ES2552977T3 - Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa - Google Patents

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ES2552977T3
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Michael Jonathan Bury
Linda N. Casillas
Adam Kenneth Charnley
Michael P. Demartino
Xiaoyang Dong
Pamela A. Haile
Philip Anthony Harris
Ami Lakdawala Shah
Bryan W. King
Robert W. Marquis, Jr.
John F. Mehlmann
Joseph J. Romano
Clark A. Sehon
Patric Eidam
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I)**Fórmula** en la que: R1 es H, -SO2(alquilo C1-C4), -CO(alquilo C1-C4), (alquilo C1-C4) o fenil(alquil C1-C4)-; R2 es -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NH2, -SO2NRbRc o -CONRbRc, en la que Ra es alquilo (C1-C6), halo-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en la que: dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C2-C6), -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), - SO2(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), amino, (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, cicloalquilo C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquil C1-C4)amino-, en la que dicho cicloalquilo C3-C7, fenilo, (fenil)(alquil C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), dicho cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)carbonil-, hidroxi-alquil (C1-C4)-, oxo y alcoxi (C1-C4), y dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, hidroxi-alquil (C1-C4)- y alcoxi (C1-C4); Rb es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en la que: dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos cada uno independientemente seleccionado entre ciano, hidroxilo, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C2-C6), -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), - SO2(alquilo C1-C4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4), -SO2N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), amino, (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, cicloalquilo C3-C7, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-7 miembros y (fenil)(alquil C1-C4)amino-, en la que dicho cicloalquilo C3-C7, fenilo, (fenil)(alquil C1-C4)amino-, heteroarilo de 5-6 miembros, heteroarilo de 9-10 miembros o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), dicho cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)carbonil-, hidroxi-alquil (C1-C4)-, oxo y alcoxi (C1-C4), y dicho arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, hidroxi-alquil (C1-C4)- y alcoxi (C1-C4); Rc es H, alcoxi (C1-C4) o alquilo (C1-C6); o Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3-7 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo cada uno independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en la que dicho heterocicloalquilo de 3-7 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-, -CO2H, -CO2alquilo (C1-C4), -COalquilo (C1-C4), -CO(heterocicloalquilo de 4-7 miembros), -CONH2, -CONH(alquilo C1-C4), -CON(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4), -SO2alquilo (C1-C4), -SO2(heterocicloalquilo de 4-7 miembros), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C4) y -SO2N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4); A es fenilo o aril-alquil (C1-C4)-, sustituido por R3, R4 y R5, en la que: R3 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); R4 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, en la que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi (C1-C4)- está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, - CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y R5 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o A es fenilo o piridinilo, sustituido por R6, R7 y R8, en la que: R6 y R7 están situados en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros está sustituido con R9; en la que uno de R8 o R9 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, donde el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y el otro de R8 o R9 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); o A es pirazolilo, sustituido con R10 y R11, en la que: R10 y R11 están situados en átomos de carbono adyacentes y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido por R12 y R13; en la que R12 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, en la que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenilalcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y R13 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); con la condición de que el compuesto no sea: 2-fluoro-5[[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino-1,4-bencenodiol; N-(ciclopropilmetil)-4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-6-quinolinasulfonamida; 4-metil-3-[[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-fenol; 4-cloro-2-fluoro-5-[[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-fenol; o 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(1-metiletil)-6-quinolinacarboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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o 1,1-dióxido-tiomorfolin-4-ilo.
En otra realización, A es fenilo o fenil-alquil (C1-C4)-, en la que cualquier fenilo (incluyendo el resto fenilo de fenilalquil (C1-C4)-) está sustituido con R3, R4 y R5, en la que:
R3 es H, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); R4 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-o aminocarbonilo, en la que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi (C1-C4)-está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y R5 es H, hidroxilo, halógeno, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
Específicamente, A es fenilo, sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), o A es fenilo, sustituido con fenoxi o benciloxi, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o benciloxi-está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
En otras realizaciones específicas, A es fenilo, 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 2-hidroxi-5-fluoro-fenilo, 2-hidroxi-4-fluorofenilo, 3-hidroxi-4-fluoro-fenilo, 3-hidroxi-4-cloro-fenilo, 2-metil-4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-5hidroxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 2-metil-6-hidroxi-fenilo, 3-metil-5-hidroxi-fenilo, 2-cloro-5-hidroxi-fenilo, 2-cloro4-hidroxi-fenilo, 3-cloro-4-hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4,5-tricloro-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2-metil-5-fluoro-fenilo, 2-cloro-3-hidroxi-4-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metil-3hidroxi-fenilo, 2-metil-5-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fenilo, 2,4-dimetil-5-hidroxi-fenilo, 2,4-dimetil-5-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metil-fenilo, 2-cloro-5-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-fluoro-fenilo, 3-metoxi-4-cloro-fenilo, 3-metoxi-4-bromofenilo, 3-hidroximetil-fenilo, 2-metil-5-hidroximetil-fenilo, 4-fenoxi-fenilo o 4-[(2-clorofenil)metoxi]fenilo.
En otra realización, la invención se refiere a método para inhibir cinasa de RIP2 que comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II):
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en la que:
R1 es H, -SO2(alquilo C1-C4) o -CO(alquilo C1-C4); particularmente, R1 es H; R2 es -SRa, -SORa, -SO2Ra o -SO2NRbRc, en la que Rb y Rc son como se definen en el presente documento; RA1 es H, halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); RA2 es H, halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4); particularmente, RA2 es H;
RA3
es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, en la que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi (C1-C4)está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y RA4 es hidroxilo o hidroxi-alquilo (C1-C4);
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad mediada por la quinasa de RIP2 en un ser humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho ser humano.
En una realización adicional más, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (II), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, con la condición de que el compuesto no sea:
2-fluoro-5[[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino-1,4-bencenodiol; N-(ciclopropilmetil)-4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-6-quinolinasulfonamida; 4-metil-3-[[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-fenol; 4-cloro-2-fluoro-5-[[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino]-fenol; o 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(1-metiletil)-6-quinolinacarboxamida
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En otra realización más, A es fenilo, sustituido con R6, R7 y R8, en el que R6 y R7 se sitúan en átomos adyacentes y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene 1, 2
o 3 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O y S, cuyo grupo heterocíclico de 5 miembros está sustituido con R9; en el que uno de R8 o R9 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), -CF3, alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, donde el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y el otro de R8 o R9 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
Específicamente, A es fenilo, sustituido en átomos adyacentes de carbono por RA6 y RA7, en el que RA6 y RA7, tomados junto con el fenilo al que están unidos forman un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, en el que dicho heteroarilo es indolilo, indazolilo, 1H-1,2,3-benzotriazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,3benzodioxolilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-ilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo o benzoisotiazolilo, opcionalmente sustituido con hidroxilo, halógeno, -CF3, ciano, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o aminocarbonilo opcionalmente sustituidos.
En una realización adicional más, A es pirazolilo, sustituido con R10 y R11 en el que:
R10 y R11 se sitúan en átomos de carbono adyacentes y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico de 6 miembros sustituido por R12 y R13; en el que R12 es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), -CF3, alcoxi (C1-C4), fenoxi, fenil-alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, en el que el resto fenilo de dicho fenoxi o fenil-alcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); y R13 es H, hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4).
En una realización, A es indazolilo, pirazolopiridinilo o tiazolopiridinilo opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) (específicamente, -CF3), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-, o aminocarbonilo, y está adicionalmente opcionalmente sustituido con un segundo sustituyente seleccionado entre hidroxilo, halógeno, -CF3, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
En otra realización, A es un indazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) o aminocarbonilo opcionalmente sustituidos o A es un 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) (específicamente, -CF3) y alcoxi (C1-C4).
En una realización más, A es un indazolilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).
Más específicamente, A es un indol-6-ilo, indazol-3-ilo, indazol-6-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilo, 1H-1,2,3benzotriazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 1,3-benzoxatiol-2-on-5-ilo, benzofuran-4-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzoxazol-5-ilo o 1,2-benzoisoxazol-6-ilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con hidroxilo, bromo, cloro, flúor, -CF3, ciano, hidroximetil-, metilo, metoxi o aminocarbonilo o A es un 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo o [1,3]tiazolo[5,4b]piridin-6-ilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre flúor y metilo.
