JP2006514684A5 - - Google Patents
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(関連出願の引用)
本願は、35 U.S.C.119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/422,441号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2002年10月30日に出願された);第60/476,433号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題であり、2003年6月6日に出願された);第60/476,691号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2003年6月6日に出願された);および第60/479,903号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2003年6月19日に出願された)から優先権を主張しており、これらの出願の各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本願は、35 U.S.C.119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/422,441号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2002年10月30日に出願された);第60/476,433号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題であり、2003年6月6日に出願された);第60/476,691号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2003年6月6日に出願された);および第60/479,903号(これは、「Compositions Useful as Inhibitors of Rock and Other Protein Kinases」の表題で、2003年6月19日に出願された)から優先権を主張しており、これらの出願の各々の全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
(発明の技術分野)
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
(発明の背景)
新たな治療剤に対する検索は、一般に、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年大いに補助されている。広範な研究の対象となっている酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
新たな治療剤に対する検索は、一般に、疾患に関連する酵素および他の生体分子の構造のよりよい理解によって、近年大いに補助されている。広範な研究の対象となっている酵素の1つの重要なクラスは、プロテインキナーゼである。
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きいファミリーを構成する(Hardie,G.およびHanks,S.The ProteinKinase Facts Book,IおよびII,Academic Press,San Diego,CA:1995を参照のこと)。プロテインキナーゼは、それらの構造的機能および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から発生したと考えられる。ほとんど全てのキナーゼは、類似の250〜300アミノ酸の触媒ドメインを含む。キナーゼは、これらがリン酸化する基質によって、ファミリーにカテゴリー化され得る(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/スレオニン、脂質など)。これらのキナーゼファミリーの各々にほぼ対応する配列モチーフが同定された(例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEBJ.1995,9,576−596;Knightonら,Science 1991,253,407−414;Hilesら,Cell 1992,70,419−429;Kunzら,Cell 1993,73,585−596;Garcia−Bustosら,EMBO J.1994,13,2352−2361を参照のこと)。
多くの疾患は、プロテインキナーゼにより媒介される事象によって引き起こされる、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的疾患および神経変性疾患、癌、心臓血管病、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として有効なプロテインキナーゼインヒビターを見出すことための、医療科学におけるかなりの努力がなされている。
1つの興味深いキナーゼファミリーは、Rho関連コイルドコイル形成タンパク質セリン/スレオニンキナーゼ(ROCK)であり、これは、Ras関連小GTPase Rhoのエフェクターであると考えられる。ROCKファミリーとしては、p160ROCK(ROCK−1)(Ishizakiら,EMBOJ.1996,15,1885−1893)およびROKo/Rho−キナーゼ/ROCK−II(Leungら,J.Biol.Chem.1995,270,29051−29054;Matsuiら,EMBO J.1996,15,2208−2216;Nakagawaら,FEBS Lett.1996,392,189−193),プロテインキナーゼPKN(Amanoら,Science 1996,271,648−650;Watanabeら,Science 1996,271,645−648),ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼ(Madauleら.Nature,1998,394,491−494;Madauleら,FEBS Lett.1995,377,243−248)が挙げられる。キナーゼのROCKファミリーは、Rhoによって誘導されるアクチンストレス繊維の形成および局所接着(Leungら,Mol.Cell Biol.1996,16,5313−5327;Amanoら,Science,1997,275,1308−1311;Ishizakiら,FEBS Lett.1997,404,118−124)、ならびにミオシンホスファターゼのダウンレギュレーション(Kimuraら,Science,1996,273,245−248)、血小板活性化(Klagesら,J.Cell.Biol.,1999,144,745−754)、種々の刺激による大動脈平滑筋収縮(Fuら,FEBS Lett.,1998,440,183−187)、大動脈平滑筋細胞のトロンビンによって誘導される応答(Seasholtzら、Cir.Res.,1999,84,1186−1193)、心筋細胞の肥大(Kuwaharaら,FEBS Lett.,1999,452,314−318)気管支平滑筋収縮(Yoshiiら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.,1999,20,1190−1200)、平滑筋の収縮および非筋肉細胞の細胞骨格再構成(Fukataら,Trends in Pharm.Sci 2001,22,32−39)、体積調節される陰イオンチャネルの活性化(Niliusら,J.Physiol.,1999,516,67−74)、神経収縮(Hiroseら,J.Cell.Biol.,1998,141,1625−1636)、好中球走化性(Niggli,FEBS Lett.,1999,445,69−72)、創傷治癒(NobesおよびHall,J.Cell.Biol.,1999,144,1235−1244)、腫瘍侵入(Itohら,Nat.Med.,1999,5,221−225)および細胞形質転換(Sahaiら,Curr.Biol.,1999,9,136−145)を含む種々の機能に関与することが示されている。より具体的には、ROCKは、高血圧症(Satohら,J.Clin.Invest.1994,94,1397−1403;Mukaiら,FASEBJ.2001,15,1062−1064;Uehataら,Nature 1997,389,990−994;Masumotoら,Hypertension,2001,38,1307−1310)、大脳血管攣縮(Satoら,Circ.Res.2000,87,195−200;Miyagiら,J.Neurosurg.2000,93,471−476;Tachibanaら,Acta Neurochir(Wien)1999,141,13−19)、冠状血管攣縮(Shimokawaら,Jpn.Cir.J.2000,64,1−12;Kandabashiら,Circulation 2000,101,1319−1323;Katsumataら,Circulation 1997,96,4357−4363;Shimokawaら,Cardiovasc.Res.2001,51,169−177;Utsunomiyaら,J.Pharmacol.2001,134,1724−1730;Masumotoら,Circulation 2002,105,1545−1547)、気管支喘息(Chibaら,Comp.Biochem.Physio.C Pharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995,11,351−357;Chibaら,Br.J.Pharmacol.1999,127,597−600;Chibaら,Br.J.Pharmacol.2001,133,886−890;Iizukaら,Eur.J.Pharmacol.2000,406,273−279)、早期分娩(Niroら,Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,230,356−359;Taharaら,Endocrinology 2002,143,920−929;Kupittayanantら,Pflugers Arch.2001,443,112−114)、勃起機能不全(Chitaleyら,Nat.Med.2001,7,119−122;Millsら,J.Appl.Physiol.2001,91,1269−1273)、緑内障(Honjoら,Arch.Ophthalmol.2001,1171−1178;Raoら,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001,42,1029−1037)血管平滑筋細胞増殖(Shimokawaら,Cardiovasc.Res.2001,51,169−177;Morishigeら,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001,21,548−554;Etoら,Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2000,278,H1744−H1750;Sawadaら,Circulation 2000,101,2030−2023;Shibataら,Circulation 2001,103,284−289)、心筋肥大(Hoshijimaら,J.Biol.Chem.1998,273,7725−77230;Sahら,J.Biol.Chem.1996,271,31185−31190;Kuwaharaら,FEBS Lett.1999,452,314−318;Yanazumeら,J.Biol.Chem.2002,277,8618−8625)、悪性腫(Itohら,Nat.Med.1999,5,221−225;Gendaら,Hepatology 1999,30,1027−1036;Somlyoら,Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,269,652−659)、虚血/再潅流により誘導される傷害(Ikedaら,J.of Surgical Res.2003,109,155−160;Miznumaら、Transplantation 2003,75,579−586)、内皮細胞機能不全(Hernandez−Pereraら,Circ.Res.2000,87,616−622;Laufsら,J.Biol.Chem.1998,273,24266−24271;Etoら,Circ.Res.2001,89,583−590)、クローン病および大腸炎(Segainら.Gastroenterology 2003,124(5),1180−1187)、神経過剰増殖(Fournierら.J.Neurosci.2003,23,1416−1423)、レーノー病(Shimokawaら.J.Cardiovasc.Pharmacol.2002,39,319−327)、ならびにアテローム性動脈硬化症(Retzerら.FEBS Lett.2000,466,70−74;Ishibashiら.Biochim.Biophys.Acta 2002,1590,123−130)が挙げられる、種々の疾患および障害に関連している。従って、ROCKキナーゼのインヒビターの開発は、ROCKキナーゼ経路に関連する障害の処置のために治療剤として有用である。
ERK2(細胞外シグナル調節キナーゼ)は、哺乳動物マイトジェン活性化タンパク質(MAP)1キナーゼファミリーのメンバーである。(MAP)1キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン/スレオニンキナーゼであり(CobbおよびGoldsmith,J Biol.Chem.,1995,270,14843;Davis,Mol.Reprod.Dev.1995,42,459)、そしてマイトジェンおよび増殖因子によって活性化される(Bokemeyerら.Kidney Int.1996,49,1187)。MAPキナーゼファミリーのメンバーは、配列類似性および保存された構造ドメインを共有し、そしてERK2に加えて、JNK(Jun N末端キナーゼ)およびp38キナーゼを含む。JNKキナーゼおよびp38キナーゼは、炎症前サイトカインTNF−アルファおよびインターロイキン1に応答して、および熱ショック、高浸透圧、紫外放射線、リポ多糖類およびタンパク質合成のインヒビターのような細胞ストレスによって、活性化される(Derijardら,Cell 1994,76,1025;Hanら,Science 1994,265,808;Raingeaudら,J Biol.Chem.1995,270,7420;ShapiroおよびDinarello,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995,92,12230)。対照的に、ERKは、マイトジェンおよび増殖因子によって活性化される(Bokemeyerら,Kidney Int.1996,49,1187)。
ERK2は、Thr183とTyr185との両方が上流のMPAキナーゼキナーゼ(MEK1)によってリン酸化される場合に最大の活性を達成する、広範に分布するプロテインキナーゼである(Andersonら,Nature 1990,343,651;Crewsら,Science 1992,258,478)。活性化の際に、ERK2は、多くの調節タンパク質(プロテインキナーゼRsk90(Bjorbaekら,J.Biol.Chem.1995,270,18848)およびMAPKAP2(Rouseら,Cell 1994,78,1027)が挙げられる)、ならびに転写因子(例えば、ATF2(Raingeaudら,Mol.Cell Biol.1996,16,1247),Elk−1(Raingeaudら,Mol.Cell Biol.1996,16,1247)、c−Fos(Chenら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,90,10952)、ならびにc−Myc(Oliverら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995,210,162))をリン酸化する。ERK2はまた、Ras/Raf依存性経路の下流の標的であり(Moodieら,Science 1993,260,1658)、そしてこれらの潜在的に発癌性のタンパク質からのシグナルの中継を補助し得る。ERK2は、乳癌細胞の負の増殖制御において役割を果たすことが示されており(FreyおよびMulder,Cancer Res.1993,57,628)、そしてヒト乳癌におけるERK2の過剰増殖が報告されている(Sivaramanら,J Clin.Invest.1997,99,1478)。活性化されたERK2はまた、エンドセリンにより刺激される気道平滑筋細胞の増殖に関連し、このキナーゼの、喘息における役割を示唆する(Whelchelら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997,16,589)。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK−3)は、異なる遺伝子によって各々コードされる、αアイソフォームおよびΒアイソフォームから構成される、セリン/スレオニンプロテインキナーゼである[Coghlanら,Chemistry & Biology 2000,7,793−803;ならびにKimおよびKimmel,Curr.Opinion Genetics Dev.,2000 10,508−514]。GSK−3は、糖尿病、アルツハイマー病、CNS障害(例えば、躁鬱病および神経変性疾患)、ならびに心筋細胞肥大が挙げられる、種々の疾患に関連する[PCT出願番号WO 99/65897およびWO 00/38675;ならびにHaqら,J.Cell Biol.2000,151,117−130]。これらの疾患は、GSK−3が役割を果たす、特定の細胞シグナル伝達経路の異常な作用に関連する。GSK−3は、多数の調節タンパク質をリン酸化し、そしてその活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲンシンターゼ(これは、グリコーゲン合成のために必要な率速酵素である)、微小管関連タンパク質Tau、遺伝子転写因子β−カテニン、転写開始因子e1F2B、ならびにATPクエン酸リアーゼ、アキシン、熱ショック因子−1、c−Jun、c−myc、c−myb、CREB、およびCEPBaが挙げられる。これらの広範なタンパク質標的は、細胞の代謝、増殖、分化、および発達の多くの局面において、GSK−3が関連する。
II型糖尿病の処置に関連するGSK−3代謝経路において、インスリンに誘導されるシグナル伝達は、細胞グルコース取り込みおよびグリコーゲン合成をもたらす。この経路に沿って、GSK−3は、インスリンに誘導されるシグナルのネガティブレギュレーターである。通常、インスリンの存在は、GSK−3媒介リン酸化の阻害、およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。GSK−3の阻害は、増加したグリコーゲン合成およびグルコース取り込みをもたらす[Kleinら,PNAS 1996,93,8455−8459;Crossら,Biochem.J.1994,303,21−26);Cohen,Biochem.Soc.Trans.1993,21,555−567;およびMassillonら,Biochem J.1994,299,123−128]。しかし、インスリン応答が損なわれている糖尿病患者において、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、比較的高いインスリンの血中レベルの存在にもかかわらず、増加しない。このことは、異常に高いグルコースの血中レベルをもたらし、急性の長期間にわたる影響を伴い、これは最終的に、心臓血管疾患を生じ得る。このような患者において、GSK−3の正常なインスリン誘導性阻害は、起こらない。II型糖尿病に罹患する患者において、GSK−3は、過剰発現されることもまた報告されている[PCT出願WO 00/38675を参照のこと]。従って、GSK−3の治療的インヒビターは、潜在的に、インスリンに対する弱まった応答に罹患する糖尿病患者を処置するために有用である。
GSK−3活性はまた、アルツハイマー病と関連する。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内神経原線維もつれの形成によって特徴づけられる。Aβペプチドは、連続的タンパク質分解によってアミロイド前駆タンパク質(APP)から誘導され、アスパルチルプロテアーゼBACE2、続いて、プレセニリン(presenilin)依存性γ−セクレターゼ切断によって触媒される。β−アミロイド斑に対する抗体が、アルツハイマー病を有する患者における認知低下を遅らせ得ることが実証されており(Hockら,Neuron,2003,38,547−554)、よって、他のアミロイド低下ストラテジー(例えば、β−アミロイドペプチドを阻害し得る薬剤の開発)が、アルツハイマー病ならびに他の精神病的障害および神経変性障害の処置において有用である。さらに、神経原線維もつれは、過リン酸化Tauタンパク質を含む。ここでTauは、異常な部位でリン酸化され、よって、Tauタンパク質の過リン酸化を阻害し得る薬剤は、アルツハイマー病ならびに他の精神病的障害および他の神経変性障害の処置において有用である。
GSK−3は、細胞および動物モデルにおいてこれらの異常な部位をリン酸化することが公知である。さらに、GSK−3の阻害は、細胞におけるTauの過リン酸化を防止することが示された[Lovestoneら,Current Biology 1994,4,1077−86;およびBrownleesら,Neuroreport 1997,8,3251−55]。従って、GSK−3活性は、その神経原線維もつれの生成およびアルツハイマー病の進行を促進する。GSK−3は、APPプロセシングを促進し、GSK−3インヒビター(リチウム)が、GSK−3の阻害を通してADペプチドの生成を阻害することもまた示されている(Phielら,Nature 2003,423,435−439)。従って、GSK−3の阻害の開発は、アミロイド斑および神経原線維もつれの形成、アルツハイマー病の病理学的特徴(pathological hallmarks)の低下に有用であり、他の精神病学的障害および神経変性障害の処置に有用である。
GSK−3の別の基質は、β−カテニンであり、そのβ−カテニンは、GSK−3によるリン酸化の後に変性される。β−カテニンの低下したレベルは、精神分裂病患者において報告されており、神経細胞死における増大と関連した他の障害とも関連している[Zhongら,Nature 1998,395,698−702;Takashimaら,PNAS 1993,90,7789−93;およびPeiら,J.Neuropathol.Exp 1997,56,70−78]。
GSK−3活性はまた、卒中とも関連する[Wangら,Brain Res 2000,859,381−5;Sasakiら,Neurol Res 2001,23,588−92;Hashimotoら,J.Biol.Chem 2002,277,32985−32991]。
キナーゼのAGCサブファミリーは、セリン残基およびチロシン残基でのそれらの基質をリン酸化し、種々の周知のシグナル伝達プロセスに関与し、これらのプロセスとしては、サイクリックAMPシグナル伝達、インスリンに対する応答、アポトーシス保護、ジアシルグリセロールシグナル伝達、およびタンパク質翻訳の制御が挙げられるが、これらに限定されない(Petersonら,Curr.Biol.1999,9,R521)。このサブファミリーは、PKA、PKB(c−Akt)、PKC、PRK1、PRK2、p70S6K、およびPDKを含む。
セリン/スレオニンプロテインキナーゼであるAKT(PKBまたはRac−PKβとしても公知)は、いくつかの型の癌において過剰発現されることが示されており、正常な細胞機能のメディエーターである[(Khwaja,A.,Nature 1999,401,33−34);(Yuan,Z.Q.ら,Oncogene 2000,19,2324−2330);(Namikawa,K.ら,J Neurosci.2000,20,2875−2886)]。AKTは、N末端のプレクストリン(pleckstrin)相同性(PH)ドメイン、キナーゼドメインおよびC末端の「テール」領域を含む。ヒトAKTキナーゼの3つのアイソフォーム(AKT−1、AKT−2およびAKT−3)がこれまで報告されてきた[(Cheng,J.Q.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89,9267−9271);(Brodbeck,D.ら,J.Biol.Chem.1999,274,9133−9136)]。そのPHドメインは、3−ホスホイノシチドを結合し、このホスホイノシチドは、増殖因子(例えば、血小板由来増殖因子(PDGF)、神経成長因子(NGF)およびインスリン様増殖因子(IGF−1)による刺激に際して、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)によって合成される[(Kulikら,Mol.Cell.Biol.,1997,17,1595−1606);(Hemmings,B.A.,Science,1997,275,628−630)]。PHドメインへの脂質結合は、原形質膜に対するAKTのトランスロケーションを促進し、別のPHドメイン含有プロテインキナーゼ(PDK1)による、AKTアイソフォーム1、2および3について、それぞれ、Thr308、Thr309、およびThr305でのリン酸化を促進する。第2の(当時まだ公知ではなかった)キナーゼは、十分に活性化されたAKT酵素を得るために、AKT−1、AKT−2およびAKT−3のC末端のテールにおいて、それぞれ、Ser473、Ser474またはSer472のリン酸化が必要とされる。
