KR102578970B1 - 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도 - Google Patents

2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 난소암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 난소암에 대한 증식 억제 활성이 우수하여 난소암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도{Use of 2,3,5-Substituted Thiophene Compound for Prevention, Improvement or Treatment of Ovarian Cancer}
본 발명은 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도에 관한 것이다.
난소암은 미국에서 2008년 22,000명이 새로운 환자로로 등록되고, 15,000명이 사망하는 부인암중에서 가장 치명적인 암종이며(Jemal et al., 2008), 미국에서 2017년 22,400명이 새로운 환자로 등록이 되고 있으며, 14,000명이 사망하며, 암으로 사망하는 환자의 2.3%에 해당한다. 28개의 유럽국가에서 2002년에서 2012년 난소암으로 사망률이 10% 감소하였으며, 같은 기간 미국에서는 16% 감소하였다.
난소암의 모든 병기 (stage I-IV)에서 수술로 치료가 시작되지만 적은 %만이 수술이 가능하다. 70%이상 환자가 Stage III기 이상으로 광범위한 전이가 진행된 환자이다. 2014년 미국에서 난소암의 5년 모든 병기에서 생존률은 46%이며, 국소의 경우 92%, 전이단계에서 29%로 급격히 감소하였다. 수술이후 진행성환자에게 cisplatin 또는 paclitaxel과같은 adjuvant 화학요법이 시행되며, 초기에 70%이상의 경우 platinum과 taxane병용요법으로 serum의 CA-125 레벨, CT scan에 의한 영상학적인 방법으로 임상적 완전관해의 효능결과를 얻는다.
이러한 임상적 완전관해에도 불구하고, Stage III기의 경우 25%, Stage IV기의 경우 10%미만으로 5년 생존률이 낮으며(McGuire et al., 1996), 화학요법의 저항성으로 인하여 대부분 재발 후 사망에 이르게 된다.
난소암의 치료에서 일반적인 화학요법제의 한계에 따라, 신생혈관저해 신호전달체계를 표적으로하는 Bevacitumab이 임상적 효능의 향상을 보여 주었으며, 재발난소암 환자의 18%에서 반응률을 보고하였다(Burger et al., 2007; Cannistra et al., 2007).
난소암환자에서 gemline BRCA1과 BRCA2유전자의 변이정도는 8~18%정도이며, 특이 유대인의 경우 더 높은 것으로 알려져있다. BRCA1/2돌연변이의 경우 BRCA1/2의 기능과 homologous recombination에 영향을 미치며, 난소암환자의 5%에서 somatic BRCA1/2돌연변이가 발견되었다. Advanced Serous ovarian cancer와 TNBC환자군 46명대상으로 진행된 Olaparib의 임상2상에서 전체적인 반응률은 23.9%로 관찰되었다(Gelmon et al., 2010).
현재, 기존 난소암 치료제의 경우 부작용이 크고 난소암 전이를 통한 재발로 5년 생존율이 낮은 상황으로 기존 치료제와 병용 치료 시, 추가 독성이 적고 난소암 전이 억제를 통한 생존율 향상이 가능한 새로운 신약 개발이 필요한 상황임. 따라서, 새로운 난소암 표적 신약 개발을 통해 두 요소(추가 독성이 없고 전이 억제 효능 우수)를 충족하는 의약품 개발이 시급한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 난소암의 치료에 효과적인 치료제를 발굴하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
대한민국 특허공개 제10-2019-0124668호
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공하는 것이다:
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 약학적 조성물에 유효성분으로 포함되는, 화학식 1로 표시되는 화합물은 (S)-5-((3-플루오로페닐)에티닐)-N-(피페리딘-3-일)-3-유레이도 싸이오펜-2-카복스아마이드((S)-5-((3-fluorophenyl)ethynyl)-N-(piperidin-3-yl)-3-ureido thiophene-2-carboxamide)이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암, 재발성 상피주변복막암(Recurrent EpitheliAl peritoneal), 난관암(fallopian) 및 고급장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer) 중 어느 하나일 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 난소암, 특히 난소암 중에서도 TP53 돌연변이 난소암의 억제 능력이 우수하다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 시스플라틴(Cisplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel) 및 토포테칸(Topotecan)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 조성물은 올라파립(Olaparib)을 더 포함할 수 있다.
