 방울의 진한 HCl로 처리하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시키고, DCM 중에 현탁시키고, 여과하여 6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (175 mg, 0.45 mmol, 50 % 수율)을 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00083
단계 3: 6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민: 6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (184 mg, 0.52 mmol), THF (4.9 mL), 물 (246 μl) 및 옥손 (159 mg, 0.258 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하고, 합한 유기부를 실리카 겔 상에 건식-로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (이스코-Rf, 12g, 0-20% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 목적 생성물 96 mg 및 1:1 SM/Pdt 65mg을 수득하였다. 1:1 SM/Pdt 65mg을 THF (2 mL), 물 (0.2 mL) 및 옥손 (30 mg)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 다시, 반응물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (1x)로 추출하고, 합한 유기부를 92% 순도의 물질 96 mg과 합하고, 실리카 겔 상에 건식-로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (이스코-Rf, 4g, 0-20% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 6-[(1,1-디메틸에틸)술피닐]-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (90 mg, 0.24 mmol, 47 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00084
술폰은 완전 당량의 옥손을 첨가함으로써 단계 3에서 생성할 수 있다. 상기 제조예 및/또는 상업용 공급원으로부터의 적절한 퀴놀린으로 출발하여 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112013088538617-pct00085
실시예 5
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112013088538617-pct00086
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(메틸옥시)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일티오)-4-퀴놀린아민 (150 mg, 0.39 mmol) 및 옥손 (240 mg, 0.39 mmol)을 THF (1 mL) 및 물 (1 mL) 중에 녹이고, 실온에서 교반하였다. LCMS에 의해 완결되면, 반응물을 농축시키고, MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 MP-카르보네이트 수지를 사용하여 중화시키고, 이를 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 2 mL의 물 및 MeCN 각각에 용해시켰다. 용액을 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (29 mg, 17 %)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00087
대안적으로, EtOAc 또는 MeOH는 4:1에서 1:1로의 유기:수성 가변 비의 용매 혼합물 중의 유기 성분으로서 사용될 수 있다.
상기 제조예 또는 상업용 공급원로부터의 적절한 퀴놀린으로부터 출발하여 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112013088538617-pct00088
실시예 12
6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-올
Figure 112013088538617-pct00089
6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민 (170 mg, 0.44 mmol) 및 나트륨 프로판-2-티올레이트 (260 mg, 2.6 mmol)의 용액을 DMF 중에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA 중 MeCN 중 0.1% TFA 6% → 75%; 5um 30x150 mm 워터스 선파이어(Waters Sunfire) 칼럼)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 오일로 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 TLC (iPrOH 중 10% NH4OH를 사용한 용리)를 사용하여 정제하였다. 목적하는 지점을 스크래핑하고, 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 용매의 증발에 의해 생성물을 황색 고체 6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-올 (23 mg, 14% 수율)로서 단리시켰다.
Figure 112013088538617-pct00090
실시예 13
6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민
Figure 112013088538617-pct00091
단계 1: 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)퀴놀린:
방법 A: DMF (30 mL) 중 6-브로모-4-클로로-7-(메틸옥시)퀴놀린 (1.87 g, 5.42 mmol), 탄산나트륨 (1.44 g, 13.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.31 g, 0.27 mmol)를 밀봉된 튜브에서 10분 동안 탈산소화하였다. 2-메틸-2-프로판티올 (0.62 mL, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 티오황산나트륨과 중탄산나트륨 (v/v 5:1)의 포화 용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.51 g, 85 %)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00092
대안적으로, 이 반응은 염기로서 NaHCO3을 사용하거나 또는 용매로서 1,4-디옥산을 사용하여 실행될 수 있다. 반응 온도는 기질에 기초하여 50℃에서 100℃로 달라진다.
방법 B: 대안적으로, 커플링 반응은 하기와 같이 실행할 수 있다: 디옥산 (0.1 M) 중 퀴놀린 (1 당량)의 용액에 (옥시디벤젠-2,1-디일)비스(디페닐포스판) (0.1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.1 당량), 칼륨 tert-부톡시드 (1.25 당량), 티올 (1.2 당량) 및 트리에틸아민 (3 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 90℃에서 3시간 동안 질소 하에 가열한 후, EtOAc에 부었다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 중 25% EtOH에 이어서 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기부를 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 잔류물을 이스코 콤비플래쉬를 통해 정제하였다.