En otras realizaciones, A es indol-6-ilo, indazol-3-ilo, indazol-6-ilo, 5-metoxi-indazol-3-ilo, 5-fluoro-indazol-3-ilo, 4cloro-indazol-3-ilo, 5-cloro-indazol-3-ilo, 6-cloro-indazol-3-ilo, 7-trifluorometil-indazol-3-ilo, 7-cloro-indazol-3-ilo, 1metil-indazol-3-ilo, 5-ciano-indazol-6-ilo, 7-metil-indazol-6-ilo, 5-aminocarbonil-indazol-6-ilo, 3-fluoro-indazol-6-ilo, 3metil-indazol-6-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 4-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, 5metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, 5-fluoro-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, 5-cloro-1,3-benzodioxol-4-ilo, 2-oxo-1,3-benzoxatiol-5-ilo, benzofuran-4-ilo, benzotiazol5-ilo, benzotiazol-6-ilo, 6-metil-benzotiazol-5-ilo, 6-fluorobenzotiazol-5-ilo, 4-metil-benzotiazol-5-ilo, 4-fluorobenzotiazol-5-ilo, 4-cloro-benzotiazol-5-ilo, 4-bromo-benzotiazol-5-ilo, benzoxazol-5-ilo, 1,2-benzoisoxazol-6-ilo, 2,1bencisotiazol-6-ilo, 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metil-1Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III):
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en la que A es un grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros, opcionalmente por un sustituyente seleccionado entre halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) (específicamente, -CF3), alcoxi (C1-C4), hidroxilo, hidroxi-alquil (C1-C4)-o aminocarbonilo, y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo sustituyente seleccionado entre, halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4); dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros es un indazolilo opcionalmente sustituido unido al resto amino (NH) a través de cualquier átomo en el anillo de carbono sustituible del grupo indazolilo, o dicho grupo heteroarilo bicíclico de 9 miembros es un indolilo, 1H-1,2,3-benzotriazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3benzoxadiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridinilo opcionalmente sustituido, unido al resto amino (NH) a través de cualquier átomo en el anillo de carbono sustituible del resto anular de 6 miembros de dicho grupo indolilo, 1H-1,2,3-benzotriazolilo, 1,2,3benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, 1Hpirazolo[3,4-b]piridinilo, o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridinilo;
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización más, A es un indol-6-ilo, indazol-3-ilo, indazol-6-ilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo, 1H-1,2,3benzotriazol-4-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,3-benzodioxol4-ilo, benzofuran-4-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxilo, cloro, bromo, flúor, -CF3, ciano, hidroximetil-, metilo, metoxi y aminocarbonilo y opcionalmente sustituido adicionalmente con un segundo grupo seleccionado entre cloro, flúor y metilo.
En otra realización, A es un indol-6-ilo, indazol-3-ilo, indazol-6-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol5-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, benzofuran-4-ilo, benzotiazol-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo o benzoxazol-5-ilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con hidroxilo, cloro, flúor, -CF3, ciano, hidroximetil-, metilo, metoxi o aminocarbonilo.
Por consiguiente, un compuesto de esta invención incluye un compuesto de Fórmula (I), (II) o (III), o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento para inhibir la quinasa de RIP2 que comprende poner en contacto la quinasa con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III), o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En una realización adicional, la invención se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad o afección mediada por la quinasa de RIP2 en un ser humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (III), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a dicho ser humano.
La invención se refiere adicionalmente a un compuesto de Fórmula (I), en la que:
R1 es H, -SO2CH3 o -COCH3; R2 es -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NH2, -SO2NRbRc o -CONRbRc, en la que: Ra es alquilo (C1-C6), halo-alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo o heteroarilo, en la que: dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxilo, alcoxi (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alcoxi (C2-C4)-, amino, (alquil C1-C4)amino-, (alquil C1C4)(alquil C1-C4)amino-, (fenil)(alquil C1-C4)amino-, -CO2alquilo (C1-C4), -CONH2, -SO2alquilo (C1-C4), y un cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros, donde dicho cicloalquilo C3-C6, fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 9-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, hidroxi-alquil (C1-C4)-y alcoxi (C1-C4); en la que dicho cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 4-6 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros o fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, -CF3, hidroxilo, amino, alquilo (C1-C4), fenil-alquil (C1-C4)-, alcoxi (C1-C4)carbonil-, hidroxi-alquil (C1-C4)-, oxo y alcoxi (C1-C4); Rc es H o alquilo (C1-C4);
o Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 5-6 miembros
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heterocicloalquilo, que contiene opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado entre N, O y S, y opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos cada uno independientemente seleccionado entre hidroxilo, alquilo (C1-C4), hidroxi-alquil (C1-C4)-y -CO2alquilo (C1-C4);
A es fenilo, sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxilo, halógeno, -CF3, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), o A es fenilo, sustituido por fenoxi, o A es fenilo, sustituido en átomos de carbono adyacentes por RA6 y RA7, en la que RA6 y RA7, tomados junto con el fenilo al que están unidos forman un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, en la que dicho heteroarilo es un indolilo, indazolilo, 1H-1,2,3-benzotriazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre hidroxilo, halógeno, -CF3, ciano, hidroxi-alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y aminocarbonilo; o A es indazolilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), o aminocarbonilo; o A es 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halógeno, alquilo (C1-C4), halo-alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I) en la que:
R1 es H; R2 es -CONRbRc, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -SO2NH2 o -SO2NRbRc, Ra es -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2CF3, -CH2CH2CH3, -CH2CH=CH2, -CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CO2H, -C(CH3)2CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2N(CH2CH3)2, C(CH3)2CO2CH3, [1-(2-hidroxietil)ciclopropil]metil-, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, 2-metil-tetrahidrofurano-3-ilo, -CH2-tetrahidrofurano-2-ilo, 1Himidazol-4-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, fenilo, 4-amino-fenil-, piridin-4-ilo, piperidin-4-ilo, 1-metil-piperidin-4-il-, 1((CH3)3C-O-CO-piperidin-4-il-, -CH2CH2-morfolin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, -CH2CH2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo), tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo o 1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo; Rb es -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2SO2CH3, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, ciclohexilo, oxetan-3-ilo, 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidro-2Hpiran-4-ilo, -CH2-tetrahidro-2H-piran-4-ilo, bencilo, -CH2CH2CH2-fenilo, -CH2-(6-metil-piridin-2-ilo), piperidin-4-ilo, CH2-piperidin-4-ilo, -CH2CH2CH2-morfolin-4-ilo, -CH2CH2-indol-3-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, (3R)-1-bencilpirrolidin-3-il-, -CH2CH2-pirrolidin-1-ilo, -CH2-bencimidazol-2-ilo, -CH2CH2CH2-imidazol-1-ilo, -CH2CH2-imidazol-4ilo, (2S)-1-hidroxi-3-(1H-imidazol-4-il)prop-2-ilo o 3-[metil(fenil)amino]prop-1-ilo; Rc es H o -CH3;
o Rb y Rc tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolin-4-ilo, 2-metil-morfolin-4ilo, 2,2-dimetil-morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, (2S)-2-[(metiloxi)carbonil]-1-pirrolidin-1-ilo, (3S,6R)-6-metil-3-[(metiloxi)carbonil]-piperidin-1-ilo, 3metil-morfolin-4-ilo, (3R)-3-metil-morfolin-4-ilo, (3S)-3-metil-morfolin-4-ilo, 2-hidroximetil-morfolin-4-ilo, (2S,5R)-2hidroximetil-5-metil-morfolin-4-ilo, (2S,5R)-2-hidroximetil-5-etil-morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o un grupo 1,1 dióxido-tiomorfolin-4-ilo; A es fenilo, 2-hidroxi-5-cloro-fenilo, 2-hidroxi-5-fluoro-fenilo, 2-hidroxi-4-fluoro-fenilo, 3-hidroxi-4-fluoro-fenilo, 3hidroxi-4-cloro-fenilo, 2-metil-4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-5-hidroxi-fenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 2-metil-6-hidroxi-fenilo, 3-metil-5-hidroxi-fenilo, 2-cloro-5-hidroxi-fenilo, 2-cloro-4-hidroxi-fenilo, 3-cloro-4hidroxi-fenilo, 4-hidroxi-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6difluoro-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 3,4,5-tricloro-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2metil-5-fluoro-fenilo, 2-cloro-3-hidroxi-4-metil-fenilo, 2-metil-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 2-metil-3-hidroxi-fenilo, 2-metil5-hidroxi-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fenilo, 2,4-dimetil-5-hidroxi-fenilo, 2,4-dimetil-5-metoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metoxi-fenilo, 3-metoxi-4-fluoro-fenilo, 3-metoxi-4-cloro-fenilo, 3-metoxi-4-bromo-fenilo, 3hidroximetil-fenilo, 2-metil-5-hidroximetil-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 4-[(2-clorofenil)metoxi]fenilo, indol-6-ilo, indazol-3ilo, indazol-6-ilo, 1-metil-indazol-3-ilo, 5-metoxi-indazol-3-ilo, 5-metil-indazol-3-ilo, 5-fluoro-indazol-3-ilo, 4-cloroimidazol-3-ilo, 5-cloro-indazol-3-ilo, 6-cloro-indazol-3-ilo, 7-cloro-indazol-3-ilo, 7-trifluorometil-indazol-3-ilo, 5ciano-indazol-6-ilo, 7-metil-indazol-6-ilo, 5-aminocarbonil-indazol-6-ilo, 3-fluoro-indazol-6-ilo, 3-metil-indazol-6-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-4-ilo, 1H-1,2,3-benzotriazol-5-ilo, 4-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, 5-metil-1H-1,2,3benzotriazol-6-ilo, 5-fluoro-1H-1,2,3-benzotriazol-6-ilo, 1,2,3-benzotiadiazol-5-ilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo, 1,3benzodioxol-4-ilo, 5-cloro-1,3-benzodioxol-4-ilo, benzofuran-4-ilo, benzotiazol-5-ilo, 4-metil-benzotiazol-5-ilo, 4bromo-benzotiazol-5-ilo, 4-cloro-benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzoxazol-5-ilo, 5-fluoro-1H-pirazolo[3,4b]piridin-3-ilo, 5-fluoro-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilo o [1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-6-ilo;
o una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" representa un resto hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que puede estar sin sustituir o sustituido por uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Los alquilos ejemplares incluyen, pero sin limitación metilo (Me), etilo (Et), propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y pentilo. El término "alquilo C1-C4" se refiere a un grupo o resto alquilo que contiene de 1 a 4
imagen9
imagen10
N-(2,4-diclorofenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(2,4-dimetilfenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(3,5-difluorofenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-2-metilfenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina,
5 N-(3-clorofenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-clorofenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, (4-metil-3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenil)metanol, N-[4-metil-3-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, (3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenil)metanol, N-1,3-benzodioxol-4-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-{[(2-clorofenil)metil]oxi}fenil)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, 2-fluoro-5-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, 4-fluoro-3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol,
15 2,4-dimetil-5-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, 3-metil-5-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, N-1H-1,2,3-benzotriazol-4-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, 5-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}-1,3-benzoxatiol-2-ona, N-(4-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina N-(5-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,2,3-benzotiadiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,2-bencisoxazol-6-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[2,4-dimetil-5-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina,
25 6-(metilsulfonil)-N-[4-(feniloxi)fenil]-4-quinolinamina, N-[3-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, 2-metil-3-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, 2-metil-5{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, N-[2-cloro-5-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-fluoro-3-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, 3-metil-4-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, 6-(metilsulfonil)-N-fenil-4-quinolinamina, N-1-benzofuran-4-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-bromo-3-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina,