一旦膜に局在すると、AKTは、細胞内でのいくつかの機能(インスリンの代謝効果(Calera,M.R.ら,J.Biol.Chem.1998,273,7201−7204)、分化および/または増殖の誘導、タンパク質合成ならびにストレス応答(Alessi,D.R.ら,Curr.Opin.Genet.Dev.1998,8,55−62)を含む)を媒介する。
変化したAKT調節の発現は、傷害および疾患療法において出現し、最も重要な役割は、癌においてである。AKTの第1の理由は、ヒト卵巣癌腫と関連し、ここでAKTの発現は、症例の15%において増幅されることが分かった(Cheng,J.Q.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1992,89,9267−9271)。膵臓癌の12%において発現されることもまた分かった(Cheng,J.Q.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1996,93,3636−3641)。AKT−2は、卵巣癌腫の12%において過剰発現され、AKTの増幅が未分化腫瘍の50%において特に頻繁であることが実証され、このことは、AKTがまた、腫瘍の攻撃性と関連し得ることを示唆した(Bellacosaら,Int.J.Cancer 1995,64,280−285)。
PKA(cAMP依存性プロテインキナーゼとして公知)は、多くの生存機能(エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、神経活性、記憶、収縮性および運動性を含む)を調節することが示された(Beebe,S.J.,Semin.Cancer Biol.1994,5,285−294)。PKAは、四量体ホロ酵素(holoenzyme)であり、このホロ酵素は、ホモ二量体調節サブユニット(これは、その触媒サブユニットを阻害するように作用する)に結合される2つの触媒サブユニットを含む。cAMPの結合(酵素活性化)に際して、その触媒サブユニットは、その調節ドメインから解離して、その活性なセリン/スレオニンキナーゼを生じる(McKnight,G.S.ら,Recent Prog.Horm.Res.1988,44,pp.307)。
その触媒サブユニットの3つのアイソフォーム(C−α、C−βおよびC−γ)が、今日までに報告されてきた(Beebe,S.J.ら,J.Biol.Chem.1992,267,25505−25512)。そのC−αサブユニットは、主に、原発性黒色腫および転移性黒色腫においてその上昇した発現のために、最も広く研究されている(Becker,D.ら,Oncogene 1990,5,1133)。今日まで、そのC−αサブユニットの活性を調節するためのストラテジーは、抗体、調節性二量体を標的化することによってPKA活性をブロックする分子、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド発現の使用を包含する。
リボソームプロテインキナーゼp70S6K−1およびp70S6K−2はまた、プロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバーであり、リン酸化およびリボソームタンパク質S6のその後の活性化を触媒する。このことは、タンパク質合成装置の成分をコードするmRNAの翻訳アップレギュレーションに関与する。これらのmRNAは、それらの5’転写開始部位(5’TOPといわれる)においてオリゴピリミジントラクト(oligopyrimidine tract)を含み、この5’転写開始部位は、その翻訳レベルにおいてそれらの調節に必須であることが示された(Volarevic,S.ら,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.2001,65,101−186)。p70S6K依存性S6リン酸化は、主にPI3K経路を介して種々のホルモンおよび増殖因子に応答して刺激され(Coffer,P.J.ら,Biochem.Biophys.Res.Commun,1994 198,780−786)、このPI3K経路は、mTORの調節下にあり得る。なぜなら、ラパマイシンは、p70S6K活性を阻害し、かつタンパク質合成をブロックするように、特に、これらのmRNAのコードするリボソームタンパク質の翻訳のダウンレギュレーションの結果として、作用する(Kuo,C.J.ら,Nature 1992,358,70−73)。
インビトロでのPDK1は、p70触媒ドメイン(これは、p70活性に欠くことができない)の活性化ループにおいて、Thr252のリン酸化を触媒する(Alessi,D.R.,Curr.Biol.,1998,8,69−81)。ラパマイシンの使用ならびにDrosophilaからのdp70S6Kおよびマウスからのp70S6K1の遺伝子欠失研究により、p70が細胞成長およびシグナル伝達の両方において果たす中心的役割が確立された。
その3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、プロテインキナーゼのAGCサブファミリーに属する多くのキナーゼの活性を調節するにあたって重要な役割を果たす(Alessi,D.ら,Biochem.Soc.Trans 2001,29,1)。これらは、プロテインキナーゼB(PKB(AKTとしても公知))、p70リボソームS6キナーゼd(S6K)(Avruch,J.ら,Prog.Mol.Subcell.Biol.2001,26,115)、およびp90リボソームS6キナーゼ(Frodin,M.ら,EMBO J.2000,19,2924−2934)のアイソフォームを含む。PDK1媒介性シグナル伝達は、インスリンおよび増殖因子に応答して、かつ細胞外マトリクスに対する細胞の結合の結果として(インテグリンシグナル伝達)、活性化される。一旦活性化されると、これらの酵素は、重要な調節性タンパク質をリン酸化することによって、多くの多様な細胞事象を媒介し、この調節性タンパク質は、細胞生存、成長、増殖およびグルコース調節のようなプロセスを制御する重要な役割を果たす[(Lawlor,M.A.ら,J.Cell Sci.2001,114,2903−2910)、(Lawlor,M.A.ら,EMBO J.2002,21,3728−3738)]。PDK1は、N末端の触媒ドメインおよびC末端のプレクストリン(pleckstrin)相同性(PH)ドメインを有する556アミノ酸のタンパク質であり、このタンパク質は、その基質を、それらの活性化ループにおいてこれらのキナーゼをリン酸化することによって活性化する(Belham,C.ら,Curr.Biol.1999,9,R93−R96)。前立腺およびNSCLを含む多くのヒト癌は、多くの異なる遺伝的事象(例えば、PTEN変異または特定の重要な調節性タンパク質の過剰発現)から生じる、上昇したPDK1シグナル伝達経路機能を有する[(Graff,J.R.,Expert Opin.Ther.Targets 2002,6,103−113)、(Brognard,J.ら,Cancer Res.2001,61,3986−3997)]。癌を処置する潜在的機構としてのPDK1の阻害は、PTEN陰性ヒト癌細胞株(U87MG)を、PDK1に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでのトランスフェクションによって実証された。PDK1タンパク質レベルにおいて得られた減少は、細胞増殖および生存の減少をもたらした(Flynn,P.ら,Curr.Biol.2000,10,1439−1442)。結論として、PDK1のATP結合部位インヒビターの設計は、他の処置の中でも、癌の化学療法のための魅力的な標的を提供する。
癌細胞遺伝子型の多様な範囲は、細胞生理学において以下の6つの本質的な変化:増殖シグナル伝達における自給自足、アポトーシスの回避、増殖阻害シグナル伝達の無反応性、無限の増殖能力、維持される血管新生、および転移をもたらす組織浸潤の発現に寄与した(Hanahan,D.ら,Cell 2000,100,57−70)。PDK1は、PI3Kシグナル伝達経路の重要なメディエーターであり、これは、複数の細胞機能(成長、増殖および生存を含む)を調節する。結論として、この経路の阻害は、癌の進行についてのその6つの明確な要件うちの4つ以上に影響を及ぼし得る。よって、PDK1インヒビターが、非常に広い範囲のヒト癌の増殖に対する影響を有することが理解される。
特に、PI3K経路活性の増大したレベルは、多くのヒト癌の発症、攻撃的な難治性状態への進行(化学療法剤に対する後天的な耐性)および乏しい予後と直接関連している。この増大した活性は、負の経路調節因子(例えば、ホスファターゼPTEN)の減少した活性、正の経路調節因子(例えば、Ras)の活性化変異、およびその経路自体の成分(例えば、PKB)の過剰発現を含む一連の多くの事象に寄与していた。例としては、脳(神経膠腫)、胸部、結腸、頭部および頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、甲状腺が挙げられる[(Teng,D.H.ら,Cancer Res.,1997 57,5221−5225)、(Brognard,J.ら,Cancer Res.,2001,61,3986−3997)、(Cheng,J.Q.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.1996,93,3636−3641)、(Int.J.Cancer 1995,64,280)、(Graff,J.R.,Expert Opin.Ther.Targets 2002,6,103−113)、(Am.J.Pathol.2001,159,431)]。
さらに、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックダウン、ドミナントネガティブ研究、およびその経路の低分子インヒビターを通じて減少した経路機能は、インビトロで多くの癌の表現型を逆転し(いくつかの研究はまた、インビボで類似の機能を実証した)、例えば、以下の癌:膵臓[(Cheng,J.Q.ら,Proc.Natl.Acad.Sci.1996,93,3636−3641)、(Neoplasia 2001,3,278)]、肺[(Brognard,J.ら,Cancer Res.2001,61,3986−3997)、(Neoplasia 2001,3,278)]、卵巣[(Hayakawa,J.ら,Cancer Res.2000,60,5988−5994)、(Neoplasia 2001,3,278)]、胸部(Mol.Cancer Ther.2002,1,707)、結腸[(Neoplasia 2001,3,278)、(Arico,S.ら,J.Biol.Chem.2002,277,27613−27621)]、子宮頸(Neoplasia 2001,3,278)、前立腺[(Endocrinology 2001,142,4795)、(Thakkar,H.ら,J.Biol.Chem.2001,276,38361−38369)、(Chen,X.ら,Oncogene 2001,20,6073−6083)]および脳(神経膠芽種)[(Flynn,P.ら,Curr.Biol.2000,10,1439−1442)]を表す、一連の細胞株において増殖をブロックする、生存を減少させる、および公知の化学療法剤に対して癌細胞を感受性にすることを実証した。
従って、ROCK、ERK、GSK、およびプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)の阻害剤を開発することが大きな必要性があり、これらは、これらの障害の大部分について現在利用可能な不適切な処置を特に考慮すると、ROCK、ERKまたはGSK活性化、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1およびp70S6K−2、ならびにPKB)の活性化と関連する種々の疾患または状態を処置することにおいて有用である。
(発明の要旨)
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ROCK、ERK、GSK、およびプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70 S6K −1および−2、およびPKB)の阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ROCK、ERK、GSK、およびプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70 S6K −1および−2、およびPKB)の阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
これらの化合物およびそれらの医薬組成物は、以下を含めた種々の障害を治療するかそれらの重症度を軽くするのに有用である:アレルギー疾患(喘息およびアトピー性皮膚炎)、自己免疫性疾患(例えば、SLEループスおよび乾癬)、臓器移植に関連した状態、増殖障害(例えば、癌、炎症疾患、破壊的骨障害、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、攣縮、網膜症、勃起機能障害(ED)、アルツハイマー病、再灌流/虚血誘発傷害(例えば、卒中)およびエイズなど。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるキナーゼの研究;このようなキナーゼが媒介する細胞内信号伝達経路の研究、および新規キナーゼ阻害剤の比較評価に有用である。
(発明の詳細な説明)
I.本発明の化合物の概要
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
I.本発明の化合物の概要
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれ別個に、NまたはCRZであり、そしてZ2は、NまたはCR1であるが、但し、Z1、Z2およびZ3は、同時にNになることはない;
RZ は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNである;
R4 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVは、それぞれ、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rは、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’は、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である;
R3は、Q2−Ar1であるか、または
R2およびQ1−R3は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q2およびQ3は、それぞれ別個に、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、1個または2個のR 6 で置換され、ここで、R6 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、または2個のR 6 、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、0個〜5個のTR 7 で別個に置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7 は、それぞれ、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである。
ある実施態様では、上記化合物について、
ii)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CO−のとき、R3は、以下ではない:
a)4−O(CH2)4〜7CH3または4−(CH2)4〜7CH3で置換したフェニル;
b)2−Cl、4−NO2、4−Cl、2−Br、3−Br、3−I、3−CH3、4−OCH3、3−NO2または4−Iで置換したフェニル;
c)2,6−OCH3−フェニル
d)(5−Cl、3−CH3、1−フェニル)−ピラゾール−4−イル;または
e)4−OnBu−フェニル、−CH2O(2−F−フェニル)、−(CH2)フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、4−CH3−フェニル、−CH2O(2−CH3−フェニル)、3−OCH3−フェニル、2−(2,5−ジメトキシフェニル)キノリン−4−イル、−NH−(4−Cl−フェニル)、−NH−(3,4−ジクロロフェニル)、(2−CO2H、3−NO2)−フェニル、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル、−CH=CH−フェニル、4−F−フェニル、C(CH3)2O−(4−Cl−フェニル)、−NH(3−Cl−フェニル)、−NHフェニル、非置換フェニル、3,4,5−OCH3−フェニル、4−NO2−フェニル、4−シクロペントキシ−フェニル、−(CH2)3フェニル、(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−イル、−CH2O−(3−CH3−フェニル)、3−NO2−フェニル、−シクロプロピル−(4−tert−ブチル−フェニル)、2,3−OCH3−フェニル、1,3−ベンゾジオキソ−5−イル、−CH2−O−(4−F−フェニル)または3−Br−フェニル;
iii)R 1 が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1が−CSNH−であるとき、R3は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシルである;
iv)R1が水素であり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2のとき、R3は、非置換フェニル、非置換ベンジル、非置換ナフチル、パラ−NHCOCH3置換フェニル、パラ−NH2 置換フェニルまたはパラ−CH3 置換フェニルではない;そして
v)R1が水素であり、R2が−CH2CH=CH2であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、4−OCH3−フェニル、非置換ナフチル、−NH−(4−OCH3−フェニル)、3,5−OCH3−フェニル、−CH2Oフェニル、−CH2−チオフェン−2−イルまたは−CH(フェニル)(CH2CH3)ではない;そして
vi)R1が水素であり、R2がCH2CH3であり、そしてQ1がCOのとき、R3は、2,4−Cl−フェニルではない;そして
B)以下の構造の化合物について:
他の実施態様では、上記化合物について、
ii)R3は、以下の基のいずれか1種またはそれ以上ではない:
B)以下の構造の化合物について:
ii)R1がCH3であり、そしてX1がC−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したインドールまたは必要に応じて置換したジヒドロインドールではない;そして
C)一般式Iの化合物について、Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、R1がHであり、X1がCHであり、そしてX2がC−COOCH3であるとき、R3は、2−(4−エチル−フェニル)−6−ブロモ−キノリン−4−イルではない。
さらに他の実施態様では、上記化合物について、
A)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1が−CONR−であり、そしてR2が水素または−CH3のとき、R3は、必要に応じて置換したピリジル、必要に応じて置換したチアゾール−4−イル、−CH 2 ピリジル、ベンゾイミダゾール−4−イル、キノリン−2−イル、1−ブロモ−イソキノリン−3−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、必要に応じて置換した5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチリジン−2−イルまたは−CH2ピペリジニル置換フェニルではない;そして
B)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X2がNであり、X1がCHであり、Q1がSO2であり、そしてR2が水素であるとき、R3は、以下で置換したフェニルではない:
C)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がC−CO2Hであり、X2がCHであり、R2が水素であり、そしてQ1がSO2であるとき、R3は、2−CH3−フェニルではない;そして
D)Z1、Z2およびZ3が、それぞれ、CHであり、X1がCHであり、X2がNであり、R2が水素であり、そしてQ1がCOであるとき、R3は、5−メトキシ−6−トリフルオロメチル−1H−インドールではない。
2.化合物および定義:
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、1個またはそれ以上の置換基(例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの)で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語(その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと)は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、任意の所定の構造にある1個より多い位置が特定した基から選択される1個より多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、どの位置でも、同一または異なり得る。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の1つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、40℃以下の温度で、少なくとも1週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖(すなわち、分枝していない)または分枝の置換または非置換炭化水素鎖(これは、完全に飽和しているか、または1個またはそれ以上の不飽和単位を含有する)または単環式炭化水素または二環式炭化水素(これは、完全に飽和しているか、または1個またはそれ以上の不飽和単位を含有する)であるが、芳香族ではなく(これはまた、本明細書中にて、「炭素環式」、「環状脂肪族」または「シクロアルキル」とも呼ばれる)、分子の残りと単一の結合点を有する。特に明記しない限り、脂肪族基は、1個〜20個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、1個〜10個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、1個〜8個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、1個〜6個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、1個〜4個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、「環状脂肪族」(または「炭素環式」または「シクロアルキル」)とは、単環式C3〜C8炭化水素または二環式C8〜C12炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または1個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、3員〜7員を有する。適当な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびそれらの混成体(例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用する「ヘテロ脂肪族」との用語は、1個または2個の炭素原子を1個またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素で別個に置換した脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であり得、「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基を含む。
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、1個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である、非芳香族性の単環式、二環式または三環式の環系を意味する。ある実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、3個〜14個の環メンバーを有し、ここで、1個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、3個〜7個の環メンバーを含有する。
「ヘテロ原子」との用語は、1種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素(窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化型;任意の塩基性窒素の四級化型;複素環の置換可能窒素(例えば、N(3,4−ジヒドロ−2H−ピロリル中のもののように)、NH(ピロリジニル中のもののように)またはNR+(N−置換ピロリジニル中のもののように)を含めて)を意味する。
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が1個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素(「アルコキシ」)またはイオウ(「チオアルキル」)原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基(これは、先に定義した)を意味する。