단계 2: 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)퀴놀린: MeOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)퀴놀린 (1.03 g, 3.66 mmol) 및 옥손 (3.37 g, 5.48 mmol)을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결되면, 이를 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물 (0.46 g, 39 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00093
대안적으로, 이 반응은 THF:물 또는 EtOAc:물 용매계 (4:1, 2:1 또는 1:1)를 사용하여 수행될 수 있다.
단계 3: 6-(tert-부틸술포닐)-N-(5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민: 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)퀴놀린 (200 mg, 0.64 mmol), 5-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (97 mg, 0.64 mmol) 및 EtOH (1.5 mL)를 2 방울의 진한 HCl과 함께 합하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 MeOH:Et2O로 희석하고, 여과하였다. 케이크를 Et2O로 헹구었다. 이어서, 수집된 고체를 MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지를 사용하여 유리 염기화하였다. 수지를 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 목적 생성물을 황색 고체 (93 mg, 32 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00094
대안적으로, 이 반응은 NMP 또는 이소프로필 알콜을 용매로서 사용하고/거나 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 가열함으로써 수행될 수 있다. NMP를 용매로서 사용하는 경우에, 반응 혼합물은 정제를 위해 역상 HPLC 상에 직접 주사된다.
상기 제조예 및/또는 상업용 공급원으로부터의 적절한 퀴놀린으로 출발하여 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다:
Figure 112013088538617-pct00095
Figure 112013088538617-pct00096
Figure 112013088538617-pct00097
Figure 112013088538617-pct00098
Figure 112013088538617-pct00099
Figure 112013088538617-pct00100
Figure 112013088538617-pct00101
Figure 112013088538617-pct00102
Figure 112013088538617-pct00103
Figure 112013088538617-pct00104
실시예 66
N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린아민
Figure 112013088538617-pct00105
단계 1: 5-({[3-브로모-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온: 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.7 g, 12 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (24 mL)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였으며, 이 때 3-브로모-4-(메틸술포닐)아닐린 (3 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 105℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH로 세척하고, 건조시켜 5-({[3-브로모-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.5 g, 8.66 mmol, 72.2 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00106
단계 2: 7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린올: 240℃에서 디페닐에테르 (17 mL)을 함유하는 3구 플라스크에 5-({[3-브로모-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}메틸리덴)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.5 g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 조 생성물을 DCM 중에 용해시키고, 실리카 상에 건식 로딩하고, 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지, 0-20% MeOH, EtOAc)를 통해 정제하였다. 목적 분획을 농축시켜 7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린올 (800 mg, 2.7 mmol, 31 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00107
단계 3: 7-브로모-4-클로로-6-(메틸술포닐)퀴놀린: 7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린올 (800 mg, 2.65 mmol) 및 옥시염화인 (12.300 mL, 132 mmol)의 혼합물을 110℃에서 가열하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 모든 잔류 POCl3이 중화될 때까지 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 주의하여 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 건조시키고, 단리시켜 7-브로모-4-클로로-6-(메틸술포닐)퀴놀린 (690 mg, 2.1 mmol, 81 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00108
단계 4: N-1,3-벤조티아졸-5-일-7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린아민: 7-브로모-4-클로로-6-(메틸술포닐)퀴놀린 (500 mg, 1.6 mmol), 1,3-벤조티아졸-5-아민 (234 mg, 1.56 mmol) 및 EtOH (3.1 mL)를 합하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응물을 농축 건조시켜 N-1,3-벤조티아졸-5-일-7-브로모-6-(메틸술포닐)-4-퀴놀린아민을 정량적 수율로 HCl 염으로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00109
상기 제조예 및/또는 상업적으로 이용가능한 물질로부터의 적절한 퀴놀린을 사용하여 동일한 방식으로 하기 실시예를 합성하였다.
