JP2006514684A - Rockおよび他のプロテインキナーゼとして有用な組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/422,441号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2002年10月30日に出願された);第60/476,433号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題であり、2003年6月6日に出願された);第60/476,691号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2003年6月6日に出願された);および第60/479,903号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2003年6月19日に出願された)から優先権を主張しており、これらの出願の各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
新たな治療剤に対する検索は、一般に、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年大いに補助されている。広範な研究の対象となっている控訴の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、JNK、ZAP−70およびCDKプロテインキナーゼの阻害剤として有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、JNK、ZAP−70およびCDKプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
I.本発明の化合物の概要
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである。
ii)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、以下ではない:
a)4−O(CH2)4〜7CH3または4−(CH2)4〜7CH3で置換したフェニル;
b)2−Cl、4−NO2、4−Cl、2−Br、3−Br、3−I、3−CH3、4−OCH3、3−NO2または4−Iで置換したフェニル;
c)2,6−OCH3−フェニル
d)(5−Cl、3−CH3、1−フェニル)−ピラゾール−4−イル;または
e)4−OnBu−フェニル、−CH2O(2−F−フェニル)、−(CH2)フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、4−CH3−フェニル、−CH2O(2−CH3−フェニル)、3−OCH3−フェニル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)キノリン−4−イル、−NH−(4−Cl−フェニル)、−NH−(3,4−ジクロロフェニル)、(2−CO2H、3−NO2)−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、−CH=CH−フェニル、4−F−フェニル、C(CH3)2O−(4−Cl−フェニル)、−NH(3−Cl−フェニル)、−NHフェニル、非置換フェニル、3,4,5−OCH3−フェニル、4−NO2−フェニル、4−シクロペントキシ−フェニル、−(CH2)3フェニル、(トリシクロ[3.3.1.13、7]デカン−1−イル、−CH2O−(3−CH3−フェニル)、3−NO2−フェニル、−シクロプロピル−(4−tert−ブチル−フェニル)、2,3−OCH3−フェニル、1,3−ベンゾジオキソ−5−イル、−CH2−O−(4−F−フェニル)または3−Br−フェニル;
iii)R’が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CSNH−であるとき、R3は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシルである;
iv)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2のとき、R3は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−NHCOCH3置換フェニル、パラ−NH2またはパラ−CH3ではない;そして
v)R1が水素であり、R2が−CH2CH=CH2であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、4−OCH3−フェニル、非置換ナフチル、−NH−(4−OCH3−フェニル)、3,5−OCH3−フェニル、−CH2Oフェニル、−CH2−チオフェン−2−イルまたは−CH(フェニル)(CH2CH3)ではない;そして
vi)R1が水素であり、R2がCH2CH3であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、2,4−Cl−フェニルではない;そして
B)以下の構造の化合物について:
ii)R3は、以下の基のいずれか1種またはそれ以上ではない:
B)以下の構造の化合物について:
ii)R1がCH3であり、そしてX1がC−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない;そして
C)一般式Iの化合物について、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、R1がHであり、X1がCHであり、そしてX2がC−COOCH3である、R3は、2−(4−エチル−フェニル)−6−ブロモ−キノリン−4−イルではない。
A)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1が−CONR−であり、そしてR2が水素または−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−4−イル、−CH2ピリジル、ベンゾイミダゾール−4−イル、キノリン−2−イル、1−ブロモ−イソキノリン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、必要に応じて置換した5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチリジン−2−イルまたは−CH2ピペリジニル置換フェニルではない;そして
B)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1がSO2であり、そしてR2が水素であるとき、R3は、以下で置換したフェニルではない:
C)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がC−CO2Hであり、X2がCHであり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2であるとき、R3は、2−CH3−フェニルではない;そして
D)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がCHであり、X2がNであり、R2が水素であり、そしてQ1がCOであるとき、R3は、5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−1H−インドールではない。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
式Iの化合物について上で一般に記述したように、
b)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
c)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
d)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
e)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そして好ましいR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
f)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
g)qは、1、2または3である;