이 화합물은 단독으로 사용되거나, 시스플라틴, 파클리탁셀, 토포테칸 및/또는 올라파립 등 기존의 항암제와 병용하여 사용될 수 있으며, 병용 사용될 경우, 기존 항암제의 난소암 치료 효과를 현저히 증진시킬 수 있다.
시스플라틴은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되는 항암제이나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신장독성, 난청, 체내 전해질 이상, 쇼크 및 말초신경 이상 등과 같은 부작용을 수반하는 경우가 많다. 파클리탁셀은 난소암에 대한 대표적인 항암제이나, 탈모, 위장장애, 오심, 구토, 손발저림 및 알레르기 반응 등과 같은 부작용을 수반한다. 토포테칸은 광범위하게 퍼진 난소암, 소세포 폐암, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 진행 자궁경부암 등에 사용되는 항암제이나 골수억제로 인한 백혈구감소증, 혈소판감소증, 탈모증, 호흡장애 등과 같은 부작용을 수반한다. 올라파립은 PARP를 타겟으로 하는 표적항암제이나, 오심, 빈혈, 피로, 구토, 호중구감소증, 호흡기감염, 백혈구감소증, 설사 및 두통 등과 같은 부작용을 수반한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물이 시스플라틴, 파클리탁셀, 토포테칸 및/또는 과 병용하여 사용될 경우, 각각 사용될 때보다 난소암의 억제 효과가 현저히 상승하는 것으로 확인되었다. 따라서, 기존에 난소암 치료에 사용되었던 항암제를 단독으로 사용할 때보다 낮은 농도로 투여할 수 있어, 위와 같은 각 항암제에 의한 부작용 발생을 감소시킬 수 있으므로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 난소암의 예방 또는 치료에 병용되어 유용하게 활용될 수 있다.
또한, 본 발명의 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 올라파립과 병용투여될 경우, 상승효과를 나타내므로, 특히 올라파립과 병용되어 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 난소암의 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료, 방사선 치료 및/또는 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 약제의 제조에 통상적으로 이용되는 것으로써, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington: the science and practice of pharmacy 22nd edition (2013)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 더 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001 내지 1000㎎/kg일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여시 다양한 제형으로 투여될 수 있는데, 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등의 형태로 투여될 수 있으며, 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물을 경구투여 제형으로 제형화할 경우, 이의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 광물유가 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 또한, 제제화에 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함하여 조제될 수 있으며, 상기 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여될 수 있으며, 예를 들어, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 방법을 통하여 투여되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
비경구 투여용 제형으로의 제제화는, 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조하는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 멸균되고, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 난소암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 난소암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하며, 난소암 중 특히 TP53 돌연변이 난소암에 우수한 항암효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 투여 하기 전, 화학식 1로 표시되는 화합물에 효과를 보이는 환자군을 선별하는 동반진단(Companion Diagnosis) 단계를 더 포함할 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 TP53 돌연변이 난소암 진단 방법에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "동반진단"은 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 진단을 말한다.
본 발명의 다른 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 난소암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
본 발명의 식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있으며, 유효성분인 화학식 1로 표시되는 화합물을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예를 들어, 포도당, 과당 등), 디사카라이드(예를 들어, 말토스, 슈크로스 등), 및 폴리사카라이드(예를 들어, 덱스트린, 시클로덱스트린 등)와 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올일 수 있다. 상기 향미제는 천연 향미제(타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및/또는 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 포함할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 식품학적으로 허용 가능하거나 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 식품 조성물로 제제화될 수 있다. 상기 식품 조성물의 제제 형태는 정제, 캡슐제, 분말, 과립, 액상, 환, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 또는 점적제 등일 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 비타민 A 아세테이트, 비타민 E, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비오틴, 니코틴산 아마이드, 엽산, 판토텐산 칼슘으로 이루어진 비타민 혼합물, 및 황산 제1철, 산화아연, 탄산마그네슘, 제1 인산칼륨, 제2 인산칼륨, 구연산칼륨, 탄산칼슘 및 염화마그네슘 등 당 업계에서 통상적으로 첨가할 수 있는 하나 이상의 무기질을 포함할 수 있다.