Figure 112013088538617-pct00110
실시예 73
N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민
Figure 112013088538617-pct00111
단계 1. N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민: 이소프로판올 (2 mL) 중 4-클로로-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)퀴놀린 (0.20 g, 0.66 mmol) 및 1,3-벤조티아졸-5-아민 (0.10 g, 0.66 mmol)을 150℃에서 15분 동안 마이크로웨이브에 의해 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산, 0-5% MeOH/DCM)를 통해 정제하여 N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (0.26 g, 0.67 mmol, 94 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00112
단계 2. N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민: MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)티오]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (0.14 g, 0.34 mmol) 및 옥손 (0.32 g, 0.52 mmol)을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 역상 HPLC (워터스 선파이어 정제용 C18 OBD 5 μm, 30x100 mm 칼럼, 20-30% 아세토니트릴/물 0.1% TFA, 40 mL/분, 10분)를 통해 정제하여 트리플루오로아세트산 염을 수득하였다. 염을 포화 탄산나트륨으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공 건조시켜 N-1,3-벤조티아졸-5-일-6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민 (0.040 g, 0.091 mmol, 26.6 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00113
실시예 74
2-((6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올
Figure 112013088538617-pct00114
DMF (0.65 mL) 중 6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-올 (50.0 mg, 0.134 mmol) 및 탄산칼륨 (55.4 mg, 0.401 mmol)의 현탁액을 2분 교반한 후, 2-브로모에탄올 (47.3 μl, 0.668 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 길슨(Gilson) 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA 중 MeCN 중 0.1% TFA 6% → 75%; 5um 30x150 mm 워터스 선파이어 칼럼)를 통해 정제하였다. 수집된 분획을 증발 건조시켜 2-((6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (15.6 mg, 22% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00115
실시예 75
6-(tert-부틸술포닐)-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일) 퀴놀린-4-아민
Figure 112013088538617-pct00116
단계 1. 6-브로모-4-클로로퀴놀린-7-올: 6-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (5 g, 18.4 mmol)을 DCE (15 mL) 중에 녹인 후, BBr3 (5.20 mL, 55.0 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 2시간 동안 마이크로웨이브를 통해 100℃로 가열하였다. 반응물을 교반된 MeOH로 주의하여 피펫팅하였다. 이어서, 현탁액을 농축시켰다. 이어서, 이를 MeOH 50 mL 중에 녹이고, 여과하였다. 케이크를 MeOH로 1회 헹구고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (4.82 g, 99 %)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00117
단계 2. 6-브로모-4-클로로-7-(디플루오로메톡시)퀴놀린: 6-브로모-4-클로로퀴놀린-7-올 (3 g, 11.6 mmol)의 DMF (15 mL) 용액에 탄산세슘 (11.34 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (2.5 mL, 23.2 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 현탁시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 밝은 갈색 고체 (750 mg, 20 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00118
단계 3. 6-브로모-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민: 6-브로모-4-클로로-7-(디플루오로메톡시)퀴놀린 (750 mg, 2.4 mmol) 및 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (270 mg, 2.4 mmol)을 NMP (5 mL) 중에 녹인 후, 2 방울의 진한 HCl을 첨가하였다. 반응물을 80℃로 밤새 가열한 후, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 5 mL의 DCM 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하였다. 고체를 DCM으로 세척하고, 목적 생성물을 황색 고체 (820 mg, 84 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00119
단계 4. 6-(tert-부틸티오)-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민: 바이알에 6-브로모-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민 (410 mg, 1.07 mmol), Pd2dba3 (98 mg, 0.11 mmol), 크산트포스 (61.9 mg, 0.11 mmol) 및 탄산나트륨 (284 mg, 2.67 mmol)을 첨가한 후에 배기시키고, 바이알에 질소를 재충전하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (5000 μl)에 이어서 t-부틸티올 (133 μl, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 95℃로 밤새 가열하였다. 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 추가로 가열하여 반응이 완결되도록 하였다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황갈색 고체 (430 mg, 97 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00120
단계 5. 6-(tert-부틸술포닐)-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민: 6-(tert-부틸티오)-7-(디플루오로메톡시)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민 (430 mg, 1.10 mmol)을 EtOAc (6 mL) 및 물 (6 mL) 중에 녹인 후, 옥손 (775 mg, 1.26 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DMSO:MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 정제된 물질을 MeOH 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 수지를 사용하여 유리 염기화하였다. 혼합물을 수지 상에 밤새 위치시킨 후, 수지를 여과하고, MeOH로 헹구었다. 이어서, 여과물을 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체 (164 mg, 32 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00121
하기 실시예를 상기 실시예와 동일한 방식으로 합성하였다.
