BR112018016729B1 - Novo composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, utilizado como inibidor de proteína quinase - Google Patents

Novo composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, utilizado como inibidor de proteína quinase Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a um novo composto de tiofeno, substituído nas posições 2,3,5, tendo atividade inibidora contra proteínas quinases, e ainda a um agente anticâncer, incluindo o dito composto como ingrediente ativo e um método para preparar o referido composto.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a um novo composto de tiofeno, substituído nas posições 2,3,5, tendo atividade inibidora contra proteínas quinases, e ainda a um agente anticâncer, incluindo o dito composto como ingrediente ativo e um método para preparar o referido composto.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A proteína quinase é uma enzima que catalisa a fosforilação de um grupo hidroxila posicionado nos resíduos de tirosina, serina e treonina presentes nas proteínas, e desempenha um papel importante na transdução de sinais de fatores de crescimento que causam o crescimento, diferenciação e proliferação de células.
[0003] A fim de manter a homeostase de um organismo, o sistema de transdução de sinal in vivo precisa manter um equilíbrio suave entre uma função ligada e desligada. No entanto, a mutação ou sobrexpressão de uma proteína quinase específica interrompe o sistema de transdução de sinal em células normais (geralmente em um estado em que a transdução de sinal in vivo é continuada), desse modo, causando várias doenças como câncer, inflamação, doença metabólica e doença do cérebro. Exemplos de uma proteína quinase representativa que causa uma doença de crescimento celular anormal incluem Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl (T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/ciclina, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, FLT3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plkl, Ret, Syk, Tie2, TrtB e similares. Consequentemente, através do desenvolvimento de um composto tendo uma atividade inibidora seletiva contra uma quinase específicas entre várias proteínas quinases, foram realizados estudos no desenvolvimento de um agente anticâncer alvo.
[0004] Enquanto isso, a leucemia mieloide aguda (LMA) é uma das doenças fatais do sangue, sendo uma doença na qual as células sanguíneas são continuamente proliferadas, embora sejam anormalmente diferenciadas. O receptor de tirosina Fms-Like kianse-3 (FLT3) é geralmente expresso em uma célula-tronco hematopoiética e em uma célula progenitora, sendo um receptor de tirosina quinase que desempenha um papel importante na hematopoiese. O FLT3 é um dos genes mais frequentemente mutados em pacientes com leucemia mieloide aguda. No caso de cerca de 25% dos pacientes com LMA, os genes FLT3 são mutados para FLT3-ITD, e a mutação FLT3-ITD é um dos principais fatores que dificultam o diagnóstico precoce. Além da mutação FLT3-ITD, foram relatadas mutações pontuais (D835Y, D835V e D835F) do aminoácido D835 em uma alça de ativação. Essas mutações são descobertas em cerca de 10% dos pacientes com LMA e induzem a hiperatividade do FLT3, tornando o estado inativo do FLT3 instável. As mutações hiperativas, como as mutações pontuais de FLT3-ITD e FLT3-D835, provocam a LMA, ao aumentar continuamente os sinais inferiores relacionados à diferenciação e à proliferação de células sanguíneas. Consequentemente, as mutações de FLT3 indutoras de LMA têm sido alvos de fármacos no desenvolvimento de um agente terapêutico alvo de LMA.
[0005] Como novos materiais candidatos a fármacos que adotam o FLT3 desenvolvidos até agora como um alvo, os compostos de lestaurtinib, sunitinib, sorafenib, quizartinib, tandutinib e similares entraram em ensaios clínicos. Foi relatado que todos os materiais candidatos exibem uma forte atividade contra o mutante FLT-ITD, no entanto, o quizartinib induziu os mutantes resistentes de FLT3-ITD + F691L, FLT3-ITD + D835Y, FLT3-ITD + F691L + D835Y (mutantes triplos), etc. Por conseguinte, existe uma necessidade urgente de desenvolver um novo composto que também tenha atividade inibidora contra a mutação pontual resistente à droga de FLT3 como um agente terapêutico alvo de leucemia mieloide aguda (LMA).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Problema Técnico
[0006] Consequentemente, um objetivo da presente invenção é proporcionar um novo composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, o qual possui uma atividade inibidora da proteína quinase.
[0007] Além disso, outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica, de utilidade para o tratamento, prevenção e alívio de doenças cancerosas, a composição farmacêutica contendo como um ingrediente ativo, um novo composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo, um solvato do mesmo ou um isômero do mesmo.
[0008] Além disso, ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar um método para preparar o composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, conforme acima mencionado.
Solução do Problema
[0009] A fim de solucionar os problemas acima mencionados, a presente invenção é caracterizada por um composto selecionado do grupo que consiste de um composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, representado pela seguinte Fórmula Química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato do mesmo, um solvato do mesmo e um isômero do mesmo: onde, na Fórmula Química 1: Z é O, S, ou NH, Y é um grupo C1-6 alquileno; um grupo C2-6 alquenileno; ou um grupo C2-6 alquinileno, A é um grupo C3-8 heterocicloalquila, compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio; um grupo C612 arila; ou um grupo C3-12 heteroarila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N e S, R1 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -(CH2)m-C1-6 alcóxi (no presente caso, m é um inteiro de 1 a 6), -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)2-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 heterocicloalquila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N, C6-12 arila, e C3-8 heteroarila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N, onde o número de substituições do substituinte R1 é de 0 a 3, e quando o substituinte R1 for heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, o substituinte R1 pode ser não substituído ou substituído por halo, C1-6 alquila, C1-6 alquil-C(O)- ou C1-6 alquil-S(O)2-, R2 e R3 são idênticos ou diferentes entre si e se constituem de um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo C1-6 alquila; um grupo C3-8 cicloalquila; um grupo C1-6 hidroxialquila; um grupo C1-6 haloalquila; um grupo C1-6 alcóxi; um grupo -C(O)- C1-6 alquila; um grupo -S(O)2-C1-6 alquila ou -NR4R5, R4 e R5 são idênticos ou diferentes entre si e se constituem de um átomo de hidrogênio; um grupo C1-6 alquila; um grupo C3-8 cicloalquila; um grupo C3-8 heterocicloalquila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N; ou um grupo C6-12 arila, e n é um inteiro de 1 a 3.
Efeitos da Invenção
[0010] Um composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, de acordo com a presente invenção apresenta excelente capacidade de inibir a atividade das seguintes proteínas quinases: ANKK1, BLK, BUB1, CHEK1, CHEK2, CSF1R, CSK, DAPK1, PDGFRA, PDGFRB, PHKG1, SRC, YANK1, DRAK1, DRAK2, FGR, FLT3, FLT4, FYN, HCK, PRKG2, SYK, TAK1, IRAK1, IRAK4, JAK3, KIT, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K4, RET, RIPK4, TNIK, TRKA, TRKB, YSK4, MEK1, MEK2, MEK5, MERTK, MINK, MKNK2, MLK1, MLK3, MST1, MST2, PAK4, PAK6, ULK1, e ULK2. Consequentemente, o composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, de acordo com a presente invenção, pode ser utilizado com o objetivo de tratar, prevenir e aliviar RELATÓRIO doenças cancerosas causadas por crescimento celular anormal.
[0011] Exemplos de doenças cancerosas que podem ser tratadas, prevenidas e aliviadas mediante o composto de acordo com a presente invenção podem incluir câncer gástrico, câncer do pulmão, câncer do fígado, câncer do cólon, câncer do intestino delgado, câncer do pâncreas, câncer do cérebro, câncer ósseo, melanoma, câncer da mama, adenose esclerosante, câncer uterino, câncer cervical, câncer da cabeça e pescoço, câncer do esôfago, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer renal, sarcoma, câncer da próstata, câncer da uretra, câncer da bexiga, malignidade hematológica (incluindo leucemia, mieloma múltiplo e síndrome mielodisplástica), linfoma (incluindo doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin), psoríase, fibroadenoma, e outras.
[0012] Em particular, o composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, de acordo com a presente invenção, apresenta uma atividade de suprimir a proliferação da linha celular de leucemia retentora de FLT3-ITD e da linha celular Ba/F3 e exibe excelente atividade de supressão contra mutantes pontuais resistente a fármacos (F691L, D835Y, e F691L/D835Y) de FLT3 e, assim, é eficaz no tratamento da leucemia mieloide aguda.
Modo da Invenção
[0013] Um sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, pode ser preparado por um método típico do segmento da técnica. O sal farmaceuticamente aceitável precisa ser menos tóxico para o corpo humano e não precisa afetar adversamente as atividades biológicas e propriedades físicas e químicas de um composto de origem (composto mãe). O sal farmaceuticamente aceitável consiste de um ácido livre farmaceuticamente utilizável, um sal de adição de ácido de um composto básico de Fórmula Química 1, um sal de metal alcalino (um sal de sódio, ou semelhante), um sal de metal alcalino-terroso (um sal de potássio ou semelhante), um sal de adição de base orgânica de um sal orgânico e de um ácido carboxílico de Fórmula Química 1, e um sal de adição de aminoácidos. O ácido livre que pode ser utilizado para a preparação do sal farmaceuticamente aceitável pode ser dividido em um ácido inorgânico e um ácido orgânico. Como ácido inorgânico, é possível usar ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido bromídrico e similares. Como ácido orgânico, é possível utilizar ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido maléico, ácido malônico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido embônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares. Exemplos de uma base orgânica que pode ser utilizada para a preparação do sal de adição de base orgânica incluem tris(hidroximetil)metilamina, dicicloexilamina e similares. Exemplos de um aminoácido que pode ser utilizado para a preparação da maioria dos aminoácidos que participam na formação do sal incluem um aminoácido natural, tal como, alanina e glicina.