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、それぞれの場合、1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で5員〜14員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも1個の環は芳香族であり、この環系内の各環は、3員〜7員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。「アリール」との用語はまた、以下で定義するヘテロアリール環系を意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で5員〜14員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも1個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも1個の環は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、3員〜7員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
アリール(アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて)基またはヘテロアリール(ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて)基は、1個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、一般に、以下から選択される:ハロゲン;−R0;−OR0;−SR0;必要に応じてR0で置換したフェニル(Ph);必要に応じてR0で置換した−O(Ph);必要に応じてR0で置換した−(CH2)1〜2(Ph);必要に応じてR0で置換した−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(R0)2;−NR0C(O)R 0 ;−NR 0 C(S)R 0 ;−NR 0 C(O)N(R 0 ) 2 ;−NR 0 C(S)N(R 0 ) 2 ;―NR 0 CO 2 R 0 ;−NR 0 NR 0 C(O)R 0 ;−NR0NR0C(O)N(R0)2;−NR0NR0CO2R0;−C(O)C(O)R0;−C(O)CH2C(O)R0;−CO2R0;−C(O)R0;−C(S)R0;−C(O)N(R0)2;−C(S)N(R0)2;−OC(O)N(R0)2;−OC(O)R0;−C(O)N(OR0)R0;−C(NOR0)R0;−S(O)2R0;−S(O)3R0;−SO2N(R0) 2 ;−S(O)R0;−NR0SO2N(R0)2;−NR0SO2R0;−N(OR0)R0;−C(=NH)−N(R0)2;−P(O)2R0;−PO(R0)2;−OPO(R0)2;−(CH2) 0〜2 NHC(O)R0;必要に応じてR0で置換したフェニル(Ph);必要に応じてR0で置換したフェニル−O(Ph);必要に応じてR0で置換した−(CH2)1〜2(Ph);または必要に応じてR0で置換した−CH=CH(Ph);ここで、R0 は、それぞれ、水素、必要に応じて置換したC1〜6 脂肪族、非置換5員〜6員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−O(Ph)または−CH2(Ph)、または上記定義にもかかわらず、2個の別個のR 0 は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各R0基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
R0の脂肪族基上の任意の置換基は、NH2、NH(C1〜4脂肪族)、N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、OH、O(C1〜4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1〜4脂肪族)、O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族から選択され、ここで、R0の前述のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換である。
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環は、1個またはそれ以上の置換基を含有し得、それゆえ、「必要に応じて置換され」得る。上でまたは本明細書中で定義していなければ、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる:=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)または=NR*であって、ここで、各R*は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である。
上でまたは本明細書中で定義していなければ、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−R+、−N(R+)2、−C(O)R+、−CO2R+、−C(O)C(O)R+、−C(O)CH2C(O)R+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2または−NR+SO2R+から選択される;ここで、R+は、水素、必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−O(Ph)、必要に応じて置換した−CH2(Ph)、必要に応じて置換した−(CH2) 1〜2 (Ph)、必要に応じて置換した−CH=CH(Ph);または非置換5員〜6員ヘテロアリールまたは複素環(これは、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される)、または上記定義にもかかわらず、2個の別個のR + は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各R+基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
R+の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−NH2、−NH(C1〜4脂肪族)、−N(C1〜4脂肪族)2、ハロゲン、C1〜4脂肪族、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1〜4脂肪族)、−O(ハロC1〜4脂肪族)またはハロC1〜4脂肪族から選択され、ここで、R+の前述のC1〜4脂肪族基の各々は、非置換である。
「アルキリデン鎖」との用語は、直鎖または分枝炭素鎖であって、完全に飽和であり得るか1個またはそれ以上の不飽和単位を有し得かつ分子の残りと2個の結合点を有するものを意味する。
上で詳述するように、ある実施態様では、2個の別個のR0(またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の記号)は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
2個の別個のR 0 (またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の記号)が、各記号が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:a)同じ原子に結合する2個の別個のR 0 (またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の記号)は、その原子と一緒になって、環を形成し、例えば、N(R0)2 では、両方のR 0 は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル基、ピペラジン−1−イル基またはモルホリン−4−イル基を形成する;b)異なる原子に結合する2個の別個のR 0 (またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の記号)は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、2個のOR 0 で置換されており:
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体(すなわち、立体配座))形態;例えば、各不斉中心のRおよびS立体配置、(Z)および(E)二重結合異性体、および(Z)および(E)立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体(すなわち、立体配座)混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、1個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を13C−または14C−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、有用である。
3.代表的な化合物の説明:
式Iの化合物について上で一般に記述したように、
式Iの化合物について上で一般に記述したように、
従って、1実施態様では、R3は、Q2−Ar1であり、そして式I−A−i、I−B−iおよびI−C−iの化合物が提供される。
上で一般に記述しているように、式Iの化合物(および式I−A−i、I−B−iおよびI−C−iの化合物)について、Q1は、−CO−、−SO2−、−CONR−または−SO2NR−である。ある実施態様では、Q1は、−CO−または−SO2NR−である。他の実施態様では、Q1は、−CO−である。
一般式Iの化合物(および式I−A−i、I−B−iおよびI−C−iの化合物)について、Q2は、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR’−で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、1個または2個のR 6 で置換され、ここで、R6 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、または2個のR 6 、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する。ある実施態様では、Q2は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3である。他の実施態様では、R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2))1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、または2個のR 6 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する。このようなR6の例には、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
ある代表的な実施態様では、Ar1基は、以下である:
他の実施態様では、Ar1は、a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである。一般に、上で記述されているように、Ar1は、必要に応じて、0個〜5個のTR 7 で別個に置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7 は、それぞれ、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである。ある実施態様では、Tは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである。他の実施態様では、TR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’であり、ここで、一般に、上で定義したように、Rは、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’は、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
他の実施態様では、R3は、Q2−Ar1であるか、またはR2およびQ1−R3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
一般式I−A−ii、I−B−iiおよびI−C−iiの化合物について、Ar2基は、以下である:
さらに好ましい実施態様では、Ar2は、a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppである。
一般に、上で記述されているように、Ar 2 は、必要に応じて、0個〜5個のTR 7 で別個に置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、−SO2−、−PO−、−PO2−または−POR−で置き換えられている;そしてR7 は、それぞれ、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである。ある実施態様では、Tは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである。他の実施態様では、TR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’であり、ここで、一般に、上で定義したように、Rは、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’は、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはRおよびR’、2個のR、または2個のR’は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または二環を形成し、該単環または二環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
ある実施態様では、式I−bの化合物について、R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である。
上で一般に記述しているように、式I、I−A−i、I−B−i、I−C−i、I−A−ii、I−B−iiおよびI−C−iiの化合物について、X1およびX2は、それぞれ別個に、CR4またはNであり、それゆえ、式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XIIおよびXIIIが提供されている:
上で一般に記述したように、このチアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびイソチアゾール環は、それぞれ別個に、必要に応じて、原子価が許容するならば、1個または2個のR 4 で置換されており、ここで、R4 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである。ある実施態様では、R4基は、それぞれ別個に、水素、C1〜6脂肪族、−CN、−COR、−COOR、CON(R)2またはハロゲンである。
ある実施態様では、式IIのチオフェン化合物について、一方のR 4 は、水素であり、そして他方のR 4 は、CNであり、そして化合物は、一般式II−aを有する:
上記化合物について、ある種の別の化合物は、特に重要であることが分かる。例えば、ある代表的な実施態様では、チオフェン化合物が提供され、ここで、Q1は、−CO−であり、Q2は、CHR6であり、qは、1,2または3であり、そして化合物は、式XIV、XVまたはXVIの1つを有する:
別の実施態様では、チアゾール化合物は、Q 1 が−CO−であり、Q 2 がCHR 6 であり、qが1、2または3であり、そして化合物は、式XVII、XVIIIまたはXIXの1つを有する:
ある実施態様では、式XIV、XV、XVI、XVII、XVIIIまたはXIXについて、化合物の記号は、以下の群のいずれか1つまたはそれ以上から選択される:
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
c)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
d)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH 2 またはN(Me)2である;
e)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
f)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
g)qは、1、2または3である;
h)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、または2個のR 6 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;
i)R6は、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである;
j)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである;または
k)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
c)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
d)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH 2 またはN(Me)2である;
e)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
f)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
g)qは、1、2または3である;
h)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、または2個のR 6 は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;
i)R6は、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである;
j)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである;または
k)Ar1は、環a、b、e、g、h、i、j、k、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
他の実施態様では、式XIV〜XIXのチオフェンおよびチアゾール化合物について、qは、1であり、そしてAr1は、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XIV−A〜XIX−Aの化合物が提供される:
好ましい実施態様では、式XIV−A〜XIX−Aの化合物について:
R1 は、それぞれ、水素である;
RZ は、それぞれ、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
R1 は、それぞれ、水素である;
RZ は、それぞれ、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
他のサブセットには、R2およびQ1−R3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員の環状基を形成し、そして化合物は、一般式XX〜XXVを有する:
ある実施態様では、式XX〜XXXVIIの化合物について、化合物の記号は、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される:
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である;
c)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである。
他の実施態様では、式XX〜XXXVIIの化合物について、化合物の記号は、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される:
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
b)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である;
b)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、h、i、j、k、n、r、cc、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
他の実施態様では、上記式のチオフェンおよびチアゾール化合物について、Ar2は、必要に応じて、置換フェニルであり、そして一般式XX−A〜XXXVIIの化合物が提供される:
好ましい実施態様では、一般式XX−A〜XXXVII−Aの化合物について:
R1 は、それぞれ、水素である;
RZ は、それぞれ、水素である;
R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
R1 は、それぞれ、水素である;
RZ は、それぞれ、水素である;
R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である。
式I−Aの化合物の代表例は、下記の表1にて以下で示されている。
(表1.式I−Aの化合物の例)
(表2.式I−Bの化合物の例)
(表3.式I−Cの化合物の例)
以下のスキームIは、式I−Aの化合物を調製する一般方法を示す。
ある実施態様では、式I−Aの化合物について、Q1は、CHR6であり、ここで、R6は、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で定義されている。以下のスキーム2は、Q1がCHR6である化合物を調製する一般手順を描写している:
以下のスキーム3は、式I−Bの化合物を調製する一般方法を示す。
ある実施態様では、式I−Bの化合物について、Q1は、CHR6であり、ここで、R6は、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で定義されている。以下のスキーム4は、Q1がCHR6である化合物を調製する一般手順を描写している:
以下のスキーム5は、式I−Cの化合物を調製する一般方法を示す。
ある実施態様では、式I−Cの化合物について、Q1は、CHR6であり、ここで、R6は、一般に、本明細書中の分類、下位分類および種で定義されている。以下のスキーム6は、Q1がCHR6である化合物を調製する一般手順を描写している:
上でおよび本明細書中では、特定の代表的な実施態様が描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適当な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できる。追加実施態様は、本明細書中でさらに詳細に例示されている。
5.用途、処方および投与
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含めた(これらに限定されないが)疾患、障害および状態を治療するのに有用である:増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を治療するのに有用である:アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、卒中)、禿頭、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、状態または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、卒中)または血管攣縮(大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮)である。
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含めた(これらに限定されないが)疾患、障害および状態を治療するのに有用である:増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を治療するのに有用である:アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、卒中)、禿頭、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、状態または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、卒中)または血管攣縮(大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮)である。
従って、本発明の他の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書で記述した化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有する。ある実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、1種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。