Figure 112013088538617-pct00122
실시예 77
2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-(tert-부틸술포닐)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올
Figure 112013088538617-pct00123
단계 1. 2-((6-브로모-4-클로로퀴놀린-7-일)옥시)에탄올: 6-브로모-4-클로로퀴놀린-7-올 (1000 mg, 3.87 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 실온에서 NaH (232 mg, 5.80 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 2-브로모에탄올 (0.33 mL, 4.64 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 고체 (970 mg, 83 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00124
단계 2. 2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-브로모퀴놀린-7-일)옥시)에탄올: 2-((6-브로모-4-클로로퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (0.97 g, 3.21 mmol), 벤조[d]티아졸-5-아민 (0.58 g, 3.85 mmol), 1,4-디옥산 (5 mL) 및 2 방울의 진한 HCl을 합하고, 30분 동안 마이크로웨이브를 통해 150℃로 가열하였다. 이를 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체 (560 mg, 40 %)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00125
단계 3. 2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-(tert-부틸티오)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올: 바이알에 2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-브로모퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (100 mg, 0.24 mmol), Pd2dba3 (22 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (14 mg, 0.02 mmol) 및 탄산나트륨 (64 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 배기시키고, 질소로 3회 재충전한 후, 1,4-디옥산 (1 mL)에 이어서 tert-부틸티올 (30 μl, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃로 밤새 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 2 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)를 사용하여 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 황색 필름 (90 mg, 84)으로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00126
단계 4. 2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-(tert-부틸술포닐)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올: 2-((4-(벤조[d]티아졸-5-일아미노)-6-(tert-부틸티오)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올 (90 mg, 0.21 mmol)을 MeOH (3 mL) 중에 용해시킨 후, 물 (3 mL)에 이어서 옥손 (130 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 농축시키고, 잔류물을 1:1 DMSO:MeOH 2 mL 중에 녹이고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 43 %)을 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00127
실시예 78
(3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
Figure 112013088538617-pct00128
단계 1: 에틸 3-{[6-[(1,1-디메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀리닐]아미노}-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 히드로클로라이드: 6-(tert-부틸술포닐)-4-클로로-7-메톡시퀴놀린 (420 mg, 1.338 mmol) 및 에틸 3-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (249 mg, 1.472 mmol)를 2 방울의 HCl (디옥산 중 4M)을 첨가하며 EtOH 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하는 것에 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, EtOH로 세척하고, 대기 건조시켜 에틸 3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 히드로클로라이드 (586 mg, 1.213 mmol, 91 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00129