필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함할 수 있다. 붕해제는 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토니트, 잔탄검 등을 포함할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 식품 조성물에 통상의 기술자에게 알려져 있는 다양한 제형의 제조방법을 적용하여 다양한 식품을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 식품 조성물은 음료나 환, 분말 등과 같은 통상의 건강기능식품 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암, 재발성 상피주변복막암(Recurrent EpitheliAl peritoneal), 난관암(fallopian) 및 고급장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer) 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 TP53 돌연변이 난소암 세포주의 증식 억제 능력이 특히 우수하므로, TP53 돌연변이 난소암의 예방 또는 개선에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 난소암 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 난소암에 대한 증식 억제 활성이 우수하여 난소암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 (A) CAOV3, (B) OVCAR3, (C) SK-OV-3 및 (D) SW626 난소암 세포주에 대한 시스플라틴, 및 시스플라틴과 PHI-101 병용 제제에 대한 IC50값을 나타낸 그래프이다.
도 2는 (A) CAOV3, (B) OVCAR3, (C) SK-OV-3 및 (D) SW626 난소암 세포주에 대한 파클리탁셀, 및 파클리탁셀과 PHI-101 병용 제제에 대한 IC50값을 나타낸 그래프이다.
도 3은 (A) CAOV3, (B) OVCAR3, (C) SK-OV-3 및 (D) SW626 난소암 세포주에 대한 토포테칸, 및 토포테칸과 PHI-101 병용 제제에 대한 IC50값을 나타낸 그래프이다.
도 4는 연속 희석된 PHI-101의 96-웰 플레이트 배열을 나타낸 그림이다.
도 5는 연속 희석된 올라파립의 96-웰 플레이트 배열을 나타낸 그림이다.
도 6은 PHI-101 및 올라파립 연속 희석액 처리 배열 및 농도를 나타낸 그림이다.
도 7은 CAOV3 난소암 세포주에 대한 (A) 올라파립, (B) PHI-101, 및 (C) 올라파립과 PHI101 병용 제제의 IC50값을 나타낸 그래프이다.
도 8은 OVCAR3 난소암 세포주에 대한 (A) 올라파립, (B) PHI-101, 및 (C) 올라파립과 PHI101 병용 제제의 IC50값을 나타낸 그래프이다.
도 9는 SK-OV3 난소암 세포주에 대한 (A) 올라파립, (B) PHI-101, 및 (C) 올라파립과 PHI101 병용 제제의 IC50값을 나타낸 그래프이다.
도 10은 CAOV3 난소암 세포주에 대한 올라파립과 PHI101 병용 제제의 상승효과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 OVCAR3 난소암 세포주에 대한 올라파립과 PHI101 병용 제제의 상승효과를 나타낸 그래프이다.
도 12는 SK-OV3 난소암 세포주에 대한 올라파립과 PHI101 병용 제제의 상승효과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 하나 이상의 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 난소암 세포주 배양 및 희석
5% CO2의 37℃ 조건으로 100mm 배양접시(culture dish)(SPL)에서, CAOV3 난소암 세포주는 DMEM(Dulbeco's Modified Eagle Medium) 배지를 사용하여 배양하였으며, OVCAR3, SK-OV-3 및 SW626 난소암 세포주는 RPMI1640 배지를 사용하여 배양하였다. 그 후, PBS(Phosphate-buffered saline)(Biosesang)를 사용하여 각 세포주를 3000 cells/80㎕로 희석하여 준비하였다.
