ES2951212T3 - Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK - Google Patents

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): Fórmula (I) o estereoisómeros, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que todas las variables son como se definen en el presente documento. Estos compuestos son inhibidores selectivos de ROCK. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a métodos para tratar trastornos cardiovasculares, del músculo liso, oncológicos, neuropatológicos, autoinmunes, fibróticos y/o inflamatorios utilizando los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Fenilacetamidas como inhibidores de ROCK
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a nuevas fenilacetamidas, que son inhibidores de Rho cinasas, composiciones que los contienen y su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a la actividad aberrante de la Rho cinasa.
Antecedentes de la invención
La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que desempeña una función clave en múltiples rutas de señalización celular. ROCK y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en varias funciones celulares, tales como la organización ACTIN®, adhesión celular, migración celular y citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). Tras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.
En la bibliografía hay pruebas considerables de que la ruta de señalización Rho A/ROCK desempeña una función importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, la angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), noradrenalina (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PGDF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.
Estudios adicionales en la bibliografía, algunos usando los inhibidores de ROCK conocidos fasudil (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, lo que sugiere una conexión con el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). El inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) se mostró que reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de hipertensión de ratas, incluyendo los modelos de rata espontáneamente hipertensa, rata hipertensa por enfermedad renal y rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque solo tenía un efecto leve sobre la presión sanguínea en ratas de control. Esto refuerza la conexión entre ROCK y la hipertensión.
Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia génica de una forma dominante negativa de ROCK suprimió la formación de la neαntima después del daño por globo en arterias femorales de porcino (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación de la neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK, fasudil, reducía progresivamente la estenosis coronaria, así como promovía una regresión del remodelado coronario constrictivo (Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169-177 (2001)).
Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus en rata, se demostró que el fasudil reducía tanto la magnitud del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Se demostró que el inhibidor de ROCK, Y-27632, mejoraba la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva de ratas sensibles a la sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757-767 (2002)).
Otros estudios en animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales, incluyendo el vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), el vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), la hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), la angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), la nefropatía (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y la disfunción eréctil (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).
En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de las células inmunitarias de la ruta de señalización RhoA/ROCK se podría prever que la inhibición de la Rho cinasa también sería beneficiosa para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.
Los estudios anteriores proporcionan pruebas de una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina de pecho, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Además, la Rhocinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo la inflamación y la hiperreactividad de las vías respiratorias (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), el cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), las enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).
Sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Cardiopatías e Ictus de la Asociación Americana del Corazón (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que las enfermedades cardiovasculares representaban el 32,8% de todas las muertes en los Estados Unidos, representando la cardiopatía coronaria ~1 de cada 6 fallecimientos totales en los Estados Unidos. Contribuyendo a estos números, se descubrió que el ~33,5 % de la población adulta de los EE. UU era hipertensa y se estimó que en 2010 ~6,6 millones de adultos en EE. UU tendrían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar de la cantidad de medicamentos disponibles para tratar las enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.
Hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véanse, por ejemplo, los documentos US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1, y Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)). Los informes también incluyen los documentos WO2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236 y WO2016/144936, todos los cuales están asignados al presente solicitante. Los documentos WO 2004/041813 y WO 2010/032875 divulgan derivados de tiazol y tiofeno disustituidos útiles como inhibidores de ROCK y compuestos de carboxamida heterocíclica. Sin embargo, el fasudil es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevas fenilacetamidas, estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.
La presente invención también proporciona procesos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un transportador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la actividad aberrante de ROCK.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada a la actividad aberrante de ROCK.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada en un paciente que necesita dicho tratamiento. Los ejemplos de dichas enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina de pecho, disfunción eréctil y enfermedad renal.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso incluyendo asma, disfunción eréctil y glaucoma, en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas, al menos parcialmente, por Rho cinasa, incluyendo enfermedades fibróticas, oncológicas, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal, en un paciente que necesita dicho tratamiento.
En aún otros aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente, a procesos para preparar los compuestos e intermedios mencionados anteriormente usados en estos procesos.
Los compuestos de la invención pueden usarse en solitario, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes distintos.
Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000004_0001
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos,
en donde
R2 se selecciona independientemente entre halógeno y alquilo C-i-a;
R5 es un heterociclo de 4-15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-4 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2V C O 2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1 4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NH-CO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -(CH2)nC(O)NRaRa, C(O)O-alquilo, SO2alquilo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1.4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)(2-4)NRa-Ra, -(CH2)n-heterociclo de 4-10 miembros, en donde dicho alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C i-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C i-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos por 0-4 Rb;
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1. 4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido por 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 y 4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F, Cl y Br;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^ .4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C ^ ), CONH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCONH2, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)(2-4)NH2, -(CH2)n-heterociclo de 4-10 miembros; y
otras variables son como se han definido en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F y Cl;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000007_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, un carbociclo y un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y -(CH2)n-cicloalquilo C3-6;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4) y CONH2; y
otras variables son como se han definido en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, OCH2C(CH2)2OH,
Figure imgf000008_0001
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, OH, CHF2, CF3, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y otras variables son como se definen en la Fórmula (II) anterior.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):
Figure imgf000008_0002
o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl, Br y Oalquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000008_0003
y
Figure imgf000009_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -P(=O)(alquilo C1-3)2, -SO2alquilo C1.4, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -CO-carbociclo, -CO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n-SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dicho alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CN, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)ncarbociclo, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)nNRaRa, NRaCO2(alquilo C1.4), S(O)palquilo C1.4, -(CR10R10)n-carbociclo, -(CR10R10)nheterociclo de 4-10 miembros, en donde dicho alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb; R10 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dicho alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos por 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1.4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo ^ -4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.
4-N(alquilo ^ .4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido por 0-2 Rd;
Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1.4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1,2, 3 y 4; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl y OCH3;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000009_0002
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-3 sustituido con halógeno,
Figure imgf000010_0002
y
Figure imgf000010_0003
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno;
R9 se selecciona entre F, Cl, Cn , alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, NHCO2(alquilo C1-4), SO2alquilo C1-3 y
Figure imgf000010_0001
y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F, Cl y OCH3;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000010_0004
R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 R9, CN, CO2alquilo C1-4, P(=O)(alquilo C1-3)2, SO2alquilo C1-4,
Figure imgf000011_0001
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9;
R9 se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rb, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 Rb CO2(alquilo C1.4), CONH2, NHCO2(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F, Cl y OCH3;
R5 se selecciona entre,
Figure imgf000011_0004
y
Figure imgf000011_0005
R7 se selecciona entre H, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 R9, CO2alquilo C1-4, CONH2, P(=O)(alquilo C1-3)2, SO2alquilo C1.3,
Figure imgf000011_0003
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9;
R9 se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rb, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 Rb, CO2(alquilo C1.4), CONH2, NHCO2(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl y OCH3;
R5 es
Figure imgf000011_0002
R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 R9, CO2alquilo C1-4, CONH2, P(=O)(alquilo C1-3)2, S o 2alquilo C1-3y
Figure imgf000012_0001
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9;
R9 se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rb, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 Rb, CO2(alquilo C1.4), CONH2, NHCO2(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
La invención puede realizarse de otras formas específicas. Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.
Por ejemplo, en una realización no limitante de Fórmula (II), R5 es
Figure imgf000012_0002
R7 se selecciona entre H y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con OH.
En otra realización no limitante de Fórmula (II), R5 es
Figure imgf000012_0003
R7 se selecciona entre H y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con OH
Figure imgf000012_0004
y
Figure imgf000012_0005
En otra realización no limitante de Fórmula (II), R5 es
Figure imgf000012_0006
En otra realización no limitante de Fórmula (II),
Figure imgf000013_0001
R7 se selecciona entre H y alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con OH.
En otra realización no limitante de Fórmula (II), R5 es
Figure imgf000013_0002
R7 se selecciona entre H y halógeno.
En otra realización no limitante de Fórmula (II), R5 es
Figure imgf000013_0003
En otra realización no limitante de Fórmula (II), R5 es
Figure imgf000013_0004
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-4,
Figure imgf000013_0005
y R9 es halógeno.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R5 es
Figure imgf000013_0006
un R7 es
Figure imgf000013_0007
el otro es cicloalquilo C3-6.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R5 es
Figure imgf000013_0008
un R7 es CH3, el otro es
Figure imgf000014_0001
R8 es CH3.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R5 es
Figure imgf000014_0002
R7 se selecciona entre F, CF3 y
Figure imgf000014_0003
R8 se selecciona entre CH3, CHF2 y CH2-ciclopropilo.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R5 es
Figure imgf000014_0004
R7 es
Figure imgf000014_0005
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R5 es
Figure imgf000014_0006
R7 es
Figure imgf000014_0007
R8 se selecciona entre H, CH3, CD3 y CHF2; R9 se selecciona entre CH3, CF3 y ciclopropilo.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R5 es
Figure imgf000015_0001
R7 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con OH.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R2 se selecciona entre F y Cl R5 es
Figure imgf000015_0002
R7 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con OH.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R2 se selecciona entre F, Cl y Br; R5 se selecciona entre
Figure imgf000015_0003
y
R7 es alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo.
En otra realización no limitante de Fórmula (III), R2 es Cl; R5 es
Figure imgf000015_0004
R7 es alcoxi C1-4.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquier subconjunto de la lista de compuestos ilustrados en la presente solicitud.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK <10 μM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK <1 μM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK <0,1 μM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK <0,05 μM.