35 2-cloro-5-{[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}fenol, N-1,3-benzotiazol-6-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-2H-indazol-3-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1H-indazol-6-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(etilsulfonil)-4-quinolinamina, 6-(etilsulfonil)-N-1H-indazol-6-il-4-quinolinamina, 6-({6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinil}amino)-1H-indazol-5-carboxamida, 6-[(1-metiletil)sulfonil]-N-(7-metil-1H-indazol-6-il)-4-quinolinamina, N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-[(1-metiletil) sulfonil]-4-quinolinamina,
45 6-({6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinil}amino)-1H-indazol-5-carbonitrilo, N-1H-indazol-3-il-6-[(1-metiletil) sulfonil]-4-quinolinamina, 6-[(1-metiletil)sulfonil]-N-[5-(metiloxi)-1H-indazol-3-il]-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(3-fluoro-1H-indazol-6-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-cloro-1H-indazol-3-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[5-(metiloxi)-1H-indazol-3-il]-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina,
55 N-(5-cloro-1H-indazol-3-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(6-cloro-1H-indazol-3-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1H-indazol-6-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-6]piridin-3-il)-4-quinolinamina, N-(5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-bromo-1,3-benzotiazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(4-cloro-1,3-benzotiazol-5-il)-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(5-fluoro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-quinolinamina, N-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(5-fluoro-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-4-quinolinamina,
65 6-[(1-metiletil)sulfonil]-N-(1-metil-1H-indazol-3-il)-4-quinolinamina, 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-1H-indazol-6-il-4-quinolinamina,
6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(3-fluoro-1H-indazol-6-il)-4-quinolinamina, 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-4-quinolinamina, 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-1H-indazol-3-il-4-quinolinamina, 6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-4-quinolinamina,
5 N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-(3-fluoro-1H-indazol-6-il)-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, 6-[(1-metiletil)sulfonil]-N-(3-metil-1H-indazol-6-il)-4-quinolinamina, 6-[(1-metiletil)sulfonil]-N-[7-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-[(trifluorometil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-(6-(((tetrahidrofurano-2-il)metil)sulfonil)quinolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-[(trifluorometil)sulfonil]quinolina, N-(6-(terc-butilsulfonil)quinolin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-6-amina, 6-[(1-metil)etil)sulfonil]-N-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-4-quinolinamina, N-2,1,3-Benzoxadiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina,
15 3-{[4-(1,3-Benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(fenilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclopropil sulfonil)-4-quinolinamina, 6-(metilsulfonil)-N-(2-feniletil)-4-quinolinamina, 6-[(4-aminofenil)sulfonil]-N-1,3-benzotiazol-5-il-4-quinolinamina, N3-metilideno-4-(metiltio)-N1-[6-(propilsulfonil)-4-quinolinil]-1,3-bencenodiamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclohexilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-piridinilsulfonil)-4-quinolinamina, 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(etilsulfonil)-4-quinolinamina,
25 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-propanol, 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-butanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metilpropil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(etiltio)-4-quinolinamina, 6-[(2-aminoetil)tio]-N-1,3-benzotiazol-5-il-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclopentiltio)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclopentil sulfonil)-4-quinolinamina,
35 3-{[4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol, 3-{[4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metil-4-piperidinil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(2-pirimidiniltio)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-propanol, 2-[1-({[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}metil)ciclopropil]etanol, 2-[1-({[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}metil)ciclopropil]etanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metil-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-2-metil-1-propanol,
45 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfinil}-2-metil-1-propanol 2-{[4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metil-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-2-metilpropanoato de metilo, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[1,1-dimetil-3-(metiloxi)propil]tio}-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, 2-({4-[(5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]-6-quinolinil}sulfonil)etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(1H-imidazol-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)-4-quinolinamina,
55 N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(tetrahidro-3-furanilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2-metiltetrahidro-3-furanil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(metiloxi)etil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(metiltio)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(dietilamino)etil]tio}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(dietilamino)etil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-3-furaniltio)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-3-furanilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina,
65 N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(2-propen-1-ilsulfonil)-4-quinolinamina,
N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(4-morfolinil)etil]tio}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)etil]tio}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)etil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-(6-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)quinolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina,
5 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2,2,2-trifluoroetil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iltio)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfinil} etanol, N-(6-(((3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il)sulfonil)quinolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, N-(6-(((3R)-tetrahidro-2H-piran-3-il)sulfonil)quinolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio} etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)tio]-4-quinolinamina,
15 ácido 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-2-metilpropanoico, ácido 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metilpropanoico, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-piperidinilsulfonil)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfinil} etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-((R)metilsulfinil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-((S)metilsulfinil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfinil]-4-quinolinamina, 4-[(5-Hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(fenilmetil)-6-quinolinacarboxamida, N-ciclohexil-4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-6-quinolinacarboxamida,
25 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[3-(4-morfolinil)propil]-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(3-fenilpropil)-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[(3R)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-{3-[metil(fenil)amino]propil}-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-6-quinolinacarboxamida, N-[(1S)-2-hidroxi-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)etil]-4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-6-quinolinacarboxamida, N-(1H-bencimidazol-2-ilmetil)-4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]-6-quinolinacarboxamida,
35 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[2-(metilsulfonil) etil]-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]-6-quinolinacarboxamida, 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-6-quinolinacarboxamida, N-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-6-quinolinacarboxamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(fenilmetil)-6-quinolinacarboxamida, N-1,3-Benzotiazol-5-il-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, 4-(1,3-Benzotiazol-5-ilamino)-N-(3-metil-3-oxetanil)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(1-metiletil)-6-quinolina sulfonamida, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(1-piperidinilsulfonil)-4-quinolinamina, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N,N-dimetil-6-quinolinasulfonamida,
45 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-metil-N-(metiloxi)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-6-quinolinasulfonamida, N-(2-hidroxietil)-4-(1H-indazol-6-ilamino)-N-metil-6-quinolinasulfonamida, 4-{[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]amino}-N-(2-hidroxietil)-N-metil-6-quinolinasulfonamida, 4-{[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]amino}-6-quinolinasulfonamida, 4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-4-piperidinil-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(4-piperidinilmetil)-6-quinolinasulfonamida, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinaimina, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[(6-metil-2-piridinil)metil]-6-quinolinasulfonamida,
55 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[3-(4-morfolinil)propil]-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-quinolinasulfonamida, 4-( 1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-ciclohexil-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[2-(metilsulfonil)etil]-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(fenilmetil)-6-quinolinasulfonamida, N-2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}glicinamida, N-3--{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-beta-alaninamida,
65 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(2-hidroxietil)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-3-oxetanil-6-quinolinasulfonamida,
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4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-metil-N-(1-metiletil)-6-quinolinasulfonamida, 4-(1H-indazol-6-ilamino)-N,N-dimetil-6-quinolinasulfonamida, 4-{[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]amino}-N,N-dimetil-G-quinolinasulfonamida, N-1H-indazol-6-il-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, 4-(1H-indazol-6-ilamino)-N-(1-metiletil)-6-quinolinasulfonamida, 4-{[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]amino}-N-(1-metiletil)-6-quinolinasulfonamida, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(1-pirrolidinilsulfonil)-4-quinolinamina, 1-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-L-prolinato de metilo, (3S,6R)-1-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-6-metil-3-piperidinacarboxilato de metilo, 1-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-pirrolidinol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(3-metil-4-morfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-tiomorfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[(3R)-3-metil-4-morfolinil]sulfonil}-4-quinolinamina, ((2S,5R)-4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-5-etil-2-morfolinil)metanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[(3S)-3-metil-4-morfolinil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(1-piperazinilsulfonil)-4-quinolinamina, ((2S,5R)-4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil)-5-metil-2-morfolinil)metanol, (4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-morfolinil)metanol, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-metil-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2,2-dimetil-4-morfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2-metil-4-morfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, 4-[(7-cloro-1H-indazol-3-il)amino]-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, N-1,3-Benzotiazol-5-il-N-[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]acetamida, N-1,3-benzotiazol-5-il-N-[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]metanosulfonamida, N 1,3-Benzoxazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-l,3-benzoxazol-5-il-6-[(l-metiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzoxazol-5-il-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4-quinolinamina,
en forma de base libre, o en forma de una sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, de los mismos.