本発明の化合物は、治療のための遊離形態で存在でき、または適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることが分かる。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加物または誘導体が挙げられ(これらに限定されない)、これは、必要な患者に投与すると、直接的または間接的に、本明細書中で記述した化合物またはそれらの代謝物または残留物を提供できる。
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性/リスク比と釣り合った塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩またはエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ROCK、ERKまたはGSKキナーゼ、またはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、およびPKB)の阻害剤でもあることを意味する。
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S.M.Bergeらは、J.Pharmaceutical Sciences、66:1−19(1977)(その内容は、本明細書中で参考として援用されている)において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法(例えば、イオン交換)を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される(例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩)。
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と共存できない範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液基質(例えば、リン酸塩)、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および羊毛脂、糖(例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース);デンプン(例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ);セルロースおよびその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース);粉末化トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;賦形剤(例えば、ココアバターおよび座剤ワックス);オイル(例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油);グリコール(例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール);エステル(オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム);アルギン酸;発熱物質なし水;等張性生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性の共存可能な潤滑剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム)および着色剤、解離剤、被覆剤、甘味料、香味料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調剤者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
(化合物および薬学的に受容可能な組成物の用途)
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な対象に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害の症状を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な対象に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害の症状を治療するかまたはその重症度を軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、対象の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日用量は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的(粉末、軟膏または小滴により)、頬側的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、1日1回またはそれ以上で、1日あたり、対象の体重1kgあたり、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgで、経口的または非経口的に投与され得る。
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤(例えば、水および他の溶媒)、可溶化剤および乳化剤(例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油))、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤(例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香味料および調香剤)も含有できる。
注射可能製剤(例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液)は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液(例えば、1,3−ブタンジオール溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意の低刺激性不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸(例えば、オレイン酸)が使用される。
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体(例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド)で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、(ポリ(オルトエステル))およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液(これらは、体組織と共存可能である)に取り込むことにより、調製される。
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体(例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス(これらは、室温で固形であるが、体温で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する))と混合することにより、調製できる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム)および/またはa)充填剤または増量剤(例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア)、c)湿潤剤(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、四級アンモニウム化合物)、g)加湿剤(例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート)、h)吸収剤(例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土)、およびi)潤滑剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物)と混合される。
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻(例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆)と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
これらの活性化合物はまた、上で述べたような1種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻(例えば、腸溶性被覆、放出制御被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆)と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質(例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース))を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
上で一般的に記載されたように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。1つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)のうちの1つ以上のインヒビターであり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)のうちの1つ以上の活性化が疾患、状態、または障害に関連する疾患、状態、または障害を処置するか、またはこれらの重篤度を低下させるために、特に有用である。ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)の活性化が特定の疾患、状態、または障害に関連する場合、これらの疾患、状態、または障害はまた、「ROCK、ERK、GSK、AGC(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)媒介疾患」または疾患症状と称される。従って、別の局面において、本発明は、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)の活性化またはこれらのうちの1つ以上が疾患状態に関連する疾患、状態、または障害を処置するため、またはこれらの重篤度を低下させるための方法を提供する。
本発明において、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)のインヒビターとして使用される化合物の活性は、インビトロでか、インビボでか、または細胞株中でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)のリン酸化活性またはATPase活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、これらのインヒビターが、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)に結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合前にこのインヒビターを放射線標識すること、インヒビター/ROCK、インヒビター/ERK、インヒビター/GSKキナーゼ、またはインヒビター/AGC(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)複合体を単離すること、および結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、新たなインヒビターが、既知の放射線リガンドに結合したROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)と一緒にインキュベートされる競合実験を実施することによって、決定され得る。
用語「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、この組成物とROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)とを含有するサンプルと、この組成物の非存在下でROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)キナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ROCK、ERK、またはGSKキナーゼ、あるいはプロテインキナーゼのAGCサブファミリーのメンバー(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)の活性の測定可能な変化を意味する。
用語「AKT媒介疾患」または「ATK媒介状態」とは、本明細書中で使用される場合、AKTが役割を果たすことが既知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「AKT媒介疾患」または「ATK媒介状態」はまた、AKTインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。AKT媒介疾患または状態としては、増殖障害、癌、および神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。AKT(プロテインキナーゼBとしてもまた公知)の、種々の疾患との関連は、[Khwaja,A.Nature 1999,401,33−34;Yuan,Z.Q.ら,Oncogene 2000,19,2324−2330;Namikawa,K.ら,The Journal of Neuroscience 2000,20,2875−2886]に記載されている。
用語「PDK1媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、PDK1が役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「PDK1媒介状態」または「疾患」はまた、PDK1インヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。PDK1媒介状態または疾患としては、増殖障害、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この癌は、膵臓癌、前立腺癌、または卵巣癌から選択される。
用語「PKA媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、PKAが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「PKA媒介状態」または「疾患」はまた、PKAインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。PKA媒介状態または疾患としては、増殖障害、および癌が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「p70S6K媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、p70S6Kが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「p70S6K媒介状態」または「疾患」はまた、p70S6Kインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。p70S6K媒介状態または疾患としては、増殖障害(例えば、癌および結節性硬化症)が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ERK媒介状態」または「ERK媒介疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ERKが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ERK媒介状態」または「ERK媒介疾患」はまた、ERKインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、卒中、糖尿病、肝腫、心臓血管病(心臓肥大が挙げられる)、アルツハイマー病、膵嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害(喘息が挙げられる)、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない:乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器管癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆管の癌、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセルの癌、頬空洞および咽頭癌(口腔癌)、唇の癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳の癌および中枢神経系癌、ならびに白血病。ERK−2プロテインキナーゼおよびその種々の疾患への関連は、[Bokemeyerら,Kidney Int.1996,49,1187;Andersonら,Nature 1990,343,651;Crewsら,Science 1992,258,478;Bjorbaekら,J.Biol.Chem.1995,270,18848;Rouseら,Cell 1994,78,1027;Raingeaudら,Mol.Cell Biol.1996,16,1247;Chenら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,9010952;Oliverら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995,210,162;Moodieら,Science 1993,260,1658;FreyおよびMulder,Cancer Res.1997,57,628;Sivaramanら,J Clin.Invest.1997,99,1478;Whelchelら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997,16,589]に記載されている。
用語「ERK媒介状態」または「ERK媒介疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ERKが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ERK媒介状態」または「ERK媒介疾患」はまた、ERKインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。このような状態としては、癌、卒中、糖尿病、肝腫、心臓血管病(心臓肥大が挙げられる)、アルツハイマー病、膵嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害(喘息が挙げられる)、炎症、神経学的障害、およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない:乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、生殖泌尿器管癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌腫、小細胞癌腫、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆管の癌、腎臓癌腫、骨髄性障害、リンパ障害、ホジキン病、ヘアリーセルの癌、頬空洞および咽頭癌(口腔癌)、唇の癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳の癌および中枢神経系癌、ならびに白血病。ERK−2プロテインキナーゼおよびその種々の疾患への関連は、[Bokemeyerら,Kidney Int.1996,49,1187;Andersonら,Nature 1990,343,651;Crewsら,Science 1992,258,478;Bjorbaekら,J.Biol.Chem.1995,270,18848;Rouseら,Cell 1994,78,1027;Raingeaudら,Mol.Cell Biol.1996,16,1247;Chenら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993,9010952;Oliverら,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1995,210,162;Moodieら,Science 1993,260,1658;FreyおよびMulder,Cancer Res.1997,57,628;Sivaramanら,J Clin.Invest.1997,99,1478;Whelchelら,Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997,16,589]に記載されている。
用語「GSK−3媒介疾患」とは、本明細書中で使用される場合、GSK−3が役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。これらの疾患または状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝疾患、神経学的疾患、および神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、ホジキン病、パーキンソン病および基底神経節運動障害、舞踏病、ジストニア、ウィルソン病、ピック病、前頭葉変性、進行性超核麻痺(PSP)、クロイツフェルト−ヤコブ病、タウ病理学(taupathology)および皮質基底変性(CBD))、精神病障害(例えば、精神分裂病、AIDS関連痴呆症、鬱病、双極性障害、および不安障害)、心臓血管病、アレルギー、喘息、糖尿病、筋萎縮性側索硬化症(AML、Lou Gehrig病)、多発性硬化症(MS)、心筋細胞肥大、再灌流/虚血、卒中、ならびに禿頭が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ROCK媒介状態」または「疾患」とは、本明細書中で使用される場合、ROCKが役割を果たすことが既知である任意の疾患またはほかの有害な状態を意味する。用語「ROCK媒介状態」または「疾患」はまた、ROCKインヒビターでの処置によって軽減される疾患または状態を意味する。ROCK媒介状態または疾患としては、高血圧症、狭心症、大脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起機能不全、動脈硬化症、攣縮(大脳血管攣縮および冠状血管攣縮)、網膜症(例えば、緑内障)、炎症障害、自己免疫障害、AIDS、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血/再灌流誘導障害、ならびに内皮機能不全が挙げられるが、これらに限定されない。
ほかの実施形態において、本発明は、グリコーゲン合成を増強すること、および/またはグルコースの血中レベルを低下させることを必要とする患者において、グリコーゲン合成を増強させる方法、および/またはグルコースの血中レベルを低下させる方法に関し、この方法は、この患者に、式Iの化合物を含有する治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、糖尿病患者に特に有用である。
なお別の実施形態において、本発明は、過剰にリン酸化されたTauタンパク質の産生の阻害を必要とする患者において、過剰にリン酸化されたTauタンパク質の産生を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式Iの化合物を含有する治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、アルツハイマー病の進行を停止させるか、またはアルツハイマー病の進行を遅くする際に、特に有用である。
なお別の実施形態において、本発明は、β−カテニンのリン酸化の阻害を必要とする患者において、β−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、式Iの化合物を含有する治療有効量の組成物を投与する工程を包含する。この方法は、精神分裂病を処置する際に、特に有用である。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において使用され得ることもまた、理解される。すなわち、これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、1つ以上のほかの所望の治療または医学的手順と同時にか、その前にか、またはそれに引き続いて、投与され得る。併用レジメンにおいて使用するための治療(治療剤または手順)の特定の組み合わせは、所望の治療剤および/または手順の適合性、ならびに達成されることが所望される治療効果を考慮する。使用される治療剤は、同じ障害について望ましい効果を達成し得ること(例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る)、またはこれらは、異なる効果(例えば、任意の有害な効果の制御)を達成し得ることもまた、理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される、さらなる治療剤は、「治療されるべき疾患または状態に適切」であるとして公知である。
