ES2866890T3 - Nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteína cinasa - Google Patents

Nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteína cinasa Download PDF

Info

Publication number
ES2866890T3
ES2866890T3 ES17753486T ES17753486T ES2866890T3 ES 2866890 T3 ES2866890 T3 ES 2866890T3 ES 17753486 T ES17753486 T ES 17753486T ES 17753486 T ES17753486 T ES 17753486T ES 2866890 T3 ES2866890 T3 ES 2866890T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carboxamide
piperidin
ureidothiophene
group
ethynyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17753486T
Other languages
English (en)
Inventor
Tae Bo Sim
Woo Young Hur
Chi Man Song
Ho Jong Yoon
Seung Hye Choi
Han Na Cho
Hwan Geun Choi
Nam Doo Kim
Jung Beom Son
Eun Hwa Ko
Hyun Kyoung Kim
Joong Heui Cho
Seock Yong Kang
So Young Kim
Yi Kyung Ko
Seung Yeon Lee
Suk Kyoon Yoon
Jae Hyun Bae
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Institute of Science and Technology KIST
Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
Original Assignee
Korea Institute of Science and Technology KIST
Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Institute of Science and Technology KIST, Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Foundation filed Critical Korea Institute of Science and Technology KIST
Application granted granted Critical
Publication of ES2866890T3 publication Critical patent/ES2866890T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido representado por la fórmula química 1a, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo y un estereoisómero del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula química 1a, Z es O, A es un grupo fenilo; un grupo tiofenilo; un grupo indazolilo; un grupo piridinilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirazinilo o un grupo pirazolilo, R1 es de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)m-alcoxi C1-6 (en este caso, m es un número entero de 1 a 6), tetrahidro-2Hpiranilo, piperidinilo, 4-(acetil)-piperidinilo, 4-(alquilsulfonil C1-6)-piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, R2 es un átomo de hidrógeno y n es un número entero de 1 a 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteína cinasa
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido que tiene actividad inhibidora contra cinasas, un agente antineoplásico que incluye el compuesto como principio activo y un método para preparar el compuesto.
[Antecedentes de la técnica]
La proteína cinasa es una enzima que cataliza la fosforilación de un grupo hidroxilo situado en los restos de tirosina, serina y treonina en las proteínas y desempeña una función importante en la transducción de las señales del factor de crecimiento que provocan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación de las células.
Para mantener la homeostasis de un organismo, el sistema de transducción de señales in vivo debe mantener fácilmente un equilibrio entre encendido y apagado. Sin embargo, la mutación o sobreexpresión de una proteína cinasa específica interrumpe el sistema de transducción de señales en las células normales (habitualmente en un estado donde continúa la transducción de señales in vivo), provocando de este modo diversas enfermedades tales como cáncer, inflamación, enfermedad metabólica y enfermedad del cerebro. Los ejemplos de una proteína cinasa representativa que provoca una enfermedad de crecimiento celular anómalo incluyen Raf, KDR, Fms, Tie2, SAPK2a, Ret, Abl, Abl(T315I), ALK, Aurora A, Bmx, CDK/ciclinaE, Kit, Src, EGFR, EphA1, FGFR3, FLT3, Fms, IGF-1R, IKKb, IR, Itk, JAK2, KDR, Met, mTOR, PDGFRa, Plk1, Ret, Syk, Tie2, TrtB y similares. Por consiguiente, mediante el desarrollo de un compuesto que tiene una actividad inhibidora selectiva contra una cinasa específica entre diversas proteína cinasas, se han realizado estudios sobre el desarrollo de un agente antineoplásico diana.
A su vez, la leucemia mieloide aguda (LMA) es una de las enfermedades sanguíneas letales y es una enfermedad en la que las células sanguíneas proliferan continuamente mientras se diferencian de forma anómala. El receptor de tirosina de tipo Fms cinasa-3 (FLT3) habitualmente se expresa en una célula madre hematopoyética y una célula progenitora y es una tirosina cinasa receptora que desempeña una función importante en la hematopoyesis. FLT3 es uno de los genes que mutan con más frecuencia en pacientes con leucemia mieloide aguda. En el caso de aproximadamente el 25 % de los pacientes con LMA, los genes de FLT3 se mutan a FLT3-ITD y la mutación FLT3-ITD es uno de los principales factores que dificultan el diagnóstico precoz. Además de la mutación FLT3-ITD, se ha informado de mutaciones puntuales (D835Y, D835V y D835F) del aminoácido D835 en un bucle de activación. Estas mutaciones se descubren en aproximadamente el 10 % de los pacientes con LMA e inducen la hiperactividad de FLT3 al hacer que el estado inactivo de FLT3 sea inestable. Mutaciones hiperactivas, tales como las mutaciones puntuales FLT3-ITD y FLT3-D835 provocan LMA al aumentar continuamente las señales más bajas relacionadas con la diferenciación y proliferación de las células sanguíneas. Por consiguiente, las mutaciones de FLT3 que inducen LMA han sido dianas farmacológicas en el desarrollo de un agente terapéutico diana de LMA.
Como nuevos materiales candidatos farmacológicos que adoptan FLT3 desarrollados hasta ahora como diana, han entrado en ensayos clínicos lestaurtinib, sunitinib, sorafenib, quizartinib, tandutinib y similares. Se ha informado de que todos los materiales candidatos muestran una fuerte actividad contra el mutante FLT-ITD, sin embargo, quizartinib indujo mutantes resistentes de FLT3-ITD+F691L, FLT3-ITD+D835Y, FLT3-ITD+F691L+D835Y (mutantes triples), etc. El documento WO 2005/066163 A2 se refiere a heterociclos sustituidos de fórmula general I como inhibidores de CHK1 para el tratamiento o la profilaxis del cáncer. Sin embargo, el documento WO 2005/066163 A2 no describe derivados de tiofeno que tengan un grupo etinilarilo en la posición 5 del anillo de tiofeno y un grupo ureido en la posición 3. Por consiguiente, existe una necesidad urgente de desarrollar un nuevo compuesto que también tenga actividad inhibidora contra la mutación puntual resistente a fármacos de FLT3 como agente terapéutico diana de la leucemia mieloide aguda (LMA).
[Descripción detallada de la invención]
[Problema técnico]
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido que tiene actividad inhibidora de la proteína cinasa.
Además, otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica útil para el tratamiento, la prevención y el alivio de enfermedades cancerígenas, conteniendo la composición farmacéutica, como principio activo, un nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo o un isómero del mismo.
Además, otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método para preparar en compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido mencionado anteriormente.
[Solución al problema]
Con el fin de resolver los problemas mencionados anteriormente, la presente invención está caracterizada por un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido representado por la fórmula química 1a a continuación, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo y un isómero del mismo.
[Fórmula química la]
Figure imgf000003_0001
En la fórmula química 1a,
Z es O,
A es un grupo fenilo; un grupo tiofenilo; un grupo indazolilo; un grupo piridinilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirazinilo o un grupo pirazolilo,
R1 es de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C i-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)m-alcoxi C1-6 (en este caso, m es un número entero de 1 a 6), tetrahidro-2Hpiranilo, piperidinilo, 4-(acetil)-piperidinilo, 4-(alquilsulfonil C1-6)-piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, R2 es un átomo de hidrógeno y
n es un número entero de 1 a 3.
[Efectos de la invención]
Un compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido según la presente invención tiene una excelente capacidad para inhibir la actividad de las proteína cinasas ANKK1, BLK, BUB1, CHEK1, CHEK2, CSF1R, CSK, DAPK1, PDGFRA, PDGFRB, PHKG1, SRC, YANK1, DRAK1, DRAK2, FGR, FLT3, FLT4, FYN, HCK, PRKG2, SYK, TAK1, IRAK1, IRAK4, JAK3, KIT, MAP3K2, MAP3K3, MAP4K2, MAP4K4, RET, RIPK4, TNIK, TRKA, TRKB, YSK4, MEK1, MEK2, MEK5, MERTK, MINK, MKNK2, MLK1, MLK3, MST1, MST2, PAK4, PAK6, ULK1 y ULK2. Por consiguiente, el compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido según la presente invención puede usarse con el fin de tratar, prevenir y aliviar enfermedades cancerosas provocadas por el crecimiento celular anómalo.
Los ejemplos de enfermedades cancerosas que pueden tratarse, prevenirse y aliviarse con el compuesto según la presente invención pueden incluir cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer de hueso, melanoma, cáncer de mama, adenosis esclerosante, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer paratiroideo, cáncer renal, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de uretra, cáncer de vejiga, neoplasia hemática (incluyendo leucemia, mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico), linfoma (incluyendo enfermedad de Hodgkin y linfoma no hodgkiniano), psoriasis, fibroadenoma y similares.
En particular, el compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido según la presente invención tiene una actividad de supresión de la proliferación de la línea celular de leucemia portadora de FLT3-ITD y la línea celular Ba/F3 y presenta una excelente actividad de supresión contra mutantes puntuales resistentes a fármacos (F691L, D835Y y F691L/D835Y) de FLT3 y, por tanto, es eficaz para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda.
