JP6749422B2 - プロテインキナーゼ阻害剤である新規な２，３，５−置換チオフェン化合物 - Google Patents

Description

本発明は、プロテインキナーゼ阻害活性を有する新規な２，３，５−置換チオフェン化合物、前記化合物を活性成分として含む抗癌剤、および前記化合物の製造方法に関する。

プロテインキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞の成長、分化および増殖を誘発する成長因子信号伝達に重要な役割を担当している。

生体の恒常性を維持するために生体内の信号伝達体系は、円滑にオン・オフのバランスを取らなければならない。しかし、特定プロテインキナーゼの突然変異や過剰発現は、正常な細胞内の信号伝達体系を崩壊して（主に生体内の信号伝達が継続する状態）癌、炎症、代謝性疾患、脳疾患などの様々な疾病を誘発する。非正常細胞成長疾患を誘発する代表的なプロテインキナーゼとしては、Ｒａｆ、ＫＤＲ、Ｆｍｓ、Ｔｉｅ２、ＳＡＰＫ２ａ、Ｒｅｔ、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＡＬＫ、Ａｕｒｏｒａ Ａ、Ｂｍｘ、ＣＤＫ／ｃｙｃｌｉｎＥ、Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ１、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３、Ｆｍｓ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＫＫｂ、ＩＲ、Ｉｔｋ、ＪＡＫ２、ＫＤＲ、Ｍｅｔ、ｍＴＯＲ、ＰＤＧＦＲａ、Ｐｌｋ１、Ｒｅｔ、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ２、ＴｒｔＢなどがある。したがって、種々のプロテインキナーゼの中でも特定キナーゼに対する選択的な阻害活性を有する化合物の開発によって標的抗癌剤を開発しようとする研究が行われている。

一方、急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）は、致命的な血液疾患のうちの一つであり、血液細胞が非正常的に分化しつつ絶えず増殖する疾病である。ＦＬＴ３（Ｆｍｓ−Ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉａｎｓｅ−３）は、造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ）および前駆細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）で主に発現し、造血作用に重要な役割をする受容体チロシンキナーゼである。ＦＬＴ３は、急性骨髄性白血病患者における最も頻繁に突然変異している遺伝子のうちの一つである。ＡＭＬ患者の約２５％の場合、ＦＬＴ３遺伝子がＦＬＴ３−ＩＴＤに突然変異化しており、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異は、早期診断を難しくする主な要因のうちの一つである。ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異の以外にも、活性化ループ（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｌｏｏｐ）内のＤ８３５アミノ酸の点突然変異（Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｆ）が報告されている。これらの突然変異はＡＭＬ患者の約１０％に発見され、ＦＬＴ３を非活性化状態を不安定にさせてＦＬＴ３の過剰活性を誘導する。このようなＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５点突然変異などの過剰活性突然変異は、血液細胞の分化および増殖と関連した下位信号を持続的に増加させることによってＡＭＬを誘発する。したがって、ＡＭＬ誘発ＦＬＴ３突然変異は、ＡＭＬ標的治療剤の開発において薬物標的となっている。

現在まで開発されたＦＬＴ３をターゲットとする新薬候補物質としては、レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、キザルチニブ（Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、タンヅチニブ（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）などが臨床試験に進入している。しかし、前記候補物質は、ＦＬＴ−ＩＴＤの点突然変異種であって、特にＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｄ８３５Ｙなどには活性が急激に減少すると報告されている。したがって、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の標的治療剤としてＦＬＴ３の薬物耐性点突然変異に対しても阻害活性を有する新しい化合物の開発が切実に要求される。

本発明の目的は、プロテインキナーゼの阻害活性を有する新規な２，３，５−置換チオフェン化合物を提供することにある。

また、本発明の他の目的は、新規な２，３，５−置換チオフェン化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物またはその異性体が有効成分として含有する癌疾患の治療、予防および軽減に有用な薬学組成物を提供することにある。

なお、本発明の他の目的は、前記２，３，５−置換チオフェン化合物の製造方法を提供することにある。

前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される２，３，５−置換チオフェン化合物、その薬学的に許容される塩、その水和物、その溶媒和物およびその異性体からなる群より選択された化合物をその特徴とする。

前記化学式１において、
ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＹはＣ_１−６アルキレン基；Ｃ_２−６アルケニレン基；またはＣ_２−６アルキニレン基であり、
ＡはＮが１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロシクロアルキル基；Ｃ_６−１２アリール基；またはＮまたはＳから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−１２ヘテロアリール基であり、
Ｒ_１はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_１−６アルコキシ（この時、ｍは１〜６の整数）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＯまたはＮから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１２アリール、ＯまたはＮから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロアリールからなる群から置換基であり、前記置換基Ｒ_１の置換個数は０〜３個であり、前記置換基Ｒ_１がヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである場合にはハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＣ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−によって置換または非置換されてもよく、
Ｒ_２およびＲ_３は互いに同一であるかまたは異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ_１−６ハロアルキル基；Ｃ_１−６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル基；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル基；または−ＮＲ_４Ｒ_５であり、
Ｒ_４およびＲ_５は互いに同一であるかまたは異なり、水素原子；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；ＯまたはＮから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロシクロアルキル基；またはＣ_６−１２アリール基であり、
ｎは１〜３の整数である。

本発明に係る２，３，５−置換チオフェン化合物は、ＡＮＫＫ１、ＢＬＫ、ＢＵＢ１、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＨＫＧ１、ＳＲＣ、ＹＡＮＫ１、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＹＮ、ＨＣＫ、ＰＲＫＧ２、ＳＹＫ、ＴＡＫ１、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＭＡＰ３Ｋ２、ＭＡＰ３Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ４、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ４、ＴＮＩＫ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＹＳＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ５、ＭＥＲＴＫ、ＭＩＮＫ、ＭＫＮＫ２、ＭＬＫ１、ＭＬＫ３、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＰＡＫ４、ＰＡＫ６、ＵＬＫ１、ＵＬＫ２プロテインキナーゼの活性を阻害する能力に優れる。したがって、非正常的な細胞成長により誘発される癌疾患の治療、予防および軽減を目的に使用できる。

本発明に係る化合物から治療、予防および軽減できる癌疾患には、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬または線維腺腫などが含まれる。