실시예 2. 난소암 세포주에 대한 PHI-101의 억제 활성 확인
1-1. 난소암 세포주에 대한 억제 활성 평가
실시예 1에서 희석한 각 난소암 세포주 90㎕에, 1/2씩 연속 희석(serial dilution)한 화학식 1로 표시되는 화합물(이하, 'PHI-101'이라 함), 시스플라틴(Cisplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 프렉사서팁(Prexasertib) 또는 토포테칸(Topotecan)을 10㎕씩 처리하여 처리시작농도가 100μM이 되도록 처리하고, 5% CO2의 37℃ 조건에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 후, Celltiter glo assay 키트(Promega)를 사용하여 세포수를 측정하고, 이를 PHI-101 또는 항암제를 처리하지 않은 대조군에 대한 비율로 나타내어 세포 생존력을 평가하였다.
[화학식 1]
PRIZM 소프트웨어를 이용하여 S자 곡선(sigmoidal curve)으로 IC50을 계산한 결과, 각 난소암 세포주에 대한 각 단독 제제의 IC50은 하기 표 1과 같은 것으로 확인되어, 기존 항암제 대비 난소암 세포주에 대한 PHI-101의 우수한 억제 능력이 확인되었다.
난소암
세포주		 IC50(μM)
PHI-101 시스플라틴 파클리탁셀 올라파립 프렉사서팁 토포테칸
CAOV3 0.5 3.5 3.6 59.74 - 3.9
OVCAR3 2.7 4.4 5.7 96.51 6.3 8.3
SK-OV3 5.6 12.3 113.6 114.1 - 3.7
SW626 3.6 8.0 29.8 147.2 - 14.4
1-2. TP53 돌연변이 난소암 세포주에 대한 선택적인 억제 활성 확인
PHI-101의 선택적 억제 활성을 평가하기 위하여, 각 세포주의 특징과 PHI-101의 난소암 세포주 억제 활성을 하기 표 2와 같이 조사하였다.
난소암
세포주		 PHI-101
IC50(μM)		 EGFR
Expression		 ER
Expression		 CCNE1 TP53
Mutation		 PI3K
Mutation 		BRCA
Mutation
CAOV3 0.5 ++ - Amp, High
Unamp, Low		 + - loss of heterozygosity
OVCAR3 2.7 ++ + + -
SK-OV3 5.6 + ++ - +
SW626 3.6 + / + /
그 결과, PHI-101은 TP53 돌연변이 난소암 세포주에 대해 더욱 우수한 억제 활성을 나타내는 것으로 확인되어, P53 돌연변이 난소암 세포주에 대한 PHI-101의 선택적인 억제 활성을 확인하였다.
실시예 3. 난소암 세포주에 대한 항암제 병용 제제의 억제 활성 확인
실시예 1에서 희석한 각 난소암 세포주 90㎕에, 1/2씩 연속 희석(serial dilution)한 PHI-101을 10㎕씩 처리하여 최종 농도가 최고 100μM이 되도록 처리하고, 5% CO2의 37℃ 조건에서 1시간 배양한 후, 시스플라틴(Cisplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel) 또는 토포테칸(Topotecan)을 각 세포주에 대한 IC50 농도로 처리하였다. 그 후, 5% CO2의 37℃ 조건에서 72시간 동안 배양하고, Celltiter glo assay 키트(Promega)를 사용하여 세포수를 측정하고, 이를 병용 제제를 처리하지 않은 대조군에 대한 비율로 나타내어 세포 생존력을 평가하였다.
PRIZM 소프트웨어를 이용하여 S자 곡선으로 IC50을 계산한 결과, PHI-101은 시스플라틴(도 1), 파클리탁셀(도 2) 또는 토포테칸(도 3)과 병용될 경우 단독 사용 대비 더 낮은 IC50을 나타내는 것으로 나타나, 난소암 세포주에 대한 PHI-101의 우수한 병용 효과가 확인되었다(표 3).