[0014] O composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, inclui não apenas o sal farmaceuticamente aceitável acima mencionado, mas, também, todos os seus hidratos e solvatos. O sal farmaceuticamente aceitável acima mencionado pode ser preparado por um modo típico, por exemplo, dissolvendo o composto básico acima mencionado da Fórmula Química 1 em um solvente que pode ser misturado com água, tal como metanol, etanol, acetona e 1,4-dioxano, adicionando um ácido livre ou uma base livre e, depois, cristalizando ou recristalizando a mistura resultante.
[0015] Além disso, o composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, pode ter um ou mais centros assimétricos e, no caso do composto, um enantiômero ou um diastereômero podem estar presentes. Por conseguinte, a presente invenção inclui cada isômero ou uma mistura isomérica dos mesmos. Diferentes isômeros podem ser separados ou decompostos por um método típico, ou qualquer isômero predeterminado pode ser obtido por um método típico de síntese, ou por uma síntese estereoespecífica ou assimétrica.
[0016] Além disso, a presente invenção inclui derivados radioativos do composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, e estes compostos radioativos são úteis no campo da pesquisa biológica.
[0017] Um substituinte utilizado para definir o composto de acordo com a presente invenção será descrito em maiores detalhes, conforme exposto a seguir.
[0018] O termo "halo" ou "átomo de halogéneo", de acordo com a presente invenção, é um termo que pode ser trocado e usado, e significa cloro, flúor, bromo e iodo.
[0019] O termo "alquila" na presente invenção significa um grupo hidrocarboneto saturado alifático de cadeia linear, ramificada ou cíclica, tendo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente, 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos específicos do grupo alquila incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclopropilmetila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo ciclobutila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo terc-pentila, um grupo ciclopentila, um grupo n-hexila, um grupo isoexila, um grupo cicloexila, um grupo n-heptila, um grupo n-octila e similares.
[0020] O termo "grupo haloalquila" na presente invenção inclui todas as cadeias de carbono de estrutura linear e ramificada, incluindo de 1 a 13 átomos de halogêneo, tais como, flúor, cloro, bromo e iodo, e tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos específicos de grupo haloalquila incluem um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo 1,2-dicloroetila, um grupo 1,1- dicloroetila, um grupo pentafluoroetila e similares.
[0021] O termo "alcoxialquila" na presente invenção significa um grupo hidrocarboneto saturado alifático, no qual um ou mais grupos alcóxi estão ligados à cadeia de carbono de estrutura linear ou ramificada, conforme definido acima. Exemplos específicos de grupo alcoxialquila incluem um grupo metoximetila, um grupo 2- metoxietila, um grupo 2-etoxietila, um grupo 3- metoxipropila, um grupo 1-metoxi-isopropila, um grupo 2- metoxibutila, um grupo 4-metoxibutila, um grupo 2-metil-2- metoxipropila e similares.
[0022] O termo "heterocicloalquila" na presente invenção significa um grupo cíclico alifático de 5 a 10 membros, saturado ou parcialmente saturado, incluindo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N. Exemplos específicos de grupo heterocicloalquila incluem um grupo tetraidrofuranila, um grupo 2,3-diidrofuranila, um grupo 2,5-diidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo 2,3- diidropirrolidinila, um grupo 2,5-diidropirrolidinila, um grupo tetraidro-2H-piranila, um grupo 3,4-diidro-2H- piranila, um grupo 4H-piranila, um grupo piperidinila, um grupo 1,2,3,4-tetraidropiridinila, um grupo 1,4- diidropiridinila, um grupo piperazinila, um grupo piperazinila N-protegido, um grupo morfolino e similares. Como grupos N-protetores de piperazinila, um grupo alquila, um grupo alquilcarbonila e um grupo alquilsulfonila podem ser tipicamente incluídos.
[0023] O termo "arila" na presente invenção significa um grupo hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, tendo de 6 a 12 átomos de carbono. Exemplos específicos de grupo arila incluem um grupo fenila, um grupo naftalenila e similares.
[0024] O termo "heteroarila" na presente invenção significa um grupo cíclico aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico, incluindo um ou dois heteroátomos selecionados de S e N e tendo de 4 a 13 átomos de carbono. Exemplos de grupo heteroarila incluem um grupo tiofenila, um grupo pirrolila, um grupo pirazolila, um grupo imidazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo piridinila, um grupo pirazinila, um grupo piridazinila, um grupo pirimidinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzisotiazolila, um grupo quinolinila, um grupo isoquinolinila, um grupo ftalazinila, um grupo quinazolinila e similares.
[0025] O composto de acordo com a presente invenção pode ser representado pela seguinte Fórmula Química 1. onde, na Fórmula Química 1: Z é O, S, ou NH, Y é um grupo C1-6 alquileno; um grupo C2-6 alquenileno; ou um grupo C2-6 alquinileno, A é um grupo C3-8 heterocicloalquila, compreendendo um ou dois átomos de nitrogênio; um grupo C612 arila; ou um grupo C3-12 heteroarila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de N e S, R1 é um substituinte selecionado do grupo que consiste de halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -(CH2)m-C1-6 alcóxi (no presente caso, m é um inteiro de 1 a 6), -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)2-C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 heterocicloalquila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N, C6-12 arila, e C3-8 heteroarila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N, onde o número de substituições do substituinte R1 é de 0 a 3, e quando o substituinte R1 for heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, o substituinte R1 é, opcionalmente, não substituído ou substituído por halo, C1-6 alquila, C1-6 alquil-C(O)- ou C1-6 alquil-S(O)2-, R2 e R3 são idênticos ou diferentes entre si e se constituem de um átomo de hidrogênio; um átomo de halogênio; um grupo hidroxila; um grupo C1-6 alquila; um grupo C3-8 cicloalquila; um grupo C1-6 hidroxialquila; um grupo C1-6 haloalquila; um grupo C1-6 alcóxi; um grupo -C(O)- C1-6 alquila; um grupo -S(O)2-C1-6 alquila ou -NR4R5, R4 e R5 são idênticos ou diferentes entre si e se constituem de um átomo de hidrogênio; um grupo C1-6 alquila; um grupo C3-8 cicloalquila; um grupo C3-8 heterocicloalquila compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de O e N; ou um grupo C6-12 arila, e n é um inteiro de 1 a 3.
[0026] O composto representado pela Fórmula Química 1 é preferencialmente um composto no qual: Z é O, Y é um grupo C1-6 alquileno; ou um grupo C2-6 alquinileno, A é um grupo piperidinila; um grupo fenila; um grupo tiofenila; um grupo indazolila; um grupo piridinila; um grupo pirimidinila; um grupo pirazinila; ou um grupo pirazolila, R1 se constitui de 0 a 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste de halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)2-C1- 6 alquila, -(CH2)m-C1-6 alcóxi (no presente caso, m é um inteiro de 1 a 6), tetraidro-2H-piranila, piperidinila, 4- (acetil)-piperidinila, 4-(C1-6 alquilsulfonil)-piperidinila, pirrolidinila, e morfolinila, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio e, n é um inteiro de 1 a 3.
[0027] O composto representado pela Fórmula Química 1, mais preferencialmente, é um composto em que:Z é O, Y é -CH2CH2- ou -C=C-, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio, n é um número inteiro de 1 a 3 e quando A é um grupo fenila, R1 se constitui de 0 a 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste de halo, nitro, ciano, metila, etila, isopropila, trifluorometila, metoxicarbonila e etoxicarbonila.
[0028] O composto representado pela Fórmula Química 1, mais preferencialmente, é um composto em que:Z é O, Y é -CH2CH2- ou -C=C-, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio, n é um número inteiro de 1 a 3 e quando A é um grupo piridinila, R1 se constitui de 0 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste de halo, trifluorometila, metila, etila, isopropila, pirrolidinila, piperidinila e morfolino.
[0029] O composto representado pela Fórmula Química 1, mais preferencialmente, é um composto em que:Z é O, Y é -CH2CH2- ou -C=C-, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio, n é um número inteiro de 1 a 3 e quando A é um grupo pirimidinila, R1 se constitui de 0 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste de halo.
[0030] O composto representado pela Fórmula Química 1, mais preferencialmente, é um composto em que:Z é O, Y é -CH2CH2- ou -C=C-, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio, n é um número inteiro de 1 a 3 e quando A é um grupo pirazolila, R1 é um substituinte que se constitui de 0 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste de metila, etila, isopropila, metoxietila, etoxietila, tetraidropiranila, piperidinila, 4- acetilpiperidinila e 4-metilsulfonilpiperidinila.
[0031] O composto representado pela Fórmula Química 1, mais preferencialmente, é um composto em que:Z é O, Y é -CH2CH2- ou -C=C—, Ri, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio, n é um número inteiro de i a 3 e A é um grupo piperidinila; um grupo fenila; um grupo indazolila; um grupo tiofenila; um grupo pirazolila; um grupo pirazinila; um grupo piridinila; ou um grupo pirimidinila.
[0032] Além disso, o composto é mais preferivelmente um composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, representado pela seguinte Fórmula Química ia:onde, na Fórmula Química 1a: Z é O, A é um grupo piperidinila; um grupo fenila; um grupo tiofenila; um grupo indazolila; um grupo piridinila; um grupo pirimidinila; um grupo pirazinila; ou um grupo pirazolila R1 se constitui de 0 a 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste de halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)2-C1- 6 alquila, -(CH2)m-C1-6 alcóxi (no presente caso, m é um inteiro de 1 a 6), tetraidro-2H-piranila, piperidinila, 4- (acetil)-piperidinila, 4-(C1-6 alquilsulfonil)-piperidinila, pirrolidinila, e morfolinila, R2 e R3 representam um átomo de hidrogênio, e n é um inteiro de 1 a 3.