h)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;
i)R6は、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである;
j)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである;または
k)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そして好ましいR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである。
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含めた(これらに限定されないが)疾患、障害および病気を治療するのに有用である:増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を治療するのに有用である:アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、病気または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)または血管攣縮(大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮)である。
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な被験体に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の症状を治療または軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
用語「ERK媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ERKが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ERK媒介状態」または「疾患」はまた、ERKインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、発作、糖尿病、肝腫、心臓血管病(心臓肥大が挙げられる)、アルツハイマー病、膵嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害(喘息が挙げられる)、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない:乳癌、卵巣癌、頸部癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器管癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角膜癌腫、肺癌、上皮癌腫、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、小胞癌腫、未分類癌腫、乳頭癌腫、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肺癌腫および胆管の癌、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセルの癌、頬空洞および咽頭癌(口腔癌)、唇の癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、結腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ならびに白血病。ERK−2プロテインキナーゼおよびその種々の疾患への関連は、[Bokemeyerら,Kidney Int.1996,49,1187;Andersonら,Nature 1990,343,651;Crewsら,Science 1992,258,478;Bjorbaekら,J.Biol.Chem.1995,270,18848;Rouseら,Cell 1994,78,1027;Raingeaudら,Mol.Cell Biol.1996,16,1247;Chenら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,9010952;Oliverら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995,210,162;Moodieら,Science 1993,260,1658;FreyおよびMulder,Cancer Res.1997,57,628;Sivaramanら,J Clin.Invest.1997,99,1478;Whelchelら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997,16,589]に記載されている。
以下のスキーム7、8、9、10、および11に記載されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。これらの一般的方法は、一般式IVVの化合物の合成を記載するが、以下の一般的方法は、本明細書中に記載されるような化合物、ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種の全てに適用され得ることが、理解される。
(一般方法D:アミノ基の保護)
バイアル中のBoc保護されたアミン(0.25mmol)に、2mLのジオキサン中4N HClを添加し、そしてこの反応混合物を、室温で30分間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、遊離アミン生成物を得た。
アセチル保護されたアルコールまたはフェノール(0.25mmol)をEtOHに溶解し、0.5mlの2N NaOHを添加し、そしてこの混合物を、室温で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてDMF/CH3CN/H2O楡溶解し、そして精製のために分取HPLCに供した。
置換ベンズアルデヒド(5mmol)およびヨウ化亜鉛(10mg)を、無水アセトニトリル(5〜10mL)に溶解または懸濁させた。トリメチルシリルシアニド(12mmol)を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸(2mL)および濃塩酸(3mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(12っもl)を添加し、そしてこの混合物を1〜2時間加熱還流した。冷却した混合物に、水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。その抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてその生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
置換ベンズアルデヒド(5mmol)およびヨウ化亜鉛(10mg)を、無水アセトニトリル(5〜10mL)に溶解または懸濁させた。採りメチルシリルシアニド(12っもl)を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸(2mL)および濃塩酸(3mL)に溶解し、そしてこの混合物を、1〜2時間加熱還流した。再いきゃ牛田混合物に水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。その抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その溶液を濃縮し、そして生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
(N−(1−メタンスルホニル)ベンゾトリアゾール(BtSOCHz)の調製)
ベンゾトリアゾール(11.9g、0.10mol)およびピリジン(12.0g、0.16mol)乾燥トルエン(120mL)中の氷冷溶液に、トルエン(30mL)中のメチレンスルホニルクロリド(9.3mL、0.12mol)を滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(150mL)およびH2O(100mL)を添加し、その有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、そして無水MgS04で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、BtS02CH3を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.17(t,1H,J=1.92Hz),8.82−8.79(m,1H),8.10(s,1H),7.94−7.90(m,1H),7.3(bs,2H)。FIA/MS[M+H]+=308。