例えば、化学療法剤またはほかの抗増殖薬剤は、本発明の化合物と組み合わせられて、増殖性疾患および癌を処置し得る。公知の化学療法剤の例としては、例えば、本発明の新規抗癌剤と組み合わせて使用され得る、他の治療剤または抗癌剤が挙げられるが、これらに限定されず、外科手術、放射線療法(ほんのいくつかの例において、少し例を挙げれば、γ放射線、ニュートロンビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身放射能同位体)、内分泌療法、生物学的応答調節因子(少し例を挙げれば、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子(TNF))、高温および低温療法、任意の副作用を軽減するための薬剤(例えば、制吐薬)、ならびに他の認可された化学療法薬物(アルキル化剤(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド)、代謝拮抗物質(メトトレキサート)、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト(6−メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン)、紡錘体阻害剤(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル)、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、トポテカン)、抗生物質(ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン)、ニトロソウレア(カルムスチン、ロムスチン)、無機イオン(シスプラチン、カルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)、ならびにホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール)、GleevecTM、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ならびにシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられる。更新された癌治療剤のより包括的な議論については、http://www.nci.nih.gov/、http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htmのFDAにより認可された癌薬物のリスト、およびThe Merck Manual,第17版.1999を参照のこと。これらの全内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明のインヒビターである薬剤のほかの例はまた、以下が挙げられるがこれらに限定されないものと組み合わせられ得る:アルツハイマー病の治療薬(例えば、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標));パーキンソン病の治療薬(例えば、L−DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プロミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジルおよびアマンダジン);多発性硬化症(MS)の治療薬(例えば、β−インターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)およびミトキサントロン);喘息の治療薬(例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標));精神分裂病の治療薬(例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール);抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL−1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン);免疫調節薬または免疫抑制薬(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン);神経栄養因子(例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾールおよび抗パーキンソン病薬);循環器病の治療薬(例えば、β−遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬およびスタチン);肝臓病の治療薬(例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬);血液障害の治療薬(例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子);ならびに免疫不全疾患の治療薬(γ−グロブリン)。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてこの治療剤を含有する組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療活性薬剤としてこの薬剤を含有する組成物中に通常存在する量の、約50%〜100%の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、植え込み可能な医療デバイス(例えば、プロステーシス、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル)をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、植え込み可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含し、この組成物は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの植え込み可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する。なお別の局面において、本発明は、本明細書中の上記ならびにクラスおよびサブクラスで一般的に記載されたような本発明の化合物、およびこの植え込み可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含有する組成物でコーティングされた、植え込み可能なデバイスを包含する。
例えば、脈管ステントは、再狭窄(傷害後の脈管壁の再狭小化)を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の植え込み可能なデバイスを使用する患者は、血餅の形成または血小板の活性化の危険を有する。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含有する、薬学的に受容可能な組成物でデバイスを予めコーティングすることによって、防止または改善され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた植え込み可能なデバイスの一般的調製は、米国特許第6,099,562号;同第5,886,026号;および同第5,304,121号に記載されている。コーティングは、代表的に、生体適合性のポリマー材料(例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物)である。このコーティングは、必要に応じて、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆われ、この組成物の制御放出特徴を与え得る。
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者における、ROCK、ERK、GSK、またはAGC(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)の活性を阻害することに関し、この方法は、式Iの化合物またはこの化合物を含有する組成物を、患者に投与する工程、または生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、または血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
ROCK、ERK、GSK、またはAGC(例えば、PKA、PDK、p70S6K−1および−2、ならびにPKB)キナーゼの活性の、生物学的サンプル中での阻害は、当業者に公知の種々の目的で有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
(一般的な実験手順)
以下のスキーム7、8、9、10、および11に記載されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。これらの一般的方法は、一般式VIIの化合物の合成を記載するが、以下の一般的方法は、本明細書中に記載されるような化合物、ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種の全てに適用され得ることが、理解される。
以下のスキーム7、8、9、10、および11に記載されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。これらの一般的方法は、一般式VIIの化合物の合成を記載するが、以下の一般的方法は、本明細書中に記載されるような化合物、ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種の全てに適用され得ることが、理解される。
(一般方法A:アミンのアシル化)
(一般方法B:アミンのアシル化)
(一般方法C:アミンのアシル化)
(アミノ官能基およびヒドロキシル官能基の標準的な保護および脱保護)
(一般方法D:アミノ基の保護)
(一般方法D:アミノ基の保護)
(一般方法E:Boc保護されたアミンの脱保護)
バイアル中のBoc保護されたアミン(0.25mmol)に、2mLのジオキサン中4N HClを添加し、そしてこの反応混合物を、室温で30分間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、遊離アミン生成物を得た。
バイアル中のBoc保護されたアミン(0.25mmol)に、2mLのジオキサン中4N HClを添加し、そしてこの反応混合物を、室温で30分間攪拌した。その溶媒をエバポレートして、遊離アミン生成物を得た。
(一般方法F:フェノールおよびアルコールの保護)
(一般方法G:アセチル化されたフェノールおよびアルコールの脱保護)
アセチル保護されたアルコールまたはフェノール(0.25mmol)をEtOHに溶解し、0.5mlの2N NaOHを添加し、そしてこの混合物を、室温で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてDMF/CH3CN/H2Oに再度溶解し、そして精製のために分取HPLCに供した。
アセチル保護されたアルコールまたはフェノール(0.25mmol)をEtOHに溶解し、0.5mlの2N NaOHを添加し、そしてこの混合物を、室温で1時間攪拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてDMF/CH3CN/H2Oに再度溶解し、そして精製のために分取HPLCに供した。
(一般方法H:フェニル酢酸の調製)
置換ベンズアルデヒド(5mmol)およびヨウ化亜鉛(10mg)を、無水アセトニトリル(5〜10mL)に溶解または懸濁させた。トリメチルシリルシアニド(12mmol)を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸(2mL)および濃塩酸(3mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(12mmol)を添加し、そしてこの混合物を1〜2時間加熱還流した。冷却した混合物に、水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。その抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてその生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
置換ベンズアルデヒド(5mmol)およびヨウ化亜鉛(10mg)を、無水アセトニトリル(5〜10mL)に溶解または懸濁させた。トリメチルシリルシアニド(12mmol)を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸(2mL)および濃塩酸(3mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(12mmol)を添加し、そしてこの混合物を1〜2時間加熱還流した。冷却した混合物に、水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。その抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。その溶液を濃縮し、そしてその生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
(一般方法I:α−ヒドロキシフェニル酢酸の調製)
置換ベンズアルデヒド(5mmol)およびヨウ化亜鉛(10mg)を、無水アセトニトリル(5〜10mL)に溶解または懸濁させた。トリメチルシリルシアニド(12mmol)を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸(2mL)および濃塩酸(3mL)に溶解し、そしてこの混合物を、1〜2時間加熱還流した。冷却した混合物に水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。その抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その溶液を濃縮し、そして生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
置換ベンズアルデヒド(5mmol)およびヨウ化亜鉛(10mg)を、無水アセトニトリル(5〜10mL)に溶解または懸濁させた。トリメチルシリルシアニド(12mmol)を滴下し、そしてこの混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物をロータリーエバポレートし、そしてその残渣を氷酢酸(2mL)および濃塩酸(3mL)に溶解し、そしてこの混合物を、1〜2時間加熱還流した。冷却した混合物に水(20mL)を添加し、そしてこの混合物を塩化メチレン(3×15mL)で抽出した。その抽出物を水(2回)およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その溶液を濃縮し、そして生成物を、ヘキサンの添加によって沈殿させた。
特定のアミンの調製が以下に記載されるが、種々の代替のアミンが、一般的に以下に記載されるように調整され得、そして本発明の化合物の調製において利用され得ることが、理解される。
(実験手順)
(N−(1−メタンスルホニル)ベンゾトリアゾール(BtSOCH 3 )の調製)
ベンゾトリアゾール(11.9g、0.10mol)およびピリジン(12.0g、0.16mol)乾燥トルエン(120mL)中の氷冷溶液に、トルエン(30mL)中のメチレンスルホニルクロリド(9.3mL、0.12mol)を滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(150mL)およびH2O(100mL)を添加し、その有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、そして無水MgSO 4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、BtSO 2CH3を白色固体として得た。
(N−(1−メタンスルホニル)ベンゾトリアゾール(BtSOCH 3 )の調製)
ベンゾトリアゾール(11.9g、0.10mol)およびピリジン(12.0g、0.16mol)乾燥トルエン(120mL)中の氷冷溶液に、トルエン(30mL)中のメチレンスルホニルクロリド(9.3mL、0.12mol)を滴下した。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。EtOAc(150mL)およびH2O(100mL)を添加し、その有機層を分離し、水およびブラインで連続して洗浄し、そして無水MgSO 4で乾燥させた。減圧下での溶媒の除去により、BtSO 2CH3を白色固体として得た。
特定の例示的なアミン(上に一般的に記載された)の合成が、以下により具体的に記載される。種々の代替のアミンが、当該分野において公知の方法に従って調製され得、そして本発明の化合物の調製において利用され得ることが理解される。
(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンの調製)
(2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イルアミンの調製)
2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イルアミン:N−カルバモイルメチル−イソニコチンアミド(10.8g、0.06mol)、および五硫化リン(13.40g、0.06mol)の、ピリジン(250mL)中の混合物を、100℃で6時間加熱した。この混合物を、NaHCO 3水溶液に注ぎ、そしてその生成物を、酢酸エチル中に抽出し、その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2−ピリジン−4−イル−チアゾール−5−イルアミンを20%の収率で得た。1H NMR d6−DMSO:6.36(s,2H),6.95(s,1H),7.59(d,2H),8.54(d,2H)。
(5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミンの調製)
2−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル:ジメチル−(2−ピリジン−4−イル−ビニル)−アミンおよびシアノ酢酸エチル(50mmoL)の、60mL EtOH中の攪拌溶液を、50mmolの硫黄元素および2mLのモルホリンで、室温で処理し、そして一晩攪拌した。沈殿物が形成された。−20℃まで冷却し、そしてその固体を濾別し、ヘキサンで洗浄して、黄色の固体を得た(60%収率)。1H NMR CDCl3:8.48(2H,m),7.50(1H,s),7.29(2H,m),6.30(2H,br),4.32(2H,q),1.37(3H,t)。
2−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−カルボン酸:4mLのEtOH中の2−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(1mmol)に、1mLの2N NaOHを添加し、そしてこの反応混合物を、2時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿物が形成され、これを濾過した。その濾液を2mLのH2Oで希釈し、そしてさらなる沈殿物が形成されるまで、希薄なH2SO4で中和した。この混合物を冷却し、そして固体を濾過した。合わせた固体を、さらに精製せずに使用した。MS[M+H]=221。1H NMR CD3OD:8.22(2H,m),7.83(1H,s),7.65(2H,m)。
5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミン:2−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−カルボン酸を、4mLのn−プロパノールに溶解し、2mLの濃HClを添加し、そしてこの反応混合物を、70℃で24時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして固体を濾過して、5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミンを黄色固体として得た(82%)。MS[M+H]=177。
(4−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミンの調製)
2−アミノ−4−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル。2−シアノ−3−ピリジン−4−イル−ブト−2−エン酸エチルエステルの、100mLのEtOH中の攪拌溶液に、60mmolの硫黄および1mLのモルホリンを添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。その沈殿物を濾過し、冷EtOHおよびヘキサンで洗浄して、淡黄色固体を得た。その濾液を濃縮し、そして冷エタノールに再溶解し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄して、さらなる生成物を得た。全体の収率は、60%である。NMR 500MHz,CDCl3:8.57(2H,m),7.31(2H,m),6.25(2H,br),6.17(1H,s),4.10(2H,q),0.99(3H,t)。
4−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミン:2.49gの2−アミノ−4−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル(10mmol)を、10mLの20% KOHとEtOH(10mL)との混合物に溶解し、そしてこの反応混合物を、18時間還流した。この混合物を、室温まで冷却し、そして10mLのH2Oを添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。その沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、そして乾燥させた。生成物を、淡黄色固体として得た(65%収率)。NMR 500MHz,CD3OD:8.45(2H,m),7.60(2H,m),7.07(1H,s),6.54(1H,s)。
(3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]チアジアゾール−5−イルアミンの調製)
(3−ピリジン−4−イル−イソチアゾール−5−イルアミンの調製)
3−アセチルチオフェン。先の手順からのアルコールの混合物を、700mLのトルエンに溶解した。酸化マンガン(131.82g、過剰)を添加し、そしてこの混合物を、還流しながら一晩攪拌した。この混合物を冷却し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。その油状物をCH2Cl2に溶解し、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをCH2Cl2で溶出し、そしてその濾液を減圧下でエバポレートして、その生成物を黄色固体として得た。その生成物は、3−アセチルチオフェンと2−アセチルチオフェンとの3:1の混合物であった。3−異性体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(dd,1H),7.53(d,1H),7.31(dd,1H),2.52(s,3H)。2−異性体:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(dd,1H),7.51(d,1H),7.10(d,1H)。
3−ジメチルアミノ−1−チオフェン−3−イル−プロペノン。粗製3−アセチルチオフェン(42.81g、339mmol)を、250mLのジメチルホルムアミドジメチルアセタールと混合し、そして一晩加熱還流した。この赤色の溶液を、減圧下でエバポレートした。得られた油状物を、CH2Cl2に溶解し、そして水で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下でエバポレートして、61.04g(99%)の淡黄色油状物を得、これは、静置すると結晶化した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89(d,1H),7.74(d,1H),7.52(d,1H),7.25(dd,1H),5.56(d,1H),3.05(br s,3H),2.91(br s,3H)。
4−チオフェン−3−イル−ピリミジン。3−ジメチルアミノ−1−チオフェン−3−イル−プロペノン(61.04g、337mmol)を、500mLのDMFに溶解した。ホルムアミド塩酸塩(44.65g、555mmol)を、62.3g(451mmol)のK2CO3と一緒に添加した。この混合物を、80℃まで一晩加熱した。この混合物を、水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した。この抽出物を乾燥させ(MgSO4)そして減圧下でエバポレートして、褐色固体を得た。この固体をCH2Cl2に溶解し、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをCH2Cl2で溶出し、その濾液を減圧下でエバポレートして、44.7g(82%)の4−チオフェン−3−イル−ピリミジンを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.70(d,1H),8.13(d,1H),7.69(d,1H),7.53(d,1H),7.43(dd,1H)。