[Modo para la invención]
Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la fórmula química 1a de acuerdo con la presente invención se puede preparar por un método habitual en la técnica. La sal farmacéuticamente aceptable necesita ser menos tóxica para el cuerpo humano y necesita no afectar de manera adversa a la actividad biológica y las propiedades físicas y químicas de un compuesto madre. La sal farmacéuticamente aceptable consiste en un ácido libre farmacéuticamente utilizable, una sal de adición de ácido de un compuesto básico de fórmula química 1a, una sal de metal alcalino (o sal sódica o similar), un metal alcalinotérreo (una sal potásica o similar), una sal de adición de base orgánica de una sal orgánica y un ácido carboxílico de fórmula química 1a y una sal de adición de aminoácido. El ácido libre que se puede usar para la preparación de la sal farmacéuticamente aceptable se puede dividir en un ácido inorgánico y un ácido orgánico. Como el ácido inorgánico, es posible usar ácido clórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido brómico y similares. Como el ácido orgánico, es posible usar ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido embónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Los ejemplos de una base orgánica que se pueden usar para la preparación de la sal de adición de base orgánica incluyen tris(hidroximetil)metilamina, diciclohexilamina y similares. Los ejemplos de un aminoácido que se puede usar para la preparación de la mayoría de los aminoácidos que participan en la formación de la sal incluyen un aminoácido natural tal como alanina y glicina.
El compuesto representado por la fórmula química 1a de acuerdo con la presente invención incluye no solamente la sal farmacéuticamente aceptable anteriormente mencionada, sino también todos los hidratos y solvatos de la misma. La sal farmacéuticamente aceptable anteriormente mencionada se puede preparar por un método habitual, por ejemplo, disolviendo el compuesto básico de fórmula química 1a anteriormente mencionado en un disolvente que puede estar mezclado con agua, tal como metanol, etanol, acetona y 1,4-dioxano, añadiendo un ácido libre o una base libre y cristalizando o recristalizando después la mezcla resultante.
Además, el compuesto representado por la fórmula química 1a de acuerdo con la presente invención puede tener uno o más centros asimétricos y, en el caso del compuesto, puede estar presente un enantiómero o un diastereómero. Por consiguiente, la presente invención incluye cada isómero o una mezcla de isómeros del mismo. Los distintos isómeros se pueden separar o descomponer por un método habitual o se puede obtener cualquier isómero predeterminado por un método de síntesis habitual o una síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Además, la presente invención incluye derivados radiactivos del compuesto representado por la fórmula química 1a de acuerdo con la presente invención y estos compuestos radiactivos son útiles en el campo de la investigación biológica.
A continuación se describirá con más detalle un sustituyente usado para definir el compuesto de acuerdo con la presente invención.
El "halo" o "átomo de halógeno" en la presente invención es un término que se puede intercambiar y usar y significa cloro, flúor, bromo y yodo.
El "alquilo" en la presente invención significa un grupo hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal, ramificada o cíclico, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo alquilo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo butilo normal, un grupo isobutilo, un grupo tere-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo pentilo normal, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo tere-pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo hexilo normal, un grupo isohexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo heptilo normal, un grupo octilo normal y similares.
El "grupo haloalquilo" en la presente invención incluye todas las cadenas de carbono de cadena lineal o ramificada que incluyen de 1 a 13 átomos de halógeno, tal como flúor, cloro, bromo y yodo y que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo haloalquilo incluyen un grupo fluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1,1-dicloroetilo, un grupo pentafluoroetilo y similares.
El "alcoxialquilo" en la presente invención significa un grupo hidrocarburo alifático saturado en el que uno o más alcoxis están unidos a la cadena de carbono de cadena lineal o ramificada definida anteriormente. Los ejemplos específicos del grupo alcoxialquilo incluyen un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 3-metoxipropilo, un grupo 1-metoxi-isopropilo, un grupo 2-metoxibutilo, un grupo 4-metoxibutilo, un grupo 2-metil-2-metoxipropilo y similares.
El "heterocicloalquilo" en la presente invención significa un grupo cíclico alifático de 5 a 10 miembros, saturado o parcialmente saturado, que incluye uno o dos heteroátomos seleccionados entre O y N. Los ejemplos específicos del grupo heterocicloalquilo incluyen un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo 2,3-dihidrofuranilo, un grupo 2,5-dihidrofuranilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo 2,3-dihidropirrolidinilo, un grupo 2,5-dihidropirrolidinilo, un grupo tetrahidro-2H-piranilo, un grupo 3,4-dihidro-2H-piranilo, un grupo 4H-piranilo, un grupo piperidinilo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, un grupo 1,4-dihidropiridinilo, un grupo piperazinilo, un piperazinilo W-protegido, un grupo morfolino y similares. Como grupo W-protector del piperazinilo, habitualmente se pueden incluir un grupo alquilo, un grupo alquil carbonilo y un grupo alquil sulfonilo.
El "arilo" en la presente invención significa un grupo hidrocarburo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del grupo arilo incluyen un grupo fenilo, un grupo naftalenilo y similares.
El "heteroarilo" en la presente invención significa un grupo cíclico aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico que incluye uno o dos heteroátomos seleccionados entre S y N y que tiene de 4 a 13 átomos de carbono. Los ejemplos del heteroarilo incluyen un grupo tiofenilo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo quinazolinilo y similares.
El compuesto de acuerdo con la presente invención se puede representar por la fórmula química 1a siguiente.
Figure imgf000005_0001
En la fórmula química 1a,
Z es O,
A es un grupo fenilo; un grupo tiofenilo; un grupo indazolilo; un grupo piridinilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirazinilo o un grupo pirazolilo,
R1 es de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)m-alcoxi C1-6 (en este caso, m es un número entero de 1 a 6), tetrahidro-2Hpiranilo, piperidinilo, 4-(acetil)-piperidinilo, 4-(alquilsulfonil C1-e)-piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, R2 es un átomo de hidrógeno y
n es un número entero de 1 a 3.
Además, los siguientes son ejemplos más específicos del compuesto representado por la fórmula química 1a:
1) (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de etilo;
2) (S)-5-(feniletinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
3) (S)-W-(piperidin-3-il)-5-(piridin-3-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
4) (S)-W-(piperidin-3-il)-5-(piridin-4-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
5) (S)-5-((3-nitrofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
6) (S)-5-((3-cianofenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
7) (S)-5-((4-nitrofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
8) (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
9) (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
10) (S)-A/-(piperidin-3-il)-5-(piridin-2-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
11) (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
12) (S)-5-((1H-indazol-3-il)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
13) (S)-5-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
14) (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
15) (S)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
16) (S)-W-(piperidin-3-il)-5-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
17) (S)-W-('piperidin-3-il)-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
18) (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de metilo;
19) (S)-5-((6-cloropiridin-3-il)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
20) (S)-5-((5-fluoropiridin-3-il)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
21) (S)-5-((2-fluoropiridin-4-il)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
22) (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
23) (S)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida; 24) (S)-W-(piperidin-3-il)-5-(p-toliletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
25) (S)-5-((3-bromo-4-cianofenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
26) (S)-5-((4-ciano-3-fluorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
27) (S)-5-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
28) (S)-5-((4-cloro-3-cianofenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
29) (S)-5-((2-cloropirimidin-5-il)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
30) (S)-W-(piperidin-3-il)-5-(pirazin-2-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
31) (S)-5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
32) (S)-5-((3,5-difluorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
33) (S)-5-((2-fluorofenil)etinil)-A/-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
34) (S)-5-((2,3-difluorofenil)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
35) (S)-5-((6-metilpiridin-3-il)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
36) (S)-W-(piperidin-3-il)-5-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
37) (S)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)etinil)-W-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
38) (S)-5-((6-morfolinopiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
39) 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-A/-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
40) 5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
41) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
42) (S)-5-((1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-W-(azepan-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
43) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
44) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
45) (Sj-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
46) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
47) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-(1-met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da; 48) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-(t¡ofen-3-¡let¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
49) (S)-5-((1-(1-(acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-A/-(azepan-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
50) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da.
Al m¡smo t¡empo, la presente ¡nvenc¡ón se caracter¡za por un método para preparar el compuesto representado por la fórmula quím¡ca 1a. El método de preparac¡ón de acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón se descr¡b¡rá con detalle a cont¡nuac¡ón.
Método de preparac¡ón 1
De acuerdo con un método de preparac¡ón de acuerdo con la fórmula de reacc¡ón 1 s¡gu¡ente, el compuesto representado por la fórmula quím¡ca 1a se puede preparar llevando a cabo un proceso de preparac¡ón de 6 etapas usando un compuesto representado por la fórmula quím¡ca 2 s¡gu¡ente como mater¡al de part¡da.
[Fórmula de reacción 1]
Figure imgf000006_0001
(En la fórmula de reacc¡ón 1, R1, R2, A, Z y n son ¡guales a los def¡n¡dos en la fórmula quím¡ca 1a, respectivamente, X ¡nd¡ca un átomo de halógeno, TMS ¡nd¡ca un grupo tr¡met¡ls¡l¡lo y Boc ¡nd¡ca un grupo terc-butox¡carbon¡lo.)
El método de preparac¡ón de acuerdo con la fórmula de reacc¡ón 1 se descr¡b¡rá para cada etapa con más detalle a cont¡nuac¡ón.
La reacción en la primera etapa es un proceso de introducir un grupo acetileno en una posición C5 del tiofeno permitiendo al 2-(carboxamido protegido por Boc)-3-amino-5-bromo-tiofeno representado por la fórmula química 2 reaccionar con el trimetilsililacetileno representado por la fórmula química 3.
Específicamente, la reacción en la primera etapa se realiza calentando la mezcla a una temperatura de 50 °C a 90 °C en una condición en la que se añaden trifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4) y yoduro de cobre (CuI) en presencia de una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di- o tri-alquilamina C-i~a y similares y, preferentemente, se puede usar trialquilamina tal como trietilamina (TEA) y diisopropiletilamina (DIPEA). Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa dimetilformamida (DMF), pero el disolvente de la presente invención no se limita a la misma.
La reacción en la segunda etapa es un proceso de desorber un grupo protector trimetilsililo (TMS) del compuesto representado por la fórmula química 4.