En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 de ROCK <0,01 μM.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION
En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato, de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un transportador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para elaborar un compuesto de la presente invención.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de una afección asociada a la actividad aberrante de ROCK en un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis. Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" incluyen el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Como se usa en el presente documento, "profilaxis" o "prevención" incluyen el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, con el objetivo de reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. Las terapias "profilácticas" pueden dividirse en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un paciente que todavía no ha presentado una patología clínica, mientras que la prevención secundaria se define como la prevención de una segunda aparición de la misma patología clínica, o una similar. En otra realización, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
La presente invención puede realizarse de otras formas específicas. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Además, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los demás elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.
III. QUÍMICA
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos de los mismos cuando existan dichos isómeros. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas anulares y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios elaborados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención.
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o la expresión "mezcla racémica" se refieren a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.
Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes en torno a uno o más átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una o más configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).
El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1 a C10" o "alquilo C1-10" (o alquileno), pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, Ce, C7,
Ce, Cg y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1 a Ce" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido por al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende indicar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir los grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo,
4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir los grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1 a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir los grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y f-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos por 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1 a C6" o "haloalcoxi
C1-6", pretende incluir los grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas anulares monocíclicos, bicíclicos o policíclicos. "Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" pretenden incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.
Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo estable, monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático.
Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Cabe apreciar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular carbocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.
Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos de arilo se conocen bien y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "residuo aromático" pueden estar sin sustituir o sustituidos con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico estable, monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros, que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-6]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinαlo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinαlo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.
Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema anular heterocíclico estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea superior a 1.
Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroátomos tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrαlo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano. Los grupos heteroarilo están sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno está sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^ O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Cabe apreciar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Cuando se usa un anillo discontinuo dentro de una estructura anular, esto indica que la estructura anular puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema anular (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace forme parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno). Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).
Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido por 0-3 grupos R, a continuación, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente por hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente de la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
En el presente documento la expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin producir demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados en donde el compuesto precursor se modifica elaborando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el principio bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para proporcionar los compuestos de fórmula I perse. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, Reino Unido (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, Ca (1999).
Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a uno o más átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.
Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.
Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, " jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "MPa (psi)" para megapascales (libras por pulgada cuadrada), "conc." para concentrado, "sat." o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "p.f." para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alto rendimiento, "HRMS" para espectrometría de masas de alto rendimiento, "LCMS" para cromatografía líquidaespectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alto rendimiento, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía de capa fina, "r Mn " para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas conocidas por un experto en la técnica.
Me Metilo
Et Etilo
Pr Propilo
i-Pr Isopropilo
Bu Butilo
i-Bu Isobutilo
t-Bu tere-butilo
Ph Fenilo
Bn Bencilo
Boc tere-butiloxicarbonilo
AcOH u HOAc ácido acético
AlCl3 cloruro de aluminio
AIBN Azobisisobutironitrilo
BBr3 tribromuro de boro
BCl3 tricloruro de boro
BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina
reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
B0C2O Dicarbonato de di-ferc-butilo
reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato
CBz Carbobenciloxi
CH2CI2 Diclorometano
CH3CN o CAN Acetonitrilo
CDCI3 deutero-cloroformo
CHCl3 Cloroformo
mCPBA o m-CPBA ácido mefa-cloroperbenzoico
CS2CO3 carbonato de cesio
Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)
Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCE 1.2- dicloroetano
DCM diclorometano
DEA dietilamina
Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1H)-ona
DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida
DIEA, DIPEA o diisopropiletilamina
base de Hunig, 4-dimetilaminopiridina
DMAP DME 1.2- dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
ADNc ADN complementario
Dppp (RM+)-1,2-bis(difen¡lfosf¡no)propano
DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno
EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
(S,S)- trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-EtDuPhosRh(I) ciclooctadieno)rodio (I)
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et2O éter dietílico
EtOH Etanol
precatalizador G3 catalizador Buchwald G3 (3a gen.)
GMF filtro de microfibra de vidrio
Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio
HCl ácido clorhídrico
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico
Hex Hexano
HOBt o HOBT 1-hidroxibenzotriazol
H2SO4 ácido sulfúrico
K2CO3 carbonato potásico
KOAc acetato potásico
K3PO4 fosfato potásico
LAH hidruro de litio y aluminio
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
MeOH Metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
MsOH o MSA ácido metilsulfónico
NaCl cloruro sódico
NaH hidruro sódico
NaHCOa bicarbonato sódico
Na3CO3 carbonato sódico
NaOH hidróxido de sodio
Na2SO3 sulfito de sodio
Na2SO4 sulfato sódico
NBS N-bromosuccinimida
NCS N-clorosuccinimida
NH3 Amoniaco
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OH hidróxido de amonio
OTf triflato o trifluorometanosulfonato
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0 )
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina
PG grupo protector
POCl3 oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA isopropanol
PS poliestireno
SEM-Cl cloruro de 2 -(trimetilsilil)etoximetilo
SiO2 óxido de sílice
SnCl2 cloruro de estaño (II)
TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMSCHN2 trimetilsilildiazometano
T3P anhídrido de ácido propanofosfónico
Tris tris(hidroximetil)aminometano
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
IV. BIOLOGÍA
Ensayos in vitro
La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo de 30 |jl que contiene HEPES 20 mM, pH 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 |jM y sustrato peptídico 1,5 jM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEQ ID No. 1). Los compuestos se disolvieron en d Ms O de forma que la concentración final de DMSO era <2 % y la reacción comenzó con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción finalizó mediante la adición de EDTA y los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó a cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste de curvas para determinar la CI50; es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad de cinasa.
Los ejemplos representativos se probaron en el ensayo de ROCK descrito anteriormente y se encontró que tenían actividad inhibidora de ROCK. Se observó un intervalo de actividad inhibitoria de ROCK (valores CI50) de < 50 jM (50000 nM). La tabla A a continuación enumera los valores de CI50 de ROCK medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla A
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continuación
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continuación
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continuación
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V. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación orales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar en solitario, pero generalmente se administrarán con un transportador farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La expresión "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un transportador farmacéuticamente aceptable adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los transportadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se formule; el paciente al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como una diversidad de formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos transportadores pueden incluir varios ingredientes y aditivos diferentes además del agente activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de transportadores farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).
El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, el estado de salud, la condición médica y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco que es necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, y mucho más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar de manera continua o intermitente. Además, la formulación puede desarrollarse para el suministro intramuscular y subcutáneo que garantice una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los compuestos se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o transportadores farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, vehículo inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier transportador inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como transportadores farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido por restos palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.
Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación del paciente.
En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son portadores adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, en solitario o en combinación, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención también son útiles como patrones o compuestos de referencia, por ejemplo, como un patrón de calidad o control, en ensayos o pruebas que implican la inhibición de ROCK. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica ROCK. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaría realizando de manera apropiada y proporcionaría una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para probar su eficacia.
La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y paquetes. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se ha definido previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender, además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo recipiente y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo recipiente. Situado dentro del primer y segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.
El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente usado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.
El prospecto es un rótulo, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, lámina, papel o plástico adhesivo, etc.) en el que se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.
Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.
VI. SÍNTESIS GENERAL QUE INCLUYE ESQUEMAS
Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas en lo sucesivo en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos para dar productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a intermedios racémicos que sirven para controlar la diastereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.
También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un informe autorizado que describe las muchas alternativas al médico capacitado es Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley-Interscience (2006)).
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante desplazamiento del haluro de arilo o heteroarilo (A) mediante un ácido 2-(4-hidroxifenil)acético (B) seguido de acoplamiento estándar de ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acético (C) con aminas bicíclicas o monocíclicas-heterocíclicas (D o F)usando dichos agentes de acoplamiento como BOP. Las amidas (E o G) con sustituyentes halógeno en R7 también se pueden elaborar mediante metodologías de acoplamiento cruzado de Suzuki conocidas en la materia.
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La purificación de intermedios y productos finales se realizó por cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SO 2 precargados eluyendo con gradientes de hexanos y EtOAc, DCM y MeOH a menos que se indique de otro modo. La HPLC preparativa de fase inversa se realizó usando columnas C18 eluyendo con gradientes de Disolvente A (agua al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (agua al 90 %, CH3CN al 10 %, TFA al 0,1 %) y Disolvente B (agua al 10 %, CH3CN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de Disolvente A (agua al 98 %, CH3CN al 2 %, TFA al 0,05 %) y Disolvente B (CH3CN al 98 %, agua al 2 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100 mm, 25 min de gradiente de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H2O/CH3CN/TFA. B = CH3CN/H20/TFA 90:10:0.1
A menos que se indique de otro modo, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.
Método A: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, a continuación un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min.
Método B: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 μm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0­ 100 % durante 3 minutos, a continuación un mantenimiento de 0,75 minutos al 100 % de B; Flujo: 1,11 ml/min.
Método C SunFire (4,6 x 150 mm) (gradiente de 15 min 95:5 H2O/acetonitrilo a 95:5 de acetonitrilo/H2O-TFA al 0,05 %).
Intermedio 1. Ácido 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acético
Figure imgf000030_0002
A 2-cloronicotinonitrilo (0,489 g, 3,53 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acético (0,6 g, 4 mmol) y K2CO3 (1,072 g, 7,760 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de HCl 1 N y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar (0,9 g, 90 % de rendimiento) del intermedio 1 en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,32 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,23­ 7,10 (m, 1H), 3,70 (s, 2H). LCMS m/z = 273.0 (M+H).+
Intermedio 2. Cloruro de 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetilo
Figure imgf000031_0001
A una suspensión del intermedio 1 (1.6 g, 5.9 mmol) en DCE (11.7 ml) se le añadió SOCI2 (4,29 ml, 58,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. La mezcla de reacción se hizo transparente y se agitó durante 1 h. La evaporación de los disolventes al vacío proporcionó el cloruro de 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetilo (1,71 g, 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS m/z = 286,9 (M+H)+ para el éster metílico.