[0033] Além disso, exemplos mais específicos do composto representado pela Fórmula Química 1 incluem os seguintes: 1) etil (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4- ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato; 2) (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 3) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-3- iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 4) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-4- iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 5) (S)-5-((3-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 6) (S)-5-((3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 7) (S)-5-((4-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 8) (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 9) (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 10) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-2- iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 11) (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 12) (S)-5-((1H-indazol-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 13) (S)-5-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 14) (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 15) (S)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 16) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((4- (trifluorometil)-fenil)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 17) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6- (trifluorometil)-piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 18) metil (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4- ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato; 19) (S)-5-((6-cloropiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 20) (S)-5-((5-fluoropiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 21) (S)-5-((2-fluoropiridin-4-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 22) (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin- 3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 23) (S)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno- 2-carboxamida; 24) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(p-toliletinil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 25) (S)-5-((3-bromo-4-cianofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 26) (S)-5-((4-ciano-3-fluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 27) (S)-5-((3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 28) (S)-5-((4-cloro-3-cianofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 29) (S)-5-((2-cloropirimidin-5-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 30) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(pirazin-2- iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 31) (S)-5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 32) (S)-5-((3,5-difluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 33) (S)-5-((2-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 34) (S)-5-((2,3-difluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 35) (S)-5-((6-metilpiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 36) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 37) (S)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-3- il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 38) (S)-5-((6-morfolinopiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 39) 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N- (pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 40) 5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(pirrolidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 41) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 42) (S)-5-((1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 43) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-etil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 44) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-isopropil-1H- pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 45) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 46) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 47) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(1-metilsulfonil)- piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 48) (S)-N-(azepan-3-il)-5-(tiofen-3-iletinil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 49) (S)-5-((1-(1-(acetilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 50) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((3-fluorofenil) etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 51) 5-(2-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-N- (pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 52) (S)-N-(azepan-3-il)-5-(2-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)etil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 53) (S)-5-(3-fluorofenetil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 54) (S)-N-(azepan-3-il)-5-(3-fluorofenetil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; e 55) 5-(3-fluorofenetil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0034] No entanto, a presente invenção é caracterizada por um método para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1. O método de preparação de acordo com a presente invenção será descrito em maiores detalhes, conforme exposto a seguir.
Método de Preparação 1
[0035] De acordo com um método de preparação, conforme a seguinte Fórmula Reacional 1, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado através da execução de um processo de preparação de 6 etapas, utilizando um composto representado pela seguinte Fórmula Química 2 como material de partida.Fórmula Reacional 1
[0036] Na Fórmula Reacional 1, R1, R2, A e n são idênticos aos definidos na Fórmula Quica 1, onde X indica um átomo de halogêneo, TMS indica um grupo trimetilsilila e Boc indica um grupo terc-butoxicarbonila.
[0037] O método de preparação de acordo com a Fórmula Reacional 1 será descrito em maiores detalhes para cada etapa, conforme exposto a seguir.
[0038] A reação na primeira etapa é um processo de introdução de um grupo acetileno numa posição C5 do tiofeno, permitindo que o composto de 2-(carboxamido protegido com Boc)-3-amino-5-bromo-tiofeno, representado pela Fórmula Química 2 reaja com o trimetilsililacetileno representado pela Fórmula Química 3.
[0039] Especificamente, a reação na primeira etapa é realizada aquecendo a mistura numa faixa de temperatura de 50°C a 90°C, sob uma condição na qual os compostos de trifenilfosfina de paládio (Pd(PPh3)4) e iodeto de cobre (CuI) são adicionados, na presença de uma base de amina. Nesse caso, a base de amina pode ser selecionada de mono, di ou tri-C1-6 alquilamina, e similares, e preferivelmente, compostos de trialquilaminas, tais como, trietilamina (TEA) e diisopropiletilamina (DIPEA) podem ser utilizados. Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e nos Exemplos da presente invenção se exemplificam, especificamente, dimetilformamida (DMF) como normalmente utilizada, mas o solvente da presente invenção não se limita a este composto.
[0040] A reação na segunda etapa é um processo de dessorção de um grupo protetor de trimetilsilila (TMS) do composto representado pela Fórmula Química 4.
[0041] Especificamente, a reação na segunda etapa é realizada sob uma condição de temperatura ambiente usando uma base inorgânica. Nesse caso, a base inorgânica pode ser selecionada de um hidróxido, um óxido, um carbonato, um sulfato e similares de um metal alcalino ou metal alcalino- terroso, de preferência, um carbonato de um metal alcalino, tal como, carbonato de potássio, pode ser usado. A reação pode ser realizada na presença de um solvente misto de álcool e tetraidrofurano como solvente da reação, e como álcool, metanol ou etanol podem ser utilizados de forma representativa. O solvente misto pode ser utilizado misturando apropriadamente álcool e tetraidrofurano, dentro de uma faixa de proporção em volume de 1:2 a 2:1.
[0042] A reação na terceira etapa é um processo de introdução de um grupo R, permitindo que o composto representado pela Fórmula Química 5 reaja com o composto de halogeneto representado pela Fórmula Química 6.
[0043] Especificamente, a reação na terceira etapa é realizada aquecendo a mistura a uma temperatura na faixa de 70°C a 120°C, sob uma condição na qual trifenilfosfina de paládio (Pd(PPh3)4) e iodeto de cobre (CuI) são adicionados, na presença de uma base de amina. Nesse caso, a base de amina pode ser selecionada de mono-, di- ou tri-C1-6 alquilamina, e similares, preferivelmente, compostos de trialquilaminas, tais como, trietilamina e diisopropiletilamina, podem ser utilizados. Como solvente da reação pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e nos Exemplos da presente invenção se exemplificam, especificamente, dimetilformamida (DMF) como normalmente utilizada, mas o solvente da presente invenção não se limita a este composto.
[0044] A reação na quarta etapa é um processo de introdução de um grupo ureia numa posição C3 do composto de tiofeno, permitindo que o composto representado pela Fórmula Química 7 reaja com o composto representado pela Fórmula Química 8.
[0045] Especificamente, a reação na quarta etapa é realizada à temperatura ambiente. Como solvente da reação pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que tetraidrofurano (THF) é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a esse composto.
[0046] A reação na quinta etapa é um processo de remoção de um grupo tricloroacetila (Cl3CC(O)-) do composto representado pela Fórmula Química 9.
[0047] Especificamente, a reação na quinta etapa é realizada à temperatura ambiente na presença de uma base de amina. Nesse caso, a base de amina pode ser selecionada de mono-, di- ou tri-C1-6 alquilamina, e similares, preferivelmente, compostos de trialquilaminas, tais como, trietilamina e diisopropiletilamina, podem ser utilizados. Como solvente da reação pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que um solvente à base de álcool, tal como, metanol é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a esse composto.
[0048] A reação na sexta etapa é um processo de dessorção de um grupo terc-butoxicarbonila (Boc) do composto representado pela Fórmula Química 10.
[0049] Especificamente, a reação na sexta etapa é realizada à temperatura ambiente utilizando ácido trifluoroacético (TFA). Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que diclorometano (DCM) é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a esse composto.
Método de Preparação 2
[0050] De acordo com um método de preparação, conforme a seguinte Fórmula Reacional 2, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado através da execução de um processo de preparação de 4 etapas, utilizando um composto representado pela seguinte Fórmula Química 2 como material de partida.Fórmula Reacional 2
[0051] Na Fórmula Reacional 2, R1, R2, A e n são respectivamente idênticos aos definidos na Fórmula Química 1, e Boc indica um grupo terc-butoxicarbonila.
[0052] O método de preparação de acordo com a Fórmula Reacional 2 será descrito em maiores detalhes para cada etapa, conforme exposto a seguir.
[0053] A reação na etapa A é um processo de introdução de um grupo acetileno numa posição C5 do tiofeno, permitindo que o composto de 2-(carboxamido protegido com Boc)-3-amino-5-bromo-tiofeno, representado pela Fórmula Química 2 reaja com o composto de acetileno representado pela Fórmula Química 11.
[0054] Especificamente, a reação na Etapa A é realizada aquecendo a mistura numa faixa de temperatura de 60°C a 120°C, sob uma condição na qual os compostos de trifenilfosfina de paládio (Pd(PPh3)4) e iodeto de cobre (CuI) são adicionados, na presença de uma base de amina. Nesse caso, a base de amina pode ser selecionada de mono, di ou tri-C1-6 alquilamina, e similares, e preferivelmente, compostos de trialquilaminas, tais como, trietilamina e diisopropiletilamina podem ser utilizados. Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e nos Exemplos da presente invenção se exemplificam, especificamente, dimetilformamida (DMF) como normalmente utilizada, mas o solvente da presente invenção não se limita a este composto.
[0055] A reação na Etapa B é um processo de introdução de um grupo ureia numa posição C3 do composto de tiofeno, permitindo que o composto representado pela Fórmula Química 7 reaja com o composto representado pela Fórmula Química 8.
[0056] Especificamente, a reação na Etapa B é realizada à temperatura ambiente. Como solvente da reação pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que tetraidrofurano (THF) é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a esse composto.
[0057] A reação na Etapa C é um processo de remoção de um grupo tricloroacetila (Cl3CC(O)-) do composto representado pela Fórmula Química 9.