Específicamente, la reacción en la segunda etapa se realiza en una condición a temperatura ambiente usando una base inorgánica. En este caso, la base inorgánica se puede seleccionar entre un hidróxido, un óxido, un carbonato, un sulfato y similar de un metal alcalino o un metal alcalinotérreo y, preferentemente, un carbonato de metal alcalino, tal como un carbonato potásico, se puede usar. La reacción se puede realizar en una mezcla disolvente de alcohol y tetrahidrofurano como el disolvente de reacción y como el alcohol, de forma representativa se puede usar metanol o etanol. El disolvente mezclado se puede usar de forma apropiada mezclando alcohol y tetrahidrofurano en un intervalo de proporción de volumen de 1:2 a 2:1.
La reacción en la tercera etapa es un proceso de introducir un grupo R permitiendo al compuesto representado por la fórmula química 5 reaccionar con el compuesto de haluro representado por la fórmula química 6.
Específicamente, la reacción en la tercera etapa se realiza calentando la mezcla a una temperatura de 70 °C a 120 °C en una condición en la que se añaden trifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4) y yoduro de cobre (CuI) en presencia de una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di- o tri-alquilamina C-i~6 y similares y, preferentemente, se puede usar trialquilamina tal como trietilamina y diisopropiletilamina. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa dimetilformamida (DMF), pero el disolvente de la presente invención no se limita a la misma.
La reacción en la cuarta etapa es un proceso de introducir un grupo urea en una posición C3 del tiofeno permitiendo al compuesto representado por la fórmula química 7 reaccionar con el compuesto representado por la fórmula química 8.
Específicamente, la reacción en la cuarta etapa se realiza a temperatura ambiente. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa tetrahidrofurano (THF), pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
La reacción en la quinta etapa es un proceso de eliminar un grupo tricloroacetilo (F3CC(O)-) del compuesto representado por la fórmula química 9.
Específicamente, la reacción en la quinta etapa se realiza a temperatura ambiente en presencia de una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di- o tri-alquilamina C-i~6 y similares y, preferentemente, se puede usar trialquilamina tal como trietilamina y diisopropiletilamina. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa un disolvente de alcohol tal como metanol, pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
La reacción en la sexta etapa es un proceso de desorber un grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc) del compuesto representado por la fórmula química 10.
Específicamente, la reacción en la sexta etapa se realiza a temperatura ambiente usando ácido trifluoroacético (TFA). Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa diclorometano (MC), pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
Método de preparación 2
De acuerdo con un método de preparación de acuerdo con la fórmula de reacción 2 siguiente, el compuesto representado por la fórmula química 1a se puede preparar llevando a cabo un proceso de preparación de 4 etapas usando un compuesto representado por la fórmula química 2 siguiente como material de partida.
[Fórmula de reacción 2]
Figure imgf000008_0001
[Formulaquímica2] [Fórmulaquímica7]
Figure imgf000008_0003
[Formulaquímica9] [Fórmulaquímica10]
Figure imgf000008_0002
[Formulaquímicala]
(En la fórmula de reacción 2, Ri, R2, A, Z y n son iguales a los definidos en la fórmula química 1a, respectivamente y Boc indica un grupo ferc-butoxicarbonilo.)
El método de preparación de acuerdo con la fórmula de reacción 2 se describirá para cada etapa con más detalle a continuación.
La reacción en la etapa A es un proceso de introducir un grupo acetileno en una posición C5 del tiofeno permitiendo al 2-(carboxamido protegido por Boc)-3-amino-5-bromotiofeno representado por la fórmula química 2 reaccionar con el compuesto de acetileno representado por la fórmula química 11.
Específicamente, la reacción en la etapa A se realiza calentando la mezcla a una temperatura de 60 °C a 120 °C en una condición en la que se añaden trifenilfosfina paladio (Pd(PPh3)4) y yoduro de cobre (CuI) en presencia de una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di- o tri-alquilamina C1~6 y similares y, preferentemente, se puede usar una trialquilamina tal como trietilamina y diisopropiletilamina. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa dimetilformamida (DMF), pero el disolvente de la presente invención no se limita a la misma.
La reacción en la etapa B es un proceso de introducir un grupo urea en una posición C3 del tiofeno permitiendo al compuesto representado por la fórmula química 7 reaccionar con el compuesto representado por la fórmula química 8.
Específicamente, la reacción en la etapa B se realiza a temperatura ambiente. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa tetrahidrofurano (THF), pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
La reacción en la etapa C es un proceso de eliminar un grupo tricloroacetilo (F3CC(O)-) del compuesto representado por la fórmula química 9.
Específicamente, la reacción en la etapa C se realiza a temperatura ambiente en presencia de una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di-o tri-alquilamina C ^ y similares y, preferentemente, se puede usar trialquilamina tal como trietilamina y diisopropiletilamina. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa un disolvente de alcohol tal como metanol, pero el disolvente de la presente invención no se limita a la misma.
La reacción en la etapa D es un proceso de desorber el ferc-butoxicarbonilo (Boc) del compuesto representado por la fórmula química 10.
Específicamente, la reacción en la etapa D se realiza a temperatura ambiente usando ácido trifluoroacético (TFA). Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa diclorometano (MC), pero el disolvente de la presente invención no se limita a la misma.
Método de preparación 3 (no de acuerdo con la invención)
De acuerdo con un método de preparación de acuerdo con la fórmula de reacción 3 siguiente, un compuesto representado por la fórmula química 1a a continuación se puede convertir en un grupo -HC=CH- o -CH2-CH2-sometiendo a un grupo acetileno en el compuesto representado por la fórmula química 1a a una reacción de reducción.
Figure imgf000009_0001
(En la fórmula de reacción 3, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la fórmula química 1, respectivamente).
La reacción de reducción de acuerdo con la fórmula de reacción 3 se puede llevar a cabo a temperatura ambiente mientras fluye gas hidrógeno con un catalizador de paladio (Pd). Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente habitual y los ejemplos ejemplifican específicamente ejemplos en los que habitualmente se usa un disolvente alcohólico tal como metanol, pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
Método de preparación 4
El compuesto representado por la fórmula química 2 usado como material de partida en la fórmula de reacción 1 y la fórmula de reacción 2 se puede preparar mediante un método de preparación de acuerdo con la fórmula de reacción 4 siguiente.
Figure imgf000010_0001
El método de preparación de acuerdo con la fórmula de reacción 4 se describirá para cada etapa con más detalle a continuación.
La reacción en la etapa a es un proceso de nitrificar un grupo amina del compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 12.
Específicamente, la reacción en la etapa a se realiza a temperatura ambiente a una temperatura de -20 °C a 0 °C usando nitrato sódico (NaNO2), ácido clorhídrico (HCl) y tetrafluoroborato de sodio (NaBF4) y como disolvente de la reacción, se puede usar agua. Y después, una solución acuosa de sal de diazonio preparada permitiendo que cobre y nitrato de sodio reaccionen entre sí, se puede añadir a la solución de reacción y el compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 13, en la que un grupo nitro está sustituido, se puede preparar permitiendo a la mezcla resultante reaccionar a temperatura ambiente.
La reacción en la etapa b es un proceso de introducir un átomo de bromo en una posición C5 del compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 13.
Específicamente, la reacción en la etapa b se realiza a temperatura ambiente usando un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida, ácido trifluoroacético (TFA) y ácido sulfúrico.
La reacción en la etapa c es un proceso de convertir el metoxicarbonilo (-COOMe) en una posición C1 del compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 14 en ácido carboxílico (-COOH) hidrolizando el metoxicarbonilo. Específicamente, la reacción en la etapa c se realiza a temperatura ambiente usando un hidróxido de metal alcalino que incluye hidróxido sódico. La reacción se puede realizar en una mezcla disolvente de alcohol y tetrahidrofurano como el disolvente de reacción y como el alcohol, de forma representativa se puede usar metanol o etanol. El disolvente mezclado se puede usar de forma apropiada mezclando alcohol y tetrahidrofurano en un intervalo de proporción de volumen de 1:2 a 2:1.
La reacción en la etapa d es un proceso de introducir un grupo amido en una posición C1 del tiofeno permitiendo al compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 15 reaccionar con el compuesto de amina representado por la fórmula química 16.
Específicamente, la reacción en la etapa d se realiza a una temperatura de 30 °C a 60 °C en presencia de hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£)]piridinio (HATU) y una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di- o tri-alquilamina C-i-6 y similares y, preferentemente, se puede usar trialquilamina tal como trietilamina y diisopropiletilamina. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa dimetilformamida (DMF), pero el disolvente de la presente invención no se limita a la misma.
La reacción en la etapa e es un proceso de someter un grupo nitro en una posición C3 del compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 17 a aminación. Específicamente, la reacción en la etapa e se realiza a una temperatura de 30 °C a 60 °C usando cloruro de estaño (SnCh), nitrato sódico (NaNO2), ácido clorhídrico (HCl) y tetrafluoroborato sódico (NaBF4). Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los que habitualmente se usa acetato de etilo (EA), pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
La reacción en la etapa f es un proceso de proteger un grupo amina de un anillo hetero en una posición C2 del compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 18.
Específicamente, en la reacción en la etapa e, se introduce ferc-butoxicarbonilo (Boc) como grupo protector de amina. Es decir, se permite que el compuesto de tiofeno representado por la fórmula química 17 y dicarbonato de di-terc-butilo reaccionen entre sí a temperatura ambiente en presencia de una base de amina. En este caso, la base de amina se puede seleccionar entre mono-, di- o tri-alquilamina C-i-ay similares y, preferentemente, se puede usar trialquilamina tal como trietilamina y diisopropiletilamina. Como disolvente de reacción, se puede usar un disolvente orgánico habitual y los ejemplos de la presente invención ejemplifican específicamente ejemplos en los cuales normalmente se usa diclorometano (MC), pero el disolvente de la presente invención no se limita al mismo.