4−(5−ニトロ−チオフェン−3−イル)−ピリミジン。4−チオフェン−3−イル−ピリミジン(640mg、3.8mmol)を、10mLの98%硫酸に溶解して、赤色の溶液を形成した。この混合物を、0℃まで冷却し、そして390mg(3.86mmol)のKNO3を添加した。この混合物を、10分間0℃で攪拌し、次いで、室温で1時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、そしてCH2Cl2で何度も抽出した。この抽出物を乾燥させ、そしてシリカゲルのプラグで濾過した。このプラグをCH2Cl2で溶出し、そしてその濾液をエバポレートして、4−(5−ニトロ−チオフェン−3−イル)−ピリミジンを黄色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),8.81(d,1H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.57(d,1H)。
4−ピリミジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミン塩酸塩。4−(5−ニトロ−チオフェン−3−イル)−ピリミジン(0.20g、0.97mmol)の、4mLの3:1 EtOAc−MeOH中の溶液に、50mgの10%炭素担持パラジウムを添加した。この反応物を、周囲温度で、1気圧の水素下で、tlc分析によって出発物質が残っていなくなるまで、4時間攪拌した。この触媒を濾過し、そしてEtOAcで洗浄し、そしてその濾液を0℃まで冷却した。濾液体積の体積を、Et2Oで2倍にし、次いで、この溶液に、ジオキサン中4NのHCl(500μL、2mmol)の溶液を添加した。淡黄色の固体が即座に沈殿し、これを、約5分間0℃で攪拌し、次いで、濾過した。この固体を、この化合物を空気に曝露しないように注意しながら、豊富な量のEt2Oで洗浄し、そして手早く、乾燥のための高真空に移した。この固体を減圧下で乾燥して、160mg(77%)の4−ピリミジン−4−イル−チオフェン−2−イルアミン塩酸塩を、淡黄色の固体として得た。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.17(t,1H,J=1.92Hz),8.82−8.79(m,1H),8.10(s,1H),7.94−7.90(m,1H),7.3(bs,2H)。FIA/MS[M+H]+=308。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.17(t,1H,J=1.92Hz),8.82−8.79(m,1H),8.10(s,1H),7.94−7.90(m,1H),7.3(bs,2H)。FIA/MS[M+H]+=308。
(5−ピリミジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミンの調製)
2−アセチル−4−アミノチオフェン:0.524g(0.003mol)の2−アセチル−4−ニトロチオフェンおよび2.1g(0.009mol)の塩化スズ(II)二水和物のエタノール懸濁物に、3mLの6N HCl(0.018mol)を添加した。この反応混合物を、70℃で1時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を、6N NaOHの添加によって、pH10に調整し、そしてその生成物を、酢酸エチル中に抽出した。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.20gの2−アセチル−4−アミノチオフェン(47%)を得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ2.52(s,3H),6.5(d,1H),7.23(d,1H)。
2−アセチル−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チオフェン:2−アセチル−4−アミノチオフェン(1.2g、8.5mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(2.78g、12.7mmol)の、ジクロロメタン中の溶液を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、そしてその生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−アセチル−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チオフェンを得た(1.48g,72%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.5(s,9H),2.5(s,3H),6.66(s,1H),7.36(s,1H),7.65(s,1H)。
2−(3−ジメチルアミノプロペノイル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チオフェン:2−アセチル−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チオフェン(0.15g、0.622mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(foramide)ジメチルアセタール(0.296g、2.49mmol)の混合物を、75℃で24時間攪拌した。この反応混合物をロータリーエバポレートした。この粗製生成物の1H NMRは、90%の生成物および10%の出発物質を示した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),2.85(s,3H),3.05(s,3H),5.47(d,1H),6.58(s,1H),7.47(s,1H),7.7(d,1H)。
N−t−ブトキシカルボニル−5−ピリミジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミン:2−(3−ジメチルアミノ−プロペノイル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チオフェン(0.184g、0.622mmol)および酢酸ホルムアミジン(0.388g、3.73mmol)を、115℃で6時間加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そして酢酸エチルおよびブラインを添加した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、そしてその生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、N−t−ブトキシカルボニル−5−ピリミジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミン(0.1g、58%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCI3)δ1.48(s,9H),6.68(s,1H),7.21(s,1H),7.45(dd,1H),7.7(s,1H),8.58(d,1H),9.04(d,1H)。
5−ピリミジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミン:N−t−ブトキシカルボニル−5−ピリミジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミン(0.1g、0.36mmol)の、塩化メチレン中の溶液に、0.5mLのTFAを添加した。この反応混合物を、室温で3時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレートした。その生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5−ピリミジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミン(60mg、93%)を得た。1H NMR(500MHz,CDC13)δ6.95(s,1H),7.56(s,2H),8.69(s,1H),9.10(s,1H)。
(2−(ピリド−4−イル)−4−アミノ−チアゾールの調製)
チオイソニコチンアミド(22.06g、0.16mol)を、試薬アルコール(280mL)中に懸濁させ、そして40℃に温めた。ブロモピルビン酸(28.3g、0.16mol)を、試薬アルコール(100mL)に溶解し、そして添加漏斗を介して添加した。この反応物を、2.5時間還流し、次いで、4℃まで冷却した。その沈殿物を濾過し、試薬アルコールで洗浄し、そして乾燥させた。その生成物を、試薬アルコール(100mL)中に懸濁させ、そして水性2N NaOH(80mL)を添加した。この混合物を1時間攪拌した後に、水(500mL)で希釈し、そしてEtOAc(2×100mL)で抽出した。この水溶液を、20%水性クエン酸溶液(500mL)で酸性化し、そして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。収量15.1g。MS:[M+H]=207;1H NMR(d6−DMSO)8.77(2H,d),8.67(1H,s),7.96(2H,d),1.50(9H,s)。
(2−(ピリド−4−イル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チアゾール) 2−(ピリド−4−イル)−チアゾール−4−カルボン酸(16.96g、82mmol)を、t−ブタノール(250mL)に30℃で懸濁させた。トリエチルアミン(18mL、129mmol)を添加し、続いて、ジフェニルホスホリルアジド(23.5mL、109mmol)を滴下した。この溶液を、5時間還流し、次いで、冷却した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって部分的に除去し、この際に、ゼラチン様の塊が形成された。酢酸エチル(300mL)を添加して、透明な褐色の溶液を得た。静置すると、固体が沈殿し、これを濾過し、EtOAcで洗浄し、そして乾燥させた。その濾液を、EtOAcで、全容量1000mLまで希釈し、そして水、飽和水性NaHCO3(×2)、水、5%水性クエン酸(×2)、水、およびブラインで洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、そしてエバポレートにより乾固させた。その固体を先に単離されたものと合わせ、そして熱メタノールから再結晶した。収量11.9g。MS:[M+H]=278.1;1H NMR(d6−DMSO)10.45(1H,br s),8.72(2H,d),7.83(2H,d),7.49(1H,s),1.50(9H,s)。
(2−(ピリド−4−イル)−4−アミノ−チアゾール)
2−(ピリド−4−イル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チアゾール(12.49g、45.0mmol)を、塩化メチレン(50mL)中に懸濁させ、そしてトリフルオロ酢酸(60mL)を添加した。この溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾固させた。塩化メチレン(80mL)を添加し、そしてエバポレートした(x3)。その生成物を、無水ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量12.33g。MS:[M+H]=178.1;1H NMR(d6−DMSO)8.75(2H,d),8.01(2H,d),6.35(1H,s)。
2−(ピリド−4−イル)−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−チアゾール(12.49g、45.0mmol)を、塩化メチレン(50mL)中に懸濁させ、そしてトリフルオロ酢酸(60mL)を添加した。この溶液を、室温で2時間攪拌し、次いで、エバポレートにより乾固させた。塩化メチレン(80mL)を添加し、そしてエバポレートした(x3)。その生成物を、無水ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させた。収量12.33g。MS:[M+H]=178.1;1H NMR(d6−DMSO)8.75(2H,d),8.01(2H,d),6.35(1H,s)。
(5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミンの調製)
3−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル:エタノール中に3−クロロ−3−ピリジン−4−イル−アクリロニトリル(8.3g、0.0504mol)およびエチル2−メルカプトアセテート(7.27g、0.0605mol)を含有する溶液に、ナトリウムエトキシド(8.23g、0.121mol)を添加した。この反応混合物を、20時間還流し、酢酸エチルおよびブラインを添加し、そしてその有機相をMgSO4で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去し、その生成物を、塩化メチレンおよびヘキサンからの結晶化によって精製した(10.0g、80%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ1.3(t,3H),4.23(q,2H),6.63(s,1H),7.60(d,2H),8.60(d,2H)。
3−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−カルボン酸:3−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−カルボン酸エチルエステル(6.0g、0.0242mol)を、熱エタノール(20mL)に溶解し、そしてこの溶液に、1N NaOH(24mL)を添加した。この反応混合物を、85℃で6時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させた(4.6g,86%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)5.96(s,br,2H),7.09(s,1H),7.48(d,2H),8.52(d,2H)。
5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミン:3−アミノ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−カルボン酸(4.6g、0.0209mol)に、1N HCl(50mL)を添加し、そしてこの懸濁物を、90℃まで加熱した。固体が溶液になり、そして30分後、もはや、気体が形成されなかった。この反応混合物を、室温まで冷却し、そして6N水酸化ナトリウムの添加によって中和した。固体沈殿物を濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、5−ピリジン−4−イル−チオフェン−3−イルアミンを得た(2.5g,67%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)4.99(s,br,2H),6.17(s,1H),7.18(s,1H),7.47(d,2H),8.5(d,2H)。
特定の例示的な(上で一般的に記載されたアミンとの反応のための)酸の合成が、以下に記載される。種々の酸が、以下に記載される一般方法に従って調製され得ることが理解される。
(3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニル酢酸の調製)
メチル3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニルアセテート:0.409g(2.4mmol)のメチル3−ヒドロキシフェニルアセテートのTHF溶液に、0.50g(20.5mmol)のN−Boc−ピペリジン−4−イル−プロパノールおよび0.645g(24.6mmol)のトリフェニルホスフィンを添加し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを0℃でゆっくりと添加し、次いで、氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、その残渣を、2mL塩化メチレンに溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填し、そしてその生成物を、80%ヘキサンおよび20%酢酸エチルで溶出した。メチル3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニルアセテート(0.5g、62%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.1(m,2H),1.4(m,2H),1.46(s,9H),1.66(d,2H),1.78(m,2H),2.67(t,2H),3.58(s,2H),3.68(s,3H),4.05(m,2H),6.75(m,3H),7.18(dd,1H)。
3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニル酢酸:メチル3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニルアセテート(0.5g、1.3mmol)を、メタノールに溶解し、そして2N NaOH(3mL)を添加した。この反応物を60℃で2時間攪拌し、次いで、この溶液を、pH6.5に調整し、その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、そしてその有機相を、MgSO4によって乾燥させた。溶媒の除去により、3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニル酢酸(0.30g)が明らかになった。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.02(m,2H),1.25(m,2H),1.55(m,2H),1.65(m,2H),2.57(m,2H),3.33(m,1H),3.75(s,2H),3.95(m,2H),6.63(m,3H),6.98(m,1H)。
(3−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル酢酸の調製)
3−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル酢酸:メチル3−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニルアセテート(12.7g、52.3mmol)を、ジオキサン(25mL)に溶解し、そして1N NaOH(53mL)を添加した。この混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、1N塩酸(60mL)の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、1N HCl、水で洗浄し、そして乾燥させた。3−(3−クロロ−プロポキシ)−フェニル酢酸(11.7g、98%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(1H,dd),6.93−6.85(3H,m),4.11(2H,t),3.79(2H,t),3.70(2H,s),2.25(2H,m)。
(3−(2−クロロ−エトキシ)−フェニル酢酸の調製)
3−(2−クロロエトキシ)−フェニル酢酸:メチル3−(2−クロロ−エトキシ)−フェニルアセテート(7.0g、32.9mmol)を、メタノール(40mL)に溶解し、そして6N NaOH(5.5mL)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、6N塩酸(5.5mL)の添加によって、酸性化した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、1N HCl、水で洗浄し、そして乾燥させた。3−(3−クロロエトキシ)−フェニル酢酸(6.5g、99%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),3.75(t,2H),4.15(t,2H),6.78(dd,1H),6.80(d,1H),6.84(dd,1H),7.16(dd,1H)。
(3−エトキシフェニル酢酸の調製)
メチル3−エトキシフェニルアセテート:メチル3−ヒドロキシフェニルアセテート(6.4g、38.5mmol)を、アセトン(50mL)に溶解した。臭化エチル(3.5mL,46.9mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(6.37g、46mmol)を添加した。この反応物を加熱還流した。24時間後、さらなる臭化エチル(3.55mL、46.9mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに24時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そしてロータリーエバポレートした。その生成物を、酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により、メチル3−エトキシフェニルアセテートが油状物として現われ、これは、静置すると結晶化した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(1H,dd),6.87(3H,m),4.08(2H,q),3.73(3H,s),3.65(2H,s),1.45(3H,t)。
メチル3−エトキシフェニルアセテート:メチル3−ヒドロキシフェニルアセテート(6.4g、38.5mmol)を、アセトン(50mL)に溶解した。臭化エチル(3.5mL,46.9mmol)を添加し、続いて炭酸カリウム(6.37g、46mmol)を添加した。この反応物を加熱還流した。24時間後、さらなる臭化エチル(3.55mL、46.9mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに24時間還流した。この混合物を冷却し、濾過し、そしてロータリーエバポレートした。その生成物を、酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を、飽和重炭酸ナトリウム(2×50mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により、メチル3−エトキシフェニルアセテートが油状物として現われ、これは、静置すると結晶化した。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25(1H,dd),6.87(3H,m),4.08(2H,q),3.73(3H,s),3.65(2H,s),1.45(3H,t)。
3−エトキシフェニル酢酸:メチル3−エトキシフェニルアセテート(7.5g、38.6mmol)を、エタノール(15mL)に溶解し、そして1N NaOH(40mL)を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、1N塩酸(45mL)の添加によって酸性化した。白色の沈殿物が形成され、これを濾過し、1N HCl、水で洗浄し、そして乾燥させた。3−エトキシフェニル酢酸(6.4g、92%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(1H,dd),6.8(3H,m),4.0(2H,q),3.6(2H,s),1.4(3H,t)。
メチル3−アミノフェニルアセテート:3−アミノフェニル酢酸(15.5g、0.10mol)を、メタノール(150mL)中に懸濁させ、そして0℃まで冷却した。塩化チオニル(11.2mL、0.15mol)を、攪拌しながら滴下した。透明な橙色の溶液が得られ、これを4時間攪拌し、次いで、エバポレートした。その固体残渣を、酢酸エチル(150mL)と飽和重炭酸ナトリウム(150mL)との間で分配し、そしてその有機相を、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(Na2SO4)。メチル3−アミノフェニルアセテートを、褐色の油状物として単離した(14.1g、83%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.12(1H,dd),6.7−6.6(3H,m),3.71(3H,s),3.55(2H,s)。
メチル3−(メタンスルホニル)フェニルアセテート:メチル3−アミノフェニルアセテート(2.26g、13.7mmol)を、乾燥塩化メチレン(20mL)に溶解し、そして0℃まで冷却した。そしてピリジン(2.2mL、27.2mmol)を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド(1.3mL、16.8mmol)を滴下した。この混合物を、0℃で1時間そして室温で3時間攪拌し、次いで、100mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。その有機層を、飽和重炭酸ナトリウム(100mL)、1N HCl(2×100mL)およびブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートして、メチル3−(メタンスルホニル)フェニルアセテートが出現した(3.36g,100%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(1H,dd),7.2−7.1(3H,m),6.57(1H,s),3.72(3H,s),3.64(2H,s),3.02(3H,s)。