단계 2: (3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올: 에틸 3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 히드로클로라이드 (100 mg, 0.207 mmol)를 THF (2 mL) 중에 현탁시키고, 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1.0 M, 0.518 mL, 0.518 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 순차적으로 물 (0.1 mL), NaOH (2N, 0.1 mL) 및 NH4Cl (포화, 0.4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 후, 이스코 (실리카 겔 칼럼, 10g) 상에서 EtOAc 중 10-20% (IPA 중 10% 수산화암모늄)를 사용하여 정제하여 목적 생성물 (3-((6-(tert-부틸술포닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올을 회백색 고체 (16 mg, 0.040 mmol, 19.11 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00130
실시예 79
N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민
Figure 112013088538617-pct00131
단계 1: 4-클로로-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린: 오븐 건조된 RBF에 4-클로로-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린 (450 mg, 1.381 mmol) 및 THF (18 mL)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, LHMDS (4.14 mL, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 메틸 아이오다이드 (0.345 mL, 5.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 포화 염화암모늄을 첨가하고, 반응물을 DCM (2x)으로 추출하고, 염수 (1x)로 세척하고, 실리카 겔 상에 건식-로딩하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 SP-1 0-15% MeOH/EtOAc, 50g 칼럼)를 통해 정제하여 4-클로로-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린 (125 mg, 0.305 mmol, 22.10 % 수율)을 수득하였으며, 이는 단지 83% 순도였지만, 그 자체로 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112013088538617-pct00132
단계 2: N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민: EtOH (1221 μl) 중 4-클로로-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린 (50 mg, 0.122 mmol) 및 4,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (16.29 mg, 0.147 mmol)의 혼합물을 1 방울의 진한 HCl (0.122 mmol)로 처리하고, 70℃로 3일 동안 가열하였다. 반응물을 물 및 DMSO로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축시키고, 역상 HPLC (10-60% 아세토니트릴/물 (0.1% TFA 함유))를 통해 정제하였다. 생성물-함유 분획을 농축 건조시키고, 생성된 오일을 EtOAc/헥산으로 처리하고, 농축 건조시켜 N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민, 2 트리플루오로아세트산 염 (10 mg, 0.016 mmol, 12.74 % 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112013088538617-pct00133
하기 실시예를 상기 실시예와 동일한 방식으로 합성하였다.
Figure 112013088538617-pct00134
제약 조성물
실시예 A
정제를 통상의 방법을 이용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
성분 정제 당 양
실시예 1의 화합물 5mg
미세결정질 셀룰로스 100mg
락토스 100mg
나트륨 전분 글리콜레이트 30mg
스테아르산마그네슘 2mg
총 237mg
실시예 B
캡슐을 통상의 방법을 이용하여 제조하고, 하기와 같이 제제화하였다:
성분 정제 당 양
실시예 3의 화합물 15mg
건조 전분 178mg
스테아르산마그네슘 2mg
총 195mg
생물학적 검정:
형광 편광 기반 결합 검정은 RIPK2의 ATP 결합 포켓에서의 신규한 시험 화합물의 상호작용을 형광 표지된 ATP 경쟁적 리간드와의 경쟁에 의해 정량화하도록 개발되었다. 전장 FLAG His 태그부착된 RIPK2를 바큘로바이러스 발현 시스템으로부터 정제하고, KD겉보기 2배의 최종 검정 농도에서 사용하였다. 형광 표지된 리간드 (WO2011/120025에 기재된 바와 같이 제조된 5-({[2-({[3-({4-[(5-히드록시-2-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐}아미노)페닐]카르보닐}아미노)에틸]아미노}카르보닐)-2-(6-히드록시-3-옥소-3H-크산텐-9-일)벤조산)를 5nM의 최종 검정 농도에서 사용하였다. 효소 및 리간드 둘 다는 50mM HEPES pH7.5, 150mM NaCl, 10mM MgCl2, 1mM DTT 및 1mM CHAPS 중의 용액에서 제조하였다. 시험 화합물은 100% DMSO 중에서 제조하고, 100nL를 멀티웰 플레이트의 개별 웰에 분배하였다. 그 다음, 5ul RIPK2를 최종 검정 농도의 2배에서 시험 화합물에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 형광 표지된 리간드 용액 5ul를 최종 검정 농도의 2배에서 각각의 반응물에 첨가하고, 실온에서 10분 이상 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 샘플을 형광 편광을 측정할 수 있는 기기 상에서 판독하였다. 시험 화합물 억제는 내부 검정 대조군의 억제율 (%)로서 나타내었다.
농도/용량 반응 실험을 위해, 정규화 데이터를 피팅하고, 통상의 기술을 이용하여 pIC50을 결정하였다. pIC50을 최소 2회의 실험에 대해 평균하여 평균 값을 결정하였다.
상기 방법을 이용하여 결정된 바와 같이, 실시예 1-83의 화합물은 5.0 내지 9.0의 pIC50을 나타냈는데, 예를 들어 실시예 1 및 실시예 74의 화합물은 각각 8.2 및 8.6의 평균 pIC50으로 상기 방법에서 RIP2 키나제를 억제하였다.