Al mismo tiempo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento, la prevención y el alivio de enfermedades cancerígenas, incluyendo la composición farmacéutica, como principio activo, el compuesto representado por la fórmula química 1a, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo y un hidrato del mismo. Los ejemplos de las enfermedades cancerígenas que se pueden tratar y prevenir a partir del compuesto de acuerdo con la presente invención pueden incluir cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer óseo, melanoma, cáncer de mama, adenosis esclerosante, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer paratiroideo, cáncer renal, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de uretra, cáncer de vejiga, neoplasias hematológicas (que incluyen leucemia, mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico), linfoma (incluyendo enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), psoriasis, fibroadenoma y similares.
En particular, el compuesto representado por la fórmula química 1a suprime la proliferación de la línea celular de leucemia que contiene FLT3-ITD y la línea celular Ba/F3 y, de forma simultánea, exhibe una excelente actividad de supresión frente a las mutaciones puntuales de FLT3, por ejemplo, mutantes de modulación de acceso, mutantes D835 y mutantes ITD. Por consiguiente, el compuesto representado por la fórmula química 1a se puede usar de forma particularmente útiles como agente profiláctico o agente terapéutico para la leucemia mieloide aguda.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede formular en una preparación habitual en el campo farmacéutico, por ejemplo, una preparación para administración oral o administración parenteral, tal como un comprimido, una cápsula, un trocisco, un líquido o una suspensión que contiene, como principio activo, el compuesto representado por la fórmula química 1a, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o un hidrato del mismo y añadiendo al mismo un vehículo, un agente de refuerzo, un excipiente y similar, habitual, farmacéuticamente aceptable, no tóxico.
Los ejemplos de excipiente que se puede usar para la composición farmacéutica de la presente invención incluyen un agente edulcorante, un agente aglutinante, un agente de disolución, un adyuvante de disolución, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente isotónico, un adsorbente, un disgregante, un antioxidante, un conservante, un lubricante, una carga, un agente aromático y similares. Los ejemplos de los mismos incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, sílice, talco, ácido esteárico, esterina, estearato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, almidón, gelatina, goma de tragacanto, ácido argínico, alginato de sodio, metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, agar, agua, etanol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, cloruro de sodio, cloruro de calcio, esencia de naranja, esencia de fresa, aroma de vainilla y similares.
Además, la dosis del compuesto de acuerdo con la presente invención administrada al cuerpo humano puede variar dependiendo de la edad, peso corporal, sexo, forma de administración, estado de salud y nivel de la enfermedad de un paciente y es, generalmente, de 0,01 a 1.000 mg/día basándose en un paciente adulto que tiene un peso corporal de 70 kg y el compuesto se puede administrar en dosis divididas de una vez a varias veces al día en intervalos de tiempo predeterminados dependiendo del criterio de un médico o un farmacéutico.
La presente invención como se ha descrito anteriormente se describirá con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos, ejemplos experimentales y ejemplos de preparación.
[Ejemplos]
Los compuestos sintetizados en los ejemplos de la presente invención se purificaron o se sometieron a análisis estructurar con la condiciones de HPLC siguientes.
(1) Condición de HPLC 1 para análisis estructural
- Disolvente de elución A: ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)/agua
- Disolvente de elución B: CH3CN
- Columna: columna YMC-Park Pro C18, 150 x 4,6 mm
- Condición de elución: Elución durante 7 minutos mientras varía la concentración del disolvente B del 5 al 100 % a una velocidad de 1,0 ml/min.
(2) Condición de HPLC 2 para análisis estructural
- Disolvente de elución A: ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)/agua
- Disolvente de elución B: CH3CN
- Columna: Kinetex 2,6 u Biphenyl 100 A, nueva columna, columna de 100 x 2,1 mm
- Condición de elución: Elución durante 4,5 minutos mientras varía la concentración del disolvente B del 5 al 100 % a una velocidad de 1,2 ml/min.
(3) Condiciones de HPLC para purificación
- Disolvente de elución A: ácido trifluoroacético al 0,1 % (TFA)/agua
- Disolvente de elución B: CH3CN
- Columna: columna Luna 10 u C18, 250 x 21,2 mm
Ejemplo de preparación 1. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-bromotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000012_0001
Etapa 1. Preparación de 3-nitrotiofen-2-carboxilato de metilo
Después de que se preparara una suspensión poniendo ácido clorhídrico concentrado (26 ml, 842 mmol) en 3-aminotiofen-2-carboxilato de metilo (15,7 g, 100 mmol), se le añadió agua (24 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a -10 °C, una solución de nitrato sódico (NaNO2; 7,2 g, 110 mmol) disuelto en agua (16 ml) se le añadió lentamente durante 20 minutos. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se le añadió una solución de tetrafluoroborato (16 g, 150 mmol) disuelto en agua (32 ml). La sal producida se filtró, se lavó secuencialmente con una solución acuosa helada de tetrafluoroborato sódico al 5 %, etanol y éter dietílico en este orden y después se secó. Posteriormente, después de añadir polvo de cobre activado (bronce de cobre, 16 g, 300 mmol) a una solución de nitrato sódico (NaNO2; 80 g, 1.160 mmol) disuelto en agua en agua (160 ml), se preparó una sal de diazonio disuelto en agua (80 ml) con agitación vigorosa de la mezcla resultante y después se añadió lentamente a la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora o más. Después de completarse la adición, la mezcla se siguió agitando durante 1 hora y después se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. Se recogió una capa orgánica separando una capa acuosa y la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y después se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana sólido de color blanco (15,1 g, 72 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 58,06 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-3-nitrotiofen-2-carboxilato de metilo
Después se añadió ácido sulfúrico concentrado (17,1 ml, 321 mmol) a una solución mezclada de ácido trifluoroacético (86 ml, 1.122 mmol) y 3-nitrotiofen-2-carboxilato de metilo (30 g, 160 mmol), se le añadió lentamente N-bromosuccinimida (NBS; 31,4 g, 176 mmol) a 0 °C durante más de 40 minutos. Después de agitar la solución de la mezcla de reacción durante 30 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente y la solución de la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El precipitado producido se filtró y se recuperó y después se lavó con agua con hielo y se secó para obtener un compuesto diana sólido de color amarillo (34 g, 80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 57,99 (s, 1H), 3,85 (s, 3H).
Etapa 3. Preparación de ácido 5-bromo-3-nitrotiofen-2-carboxílico
Después de disolver 5-bromo-3-nitrotiofen-2-carboxilato de metilo (10 g, 37,6 mmol) en una solución mezclada de tetrahidrofurano/metanol (1:1,40 ml), se le añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (41,3 ml, 41,3 mmol) gota a gota y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de ajustar el pH a 5 añadiendo una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica extraída se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para obtener un compuesto diana sólido de color gris (8,0 g, 84 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 57,93 (s, 1H).
Etapa 4. Preparación de (S)-3-(5-bromo-3-nitrotiofen-2-carboxamido) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadió (S)-1-Boc-3-aminopiperidina (3,57 g, 17,85 mmol) gota a gota a una solución en la que ácido 5-bromo-3-nitrotiofen-2-carboxílico (4,5 g, 17,85 mmol), hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-£>]piridinio (HATU; 20,37 g, 53,6 mmol), diisopropiletilamina (DIPEA; 11,54 g, 89 mmol) y dimetilformamida (50 ml) se mezclaron y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 15 horas. Se recogió una capa orgánica extrayendo la mezcla de reacción con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana sólido de color amarillo (6,2 g, 80 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 58,86 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,39 (m, 4H).
Etapa 5. Preparación de (S)-3-amino-5-bromo-N-(piperidin-3-il)tiofen-2-carboxamida
Se disolvieron (S)-3-(5-bromo-3-nitrotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (8,6 g, 19,8 mmol) y SnCh-2H2O (22,34 g, 99 mmol) en acetato de etilo (30 ml) y después la mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 5 horas. Después de que la temperatura de la solución de reacción se redujera a temperatura ambiente, se le añadió una solución de hidróxido de amonio hasta que el pH pasó a 5. El pH se ajustó a 7 añadiendo carbonato sódico anhidro a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró con Celite y se frotó varias veces con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un compuesto diana (5,0 g, 83 %) y el compuesto diana se usó en la reacción siguiente sin purificación.
MS(m/z): 304 [M+1]
Etapa 6. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-bromotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se disolvió (S)-3-amino-5-bromo-N-(piperidin-3-il)tiofen-2-carboxamida (5,0 g, 16,4 mmol) en diclorometano (25 ml) y después se le añadió diisopropiletilamina (DIPEA; 6,37 g, 49,3 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (3,95 g, 18,1 mmol) secuencialmente gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se extrajo usando acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró a presión reducida para obtener un compuesto diana (6,4 g, 96 %). MS(m/z): 404 [M+1].
Ejemplo de preparación 2. Preparación de 3-(3-amino-5-bromotiofen-2-carboxamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000013_0001
Se obtuvo un compuesto diana repitiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo de preparación 1, excepto porque en la etapa 4 del ejemplo de preparación 1, se usó 1-Boc-3-aminopirrolidina en lugar de (S)-1-Boc-3-aminopiperidina. MS(m/z): 390 [M+1].
Ejemplo de preparación 3. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-bromotiofen-2-carboxamido)azepan-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000014_0001
Se obtuvo un compuesto diana repitiendo el mismo procedimiento que en el ejemplo de preparación 1, excepto porque en la etapa 4 del ejemplo de preparación 1, se usó (S)-3-aminoazepan-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de (S)-1-Boc-3-aminopiperidina.