[0058] Especificamente, a reação na Etapa C é realizada à temperatura ambiente na presença de uma base de amina. Nesse caso, a base de amina pode ser selecionada de mono-, di- ou tri-C1-6 alquilamina, e similares, preferivelmente, compostos de trialquilaminas, tais como, trietilamina e diisopropiletilamina, podem ser utilizados. Como solvente da reação pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que um solvente à base de álcool, tal como, metanol é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a esse composto.
[0059] A reação na Etapa D é um processo de dessorção de um grupo terc-butoxicarbonila (Boc) do composto representado pela Fórmula Química 10.
[0060] Especificamente, a reação na Etapa D é realizada à temperatura ambiente utilizando ácido trifluoroacético (TFA). Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que diclorometano (DCM) é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a esse composto.
Método de Preparação 3
[0061] De acordo com um método de preparação, conforme a seguinte Fórmula Reacional 3, um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1a pode ser convertido em um grupo -HC=CH- ou -CH2-CH2-, mediante submissão de um grupo acetileno no composto representado pela Fórmula Química 1a a uma reação de redução.Fórmula Reacional 3
[0062] Na Fórmula Reacional 3, R1, R2, A e n são respectivamente idênticos aos definidos na Fórmula Química 1.
[0063] A reação de redução de acordo com a Fórmula Reacional 3 pode ser realizada à temperatura ambiente, enquanto se escoa um gás de hidrogênio sob um catalisador de paládio (Pd). Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que um solvente à base de álcool, tal como, metanol é geralmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a este composto.
Método de Preparação 4
[0064] O composto representado pela Fórmula Química 2, usado como material de partida na Fórmula Reacional 1 e Fórmula Reacional 2, pode ser preparado por meio de um método de preparação de acordo com a seguinte Fórmula Reacional 4.
[0065] Na Fórmula Reacional 4, R2 e n são respectivamente idênticos aos definidos na Fórmula Química 1.
[0066] O método de preparação de acordo com a Fórmula Reacional 4 será descrito em maiores detalhes para cada etapa, conforme exposto a seguir.
[0067] A reação na [Etapa (a)] é um processo de nitrificação de um grupo amina do composto de tiofeno, representado pela Fórmula Química 12.
[0068] Especificamente, a reação na [Etapa (a)] é realizada à temperatura ambiente, a uma temperatura na faixa de -20°C a 0°C, utilizando nitrato de sódio (NaNO2), ácido clorídrico (HCl) e tetrafluoroborato de sódio (NaBF4) e como solvente de reação, a água pode ser usada. Em seguida, uma solução aquosa de sal de diazônio é preparada, que permite que o cobre e o nitrato de sódio reajam entre si, pode ser adicionada à solução de reação, e o composto de tiofeno representado pela Fórmula Química 13, em que um grupo nitro é substituído, pode ser preparado mediante permissão de que a mistura resultante reaja sob a temperatura ambiente.
[0069] A reação na [Etapa (a)] é um processo de introdução de um átomo de bromo numa posição C5 do composto de tiofeno, representado pela Fórmula Química 13.
[0070] Especificamente, a reação na [Etapa (b)] é realizada à temperatura ambiente, utilizando um reagente de bromação, tal como, N-bromossuccinimida, ácido trifluoroacético (TFA) e ácido sulfúrico.
[0071] A reação na [Etapa (c)] é um processo de conversão do grupo metoxicarbonila (-COOMe), numa posição C1 do composto de tiofeno, representado pela Fórmula Química 14, em ácido carboxílico (-COOH,) mediante hidrólise do grupo metoxicarbonila.
[0072] Especificamente, a reação na [Etapa (c)] é realizada à temperatura ambiente usando um hidróxido de metal alcalino, tal como, hidróxido de sódio. A reação pode ser realizada na presença de um solvente misto de álcool e tetraidrofurano como solvente da reação, e como álcool, metanol ou etanol podem ser utilizados de forma representativa. O solvente misto pode ser utilizado misturando apropriadamente álcool e tetraidrofurano, dentro de uma faixa de proporção em volume de 1:2 a 2:1.
[0073] A reação na [Etapa (d)] é um processo de introdução de um grupo amido numa posição C1 do composto de tiofeno, permitindo que o composto de tiofeno representado pela Fórmula Química 15 reaja com o composto de amina representado pela Fórmula Química 16.
[0074] Especificamente, a reação na [Etapa (d)] é realizada a uma temperatura na faixa de 30°C a 60°C, na presença do composto de hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]- piridínio 3-óxido (HATU) e de uma base de amina. Nesse caso, a base de amina pode ser selecionada de compostos de mono-, di- ou tri-C1-6 alquilamina e similares e,preferivelmente, pode ser usada uma trialquilamina, tal como, trietilamina e diisopropiletilamina. Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico, e nos Exemplos da presente invenção se exemplificam, especificamente, dimetilformamida (DMF) como normalmente utilizada, mas o solvente da presente invenção não se limita a este composto.
[0075] A reação na [Etapa (e)] é um processo de sujeição de um grupo nitro, numa posição C3 do composto de tiofeno representado pela Fórmula Química 17, à aminação.
[0076] Especificamente, a reação na [Etapa (e)] é realizada a uma temperatura na faixa de 30°C a 60°C, utilizando cloreto de estanho (SnCl2), nitrato de sódio (NaNO2), ácido clorídrico (HCl) e tetrafluoroborato de sódio (NaBF4). Como solvente da reação, pode ser utilizado um solvente orgânico típico e os Exemplos da presente invenção exemplificam, especificamente, exemplos em que o acetato de etila (EA) é normalmente utilizado, mas o solvente da presente invenção não se limita a este composto.
[0077] A reação na [Etapa (f)] é um processo de proteção de um grupo amina de um anel heterocíclico na posição C2 do composto de tiofeno, representado pela Fórmula Química 18.
[0078] Especificamente, na reação na [Etapa (f)], o grupo terc-butoxicarbonila (Boc) é introduzido como um grupo protetor de amina.
[0079] Assim, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e alívio de doenças cancerosas, a composição farmacêutica incluindo como ingrediente ativo o composto representado pela Fórmula Química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo e um hidrato do mesmo. Exemplos de doenças de câncer que podem ser tratadas e prevenidas mediante o composto de acordo com a presente invenção podem incluir câncer gástrico, câncer do pulmão, câncer do fígado, câncer do cólon, câncer do intestino delgado, câncer do pâncreas, câncer do cérebro, câncer ósseo, melanoma, câncer da mama, adenose esclerosante, câncer uterino, câncer cervical, câncer da cabeça e pescoço, câncer do esôfago, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer renal, sarcoma, câncer da próstata, câncer da uretra, câncer da bexiga, malignidade hematológica (incluindo leucemia, mieloma múltiplo e síndrome mielodisplástica), linfoma (incluindo doença de Hodgkin e linfoma não-Hodgkin), psoríase, fibroadenoma, e outras.
[0080] Em particular, o composto representado pela Fórmula Química 1 suprime a proliferação da linha celular de leucemia retentora de FLT3-ITD e da linha celular Ba/F3 e, simultaneamente, exibe excelente atividade de supressão contra mutantes pontuais de FLT3, por exemplo, mutantes de gatekeeper, mutantes D835 e mutantes ITD. Consequentemente, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser utilizado, sendo particularmente útil como agente profilático ou agente terapêutico para a leucemia mieloide aguda.
[0081] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada como uma preparação típica no campo farmacêutico, por exemplo, uma preparação para administração oral ou administração parenteral, tal como, um comprimido, uma cápsula, uma pastilha, um líquido ou uma suspensão, contendo como ingrediente ativo, o composto representado pela Fórmula Química 1, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, e adicionando um veículo farmaceuticamente aceitável típico, não tóxico, um agente de reforço, um excipiente e agentes similares.
[0082] Exemplos do excipiente que pode ser utilizado para a composição farmacêutica da presente invenção incluem um agente adoçante, um agente de ligação, um agente de dissolução, um auxiliar de dissolução, um agente umectante, um agente emulsionante, um agente isotônico, um adsorvente, um agente de desintegração, um antioxidante, um conservante, um lubrificante, um agente de carga, um agente de fragrância e similares. Exemplos destes componentes incluem lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina, sílica, talco, ácido esteárico, esterina, estearato de magnésio, silicato de alumínio e magnésio, amido, gelatina, goma de tragacanto, ácido arginínico, alginato de sódio, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ágar, água, etanol, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, essência de laranja, essência de morango, aroma de baunilha e similares.
[0083] Além disso, a dose do composto de acordo com a presente invenção administrada ao corpo humano pode variar, dependendo da idade, peso corporal, sexo, forma de administração, estado de saúde e nível da doença de um paciente e, geralmente, é de 0,01 a 1.000 mg/dia, com base em um paciente adulto com um peso corporal de 70 kg, e o composto pode ser administrado em doses divididas, uma vez ou em várias vezes ao dia, em intervalos de tempo predeterminados, dependendo do julgamento de um médico ou farmacêutico.
[0084] A presente invenção, conforme relatada acima, será descrita em maiores detalhes fazendo-se referência aos seguintes Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Preparação, mas os ditos Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Preparação apenas ilustram a presente invenção, e o escopo da presente invenção não é limitado por isso.