特に、本発明に係る２，３，５−置換チオフェン化合物は、ＦＬＴ３−ＩＴＤを有する白血病細胞株およびＢａ／Ｆ３細胞株の増殖を抑制する活性を有するのは勿論であり、ＦＬＴ３の薬物耐性点突然変異種（Ｆ６９１Ｌ、Ｄ８３５Ｙ、Ｆ６９１Ｌ／Ｄ８３５Ｙ）に対しても優れた抑制活性を示すため、急性骨髄性白血病の治療に有効である。

本発明に係る前記化学式１で表される化合物の薬学的に許容可能な塩は当該技術分野で通常の方法によって製造されることができる。薬学的に許容された塩は、人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質に悪影響を与えてはいけない。薬学的に許容された塩は、薬学的に使用可能な遊離酸と化学式１の塩基化合物の酸付加塩、そしてアルカリ金属塩（ナトリウム塩など）とアルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）、そして有機塩と化学式１のカルボン酸の有機塩基付加塩、そしてアミノ酸付加塩で構成される。薬学的に許容された塩の製造に用いられる遊離酸は無機酸と有機酸に分けることができる。無機酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸などが用いられることができる。有機酸としては、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、フタル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、サリチル酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いられることができる。有機塩基付加塩の製造に用いられる有機塩基は、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどである。アミノ酸付加塩の製造に用いられるアミノ酸はアラニン、グリシンなどの天然アミノ酸である。

本発明に係る前記化学式１で表される化合物は、前記薬学的に許容された塩と共に全ての水和物そして溶媒和物も含む。前記薬学的に許容された塩は通常の方法によって製造でき、例えば、前記化学式１の塩基化合物をメタノール、エタノール、アセトン、１，４−ジオキサンのような水と混ざる溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後に結晶化または再結晶化して製造できる。

また、本発明に係る前記化学式１で表される化合物は、一つまたはそれ以上の非対称中心を有することができ、このような化合物の場合は、光学異性体または部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）が存在することができる。したがって、本発明は、各異性体またはこれらの異性体混合物を含む。互いに異なる異性体は通常の方法によって分離または分解されるか、または任意の所定異性体は通常の合成法によってまたは立体特異的または非対称的合成によって得ることができる。

なお、本発明は、本発明に係る前記化学式１で表される化合物の放射性誘導体を含み、これらの放射性化合物は生体研究分野に有用である。

本発明に係る化合物を定義するために用いられた置換基についてより詳細に説明すれば次のとおりである。

本発明における「ハロ」または「ハロゲン原子」は互いに交換して使用可能な用語であり、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードを意味する。

本発明における「アルキル」は、炭素数１〜１０個、好ましくは炭素数１〜６個、より好ましくは炭素数１〜４個を有するものであり、直鎖状、分鎖状もしくは環状の脂肪族飽和炭化水素基を意味する。このようなアルキル基を具体的に例示すれば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが含まれる。

本発明における「ハロアルキル基」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン原子が１〜１３個含まれ、１〜６個の炭素原子を有した直鎖状、分鎖状の炭素鎖を全て含む。このようなハロアルキル基を具体的に例示すれば、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、１，１−ジクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基などが含まれる。

本発明における「アルコキシアルキル」は、前記で定義された直鎖状もしくは分鎖状の炭素鎖にアルコキシが一つ以上結合された脂肪族飽和炭化水素基を意味する。このようなアルコキシアルキル基を具体的に例示すれば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、１−メトキシ−イソプロピル基、２−メトキシブチル基、４−メトキシブチル基、２−メチル−２−メトキシプロピル基などが含まれる。

本発明における「ヘテロシクロアルキル」は、ＯおよびＮの中から選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれ、飽和または部分的に飽和された５角形〜１０角形の脂肪族環基を意味する。このようなヘテロシクロアルキル基を具体的に例示すれば、テトラヒドロフラニル基、２，３−ジヒドロフラニル基、２，５−ジヒドロフラニル基、ピロリジニル基、２，３−ジヒドロピロリジニル基、２，５−ジヒドロピロリジニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基、４Ｈ−ピラニル基、ピペリジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル基、１，４−ジヒドロピリジニル基、ピペラジニル基、Ｎ−保護されたピペラジニル、モルホリノ基などが含まれる。ピペラジニルのＮ−保護基としては、通常、アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスルホニル基が含まれる。

本発明における「アリール」は、６個から１２個までの炭素原子を有する単環、二環または三環の芳香族炭化水素基を意味する。このようなアリール基を具体的に例示すれば、フェニル基、ナフタレニル基などが含まれる。
本発明における「ヘテロアリール」は、ＳおよびＮの中から選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれ、炭素原子４個〜１３個を有する単環、二環または三環の芳香族環基を意味する。このようなヘテロアリールは、チオフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基などが含まれる。

本発明に係る化合物は下記化学式１で表されることができる。

前記化学式１において、
ＺはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＹはＣ_１−６アルキレン基；Ｃ_２−６アルケニレン基；またはＣ_２−６アルキニレン基であり、
ＡはＮが１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロシクロアルキル基；Ｃ_６−１２アリール基；またはＮまたはＳから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−１２ヘテロアリール基であり、
Ｒ_１はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_１−６アルコキシ（この時、ｍは１〜６の整数）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、ＯまたはＮから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１２アリール、ＯまたはＮから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロアリールからなる群から置換基であり、前記置換基Ｒ_１の置換個数は０〜３個であり、前記置換基Ｒ_１がヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである場合にはハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＣ_１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−によって置換または非置換されてもよく、
Ｒ_２およびＲ_３は互いに同一であるかまたは異なり、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル基；Ｃ_１−６ハロアルキル基；Ｃ_１−６アルコキシ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル基；−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル基；または−ＮＲ_４Ｒ_５であり、
Ｒ_４およびＲ_５は互いに同一であるかまたは異なり、水素原子；Ｃ_１−６アルキル基；Ｃ_３−８シクロアルキル基；ＯまたはＮから選択されたヘテロ原子が１〜２個含まれたＣ_３−８ヘテロシクロアルキル基；またはＣ_６−１２アリール基であり、
ｎは１〜３の整数である。