MS(m/z): 418 [M+1].
Ejemplo 1. Preparación de (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de etilo
Figure imgf000014_0002
Etapa 1. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
(S)-3-(3-amino-5-bromotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (95,8 mg, 0,190 mmol), 4-etinilbenzoato de etilo (30,0 mg, 0,172 mmol) y diisopropiletilamina (38 mg, 0,293 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (2 ml). Se pusieron Pd(PPh3)4 (9,96 mg, 8,62 umol) y CuI (3,28 mg, 0,017 mmol) en la solución de reacción y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 horas. El reactivo se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo y agua para recoger una capa orgánica. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana (61,3 mg, 71,5 %).
MS(m/z): 498 [M+1].
Etapa 2. Preparación de (S)-3-(5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-(3-(2,2,2-tricloroacetil)ureido)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió lentamente isocianato de tricloroacetilo (26,0 mg, 0,138 mmol) gota a gota a una solución de (S)-3-(3-amino-5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (61,3 mg, 0,123 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (1,15 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que la reacción se completara, se le añadió una cantidad en exceso de hexano y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. El sólido producido se filtró y se lavó con hexano para obtener un compuesto diana sólido (85 mg, 100%).
MS(m/z): 687 [M+1].
Etapa 3. Preparación de (S)-3-(5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Se añadió trietil amina (31,0 mg, 0,310 mmol) a una solución de (S)-3-(5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-(3-(2,2,2-tridoroacetil)ureido)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (85 mg, 0,124 mmol) disuelto en metanol (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la reacción se completó, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo usando acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana (36,9 mg, 55 %). MS(m/z): 541 [M+1].
Etapa 4. Preparación de (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de etilo
Después de que se disolviera (S)-3-(5-((4-(etoxicarbonil)fenil)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (36,9 mg, 0,068 mmol) en diclorometano (8 ml), se le añadió ácido trifluoroacético (5,96 g, 52,2 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Cuando la reacción se completó, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida y el residuo se extrajo usando acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó usando diclorometano y hexano para obtener un compuesto diana sólido (9,1 mg, 30,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,99 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 6,67 (s a, 1H), 4,34 (c, 2H), 3,77-3,75 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,79-2,67 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,63-1,41 (m, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,17 (s a, 1H). MS (m/z): 440 [M+1]. tR = 2,439 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 2. Preparación de (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000015_0001
Etapa 1. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-((trimetilsilil)etinil)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Después de que se disolvieran (S)-3-(3-amino-5-bromotiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (4,0 g, 9,89 mmol), trimetilsililacetileno (1,07 g, 10,9 mmol) y diisopropiletilamina (1,70 g, 16,82 mmol) en acetonitrilo (76 ml), se hizo fluir nitrógeno a través de los mismos durante 10 minutos. Después de añadirle Pd(PPh3)4 (21,4 mg, 0,019 mmol) y Cul (7,1 mg, 0,037 mmol), la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. El reactivo se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana (3,0 g, 72 %).
MS(m/z): 422 [M+1].
Etapa 2. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-etiniltiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Después de que se disolviera (S)-3-(3-amino-5-((trimetilsilil)etinil)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de terebutilo (3,0 g, 7,12 mmol) en tetrahidrofurano (25,4 ml), se le añadió de forma secuencial carbonato potásico (4,92 g) y metanol (25 ml) y después la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción se completara, el producto se filtró con Celite, el disolvente de reacción se eliminó a presión reducida y después el residuo se extrajo usando acetato de etilo y agua. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana (2,3 g, 93 %).
MS(m/z): 350 [M+1].
Etapa 3. Preparación de (S)-3-(3-amino-5-(feniletinil)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo
Después de que se disolvieran (S)-3-(3-amino-5-etiniltiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (150 mg, 0,429 mmol), yodobenceno (88 mg, 0,429 mmol) y diisopropiletilamina (94 mg, 0,730 mmol) en dimetilformamida (5 ml), se hizo fluir nitrógeno a través de los mismos durante 10 minutos. Después de añadirle Pd(PPh3)4 (21,4 mg, 0,019 mmol) y CuI (7,1 mg, 0,037 mmol), la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora. El reactivo se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó con MPLC para obtener un compuesto diana (173 mg, 95 %).
MS(m/z): 426 [M+1].
Etapa 4. Preparación de (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Se obtuvo un compuesto diana realizando los procesos de la etapa 2, etapa 3 y etapa 4 del ejemplo 1 usando (S)-3-(3-amino-5-(feniletinil)tiofen-2-carboxamido)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,01 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 6,69 (s a, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 369 [M+1]. tR = 3,722 min (Condición de Hp Lc 1).
Ejemplo 3. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-3-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000016_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,00 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,70 (s a, 2H), 3,79 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 370 [M+1]. tR = 3,237 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 4. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-4-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000016_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 59,99 (s a, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,72 (s a, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41 (m, 2H). MS(m/z): 370 [M+1]. tR = 3 ,183 min (Condición de Hp Lc 1)
Ejemplo 5. Preparación de (S)-5-((3-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000017_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,00 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 6,71 (s a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 2H). MS(m/z): 414 [M+1]. tR = 3,753 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 6. Preparación de (S)-5-((3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000017_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,00 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,65 (t, 1H), 6,70 (s a, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (m, 2H). MS(m/z): 394 [M+1]. tR = 3,618 min (Condición de Hp Lc 1)
Ejemplo 7. Preparación de (S)-5-((4-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000017_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,00 (s a, 1H), 8,27 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 6,71 (s a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 414 [M+1]. tR = 3,743 min (Condición de Hp Lc 1)
Ejemplo 8. Preparación de (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000017_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,00 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,69 (s a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 403 [M+1]. tR = 3,988 min (Condición de Hp Lc 1)
Ejemplo 9. Preparación de (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,00 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 6,68 (s a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 387 [M+1]. tR = 3,803 min (Condición de Hp Lc 1)
Ejemplo 10. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-2-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,01 (s a, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 6,70 (s a, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,48 (m, 2H). MS(m/z): 370 [M+1]. tR = 3,247 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 11. Preparación de (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000018_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,00 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 6,71 (s a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 394 [M+1]. tR = 3,604 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 12. Preparación de (S)-5-((1H-indazol-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000018_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,04 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,71 (s a, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 409 [M+1]. tR = 3,388 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 13. Preparación de (S)-5-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000018_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,01 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,70 (s a, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 388 [M+1]. tR = 3,254 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 14. Preparación de (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000019_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 510,00 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,69 (s a, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (m, 2H). MS(m/z): 405 [M+1]. tR = 3,896 min (Condición de Hp Lc 1)
Ejemplo 15. Preparación de trifluoroacetato de (S)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000019_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,89 (s, 1H), 8,68 (s a, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,70 (s a, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 (m, 2H). MS(m/z): 373 [M+1]. tR = 4,309 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 16. Preparación de trifluoroacetato de ((S)-N-(piperidin-3-il)-5-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000019_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
MS(m/z): 436 [M+1]. tR = 2,142 min (Condición de HPLC 2)
Ejemplo 17. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000019_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,97 (s a, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 6,70 (s a, 2H), 3,83-3,82 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 3H), 1,20 (s a, 1H), 0,85-0,79 (m, 1H). MS(m/z): 437 [M+1]. tR = 1,925 min (Condición de HPLC 2)
Ejemplo 18. Preparación de (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato trifluoroacetato de metilo
Figure imgf000020_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,89 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 8,21-8,18 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 6,73 (s a, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,33-3,20 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,87-2,82 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 2H). MS(m/z): 426 [M+1]. tR = 1,969 min (Condición de HPLC 2)
Ejemplo 19. Preparación de clorhidrato de (S)-5-((6-cloropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000020_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,94 (s, 1H), 9,35 (s a, 1H), 9,27 (s a, 1H), 8,67-8,66 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,73 (s a, 1H), 4,21-4,20 (m, 1H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,95-2,81 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 2H). MS(m/z): 403 [M+1]. tR = 2,305 min (Condición de HPLC 2)
Ejemplo 20. Preparación de (S)-5-((5-fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000020_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,98 (s a, 1H), 8,67-8,64 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,68 (s a, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,10-2,91 (m, 1H), 2,91-2,49 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,62-1,59 (m, 1H), 1,52-1,22 (m, 2H). MS (m/z): 387 [M+1]. tR = 2,169 min (Condición de HPLC 2)
Ejemplo 21. Preparación de (S)-5-((2-fluoropiridin-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000020_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,87 (s, 1H), 8,63 (a, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,76 (a, 1H), 4,11-4,09 (m, 1H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 2H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H). MS(m/z): 388. tR = 4,710 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 22. Preparación de (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000021_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,89 (s, 1H), 8,67 (s a, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 6,74 (s a, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,64 (m, 2H). MS(m/z): 387 [M+1]. tR = 5,13 min (Condición de HPlC 1)
Ejemplo 23. Preparación de (S)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000021_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,90 (s, 1H), 8,62 (s a, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,71 (s a, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,89-2,76 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,98 (ddd, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H). MS(m/z): 153 [M+H]+. tR = 4,583 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 24. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(p-toliletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000021_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,90 (s, 1H), 8,66 (s a, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,72 (s a, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,30 (d, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 2H). MS(m/z): 153 [M+H]+. tR = 4,583 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 25. Preparación de (S)-5-((3-bromo-4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000021_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, CHaOH-^) 57,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H). MS(m/z): 474 [M+H]. tR = 5,251 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 26. Preparación de (S)-5-((4-ciano-3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000022_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,99 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,72 (s a, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,76 (d, 1H), 2,42-2,35 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 1H), 1,61­ 1,57 (m, 1H), 1,51-1,31 (m, 2H). MS(m/z): 412 [m+1]. tR = 5,075 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 27. Preparación de trifluoroacetato de (S)-5-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000022_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,87 (s, 1H), 8,66 (s a, 2H), 8,22-8,20 (m, 2H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 6,74 (s a, 1H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,29 (d, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,84-2,80 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,66-1,53 (m, 2H). MS(m/z): 455 [m+1]. tR = 5,593 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 28. Preparación de trifluoroacetato de (S)-5-((4-cloro-3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000022_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,89 (s, 1H), 8,68 (s a, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 6,74 (s a, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,30 (d, 2H), 3,22 (d, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 2H). MS(m/z): 428 [m+1]. tR = 5,452 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 29. Preparación de trifluoroacetato de (S)-5-((2-cloropirimidin-5-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000022_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,89 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,67 (s a, 2H), 8,25-8,23 (m, 2H), 6,75 (s a, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (d, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H). MS(m/z): 405 [m+1]. tR = 4,675 min (Condición de h PlC 1)
Ejemplo 30. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(pirazin-2-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000023_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,89 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,73-8,64 (m, 4H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 6,75 (a, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H). MS(m/z): 371 [M+H]. tR = 4,267 min (Condición de h PlC 1)
Ejemplo 31. Preparación de (S)-5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000023_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,98 (s, 1H) 8,16 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,66 (a, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,36 (m, 2H). MS(m/z): 421 [M+H]. tR = 5,205 min (Condición de HpLC 1)
Ejemplo 32. Preparación de (S)-5-((3,5-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000023_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,98 (s, 1H) 8,18 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 6,66 (a, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,39 (m, 2H). MS(m/z): 405 [M+H]. tR = 5,411 min (Condición de HpLC 1)
Ejemplo 33. Preparación de (S)-5-((2-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000023_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,00 (s, 1H) 8,15 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,53 (C, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 6,69 (a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,46 (m, 2H). MS(m/z): 387 [M+H]. tR = 5,058 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 34. Preparación de (S)-5-((2,3-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000023_0005
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 510,00 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,50 (m, 1H), 6,70 (a, 2H), 3,76 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,48 (m, 2H). MS(m/z): 405 [M+H]. tR = 5,169 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 35. Preparación de (S)-5-((6-metilpiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000024_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 5 10,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,69 (a, 2H), 3,77 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 1,45 (m, 2H). MS(m/z): 384 [M+H]. tR = 3,849 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 36. Preparación de (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000024_0002
Se puso pirrolidina (73,4 mg, 1,032 mmol) en (S)-5-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida (20,0 mg, 0,052 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que la reacción se completara, el producto se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica recogida se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna (MeOH al 10% en DCM) para obtener un compuesto diana deseado (3,6 mg, rendimiento del 16 %).