EXEMPLOS
[0085] Os compostos sintetizados nos Exemplos da presente invenção foram purificados ou sujeitos à análise estrutural sob as seguintes condições de HPLC. (1) Condição 1 de HPLC para Análise Estrutural: - Solvente de Eluição A: ácido trifluoroacético a 0,1% (TFA)/Água; - Solvente de Eluição B: CH3CN; - Coluna: YMC-Park Pro C18, coluna de 150 x 4,6 mm; - Condição de Eluição: Eluição durante 7 minutos, variando a concentração do Solvente B de 5 a 100%, a uma vazão de 1,0 mL/min. (2) Condição 2 de HPLC para Análise Estrutural: - Solvente de Eluição A: ácido trifluoroacético a 0,1% (TFA)/Água; - Solvente de Eluição B: CH3CN; - Coluna: Kinetex 2,6u Bifenil 100A, New Column, coluna de 100 x 2,1 mm; - Condição de Eluição: Eluição durante 4,5 minutos, variando a concentração do Solvente B de 5 a 100%, a uma vazão de 1,2 mL/min. (3) Condições de HPLC para Purificação - Solvente de Eluição A: ácido trifluoroacético a 0,1% (TFA)/Água; - Solvente de Eluição B: CH3CN; - Coluna: Luna 10u C18, coluna de 250 x 21,2 mm.
Exemplo de Preparação 1
[0087] Preparação do composto de terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxamido)piperidino-1- carboxilato.Etapa 1 - Preparação do composto de metil 3-nitrotiofeno-2-carboxilato.
[0088] Após uma suspensão ser preparada colocando ácido clorídrico concentrado (26 mL, 842 mmol) em 3- aminotiofeno-2-carboxilato de metila (15,7 g, 100 mmol), foi adicionada água (24 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. Depois de a mistura reacional ser resfriada para -10°C, adicionou-se lentamente uma solução de nitrato de sódio (NaNO2; 7,2 g, 110 mmol) dissolvida em água (16 mL), durante 20 minutos. Quando a adição foi completada, a mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora e, depois, adicionou-se uma solução de tetrafluoroborato (16 g, 150 mmol) dissolvido em água (32 mL). O sal produzido foi filtrado, lavado sequencialmente com uma solução aquosa gelada de tetrafluoroborato de sódio a 5%, etanol e éter dietílico, nesta ordem e, em seguida, seco. Em seguida, após um pó de cobre ativado (bronze de cobre, 16 g, 300 mmol) ser adicionado a uma solução de nitrato de sódio (NaNO2; 80 g, 1.160 mmol) dissolvida em água (160 mL), um sal de diazônio dissolvido em água (80 mL) foi preparado, agitando vigorosamente a mistura resultante, depois, lentamente adicionado à solução reacional à temperatura ambiente, durante 1 hora ou mais. Após a adição ser completada, a mistura foi ainda agitada durante 1 hora, depois, diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. Uma camada orgânica foi coletada mediante separação de uma camada aquosa e de uma camada orgânica, e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila. A camada orgânica foi coletada, seca sobre sulfato de sódio, concentrada e depois purificada com MPLC, para se obter um composto alvo sólido de cor branca (15,1 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (d, 2H), 3,86 (s, 3H). Etapa 2 - Preparação do Composto de Metil 5- bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxilato.
[0089] Depois de ácido sulfúrico concentrado (17,1 mL, 321 mmol) ter sido adicionado a uma mistura de solução de ácido trifluoroacético (86 mL, 1.122 mmol) e metil 3-nitrotiofeno-2-carboxilato (30 g, 160 mmol), foi lentamente adicionado o composto de N-bromosuccinimida (NBS; 31,4 g, 176 mmol) a 0°C, durante mais de 40 minutos. Depois de a solução da mistura reacional ter sido agitada durante 30 minutos, a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente e a solução da mistura reacional foi vertida em água gelada. O precipitado produzido foi filtrado e recuperado e, depois, lavado com água gelada e seco, para se obter um composto alvo sólido de cor amarela (34 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). Etapa 3 - Preparação do ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico
[0090] Após a dissolução do composto de 5-bromo- 3-nitrotiofeno-2-carboxilato de metila (10 g, 37,6 mmol) numa solução mista de tetraidrofurano/metanol (1:1, 40 mL), foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio 1N (41,3 mL, 41,3 mmol), gota a gota, e depois a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de o pH ter sido ajustado para 5 por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2N à mistura reacional, a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica extraída foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada, para se obter um composto alvo sólido de cor cinza (8,0 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1H).Etapa 4 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxamido)-piperidino-1- carboxilato.
[0091] Adicionou-se, gota a gota, o composto de (S)-1-Boc-3-aminopiperidina (3,57 g, 17,85 mmol) a uma solução em que o ácido 5-bromo-3-nitrotiofeno-2-carboxílico (4,5 g, 17,85 mmol), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]- piridínio 3-óxido (HATU; 20,37 g, 53,6 mmol),diisopropiletilamina (DIPEA; 11,54 g, 89 mmol) e dimetilformamida (50 mL) foram misturados e a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 15 horas. Uma camada orgânica foi coletada por extração da mistura reacional com acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica coletada foi lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada com MPLC, para se obter um composto alvo sólido de cor amarela (6,2 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,39 (m, 4H).Etapa 5 - Preparação do composto de (S)-3-amino- 5-bromo-N- (piperidin-3-il)tiofeno-2-carboxamida
[0092] Os compostos de terc-butil (S)-3-(5-bromo- 3-nitrotiofeno-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato (8,6 g, 19,8 mmol) e SnCl2.2H2O (22,34 g, 99 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (30 mL) e, depois, a mistura resultante foi agitada a 55°C durante 5 horas. Após a temperatura da solução reacional ter sido abaixada para a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de hidróxido de amônio até o pH se tornar 5. O pH foi ajustado para 7 por adição de carbonato de sódio anidro à mistura reacional. A mistura reacional foi filtrada com Celite e esfregada várias vezes com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter um composto alvo (5,0 g, 83%) e o composto alvo foi utilizado na reação seguinte sem purificação.MS(m/z): 304[M+1].Etapa 6 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxamido)-piperidino-1- carboxilato.
[0093] Dissolveu-se o composto de (S)-3-amino-5- bromo-N-(piperidin-3-il)tiofeno-2-carboxamida (5,0 g, 16,4 mmol) em diclorometano (25 mL) e, depois, foram adicionados diisopropiletilamina (DIPEA; 6,37 g, 49,3 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (3,95 g, 18,1 mmol) de forma sequencial, gota a gota. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois extraída utilizando acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida, para se obter um composto alvo (6,4 g, 96%).MS (m/z): 404 [M+1].
Exemplo de Preparação 2
[0094] Preparação do composto de terc-butil 3-(3- amino-5-bromotiofeno-2-carboxamido)pirrolidin-1- carboxilato.
[0095] Um composto alvo foi obtido repetindo-se o mesmo procedimento do Exemplo de Preparação 1, exceto em que na Etapa 4 do Exemplo de Preparação 1, utilizou-se o composto de 1-Boc-3-aminopirrolidina em vez de (S)-1-Boc-3- aminopiperidina.MS (m/z): 390 [M+1].
Exemplo de Preparação 3
[0096] Preparação do composto de terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxamido)azepan-1- carboxilato.
[0097] Um composto alvo foi obtido repetindo-se o mesmo procedimento do Exemplo de Preparação 1, exceto em que na Etapa 4 do Exemplo de Preparação 1, utilizou-se o composto de terc-butil (S)-3-aminoazepano-1-carboxilato, em vez de (S)-1-Boc-3-aminopiperidina. MS (m/z): 418 [M+1].Exemplo 1
[0098] Preparação do composto de etil (S)-4-((5- (piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)-etinil)- benzoato.Etapa 1 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)tiofeno-2- carboxamido)-piperidino-1-carboxilato.
[0099] Os compostos de terc-butil (S)-3-(3-amino- 5-bromotiofeno-2-carboxamido)piperidino-1-carboxilato (95,8 mg, 0,190 mmol), 4-etinilbenzoato de etila (30,0 mg, 0,172 mmol) e diisopropiletilamina (38 mg, 0,293 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (2 mL). Em seguida, Pd(PPh3)4 (9,96 mg, 8,62 mmol) e CuI (3,28 mg, 0,017 mmol) foram colocados na solução reacional e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 12 horas. O reagente foi resfriado para a temperatura ambiente e depois extraído com acetato de etila e água, e uma camada orgânica foi coletada. A camada orgânica coletada foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada com MPLC, para se obter um composto alvo (61,3 mg, 71,5%). MS (m/z): 498 [M+1].Etapa 2 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(5-(4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-(3-(2,2,2- tricloroacetil) ureido)tiofeno-2-carboxamido-piperidino-1- carboxilato.
[0100] O composto de isocianato de tricloroacetila (26,0 mg, 0,138 mmol) foi adicionado lentamente na forma de gotas a uma solução do composto de terc-butil (S)-3-(3-amino-5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)tiofeno-2-carboxamido- piperidino-1-carboxilato (61,3 mg, 0,123 mmol), depois, dissolvido em tetraidrofurano (1,15 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de a reação ser completada, foi adicionada uma quantidade excessiva de hexano e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O sólido produzido foi filtrado e lavado com hexano, para se obter um composto alvo sólido (85 mg, 100%). MS (m/z): 687 [M+1]. Etapa 3 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamido) piperidino-1-carboxilato.
[0101] Adicionou-se trietilamina (31,0 mg, 0,310 mmol) a uma solução do composto de terc-butil (S)-3-(5-((4- (etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-(3-(2,2,2)-tricloroacetil) ureído)tiofeno-2-carboxamido)piperidino-1-carboxilato (85 mg, 0,124 mmol) dissolvido em metanol (2,5 mL), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Quando a reação se tornou completada, o solvente da reação foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído utilizando acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica coletada foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada com MPLC, para se obter um composto alvo (36,9 mg, 55%). MS (m/z): 541 [M+1]. Etapa 4 - Preparação do composto de etil (S )-4((5- (piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil) benzoato.