Intermedio 3. Ácido 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético, HCl.
Figure imgf000031_0002
El ácido 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético, HCl (14,7 g, 99% de rendimiento), un sólido de color pardo; se preparó según se describe para el intermedio 1, sustituyendo el ácido 2-(4-hidroxifenil)acético por ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 812,39 (s a, 1H), 8,88-8,18 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,23-7,15 (m, 2H), 2,63 (s, 2H). LCMS m/z = 255.1 (M+H).+
Intermedio 4. Ácido 2-(3-cloro-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético
Figure imgf000031_0003
Se preparó ácido 2-(3-cloro-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético (1,5 g, 97 % de rendimiento) se preparó según se describe para el intermedio 1, sustituyendo ácido 2-(3-cloro-4-hidroxifenil)acético por ácido 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acético RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,35-8,20 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,32­ 7,21 (m, 2H), 3,70 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 289-290,9 (M+H).+
Intermedio 5. Ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acético, HCl
Figure imgf000032_0001
El intermedio 1 (3 g, 10 mmol) se disolvió en DMSO (55,1 ml), después se añadió K2CO3 (6,09 g, 44,1 mmol). La mezcla de reacción se enfrió ligeramente en un baño de agua (no DMSO congelado). A la mezcla de reacción se le añadió peróxido de hidrógeno (ac. al 30% en peso) (11,26 ml, 110,0 mmol) gota a gota durante 5 min (ligera exotermia) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 h, se añadió cuidadosamente HCl conc. y el sólido de color blanco resultante se filtró, se lavó con exceso de agua y se secó al vacío para proporcionar (2,86 g, 79,0 % de rendimiento) el intermedio 5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,46 (s a, 1H), 8,47­ 8,09 (m, 2H), 7,81 (d a, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40-7,23 (m, 3H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H). LCMS m/z = 291.1 (M+H).+
Intermedio 6. Ácido 2-(4-((3-carbamoMpiridin-2-N)oxi)fenM)acético, HCl
Figure imgf000032_0002
Ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acético, HCl (1,3 g, 87 % de rendimiento), un sólido de color amarillo claro, se preparó de una manera similar a la del intermedio 5. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,26-8,11 (m, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,4, 4,7 Hz, 1H), 7,16-7,05 (m, 2H), 3,48-3,32 (m, 1H), 2,59-2,52 (m, 2H). LCMS m/z = 273.1 (M+H).+
Intermedio 7 Ácido 2-(3-cloro-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético, HCl
Figure imgf000032_0003
Ácido 2-(3-cloro-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético, HCl (0,45 g, 100 % de rendimiento), un sólido de color blanco, se preparó según se describe para el intermedio 5 , sustituyendo el ácido 2-(3-cloro-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético por ácido 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acético. RMN 1H (400 MHz, DMsO-cfe) 8 12,48 (s a, 1H), 8,40-8,03 (m, 2H), 7,97-7,69 (m, 2H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44-6,89 (m, 3H), 3,32 (s, 2H). LCMS m/z: 306,9 (M+H).+
Intermedio 8.2-(4-(2-((5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida, HCl
Figure imgf000033_0001
Etapa 1. A una suspensión del intermedio 1 (0,35 g, 1,3 mmol) en DCE (4 ml) se le añadió SOCh (0,925 ml, 12,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. La reacción se hizo transparente y se agitó durante 1 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y al sólido resultante se le añadió 5-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (0,32 g, 1,4 mmol), THF (3 ml) y DIEa (0,66 ml, 3,8 mmol). Después de 24 h, los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM/acetato de etilo al 0-100% para proporcionar (0,385 g, 62,9 % de rendimiento) N-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6 9,06 (s a, 1H), 8,34 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 2H), 3,92 (s, 2H). LCMS m/z = 484.9 (M+H).+
Etapa 2. Se disolvió N-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida (0,38 g, 0,78 mmol) en DMSO (3,93 ml), después se añadió K2CO3 (0,435 g, 3,14 mmol). La mezcla de reacción se enfrió ligeramente en un baño de agua y se añadió peróxido de hidrógeno al 30 % (0,80 ml, 7,9 mmol) gota a gota durante 5 min (exotermia ligera) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de HCl y el sólido resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar (0,45 g, 106 % de rendimiento) del intermedio 8 en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 6 12,82 (s a, 1H), 8,29-8,14 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 5,2, 3,2 Hz, 2H), 7,82 (s a, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H). LCMS m/z = 500,9-501,9 (M+H).+
Ejemplo 1. 2-(2-fluoro-4-(2-((7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000033_0002
En un vial, a una mezcla de intermedio 5 (0,02 g, 0,07 mmol), 7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2- amina (0,02 g, 0,07 mmol) se le añadió BOP (0,030 g, 0,069 mmol), DMF (0,3 ml) y DIEA (0,060 ml, 0,35 mmol). Después de 72 h, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a purificación por HPLC de fase inversa para proporcionar el Ejemplo 1 (4,4 mg, 9,9 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 68,34-8,04 (m, 2H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,29 (m, 2H), 7,27-7,12 (m, 2H), 6,91-6,79 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,33 (s a, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,92-2,84 (m, 2H), 3,77 (s, 3H). LCMS m/z = 505,0 (M+H)+; pureza por Hp Lc > 96 % con un tiempo de retención de 1,81 min. [Método A]
Ejemplo 2. 2-(4-(2-((5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000034_0001
A una mezcla de intermedio 6 (20 mg, 0,065 mmol), 5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (11,68 mg, 0,06500 mmol), se le añadió DMF (0,3 ml), una solución en DMF (0,5 ml) que contenía BOP (28,7 mg, 0,0650 mmol) y DIEA (0,057 ml, 0,32 mmol) se añadieron. Después de 24 h, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a purificación mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 2 (1,6 mg, 4,2 % de rendimiento), RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,58 (s a, 1H), 8,29-8,00 (m, 2H), 7,82 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,40 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (dd a, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,16 (d a, J = 8,2 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H) 3,82 (s, 3H). LCMS m/z = 434,9 (M+H)+; pureza por HPLC > 94 % con un tiempo de retención de 1,52 min. [Método B]
Ejemplo 3. 2-(2-fluoro-4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000034_0002
E ta p a 1. Se suspendió 2-aminobenzo[d]tiazol-5-ol (0,066 g, 0,40 mmol) en MeCN (4,5 ml), después se añadieron 2,2-dimetiloxirano (0,35 ml, 4,0 mmol), K2CO3 (0,220 g, 1,59 mmol) y agua (0,300 ml). La mezcla de reacción se agitó con irradiación con microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM/MeOH 0-al 15 % como eluyentes para proporcionar (73 mg, 77 % de rendimiento) 1-((2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,52 (s, 1H), 1,41-1,37 (m, 6 H). LCMS m/z = 238.9 (M+H).+
E ta p a 2. En un vial, al intermedio 5 (12,18 mg, 0,04200 mmol) y 1-((2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (10 mg, 0,042 mmol) se le añadió Dm F (0,3 ml), BOP (18,56 mg, 0,04200 mmol) y DIEA (0,037 ml, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró y se sometió a purificación mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 3 (1,5 mg, 5,4 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,30-8,11 (m, 2H), 7,84 (s a, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,79 (d a, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,30 (m, 2H), 7,30-7,17 (m, 3H), 6,93 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,55 (s, 1H), 1,83 (s a, 1H), 1,23 (s, 6 H). LCMS m/z = 511,0 (M+H)+; pureza por HPLC > 94 % con un tiempo de retención de 1,45 min. [Método B]
Ejemplo 4. 2-(4-(2-((5-(1,3-dimetiMH-pirazol-4-N)benzo[d]tiazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000035_0001
A un vial se le añadió el intermedio 8 (25 mg, 0,050 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (16,61 mg, 0,07500 mmol), fosfato potásico tribásico 3 M (83 μl, 0,25 mmol) y DMF (1,5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se le añadió cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-trH-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (II) (3,92 mg, 4,99 μmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se sometió a purificación mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 4 (4,4 mg, 14 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 58,21 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,37 (t a, J = 8,2 Hz, 3H), 7,25 (dd a, J = 7,3, 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,02 (m, 1H). LCMS m/z = 517,1 (M+H).+ Pureza por HPLC > 98 % con un tiempo de retención de 1,41 min. [Método B]
Los ejemplos 5 y 6 se prepararon como se ha descrito siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 4
Figure imgf000035_0002
(continuación)
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 7. 2-(2-doro-4-(2-((1-(ddoproμMmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)ammo)-2-oxoetil)fenoxi)mcotmamida
Figure imgf000036_0001
Etapa 1. A W1-(dcloprop¡lmetil)bencen-1,2-d¡am¡na (0,18 g, 1,1 mmol) disponible en el mercado en MeOH (4 ml)/H2O (1 ml) se le añadió bromuro ciánico (0,17 g, 1,7 mmol). Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trató con NH4OH conc. El sólido precipitado se recogió y se secó al vacío para proporcionar 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na (0,138 g, 66,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color rojo/pardo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 57,17 (dt, J=7,6, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,73-2,54 (m, 1H), 1,27-1,15 (m, 1H), 0,50-0,37 (m, 4H). LCMS m/z = 188.1 (M+H).+
El ejemplo 7 se preparó mediante un acoplamiento de BOP del producto de la etapa 1 y el intermedio 7 (9,6 mg, 32,8 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 88,48-8,04 (m, 2H), 7,96-7,74 (m, 2H), 7,66-7,48 (m, 3H), 7,34 (d a, J = 16,9 Hz, 2H), 7,30-6,85 (m, 3H), 4,00 (s a, 2H), 3,69 (s a, 2H), 1,23 (s a, 2H), 0,43 (s a, 4H). LCMS m/z = 476,1 (M+H).+ Pureza por HPLC > 92 % con un tiempo de retención de 1,38 min. [Método B]
Ejemplo 8.2-(2-fluoro-4-(2-((7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000037_0001