前記化学式１で表される化合物において、好ましくは、
ＺはＯであり、
ＹはＣ_１−６アルキレン基；またはＣ_２−６アルキニレン基であり、
Ａはピペリジニル基；フェニル基；チオフェニル基；インダゾリル基；ピリジニル基；ピリミジニル基；ピラジニル基；またはピラゾリル基であり、
Ｒ_１はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_１−６アルコキシ（この時、ｍは１〜６の整数）、テトラヒドロ−２Ｈピラニル、ピペリジニル、４−（アセチル）−ピペリジニル、４−（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）−ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群より選択された０〜３個の置換基であり、
Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、
ｎは１〜３の整数である化合物である。

前記化学式１で表される化合物において、より好ましくは、
ＺはＯであり、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−；または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、Ａがフェニル基である時、Ｒ_１はハロ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群より選択された０〜３個の置換基である化合物である。

前記化学式１で表される化合物において、より好ましくは、
ＺはＯであり、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−；または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、Ａがピリジニル基である時、Ｒ_１はハロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリノからなる群より選択された０〜２個の置換基である化合物である。

前記化学式１で表される化合物において、より好ましくは、
ＺはＯであり、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−；または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、Ａがピリミジニル基である時、Ｒ_１はハロからなる群より選択された０〜２個の置換基である化合物である。

前記化学式１で表される化合物において、より好ましくは、
ＺはＯであり、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−；または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、Ａがピラゾリル基である時、Ｒ_１はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシエチル、エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、４−アセチルピペリジニルおよび４−メチルスルホニルピペリジニルからなる群より選択された０〜２個の置換基である化合物である。

前記化学式１で表される化合物において、より好ましくは、
ＺはＯであり、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−；または−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、Ａはピペリジニル基；フェニル基；インダゾリル基；チオフェニル基；ピラゾリル基；ピラジニル基；ピリジニル基；またはピリミジニル基である化合物である。

また、より好ましくは、下記化学式１ａで表される２，３，５−置換チオフェン化合物である。

前記化学式１ａにおいて、
ＺはＯであり、
Ａはピペリジニル基；フェニル基；チオフェニル基；インダゾリル基；ピリジニル基；ピリミジニル基；ピラジニル基；またはピラゾリル基であり、
Ｒ_１はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｃ_１−６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ_１−６アルコキシ（この時、ｍは１〜６の整数）、テトラヒドロ−２Ｈピラニル、ピペリジニル、４−（アセチル）−ピペリジニル、４−（Ｃ_１−６アルキルスルホニル）−ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群より選択された０〜３個の置換基であり、
Ｒ_２およびＲ_３は水素原子であり、
ｎは１〜３の整数である。

また、前記化学式１で表される化合物をより具体的に例示すれば下記のとおりである：
１）エチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモニル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエート；
２）（Ｓ）−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）；
３）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
５）（Ｓ）−５−（（３−ニトロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
６）（Ｓ）−５−（（３−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
７）（Ｓ）−５−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
８）（Ｓ）−５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
９）（Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１０）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１１）（Ｓ）−５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１２）（Ｓ）−５−（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１３）（Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１４）（Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１５）（Ｓ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１６）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１７）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
１８）メチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエート；
１９）（Ｓ）−５−（（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２０）（Ｓ）−５−（（５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２１）（Ｓ）−５−（（２−フルオロピリジン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２２）（Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２３）（Ｓ）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２４）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ｐ−トリルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２５）（Ｓ）−５−（（３−ブロモ−４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２６）（Ｓ）−５−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２７）（Ｓ）−５−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２８）（Ｓ）−５−（（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
２９）（Ｓ）−５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３０）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３１）（Ｓ）−５−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３２）（Ｓ）−５−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３３）（Ｓ）−５−（（２−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３４）（Ｓ）−５−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３５）（Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３６）（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３７）（Ｓ）−５−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３８）（Ｓ）−５−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
３９）５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４０）５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４１）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４２）（Ｓ）−５−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４３）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４４）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４５）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４６）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４７）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４８）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
４９）（Ｓ）−５−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
５０）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
５１）５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
５２）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
５３）（Ｓ）−５−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
５４）（Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（３−フルオロフェネチル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；または
５５）５−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド。

一方、本発明は、前記化学式１で表される化合物の製造方法をその特徴とする。本発明に係る製造方法を具体的に説明すれば下記のとおりである。

製造方法１
下記反応式１による製造方法によれば、下記化学式２で表される化合物を出発物質として用いて６ステップの製造工程を行って前記化学式１で表される化合物を製造することができる。

（前記反応式１において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは各々前記化学式１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）

前記反応式１による製造方法を各ステップ別により具体的に説明すれば下記のとおりである。

第１ステップ反応は、前記化学式２で表される２−（Ｂｏｃ保護されたカルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ））−３−アミノ−５−ブロモ−チオフェンと前記化学式３で表されるトリメチルシリルアセチレンを反応させて、チオフェンのＣ５位にアセチレン基を導入する工程である。

具体的には、前記第１ステップ反応は、トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）を添加した条件で、そしてアミン塩基の存在下で、５０℃〜９０℃の温度に加熱して行う。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

第２ステップ反応は、前記化学式４で表される化合物からトリメチルシリル（ＴＭＳ）保護基を脱離させる工程である。

具体的には、前記第２ステップ反応は、無機塩基を用いて常温の条件で行う。この時、無機塩基は、アルカリ金属または土類金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、硫酸塩などから選択され、好ましくは、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩を用いることができる。反応溶媒としてはアルコールとテトラヒドロフランの混合溶媒下で行うことができ、前記アルコールとしてはメタノールまたはエタノールを代表的に用いることができる。前記混合溶媒は、１：２〜２：１の体積比の範囲内で適切に混合使用することが好ましい。

第３ステップ反応は、前記化学式５で表される化合物と前記化学式６で表されるハライド化合物を反応させてＲ基を導入する工程である。

具体的には、前記第３ステップ反応は、トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）を添加した条件で、そしてアミン塩基の存在下で、７０℃〜１２０℃の温度に加熱して行う。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

第４ステップ反応は、前記化学式７で表される化合物と前記化学式８で表される化合物を反応させて、チオフェンのＣ３位に尿素基を導入する工程である。

具体的には、第４ステップ反応は常温で行う。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

第５ステップ反応は、前記化学式９で表される化合物からトリクロロアセチル（Ｃｌ_３ＣＣ（Ｏ）−）基を除去する工程である。

具体的には、第５ステップ反応は、アミン塩基の存在下で常温で行う。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にメタノールなどのアルコール溶媒を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