FLAG His 태그부착된 RIPK2 제조:
전장 인간 RIPK2 (수용체-상호작용 세린-트레오닌 키나제 2) cDNA를 인비트로젠(Invitrogen) (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재, 클론 ID:IOH6368, RIPK2-pENTR 221)으로부터 구입하였다. 게이트웨이(Gateway)® LR 클로닝을 이용하여 인비트로젠에 의해 기재된 프로토콜에 따라 RIPK2 하류를 목적 벡터 pDEST8-FLAG-His6 내에 함유된 N-말단 FLAG-6His에 부위 특이적으로 재결합하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 셀펙틴(Cellfectin)® (인비트로젠)을 사용하여 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf9) 곤충 세포로의 형질감염을 수행하였다.
Sf9 세포를 진탕 플라스크 내의 엑셀(Excell) 420 (SAFC 바이오사이언시스(SAFC Biosciences), 미국 캔자스주 레넥사; 영국 햄프셔 앤도버 소재) 성장 배지에서 27℃, 80 rpm에서 생물반응기에 접종하기에 충분한 부피까지 성장시켰다. 세포를 27℃, 30% 용존 산소 및 60-140 rpm의 교반 속도에서 대략 3.7xe6개 세포/mL의 세포 농도로 필요한 부피가 달성될 때까지 50 리터 작업 부피 생물반응기 (애플리콘(Applikon), 미국 캘리포니아주 포스터 시티; 네덜란드 스히담 소재)에서 성장시켰다. 곤충 세포를 바큘로바이러스로 12.7의 감염 다중도 (MOI)로 감염시켰다. 배양을 43시간 발현기 동안 계속하였다. 비아퓨즈(Viafuge) (카르(Carr)) 연속 원심분리기를 사용하여 80 리터/시간의 유량으로 2500 g에서 원심분리함으로써 성장 배지로부터 감염된 세포를 제거하였다. 세포 펠릿을 즉시 동결하고, 후속으로 정제에 사용하였다.
정제 절차 I: 9.83 x 1010개 곤충 세포를 1.4 L 용해 완충제 (50mM 트리스 (pH 8.0), 150mM NaCl, 0.5mM NaF, 0.1% 트리톤 X-100, 1mL/리터 프로테아제 억제제 칵테일 세트 III (EMD 그룹; 칼바이오켐(CalBiochem)/머크 바이오사이언시스(Merck Biosciences) (미국 뉴저지주 깁스타운; 독일 담스타트 소재)로부터 이용가능함) 중에 재현탁시키고, 얼음 상에서 다운스 균질화에 의해 처리하였다. 이어서, 현탁액을 4℃에서 2시간 동안 47,900g 에서 원심분리에 의해 정화시켰다. 용해물을 불용성 펠릿으로부터 가만히 따르고, 10 칼럼 부피 완충제 A (50mM 트리스 (pH 8.0), 150mM NaCl, 0.5mM NaF, 1mL/리터 프로테아제 억제제 칵테일 세트 III)로 예비-평형화한 55 mL FLAG-M2 친화성 칼럼 (2.6 x 10.4 cm) 상에 16 cm/h 의 선형 유량으로 로딩하였다. 이어서, 칼럼을 15 칼럼 부피 완충제 A로 세척하고, 57 cm/h의 선형 유량으로 6 칼럼 부피 완충제 B (완충제 A + 150μg/mL 3X FLAG 펩티드)를 사용하여 용리시켰다. SDS-PAGE에 의해 관심 단백질을 함유하는 것으로 확인된 분획을 투석하여, 10 kDa MWCO 스네이크스킨 플리티드 다이알리시스 튜빙(SnakeSkin Pleated Dialysis Tubing)을 사용하여 제조물로부터 5 L의 완충제 A (프로테아제 억제제 칵테일은 함유하지 않음)에 대항하여 밤새 3X FLAG 펩티드를 제거하였다. 정제 과정으로 총 단백질 11.3 mg이 수득되었으며, RIPK2는 겔 농도계 스캐닝에 의하면 40% 순도로 존재하고, 아이덴티티는 펩티드 질량 핑거프린팅에 의해 확인되었다. 제조물 중의 주요한 오염 단백질은 RIPK2의 저분자량 분해 종으로서 확인하였다.