RMN 1H (400 MHz, CHaOH-^) 58,20 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 4H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,66-2,60 (m, 2H), 2,09-2,06 (m, 4H), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,87-1,84 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 2H). MS (m/z): 439 [M+1]. tR = 4,119 min (Condición de HPLC 1).
Ejemplo 37. Preparación de (S)-5-((6-piperidin-1-il)piridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000024_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 38.
RMN 1H (400 MHz, CHaOH-^) 58,24 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 1H), 3,00 (d, 1H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,85-1,82 (m, 1H), 1,747-1,72 (m, 2H), 1,67-1,63 (m, 6H). MS(m/z): 453 [M+H]. tR = 4,351 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 38. Preparación de (S)-5-((6-morfolinopiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000024_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 38.
RMN 1H (400 MHz, CHsOH-ck) 58,29 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,61-3,59 (m, 4H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,02 (d, 1H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H). MS(m/z): 455 [M+H]. tR = 4,479 min (Condición de HPLC 1)
Ejemplo 39. Preparación de trifluoroacetato de 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000025_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,88 (s, 1H), 8,73 (s a, 2H), 8,42 (s a, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,24-3,23 (m, 1H), 3,16-3,15 (m, 1H), 2,19­ 2,14 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H). MS(m/z): 358 [m+1]. tR = 1,625 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 40. Preparación de 5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000025_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,89 (s, 1H), 8,77 (s a, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,53-7,36 (m, 3H), 7,34 (t, 1H), 6,77 (s a, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,08 (m, 1H). MS(m/z): 373 [M+1]. tR = 5,08 min (Condición de HPLC 1).
Ejemplo 41. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000025_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,88 (s, 1H), 8,77 (s a, 2H), 8,14-8,10 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 3H), 1,95-1,65 (m, 5H), 1,55-1,50 (m, 1H). MS(m/z): 386 [m+1]. tR = 1,755 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 42. Preparación de trifluoroacetato de (S)-5-((1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000025_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,89 (s, 1H), 8,77 (s a, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 3H), 1,94-1,68 (m, 5H), 1,68-1,48 (m, 1H). MS(m/z): 372 [m+1]. tR = 1,772 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 43. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-etil-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000026_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 59,90 (s, 1H), 8,80 (s a, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,71 (s a, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 4,16 (c, 2H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 3H), 1,97-1,69 (m, 5H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,38 (t, 3H). MS(m/z): 400 [m+1]. tR = 1,782 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 44. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000026_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,91 (s, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,81 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,72 (s a, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,32-3,12 (m, 4H), 1,97-0,86 (m, 6H), 0,83 (d, 6H). MS(m/z): 414 [m+1]. tR = 1,889 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 45. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000026_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,87 (s, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,76 (s a, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,68 (s a, 1H), 4,27-4,20 (m, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,20-3,09 (m, 7H), 1,97-1,15 (m, 6H). MS(m/z): 430 [m+1]. tR = 1,742 min (Condición de Hp Lc 2).
Ejemplo 46. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000027_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,88 (s, 1H), 8,77 (s a, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 4,47-4,39 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 3H), 2,07-1,65 (m, 10H), 1,55-1,22 (m, 1H). MS(m/z): 456 [m+1]. tR = 1,789 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 47. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000027_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,89 (s, 1H), 8,78 (s a, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,66-3,63 (m, 3H), 3,31-3,08 (m, 6H), 2,95-2,88 (m, 5H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,00-1,65 (m, 8H), 1,56-1,50 (m, 1H). MS(m/z): 533 [m+1]. tR = 1,789 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 48. Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-(tiofen-3-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000027_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,88 (s, 1H), 8,80 (s a, 1H), 8,77 (s a, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,02-8,01 (m, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 6,71 (s a, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,31-3,08 (m, 4H), 1,96-1,65 (m, 5H), 1,56-1,48 (m, 1H). MS(m/z): 388 [m+1]. tR = 1,969 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 49. Preparación de trifluoroacetato de (S)-5-((1-(1-acetilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(azepan-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000027_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,88 (s, 1H), 8,74 (s a, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,27-3,07 (m, 7H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 5H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,56-1,48 (m, 1H). MS(m/z): 497 [m+1]. tR= 1,732 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 50. Preparación de (S)-N-(azepan-3-il)-5-((3-fluorofenil)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,88 (s, 1H), 8,79 (s a, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 6,73 (s a, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 1,83 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,52 (m, 1H). 401 [M+1]. tR = 5,26 min (Condición de HpLC 1).
Ejemplo 51 (no de la invención). Preparación de trifluoroacetato de 5-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000028_0002
Se pusieron Pd/C (7 mg, 6,58 umol) y metanol (8 ml) en la 5-((1-metil-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida (78 mg, 0,218 mmol) sintetizada en el ejemplo 39 y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de gas hidrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite y se concentró a presión reducida para obtener 44 mg (55,8 %) de un compuesto diana.
MS(m/z): 362 [M+1]. tR = 1,462 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 52 (no de la invención). Preparación de trifluoroacetato de (S)-N-(azepan-3-il)-5-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000028_0003
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 51.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,98 (s, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,57 (s a, 1H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,04-2,90 (m, 6H), 2,73 (t, 2H), 1,82-1,47 (m, 6H). MS(m/z): 390 [M+1]. tR= 1,599 min (Condición de HPLC 2).
Ejemplo 53 (no de la invención). Preparación de (S)-5-(3-fluorofenetil))-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000028_0004
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 51.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 59,92 (s, 1H), 8,70 (s a, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,14 (c, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,60 (s a, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,67 (m, 2H). 391 [M+1]. tR = 4,97 min (Condición de HPLC 1).
Ejemplo 54 (no de la invención). Preparación de (S)-N-(azepan-3-il)-5-(3-fluorofenetil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000029_0001
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 51.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,91 (s, 1H), 8,87 (s a, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,05 (t, 1H), 6,60 (s a, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 5H), 1,53 (m, 1H). 405 [M+1]. tR = 5,09 min (Condición de HPLC 1).
Ejemplo 55 (no de la invención). Preparación de 5-(3-fluorofenetil)-N-(pirrolidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida
Figure imgf000029_0002
Se obtuvo un compuesto diana aplicando el método del ejemplo 51.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-^) 59,92 (s, 1H), 8,82 (s a, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,61 (s a, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 3H), 3,17 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). 377 [M+1]. tR = 4,91 min (Condición de HPLC 1).
[Ejemplos experimentales]
Ejemplo experimental 1. Medición de la actividad inhibidora de la cinasa
Para medir la actividad inhibidora (% de capacidad inhibidora) contra una proteína cinasa con respecto al compuesto de la presente invención, se realizó un ensayo bioquímico en un panel de cinasas completo mostrado en la siguiente tabla 1. Como compuesto experimental, se usó la (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofeno-2-carboxamida sintetizada en el ejemplo 24.