第６ステップ反応は、前記化学式１０で表される化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱離させる工程である。

具体的には、第６ステップ反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて室温で行う。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジクロロメタン（ＭＣ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

製造方法２
下記反応式２による製造方法によれば、下記化学式２で表される化合物を出発物質として用いて４ステップの製造工程を行って前記化学式１で表される化合物を製造することができる。

（前記反応式２において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは各々前記化学式１で定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）

前記反応式２による製造方法を各ステップ別により具体的に説明すれば下記のとおりである。

Ａステップ反応は、前記化学式２で表される２−（Ｂｏｃ保護されたカルボキシアミド）−３−アミノ−５−ブロモ−チオフェンと前記化学式１１で表されるアセチレン化合物を反応させて、チオフェンのＣ５位にアセチレン基を導入する工程である。

具体的には、前記Ａステップ反応は、トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）を添加した条件で、そしてアミン塩基の存在下で、６０℃〜１２０℃の温度に加熱して行う。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

Ｂステップ反応は、前記化学式７で表される化合物と前記化学式８で表される化合物を反応させて、チオフェンのＣ３位に尿素基を導入する工程である。

具体的には、Ｂステップ反応は常温で行う。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

Ｃステップ反応は、前記化学式９で表される化合物からトリクロロアセチル（Ｃｌ_３ＣＣ（Ｏ）−）基を除去する工程である。

具体的には、Ｃステップ反応は、アミン塩基の存在下で常温で行う。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にメタノールなどのアルコール溶媒を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

Ｄステップ反応は、前記化学式１０で表される化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を脱離させる工程である。

具体的には、Ｄステップ反応は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて室温で行う。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジクロロメタン（ＭＣ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

製造方法３
下記反応式３による製造方法によれば、下記化学式１ａで表される化合物においてアセチレン基を還元反応して−ＨＣ＝ＣＨ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−基に転換させることができる。

（前記反応式３において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは各々前記化学式１で定義したとおりである。）

前記反応式３による還元反応は、パラジウム（Ｐｄ）触媒下で水素ガスを流入しつつ常温で行うことができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にメタノールなどのアルコール溶媒を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

製造方法４
前記反応式１と反応式２において出発物質として用いられる前記化学式２で表される化合物は、下記反応式４による製造方法によって製造されることができる。

（前記反応式４において、Ｒ_２およびｎは前記化学式１で定義したとおりである。）

前記反応式４による製造方法を各ステップ別により具体的に説明すれば下記のとおりである。

ａステップ反応は、前記化学式１２で表されるチオフェン化合物のアミン基をニトロ化させる工程である。

具体的には、ａステップ反応は、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）、塩酸（ＨＣｌ）およびナトリウムテトラフルオロボレート（ＮａＢＦ_４）を用いて−２０℃〜０℃の温度から室温で行い、反応溶媒としては水を用いることができる。その次に、前記反応溶液に銅と硝酸ナトリウムを反応させて製造されたジアゾニウム塩水溶液を添加し常温で反応させて、ニトロ基が置換された前記化学式１３で表されるチオフェン化合物を製造することができる。

ｂステップ反応は、前記化学式１３で表されるチオフェン化合物のＣ５位にブロモ原子を導入する工程である。

具体的には、ｂステップ反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような臭素化試薬とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および硫酸を用いて常温で反応させる。

ｃステップ反応は、前記化学式１４で表されるチオフェン化合物のＣ１位のメトキシカルボニル（−ＣＯＯＭｅ）を加水分解してカルボン酸（−ＣＯＯＨ）に転換させる工程である。

具体的には、ｃステップ反応は、水酸化ナトリウムをはじめとするアルカリ金属水酸化物を用いて常温で行う。反応溶媒としてはアルコールとテトラヒドロフランの混合溶媒下で行うことができ、前記アルコールとしてはメタノールまたはエタノールを代表的に用いることができる。前記混合溶媒は、１：２〜２：１の体積比の範囲内で適切に混合使用することが好ましい。

ｄステップ反応は、前記化学式１５で表されるチオフェン化合物と前記化学式１６で表されるアミン化合物を反応させて、チオフェンのＣ１位にアミド基を導入する工程である。

具体的には、ｄステップ反応は、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）とアミン塩基の存在下で３０℃〜６０℃の温度で行う。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

ｅステップ反応は、前記化学式１７で表されるチオフェン化合物のＣ３位のニトロ基をアミン化させる工程である。

具体的には、ｅステップ反応は、塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）を用いて硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）、塩酸（ＨＣｌ）およびナトリウムテトラフルオロボレート（ＮａＢＦ_４）を用いて３０℃〜６０℃の温度で行う。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にエチルアセテート（ＥＡ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

ｆステップ反応は、前記化学式１８で表されるチオフェン化合物においてＣ２位の複素環のアミン基を保護化させる工程である。

具体的には、ｅステップ反応では、アミン保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を導入する。すなわち、前記化学式１７で表されるチオフェン化合物とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをアミン塩基の存在下で室温で反応させる。この時、アミン塩基はモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_１−６アルキルアミンなどから選択され、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのようなトリアルキルアミンを用いることができる。反応溶媒としては通常の有機溶媒が用いられてもよく、本発明の実施例では主にジクロロメタン（ＭＣ）を用いた例を具体的に例示しているが、本発明の溶媒がこれに限定されるものではない。

一方、本発明は、前記化学式１で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その水和物が有効成分として含まれた癌疾患の治療、予防および軽減用薬剤組成物を含む。本発明に係る化合物から予防および治療できる癌疾患には、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌（白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群を含む）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫を含む）、乾癬または線維腺腫などが含まれる。

特に、前記化学式１で表される化合物は、ＦＬＴ３−ＩＴＤを有する白血病細胞株およびＢａ／Ｆ３細胞株の増殖を抑制すると共に、ＦＬＴ３点突然変異種、例えば、ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）変異種、Ｄ８３５変異種およびＩＴＤ変異種に対して優れた抑制活性を示す。したがって、急性骨髄性白血病の予防剤または治療剤として特に有用に用いられることができる。

本発明の薬剤組成物は、前記化学式１で表される化合物または薬学的に許容されるその塩、その溶媒和物、その水和物を有効成分として含有し、これに通常の無毒性の薬剤学的に許容可能な担体、補強剤および賦形剤などを添加して、薬剤学的分野で通常の製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤または非経口投与用製剤に製剤化することができる。