チオイソニコチンアミド(22.06g、0.16mol)を、試薬アルコール(280mL)中に懸濁させ、そして40℃に温めた。ブロモピルビン酸(28.3g、0.16mol)を、試薬アルコール(100mL)に溶解し、そして添加漏斗を介して添加した。この反応物を、2.5時間還流し、次いで、4℃まで冷却した。その沈殿物を濾過し、試薬アルコールで洗浄し、そして乾燥させた。その生成物を、試薬アルコール(100mL)中に懸濁させ、そして水性2N NaOH(80mL)を添加した。この混合物を1時間攪拌した後に、水(500mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。この水溶液を、20%水性クエン酸溶液(500mL)で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量15.1g。MS:[M+H]=207;1H NMR(d6−DMSO)8.77(2H,d),8.67(1H,s),7.96(2H,d),1.50(9H,s)。
2−(ピリド−4−イル)−チアゾール−4−カルボン酸(16.96g、82mmol)を、t−ブタノール(250mL)に30℃で懸濁させた。トリエチルアミン(18mL、129mmol)を添加し、続いて、ジフェニルホスホリルアジド(23.5mL、109mmol)を滴下した。この溶液を、5時間還流し、次いで、冷却した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって部分的に除去し、この際に、ゼラチン様の塊が形成された。酢酸エチル(300mL)を添加して、透明な褐色の溶液を得た。静置すると、固体が沈殿し、これを濾過し、EtOAcで洗浄し、そして乾燥させた。その濾液を、EtOAcで、全容量1000mLまで希釈し、そして水、水性NaHCO3(×2)、水、5%水性クエン酸(×2)、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートにより乾固させた。その固体を先に単離されたものと合わせ、そして熱メタノールから再結晶した。収量11.9g。MS:[M+H]=278.1;1H NMR(d6−DMSO)10.45(1H,br s),8.72(2H,d),7.83(2H,d),7.49(1H,s),1.50(9H,s)。
2−(ピリド−4−イル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チアゾール(12.49g、45.0mmol)を、塩化メチレン(50mL)中に懸濁させ、そしてトリフルオロ酢酸(60mL)を添加した。この溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾固させた。塩化メチレン(80mL)を添加し、そしてエバポレートした(x3)。その生成物を、無水ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量12.33g。MS:[M+H]=178.1;1H NMR(d6−DMSO)8.75(2H,d),8.01(2H,d),6.35(1H,s)。
メチル3−エトキシフェニルアセテート:メチル3−ヒドロキシフェニルアセテート(6.4g、38.5mmol)を、アセトン(50mL)に溶解した。臭化エチル(3.5mL,46.9mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(6.37g、46mmol)を添加した。この反応物を加熱還流した。24時間後、さらなる臭化エチル(3.55mL、46.9mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに24時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そしてロータリーエバポレートした。その生成物を、酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により、メチル3−エトキシフェニルアセテートが油状物として現われ、これは、静置すると結晶化した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(1H,dd),6.87(3H,m),4.08(2H,q),3.73(3H,s),3.65(2H,s),1.45(3H,t)。
メチル3−アミノフェニルアセテート:3−アミノフェニル酢酸(15.5g、0.10mol)を、メタノール(150mL)中に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。塩化チオニル(11.2mL、0.15mol)を、攪拌しながら滴下した。透明な橙色の溶液が得られ、これを4時間攪拌し、次いで、エバポレートした。その固体残渣を、酢酸エチル(150mL)と飽和重炭酸ナトリウム(150mL)との間で分配し、そしてその有機相を、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。メチル3−アミノフェニルアセテートを、褐色の油状物として単離した(14.1g、83%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(1H,dd),6.7−6.6(3H,m),3.71(3H,s),3.55(2H,s)。
(2−アミノ−4−(4−ピリジル)チアゾールの調製)
実施例1:ROCK阻害アッセイ
ROCK I(AA 6−553)活性を阻害するそれらの活性について、標準的な連結酵素系を使用して化合物をスクリーニングした(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、45μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および45nM ROCK Iで行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
分光光度的連結酵素アッセイによって、ERK2の阻害について化合物をアッセイした(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ERK2(10nM)を、DMSO(2.5%)中の種々の濃度の化合物とともに10分間、30℃で、0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)(10mM MgCl2、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mL ピルビン酸キナーゼ、50μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM erktideペプチドを含む)中でインキュベートした。その反応を、65μM ATPの添加によって開始した。340nMにおける吸光度の減少速度をモニターした。そのKiを、インヒビター濃度の関数として、その速度データから決定した。
化合物は、GSK−3(AA 1−420)活性を阻害するそれらの能力について、標準的な連結酵素系を使用してスクリーニングした(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、20μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および20nM GSK−3で行った。連結酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
PKAを阻害するそれらの能力について、標準的な連結酵素アッセイを使用して、化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci,1998,7,2249)。アッセイを、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび3% DMSOの混合物中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)および80μM ペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃および18nM PKAで行った。その連結酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