La tabla 1 a continuación muestra los resultados de la medición de la eficacia inhibidora contra la cinasa cuando el compuesto experimental se trató a una concentración única de 1 ^M.
T l 1
Figure imgf000029_0003
continuación
Figure imgf000030_0001
Ejemplo experimental 2. Medición de la actividad inhibidora contra la línea celular Ba/F3
Se cultivó una línea celular Ba/F3 que expresaba un gen de mutación de FLT3 en una solución de cultivo que incluía RPMI al 90 %, FBS al 10 % y un antibiótico (Welgene). Se colocaron 100 ul de la línea celular Ba/F3 en cada uno de los 5000 pocillos de una placa de 96 pocillos (SPL) tratada con TC y después se inyectó 1 ul de un compuesto de prueba diluido en dimetilsulfóxido (diluido para cada 3 puntos a partir de una concentración de 1 mM, 10 concentraciones en total) en cada uno de ellos. A continuación, las líneas celulares resultantes se incubaron en una incubadora de cultivo celular durante 72 horas. Se le añadieron 50 ul de una solución cell titer glo (Promega), la mezcla resultante se almacenó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se midió la intensidad de emisión de luz usando un lector (Envision, PerkinElmer). La intensidad de la emisión de luz se mostró como un gráfico para cada concentración final del compuesto de prueba, y el valor de GI50 se obtuvo usando un programa informático Prism 5.0 (GraphPad).
Se cultivó una línea celular parental Ba/F3 que no tenía el gen de mutación de FLT3 usando una solución de cultivo complementada con IL-3 de ratón (R&D Systems), de modo que una concentración final se convirtió en 1 ng/ml en la solución de cultivo que incluía RPMI al 90 %, FBS al 10 % y un antibiótico (Welgene). La actividad se midió mediante un método que es el mismo que se ha descrito anteriormente.
La siguiente tabla 2 muestra los resultados de medición de la actividad inhibidora del crecimiento de cada compuesto experimental frente a células Ba/F3 progenitoras, FLT3-ITD, FLT3-ITD-F691L, FLT3-D835Y y FLT3-ITD-F691L-D835Y.
T l 21
Figure imgf000030_0002
continuación
Figure imgf000031_0001
Al mismo tiempo, el nuevo compuesto representado por la fórmula química 1a de acuerdo con la presente invención can se puede formular en diversas formas de acuerdo con el propósito. A continuación se ilustran diversos métodos de formulación en los que el compuesto representado por la fórmula química 1a de acuerdo con la presente invención está contenido como principio activo.
[Ejemplos de formulación] Método para preparar las formulaciones farmacéuticas
Ejemplo de formulación 1. Formación de comprimidos (Presurización directa)
Después de tamizar 5,0 mg del principio activo, el principio activo se mezcló con 14,1 mg de lactosa, 0,8 mg de crospovidona USNF y 0,1 mg de estearato de magnesio y la mezcla resultante se comprimió para producir comprimidos.
Ejemplo de formulación 2. Formación de comprimidos (Granulación húmeda)
Después de tamizar 5,0 mg del principio activo, el principio activo se mezcló con 16,0 mg de lactosa y 4,0 mg de almidón. Después de disolver 0,3 mg de Polysolvate 80 en agua pura, se añadió una cantidad apropiada de la solución resultante a la mezcla y la mezcla resultante se sometió a atomización. Después de secar, los granos finos se tamizaron y después se mezclaron con 2,7 mg de dióxido de silicio coloidal y 2,0 mg de estearato de magnesio. Los granos finos resultantes se comprimieron para producir comprimidos.
Ejemplo de formulación 3. Polvo y cápsula
Después de tamizar 5,0 mg del principio activo, el principio activo se mezcló con 14,8 mg de lactosa, 10,0 mg de polivinil pirrolidona y 0,2 mg de estearato de magnesio. Una cápsula de gelatina dura del n.° 5 se rellenó con la mezcla usando un dispositivo adecuado.
Ejemplo de formulación 4. Inyección
Se preparó una inyección que contenía 100 mg del ingrediente activo, 180 mg de manitol, 26 mg de Na2HPO4-12H2O y 2.974 mg de agua destilada.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en un compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido representado por la fórmula química 1a, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo y un estereoisómero del mismo:
    [Fórmula química 1a]
    Figure imgf000032_0001
    en la fórmula química 1a,
    Z es O,
    A es un grupo fenilo; un grupo tiofenilo; un grupo indazolilo; un grupo piridinilo; un grupo pirimidinilo; un grupo pirazinilo o un grupo pirazolilo,
    Ri es de 0 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, -C(O)O-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)m-alcoxi C1-6 (en este caso, m es un número entero de 1 a 6), tetrahidro-2Hpiranilo, piperidinilo, 4-(acetil)-piperidinilo, 4-(alquilsulfonil C1-6)-piperidinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, R2 es un átomo de hidrógeno y
    n es un número entero de 1 a 3.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en
    1) (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de etilo;
    2) (S)-5-(feniletinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    3 ) (s)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-3-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    4) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-4-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    5) (S)-5-((3-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    6) (S)-5-((3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    7 ) (S)-5-((4-nitrofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    8) (S)-5-((4-clorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    9) (S)-5-((4-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    10) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(piridin-2-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    11) (S)-5-((4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    12) (S)-5-((1H-indazol-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    13) (S)-5-((6-fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    14) (S)-5-((3,4-difluorofenil)etinil)-Ñ-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    15) (S)-5-((1 -metil-1 H-pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    16) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((4-(trifluorometil)fenil)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    17) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    18) (S)-4-((5-(piperidin-3-ilcarbamoil)-4-ureidotiofen-2-il)etinil)benzoato de metilo;
    19) (S)-5-((6-cloropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    20) (S)-5-((5-fluoropiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    21) (S)-5-((2-fluoropiridin-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    22) (S)-5-((3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    23) (S)-5-((1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida; 24) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(p-toliletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    25) (S)-5-((3-bromo-4-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    26) (S)-5-((4-ciano-3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    27) (S)-5-((3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    28) (S)-5-((4-cloro-3-cianofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    29) (S)-5-((2-cloropirimidin-5-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    30) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-(pirazin-2-iletinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    31) (S)-5-((4-cloro-3-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    32) (S)-5-((3,5-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    33) (S)-5-((2-fluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    34) (S)-5-((2,3-difluorofenil)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    35) (S)-5-((6-metilpiridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    36) (S)-N-(piperidin-3-il)-5-((6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-il)etinil)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    37) (S)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)etinil)-N-(piperidin-3-il)-3-ureidotiofen-2-carboxamida;
    38) (S)-5-((6-morfol¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)-W-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    39) 5-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-A/-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    40) 5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-W-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    41) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    42) (S)-5-((1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-W-(azepan-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    43) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    44) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    45) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    46) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    47) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-((1-(1-met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da; 48) (S)-W-(azepan-3-¡l)-5-(t¡ofen-3-¡let¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    49) (S)-5-((1-(1-(acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-A/-(azepan-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da y 50) (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da.
    3. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en (S)-5-(fen¡let¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((4-clorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((4-c¡anofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((1H-¡ndazol-3-¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((3,4-d¡fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-((4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-5-((6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-4-((5-(p¡per¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l)-4-ure¡dot¡ofen-2-¡l)et¡n¡l)benzoato de met¡lo;
    (S)-5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((1-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-et¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-(1-met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da y
    (S)-5-((1-(1-(acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-N-(azepan-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da.
    4. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en (S)-5-(fen¡let¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((4-clorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((4-fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((4-c¡anofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-5-((3,4-d¡fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-4-((5-(p¡per¡d¡n-3-¡lcarbamo¡l)-4-ure¡dot¡ofen-2-¡l)et¡n¡l)benzoato de met¡lo;
    (S)-5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da;
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-¡soprop¡l-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da y
    (S)-N-(azepan-3-¡l)-5-((1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)et¡n¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da.
    5. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el compuesto es (S)-5-((3-fluorofen¡l)et¡n¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-ure¡dot¡ofen-2-carboxam¡da.
    6. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso en el tratam¡ento, la prevenc¡ón y el al¡v¡o de enfermedades cancerígenas, comprend¡endo la compos¡c¡ón farmacéut¡ca como pr¡nc¡p¡o act¡vo cualqu¡er compuesto selecc¡onado de entre las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 5.
    7. La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 6 para su uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 6, en donde la enfermedad cancerígena se selecc¡ona entre cáncer gástr¡co, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de ¡ntest¡no delgado, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro, cáncer óseo, melanoma, cáncer de mama, adenos¡s esclerosante, cáncer de útero, cáncer de cuello uter¡no, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de t¡ro¡des, cáncer parat¡ro¡deo, cáncer renal, sarcoma, cáncer de próstata, cáncer de uretra, cáncer de vej¡ga, neoplas¡as hematológ¡cas, l¡nfoma, psor¡as¡s o f¡broadenoma.
    8. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca para su uso en el tratam¡ento, la prevenc¡ón y el al¡v¡o de leucem¡a m¡elo¡de aguda, comprend¡endo la compos¡c¡ón farmacéut¡ca como pr¡nc¡p¡o act¡vo cualqu¡er compuesto selecc¡onado de entre las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 5.