Etapa 1. Al intermedio 2 (0,25 g, 0,86 mmol) y 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (0,14 g, 0,86 mmol) se le añadió THF (3 ml) y piridina (0,21 ml, 2,6 mmol). Después de 24 h, los disolventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/EtOAc al 0-100 %, después DCM/10 %MeOH para proporcionar 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)-N-(7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida (35 mg, 9,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,38-8,28 (m, 2H), 8,27­ 8,17 (m, 2H), 7,34-7,18 (m, 5H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). LCMS m/z = 419.0 (M+H).+
Ejemplo 8. El producto de la etapa 1 se hidrolizó según se describe para el intermedio 5 seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa (14 mg, 28,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,96 (s a, 1H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,30-8,15 (m, 2H), 7,86-7,81 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,5, 2,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88­ 3,67 (m, 2H). LCMS m/z = 436,9 (M+H).+ Pureza por HPLC > 95 % con un tiempo de retención de 6,07 min. [Método C]
Ejemplo 9. 2-(4-(2-((6-bromo¡m¡dazo[1,2-a]μmdm-2-¡l)ammo)-2-oxoet¡l)-2-clorofenox¡)mcotmam¡da
Figure imgf000037_0002
El ejemplo 9 se preparó mediante un acoplamiento de BOP, según se describe en el ejemplo 1, del intermedio 7 y 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-amina, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado (2,6 mg, 1,1 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,89 (s a, 1H), 8,21 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 8,19-8,13 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 7,4, 4,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H). LCMS m/z = 500-501,9 (M+H).+ Pureza por HPLC > 95 % con un tiempo de retención de 1,20 min. [Método B]
Ejemplo 10. 2-(2-cloro-4-(2-((1-met¡MH-p¡razolo[3,4-b]μmdm-3-il)ammo)-2-oxoetil)fenox¡)mcotmam¡da
Figure imgf000038_0001
Etapa 1. El intermedio 4 (28 mg, 0,097 mmol) se acopló a 1-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-am¡na (14 mg, 0,097 mmol) usando BOP según se describe en, por ejemplo 1, para proporcionar 2-(3-cloro-4-((3-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)feml)-N-(1-met¡l-1H-p¡razolo[3,4-b]p¡r¡d¡n-3-¡l)acetam¡da, que se usó sin más purificación. LCMS m/z = 419.0 (M+H).+
Etapa 2. Al intermedio de la etapa 1 se le añadió exceso de K2CO3 (0,054 g, 0,39 mmol), DMSO (0,3 ml) y H2O2 al 30 % (0,040 ml, 0,39 mmol). Después de 72 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de NaSO3 ac., se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 10 (8 mg, 10 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 11,04 (s, 1H), 8,53 (d a, J = 4,0 Hz, 1H), 8,39 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 2H). LCMS m/z = 437,1 (M+H).+ Pureza por HPLC > 99 % con un tiempo de retención de 1,23 min. [Método B]
Los ejemplos 11, 12, 14 y 16 se prepararon como se ha descrito siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 1
Figure imgf000038_0002
continuación
Figure imgf000039_0001
Ejemplo 13. 2-(2-fluoro-4-(2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000040_0001
Etapa 1. A ácido 6-fluoropicolínico (980 mg, 6,95 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió DMF (50 μl, 0,65 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (650 μl, 7,43 mmol). Después de 1,2 h, se añadió N,O-dimetilhidroxilamina HCl (1,05 g, 10,8 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se añadió piridina (2,6 ml, 32 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 72 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6-fluoro-N-metoxi-N-metilpicolinamida (1,09 g, 85,0% de rendimiento) en forma de un aceite transparente de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDaCl) 87,88 (c, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,02 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s a, 3H), 3,37 (s a, 3H). LCMS m/z = 185.0 (M+H).+
Etapa 2. A una solución a 0 °C de 6-fluoro-N-metoxi-N-metilpicolinamida (1,23 g, 6,68 mmol) en THF (40 ml) se le añadió gota a gota a gota CH3CH2MgBr (9 ml, 30 mmol). Después de 1,5 h a 0 °C la mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente mediante la adición de NH4Cl acuoso. Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 30 % de EtOAc en hexanos como eluyentes. Se obtuvo 1-(6-fluoropiridin-2-il)propan-1-ona (684 mg, 66,9% de rendimiento) en forma de un aceite transparente incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDaCl) 87,86-8,05 (m, 2H), 7,12 (ddd, J = 5,6, 3,1, 2,9 Hz, 1H), 3,16 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCMS m/z = 154.0 (M+H).+
Etapa 3. A 1-(6-fluoropiridin-2-il)propan-1-ona (680 mg, 4,44 mmol) en AcOH (30 ml, 524 mmol), calentada a 90 °C, se le añadió Br2 (230 μl, 4,46 mmol). Después de 15 min, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Al residuo se le añadió NaHCO3 ac. La capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 2-bromo-1-(6-fluoropiridin-2-il)propan-1-ona (1,01 g, 98,0 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (500 Mh z , CD3C087,88-8,05 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 7,8, 2,6 Hz, 1H), 5,85 (c, J = 6,7 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapa 4. A 2-bromo-1-(6-fluoropiridin-2-il)propan-1-ona (1,00 g, 4,31 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió tiourea (335 mg, 4,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el volumen del disolvente se redujo al vacío y la mezcla restante se puso en el congelador durante 2 h. Los sólidos precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con Et2O. El sólido se suspendió en agua y se añadió NH4OH. La capa acuosa se extrajo con Et2O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 4-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-amina (760 mg, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 m Hz , DMSO-d6) 87,98 (c, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). LCMS m/z = 209.7 (M+H).+
El ejemplo 13 (3,4 mg, 5,05 % de rendimiento) se obtuvo mediante acoplamiento de BOP como se describe en el ejemplo 1, sustituyendo 4-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-amina (23,8 mg, 0,114 mmol) por 7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,45 (s a, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 8,08 (c, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,73 (s, 3H). LCMS m/z = 482,0 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,72 min. [Método B]
Ejemplo 15. 2-(4-(2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000041_0001
El ejemplo 15 (0,6 mg, 2,2 % de rendimiento) se fabricó a partir del intermedio 8 mediante deshalogenación durante una reacción de Suzuki que implicó 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 8,25-8,15 (m, 2H), 7,88 (d a, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,66 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45-7,31 (m, 3H), 7,27-7,14 (m, 3H), 3,82 (s, 2H). LCMS m/z = 422,8 (M+H).+ Pureza por HPLC >97 % con un tiempo de retención de 1,48 min. [Método A]
Ejemplo 17. 2-(2-fluoro-4-(2-((4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidroμmdm-4-N)tiazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida.
Figure imgf000041_0002
Etapa 1. A una suspensión del intermedio 1 (1,0 g, 3,7 mmol) en DCE (10 ml) se le añadió SOCh (2,7 ml, 37 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. Después de 1 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida y se añadieron THF (10 ml), 4-bromotiazol-2-amina (0,70 g, 4,0 mmol) y DIEA (2 ml, 11 mmol). Después de 24 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar (1,1 g, 71 % de rendimiento) de N-(4-bromotiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida en forma de un sólido de color pardo. LCMS (ESI) m/z: 432,7-434,7 (M+H).+ r Mn 1H (400 MHz, CD3OD) 88,32 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 3,90 (s, 2H).
Etapa 2. Se oxidó N-(4-bromotiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida (1,0 g, 2,3 mmol) de una manera similar a la del intermedio 5 para proporcionar 2-(4-(2-((4-bromotiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida, HCl (0,98 g, 87% de rendimiento). LCMS(ESI) (ESI) m/z: 450,9-452,9 (M+H).+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,72 (s, 1H), 8,24-8,17 (m, 2H), 7,87-7,81 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H)
Etapa 3. El ejemplo 17 (2,4 mg, 4,0 % de rendimiento) se preparó a partir del producto de la etapa 2 mediante un procedimiento de acoplamiento cruzado de Suzuki como se ha descrito anteriormente para el ejemplo 4. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,26-8,11 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43­ 7,31 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,74 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,41 (s, 3H). LCMS m/z = 480,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 94 % con un tiempo de retención de 1,10 min. [Método B]
Ejemplo 18. 2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000042_0001
Etapa 1. A 4-bromopiridin-2(1H)-ona (0,90 g, 5,2 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,3 g, 5,7 mmol), acetato potásico (1,5 g, 16 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 15 min y se añadió PdCh(dppf)DCM (0,21 g, 0,26 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se repartió con agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2(1H)-ona en forma de un aceite oscuro LCMS m/z = 208 (M+H).+
Etapa 2. El ejemplo 18 (3,7 mg, 6,0 % de rendimiento) se preparó a partir del producto de la etapa 2 de la misma manera que se ha descrito para el ejemplo 17, usando 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2(1H)-ona. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,29-8,13 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,46-7,28 (m, 3H), 7,27-7,04 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (d a, J = 6,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,99 (s, 1H). LCMS m/z = 465,9 (M+H).+ Pureza por HPLC 96 % con un tiempo de retención de 1,04 min. [Método A]
Ejemplo 19. (4-(2-(2-(4-((3-carbamoilpiridm-2-il)oxi)-3-fluorofeml)acetamido)-5-metiltiazol-4-il)piridm-2-il)carbamato de metilo
Figure imgf000042_0002
Etapa 1. Al intermedio 1 (0,3 g, 1 mmol) en THF (2 ml) se le añadió 4-bromo-5-metiltiazol-2-amina (0,2 g, 1 mmol) y piridina (0,3 ml, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar N-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida (0,46 g, 99 % de rendimiento). LCMS (ESI) m/z: 444-446,8 (M+H).+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,54 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 8,43-8,36 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,27 (s, 3H).