정제 절차 II: 100g 세포 (10리터 규모 발효)를 동결하고, 해동하고, 1L 용해 완충제 (50mM 트리스 HCL pH7.5, 250 mM NaCl, 0.1mM TCEP, 3ml 프로테아제 억제제 칵테일) 중에 재현탁시키고, 10,000 psi에서 1회 고압 균질화 (아베스틴(Avestin))에 의해 용해시켰다. 이어서, 현탁액을 4℃에서 45분 동안 35,000g에서 원심분리에 의해 정화시켰다. 상청액을 원심분리에 의해 수집하고, 완충제 A (50mM 트리스 HCL pH7.5, 250 mM NaCl, 0.1mM TCEP)로 예비-평형화한 5 ml 항-FLAG-M2 수지와 함께 인큐베이션하였다. 4℃에서 1시간 동안의 단백질 결합 후에, 수지를 2개의 25ml 일회용 칼럼 내에 채웠다. 각각의 칼럼을 25ml 완충제 A로 세척하고, 10ml (완충제 A + 200ug/ml Flag 펩티드)로 용리시켰다. 용리물 풀을 1ml로 농축시키고, 슈퍼덱스(superdex) 200 (16/60) 크기화 칼럼에 적용하였다. 전장 RIPK2를 함유하는 분획을 SDS-PAGE 분석 결과에 따라 수집하였다. 정제 과정으로 80% 순도의 RIPK2 단백질 1.36mg/L이 수득되었으며, 아이덴티티는 펩티드 질량 핑거프린팅에 의해 확인하였다.
생물학적 생체내 검정
또한, RIP2 억제제의 효능은 설치류에서 생체내 평가할 수 있다. 마우스에서의 L18-MDP의 복강내 (i.p.) 또는 정맥내 (i.v.) 투여는 NOD2 신호전달 경로의 활성화를 통해 염증 반응을 유발하는 것으로 나타났다 (문헌 [Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536]). 혈청 및/또는 복막 세척액 중의 시토카인 수준 (IL8, TNFα, IL6 및 IL-1β)의 증가를 측정하고 복막 공간 내로의 호중구 유입 (L18-MDP가 i.p. 투여되는 경우)을 측정함으로써 통상의 기술을 이용하여, L18-MDP 처치된 마우스/래트에서의 염증 반응의 수준을 모니터링하였다. 처치된 설치류에서의 L18-MDP 유발 염증 반응의 억제는, 본 발명의 선택된 화합물로 경구 예비-투여한 다음, 통상의 기술을 이용하여 혈청 및/또는 복막 세척액 중의 시토카인 수준 (IL8, TNFα, IL6 및 IL-1β) 및 복막 공간 내로의 호중구 유입 (L18-MDP가 i.p. 투여되는 경우)을 측정하고 비교함으로써 나타낼 수 있다.
예를 들어, 래트 (각각의 시험 또는 대조군 화합물에 대해 8마리 래트/투여 군)에 0.01 내지 30 mg/kg의 실시예 1의 화합물, 0.01 내지 10 mg/kg의 실시예 5의 화합물 및 양성 대조군으로서 사용된 화합물 (각각 실시예 1 및 실시예 5에 대해 프레드니솔론 및 참조 화합물)을 경구 예비-투여하는 것에 이어서, 예비-투여 후 0.25시간째에 L18-MDP (50 μg/래트)를 투여하였다. 본 연구에서 래트로부터 채취한 전혈 샘플 중의 조합된 시토카인 수준 (IL8, TNFα, IL6 및 IL-1β)을 항체 기반 검출 (메조-스케일 디스커버리(Meso-Scale Discovery) 플랫폼)을 이용하여 측정하였다. 조합된 시토카인 반응을 비히클 (L18-MDP) 처치된 마우스에서 관찰된 반응에 대한 측정된 4종의 시토카인에 대해 평균된 반응으로서 계산하고, 평균 ± 평균의 표준 오차 (n=8마리 래트/군)로서 도 1 및 2에 도시하였다.