난소암
세포주		 IC50(μM)
PHI-101 시스플라틴 파클리탁셀 토포테칸
- PHI-101 - PHI-101 - PHI-101
CAOV3 0.5 3.5 0.096 3.6 0.17 3.9 0.016
OVCAR3 2.7 4.4 0.005 5.7 - 8.3 0.068
SK-OV3 5.6 12.3 0.482 113.6 - 3.7 0.025
SW626 3.6 8.0 - 29.8 - 14.4 0.015
실시예 4. 난소암 세포주에 대한 PHI-101 및 올라파립의 상승효과 확인
4-1. PHI-101 및 올라파립 처리시작농도 확립
Combination index 실험에서 PHI-101 및 올라파립의 정수비가 성립되는 농도를 확립하기 위하여, IC50 값이 상대적으로 낮은 PHI-101의 IC50 농도 1x를 기준으로, 올라파립의 IC50의 값을 바탕으로 PHI-101 및 올라파립의 정수비를 표 4와 같이 구하였다.
IC50 CAOV3 OVCAR3 SK-OV3 SW626
PHI-101 0.5235(x1) 2.757(x1) 5.604(x1) 3.636(x1)
올라파립 29.39(x56) 94.4(x34) 162.6(x29) 147.2(x40)
처리시작농도는 dose 농도구배에서 IC50 값이 중간에 올 수 있도록 IC50농도의 23배 해준 농도로 표 5와 같이 정하였다.
구분 처리시작농도(μM)
CAOV3 OVCAR3 SK-OV3 SW626
PHI-101 4 22 45 29
올라파립 224 748 1305 1160
4-2. PHI-101 및 올라파립 연속 희석액 준비
PHI-101 및 올라파립은 표 5와 같은 비율로 물질 stock과 배지를 혼합하여 10x solution으로 준비하였다.
난소암 세포주 물질 10x solution
농도 혼합비
stock 배지
CAOV3 PHI-101 40μM 10mM stock 1.2mM DMEM 298.8㎕
올라파립 2.24mM 50mM stock 13.45mM DMEM 286.55㎕
OVCAR3 PHI-101 220μM 50mM stock 1.32mM RPMI 298.68㎕
올라파립 7.48mM 50mM stock 44.9mM RPMI 255.1㎕
SK-OV3 PHI-101 450μM 50mM stock 2.7mM RPMI 297.3㎕
올라파립 13.05mM 50mM stock 78.3mM RPMI 221.7㎕
준비한 10x solution를 150㎕ 배지가 들어있는 6개의 E-tube에 150㎕ 씩 1/2 연속 희석(serial dilution)한 다음, PHI-101 96-웰 플레이트(도 4) 및 올라파립 96-웰 플레이트(도 5)를 각각 준비하고, 연속 희석된 PHI-101 또는 올라파립을 해당 플레이트에 웰 당 30㎕씩 분주하였다. 물질이 들어가지 않는 웰에는 배지를 30㎕씩 분주하였다.
4-3. PHI-101 및 올라파립 연속 희석액 처리
실시예 1에서 희석한 각 난소암 세포주 80㎕가 분주된 96-웰 플레이트에, 실시예 4-2에서 준비한 PHI-101 플레이트 및 올라파립 플레이트의 연속 희석액을 JANUS를 이용하여 도 6과 같이 해당 위치의 웰에 웰 당 10㎕ 씩 분주하여 최종 부피가 100㎕가 되도록 처리하였다. 그 후, 5% CO2의 37℃ 조건에서 72시간 동안 배양하였으며, 3반복으로 진행하였다.
4-4. PHI-101 및 올라파립의 상승작용 확인
실시예 4-3에서 연속 희석액 처리한 각 난소암 세포주에 대하여, Celltiter glo assay 키트를 사용하여 세포수를 측정한 다음, 이를 PHI-101 및 올라파립을 처리하지 않은 대조군에 대한 비율로 나타내어 세포 생존력을 측정한 다음, PRIZM 소프트웨어를 이용하여 S자 곡선으로 IC50을 계산하였다.
그 결과, CAOV3(도 7), OVCAR3(도 8) 및 SK-OV3(도 9) 난소암 세포주에 대한 PHI-101, 올라파립, 및 PHI-101 및 올라파립 병용의 IC50은 표 7과 같이 확인되었다.