Los compuestos representativos de esta invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-252.
Los nombres de los compuestos se generaron usando el programa de nombrado ACD/Name Pro V6.02 disponible en Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canadá, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/). Se apreciará por los expertos en la técnica que muchos de los compuestos de esta invención, así como los compuestos usados en la preparación de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III), pueden existir en formas tautoméricas. El programa usado para nombrar los compuestos de esta invención únicamente nombrará una de dichas formas tautoméricas a la vez. Debe apreciarse que cualquier referencia a un compuesto nombrado o un compuesto estructuralmente representado pretende incluir todos los tautómeros de dichos compuestos y cualquier mezcla de tautómeros de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III) pueden contener uno o más centros asimétricos (también denominados como un centro quiral) y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros individuales, diastereómeros u otras formas estereoisoméricas, o como mezclas de las mismas. Los centros quirales, tales como átomos de carbono quirales, también pueden estar presentes en un sustituyente, tal como un grupo alquilo. Cuando la estereoquímica de un centro quiral presente en un compuesto de esta invención, o en cualquier estructura química ilustrada en el presente documento, no se especifica, la estructura pretende incluir todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas de los mismos. Por lo tanto, pueden usarse compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III) que contienen uno o más centros quirales como mezclas racémicas, mezclas enantioméricamente enriquecidas, o como estereoisómeros individuales enantioméricamente puros.
Los estereoisómeros individuales de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), (II) o (III) que contienen uno o más centros asimétricos pueden resolverse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, dicha resolución puede realizarse (1) por la formación de sales diastereoisoméricas, complejos u otros derivados; (2) por reacción selectiva con un reactivo específico de estereoisómero, por ejemplo por oxidación o reducción enzimática; o (3) por cromatografía gas-líquido o líquida en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. El experto en la técnica apreciará que cuando el estereoisómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación que se han descrito anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la
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forma deseada. Como alternativa, los estereoisómeros específicos pueden sintetizarse por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto desvelado o su sal se nombra o se representa por una estructura, se entenderá que el compuesto o sal, incluyendo solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. El compuesto, o sal, o solvatos (particularmente, hidratos) de los mismos, también puede mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de producirse en diferentes formas cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen típicamente como "polimorfos." Debe apreciarse que cuando se nombra o representa por una estructura, el compuesto desvelado, o solvatos (particularmente, hidratos) del mismo, también incluye todas los polimorfos del mismo. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en empaquetamiento, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por lo tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades, tales como propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y disolución. Los polimorfos típicamente muestran diferentes puntos de fusión, espectros IR y patrones de difracción de polvo de rayos X, que pueden usarse para su identificación. Un experto en la técnica apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones usadas en la cristalización/recristalización del compuesto.
Debido a su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de Fórmula (I), (II) o (III) son preferentemente sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, págs. 1-19. Las sales incluidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención.
Cuando un compuesto de la invención es una base (contiene un resto básico), una forma de sal deseada puede prepararse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, y similares, o con un ácido piranosidílico, tales como ácido glucurónico o ácido galacturónico, o con un ácido alfa-hidroxi, tales como ácido cítrico o ácido tartárico, o con un aminoácido, tales como ácido aspártico o ácido glutámico, o con un ácido aromático, tales como ácido benzoico o ácido cinnámico, o con un ácido sulfónico, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, o similares.
Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y los ejemplos incluyen acetato, p-aminobenzoato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismetilenosalicilato, bisulfato, bitartrato, borato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, ciclohexilsulfamato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, diclorhidrato, hidrofumarato, fosfato ácido, yodhidrato, hidromaleato, hidrosuccinato, hidroxinaftoato, isetionato, itaconato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, Nmetilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, propionato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trifluoroacetato y valerato.
Otras sales de adición de ácidos ejemplares incluyen pirosulfato, sulfito, bisulfito, decanoato, caprilato, acrilato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, suberato, sebacato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6dioato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutrato, lactato, γ-hidroxibutirato, mandelato y sulfonatos, tales como xilenosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato y naftaleno-2-sulfonato.
Si un compuesto básico de la invención se aísla en forma de una sal, la forma de base libre correspondiente de ese compuesto puede prepararse por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento de la sal con una base inorgánica u orgánica, adecuadamente una base inorgánica u orgánica que tenga un pKa mayor que la forma de base libre del compuesto.
Cuando un compuesto de la invención es un ácido (contiene un resto ácido), puede prepararse una sal deseada por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como N-metil-D-glucamina, dietilamina, isopropilamina, trimetilamina, etileno diamina, diciclohexilamina, etanolamina, piperidina, morfolina y piperazina, así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Algunos de los compuestos de esta invención pueden formar sales con uno o más equivalentes de un ácido (si el compuesto contiene un resto básico) o una base (si el compuesto contiene un resto ácido). La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas de sal estequiométricas y no estequiométricas posibles.
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La construcción de benzotriazoles sustituidos comenzó con la bromación de la nitroanilina apropiada seguida de reducción del grupo nitro para dar la bisanilina. La formación del ión diazonio seguido de cierre de anillo mediado por cobre proporcionó el 5-yodobenzotriazol que después se convirtió en el 5-aminobenzotriazol a través de formación de imina.
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Se formó 3-fluoro-1H-indazol-6-amina a través de la fluoración del 6-nitroindazol seguido de reducción para dar la amina.
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10 Se construyó 1-benzofuran-4-amina a partir de la benzofuranona a través de la oximina.
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Los β-hidroxitioles seleccionados se sintetizaron a través de reducción de ácidos carboxílicos disponibles en el mercado.
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15 Los grupos de bolsillo de anilina se hicieron reaccionar con 4-cloro-6-sulfonil-quinolinas en condiciones de microondas o térmicas para proporcionar los compuestos finales.
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En un aspecto, la invención se refiere a una forma sólida de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pre-gelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de 5 calcio, y fosfato de calcio dibásico. La forma sólida de dosificación oral puede comprender adicionalmente un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pre-gelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma sólida de dosificación oral puede comprender adicionalmente un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato
10 sódico, croscarmelosa, ácido algínico, y carboximetil celulosa sódica. La forma sólida de dosificación oral puede comprender adicionalmente un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y talco.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente
15 invención, sino en su lugar proporcionar directrices al experto para preparar y usar los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invención. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invención, el experto apreciará que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin aparatarse del espíritu y alcance de la invención.
Los nombres para los compuestos intermedios y finales descritos en el presente documento se generaron usando un
20 programa de nombrado de informático disponible en el mercado. Se apreciará por los expertos en la técnica que en ciertos casos dichos programas nombrarán un compuesto representado estructuralmente como un tautómero individual de ese compuesto. Debe apreciarse que cualquier referencia a un compuesto nombrado o un compuesto estructuralmente representado pretende incluir todos los tautómeros de dichos compuestos y cualquier mezcla de tautómeros de los mismos.