추가로, 0.003 내지 3 mg/kg의 실시예 23의 화합물, 0.03 내지 30 mg/kg의 실시예 31의 화합물 및 양성 대조군으로서 사용된 참조 화합물을 래트 (각 시험 또는 대조군 화합물에 대해 8마리 래트/투여 군)에 경구 예비-투여하는 것에 이어서, 예비-투여 후 0.25시간째에 L18-MDP (50 ㎍/래트) 또는 비히클을 투여하였다. 본 연구에서 래트로부터 채취한 전혈 샘플 중의 시토카인 수준 (IL8)을 항체 기반 검출 (메조-스케일 디스커버리 플랫폼)을 이용하여 측정하였다. 시토카인 반응을 비히클 처치된 마우스에서 관찰된 반응에 대한 백분율로서 계산하고, 평균 ± 평균의 표준 오차 (n=8마리 래트/군)로서 도 3 및 4에 도시하였다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112018094552873-pct00152

    상기 식에서,
    R1은 H이고;
    R2는 -SO2Ra이고, 여기서 Ra는 (C1-C6)알킬 또는 4-7원 헤테로시클로알킬이고,
    R3은 (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시- 또는 히드록시(C2-C6)알콕시-이고;
    Z는 화학식
    Figure 112018094552873-pct00153
    을 갖는 피라졸릴이고, 여기서
    R12는 메틸이고,
    R13은 메틸이고,
    R14는 H이다.
  2. 제1항에 있어서, Ra가 (C1-C4)알킬인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, Ra가 -CH3, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R3이 (C1-C3)알킬-, (C1-C3)알콕시- 또는 히드록시(C2-C3)알콕시-인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민; 및
    2-((6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112018094552873-pct00154

    인 화합물 또는 그의 염.
  7. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물이며,
    RIP2 키나제-매개 질환 또는 장애가 포도막염, 인터류킨-1 전환 효소 연관 열 증후군, 피부염, 급성 폐 손상, 제2형 당뇨병, 관절염, 궤양성 결장염, 크론병, 조기-발병 염증성 장 질환, 장외 염증성 장 질환, 비-알콜 지방간염, 알콜 지방간염, 자가면역 간염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 사르코이드증, 블라우 증후군, 조기-발병 사르코이드증, 베게너 육아종증, 간질성 폐 질환, 및 심장 수술, 기관 이식 또는 패혈증에 의해 유발된 반응 허혈에서의 실질 기관 내 허혈 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112018094552873-pct00155

    상기 식에서,
    R1은 H이고;
    R2는 -SO2Ra이고, 여기서 Ra는 (C1-C6)알킬 또는 4-7원 헤테로시클로알킬이고,
    R3은 (C1-C4)알킬-, (C1-C4)알콕시- 또는 히드록시(C2-C6)알콕시-이고;
    Z는 화학식
    Figure 112018094552873-pct00156
    을 갖는 피라졸릴이고, 여기서
    R12는 메틸이고,
    R13은 메틸이고,
    R14는 H이다.
  8. 제7항에 있어서, Ra가 (C1-C4)알킬인 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, Ra가 -CH3, -CH(CH3)2 또는 -C(CH3)3인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, R3이 (C1-C3)알킬-, (C1-C3)알콕시- 또는 히드록시(C2-C3)알콕시-인 제약 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 화합물이
    6-(tert-부틸술포닐)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시퀴놀린-4-아민;
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민;
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-[(1-메틸에틸)술포닐]-7-(메틸옥시)-4-퀴놀린아민;
    N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-7-메틸-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)술포닐)퀴놀린-4-아민; 및
    2-((6-(tert-부틸술포닐)-4-((4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)퀴놀린-7-일)옥시)에탄올
    로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure 112018094552873-pct00157

    또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
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