난소암
세포주		 IC50
PHI-101 올라파립 PHI-101 + 올라파립
CAOV3 0.8727 59.74 0.2304
OVCAR3 3.495 96.51 0.2613
SK-OV3 4.389 114.1 1.538
그 후, CalcuSyn software를 이용하여 표 8의 Combination Index(CI)를 기준으로, PHI-101 및 올라파립 처리 농도에 따른 각 난소암 세포주에 대한 CI를 구하고 물질 간의 상승작용(synergism) 여부를 평가하였다.
Range of CI Symbol Description
<0.1 +++++ Very strong synergism
0.1-0.3 ++++ Strong synergism
0.3-0.7 +++ Synergism
0.7-0.85 ++ Moderate synergism
0.85-0.90 + Slight synergism
0.90-1.10 ± Nearly additive
1.10-1.20 - Slight antagonism
1.20-1.45 -- Moderate antagonism
1.45-3.3 --- Antagonism
3.3-10 ---- Strong antagonism
>10 ----- Very strong antagonism
그 결과, CAOV3의 CI는 표 9와 같이 확인되었으며, 가장 저농도를 제외하고 전반적인 농도구간에서 CoA PHI-101과 올라파립 사이에 상승효과가 확인되었다(도 10). OVCAR3의 CI는 표 10과 같이 확인되었으며, 모든 농도구간에서 대체적으로 CoA PHI-101과 올라파립 사이에 상승효과가 확인되었다(도 11). 또한, SK-OV-3의 CI는 표 10과 같이 확인되었으며, 고농도와 저농도 구간에서 부분적으로 상승효과가 나타난 것으로 확인되었다(도 12).
CoA PHI-101 [uM] Olaparib
[uM] 		MEAN SD N CI Symbol Description
4 224 14.4933 1.464023 6 0.983 ± Nearly additive
2 112 20.33794 0.691246 6 0.757 ++ Moderate synergism
1 56 18.61397 1.260451 6 0.337 +++ Synergism
0.5 28 26.68044 1.384589 6 0.282 ++++ Strong synergism
0.25 14 42.41976 1.606439 6 0.33 +++ Synergism
0.125 7 66.74697 4.855919 6 0.655 +++ Synergism
0.063 3.5 82.66504 1.514114 6 1.267 -- Moderate antagonism
0 0 103.3429 2.84175 6 　 　 　
CoA PHI-101 [uM] Olaparib
[uM] 		MEAN SD N CI Symbol Description
22 748 1.170565 0.18243 6 0.715 ++ Moderate synergism
11 374 6.415769 0.766374 6 0.962 ± Nearly additive
5.5 187 16.099 0.868553 6 0.963 ± Nearly additive
2.75 93.5 25.49289 1.298739 6 0.74 ++ Moderate synergism
1.375 46.75 29.99805 2.380713 6 0.441 +++ Synergism
0.688 23.375 33.50719 2.512548 6 0.251 ++++ Strong synergism
0.344 11.688 44.87906 2.467262 6 0.186 ++++ Strong synergism
0 0 101.2941 1.784185 6 　 　 　
이와 같은 결과를 통하여, PHI-101은 올라파립과의 상승효과에 의하여 난소암에 효과적으로 적용될 수 있음이 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암, 재발성 상피주변복막암(Recurrent EpitheliAl peritoneal), 난관암(fallopian) 및 고급장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer) 중 어느 하나인 것인 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    .

  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 시스플라틴(Cisplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel) 및 토포테칸(Topotecan)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제를 더 포함하는 것인 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 올라파립(Olaparib)을 더 포함하는 것인 난소암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 난소암 예방 또는 개선용 식품 조성물로서 상기 난소암은 TP53 돌연변이 난소암, 재발성 상피주변복막암(Recurrent EpitheliAl peritoneal), 난관암(fallopian) 및 고급장액성 난소암(high grade serous ovarian cancer) 중 어느 하나인 것인 난소암 예방 또는 개선용 식품 조성물:
    [화학식 1]
    .


  6. 삭제
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