本発明の薬剤組成物に用いられる賦形剤としては、甘美剤、結合剤、溶解剤、溶解補助剤、湿潤剤、乳化剤、等張化剤、吸着剤、崩壊剤、酸化防止剤、防腐剤、滑沢剤、充填剤、芳香剤などが含まれることができる。例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステリン、マグネシウムステアリン酸塩、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、寒天、水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、オレンジエッセンス、イチゴエッセンス、バニラ香りなどが挙げられる。

また、本発明に係る化合物の人体に対する投与容量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態および疾患程度によって異なり、体重が７０ｋｇの成人患者を基準とする時、一般に０．０１〜１，０００ｍｇ／日であり、医師または薬剤師の判断により一定の時間間隔で１日１回〜数回に分割投与することもできる。

以上で説明したような本発明は下記の実施例、実験例および製剤例に基づいてより詳細に説明するが、下記の実施例、実験例および製剤例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。

本発明の実施例で合成された化合物は、下記のＨＰＬＣ条件によって精製するかまたは構造分析を行った。
（１）構造分析のためＨＰＬＣ条件１
−溶出溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水
−溶出溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
−カラム：ＹＭＣ−Ｐａｒｋ Ｐｒｏ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍカラム
−溶出条件：移動速度１．０ｍＬ／ｍｉｎで溶媒Ｂの濃度を５−１００％に変化させながら７分間溶出する。
（２）構造分析のためＨＰＬＣ条件２
−溶出溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水
−溶出溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
−カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６ｕ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ １００Ａ、Ｎｅｗ ｃｏｌｕｍｎ １００×２．１ｍｍカラム
−溶出条件：移動速度１．２ｍＬ／ｍｉｎで溶媒Ｂの濃度を５−１００％に変化させながら４．５分間溶出する。
（３）精製のためのＨＰＬＣ条件
−溶出溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水
−溶出溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
−カラム：Ｌｕｎａ １０ｕ Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍカラム

製造例１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド（ｃａｒｂｏｘｙａｍｉｄｏ））ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

ステップ１． メチル３−ニトロチオフェン−２−カルボキシレートの製造
メチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート（１５．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）に濃い塩酸（２６ｍＬ、８４２ｍｍｏｌ）を入れて懸濁液を製造した後、水（２４ｍＬ）を添加し、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を−１０℃に下げた後、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２；７．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を水（１６ｍＬ）に溶かした溶液を２０分間徐々に入れた。添加が完了すれば、反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、ナトリウムテトラフルオロボレート（１６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を水（３２ｍＬ）に溶かした溶液を入れた。生成された塩を濾過し、冷たい５％ナトリウムテトラフルオロボレート水溶液、エタノール、ジエチルエーテル順に洗浄した後に乾燥した。その次に、硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２；８０ｇ、１１６０ｍｍｏｌ）を水（１６０ｍＬ）に溶かした溶液に活性化された銅粉（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｎｚｅ、１６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を添加した後に激烈に攪拌しながら、水（８０ｍＬ）に溶けられたジアゾニウム塩を製造した後、前記反応溶液に室温で１時間以上徐々に入れた。添加が終わってから１時間さらに攪拌した後、エチルアセテートで薄め、セライトを通して濾過した。水層と有機層を分離して有機層を取り、水層はエチルアセテートで再び抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した後、ＭＰＬＣで精製して白色固体の目的化合物（１５．１ｇ、７２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ２． メチル５−ブロモ−３−ニトロチオフェン−２−カルボキシレートの製造
トリフルオロ酢酸（８６ｍＬ、１１２２ｍｍｏｌ）とメチル３−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の混合溶液に濃い硫酸（１７．１ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；３１．４ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を４０分以上徐々に入れた。反応混合液を３０分間攪拌した後に室温に温度を上げ、氷水に注いだ。生成された沈殿物を濾過して回収した後、冷たい水で洗浄し乾燥して黄色固体の目的化合物（３４ｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．

ステップ３． ５−ブロモ−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸の製造
テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、４０ｍＬ）の混合溶液にメチル５−ブロモ−３−ニトロチオフェン−２−カルボキシレート（１０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を溶かした後、１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（４１．３ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を滴加した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に２Ｎ 塩酸水溶液を添加してｐＨ ５に合わせた後、エチルアセテートで抽出した。抽出した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して灰色固体の目的化合物（８．０ｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）．

ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（５−ブロモ−３−ニトロチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
５−ブロモ−３−ニトロチオフェン−２−カルボン酸（４．５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２０．３７ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；１１．５４ｇ、８９ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を混合した溶液に、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジン（３．５７ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、４０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテートと飽和ナトリウムビカーボネート水溶液で抽出して有機層を集めた。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで精製して黄色固体の目的化合物（６．２ｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｍ， ４Ｈ）．

ステップ５． （Ｓ）−３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（５−ブロモ−３−ニトロチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（２２．３４ｇ、９９ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（３０ｍＬ）に溶かした後、５５℃で５時間攪拌した。反応溶液の温度を室温に下げた後、ｐＨ ５になる時まで水酸化アンモニウム溶液を添加した。反応混合物に無水ナトリウムカーボネートを添加してｐＨ ７に調節した。反応混合物をセライトを通して濾過し、エチルアセテートで数回洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮して目的化合物（５．０ｇ、８３％）を得、精製なしに次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３０４［Ｍ＋１］

ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ジクロロメタン（２５ｍＬ）に（Ｓ）−３−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；６．３７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を順次滴加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、エチルアセテートと水を用いて抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後に減圧下で濃縮して目的化合物（６．４ｇ、９６％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０４［Ｍ＋１］．

製造例２． ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

前記製造例１のステップ４において、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンの代わりに１−Ｂｏｃ−３−アミノピロリジンを用いたことを除いては、前記製造例１と同様の手続きを繰り返し行って目的化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３９０［Ｍ＋１］．

製造例３． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）アゼパン−１−カルボキシレートの製造

前記製造例１のステップ４において、（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−アミノピペリジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−カルボキシレートを用いたことを除いては、前記製造例１と同様の手続きを繰り返し行って目的化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４１８［Ｍ＋１］．

実施例１． エチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモニル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエートの製造