Etapa 2. Una mezcla de 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,13 g, 0,27 mmol), KOAc (4 g, 40 mmol), precatalizador xphos de 2a generación (0,1 g, 0,1 mmol), (4-cloropiridin-2-il)carbamato de metilo (2,5 g, 13 mmol) y ácido hipodibórico (1,8 g, 20 mmol) en EtOH (130 ml) se desgasificó tres veces mediane un ciclo de vaciado/llenado con N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó mediante vacío y el sólido se suspendió con una mezcla de metanol y DCM. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró para dar ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico en forma de un sólido de color amarillo. LCMS (ESI) m/z: 197,1 (M+H).+
Etapa 3. El ejemplo 19 (1 mg, 3 % de rendimiento) se preparó a partir del producto de la etapa 2 de una manera similar a la del ejemplo 4 usando N-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida y ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (d a, J = 4,0 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,27-7,23 (m, 1H), 7,21 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,77 (s a, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,65 (s, 1H). LCMS m/z = 537,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 98 % con un tiempo de retención de 1,46 min. [Método A]
Ejemplo 20. 2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidroμmdm-3-N)tiazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000043_0001
Etapa 1. A 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,75 g, 3,9 mmol) en dioxano se le añadió 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,0 g, 4,4 mmol), KOAc (1,2 g, 12 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2, después se añadió PdCh(dppf)-DCM (0,16 g, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró y se repartió con agua (20 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,67 g, 76 % de rendimiento) en forma de un aceite oscuro). LCMS m/z = 222 (M+H).+
Etapa 2. El ejemplo 20 (1,8 mg, 5,0 % de rendimiento) se preparó a partir del producto de la etapa 1 de una manera similar a la usada para el ejemplo 4, usando 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metilpiridin-2(1H)-ona y N-(4-bromo-5-metiltiazol-2-il)-2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamida. RMN 1H (500 Mh z , DMSO-d6) 88,21 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d a, J = 2,9 Hz, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,73 (dd a, J = 9,3, 2,3 Hz, 2H), 7,63 (s a, 1H), 7,41-7,29 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 7,21 (d a, J = 8,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,25 (s a, 1H). LCMS m/z = 494,2 (M+H).+ Pureza por HPLC 92 % con un tiempo de retención de 1,20 min. [Método A]
Ejemplo 21. 2-(4-(2-((4-(1-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000043_0002
El ejemplo 21 (11 mg, 31 % de rendimiento) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 20 sustituyendo 5-bromo-1-(difluorometil)piridin-2(1H)-ona por 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,27 (s a, 1H), 8,28-8,13 (m, 2H), 7,94-7,85 (m, 3H), 7,71 (s a, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,41-7,30 (m, 2H), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,45 (s, 3H). LCMS m/z = 529,9 (M+H).+ Pureza por HPLC 100% con un tiempo de retención de 1,42 min. [Método B]
Ejemplo 22. 2-(2-cloro-4-(2-((5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000044_0001
Etapa 1. A 1-(6-metilpiridin-2-il)propan-1-ona (0,3 g, 2 mmol) y AcOH (3 ml), calentados a 90 °C, se les añadió Br2 (0,1 ml, 2 mmol) en AcOH (1 ml). Después de 1 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida y al residuo se le añadió EtOH (15 ml) y tiourea (0,15 g, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 72 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió con NH4OH dil. (20 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4) para proporcionar 5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina (0,3 g, 70 % de rendimiento) de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,68-7,51 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 4,91 (s a, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 206,0 (M+H).+
Etapa 3. El ejemplo 22 (2 mg, 3 % de rendimiento) se obtuvo de una manera similar a la del ejemplo 2 usando el intermedio 7 y 5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 812,39 (s, 1H), 8,26-8,20 (m, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,78-7,72 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), LCMS m/z = 494,0 (M+H).+ Pureza por HPLC 96 % con un tiempo de retención de 1,57 min. [Método B]
Ejemplo 23. 2-(2-doro-4-(2-((4-ddobutM-5-(pindm-2-il)tiazol-2-il)ammo)-2-oxoetil)fenoxi)mcotmamida
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Etapa 1. 1-ciclobutil-2-(piridin-2-il)etanona (2,40 g, 13,7 mmol) y NaOAc (1,24 g, 15,1 mmol) se combinaron y se disolvieron en AcOH (75 ml). Se añadió Br2 (0,5 ml, 9 mmol) a la mezcla de reacción en una porción. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min, después se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con NaHCO3 ac., salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y después se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexanos/EtOAc. Se obtuvo 2 -bromo-1 -ciclobutil-2 -(piridin-2 -il)etanona (2 g, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,52 (d, J = 4,88 Hz, 1H) 7,72 (td, J = 7,71, 1,68 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,23 (dd, J = 7,48, 4,73 Hz, 1H) 5,53 (s, 1H) 3,64 (quint., J = 8,47 Hz, 1H) 2,18­ 2,40 (m, 2H) 2,00-2,18 (m, 2H) 1,87- 2,00 (m, 1 H) 1,74-1,87 (m, 1 H). LCMS m/z = 254,0, 256,0 (M+H).+
Etapa 2. A 2-bromo-1-ciclobutil-2-(piridin-2-il)etanona (2 g, 8 mmol) en EtOH (50 ml), se le añadió K2CO3 (1,1 g, 8,1 mmol) seguido de tiourea (0,6 g mg, 8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 18 h, se enfrió y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y después se concentraron a sequedad. El residuo se trituró en DCM y hexanos. Los sólidos se eliminaron por filtración y se lavaron con hexanos para proporcionar 4-ciclobutil-5-(piridin-2-il)tiazol-2-amina (1,3 g, 74 % de rendimiento), que se obtuvo en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,65 (s, 0,5H) 8,34-8,56 (m, 1H) 7,59-7,83 (m, 1H) 7,31-7,44 (m, 1H) 7,20 (s, 1,5H) 7,02-7,16 (m, 1H) 4,01 (quint., J = 8,62 Hz, 0,4H) 3,91 (quint., J = 8,55 Hz, 0,6H) 2,30-2,46 (m, 2H) 2,10-2,30 (m, 2H) 1,94 (spt, J = 9,41 Hz, 1H) 1,70-1,87 (m, 1H). LCMS m/z = 232.0 (M+H).+
Etapa 3. El ejemplo 23 (5 mg, 7 % de rendimiento) se obtuvo de manera similar a la descrita para el ejemplo 2 usando el intermedio 7 y 4-ciclobutil-5-(piridin-2-il)tiazol-2-amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,55 (d a, J = 4,3 Hz, 1H), 8,23 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 8,16 (d a, J = 3,4 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (c, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (td, J = 8,0, 5,0 Hz, 2H), 4,00 (quint., J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,43-2,24 (m, 4H), 2,00 (sxt, J = 9,3 Hz, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H) LCMS m/z = 520,2 (M+H).+ Pureza por HPLC 95 % con un tiempo de retención de 1,91 min. [Método A]
Los siguientes ejemplos 24-48, se prepararon como se ha descrito siguiendo el procedimiento general usado para el ejemplo 4
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Los ejemplos 49-105 se prepararon siguiendo el procedimiento general usado para el ejemplo 2
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Ejemplo 106. 2-(4-(1-((7-metoxy-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenoxi)nicotinamida.