    9. Un método para preparar un compuesto de t¡ofeno 2,3,5-sust¡tu¡do de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, comprend¡endo el método los procesos de preparac¡ón s¡gu¡entes:
    (Etapa 1) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 4 siguiente, en la que se introduce un grupo acetileno en una posición C5 del tiofeno permitiendo al 2-(carboxamido protegido por Boc)-3-amino-5-bromo-tiofeno, representado por la fórmula química 2 siguiente, reaccionar con el trimetilsililacetileno representado por la fórmula química 3 siguiente;
    Figure imgf000034_0001
    en donde en la fórmula de reacción, R2 y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1, TMS es un grupo trimetilsililo y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa 2) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 5 siguiente desorbiendo un grupo protector de trimetilsililo (TMS) de un compuesto representado por la fórmula química 4 siguiente;
    Figure imgf000034_0002
    en donde en la fórmula de reacción, R2 y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1, TMS es un grupo trimetilsililo y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa 3) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 7 siguiente, permitiendo a un compuesto representado por la fórmula química 5 siguiente reaccionar con un compuesto de haluro representado por la fórmula química 6 siguiente;
    Figure imgf000034_0003
    en donde en la fórmula de reacción, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1, X es un átomo de halógeno, TMS es un grupo trimetilsililo y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa 4) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 9 siguiente, permitiendo a un compuesto representado por la fórmula química 7 siguiente reaccionar con isocianato de tricloroacetilo representado por la fórmula química 8 siguiente;
    Figure imgf000034_0004
    en donde en la fórmula de reacción, Z, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa 5) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 10 siguiente eliminando un grupo tricloroacetilo (ChCc(O)-) de un compuesto representado por la fórmula química 9 siguiente; y
    Figure imgf000035_0001
    en donde en la fórmula de reacción, Z, Ri, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa 6) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 1a siguiente desorbiendo un grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc) de un compuesto representado por la fórmula química 10 siguiente,
    Figure imgf000035_0002
    en donde en la fórmula de reacción, Z, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo).
    10. Un método para preparar un compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo el método los procesos de preparación siguientes:
    (Etapa A) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 7 siguiente, en la que se introduce un grupo acetileno en una posición C5 del tiofeno permitiendo al 2-(carboxamido protegido por Boc)-3-amino-5-bromo-tiofeno representado por la fórmula química 2 siguiente reaccionar con un compuesto de acetileno representado por la fórmula química 11 siguiente;
    Figure imgf000035_0003
    en donde en la fórmula de reacción, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa B) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 9 siguiente permitiendo al compuesto representado por la fórmula química 7 siguiente reaccionar con isocianato de tricloroacetilo representado por la fórmula química 8 siguiente;
    Figure imgf000035_0004
    en donde en la fórmula de reacción, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa C) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 10 siguiente eliminando un grupo tricloroacetilo (ChCC(O)-) de un compuesto representado por la fórmula química 9 siguiente; y
    Figure imgf000036_0001
    en donde en la fórmula de reacción, Z, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo,
    (Etapa D) un proceso de preparación de un compuesto representado por la fórmula química 1a siguiente desorbiendo un grupo ferc-butoxicarbonilo (Boc) de un compuesto representado por la fórmula química 10 siguiente;
    Figure imgf000036_0002
    en donde en la fórmula de reacción, Z, R1, R2, A y n son iguales a los definidos en la reivindicación 1 y Boc es un grupo ferc-butoxicarbonilo.
ES17753486T 2016-02-16 2017-02-16 Nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteína cinasa Active ES2866890T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20160017991 2016-02-16
PCT/KR2017/001715 WO2017142325A1 (ko) 2016-02-16 2017-02-16 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2866890T3 true ES2866890T3 (es) 2021-10-20

Family

ID=59626142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17753486T Active ES2866890T3 (es) 2016-02-16 2017-02-16 Nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteína cinasa

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10442796B2 (es)
EP (1) EP3418275B1 (es)
JP (2) JP6749422B2 (es)
KR (3) KR20170096599A (es)
CN (1) CN108884066B (es)
AU (1) AU2017221707B2 (es)
BR (1) BR112018016729B1 (es)
CA (1) CA3014740C (es)
DK (1) DK3418275T3 (es)
ES (1) ES2866890T3 (es)
MX (1) MX383812B (es)
NZ (1) NZ745210A (es)
PT (1) PT3418275T (es)
RU (1) RU2724957C2 (es)
WO (1) WO2017142325A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170096599A (ko) * 2016-02-16 2017-08-24 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물
JP7041322B2 (ja) * 2018-05-30 2022-03-23 ファロス・アイバイオ・カンパニー・リミテッド ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の乳癌の予防、改善または治療用途
EP3804719A4 (en) * 2018-05-30 2022-03-30 Pharos Ibio Co., Ltd. Use of 2,3,5-substituted thiophene compound for enhancement of radiotherapy
TWI727392B (zh) * 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
CN110643672A (zh) * 2019-10-15 2020-01-03 西安交通大学 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途
JP7407298B2 (ja) * 2020-03-04 2023-12-28 ファロス・アイバイオ・カンパニー・リミテッド ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の卵巣癌の予防、改善または治療用途
KR102578970B1 (ko) * 2020-03-04 2023-09-15 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 난소암 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102535842B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 비만세포증 예방, 개선 또는 치료 용도
KR102535840B1 (ko) * 2020-07-31 2023-05-23 (주)파로스아이바이오 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물의 위장관기질종양 예방, 개선 또는 치료 용도
US20250312327A1 (en) * 2021-10-14 2025-10-09 Pharos Ibio Co., Ltd Composition for combination therapy, comprising 2,3,5-substituted thiophene compound

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09500125A (ja) * 1993-07-15 1997-01-07 キャンサー リサーチ キャンペーン テクノロジー リミテッド タンパク質チロシンキナーゼインヒビターのプロドラッグ
US6414013B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-02 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Thiophene compounds, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same background of the invention
JP2006514684A (ja) * 2002-10-30 2006-05-11 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物
JP2005064770A (ja) * 2003-08-11 2005-03-10 Ricoh Co Ltd 情報処理装置、認証装置、外部装置、証明情報取得方法、認証方法、機能提供方法、証明情報取得プログラム、認証プログラム、機能提供プログラム及び記録媒体
US20050085531A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Hodge Carl N. Thiophene-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
MXPA06007692A (es) * 2004-01-05 2007-01-26 Astrazeneca Ab Heterociclos sustituidos y usos de los mismos.
RU2006138036A (ru) * 2004-03-30 2008-05-10 Чирон Корпорейшн (Us) Производные замещенного тиофена в качестве противораковых средств
JP2008534565A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２阻害活性のあるアミノピリミジン誘導体
KR100703622B1 (ko) * 2005-10-26 2007-04-06 삼성전기주식회사 캡 방식의 카메라 모듈
WO2009094224A1 (en) * 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
US9024021B2 (en) * 2011-01-21 2015-05-05 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Diarylacetylene hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
KR20170096599A (ko) * 2016-02-16 2017-08-24 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170096599A (ko) 2017-08-24
JP2020143118A (ja) 2020-09-10
NZ745210A (en) 2019-08-30
RU2724957C2 (ru) 2020-06-29
AU2017221707A1 (en) 2018-08-30
HK1258053A1 (zh) 2019-11-01
CN108884066A (zh) 2018-11-23
EP3418275B1 (en) 2021-03-17
DK3418275T3 (da) 2021-05-10
KR20180136425A (ko) 2018-12-24
US10442796B2 (en) 2019-10-15
EP3418275A1 (en) 2018-12-26
RU2018130703A (ru) 2020-03-17
JP6749422B2 (ja) 2020-09-02
CN108884066B (zh) 2021-08-24
US20190047993A1 (en) 2019-02-14
WO2017142325A1 (ko) 2017-08-24
JP2019504900A (ja) 2019-02-21
CA3014740C (en) 2021-06-01
MX2018009861A (es) 2019-06-06
BR112018016729A2 (pt) 2018-12-26
BR112018016729B1 (pt) 2023-10-24
EP3418275A4 (en) 2019-07-17
PT3418275T (pt) 2021-04-22
CA3014740A1 (en) 2017-08-24
MX383812B (es) 2025-03-14
KR102069730B1 (ko) 2020-01-23
KR20190035671A (ko) 2019-04-03
AU2017221707B2 (en) 2019-10-03
KR101965326B1 (ko) 2019-04-03
RU2018130703A3 (es) 2020-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2866890T3 (es) Nuevo compuesto de tiofeno 2,3,5-sustituido como inhibidor de la proteína cinasa
US12344595B2 (en) 2-amino-n-phenyl-nicotinamides as NAV1.8 inhibitors
CN112312904B (zh) 螺环化合物
US11420955B2 (en) Compounds as neuronal histamine receptor-3 antagonists and uses thereof
ES2601004T3 (es) Compuestos pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida y métodos de uso
ES2775535T3 (es) Derivados de benzotriazol como moduladores de la actividad del TNF
CN112442049A (zh) 作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物
ES2620119T3 (es) Derivados heterocíclicos novedosos como moduladores de la actividad de quinasa
ES2676515T3 (es) Derivados de pirazolo-pirimidina terapéuticamente activos
RU2581834C1 (ru) Новое пиперидиновое соединение или его соль
PT1797099E (pt) Compostos de piperidinilamino-tieno[2,3-d]pirimidina
ES3057371T3 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
ES3039763T3 (en) Pyrimidine derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
KR20200078567A (ko) P2x3 억제제로서의 신규 피라졸로-피롤로-피리미딘-디온 유도체
JP7646671B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤
JP2023515080A (ja) Ｈｉｖ感染症の治療および予防のための抗ウイルス剤としてのピリミジン系二環体
CN106065018B (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
KR102869914B1 (ko) 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 자가면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HK1258053B (en) Novel 2,3,5-substituted thiophene compound as protein kinase inhibitor
TW202540107A (zh) Ｍ４陽性變構調節劑
WO2015135461A1 (zh) 取代的二氢苯并呋喃-哌啶-甲酮衍生物、其制备及用途