[0102] Após a dissolução do composto de terc- butil (S)-3-(5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamido)piperidino-1-carboxilato (36,9 mg, 0,068 mmol) em diclorometano (8 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (5,96 g, 52,2 mmol), gota a gota, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Quando a reação se tornou completada, o solvente da reação foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído utilizando acetato de etila e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica coletada foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado utilizando diclorometano e hexano, de modo a se obter um composto alvo sólido (9,1 mg, 30,3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 6,67 (br s, 1H), 4,34 (q, 2H), 3,77-3,75 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,79-2,67 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,63-1,41 (m, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,17 (br s, 1H). MS (m/z): 440 [M+1] tR = 2,439 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 2
[0103] Preparação do composto (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.Etapa 1 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-((trimetilsilil)etinil)tiofeno-2-carboxamido)- piperidino-1-carboxilato.
[0104] Após a dissolução dos compostos de terc- butil (S)-3-(3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxamido)- piperidino-1-carboxilato (4,0 g, 9,89 mmol), trimetilsililacetileno (1,07 g, 10,9 mmol) e diisopropiletilamina (1,70 g, 16,82 mmol) em acetonitrila (76 mL), foi circulado um fluxo de nitrogênio para a dita solução de mistura durante 10 minutos. Em seguida, Pd(PPh3)4 (21,4 mg, 0,019 mmol) e CuI (7,1 mg, 0,037 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 1 hora. O reagente foi resfriado para a temperatura ambiente e depois extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica coletada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada com MPLC, para se obter um composto alvo (3,0 g, 72%). MS (m/z): 422 [M+1]. Etapa 2 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-etiniltiofeno-2-carboxamido)piperidino-1- carboxilato.
[0105] Após a dissolução do composto de terc- butil (S)-3-(3-amino-5-((trimetilsilil)etinil)tiofeno-2- carboxamido)piperidino-1-carboxilato (3,0 g, 7,12 mmol) em tetraidrofurano (25,4 mL), foi feita a adição sequencial de carbonato de potássio (4,92 g) e metanol (25 mL) e, depois, a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reação finalizar, o produto foi filtrado com Celite, o solvente da reação foi removido sob pressão reduzida e, depois, o resíduo foi extraído utilizando acetato de etila e água. A camada orgânica coletada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada com MPLC, para se obter um composto alvo (2,3 g, 93%). MS (m/z): 350 [M+1]. Etapa 3 - Preparação do composto terc-butil (S)- 3-(3-amino-5-(feniletinil)tiofeno-2-carboxamido)piperidino- 1-carboxilato.
[0106] Após a dissolução dos compostos de terc- butil (S)-3-(3-amino-5-etiniltiofeno-2-carboxamido)- piperidino-1-carboxilato (150 mg, 0,429 mmol), iodobenzeno (88 mg, 0,429 mmol) e diisopropiletilamina (94 mg, 0,730 mmol) em dimetilformamida (5 mL), um fluxo de nitrogênio foi escoado para a referida solução de mistura durante 10 minutos. Em seguida, Pd(PPh3)4 (21,4 mg, 0,019 mmol) e CuI (7,1 mg, 0,037 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 1 hora. O reagente foi resfriado para a temperatura ambiente e depois extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica coletada foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida e purificada com MPLC, para se obter um composto alvo (173 mg, 95%). MS(m/z): 426[M+1]. Etapa 4 - Preparação do composto (S)-5- (feniletinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0107] Um composto alvo foi obtido, quando da realização dos processos da Etapa 2, Etapa 3 e Etapa 4 do Exemplo 1, utilizando-se o composto de terc-butil (S)-3-(3- amino-5-(feniletinil)tiofeno-2-carboxamido)piperidino-1- carboxilato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s largo, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 6,69 (s largo, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 369 [M+1]. tR = 3,722 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 3
[0108] Preparação do composto (S)-N-(piperidin-3- il)-5-(piridin-3-iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0109] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,70 (s largo, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 370 [M+1]. tR = 3,237 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 4
[0110] Preparação do composto (S)-N-(piperidin-3- il)-5-(piridin-4-iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0111] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s largo, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,72 (s largo, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m 2H). MS (m/z): 370 [M+1]. tR = 3,183 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 5
[0111] Preparação do composto (S)-5-((3-nitrofenil)etinil)-N-piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0112] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 6,71 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 2H). MS (m/z): 414 [M+1]. tR = 3,753 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 6
[0113] Preparação do composto (S)-5-((3-cianofenil)etinil)-N-piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0114] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 6,70 (s largo, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (m, 2H). MS (m/z): 394 [M+1]. tR = 3,618 min (Condição 1 de HPLC).Exemplo 7
[0115] Preparação do composto (S)-5-((4-nitrofenil)etinil)-N-piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0116] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,71 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 414 [M+1]. tR = 3,743 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 8
[0117] Preparação do composto (S)-5-((4- clorofenil)etinil)-N-piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0118] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,69 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 403 [M+1]. tR = 3,988 min (Condição 1 de HPLC).Exemplo 9
[0119] Preparação do composto (S)-5-((4- fluorofenil)etinil)-N-piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0120] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 6,68 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 387 [M+1]. tR = 3,803 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 10
[0121] Preparação do composto (S)-N-(piperidin-3- il)-5-(piridin-2-iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0122] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s largo, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (m, 1H) 6,70 (s largo, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,48 (m, 2H). MS (m/z): 370 [M+1]. tR = 3,247 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 11
[0123] Preparação do composto (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0124] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 6,71 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 394 [M+1]. tR = 3,604 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 12
[0125] Preparação do composto (S)-5-((1H-indazol- 3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0126] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s largo, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,27 (t, 1H) 6,71 (s largo, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,96 (m, lH), 2,81 (m, lH), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, lH), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 409 [M+1]. tR = 3,388 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 13
[0127] Preparação do composto (S)-5-((6- fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0128] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s largo, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,70 (s largo, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 388 [M+1]. tR = 3,254 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 14
[0129] Preparação do composto (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0130] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s largo, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,69 (s largo, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS (m/z): 405 [M+1]. tR = 3,896 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 15
[0131] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0132] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,68 (s largo, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,70 (s largo, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 (m, 2H). MS (m/z): 373 [M+1]. tR = 4,309 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 16
[0133] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((4-(trifluorometil)- fenil)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0134] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. MS(m/z): 436 [M+1]. tR = 2,142 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 17
[0135] Preparação do composto (S)-N-(piperidin-3- il)-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)etinil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0136] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s largo, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 6,70 (s largo, 2H), 3,83-3,82 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 3H), 1,20 (s largo, 1H), 0,85-0,79 (m, 1H). MS (m/z): 437 [M+1]. tR = 1,925 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 18
[0137] Preparação do composto de trifluoroacetato de metil (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil) benzoato.
[0138] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,70 (s largo, 2H), 8,21-8,18 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 6,73 (s largo, 1H), 4,15-4,08 ( m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,333,20 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 2H). MS (m/z): 426 [M+1]. tR = 1,969 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 19
[0139] Preparação do composto de cloridrato (S)- 5-((6-(cloropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0140] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,35 (s largo, 1H), 9,27 (s largo, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,73 (s largo, 1H), 4,21-4,20 (m, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 2H). MS (m/z): 403 [M+1]. tR = 2,305 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 20
[0141] Preparação do composto (S)-5-((5- fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0142] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s largo, 1H), 8,67-8,64 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,68 (s largo, 1H), 3,79- 3,72 (m, 1H), 3,10-2,91 (m, 1H), 2,91-2,49 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,52-1,22 (m, 2H). MS (m/z): 387 [M+1]. tR = 2,169 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 21
[0143] Preparação do composto de (S)-5-((2- fluoropiridin-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0144] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ) 9,87 (s, 1H), 8,63 (s largo, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,76 (s largo, 1H), 4,11-4,09 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 1,89-1,81 (m 2H), 1,66-1,54 (m, 2H). MS (m/z): 388. tR = 4,710 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 22
[0145] Preparação do composto de (S)-5-((3- fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0146] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ) 9,89 (s, 1H), 8,67 (s largo, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 6,74 (s largo, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MS (m/z): 387 [M+1]. tR = 5,13 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 23
[0147] Preparação do composto de (S)-5-((1-(1- (metilssulfonil) piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0148] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,62 (s largo, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,71 (s largo, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,892,76 (m, 4H), 2,15 -2,09 (m, 2H), 1,98 (ddd, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H). MS (m/z): 153 [M+H]+. tR = 4,583 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 24
[0149] Preparação do composto de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(p-toliletinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0150] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,66 (s largo, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,72 (s largo, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,911,85 (m, 2H), 1,72 -1,53 (m, 2H). MS (m/z): 153 [M+H]+. tR = 4,583 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 25
[0151] Preparação do composto de (S)-5-((3-bromo- 4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0152] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H). MS (m/z): 474 [M+H]. tR = 5,251 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 26
[0153] Preparação do composto de (S)-5-((4-ciano- 3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0154] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s largo, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,72 (s largo, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,61-1,57 (m, 1H), 1,51-1,31 (m, 2H). MS (m/z): 412 [M+1]. tR = 5,075 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 27
[0155] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-5-((3-fluoro-4-trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0156] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,66 (s largo, 2H), 8,22-8,20 (m, 2H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,74 (s largo, 1H), 4,14- 4,06 (m, 1H), 3,29 (d, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,84-2,80 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,661,53 (m, 2H). MS (m/z): 455 [M+1]. tR = 5,593 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 28
[0157] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-5-((4-cloro-3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0158] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,68 (s largo, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,74 (s largo, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,22 (d, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H). MS (m/z): 428 [M+1]. tR = 5,452 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 29
[0159] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-5-((2-cloropirimidin-5-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0160] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,67 (s largo, 2H), 8,25-8,23 (m, 2H), 6,75 (s largo, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (d, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H). MS (m/z): 405 [M+1]. tR = 4,675 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 30
[0161] Preparação do composto de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(pirazin-2-iletinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0162] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,73-8,64 (m, 4H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,75 (s largo, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H). MS (m/z): 371 [M+H]. tR = 4,267 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 31
[0163] Preparação do composto de (S)-5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0164] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H) 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (s largo, 2H), 3,76 ( m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,36 (m, 2H). MS (m/z): 421 [M+H]. tR = 5,205 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 32
[0165] Preparação do composto de (S)-5-((3,5- difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0166] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H) 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 6,66 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,79 (m, 1H) 2,35 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,39 (m, 2H). MS (m/z): 405 [M+H]. tR = 5,411 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 33
[0167] Preparação do composto de (S)-5-((2- fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0168] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H) 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,53 (q, 1H) 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,69 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,62 (m, 1H) 2,39 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (m, 2H). MS (m/z): 387 [M+H]. tR = 5,058 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 34
[0169] Preparação do composto de (S)-5-((2,3- difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0170] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,70 (s largo, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 2H). MS (m/z): 405 [M+H]. tR = 5,169 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 35
[0171] Preparação do composto de (S)-5-((6- metilpiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0172] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,69 (s largo, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,45 (m, 2H). MS (m/z): 384 [M+H]. tR = 3,849 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 36
[0173] Preparação do composto de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0174] Pirrolidina (73,4 mg, 1,032 mmol) foi colocada em contato com o composto de (S)-5-((6- fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida (20,0 mg, 0,052 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de a reação se completar, o produto foi extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica coletada foi lavada com uma solução de salmoura, seca sobre Na2SO4 e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (10% de MeOH em DCM) para se obter o composto desejado (3,6 mg, rendimento de 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 4H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,662,60 (m, 2H), 2,09-2,06 (m, 4H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,871,84 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H). MS (m/z): 439 [M+1]. tR = 4,119 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 37
[0175] Preparação do composto de (S)-5-((6- piperidin-1-il)piridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0176] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 36.