25 En las siguientes descripciones experimentales, pueden usarse las siguientes abreviaturas:
Abreviatura
Significado
AcOH
ácido acético
ac.
acuoso
salmuera
NaCl acuoso saturado
CH2Cl2, DCM
cloruro de metileno
CH3CN o MeCN
acetonitrilo
CH3NH2
metilamina
d
día
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDC
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
equiv.
equivalentes
Et
etilo
Et3N
trietilamina
Et2O
éter dietílico
EtOAc
acetato de etilo
h
hora
HATU
hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HCl
ácido clorhídrico
(continuación)
Abreviatura
Significado
i-Pr2NEt
N,N'-diisopropiletilamina
KOt-Bu
terc-butóxido potásico
CLEM
cromatografía líquida-espectroscopía de masas
Me
metilo
MeOH o CH3OH
metanol
MgSO4
sulfato de magnesio
min
minuto
EM
espectro de masas
µo
microondas
NaBH4
borohidruro sódico
Na2CO3
carbonato sódico
NaHCO3
bicarbonato sódico
NaOH
hidróxido sódico
Na2SO4
sulfato sódico
NH4Cl
cloruro de amonio
NiCl2·6H2O
cloruro de níquel (II) hexahidrato
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Ph
fenilo
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
SCX
intercambio de catión fuerte
SPE
extracción en fase sólida
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
tR
tiempo de retención
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Etapa 1: 2,2-Dimetil-5-({[4-(metilsulfonil)fenil]amino}metilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: Una mezcla de 2,2-dimetil1,3-dioxano-4,6-diona (51 g, 350 mmol) y ortoformiato de trimetilo (500 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, momento en el que se añadió 4-(metilsulfonil)anilina (50 g, 290 mmol). La reacción se agitó a 105 ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con metanol y se secó, proporcionando 2,2-dimetil-5-({[4
5 (metilsulfonil)fenil]amino}metilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona pura con rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 7,91 -8,00 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,69 (s, 6H); EM (m/z) 326 (M+H+).
Etapa 2: 6-(Metilsulfonil)-4-quinolinol: En un matraz de fondo redondo de 3 bocas que contenía difenil éter calentado a 245 ºC (temperatura interna) se añadió 2,2-dimetil-5-({[4-(metilsulfonil)fenil]amino}metilideno)-1,3-dioxano-4,610 diona (21 g, 12,6 mmol) durante 5 minutos. La temperatura interna descendió a 230 ºC durante el transcurso de la adición. La reacción se dejó enfriar a 60 ºC y la mezcla se diluyó con hexanos (300 ml) y se filtró, proporcionando el producto deseado (~15 g) que contenía algo de difenil éter residual. La reacción se repitió 3 veces más. Los 4 extractos se combinaron, proporcionando el producto deseado (50 g) con algo de difenil éter presente. El producto en bruto se suspendió en metanol a reflujo (1,5 l), se diluyó con hexanos (500 ml) y se filtró, proporcionando 6
15 (metilsulfonil)-4-quinolinol puro (47,3 g, 212 mmol, rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s a, 1H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H); EM (m/z) 224 (M+H+).
Etapa 3: 4-Cloro-6-(metilsulfonil)quinolina: Se combinaron 6-(metilsulfonil)-4-quinolinol (23 g, 103 mmol) y oxicloruro de fósforo (380 ml, 4,1 mol) y se calentaron a 110 ºC durante 2 h. La reacción se concentró a sequedad. El residuo
20 se trató con carbonato sódico saturado (CUIDADO: desprendimiento de gas) para inactivar cualquier POCl3 residual. La suspensión se diluyó con agua y se filtró, proporcionando 4-cloro-6-(metilsulfonil)quinolina pura (23 g, 95 mmol, rendimiento del 92 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29 -8,40 (m, 2H), 7,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H); EM (m/z) 242 (M+H+).
Los siguientes intermedios también pueden prepararse de una manera análoga comenzando con la anilina comercial 25 apropiada:
Prep. Nº
Estructura Nombre EM (M+H)+ RMN
3
4-cloro-6-[(tetrahidro-2furanilmetil) sulfonil]quinolina 312 RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 8,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,28 -8,36 (m, J = 8,8 Hz,1H), 8,24 (d, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,29 -4,45 (m, 1H), 3,63 3,82 (m, 2H), 3,46 -3,60 (m, 1H), 3,30 -3,42 (m, 1H), 2,10-2,26 (m, 1H), 1,83 -1,97 (m, 2H), 1,70 -1,75 (m, 1H)
4
4-cloro-6-[(trifluorometil) sulfonil]quinolina 296 RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 9,05 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H)
Preparación 5 4-Cloro-6-yodoquinolina
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(continuación)
Prep. Nº
Estructura Nombre EM (M+H)+ RMN
8
4-cloro-6-(metilsulfonil) quinolina 242 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,29-8,40 (m, 2H), 7,98 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H)
9
imagen27 4-cloro-6-[(2-metiltetrahidro3-furanil)sulfonil] quinolina (relación cis/trans desconocida; mezcla racémica) 312 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 -8,50 (m, 2 H), 8,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,29-4,45 (m, 1H), 4,21 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,96 (td, J = 8,4, 3,4 Hz, 1H), 3,443,60 (m, 1 H), 2,11 -2,29 (m, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,50(d, 3H)
Preparación 10 6-[(1-Metiletil)tio]-4-quinolinol
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5 En un matraz se añadió 4-hidroxi-6-yodoquinolina (5,0 g, 18 mmol), isopropiltiolato sódico (1,8 g, 18 mmol), Pd2dba3 (0,84 g, 0,92 mmol), DPE-Phos (0,50 g, 0,92 mmol) y KOtBu (4,6 g, 41 mmol). El matraz se evacuó y se cargó de nuevo con nitrógeno tres veces. Se añadió N,N-dimetilformamida (DMF) (62 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de calentarse a 100 ºC durante 2 horas. Se completó por CLEM por lo que se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se recogió en una mezcla de DCM y EtOAc y se filtró a
10 través de celite. El lecho de celite se aclaró con cantidades copiosas de EtOAc y las aguas madre se concentraron. Este residuo se disolvió en EtOAc y se lavó tres veces con 5:1 ac. de Na2S2O3:NaHCO3. Las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo una vez con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Después, el material se purificó por cromatografía ultrarrápida (NH3 2 M al 0  10 %/MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron, dando un aceite
15 de color pardo que se volvió finalmente en una espuma (1,8 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s a, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,47 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 6H); EM (m/z) 220,1 (M+H+). Este material puede llevarse a 4cloro-6-[(1-metiletil)sulfonil]quinolina de una manera análoga a la metil sulfona en la preparación 1.
Preparación 11
20 4-Cloro-6-(etilsulfonil)quinolina
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Etapa 1. 6-(Etilsulfonil)-4-quinolinol: A una solución de 6-yodo-4-quinolinol (250 mg, 0,92 mmol) en DMSO (3,7 ml) se le añadieron yoduro de cobre (I) (350 mg, 1,85 mmol) e isopropanosulfinato sódico (240 mg, 1,85 mmol). La mezcla se evacuó y se purgó tres veces con N2 y después se calentó a 120 ºC durante una noche. Después de
25 enfriar a t.a., la mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho SCX, se lavó con MeOH, y después el producto se eluyó con NaOH 2 N/MeOH. Algo de producto se eluyó con el lavado de MeOH y se cargó sobre otro cartucho SCX y el proceso se repitió, dando 140 mg (64 %) de 6-(etilsulfonil)-4-quinolinol. EM (m/z) 238,1 (M+H)
Etapa 2. 4-Cloro-6-(etilsulfonil)quinolina: Se suspendió 6-(etilsulfonil)-4-quinolinol (50 mg, 0,21 mmol) en POCl3 (1 ml, 11 mmol) y se calentó a 110 ºC durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se enfrió a temperatura
30 ambiente y se concentró por azeotropización con tolueno. El residuo se recogió lentamente en NaHCO3 acuoso saturado. No se formó un precipitado por lo que la mezcla acuosa se extrajo con DCM. El producto orgánico se concentró, proporcionando 4-cloro-6-(etilsulfonil)quinolina. EM (m/z) 256,0 (M+H)
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5
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8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,95 (s a, 1H), 7,72 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 -7,46 (m, 1H), 3,38 (s, 3H); EM (m/z) 341,1 (M+H+).
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Etapa 1. N-1,3-Benzotiazol-5-il-6-yodo-4-quinolinamina: Una mezcla de 4-cloro-6-yodoquinolina (3,5 g, 12 mmol) y 1,3-benzotiazol-5-amina (1,8 g, 12 mmol) se calentó en EtOH (120 ml) a 130 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió éter dietílico (100 ml), y se filtró N-1,3-benzotiazol-5-il-6yodo-4-quinolinamina y se secó, dando un sólido de color pardo (4,88 g, 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,04-11,32 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,27 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,84, 1,77 Hz, 1H), 8,12-8,27 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,07 Hz, 1H); EM (m/z) 403,9 (M+H+).