Claims (53)
- 式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;但し:
I.上記化合物について、
A)以下の構造を有する化合物について:
ii)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、以下ではない:
a)4−O(CH2)4〜7CH3または4−(CH2)4〜7CH3で置換したフェニル;
b)2−Cl、4−NO2、4−Cl、2−Br、3−Br、3−I、3−CH3、4−OCH3、3−NO2または4−Iで置換したフェニル;
c)2,6−OCH3−フェニル
d)(5−Cl、3−CH3、1−フェニル)−ピラゾール−4−イル;または
e)4−OnBu−フェニル、−CH2O(2−F−フェニル)、−(CH2)2フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、4−CH3−フェニル、−CH2O(2−CH3−フェニル)、3−OCH3−フェニル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)キノリン−4−イル、−NH−(4−Cl−フェニル)、−NH−(3,4−ジクロロフェニル)、(2−CO2H、3−NO2)−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、−CH=CH−フェニル、4−F−フェニル、C(CH3)2O−(4−Cl−フェニル)、−NH(3−Cl−フェニル)、−NHフェニル、非置換フェニル、3,4,5−OCH3−フェニル、4−NO2−フェニル、4−シクロペントキシ−フェニル、−(CH2)3フェニル、−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル、−CH2O−(3−CH3−フェニル)、3−NO2−フェニル、−シクロプロピル−(4−tert−ブチル−フェニル)、2,3−OCH3−フェニル、1,3−ベンゾジオキソ−5−イル、−CH2−O−(4−F−フェニル)または3−Br−フェニル;
iii)R’が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CSNH−であるとき、R3は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−−D−グルコピラノシルではない;
iv)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2のとき、R3は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−NHCOCH3置換フェニル、パラ−NH2置換フェニルまたはパラ−CH3置換フェニルではない;そして
v)R1が水素であり、R2が−CH2CH=CH2であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、4−OCH3−フェニル、非置換ナフチル、−NH−(4−OCH3−フェニル)、3,5−OCH3−フェニル、−CH2Oフェニル、−CH2−チオフェン−2−イルまたは−CH(フェニル)(CH2CH3)ではない;そして
vi)R1が水素であり、R2がCH2CH3であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、2,4−Cl−フェニルではない;そして
B)以下の構造を有する化合物について:
II.上記化合物について、
A)以下の構造を有する化合物について:
ii)R3は、以下の基のいずれの1種またはそれ以上でもない:
B)以下の構造を有する化合物について:
ii)R1がCH3であり、そしてX1がC−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない;そして
C)一般式Iの化合物について、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、R1がHであり、X1がCHであり、そしてX2がC−COOCH3であるとき、R3は、2−(4−エチル−フェニル)−6−ブロモ−キノリン−4−イルではない;そして
III.上記化合物について、
A)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1が−CONR−であり、そしてR2が水素または−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−4−イル、−CH2ピリジル、ベンゾイミダゾール−4−イル、キノリン−2−イル、1−ブロモ−イソキノリン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、必要に応じて置換した5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチリジン−2−イルまたは−CH2ピペリジニル置換フェニルではない;そして
B)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1がSO2であり、そしてR2が水素であるとき、R3は、以下で置換したフェニルではない:
C)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がC−CO2Hであり、X2がCHであり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2であるとき、R3は、2−CH3−フェニルではない;そして
D)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がCHであり、X2がNであり、R2が水素であり、そしてQ1がCOであるとき、R3は、5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−1H−インドールではない、
化合物。 - R2が、水素またはUnR’であり、ここで、nが、1であり、そしてUが、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、SまたはC(O)で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
- Uが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そして好ましいR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する、請求項3に記載の化合物。
- Q1が、−C(O)−または−SO2NR−である、請求項3に記載の化合物。
- Q2が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2))1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項3に記載の化合物。
- R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項7に記載の化合物。
- Ar1が、a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項9に記載の化合物。
- Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項9に記載の化合物。
- TR7の各出現例が、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項9に記載の化合物。
- Q3が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項13に記載の化合物。
- R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項14に記載の化合物。
- Ar2が、a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項16に記載の化合物。
- Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項16に記載の化合物。
- TR7の各出現例が、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項16に記載の化合物。
- R5が、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が、式II−A、II−B、II−C、II−D、II−E、II−F、111−A、III−B、III−C、III−D、III−E、III−F、IV−A、IV−B、IV−C、IV−D、IV−E、IV−F、V−A、V−B、V−C、V−D、V−E、V−F、VI−A、VI−B、VI−C、VI−D、VI−E、VI−F、VII−A、VII−B、VII−C、VII−D、VII−E、VII−F、VIII−A、VIII−B、VIII−C、VIII−D、VIII−E、VIII−F、IX−A、IX−B、IX−C、IX−D、IX−E、IX−F、X−A、X−B、X−C、X−D、X−E、X−F、XI−A、XI−B、XI−C、XI−D、XI−E、XI−F、XII−A、XII−B、XII−C、XII−D、XII−E、XII−F、XIII−A、XIII−B、XIII−C、XIII−D、XIII−EまたはXIII−Fの1つを有する、請求項21に記載の化合物:
- R1の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である、請求項1に記載の化合物。
- R1の各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である、請求項23に記載の化合物。
- RZの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である、請求項1に記載の化合物。
- RZの各出現例が、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である、請求項25に記載の化合物。
- R4基が、それぞれ別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、C(=O)OR、C(=O)N(R)2またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物の変数が、以下の群のいずれか1つまたはそれ以上から選択される、請求項34または35に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
c)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
d)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
e)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
f)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
g)qは、1、2または3である;
h)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、またはR6の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;
i)R6は、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである;
j)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである;または
k)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - qが、1であり、そしてAr1が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XIV−A〜XIX−Aの化合物:
ここで:
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - 前記化合物の変数が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項38、39または40に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである、
化合物。 - 前記化合物の変数が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項38、39または40に記載の化合物:
a)R1の各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
b)RZの各出現例は、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - 前記化合物の変数が、以下から選択される、請求項43に記載の化合物:
R1の各出現例は、水素である;
RZの各出現例は、水素である;
R4の各出現例は、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7の各出現例は、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
- さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項46に記載の組成物。
- (a)患者;または
(b)生体試料、
におけるROCK、ERK、GSKまたはAGCキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与するかまたは該生物学的試料と接触させる工程を包含する:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。 - 前記方法が、ROCK活性を阻害する工程を包含する、請求項48に記載の方法。
- 増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するか重症度を軽くする方法であって、該方法は、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該患者に投与する工程を包含する:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZの各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVの各出現例は、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’の各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、R6の1個または2個の出現例で置換され、ここで、R6の各出現例は、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、またはR6の2個の出現例、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、TR7の0個〜5個の別個の出現例で置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7の各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。 - 前記患者に、追加治療薬を投与する追加工程を包含し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択され、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項50に記載の方法。 - 前記疾患、病気または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項50に記載の方法。
- 前記疾患、病気または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、または血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)である、請求項50に記載の方法。
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