3−(メタンスルホニル)フェニル酢酸:メチル3−(メタンスルホニル)フェニルアセテート(3.36g、13.8mmol)をエタノール(16mL)に溶解し、そして1N NaOH(30mL)を添加した。この反応物を1時間攪拌し、次いで、1N HCl(50mL)および水(50mL)を添加した。その生成物を、酢酸エチル(3×50mL)中に抽出し、そして合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により、3−(メタンスルホニル)フェニル酢酸(2.90g、92%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.32(1H,br),9.69(1H,br),7.26(1H,dd),7.10(2H,m),7.00(1H,d),6.57(1H,s),3.54(2H,s),2.97(3H,s)。
(3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニル酢酸の調製)
3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オール:この粗製3−ピペリジン−4−イル−プロパン−1−オール(73mmol)を、ジオキサン(100mL)に溶解し、そして3N NaOH(25mL)を添加して、pH9の溶液を得た。ジオキサン(35mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(16.0g、73mmol)を滴下し、同時に、3N NaOHを添加して、この溶液を約pH9に維持した。2時間後、アミンの残留物がTLC(ニンヒドリン染色)によって見えず、そしてこの反応物を、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。溶媒の除去により、20gの粗製生成物を得、これを、各々500mLのヘキサン、ヘキサン中20%、40%、60%および80%の酢酸エチルで溶出する、焼結ガラス漏斗(L.M.Harwood,Aldrichimica Acta,1985,18,25)でのシリカゲルクロマトグラフィー(200gシリカ)によって精製した。3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オールが、無色透明の油状物として単離された(14.5g、82%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.09(2H,m),3.66(2H,t),2.69(2H,dt),1.7−1.5(4H,m),1.47(9H,s),1.4−1.3(5H,m),1.12(2H,m)。
メチル3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニルアセテート:メチル3−ヒドロキシフェニルアセテート(0.409g、2.4mmol)、3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロパン−1−オール(0.50g、20.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.645,24.6mmol)の、THF中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを0℃でゆっくりと添加し、次いで、氷浴を除去し、そしてこの反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を塩化メチレン(2mL)に溶解し、そしてシリカゲルカラムに充填した。その生成物を、ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出して、メチル3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニルアセテート(0.5g,62%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.1(m,2H),1.4(m,2H),1.46(s,9H),1.66(d,2H),1.78(m,2H),2.67(t,2H),3.58(s,2H),3.68(s,3H),4.05(m,2H),6.75(m,3H),7.18(dd,1H)。
3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニル酢酸:メチル3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニルアセテート(0.5g、1.3mmol)をメタノールに溶解し、そして2N NaOH(3mL)を添加した。この反応物を60℃で2時間攪拌し、次いで、この溶液を、pH6.5に調整した。その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、そしてその有機相を、MgSO4によって乾燥させた。その溶媒をエバポレートして、3−(3−(N−Boc−ピペリジン−4−イル)−プロポキシ)−フェニル酢酸(0.30g)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.02(m,2H),1.25(m,2H),1.55(m,2H),1.65(m,2H),2.57(m,2H),3.33(m,1H),3.75(s,2H),3.95(m,2H),6.63(m,3H),6.98(m,1H)。
(例示的な化合物の調製)
(2−アミノ−4−(4−ピリジル)チアゾールの調製)
(2−アミノ−4−(4−ピリジル)チアゾールの調製)
メチル−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アミン:4−(ブロモアセチル)−ピリジン臭化水素酸塩(Can.J.Chem.,1970,7,1137)(16.7g、59mmol)およびN−メチルチオウレア(5.4g、60mmol)に、エタノール(160mL)を添加し、そしてこの混合物を1時間加熱還流した。粘性の固体が形成された。4℃まで冷却した後に、その生成物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。この固体のメチル−4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルアミン 二臭化水素酸塩(15g)を、1N NaOH(100mL)中で30分間攪拌し、次いで、濾過し、1N NaOHおよび水で洗浄し、そして乾燥させて、メチル−4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルアミンを得た(7.6g、67%)。[M+H]+=192。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.55(2H,d),7.76(2H,d),7.67(1H,br),7.42(1H,s),2.90(3H,d)。
エチル−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アミン:4−(ブロモアセチル)−ピリジン臭化水素酸塩(Can.J.Chem.,1970,7,1137)(16.7g、59mmol)およびN−エチルチオウレア(6.3g、61mmol)に、エタノール(160mL)を添加し、そしてこの混合物を1時間加熱還流した。粘性の固体が形成された。4℃まで冷却した後に、その生成物を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。この固体のエチル4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルアミンジ臭化水素酸塩(13.7g)を、1N NaOH(100mL)中で30分間攪拌し、次いで濾過し、1N NaOHおよび水で洗浄し、そして乾燥させて、エチル4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルアミンを得た(6.7g、56%)。[M+H]+=206。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ8.56(2H,d),7.75(3H,m),7.40(1H,s),3.3(2H,不明瞭),1.20(3H,t)。
2−(3−ヒドロキシフェニル)−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド:メタンスルホン酸3−[(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−メチル]−フェニルエステル(400mg)を、エタノール(6mL)中に懸濁させ、そして1N NaOH(2mL)を添加した。この混合物を、50℃で攪拌した。15時間後、2N NaOH(2mL)を添加し、そしてこの反応物を、さらに5時間50℃で攪拌した。1N塩酸を添加して、生成物を沈殿させた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ12.7(1H,s),9.45(1H,br s),8.88(2H,d),8.35(1H,s),8.20(2H,d),7.21(1H,t),6.85(2H,m),6.70(1H,d),3.80(2H,s)。LC−MS Rt=1.5分、[M+H]+=312、[M−H]−=310。
(N連結アセトアミド、O連結アセトアミドおよびS連結アセトアミドの調製)
2−ベンゼンスルフィニル−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(スキーム37:n=1):DMF中の2−フェニルスルファニル−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(30mg、91.7mmol)に、m−CPBA(77%:20g、91.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を、40℃で1時間攪拌し、次いで、水で希釈した。分取HPLCに続いて、2−ベンゼンスルフィニル−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドが単離された(20mg、64%)。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ4.07(d,1H),4.29(d,1H),7.60(m,3H),7.75(d,1H),8.20(d,2H),8.41(s,1H),8.84(d,2H),12.74(s,1H)。LC−MS(H2O中10−90% CH3CN)、Rt=3.36分、[M+H]+=344、[M−H]−=342。
2−(メチル−フェニル−アミノ)−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド:2−クロロ−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(1mmol)およびN−メチルアニリン(3mmol)を、ジメチルアセトアミド中に懸濁させ、そして70℃で一晩攪拌した。この反応混合物を、濾過し、そしてその濾液を分取HPLCに注入した。1H NMR(500MHz,CD 3 OD)δ3.18(s,3H),4.17(s,2H),6.8(d,2H),6.95(dd,1H),7.32(dd,2H),7.85(s,1H),8.22(d,2H),8.8(d,2H)。LC−MS(H2O中10−90% CH3CN)、Rt=3.36分、[M+H]+=329、[M−H]−=327。
(3−フェニル−1−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−2−オンの調製)
2−アミノ−2−フェニル−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド;臭化水素酸塩(b):5mLの酢酸中33% HBr中のa(0.275g、0.62mmol)の混合物を調製し、この混合物を、100℃に加熱し、そしてこの混合物を均一にした。1.5時間攪拌した後に、酢酸中過剰のHBrを減圧下で除去して、3への定量的な変換を、金属光沢のある赤色ガラス状物質として得、これを、高真空下で発泡体にした。LC−MS(H2O中10−90% CH3CN)、Rt=0.31分、[M+H]+=311、[M−H]−=309.2。この物質を、次の工程においてそのまま使用した。
2−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチルアミノ]−2−フェニル−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(c):b(0.132g、0.28mmol)のMeOH(6mL)中の溶液に、(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−アセトアルデヒド(0.059mL、0.308mmol)、THF中1Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.4mL、0.4mmol)、およびAcOH(0.05mL)を添加した。この反応物を周囲温度で5時間攪拌し、次いで、この反応物を、減圧下で固体まで濃縮した。この固体を、25〜100% EtOAc−ヘキサンで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物cが無色ガラス状物として得られ(40mg、理論の30%)、さらに精製せずにそのまま使用した。
2−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−2−フェニル−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(d):c(0.14g、0.297mmol)のTHF(2mL)中の溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(1.0mL、1mmol)を添加し、そしてこの反応物を、1.0時間攪拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、10% MeOH−EtOAcで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物dが、褐色のガラス状物として得られた(67mg、理論の64%)。1H NMR(500MHz、CDCl3、ppm)δ8.53(d,2H,J=6.19Hz),7.60(d,2H,J=6.18Hz),7.36−7.20(m,6H),4.06−4.02(m,1H),3.76−3.73(m,2H),2.90−2.71(m,03H),1.55(m,1H),1.30−1.67(m,3H),0.87(t,1H,J=7.65Hz)。FIA/MS[M+H]+=355、[M−H]−=353。この物質を、次の工程においてそのまま使用した。
3−フェニル−1−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピラジン−2−オン(e):d(35mg、0.10mmol)の無水THF中の溶液に、トリフェニルホスフィン(0.0314g、0.12mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(0.025mL、0.22mmol)を添加した。この反応物を、室温で1時間、またはこの反応物がHPLCによってdが残っていないことが示されるまで、攪拌した。溶媒をこの反応物から除去し、次いで、この物質をEtOAcに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その残渣を、5% MeOH−EtOAcで溶出するシリカゲルでの分取TLCクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を、無色の固体として得た(16mg、理論の46%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,2H,J=5.43Hz),7.88(m,2H),7.71(m,2H),7.46−7.36(m,4H),4.55(t,2H,J=6.18),4.15(t,2H,J=6.18)。LC−MS(H2O中10−90% CH3CN)、Rt=2.1分、[M+H]+=335。
3−フェニル−1−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−ピペラジン−2−オン(f):e(0.010g、0.03mmol)のEtOH中の溶液に、触媒量の10%炭素担持パラジウムを添加し、次いで、この反応物を、水素雰囲気下で1.5時間攪拌した。この反応物をセライトに通して濾過し、そして5% MeOH−EtOAcで溶出することによって、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物fが、無色のガラス状物質として得られた(6.0mg、理論の60%)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.58(d,2H,J=5.97Hz),7.71(m,2H),7.46−7.18(m,6H),4.78(s,1H),4.50(m,1H),4.20(m,1H),3.40(m,1H),3.25(m,1H)。LC−MS(H2O中10−90% CH3CN)、Rt=0.25分、[M+H]+=337(強い)。
2−[3−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド:2−[3−(3−クロロプロポキシ)−フェニル]−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(2.39g、6.2mmol)およびピペリジン(2.12g、24.6mol)のDMSO溶液を、60℃で一晩攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、次いで分取HPLCによって精製して、2−[3−(3−ピペラジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−N−(4−ピリジン−4−イル−チアゾール−2−イル)−アセトアミド(1.9g)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ2.1(t,2H),3.2(t,2H),3.38(m,8H),3.8(s,2H),4.04(t,2H),6.85(dd,1H),6.92(s,1H),6.93(d,1H),7.28(dd,1H),8.17(d,2H),8.33(s,1H),8.8(d,2H),12.65(s,br,1H)。LC−MS(H2O中5−45% CH3CN)、Rt=1.34分、[M+H]+=438、[M−H]−=436。
(例示的化合物):種々の化合物が、上記一般方法に従って調製され得ることが理解される。表4、5、および6は、上記一般方法に従って調製される、特定の化合物についての例示的データを含む。
(生物学的試験)
実施例1:ROCK阻害アッセイ
ROCK I(AA 6−553)活性を阻害するそれらの活性について、標準的な結合酵素系を使用して化合物をスクリーニングした(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、45μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および45nM ROCK Iで行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
本発明の化合物は、ROCKを阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、ROCKについて1μM未満のKiを有することが示された。
実施例1:ROCK阻害アッセイ
ROCK I(AA 6−553)活性を阻害するそれらの活性について、標準的な結合酵素系を使用して化合物をスクリーニングした(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。このアッセイにおける最終的な基質濃度は、45μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および200μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および45nM ROCK Iで行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
本発明の化合物は、ROCKを阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、ROCKについて1μM未満のKiを有することが示された。
(実施例2:ERK阻害アッセイ)
分光光度的結合酵素アッセイによって、ERK2の阻害について化合物をアッセイした(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ERK2(10nM)を、DMSO(2.5%)中の種々の濃度の化合物とともに10分間、30℃で、0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)(10mM MgCl2、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mL ピルビン酸キナーゼ、50μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM erktideペプチドを含む)中でインキュベートした。その反応を、65μM ATPの添加によって開始した。340nMにおける吸光度の減少速度をモニターした。そのKiを、インヒビター濃度の関数として、その速度データから決定した。
分光光度的結合酵素アッセイによって、ERK2の阻害について化合物をアッセイした(Foxら(1998)Protein Sci 7,2249)。このアッセイにおいて、固定した濃度の活性化ERK2(10nM)を、DMSO(2.5%)中の種々の濃度の化合物とともに10分間、30℃で、0.1M HEPES緩衝液(pH7.5)(10mM MgCl2、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mL ピルビン酸キナーゼ、50μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM erktideペプチドを含む)中でインキュベートした。その反応を、65μM ATPの添加によって開始した。340nMにおける吸光度の減少速度をモニターした。そのKiを、インヒビター濃度の関数として、その速度データから決定した。
本発明の化合物は、ERK2を阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、ERK2について1μM未満のKiを有することが示された。
(実施例3:GSK阻害アッセイ)
化合物は、GSK−3(AA 1−420)活性を阻害するそれらの能力について、標準的な結合酵素系を使用してスクリーニングした(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、20μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および20nM GSK−3で行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
化合物は、GSK−3(AA 1−420)活性を阻害するそれらの能力について、標準的な結合酵素系を使用してスクリーニングした(Foxら(1998)Protein Sci.7,2249)。反応を、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTTおよび1.5% DMSOを含む溶液中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、20μM ATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)および300μM ペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。反応を、30℃および20nM GSK−3で行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ATPおよび目的の試験化合物を除いて、上記の試薬を全て含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。そのアッセイストック緩衝溶液(175μl)を、96ウェルプレートにおいて、0.002μM〜30μMにわたる最終濃度の5μlの目的の試験化合物とともに、30℃で10分間にわたってインキュベートした。代表的には、12点の力価測定を、娘プレートにおいてその試験化合物のDMSOでの連続希釈(10mM化合物ストックから)を調製することによって行った。その反応を、20μlのATP(最終濃度20μM)の添加によって開始した。反応速度を、Molecular Devices Spectramaxプレートリーダー(Sunnyvale,CA)を使用して、30℃で10分間にわたって得た。そのKi値を、インヒビター濃度の関数として、その速度データから決定した。
本発明の化合物は、GSK3を阻害することが分かった。特定の実施形態において、GSK3について1μM未満のKiを有することが示された。
(実施例4:PKA阻害アッセイ)
PKAを阻害するそれらの能力について、標準的な結合酵素アッセイを使用して、化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci,1998,7,2249)。アッセイを、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび3% DMSOの混合物中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)および80μM ペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃および18nM PKAで行った。その結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