Etapa 2. 3-{[4-(1,3-Benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol: Una mezcla de N-1,3-benzotiazol-5-il-6yodo-4-quinolinamina (400 mg, 0,99 mmol), 3-mercapto-3-metil-1-butanol (119 mg, 0,99 mmol), terc-butóxido potásico (223 mg, 1,98 mmol), (óxido-2,1-fenileno)bis-(difenilfosfina) (53,4 mg, 0,10 mmol) y bis(dibencilidinoacetona)paladio (91 mg, 0,10 mmol) en 6,5 ml de DMF se calentaron a 100 ºC en un vial cerrado herméticamente purgado con nitrógeno durante 2 h. La reacción se vertió en EtOAc y se lavó 2 veces con cloruro de amonio saturado y bicarbonato sódico saturado seguido de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (Isco CombiFlash, cartucho de 40 g de gel de sílice, EtOAc con respecto a 20:80 de mezcla de EtOAc:solución al 10 % de hidróxido de amonio en IPA), y el disolvente se retiró al vacío, dando 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol (200 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,08 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,59, 2,27 Hz, 2H), 7,72 -7,88 (m, 1H), 7,41 -7,52 (m, 1H), 7,05 (d, J = 5,31 Hz, 1H), 4,01 (s, J = 6,82 Hz, 2H), 2,20 (s, 1H), 1,85 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H); EM (m/z) 396,2 (M+H+).
Etapa 3. 3-{[4-(1,3-Benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol: A una solución de 3-{[4-(1,3-benzotiazol5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol (300 mg, 0,76 mmol) en MeOH (8 ml) se le añadió oxona (933 mg, 1,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El producto en bruto se disolvió en MeOH y se preabsorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (cartucho de 40 g de gel de sílice RediSep en Isco CombiFlash, EtOAc con respecto a 20:80 de mezcla de EtOAc:solución al 10 % de hidróxido de amonio en IPA). Las fracciones se agruparon y el disolvente se retiró al vacío. El sólido de color amarillo resultante se trituró con éter dietílico y se filtró, dando un sólido de color blanquecino de 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol (324 mg, rendimiento del 68 %). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,27 -9,45 (m, 1H), 8,94 -9,14 (m, 1H), 8,50 -8,62 (m, 1H), 8,16 -8,28 (m, 1H), 8,05 -8,16 (m, 4H), 7,56 -7,73 (m, 1H), 6,99 -7,18 (m, 1H), 3,43 -3,60 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,00 -2,19 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 1,44 (s, 6H); EM (m/z) 428,2 (M+H+).
Como alternativa, el sulfóxido puede formarse usando únicamente 0,4 equivalentes de oxona. Puede usarse tetrahidrofurano o acetato de etilo en lugar de MeOH como codisolvente.
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito anteriormente usando la anilina y el tiol apropiados:
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A una mezcla de 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
5 (105 mg, 0,200 mmol) en DCM se le añadió HCl (0,15 ml, 4 N en dioxano), y se dejó la mezcla en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se basificó con bicarbonato sódico sat. y se concentró a sequedad. La mezcla resultante se disolvió en 1 ml de MeOH/MeCN y se purificó a través de HPLC de fase inversa Gilson (TFA al 0,1 % del 6 % al 60 % en MeCN en TFA al 0,1 % en agua; columna 5 µm 30 x 150 µm Waters Sunfire). Las fracciones agrupadas se repartieron entre EtOAc y bicarbonato sódico sat., la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, y las fases
10 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación al vacío, se aisló N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-piperidinilsulfonil)-4-quinolinamina (19,6 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 9,09 (s, 1H), 8,67 -8,72 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 -8,09 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,10 -3,22 (m, 3H), 2,86 -2,98 (m, 1H), 2,45 -2,63 (m, 2H), 2,19 -2,28 (m, 1H), 1,97 -2,05 (m, 2H). EM
15 (m/z) 425,1 (M+H+).
Ejemplo 171
2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfinil}etanol
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Una solución de 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}etanol (20 mg, 0,057 mmol) en 5,1 ml de MeOH se
20 agitó antes de añadir oxona (17,4 mg, 0,028 mmol) en 0,51 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos antes de verterla en bicarbonato sódico sat. y EtOAc. La fase acuosa se extrajo de nuevo, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la concentración al vacío, el producto se cristalizó en 1:1 de MeOH:MeCN y se filtró, dando 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6quinolinil]sulfinil}etanol (13,5 mg, rendimiento del 64,6 %) en forma de un sólido de color naranja. RMN 1H
25 (CLOROFORMO-d) δ: 9,11 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,13 -8,18 (m, 2H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,16 -4,31 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,22 (m, 2H). EM (m/z) 370,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito anteriormente. Puede usarse THF o EtOAc en lugar de MeOH como codisolvente.
Ej. Nº
Estructura Nombre EM (M+H)+ RMN
172
imagen71 N-1,3-benzotiazol5-il-6-(metilsulfinil)4-quinolinamina (cada enantiómero aislado) 340 RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 9,10 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (s a, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,51 (s, 3 H)
(continuación)
Ej. Nº
Estructura Nombre EM (M+H)+ RMN
173
N-1,3-benzotiazol5-il-6-[(1metiletil)sulfinil]-4quinolinamina 368 RMN 1H (CLOROFORMO-d) δ: 9,10 (s, 1H), 8,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 -8,55 (m, 1H), 8,14 -8,18 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,60 (spt, J = 7,1 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 7,1 Hz, 6H)

Ejemplo 174 4-[(5-Hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(fenilmetil)-6-quinolinacarboxamida
imagen72
Etapa 1. 3-[(6-Yodo-4-quinolinil)amino]-4-metilfenol: Se cerraron herméticamente 4-cloro-6-yodoquinolina (1,3 g, 4,5 mmol) y 3-amino-4-metilfenol (0,55 g, 4,5 mmol) en etanol (6,9 ml) en un vial para microondas y se calentó a 150 ºC durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, dando 3-[(6-yodo-4-quinolinil)amino]-4-metilfenol. EM (m/z) 377,0 (M+H+).
10 Etapa 2. 4-[(5-Hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(fenilmetil)-6-quinolinacarboxamida: En un vial para microondas que contenía 3-[(6-yodo-4-quinolinil)amino]-4-metilfenol (0,53 g, 0,14 mmol), trans-di(µ-acetato)bis[0-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio (II) (3 mg, 3 µmol), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfinonio (2 mg, 7 µmol) y molibdeno hexacarbonilo (0,37 g, 0,14 mmol) se añadieron THF (0,56 ml), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (64 µl, 0,42 mmol) y bencilamina (46 µl, 0,42 mmol). La mezcla resultante se cerró herméticamente en un vial para microondas y
15 calentó a 170 ºC durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE y se purificó por HPLC de fase inversa, dando 4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-N-(fenilmetil)6-quinolinacarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  2,07 (s, 3H) 4,58 (d, J = 5,79 Hz, 2H) 6,32 (d, J = 7,05 Hz, 1H) 6,74 (d, J = 2,52 Hz, 1H) 6,84 (dd, J = 8,31, 2,52 Hz, 1H) 7,22 -7,31 (m, 2H) 7,32 -7,43 (m, 4H) 8,03 (d, J = 8,81 Hz, 1H) 8,42 (dd, J = 8,81, 1,51 Hz, 1H) 8,51 (d, J = 7,05 Hz, 1H) 9,24 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,31 (t, J = 5,92 Hz,
20 1 H) 10,95 (s, 1H) 14,12 -14,39 (m, 1H); EM (m/z) 384,2 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito anteriormente.
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B: EtOH + HCl a temperatura elevada.
A una solución de 4-cloro-6-quinolinasulfonamida (1 equiv.) en etanol (0,02 M) se le añadieron amina/anilina (1,2 equiv.) y HCl 4 M en dioxano (0,2 equiv.). La reacción se calentó a 80 ºC. El producto resultante se basificó con bases de carbonato y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
5 C: NMP + HCl a temperatura elevada.
Un vial para microondas de 10 ml se cargó con 4-cloro-6-quinolinasulfonamida (1 equiv.), amina/anilina (2 equiv.), Nmetil-2-pirrolidona (NMP) (0,06 M) y HCl 4 M en dioxano (0,3 equiv.). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 80 ºC. Después de 1 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se purificó directamente por HPLC de fase inversa.
10 D: Catalizado por Pd.
A una solución de 4-cloro-6-quinolinasulfonamida (1 equiv.), amina/anilina (1 equiv.), Cs2CO3 (2,4 equiv.) y Xantphos (0,2 equiv.) en 1,4-Dioxano (0,1 M) en un tubo cerrado herméticamente con burbujeo de N2 se le añadió Pd2(dba)3 (0,2 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 1 h. Después, la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice.
15 E:
Un vial de reacción se cargó con 4-cloro-6-quinolinasulfonamida (1,0 equiv.), amina/anilina (1,1 equiv.), etanol (0,06 M) y finalmente HCl 4 M en Dioxano (0,3 equiv.). El recipiente se cerró herméticamente y se calentó a 60 ºC en un bloque de calentamiento. Después de 4 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió Et2O para precipitar adicionalmente los productos. El precipitado se aisló por filtración.