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E tap a 1. A 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (2,23 g, 13,4 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (2,23 g, 13,4 mmol) y K2CO3 (4,08 g, 29,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 24 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), después salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (2,9 g, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño; RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,34 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,48-7,37 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 7,5, 5,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 2H). LCMS (ESI) m /z : 268,9 (M+H).+
E tap a 2. A 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acetato de metilo (0,20 g, 0,74 mmol) y yodometano (0,046 ml, 0,74 mmol) en DMF (3 ml), enfriados a 0 °C, se les añadió NaH (0,066 g, 1,6 mmol)(suspensión al 60 % en aceite). Después de 24 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4). Se obtuvo 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)propanoato de metilo (0,149 g) en forma de un aceite de color amarillo y se usó sin más purificación en la etapa siguiente. LCMS (ESI) m /z : 282,9 (M+H).+
E ta p a 3. Se obtuvo ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)propanoico (0,2 g) a partir de la oxidación en H 2O2 de 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)propanoato de metilo según se describe para el intermedio 5, seguido de la adición de LiOH (0,2 g). Después de 24 h, la mezcla de reacción se acidificó a pH = 5 mediante la adición de HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco. LCMS (ESI) m /z : 286,9 (M+H).+
El ejemplo 106 (1,4 mg, 4,5% ) se preparó mediante el acoplamiento de ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)propanoico y 7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-amina de una manera similar a como se describe para el ejemplo 1. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,15 (s a, 2H), 7,94-7,81 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,67-7,51 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,24-7,15 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,85 (s a, 2H), 4,41-4,30 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 1H), 2,92 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H) un Me bajo el disolvente. LCMS m/z = 500,9 (M+H).+ Pureza por HPLC 95,9 % con un tiempo de retención de 1,91 min. [Método A]
Ejemplo 107. 2-(4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
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El ejemplo 107 (3,3 mg, 6,8 % de rendimiento) se preparó de una manera similar a la del ejemplo 3 sustituyendo el intermedio 6 por el intermedio 5. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 58,23-8,11 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8 ,5 Hz, 2H), 7,78 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,69 (s a, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 1,23 (s, 6H). LCMS m/z = 493,0 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,39 min. [Método B]
Ejemplo 108. 2-(4-(2-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
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E tap a 1. A 7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-amina, bromhidrato (0,22 g, 0,70 mmol) en agitación en DCM (5 ml) se le añadió BBr3 (0,702 ml, 0,702 mmol). Después de 72 h,
La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó mediante la adición de K2CO3 acuoso y MeOH, se filtró y se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando DCM/MeOH al 0-10 % como eluyentes para proporcionar 2-amino-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-7-ol (0,22 g) en forma de un sólido de color pardo claro. LCMS (ESI) m /z : 218,8 (M+H).+
E ta p a 2. Se preparó 1-((2-amino-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-7-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (0,12 g, 61 %) a partir de 2-amino-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-7-ol de una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,66-7,62 (m, 1H), 6,87-6,79 (m, 2H), 4,91 (s a, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,44-2,24 (m, 1H), 1,38 (s, 6H), LCMS (ESI) m /z : 290,9 (M+H).+
El ejemplo 108 (4,3 mg, 8,4%) se obtuvo mediante el acoplamiento de 1-((2-amino-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-7-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol y ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acético como se describe en el ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,20-8,10 (m, 2H), 7,84 (s a, 1H), 7,76 (s a, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,90-6,83 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 1H), 4,78 (s a, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 7H), picos ocultos bajo el pico de agua. LCMS m/z = 545,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 99 % con un tiempo de retención de 1,59 min. [Método B]
Ejemplo 109. 2-(4-(2-((6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
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El ejemplo 109 (5,2 mg, 11 %) se preparó como se ha descrito anteriormente para el ejemplo 3 sustituyendo el intermedio 6 por el intermedio 5. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,23-8,12 (m, 2H), 7,79 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,21 (s a, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,27-1,15 (m, 8H); LCMS m/z = 493,0 (M+H),+ pureza por HPLC 97 % con un tiempo de retención de 1,32 min. [Método B]
Ejemplo 110. 2-(2-fluoro-4-(2-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
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E tap a 1. A 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina (0,23 g, 1,4 mmol) en AcOH (3 ml) se le añadió HBr al 48 % (1,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 48 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml) para proporcionar amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ol, bromhidrato (0,30 g, 36 % de rendimiento) sólido de color pardo. Lc Ms m/z = 151.1 (M+H).+
E ta p a 2. Se preparó 1-((2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (23 mg, 23 % de rendimiento) a partir de bromhidrato de amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ol de una manera similar a la descrita para el ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 88,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,4, 2,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,34 (dt, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 6H). LCMS m/z = 223.1 (M+H).+
E ta p a 3. El ejemplo 110 (7,0 mg, 12 % de rendimiento) se obtuvo de una manera similar a la descrita para el ejemplo 8 usando el intermedio 2 y 1-((2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol. RMN 1H (500 m Hz , DMSO-da) 810,95 (s a, 1H), 8,65 (s a, 1H), 8,27-8,14 (m, 2H), 7,82 (s a, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,44-7,29 (m, 2H), 7,28­ 7,17 (m, 2H), 7,06 (s a, 1H), 6,78 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 1,23 (s, 6H). LCMS m/z = 495,3 (M+H).+ Pureza por HPLC 99 % con un tiempo de retención de 1,05 min. [Método A]
Ejemplo 111. 2-(4-(2-((1 -(2,2-difluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
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E tap a 1. Al intermedio 5 (0,8 g, 3 mmol) en MeOH (25 ml) se le añadió exceso de cloruro de tionilo (1,5 ml, 21 mmol). Después de 24 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc como eluyentes para proporcionar (0,30 g, 35 %) 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetato de metilo LCMS (ESI) m /z : 304,8 (M+H).+
E tap a 2. A 1-(2,2-difluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (15 mg, 0,076 mmol) y 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetato de metilo (28 mg, 0,091 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió trimetilaluminio (0,11 ml, 0,23 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó con irradiación con microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se inactivó mediante la adición de TFA y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar (1,9 mg, 4,1 %) del ejemplo 111.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,18 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,66-7,44 (m, 2H), 7,44-7,12 (m, 6H), 4,69-4,55 (m, 2H), 3,71 (s a, 2H). LCMS m/z = 470,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,19 min. [Método B]
Ejemplo 112. 2-(2-cloro-4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000094_0001
El ejemplo 112 (4 mg, 7 % de rendimiento) se fabricó de una manera similar a la del ejemplo 108 sustituyendo el intermedio 4 por el intermedio 5. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,39-8,07 (m, 2H), 7,79 (d a, J = 12,8 Hz, 2H), 7,64 (d a, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d a, J = 13,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,24 (dd a, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 7,05 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03-3,84 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,21 (s, 6H), LCMS m/z = 526,9 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,45 min. [Método A]
Ejemplo 113. 2-(2-doro-4-(2-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000094_0002
El ejemplo 113 (2 mg, 3 % de rendimiento) se fabricó de una manera similar a la del ejemplo 108 sustituyendo 1-((2-amino-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-7-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol por 1-((2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,39-8,07 (m, 2H), 7,79 (d a, J = 12,8 Hz, 2H), 7,64 (d a, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d a, J = 13,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,24 (dd a, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 7,05 (d a, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03-3,84 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 1,21 (s, 6H), LCMS m/z = 579,2 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,69 min. [Método A]
Ejemplo 114. 2-(2-fluoro-4-(2-(6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida (no de acuerdo con la invención)
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E tap a 1. Se obtuvo 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)indolin-1-carboxilato de tere-butilo (0,12 g, 0,40 mmol, 94% de rendimiento) en forma de un aceite transparente de una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, sustituyendo 6-hidroxiindolin-1-carboxilato de tere-butilo por 2-aminobenzo[d]tiazol-5-ol). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,65-7,45 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 4,07-3,94 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,04 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,16 (s a, 1H), 1,59 (s a, 9H), 1,35 (s, 6 H), LCMS (ESI) m /z : 308,1 (M+H).+
E tap a 2. A 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)indolin-1-carboxilato de tere-butilo (0,12 g, 0,40 mmol) en DCM se le añadió exceso de HCl 4 N en dioxano (5 ml) y se dejó en agitación 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(indolin-6-iloxi)-2-metilpropan-2-ol, HCl (98 mg, 100 % de rendimiento) en forma de una película oscura. LCMS (ESI) m /z: 208,1 (M+H).+
E tap a 3. 1-(indolin-6-iloxi)-2-metilpropan-2-ol, Se acopló HCl a ácido 2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acético, HCl como se describe en el ejemplo 3 para proporcionar el ejemplo 114 (4 mg, 11 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,23-8,13 (m, 2H), 7,88 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 19,1, 8,2 Hz, 2H), 6,57 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,95-3,86 (m, 2H), 3,21-3,03 (m, 2H), 1,17 (s, 6 H). LCMS m/z = 480,3 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,48 min. [Método A]
Ejemplo 115. 2-(2-cloro-4-(2-((5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000095_0001
Al intermedio 4 (28 mg g, 0,090 mmol) y 5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (17 mg, 0,090 mmol) se le añadió 1 ml de DCM seguido de piridina (7,8 μl, 0,090 mmol) y POCh (9 μl, 0,09 mmol). Después de agitar durante 24 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió con NaHCO3 sat. (2 ml) y EtOAc (3 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y al residuo se le añadió exceso de K2CO3 (54 mg, 0,38 mmol), algunas escamas de MgO y DMSo (0,3 ml). A la mezcla de reacción se le añadió H 2O2 (0,040 ml, 0,38 mmol). Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de bisulfito sódico ac. (2 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml). Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar (3,1 mg, 5,0 % de rendimiento) del ejemplo 115. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87-7,73 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,33-7,20 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,82 (s, 2H). LCMS m/z = 496,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,55 min. [Método B]
Ejemplo 116. 2-(2-cloro-4-(2-((7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000095_0002
El ejemplo 116 (4,3 mg, 7,2 % de rendimiento) se preparó de una manera similar a la descrita para el ejemplo 115 sustituyendo 7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-amina, HBr por 5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,28-8,12 (m, 2H), 7,87-7,73 (m, 2H), 7,60-7,50 (m, 2H), 7,41-7,28 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 1H), 6,96-6,60 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,93-2,82 (m, 2H). LCMS m/z = 521,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 100 % con un tiempo de retención de 1,87 min. [Método B]
Ejemplo 117. 2-(2-metoxi-4-(2-((5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000096_0001
E ta p a 1 A 2-cloronicotinonitrilo (0,31 g, 2,2 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetato de etilo (0,50 g, 2,2 mmol) y K2CO3 (0,70 g, 4,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y el sólido resultante se recogió y secó al vacío para proporcionar 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-metoxifenil)acetato de etilo (55 mg, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. LCMS (ESI) m/z: 313,1 (M+H).+ RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,30 (dd, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 4,21 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,38-1,27 (m, 3H).