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９５．８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、エチル４−エチニルベンゾエート（３０．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。反応溶液にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９．９６ｍｇ、８．６２ｕｍｏｌ）とＣｕＩ（３．２８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を入れ、１２時間１００℃で攪拌した。反応物を常温に冷却させた後、エチルアセテートと水で抽出して有機層を集めた。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで精製して目的化合物（６１．３ｍｇ、７１．５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４９８［Ｍ＋１］．

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（５−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）エチニル）−３−（３−（２，２，２−トリクロロアセチル）ウレイド）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．１５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリクロロアセチルイソシアネート（２６．０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、室温で２．５時間攪拌した。反応完結後、過量のヘキサンを入れて１時間攪拌した。生成された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して固体の目的化合物（８５ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ６８７［Ｍ＋１］．

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（５−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（５−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）エチニル）−３−（３−（２，２，２−トリクロロアセチル）ウレイド）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３１．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間攪拌した。反応が完結すれば、反応溶媒を減圧下で除去し、エチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで精製して目的化合物（３６．９ｍｇ、５５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ５４１［Ｍ＋１］．

ステップ４． エチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモニル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（５−（（４−（エトキシカルボニル）フェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６．９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（５．９６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間攪拌した。反応完結後、反応溶媒を減圧下で除去し、エチルアセテートと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンとヘキサンを用いて再結晶して固体の目的化合物（９．１ｍｇ、３０．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， １Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， ２Ｈ）， ３．７７−３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３−１．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４ （ｔ， ３Ｈ）， １．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４４０ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝２．４３９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例２． （Ｓ）−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．０７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７６ｍＬ）に溶かした後、１０分間窒素を流した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１時間攪拌した。反応物を常温に冷却させた後、エチルアセテートと水で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで精製して目的化合物（３．０ｇ、７２％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４２２ ［Ｍ＋１］．

ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−エチニルチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５．４ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（４．９２ｇ）とメタノール（２５ｍＬ）を順次添加した後、懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応完結後、セライトを通して濾過し、反応溶媒を減圧下で除去した後、エチルアセテートと水を用いて抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで精製して目的化合物（２．３ｇ、９３％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３５０ ［Ｍ＋１］．

ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−エチニルチオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（８８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした後、１０分間窒素を流した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で１時間攪拌した。反応物を常温に冷却させた後、エチルアセテートと水で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、ＭＰＬＣで精製して目的化合物（１７３ｍｇ、９５％）を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４２６［Ｍ＋１］．

ステップ４． （Ｓ）−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−アミノ−５−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、前記実施例１のステップ２、ステップ３およびステップ４の工程を行って目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）： ３６９ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．７２２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）．

実施例３． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７０ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．２３７ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例４． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７０ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．１８３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例５． （Ｓ）−５−（（３−ニトロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４１４ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．７５３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例６． （Ｓ）−５−（（３−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５ （ｔ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３９４ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．６１８ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例７． （Ｓ）−５−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２，３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４１４ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．７４３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例８． （Ｓ）−５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０３ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．９８８ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例９． （Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｔ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８７ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．８０３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１０． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ） ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７０ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．２４７ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１１． （Ｓ）−５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２，３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３９４ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．６０４ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１２． （Ｓ）−５−（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， １Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２，４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０９ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．３８８ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１３． （Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８８ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．２５４ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１４． （Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２，３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０５ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝３．８９６ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１５． （Ｓ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７３ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝４．３０９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例１６． （（Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４３６ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝２．１４２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）

実施例１７． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８３−３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ０．８５−０．７９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４３７ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．９２５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）

実施例１８． メチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエートトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２１−８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４２６ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．９６９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）

実施例１９． （Ｓ）−５−（（６−クロロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド塩酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６７−８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２１−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０３ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝２．３０５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）

実施例２０． （Ｓ）−５−（（５−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６７−８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３−１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５２−１．２２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８７ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝２．１６９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）

実施例２１． （Ｓ）−５−（（２−フルオロピリジン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１１−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８１ （ｍ ２Ｈ）， １．６６−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８８． ｔ_Ｒ＝４．７１０ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２２． （Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｔ， １Ｈ）， ６．７４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８７ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．１３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２３． （Ｓ）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３−４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９−２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５−２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， １．９２−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： １５３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ｔ_Ｒ＝４．５８３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２４． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ｐ−トリルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ）， ２．８９−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： １５３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋． ｔ_Ｒ＝４．５８３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２５． （Ｓ）−５−（（３−ブロモ−４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１−３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４７４［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝５．２５１ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２６． （Ｓ）−５−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｔ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．７５−３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， １Ｈ）， ２．４２−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１−１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５１−１．３１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４１２ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．０７５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２７． （Ｓ）−５−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２２−８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， １Ｈ）， ２．８４−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４５５ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．５９３ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２８． （Ｓ）−５−（（４−クロロ−３−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２−８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ６．７４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１５−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ）， ２．８７−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４２８ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．４５２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例２９． （Ｓ）−５−（（２−クロロピリミジン−５−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２５−８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１２−４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ）， ２．８８−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０５ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝４．６７５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３０． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピラジン−２−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３−８．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．１３−４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７１［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝４．２６７ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３１． （Ｓ）−５−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ） ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．７５ （ｍ，１Ｈ）， ２．３５ （ｍ，２Ｈ）， １．８０（ｍ，１Ｈ）， １．３６（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝５．２０５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３２． （Ｓ）−５−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ） ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９ （ｍ，１Ｈ） ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｍ，１Ｈ）， １．４９（ｍ，１Ｈ）， １．３９（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝５．４１１ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３３． （Ｓ）−５−（（２−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ） ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， １Ｈ）， ７．５３ （Ｑ，，１Ｈ） ７．３７（ｔ， １Ｈ）， ７．２９（ｔ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ，１Ｈ）， ２．６２ （ｍ，１Ｈ） ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｍ，１Ｈ）， １．６２（ｍ，１Ｈ）， １．４６ （ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝５．０５８ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３４． （Ｓ）−５−（（２，３−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ，，１Ｈ）， ７．５２（ｔ， １Ｈ）， ７．５０（ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．７７ （ｍ，１Ｈ）， ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ，１Ｈ）， １．６１（ｍ，１Ｈ）， １．４８ （ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４０５ ［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝５．１６９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３５． （Ｓ）−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ，１Ｈ）， ７．８７ （ｄ，，１Ｈ）， ７．３４（ｄ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ，１Ｈ）， ２．７９ （ｍ，１Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｍ，１Ｈ）， １．６３（ｍ，１Ｈ）， １．４５ （ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８４ ［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝３．８４９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３６． （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

（Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド（２０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）にピロリジン（７３．４ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ）を入れて室温で１時間攪拌した。反応完結後、エチルアセテートと水で抽出した。集められた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後に減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ ｉｎ ＤＣＭ）で精製して所望の目的化合物（３．６ｍｇ、収率１６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４） δ ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２−３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， １Ｈ）， ２．６６−２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９−２．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７−１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４３９ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝４．１１９ （ＨＰＬＣ条件１）．

実施例３７． （Ｓ）−５−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例３６の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４） δ ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２−３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， １Ｈ）， ２．６６−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８５−１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．７４７−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．６３ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４５３［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝４．３５１ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３８． （Ｓ）−５−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例３６の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ_３ＯＨ−ｄ_４） δ ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．１０−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６１−３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２−３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， １Ｈ）， ２．６７−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４５５［Ｍ＋Ｈ］． ｔ_Ｒ＝４．４７９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）

実施例３９． ５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９−４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４−３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９−２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．９８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３５８ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．６２５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４０． ５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ６．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７３ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．０８ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）．

実施例４１． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１４−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２３−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５−１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５５−１．５０ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８６ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７５５ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４２． （Ｓ）−５−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４−１．６８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８−１．４８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３７２ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７７２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４３． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２６−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｑ， ２Ｈ）， ３．３２−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７−３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７−１．６９ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７−１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｔ， ３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４００ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７８２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４４． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５６−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７−０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ６Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４１４ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．８８９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４５． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２７−４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２９−３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．０９ （ｍ， ７Ｈ）， １．９７−１．１５ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４３０ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７４２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４６． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４７−４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６−３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６−３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７−１．６５ （ｍ， １０Ｈ）， １．５５−１．２２ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４５６ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７８９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４７． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９−４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６−３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１−３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９５−２．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．６５ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６−１．５０ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ５３３ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７８９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４８． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２５−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６−１．６５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５６−１．４８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３８８ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．９６９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例４９． （Ｓ）−５−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４８−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７−３．０７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７３−２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３−１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６−１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．７６−１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６−１．４８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４９７ ［ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．７３２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例５０． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例２の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ６．７３ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｍ， １Ｈ）． ４０１ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．２６ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）．

実施例５１． ５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例３９で合成された５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（７ｍｇ、６．５８ｕｍｏｌ）とメタノール（８ｍＬ）を入れ、水素ガス下で室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して目的化合物を４４ｍｇ（５５．８％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３６２ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．４６２ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例５２． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の製造

前記実施例５１の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１４−４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４−２．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３ （ｔ， ２Ｈ）， １．８２−１．４７ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ３９０ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝１．５９９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件２）．

実施例５３． （Ｓ）−５−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例５１の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｑ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）． ３９１ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝４．９７ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）．

実施例５４． （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（３−フルオロフェネチル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例５１の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， １Ｈ）， ６．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１−１．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５３ （ｍ， １Ｈ）． ４０５ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝５．０９ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）．

実施例５５． ５−（３−フルオロフェネチル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドの製造

前記実施例５１の方法を応用して目的化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２−３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）． ３７７ ［Ｍ＋１］． ｔ_Ｒ＝４．９１ ｍｉｎ （ＨＰＬＣ条件１）．

[実験例]
実験例１．キナーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物に対するプロテインキナーゼの阻害活性（％阻害能）を測定するために、下記の表１に示したキナーゼパネル（ｆｕｌｌ ｋｉｎａｓｅ ｐａｎｅｌ）で生化学的アッセイを行った。実験化合物としては、前記実施例２２で合成された（Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドを用いた。

下記の表１には、実験化合物を１μＭ単一濃度処理時におけるキナーゼの阻害効能を測定した結果を示す。

実験例２．Ｂａ／Ｆ３細胞株に対する阻害活性の測定
ＦＬＴ３突然変異遺伝子を発現するＢａ／Ｆ３細胞株を９０％ ＲＰＭＩ、１０％ ＦＢＳ、抗生剤（Ｗｅｌｇｅｎｅ）が含まれた培養液で培養した。Ｂａ／Ｆ３細胞株をＴＣ−ｔｒｅａｔｅｄ ９６ウェルプレート（ＳＰＬ）に５千個を１００ｕＬずつ入れた後、ジメチルスルホキシドに希釈させた試験化合物（１ｍＭ濃度から３ｐｏｉｎｔずつ希釈、総１０個の濃度）を１ｕＬずつ注入した。その後、細胞培養インキュベータにおいて７２時間インキュベーションした。Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）溶液５０ｕＬを入れ、常温で１０分間保管した後、判読機（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使って発光強度を測定した。試験化合物の最終濃度別に発光強度をグラフで示し、ＧＩ_５０値をＰｒｉｓｍ ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使って求めた。

ＦＬＴ３突然変異遺伝子のないｐａｒｅｎｔａｌ Ｂａ／Ｆ３細胞株は、９０％ ＲＰＭＩ、１０％ ＦＢＳ、抗生剤（Ｗｅｌｇｅｎｅ）が含まれた培養液において最終濃度が１ｎｇ／ｍＬになるようにｍｏｕｓｅ ＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を入れた培養液を用いて培養した。前記と同様の方法によって活性を測定した。

下記の表２には、Ｐａｒｅｎｔａｌ Ｂａ／Ｆ３、ＦＬＴ３−ＩＴＤ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ、ＦＬＴ３−Ｄ８３５Ｙ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ−Ｆ６９１Ｌ−Ｄ８３５Ｙ細胞に対する各実験化合物の成長阻害活性を測定した結果を示す。

一方、本発明に係る前記化学式１で表される新規化合物は目的に応じて種々の形態に製剤化が可能である。次は本発明に係る前記化学式１で表される化合物を活性成分として含有させた幾つかの製剤化方法を例示したものであり、本発明がこれらに限定されるものではない。