PKAを阻害するそれらの能力について、標準的な結合酵素アッセイを使用して、化合物をスクリーニングした(Foxら,Protein Sci,1998,7,2249)。アッセイを、100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび3% DMSOの混合物中で行った。そのアッセイにおける最終基質濃度は、50μM ATP(Sigma Chemicals)および80μM ペプチド(Kemptide,American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃および18nM PKAで行った。その結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
ATPおよび本発明の試験化合物を除いて、上記の試薬を全て含むアッセイストック緩衝溶液を調製した。55μlのストック溶液を、96ウェルプレートに入れ、続いて、本発明の試験化合物の連続希釈物(代表的には、5μMの最終濃度から開始する)を含む2μlのDMSOストックを添加した。そのプレートを、30℃で10分間わたって前もってインキュベートし、その反応を、5μlのATP(最終濃度50μM)の添加によって開始した。開始反応速度を、Molecular Devices SpectraMax Plusプレートリーダーで15分の時間経過にわたって決定した。IC50およびKiデータを、Prismソフトウェアパッケージを使用して、非線形回帰分析から計算した(Macintosh用GraphPad Prism バージョン3.0a、GraphPad Software,San Diego California,USA)。
本発明の化合物は、PKAを阻害することが分かった。特定の実施形態において、化合物は、PKAについて1μM未満のKiを有することが示された。
Claims (46)
- 式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれCRZであり、そしてZ2 はCR1である;
RZ は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
R4 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVは、それぞれ、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CO2−、または−CO−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rは、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’は、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、または必要に応じて置換したヘテロシクリル環であり、該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有し、そして0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−である;
R3は、Q2−Ar1であり、ここで、Q 2 は−(CHR 6 ) q −であり、qは1、2または3であるか、または
R2およびQ1−R3は、それらの間の窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q3は、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、または−SO2 −で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、1個または2個のR 6 で置換され、ここで、R6 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、または2個のR 6 、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜10員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、0個〜5個のTR 7 で別個に置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2 −で置き換えられている;そしてR7 は、それぞれ、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである;
但し:
以下の構造を有する化合物について:
化合物。 - R2が、水素またはUnR’であり、ここで、nが、1であり、そしてUが、C1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、SまたはC(O)で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- Uが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する、請求項2に記載の化合物。
- Ar1が、a、b、e、g、i、j、k、r、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項4に記載の化合物。
- Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の隣接しないメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2 −、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項4に記載の化合物。
- TR7 が、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項4に記載の化合物。
- Q3が、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qが、0、1、2または3であり、そしてR6が、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、または2個のR6が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項8に記載の化合物。
- R6が、CH2OH、CH2CH2OH、OH、OMe、OEt、NH2、NH(Me)、NH(Et)、N(Me)(Me)、CH2NH2、CH2CH2NH2、NHCO2t−ブチル、フェニル、シクロペンチル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、NH(CH2)3NH2、NH(CH2)2NH2、NH(CH2)2NHEt、NHCH2ピリジル、NHSO2フェニル、NHC(O)CH2C(O)Ot−ブチル、NHC(O)CH2NH3およびNHCH2−イミダゾール−4−イルである、請求項9に記載の化合物。
- Ar2が、a、b、e、g、i、j、k、n、r、dd、ff、jj、llまたはppである、請求項11に記載の化合物。
- Tが、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の隣接しないメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7が、R’またはハロゲンである、請求項11に記載の化合物。
- TR7 が、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)、−SO2N(R)(R’)、−NRSO2R’、−CON(R)(R’)、または−OSO2R’である、請求項11に記載の化合物。
- R5が、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である、請求項8に記載の化合物。
- R1 が、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である、請求項1に記載の化合物。
- R1 が、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、−CH3、−CH2CH3、−OH、−OCH3、−SCH3、−NH2、−N(CH3)2、−N(CH2CH3)2、NH(CH2)2NHCH3、NH(シクロプロピル)、NH(CH2)シクロプロピルまたはNH(CH2)2N(CH3)2である、請求項16に記載の化合物。
- RZ が、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、C1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である、請求項1に記載の化合物。
- RZ が、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である、請求項18に記載の化合物。
- R4基が、それぞれ別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、C(=O)OR、C(=O)N(R)2またはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物の記号が、以下の群のいずれか1つまたはそれ以上から選択される、請求項27または28に記載の化合物:
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、O(R’)またはN(R)(R’)である;
c)R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
d)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
e)R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’であるか、または2個のR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する;または
f)Ar1は、環a、b、e、g、i、j、k、n、r、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の隣接しないメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである、
化合物。 - qが、1であり、そしてAr1が、必要に応じて置換したフェニルであり、そして一般式XIV−A〜XIX−Aの化合物:
ここで:
R1 は、それぞれ、水素である;
RZ は、それぞれ、水素である;
R2は、水素であるか、またはUnR’であり、ここで、nは、1であり、そしてUが、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR−、−CH2CH2O−、−CH2CH2S−、−CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2CH2CH2O−、−CH2CH2CH2CH2S−、−CH2CH2CH2CH2NR−、−CH2CH2OCH2CH2−、−(CH2)4NHCH2−、−(CH2)3NHCH2CH2−または−CH2CH2NHCH2CH2−であり、そしてR’基が、水素、C1〜C4アルキル、必要に応じて置換したテトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジニル、フェニルまたはシクロヘキシルであるか、またはRおよびR’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5または6員ヘテロシクリル環を形成する;
R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R6は、R’、−N(R)(R’)、−(CH2)1〜4N(R)(R’)、−OR’、−(CH2)1〜4OR’、−NR(CH2)1〜4N(R)(R’)、−NR(CH2)1〜4SO2R’、−NR(CH2)1〜4COOR’または−NR(CH2)1〜4COR’である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - 前記化合物の記号が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項31、32または33に記載の化合物:
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OR、SRまたはN(R)2である;
b)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、必要に応じて置換したC1〜C4脂肪族、OH、OR’またはN(R)(R’)である;
c)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、i、j、k、n、r、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTは、結合であるか、または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個のメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−O−、−NR−、−S−、−SO2−、−COO−、−CO−、−OSO2−、−NRSO2、−CONR−または−SO2NR−で置き換えられており、そしてR7は、R’またはハロゲンである、
化合物。 - 前記化合物の記号が、以下の群の1つまたはそれ以上から選択される、請求項31、32または33に記載の化合物:
a)R1 は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、−CH3 、−OH、−OCH3 、−NH2、−N(CH3) 2 である;
b)RZ は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、Me、OH、OMe、NH2またはN(Me)2である;
c)R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
d)R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
e)Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
f)Ar2は、環a、b、e、g、i、j、k、n、r、dd、ff、jj、llまたはppであり、ここで、tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - 前記化合物の記号が、以下から選択される、請求項36に記載の化合物:
R1 は、それぞれ、水素である;
RZ は、それぞれ、水素である;
R4 は、それぞれ、別個に、水素、C1〜6脂肪族、CN、COR、COOR、CON(R)2またはハロゲンである;
R5は、水素、(CH2)3OR’、(CH2)2OR’、(CH2)OR’、(CH2)3N(R’)2、(CH2)2N(R’)2、(CH2)N(R’)2またはC1〜4脂肪族である;
Q3は、直接結合であるか、または−(CHR6)q−、−(CHR6)qO−、−(CHR6)qS−、−(CHR6)qS(O)2−、−(CHR6)qS(O)−、−(CHR6)qNR−または−(CHR6)qC(O)−であり、ここで、qは、0、1、2または3である;そして
tは、0、1、2または3であり、そしてTR7 は、それぞれ、別個に、−C1〜3アルキル、−OR’、−SR’、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、I、−Br、−COOR’、−COR’、−O(CH2)4N(R)(R’)、−O(CH2)3N(R)(R’)、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−O(CH2)4CON(R)(R’)、−O(CH2)3CON(R)(R’)、−O(CH2)2CON(R)(R’)、−O(CH2)CON(R)(R’)、−C(O)N(R)(R’)、−(CH2)4OR’、−(CH2)3OR’、−(CH2)2OR’、−CH2OR’、必要に応じて置換したフェニルまたはベンジル、−N(R)(R’)、−(CH2)4N(R)(R’)、−(CH2)3N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、−(CH2)N(R)(R’)またはSO2N(R)(R’)、NRSO2R’、CON(R)(R’)または−OSO2R’である、
化合物。 - ROCK、ERK、GSKまたはPKAを阻害するのに十分な有効量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する組成物。
- さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択される治療薬を含有する、請求項39に記載の組成物。
- インビトロで、生体試料におけるROCK、ERK、GSKまたはAGCキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、次式の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を該生物学的試料と接触させる工程を包含する:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれCRZであり、そしてZ2 はCR1である;
RZ は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
R4 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVは、それぞれ、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CO2−、または−CO−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rは、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’は、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、または必要に応じて置換したヘテロシクリル環であり、該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有し、そして0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−である;
R3は、Q2−Ar1であり、ここで、Q 2 は−(CHR 6 ) q −であり、qは1、2または3であるか、または
R2およびQ1−R3は、それらの間の窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q3は、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、または−SO2 −で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、1個または2個のR 6 で置換され、ここで、R6 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、または2個のR 6 、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜10員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、0個〜5個のTR 7 で別個に置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2 −で置き換えられている;そしてR7 は、それぞれ、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
方法。 - 前記方法が、ROCK活性を阻害する工程を包含する、請求項41に記載の方法。
- 増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した状態、炎症障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス性疾患または骨障害から選択される疾患、状態または障害を治療するか重症度を軽くする医薬組成物であって、該医薬組成物は、次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する:
R1は、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
Z1およびZ3は、それぞれCRZであり、そしてZ2 はCR1である;
RZ は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’である;
R2は、UnR’である;
R4 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはVmRである;
UまたはVは、それぞれ、別個に、必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CO2−または−CO−で置き換えられている;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
Rは、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基である;そしてR’は、それぞれ、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、または必要に応じて置換したヘテロシクリル環であり、該ヘテロシクリル環は、3個〜10個の環原子を有し、そして0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;
Q1は、−CO−である;
R3は、Q2−Ar1 あり、ここで、Q 2 は−(CHR 6 ) q −であり、qは1、2または3であるか、または
R2およびQ1−R3は、それらの間の窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成する:
Q3は、結合またはC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−NR’−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR’−、−NR’CO−、−NR’CO2−、−SO2NR’−、−NR’SO2−、−CONR’NR’−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’−、−NR’SO2NR’−、−SO−、または−SO2 −で置き換えられている;ここで、該1個またはそれ以上のメチレン単位の任意の炭素原子は、必要に応じて、1個または2個のR6で置換され、ここで、R6 は、それぞれ、別個に、ハロゲン、CN、NO2またはUnR’であるか、または2個のR6、またはR’およびR6は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜6員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する;そして
Ar1およびAr2は、それぞれ別個に、5〜6員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環または8〜10員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;ここで、Ar1およびAr2は、それぞれ必要に応じて、0個〜5個のTR 7 で別個に置換されている;ここで、Tは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Tの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−NR−、−S−、−O−、−CS−、−CO2−、−OCO−、−CO−、−COCO−、−CONR−、−NRCO−、−NRCO2−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CONRNR−、−NRCONR−、−OCONR−、−NRNR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2 −で置き換えられている;そしてR7 は、それぞれ、別個に、R’、ハロゲン、NO2またはCNである、
医薬組成物。 - 化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病治療薬、破壊性骨障害治療薬、肝疾患治療薬、抗ウイルス薬、血液障害治療薬、糖尿病治療薬または免疫不全障害治療薬から選択される追加治療薬を含み、ここで、
該追加治療薬が、治療する疾患に適当であり、そして
該追加治療薬が、単一剤形として、前記組成物と共に投与されるか、または複数剤形の一部として、該組成物とは別々に投与される、請求項43に記載の医薬組成物。 - 前記疾患、状態または障害が、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、卒中)、禿頭、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、またはレイノー病である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記疾患、状態または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、卒中)、または血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)である、請求項43に記載の医薬組成物。
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