E ta p a 2. A 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-metoxifenil)acetato de etilo (50 mg, 0,16 mmol) y 5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (0,032 g, 0,18 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió Me3Al (0,24 ml, 0,48 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se calentó con irradiación con microondas a 120 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl 1 N (2 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 2 ml) y las capas orgánicas se lavaron con NaHCO3 sat. y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-metoxifenil)-N-(5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)acetamida LCMS (ESI) m /z : 447,1(m H).+
E tap a 3. 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-metoxifenil)-N-(5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)acetamida se convirtió en la carboxamida 117 como se describe en el ejemplo 115 y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar ejemplo 117 (2,3 mg, 2,3% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,20 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 3H), 7,04-6,88 (m, 2H), 3,88-3,78 (m, 5H), 3,68 (s, 3H) LCMS m/z = 465,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 95 % con un tiempo de retención de 1,49 min. [Método A]
Ejemplo 118. 2-(4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[dltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-metoxifenoxi)nicotinamida
Figure imgf000096_0002
El ejemplo 118 (2,6 mg, 4,0 % de rendimiento) se preparó de una manera similar a la descrita para el ejemplo 115 sustituyendo 1-((2-aminobenzo[d]tiazol-5-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (ejemplo 3, etapa 1) por 5-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,20 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 8,14 (d a, J = 3,0 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,64 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2 ,2 Hz, 1H), 7,25 (s a, 1H), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,05 (dd a, J = 8,7, 2 ,4 Hz, 1H), 6,97 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (s a, 1H), 3,17 (s, 1H), 1,21 (s, 6H). LCMS m/z = 522,9 (M+H).+ Pureza por Hp Lc 95 % con un tiempo de retención de 1,42 min. [Método B]
Ejemplo 119. 2-(2-bromo-4-(2-((7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000097_0001
E tap a 1. A 2-cloronicotinonitrilo (3,4 g, 24 mmol) en DMSO (20 ml) se le añadió ácido 2-(3-bromo-4-hidroxifenil)acético (5,6 g, 24 mmol) y K2CO3 (7,4 g, 53 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 24 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua, se acidificó con HCl, se filtró para proporcionar ácido 2-(3-bromo-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético (7,8 g, 96% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,32 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H). LCMS (ESI) m/z: 333-334,9 (M+H).+
E tap a 2. A una suspensión de ácido 2-(3-bromo-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acético (0,8 g, 2,5 mmol) en DCE (5 ml) se le añadió cloruro de tionilo (1,8 ml, 24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-(3-bromo-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acetilo (0,88 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. LCMS (ESI) m/z: 346-348,9 (M+H)+ para el éster metílico.
E tap a 3. El ejemplo 119 (1,8 mg, 3,0 % de rendimiento) se preparó de una manera similar a la descrita para el ejemplo 8 usando cloruro de 2-(3-bromo-4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)fenil)acetilo y 7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 11,06-10,88 (m, 1H), 8,62 (d a, J = 6,7 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 7,06 (s a, 1H), 6,77 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), LCMS m/z = 496,7 (M+H).+ Pureza por HPLC 98 % con un tiempo de retención de 1,03 min. [Método A]
Ejemplo 120. 2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-5-metoxMH-benzo[c/]imidazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000097_0002
E tap a 1. A 5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,34 g, 2,1 mmol) y 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,4 g, 2 mmol) en DMF (5 ml), enfriados a 0 °C, se les añadió NaH (0,17 g, 4,2 mmol) en aceite y la mezcla de reacción se agitó a ta. Después de 72 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH al 0-10 % para proporcionar 0,2 g de una espuma de color pardo en forma de una mezcla de isómeros. LCMS (ESI) m /z : 228,0 (M+H).+ La purificación de una muestra de 160 mg de esta mezcla de isómeros mediante SFC proporcionó 1-(2,2-difluoroetil)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (27 mg, 25% de rendimiento) y 1-(2,2-difluoroetil)-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (58 mg, 51 % de rendimiento).
E ta p a 2. A una suspensión del intermedio 1 (2,2 g, 8,1 mmol) en DCE (16 ml) se le añadió SOCI2 (5,9 ml, 81 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C. La reacción se hizo transparente y se agitó durante 1 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar cloruro de 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetilo (2,3 g, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
E tap a 3. A cloruro de 2-(4-((3-cianopiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetilo (33 mg, 0,11 mmol) en THF (2 ml) y piridina (28 μl, 0,34 mmol) se le añadió 1-(2,2-difluoroetil)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (26 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se oxidó como se describe en el ejemplo 115 para proporcionar el ejemplo 120 (2,8 mg, 3,8 % de rendimiento); RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,29-8,13 (m, 2H), 7,79-7,69 (m, 1H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,48-7,38 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 7,16 (s a, 1H), 6,86 (d a, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55-6,19 (m, 2H), 4,64-4,56 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 2H). LCMS m/z = 500,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 95 % con un tiempo de retención de 1,18 min. [Método B]
Los ejemplos 121-131 se prepararon como se ha descrito siguiendo el procedimiento general para el ejemplo 8 o el ejemplo 9 y el intermedio 8
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
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Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Ejemplo 134. 2-(4-(2-((7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000106_0001
Se fabricó 2-(4-(2-((7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida 134 (0,17 g, 30% ) mediante el acoplamiento del intermedio 2 con 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, seguido de oxidación con H 2O2 según se describe para el intermedio 8. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 811,18 (s a, 1H), 8,96-8,69 (m, 1H), 8,40-8,15 (m, 3H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,80 (s a, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2h ), 3,83 (s a, 2H), LCm S m/z = 487,1 (M+H).+ Pureza por HPlC 96 % con un tiempo de retención de 1,12 min.
[Método A]
Los ejemplos 135-137 se prepararon siguiendo el procedimiento general usado para el ejemplo 4
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Ejemplo 138. 2-(2-fluoro-4-(2-((6-(1 -metil-1H-pirazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000109_0001
E tap a 1. Se fabricó 2-(4-(2-((6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida (28 mg, 7,0 % de rendimiento) usando un procedimiento similar al del ejemplo 134 sustituyendo 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina por 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina. LCMS m/z = 485-488,1 (M+H).+
E ta p a 2. El ejemplo 138 (1,4 mg, 4,0 % de rendimiento) se fabricó usando una reacción de Suzuki con 2-(4-(2-((6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida y 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como se describe en el ejemplo 4. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,15 (s, 1H), 8,27-8,15 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 2H), 6,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 2,56 (s, 1H). LCMS m/z = 486,9 (M+H).+ Pureza por HPLC 96 % con un tiempo de retención de 0,98 min. [Método A]
Ejemplo 139. 2-(4-(2-((8-(difluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000109_0002
E ta p a 1. A 3-(difluorometoxi)piridin-2-amina (0,20 g, 1,2 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió carbonisotiocianatidato de O-etilo (0,16 ml, 1,4 mmol), después de 2 h, se añadieron EtOH (3 ml), clorhidrato de hidroxilamina (0,4 g, 6 mmol) y DIEA (0,7 ml, 4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C. Después de 48 h, un sólido de color blanco se eliminó por filtración y el filtrado se concentró, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó (MgSO4). La 8-(difluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina se recogió (0,25 g) y se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,43 (s a, 2H), 8,48 (dd, J = 6,7, 1,0 Hz, 1H), 7,72-7,40 (m, 1H), 7,38-7,22 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 7,9, 6,6 Hz, 1H).