20 Ejemplo 192
4-(1,3-Benzotiazol-5-ilamino)-N-(3-metil-3-oxetanil)-6-quinolinasulfonamida
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A una solución de 4-cloro-N-(3-metil-3-oxetanil)-6-quinolinasulfonamida (30 mg, 0,096 mmol), 1,3-benzotiazol-5amina (14,41 mg, 0,096 mmol), Cs2CO3 (75 mg, 0,230 mmol) y Xantphos (11,10 mg, 0,019 mmol) en 1,4-Dioxano 25 (1 ml) en un tubo cerrado herméticamente con burbujeo de N2 se le añadió Pd2(dba)3 (17,57 mg, 0,019 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 1 h. Después, la mezcla se cargó directamente sobre una columna Biotage y se purificó (MeOH al 0 -5 %/DCM), proporcionando 15,0 mg de 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-(3-metil-3oxetanil)-6-quinolinasulfonamida. EM (m/z) 427,1 (M+H+) RMN 1H (DMSO-d6) d: 9,69 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 -8,12 (m, 3H), 7,57 (dd, J = 8,6,
30 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito anteriormente (Procedimientos A, B, C o D).
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A una solución de N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina (60 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le
5 añadió hidruro sódico (15 mg, 0,38 mmol). Después de 10 min, se añadió cloruro de acetilo (27 µl, 0,38 mmol) en DMF (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (0,5 ml), la reacción se pasó a través de un filtro de jeringa, y la solución se purificó por RP HPLC, proporcionando el compuesto del título (47 mg, 77 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 8,54 (m, 5H), 7,55 -7,89 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,19 (s a, 3H); EM (m/z) 398 (M+H+).
10 El siguiente compuesto se preparó usando procedimientos análogos al que se ha descrito anteriormente.
Ejemplo
Estructura Nombre EM (M+H)+ RMN
247
imagen93 N-1,3-benzotiazol-5-ilN-[6-(metilsulfonil)-4quinolinil]metano sulfonamida 434 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 8,45 (m, 5H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,35 (s, 3H)

Ejemplo 248 N-1,3-Benzoxazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina
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15 Etapa 1. 4-{[6-(Metilsulfonil)-4-quinolinil]amino}-2-nitrofenol: Se añadieron 4-cloroquinolina (2,0 g, 8,3 mmol), 4amino-2-nitrofenol (1,3 g, 8,3 mmol) y etanol (17 ml) en un vial que se tapó y se calentó a 150 ºC durante 15 minutos por microondas. La mezcla de reacción se vertió en 300 ml de éter y la suspensión se filtró. La torta se aclaró con éter y se secó al aire, proporcionando el producto deseado (2,91 g, 87 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s a, 1H), 11,53 (s a, 1H), 9,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J =
20 9,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H); EM (m/z) 360,1 (M+H+).
Etapa 2. N-1,3-Benzoxazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina: En un matraz se añadió 4-{[6-(metilsulfonil)-4quinolinil]amino}-2-nitrofenol (2,9 g, 8,1 mmol), Pd/C (0,86 g, 0,81 mmol) y etanol (81 ml). El matraz se puso en un agitador Parr a 275,76 kPa (40 psi) durante 4 horas. No estaba completa y se puso de nuevo en el agitador a 344,74 25 kPa (50 psi) durante 2 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de celite eluyendo con MeOH. Las aguas madre se concentraron, dando el aminofenol (2,7 g, 91 %). EM (m/z) 330,1 (M+H+). El aminofenol (2,7 g, 7,4 mmol) se recogió en etanol (73 ml) antes de añadir ortoformiato de trietilo (1,2 ml, 7,4 mmol) y la reacción se calentó a 80 ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DCM y se concentró sobre gel de sílice. La carga seca se purificó por cromatografía ultrarrápida (NH3 2 M 30 0  10 %/MeOH en DCM). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron, dando un sólido de color rojo-pardo que se secó en un horno de vacío a 40 ºC durante una noche (970 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 9,63 (s, 1H), 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,8,2,0 Hz, 1H), 8,06
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,34 (s, 3H); EM (m/z) 340,1 (M+H+).
Los siguientes compuestos se prepararon usando procedimientos análogos a los que se han descrito anteriormente.
Ejemplo
Estructura Nombre EM (M+H)+ RMN
249
imagen95 N-1,3-benzoxazol5-il-6-[(1metiletil)sulfonil]-4quinolinamina 368 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,00 -8,14 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,54 (spt, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H)
250
imagen96 N-1,3-benzoxazol5-il-6-(4morfolinilsulfonil)-4quinolinamina 411 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,62 -3,71 (m, 4H), 2,92 -3,01 (m, 4H)

Ejemplo 251 N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina
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Etapa 1: 4-Cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)quinolina: En un vial para microondas se añadieron 4-cloro-6yodoquinolina (1,5 g, 5,18 mmol), carbonato sódico (2,317 g, 12,95 mmol), 1,4-dioxano (51,8 ml) y tetraquis (0,299 g, 10 0,259 mmol) y se purgaron con nitrógeno durante 10 min. Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-tiol (0,643 g, 5,44 mmol) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 48 h. La reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de tiosulfato sódico/bicarbonato sódico (5:1, 2 M). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se cargaron en seco sobre sílice. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (ISCO-Rf, columna de 120 g, metanol al 0
15 15 %/DCM), proporcionando 4-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)quinolina (1,25 g, 3,89 mmol, rendimiento del 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,03 -8,11 (m, 2 H), 7,89 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,70 -3,92 (m, 3 H), 3,46 (td, J = 11,2, 2,4 Hz, 2 H), 1,85 -1,99 (m, 2 H), 1,48 -1,66 (m, 2 H). EM (m/z) 280 (M+H)+.
Etapa 2: N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina: Una mezcla de 4-cloro-6
20 (tetrahidro-2H-piran-4-iltio)quinolina (1,4 g, 5,00 mmol), 4-cloro-3-(metiloxi)anilina (0,789 g, 5,00 mmol) y etanol (16,68 ml) se trató con HCl concentrado (1 gota) y a 80 ºC durante 3 d. La reacción se enfrió a ta, se vertió en éter dietílico (300 ml) y se filtró, proporcionando el producto en bruto (1 g). El material se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico sat. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se cargaron en seco sobre gel de sílice y se purificaron a través de cromatografía en columna (ISCO-Rf, columna de 40 g, metanol al 0-10 %/DCM), proporcionando N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (700 mg, 1,746 mmol,
5 rendimiento del 34,9 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 -7,79 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 3,81 -3,90 (m, 5 H), 3,63 3,67 (m, 1 H), 3,40 (td, J = 11,2, 2,4 Hz, 2 H), 1,84 -1,94 (m, 2 H), 1,48 -1,62 (m, 2 H). EM (m/z) 401(M+H)+.
Etapa 3: N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina: Una mezcla de N-[4-cloro-3
10 (metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (150 mg, 0,374 mmol), oxona (253 mg, 0,412 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (3741 µl) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción era 3:1 de MP/sulfóxido. Se añadió agua (1 ml) y la reacción se agitó durante 2 h y se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se cargaron en seco sobre
15 gel de sílice y se purificaron a través de cromatografía en columna (ISCO-Rf, 12 g, metanol al 0-10 %/DCM), proporcionando N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina (90 mg, 0,206 mmol, rendimiento del 55,0 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,59 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,96 -8,14 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,09 -7,22 (m, 2 H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1 H), 3,89 3,96 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,57 -3,68 (m, 1 H), 3,25 -3,31 (m, 2 H), 1,75 (s a, 2 H), 1,63 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 2 H).
20 EM (m/z) 433 (M+H)+.
Ejemplo 252
N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4-quinolinamina
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Una mezcla de N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina (190 mg, 0,474 mmol),
25 cloruro de hierro (III) (2,306 mg, 0,014 mmol) y tetrahidrofurano (THF) (1185 µl) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se añadió ácido peryódico (119 mg, 0,521 mmol). Después de 2 h, la reacción estaba completa ~75 % (comenzó a aparecer oxidación en exceso). La reacción se repartió entre DCM y 5:1 2 M de Na2S2O3/NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con DCM (1 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se cargaron en seco sobre gel de sílice y se purificaron a través de
30 cromatografía en columna (ISCO-Rf, 12 g, MeOH al 0-10 %/DCM), proporcionando N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4-quinolinamina (118 mg, 0,283 mmol, rendimiento del 59,7 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,35 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,10 -7,20 (m, 2 H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 3,87 (m, 5 H), 3,28 (m, 2 H), 3,09 -3,20 (m, 1 H), 1,50 -1,83 (m, 4 H). EM (m/z) 417 (M+H)+.