[0177] Preparação do composto de (S)-5-((6-morfolinopiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0178] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 36. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,861,83 (m, 1H), 1,67- 1,60 (m, 2H). MS (m/z): 455 [M+H]. tR = 4,479 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 39
[0179] Preparação do composto de trifluoroacetato de 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(pirrolidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0180] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,73 (s largo, 2H), 8,42 (s largo, 1H), 8,31 (s largo, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,70 (s largo, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,24-3,23 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H). MS (m/z): 358 [M+1]. tR = 1,625 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 40
[0181] Preparação do composto de 5-((3- fluorofenil)etinil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0182] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,77 (s largo, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 6,77 (s largo, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,08 (m, 1H). MS (m/z): 373 [M+1]. tR = 5,08 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 41
[0182] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0183] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,77 (s largo, 2H), 8,14-8,10 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,69 (s largo, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,303,27 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 3H), 1,95-1,65 (m, 5H), 1,551,50 (m, 1H). MS (m/z): 386 [M+1]. tR = 1,755 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 42
[0183] Preparação do composto de trifluoroacetato (S)-5-((1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0184] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,77 (s largo, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,69 (s largo, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 3H), 1,94-1,68 (m, 5H), 1,68-1,48 (m, 1H). MS (m/z): 372 [M+1]. tR = 1,772 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 43
[0185] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-etil-1H-pirazol-4-il)etinil)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0186] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,80 (s largo, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,71 (s largo, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 3H), 1,97-1,69 (m, 5H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,38 (t, 3H). MS (m/z): 400 [M+1]. tR = 1,772 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 44
[0187] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0188] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,85 (s largo, 1H), 8,81 (s largo, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) 6,72 (s largo, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,32-3,12 (m, 4H), 1,97-0,86 (m, 6H), 0,83 (d, 6H). MS (m/z): 414 [M+1]. tR = 1,889 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 45
[0189] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0190] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,79 (s largo, 1H), 8,76 (s largo, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,68 (s largo, 1H), 4,27-4,20 (m, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,20-3,09 (m, 7H), 1,971,15 (m, 6H). MS (m/z): 430 [M+1]. tR = 1,742 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 46
[0191] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0192] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,77 (s largo, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,69 (s largo, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 3H), 2,07-1,65 (m, 10H), 1,55-1,22 (m, 1H). MS (m/z): 456 [M+1]. tR = 1,789 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 47
[0193] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(1-(metilssulfonil)piperidin- 4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0194] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,78 (s largo, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,70 (s largo, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 3H), 3,31-3,08 (m, 6H), 2,95-2,88 (m, 5H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,00-1,65 (m, 8H), 1,56-1,50 (m, 1H). MS (m/z): 533 [M+1]. tR = 1,789 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 48
[0195] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-(tiofen-3-iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0196] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,80 (s largo, 1H), 8,77 (s largo, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,71 (s largo, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,31-3,08 (m, 4H), 1,96-1,65 (m, 5H), 1,56 -1,48 (m, 1H). MS (m/z): 388 [M+1]. tR = 1,969 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 49
[0197] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-5-((1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0198] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,74 (s largo, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,69 (s largo, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,27-3,07 (m, 7H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 5H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,56-1,48 (m, 1H). MS (m/z): 497 [M+1]. tR = 1,732 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 50
[0199] Preparação do composto de (S)-N-(azepan-3- il)-5-((3-fluorofenil)etinil-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0200] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,79 (s largo, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 6,73 (s largo, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 1,83 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,52 (m, 1H).MS (m/z): 401 [M+1]. tR = 5,26 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 51
[0201] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-5-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-N-(pirrolidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0202] Pd/C (7 mg, 6,58 mmol) e metanol (8 mL) foram misturados ao composto de 5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)etinil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida (78 mg, 0,218 mmol), sintetizado no Exemplo 39, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio gasoso durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada com Celite e concentrada sob pressão reduzida para se obter 44 mg (55,8%) de um composto alvo. MS (m/z): 362 [M+1]. tR = 1,462 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 52
[0203] Preparação do composto de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0204] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 51. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 7,70 7,65 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,57 (s largo, 1H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,04-2,90 (m, 6H), 2,73 (t, 2H), 1,82-1,47 (m, 6H). MS (m/z): 390 [M+1]. tR = 1,599 min (Condição 2 de HPLC). Exemplo 53
[0205] Preparação do composto de (S)-5-(3- fluorofenetil))-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0206] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 51. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,70 (s largo, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,14 (q, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,60 (s largo, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,67 (m, 2H). MS (m/z): 391 [M+1]. tR = 4,97 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 54
[0207] Preparação do composto de (S)-N-(azepan-3- il)-5-(3-fluorofenetil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
[0208] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 51. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,87 (s largo, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,60 (s largo, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 5H), 1,53 (m, 1H). MS (m/z): 405 [M+1]. tR = 5,09 min (Condição 1 de HPLC). Exemplo 55
[0209] Preparação do composto de 5-(3- fluorofenetil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0210] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 51. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,82 (s largo, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,61 (s largo, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). MS (m/z): 377 [M+1]. tR = 4,91 min (Condição 1 de HPLC).
EXEMPLOS EXPERIMENTAIS Exemplo Experimental 1 - Medição da Atividade Inibidora da Quinase.
[0211] Com o objetivo de medir a atividade inibidora (% de capacidade inibidora) contra uma proteína quinase em relação ao composto da presente invenção, foi realizado um ensaio bioquímico em um painel completo de quinase, mostrado na Tabela 1 seguinte. Como composto experimental, foi utilizado a (S)-5-((3-fluorofenil)etinil) -N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida, a qual foi sintetizada no Exemplo 22.
[0209] Preparação do composto de 5-(3-fluorofenetil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida.
[0210] Um composto alvo foi obtido mediante aplicação do método descrito no Exemplo 51. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,82 (s largo, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,61 (s largo, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). MS (m/z): 377 [M+1]. tR = 4,91 min (Condição 1 de HPLC).
EXEMPLOS EXPERIMENTAIS Exemplo Experimental 1 - Medição da Atividade Inibidora da Quinase.
[0211] Com o objetivo de medir a atividade inibidora (% de capacidade inibidora) contra uma proteína quinase em relação ao composto da presente invenção, foi realizado um ensaio bioquímico em um painel completo de quinase, mostrado na Tabela 1 seguinte. Como composto experimental, foi utilizado a (S)-5-((3-fluorofenil)etinil) -N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida, a qual foi sintetizada no Exemplo 24.
[0212] A Tabela 1 seguinte mostra os resultados da medição da eficácia inibidora contra a quinase, quando o composto experimental foi tratado em uma única concentração de 1 μM.Tabela 1
[0213] Uma linha celular Ba/F3 expressando um gene de mutação FLT3 foi cultivada numa solução de cultura incluindo 90% de RPMI, 10% de FBS e um antibiótico (Welgene). 100 μL da linha celular Ba/F3 foram colocados em cada um dos 5.000 poços de uma placa de 96 poços tratados com TC (SPL), e depois, 1 μL de um composto de teste diluído em dimetilsulfóxido (diluído para cada 3 pontos de uma concentração de 1 mM, total de 10 concentrações) foi injetado em cada um deles. Posteriormente, as linhas celulares resultantes foram incubadas numa incubadora de cultura celular durante 72 horas. Foram adicionados 50 μL de uma solução de titulação de célula glo (Promega), a mistura resultante foi armazenada sob temperatura ambiente durante 10 minutos e, depois, a intensidade de emissão de luz foi medida utilizando um leitor (Envision, disponível da Perkin Elmer). A intensidade de emissão de luz foi mostrada na forma de um gráfico para cada concentração final do composto de teste, e o valor de GI50 foi obtido usando o software Prism 5.0 (GraphPad).