［製剤例］薬剤の製造方法
製剤例１．錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩い取った後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ ０．８ｍｇおよびマグネシウムステアレート０．１ｍｇを混合し加圧して錠剤に作った。
製剤例２．錠剤（湿式造粒）
活性成分５．０ｍｇを篩い取った後、ラクトース１６．０ｍｇとデンプン４．０ｍｇを混ぜた。ポリソルベート８０ ０．３ｍｇを純粋な水に溶かした後、この溶液の適当量を添加した後に微粒化した。乾燥後に微粒を篩い取った後、コロイダルシリコンジオキシド２．７ｍｇおよびマグネシウムステアレート２．０ｍｇと混ぜた。微粒を加圧して錠剤に作った。
製剤例３．粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩い取った後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、マグネシウムステアレート０．２ｍｇと共に混ぜた。混合物を適当な装置を用いて丈夫なＮｏ．５ゼラチンカプセルに充填した。
製剤例４．注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。

Claims (9)

1. （Ｓ）−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−４−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（３−ニトロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（３−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−ニトロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（６−フルオロピリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   メチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエート；
   （Ｓ）−５−（（２−フルオロピリジン−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（ｐ−トリルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   ５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   ５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（チオフェン−３−イルエチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   からなる群より選択されることを特徴とする、化合物。
2. （Ｓ）−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   メチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエート；
   （Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド
   からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
3. （Ｓ）−５−（フェニルエチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−クロロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（４−シアノフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−５−（（３，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   メチル（Ｓ）−４−（（５−（ピペリジン−３−イルカルバモイル）−４−ウレイドチオフェン−２−イル）エチニル）ベンゾエート；
   （Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド；
   （Ｓ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−５−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミド
   からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
4. （Ｓ）−５−（（３−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物が活性成分として含まれている、癌疾患の治療、予防および軽減用薬学的組成物。
6. 前記癌疾患は、胃癌、肺癌、肝臓癌、大腸癌、小腸癌、すい臓癌、脳癌、骨癌、黒色腫、乳癌、硬化性腺症、子宮癌、子宮頸部癌、頭頸部癌、食道癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、腎臓癌、肉腫、前立腺癌、尿道癌、膀胱癌、血液癌、リンパ腫、乾癬または線維腺腫の中から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物が活性成分として含まれている、急性骨髄性白血病の治療、予防および軽減用薬学的組成物。
8. 下記の製造工程：
   （第１ステップ）下記化学式２で表される２−（Ｂｏｃ保護されたカルボキシアミド）−３−アミノ−５−ブロモ−チオフェンと下記化学式３で表されるトリメチルシリルアセチレンを反応させて、チオフェンのＣ５位にアセチレン基が導入された下記化学式４：
   

   

   （前記反応式において、Ｒ _２ は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、ＴＭＳはトリメチルシリル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   で表される化合物を製造する工程；
   （第２ステップ）下記化学式４で表される化合物からトリメチルシリル（ＴＭＳ）保護基を脱離させて、下記化学式５：
   

   

   （前記反応式において、Ｒ _２ は水素原子であり、ｎは１〜３の整数であり、ＴＭＳはトリメチルシリル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   で表される化合物を製造する工程；
   （第３ステップ）下記化学式５で表される化合物と下記化学式６で表されるハライド化合物を反応させて、下記化学式７で表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、Ｒ _１ はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１−６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｃ _１−６ アルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｍ −Ｃ _１−６ アルコキシ（この時、ｍは１〜６の整数）、テトラヒドロ−２Ｈピラニル、ピペリジニル、４−（アセチル）−ピペリジニル、４−（Ｃ _１−６ アルキルスルホニル）−ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群より選択された０〜３個の置換基であり、Ｒ _２ は水素原子でありＡはフェニル基；チオフェニル基；インダゾリル基；ピリジニル基；ピリミジニル基；ピラジニル基；またはピラゾリル基であり、ｎは１〜３の整数であり、Ｘはハロゲン原子であり、ＴＭＳはトリメチルシリル基であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程；
   （第４ステップ）下記化学式７で表される化合物と下記化学式８で表されるトリクロロアセチルイソシアネートを反応させて、下記化学式９で表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、ＺはＯであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは第３ステップで定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程；
   （第５ステップ）下記化学式９で表される化合物からトリクロロアセチル（Ｃｌ_３ＣＣ（Ｏ）−）基を除去して、下記化学式１０で表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、ＺはＯであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは第３ステップで定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程；および
   （第６ステップ）下記化学式１０で表される化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱離させて、下記化学式１ａで表される化合物：。
   

   

   （前記反応式において、ＺはＯであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａおよびｎは第３ステップで定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程
   を含む、２，３，５−置換チオフェン化合物の製造方法。
9. 下記の製造工程：
   （Ａステップ）下記化学式２で表される２−（Ｂｏｃ保護されたカルボキシアミド）−３−アミノ−５−ブロモ−チオフェンと下記化学式１１で表されるアセチレン化合物を反応させて、チオフェンのＣ５位にアセチレン基が導入された下記化学式７で表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、Ｒ _１ はハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ _１−６ アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ _１−６ アルキル、−Ｓ（Ｏ） _２ −Ｃ _１−６ アルキル、−（ＣＨ _２ ） _ｍ −Ｃ _１−６ アルコキシ（この時、ｍは１〜６の整数）、テトラヒドロ−２Ｈピラニル、ピペリジニル、４−（アセチル）−ピペリジニル、４−（Ｃ _１−６ アルキルスルホニル）−ピペリジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群より選択された０〜３個の置換基であり、Ｒ _２ は水素原子でありＡはフェニル基；チオフェニル基；インダゾリル基；ピリジニル基；ピリミジニル基；ピラジニル基；またはピラゾリル基であり、ｎは１〜３の整数であり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程；
   （Ｂステップ）下記化学式７で表される化合物と前記化学式８で表されるトリクロロアセチルイソシアネートを反応させて、下記化学式９で表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、ＺはＯでありＲ_１、Ｒ_２、ＡおよびｎはＡステップで定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程；
   （Ｃステップ）下記化学式９で表される化合物からトリクロロアセチル（Ｃｌ_３ＣＣ（Ｏ）−）基を除去して、下記化学式１０で表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、ＺはＯであり、Ｒ_１、Ｒ_２、ＡおよびｎはＡステップで定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程；および
   （Ｄステップ）下記化学式１０で表される化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基を脱離させて、下記化学式１ａで表される化合物：
   

   

   （前記反応式において、ＺはＯであり、Ｒ_１、Ｒ_２、ＡおよびｎはＡステップで定義したとおりであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
   を製造する工程
   を含む、２，３，５−置換チオフェン化合物の製造方法。