35 Composiciones farmacéuticas
Ejemplo A
Se preparan comprimidos usando procedimientos convencionales y se formulan del siguiente modo:
Ingrediente Cantidad por comprimido Compuesto del Ejemplo 1 5 mg Celulosa microcristalina 100 mg Lactosa 100 mg Almidón glicolato sódico 30 mg Estearato de magnesio 2 mg Total 237 mg
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añadió agua (150 ml) y el sólido se filtró lavando con 3 x 50 ml de agua. El sólido se secó en el embudo de vacío durante una noche, proporcionando el compuesto deseado (10,9 g). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ppm 2,21 (s, 3 H) 4,47 (d, J = 5,04 Hz, 2 H) 5,24 (dd, J = 10,58, 1,51 Hz, 1 H) 5,37 (dd, J = 17,25, 1,64 Hz, 1 H) 5,97 -6,09 (m, 4 H) 6,29 -6,39 (m, 1 H) 6,89 (dd, J = 8,44, 2,64 Hz, 4 H) 6,96 (d, J = 2,77 Hz, 1 H) 7,04 (ninguno, 0 H) 7,23 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,34 -7,41 (m, 1 H) 7,75 -7,79 (m, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,85 (d, J = 7,30 Hz, 3 H) 7,98 -8,09 (m, 3 H); EM (m/z) 377 (M+H+).
{2-[({3-[(4-{[2-Metil-5-(2-propen-1-iloxi)fenil]amino}-2-pirimidinil)amino]fenil} carbonil)amino]etil}carbamato de 1,1dimetiletilo:
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10 Una solución de ácido 3-[(4-{[2-metil-5-(2-propen-1-iloxi)fenil]amino}-2-pirimidinil)amino]benzoico (6,83 g, 18,15 mmol) y DIEA (9,51 ml, 54,4 mmol) en N,N-Dimetilformamida (DMF) (51,8 ml) se trató con éster terc-butílico del ácido N-(2-aminoetil) carbámico (3,20 g, 19,96 mmol) y HATU (8,28 g, 21,77 mmol). Se añadió EtOAc/Et2O (400 ml, 1:1) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 300 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (8,3 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm
15 1,38 (s, 9 H) 2,15 (s, 3 H) 3,09 (c, J = 6,19Hz, 2 H) 3,27 (c, J = 6,19Hz, 2 H) 4,51 (d, J = 5,27Hz, 2 H) 5,24 (dd, J = 10,54, 1,51 Hz, 1 H) 5,37 (dd, J = 17,32, 1,76 Hz, 1 H) 6,02 (m, J = 17,29, 10,51, 5,18, 5,18 Hz, 1 H) 6,13 (d, J = 5,77 Hz, 1 H) 6,73 (dd, J = 8,41, 2,63 Hz, 1 H) 6,90 (t, J = 5,65 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 2,51 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 8,28Hz, 1 H) 7,17 -7,22 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 7,78Hz, 1 H) 7,94 -7,99 (m, 2 H) 7,99 -8,05 (m, 2 H) 8,26 (t, J = 5,65 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H); EM (m/z) 519 (M+H+).
20 [2-({[3-({4-[(5-Hidroxi-2-metilfenil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]carbonil} amino)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo:
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Se disolvieron {2-[({3-[(4-{[2-metil-5-(2-propen-1-iloxi)fenil]amino}-2pirimidinil)amino]fenil}carbonil)amino]etil}carbamato de 1,1-dimetiletilo (5,5 g, 10,61 mmol) y morfolina (1,016 ml, 11,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (42,4 ml) La atmósfera se intercambió por nitrógeno y después se trató 25 con tetraquis (1,226 g, 1,061 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 3 h. La reacción se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (3 x 200 ml) y después salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a aproximadamente 50 ml y se dejó en reposo durante una noche. Se formó un sólido y a la suspensión se le añadieron 50 ml de éter. El sólido se filtró lavando con éter, dando el producto deseado en forma de un sólido de color naranja (4,75 g). RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4)  ppm 1,42 (s, 9 H) 2,17 (s, 3 H) 3,29 (t, J =
30 6,04Hz, 2 H) 3,46 (t, J = 6,17Hz, 2 H) 6,04 (d, J = 6,04Hz, 1 H) 6,65 (dd, J = 8,31, 2,52Hz, 1 H) 6,87 (d, J = 2,52 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,27 -7,33 (m, 1 H) 7,35 -7,41 (m, 1 H) 7,53 -7,61 (m, 1 H) 7,62 -7,70 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 6,04 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H); EM (m/z) 479 (M+H+).
N-(2-Aminoetil)-3-({4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida:
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35 Se disolvió [2-({[3-({4-[(5-hidroxi-2-metilfenil)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]carbonil}amino)etil]carbamato de 1,1dimetiletilo (4,75 g, 8,93 mmol) (contaminado con tetraquis o entidades relacionadas) en diclorometano (DCM) (28,6 ml) y ácido trifluoroacético (TFA) (7,15 ml). La reacción se concentró, dando el producto deseado en forma de la sal TFA que contenía las mismas impurezas que van en la reacción (6,5 g). EM (m/z) 379 (M+H+).
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Claims (3)

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    4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-[(trifluorometil)sulfonil]quinolina, N-(6-(terc-butilsulfonil)quinolin-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-6-amina, 6-[(1-metiletil)sulfonil]-N-[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-6-il-4-quinolinamina, N-2,1,3-benzoxadiazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(fenilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclopropil sulfonil)-4-quinolinamina, 6-(metilsulfonil)-N-(2-feniletil)-4-quinolinamina, 6-[(4-aminofenil)sulfonil]-N-1,3-benzotiazol-5-il-4-quinolinamina, N3-metilideno-4-(metiltio)-N1-[6-(propilsulfonil)-4-quinolinil]-1,3-bencenodiamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclohexilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-piridinilsulfonil)-4-quinolinamina, 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(etilsulfonil)-4-quinolinamina, 3-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-propanol, 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-butanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dimetiletil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metilpropil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(etiltio)-4-quinolinamina, 6-[(2-aminoetil)tio]-N-1,3-benzotiazol-5-il-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclopentiltio)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(ciclopentil sulfonil)-4-quinolinamina, 3-{[4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinil]tio}-3-metil-1-butanol, 3-{[4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-metil-1-butanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1-metil-4-piperidinil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(2-pirimidiniltio)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-propanol, 2-[1-({[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}metil)ciclopropil]etanol, 2-[1-({[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}metil)ciclopropil]etanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metil-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-2-metil-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfinil}-2-metil-1-propanol 2-{[4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metil-1-propanol, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-2-metilpropanoato de metilo, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-metilpropanoato de metilo, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[1,1-dimetil-3-(metiloxi)propil]tio}-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, 2-({4-[(5-fluoro-1H-indazol-3-il)amino]-6-quinolinil}sulfonil)etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(1H-imidazol-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(tetrahidro-3-furanilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2-metiltetrahidro-3-furanil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(metiloxi)etil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(metiltio)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio} etanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(dietilamino)etil]tio}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(dietilamino)etil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-3-furaniltio)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-3-furanilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iltio)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(2-propen-1-ilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(4-morfolinil)etil]tio}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)etil]tio}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[2-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)etil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-(6-((1-metilpiperidin-4-il)sulfonil)quinolin-4-il)benzo[d]tiazol-5-amina, 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]tio}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo, 4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2,2,2-trifluoroetil)tio]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-iltio)-4-quinolinamina, 2-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfinil}etanol,
    106
    imagen6
    (3S,6R)-1-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-6-metil-3-piperidinacarboxilato de metilo, 1-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-3-pirrolidinol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(3-metil-4-morfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(4-tiomorfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[(3R)-3-metil-4-morfolinil]sulfonil}-4-quinolinamina, ((2S,5R)-4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-5-etil-2-morfolinil)metanol, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-{[(3S)-3-metil-4-morfolinil]sulfonil}-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-(1-piperazinilsulfonil)-4-quinolinamina, ((2S,SR)-4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-5-metil-2-morfolinil)metanol, (4-{[4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-6-quinolinil]sulfonil}-2-morfolinil)metanol, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-metil-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, 4-(1,3-benzotiazol-5-ilamino)-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, N-(5-fluoro-1H-indazol-3-il)-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2,2-dimetil-4-morfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzotiazol-5-il-6-[(2-metil-4-morfolinil)sulfonil]-4-quinolinamina, 4-[(7-cloro-1H-indazol-3-il)amino]-N-[2-(metiloxi)etil]-6-quinolinasulfonamida, N-1,3-benzotiazol-5-il-N-[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]acetamida, N-1,3-benzotiazol-5-il-N-[6-(metilsulfonil)-4-quinolinil]metanosulfonamida, N-1,3-benzoxazol-5-il-6-(metilsulfonil)-4-quinolinamina, N-1,3-benzoxazol-5-il-6-[(1-metiletil)sulfonil]-4-quinolinamina, N-1,3-benzoxazol-5-il-6-(4-morfolinilsulfonil)-4-quinolinamina, N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-4-quinolinamina, o N-[4-cloro-3-(metiloxi)fenil]-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfinil)-4-quinolinamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 14.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  3. 15.
    Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en terapia.
    108
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