[0214] Uma linha celular parental Ba/F3, sem gene de mutação FLT3, foi cultivada usando uma solução de cultura suplementada com IL-3 de ratinho (R&D Systems), de tal forma que uma concentração final se tornou 1 ng/ml na solução de cultura, incluindo 90% de RPMI, 10 % de FBS e um antibiótico (Welgene). A atividade foi medida por um método que é idêntico ao descrito acima.
[0215] A Tabela 2, seguinte, mostra os resultados da medição da atividade inibidora do crescimento de cada composto experimental contra célula Parental do tipo Ba/F3, e ainda de células FLT3-ITD, FLT3-ITD-F691L, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-F691L-D835Y.Tabela 2
[0216] Entretanto, o novo composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, pode ser formulado em várias formas, de acordo com a finalidade. Os seguintes exemplos ilustram vários métodos de formulação, nos quais o composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente invenção, está contido como um ingrediente ativo, mas, a presente invenção não está a isso limitada.
EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES Método de Preparação de Formulações Farmacêuticas Exemplo de Formulação 1
[0217] Produção de Comprimidos (Tableting - Pressurização Direta).
[0218] Depois de peneiramento de 5,0 mg do ingrediente ativo, o ingrediente ativo foi misturado com 14,1 mg de lactose, 0,8 mg de crospovidona USNF e 0,1 mg de estearato de magnésio, sendo a mistura resultante submetida à compressão para produzir comprimidos.
Exemplo de Formulação 2 Tableting (Granulação a Úmido).
[0220] Depois de peneiramento de 5,0 mg do ingrediente ativo, o ingrediente ativo foi misturado com 16,0 mg de lactose e 4,0 mg de amido. Depois de 0,3 mg de polissolvato 80 terem sido dissolvidas em água pura, uma quantidade adequada da solução resultante foi adicionada à mistura e a mistura resultante foi submetida à atomização. Após a secagem, os grãos finos foram peneirados e depois misturados com 2,7 mg de dióxido de silício coloidal e 2,0 mg de estearato de magnésio. Os grãos finos resultantes foram submetidos à compressão para produzir comprimidos.
Exemplo de Formulação 3. Pó e Cápsula
[0222] Depois de peneiramento de 5,0 mg do ingrediente ativo, o ingrediente ativo foi misturado com 14,8 mg de lactose, 10,0 mg de polivinilpirrolidona e 0,2 mg de estearato de magnésio. Uma cápsula de gelatina firme n° 5 foi preenchida com a mistura usando um dispositivo adequado.
Exemplo de Formulação 4. Injeção
[0224] Uma injeção foi preparada contendo 100 mg do ingrediente ativo, 180 mg de manitol, 26 mg de Na2HPO4 • 12H2O e 2,974 mg de água destilada.

Claims (10)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em um composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, representado pela seguinte Fórmula Química 1a, um sal farmaceuticamente aceitável deste, um hidrato deste, um solvato deste e um isômero deste: [Fórmula Química 1a] na Fórmula Química 1a: Z é O, A é um grupo fenila; um grupo tiofenila; um grupo indazolila; um grupo piridinila; um grupo pirimidinila; um grupo pirazinila; ou um grupo pirazolila, R1 é de 0 a 3 substituintes, selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, -C(O)O-C1-6 alquila, -S(O)2-C1-6 alquila, -(CH2)m- C1-6 alcóxi (nesse caso, m é um número inteiro de 1 a 6), tetraidro-2H-piranila, piperidinila, 4-(acetil)- piperidinila, 4-(C1-6 alquilsulfonil)-piperidinila, pirrolidinila e morfolinila, R2 é um átomo de hidrogênio, e n é um inteiro de 1 a 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4- ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de etil; 2) (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 3) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-3-iletinil)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 4) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-4-iletinil)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 5) (S)-5-((3-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 6) (S)-5-((3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 7) (S)-5-((4-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 8) (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 9) (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 10) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-2- iletinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 11) (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 12) (S)-5-((1H-indazol-3-il)etinil)-N-(piperidin- 3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 13) (S)-5-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 14) (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 15) (S)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 16) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((4-(trifluorometil) -fenil)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 17) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(trifluorometil) -piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 18) (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4- ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de metila; 19) (S)-5-((6-cloropiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 20) (S)-5-((5-fluoropiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 21) (S)-5-((2-fluoropiridin-4-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 22) (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 23) (S)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)- 1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno- 2-carboxamida; 24) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(p-toliletinil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 25) (S)-5-((3-bromo-4-cianofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 26) (S)-5-((4-ciano-3-fluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 27) (S)-5-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil) etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 28) (S)-5-((4-cloro-3-cianofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 29) (S)-5-((2-cloropirimidin-5-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 30) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(pirazin-2-iletinil) -3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 31) (S)-5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 32) (S)-5-((3,5-difluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 33) (S)-5-((2-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 34) (S)-5-((2,3-difluorofenil)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 35) (S)-5-((6-metilpiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 36) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(pirrolidin-1- il)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 37) (S)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-3- il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 38) (S)-5-((6-morfolinopiridin-3-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 39) 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N- (pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 40) 5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(pirrolidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 41) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 42) (S)-5-((1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 43) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-etil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 44) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-isopropil-1H- pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 45) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; 46) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 47) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(1-metilsulfonil)- piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; 48) (S)-N-(azepan-3-il)-5-(tiofen-3-iletinil)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; 49) (S)-5-((1-(1-(acetilpiperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; e 50) (S)-N-(azepan-3-il)-5-((3-fluorofenil)etinil) -3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((1H-indazol-3-il)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N- (piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((4-(trifluorometil)- fenil)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(trifluorometil)- piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4- ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de metila; (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H- pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-metil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-etil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(tetraidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(1-metilsulfonil)- piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2- carboxamida; (S)-5-((1-(1-(acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4- il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3- ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3- il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4- ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de metila; (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-4- il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida; (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(tetraidro-2H-piran-4- il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)- 3-ureidotiofeno-2-carboxamida.
6. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, como um ingrediente ativo caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção e alívio do câncer.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de câncer gástrico, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de intestino delgado, câncer de pâncreas, câncer cerebral, câncer ósseo, melanoma, câncer da mama, adenose esclerosante, câncer uterino, câncer cervical, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer renal, sarcoma, câncer de próstata, câncer de uretra, câncer de bexiga, malignidade hematológica, linfoma, psoríase, ou fibroadenoma.
8. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo o composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, como um ingrediente ativo caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou alívio de leucemia mieloide aguda.
9. Método para preparar um composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, conforme definido na reivindicação 1, o método caracterizado por compreender o seguinte processo de preparação: Etapa 1 - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 4, no qual um grupo acetileno é introduzido em uma posição C5 do tiofeno, ao permitir que o composto de 2-(carboxamido protegido por Boc)-3-amino-5- bromo-tiofeno, representado pela seguinte Fórmula Química 2, reaja com trimetilsililacetileno, representado pela seguinte Fórmula Química 3, (em que R2 e n são conforme definidos na reivindicação 1, TMS é um grupo trimetilsilila e Boc é um grupo terc- butoxicarbonila); Etapa 2 - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 5, a partir da dessorção de um grupo protetor de trimetilsilila (TMS), a partir de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 4, (em que R2 e n são conforme definidos na reivindicação 1, TMS é um grupo trimetilsilila e Boc é um grupo terc- butoxicarbonila); Etapa 3 - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 7, ao permitir que um composto representado pela seguinte Fórmula Química 5 reaja com um composto de haleto representado pela seguinte Fórmula Química 6, (em que R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, X é um átomo de halogênio, TMS é um grupo trimetilsilila e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila); Etapa 4 - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 9, ao permitir que um composto representado pela seguinte Fórmula Química 7 reaja com isocianato de tricloroacetila representado pela seguinte Fórmula Química 8; (em que Z, R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila); Etapa 5 - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 10 a partir da remoção de um grupo tricloroacetila (Cl3CC(O)-), de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 9, (em que Z, R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila); e Etapa 6 - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1a a partir da dessorção de um grupo terc-butoxicarbonila (Boc) a partir de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 10, (em que Z, R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila).
10. Método para preparar um composto de tiofeno substituído nas posições 2,3,5, conforme definido na reivindicação 1, o método caracterizado pelo fato de que compreende o seguinte processo de preparação: Etapa A - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 7, na qual um grupo acetileno é introduzido numa posição C5 do tiofeno, ao permitir que o composto 2-(carboxamido protegido por Boc)-3-amino-5-bromo- tiofeno representado pela seguinte Fórmula Química 2 reaja com um composto de acetileno representado pela seguinte Fórmula Química 11, (em que R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila); Etapa B - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 9, ao permitir que um composto representado pela seguinte Fórmula Química 7 reaja com isocianato de tricloroacetila representado pela seguinte Fórmula Química 8; (em que R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila); Etapa C - preparar um composto representado pela seguinte Fórmula Química 10, a partir da remoção de um grupo tricloroacetila (Cl3CC(O)-), a partir de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 9; (em que Z, R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila); e Etapa D - preparar um composto de Fórmula 1a, a partir da dessorção de um grupo terc-butoxicarbonila (Boc) a partir de um composto representado pela seguinte Fórmula Química 10, (em que Z, R1, R2, A e n são conforme definidos na reivindicação 1, e Boc é um grupo terc-butoxicarbonila).
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