E tap a 2. El ejemplo 139 (5,6 mg, 9,5 % de rendimiento) se preparó mediante acoplamiento de 8-(difluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina y el intermedio 2, seguido de oxidación como se describe en el intermedio 8. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,30 (s a, 1H), 8,78 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,25-8,13 (m, 2H), 7,84 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 3,83 (s a, 2H). LCMS m/z = 473,0 (M+H).+ Pureza por HPLC 99 % con un tiempo de retención de 1,08 min. [Método B]
Ejemplo 140. 2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000110_0001
El ejemplo 140 (2,2 mg, 3,5 % de rendimiento) se preparó usando el mismo procedimiento del ejemplo 139 sustituyendo 5-(trifluorometoxi)piridin-2-amina en la etapa 1 por 3-(difluorometoxi)piridin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 89,29 (s a, 1H), 8,21 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (d a, J = 3,6 Hz, 1H), 7,87-7,72 (m, 3H), 7,71 (s a, 1H), 7,63 (s a, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 3,85 (s a, 2H). LCMS m/z = 491,0 (M+H).+ Pureza por HPLC 97 % con un tiempo de retención de 1,40 min. [Método A]
Ejemplo 141 2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((8-(t N fl uorometil)-[1,2,4]tnazolo[1,5-a]μmdm-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000110_0002
El ejemplo 141 (3,5 mg, 5,7 % de rendimiento) se preparó usando el mismo procedimiento del ejemplo 139 sustituyendo 3-(trifluorometil)piridin-2-amina en la etapa 1 por 3-(difluorometoxi)piridin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 811,50 (s a, 1H), 9,17 (d a, J = 6,4 Hz, 1H), 8,33-8,16 (m, 2H), 8,14 (d a, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,48-7,34 (m, 2H), 7,31 (t a, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26 (d a, J = 7,0 Hz, 2H), 3,93 (s a, 2H). LCMS m/z = 475,0 (M+H).+ Pureza por HPLC 96 % con un tiempo de retención de 1,17 min. [Método B]
Ejemplo 142. 2-(2-fluoro-4-(2-((7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000110_0003
El ejemplo 142 (0,6 mg, 1 % de rendimiento) se preparó usando el mismo procedimiento del ejemplo 139 sustituyendo la 4-fluoropiridin-2-amina en la etapa 1 por 3-(difluorometoxi)piridin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,01 (s, 1H), 9,04-8,79 (m, 1H), 8,21 (d a, J = 7,5 Hz, 1H), 8,19 (d a, J = 4,6 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,57 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,14 (td, J = 7,7, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (s a, 2H). LCMS m/z = 425,1 (M+H).+ Pureza por HPlC 97 % con un tiempo de retención de 0,93 min. [Método A]
Ejemplo 143. 2-(4-(2-((7-(benciloxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000111_0001
El ejemplo 143 (1,3 mg, 2% de rendimiento) se preparó mediante un procedimiento similar al del ejemplo 139 sustituyendo 4-(benciloxi)piridin-2-amina en la etapa 1 por 3-(difluorometoxi)piridin-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,70 (d a, J = 7,3 Hz, 1H), 8,26-8,16 (m, 2H), 7,84 (s a, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,53 (d a, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 (t a, J = 7,3 Hz, 2H), 7,44-7,31 (m, 4H), 7,30-7,17 (m, 3H), 6,86 (dd a, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,93 (s, 2H). LCMS m/z = 513,2 (M+H).+ Pureza por HPLC 94 % con un tiempo de retención de 1,45 min. [Método B]
Ejemplo 144. 2-(4-(2-((1-(ddopropNmetil)-6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000111_0002
E ta p a 1. A 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (0,60 g, 2,5 mmol) en THF (2 ml), enfriado a 0 °C, se le añadió ciclopropilmetanamina (0,19 g, 2,7 mmol) y DIEA (0,5 ml, 3,0 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetona (3 ml)/agua (1,5 ml), se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente NH4Cl (0,70 g, 12 mmol) y cinc (1,6 g, 25 mmol). El cinc se eliminó por filtración, la acetona se concentró a presión reducida. La capa acuosa se repartió con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (Na2SO4). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH al 0-10 % para proporcionar 5-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina (0,40 g, 67 % de rendimiento) en forma de un aceite oscuro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,88-6,71 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,33 (d a, J = 7,7 Hz, 1H), 3,79-3,40 (m, 1H), 3,08-2,84 (m, 2H), 1,13-0,99 (m, 1H), 0,71-0,54 (m, 2H), 0,40-0,12 (m, 2H).
E ta p a 2. 5-bromo-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina (0,40 g, 1,7 mmol) y bromuro ciánico (0,26 g, 2,5 mmol) se agitaron en MeOH (6,6 ml)/H2O (1,6 ml) durante 18 h. Los disolventes se redujeron a presión reducida y después se inactivaron mediante la adición de hidróxido de amonio. Después de diluir con agua, se eliminó un sólido de color pardo oscuro por filtración para proporcionar 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,36 g, 83 % de rendimiento). LCMS (ESI) m /z : 265-267,9 (M+H).+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,41 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,32-1,12 (m, 1H), 0,63-0,25 (m, 4H).
E tap a 3. El intermedio 5 se acopló con 6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar 2-(4-(2-((6-bromo-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida (72 mg, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. LCMS (ESI) m /z: 537­ 539,9 (M+H).+
E ta p a 4. El ejemplo 144 (4,0 mg, 21 % de rendimiento) se fabricó de una manera similar a la del ejemplo 4. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,39-8,08 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (s a, 2H), 7,72 (s a, 1H), 7,42 (s a, 2H), 7,37-7,27 (m, 2H), 7,23 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 4,03 (d a, J = 7,6 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,33 (m, 1H), 0,47 (s a, 4H). LCMS m/z = 540,1 (M+H).+ Pureza por HPLC 99 % con un tiempo de retención de 1,19 min. [Método B]
Ejemplo 145. 2-(4-(2-((1-(ddopropNmetil)-6-(dimetilfosforM)-1H-benzo[d]imidazol-2-N)ammo)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000112_0001
2-(4-(2-((6-bromo-1-(cidopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida (32 mg, 0,060 mmol), óxido de dimetilfosfina (46. mg, 0,60 mmol) y TEA (25 μl, 0,18 mmol) se combinaron en acetonitrilo (2,3 ml) y se desgasificaron con una corriente de N2. Después de purgar durante 5 min, se añadió (Ph3P)4Pd (0) (7 mg, 6 μmol) y la mezcla de reacción se calentó con irradiación con microondas a 120 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar el ejemplo 145 (14 mg, 35 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DIVISOR) 88,21 (d a, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 (s a, 1H), 7,86 (d a, J = 10,7 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,59 (d a, J = 5,8 Hz, 2H), 7,44-7,28 (m, 2H), 7,23 (d a, J = 5,4 Hz, 2H), 4,05 (s a, 2H), 3,96-3,64 (m, 2H), 2,55 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,30 (s a, 1H), 0,47 (d a, J = 7,6 Hz, 3H), 0,32 (s a, 1H), LCMS m/z = 536,1 (M+H).+ Pureza por HPlC 100 % con un tiempo de retención de 1,09 min. [Método A]
Los ejemplos 146-150 a continuación se prepararon siguiendo el procedimiento general usado para el ejemplo 145
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Ejemplo 151. 2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000116_0001
E ta p a 1. A 1-(6-metilpiridin-2-il)propan-1-ona (0,30 g, 2,0 mmol) y AcOH (3 ml), calentados a 90 °C, se les añadió Br2 (0,10 ml, 2,0 mmol) en AcOH (1 ml). Después de 1 h, los disolventes se eliminaron a presión reducida y se añadieron EtOH (15 ml) y tiourea (0,15 g, 2,01 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 72 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió con NH4OH 0,1 M (20 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina (0,30 g, 74 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,68-7,51 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 4,91 (s a, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). LCMS (ESI) m /z : 206,0 (M+H).+
E ta p a 2. El ejemplo 151 (6 mg, 8 % de rendimiento) se fabricó usando BOP para acoplar el intermedio 5 y 5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-amina como se describe en el ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 12,38 (s, 1H), 8,28-8,13 (m, 2H), 7,83 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,77-7,66 (m, 2H), 7,48-7,31 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,16 (d a, J = 6,7 Hz, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), LCMS m/z = 478,1 (M+H).+Pureza por HPLC 95 % con un tiempo de retención de 1,62 min. [Método A]
Ejemplo 152. Preparación 2-(4-(2-((1-(cidobutilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000116_0002
E ta p a 1. Se añadieron KOH (105 mg, 1,88 mmol) y (bromometil)ciclobutano (0,21 ml, 1,9 mmol) a una solución de 2-aminobenzoimidazol (250 mg, 1,87 mmol) en acetona (10 ml) y se calentó a 60 °C durante 8 h y después se dejó enfriar a ta. Después de agitar durante 48 h, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (DCM al 100 % a MeOH al 10 %/DCM al 90 %) para dar 1 -(ciclobutilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 87,17-7,05 (m, 2H), 6,93-6,81 (m, 2H), 6,33 (s, 2H), 4,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80-2,66 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 6 H). LCMS m/z = 202.0 (M+H).+
E ta p a 2. El intermedio 2 (72 mg, 0,25 mmol) se añadió a una solución de 1-(ciclobutilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (50 mg, 0,20 mmol) y piridina (60 μl, 0,70 mmol) en THF a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de agitar durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (DCM al 100 % a MeOH al 10 %/DCM al 90 %) para dar un sólido de color castaño. El nitrilo se hidrolizó a la amida primaria de manera similar a la descrita en el ejemplo 8 para proporcionar el ejemplo 152 (25 mg, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,21-8,15 (m, 2H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,42-7,29 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 2H), 4,29 (s a, 2H), 3,89 (s a, 2H), 2,80 (dt, J = 15,1, 7,5 Hz, 1H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 4H). LCMS m/z = 474,0 (M+H).+ Pureza por HPLC: 98 % con un tiempo de retención de 8,37 min. [Método C].
Ejemplo 153. 2-(2-fluoro-4-(2-((1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-fenoxi)nicotinamida
Figure imgf000117_0001
E tap a 1. Se preparó 1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (110 mg, 34 %) de una manera similar a la descrita para la etapa 1 del ejemplo 152 sustituyendo (bromometil)ciclobutano por 2-bromopropano. LCMS m/z = 176.1 (M+H).+
E ta p a 2. Se preparó 2-(2-fluoro-4-(2-((1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-fenoxi)nicotinamida 153 (49 mg, 13 %) de una manera similar a la del ejemplo 152 sustituyendo 1-(ciclobutilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina por 1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,20-8,16 (m, 2H), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,62 (s a, 1H), 7,39-7,30 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 2H), 5,04-4,96 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,58 (s, 3H). LCMS m/z = 448,0 (M+H).+ Pureza por HPlC: 93 % con un tiempo de retención de 7,49 min. [Método C].
Los ejemplos 154-177 se prepararon siguiendo el procedimiento general usado para el ejemplo 152.
Figure imgf000118_0001
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Ejemplo 178. 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2 -fluorofenoxi)nicotinamida
Figure imgf000130_0001
E ta p a 1. Una mezcla de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,0 g, 6,4 mmol), (bromometil)benceno (0,80 ml, 7,0 mmol), K2CO3 (2,6 g, 19 mmol) y TBAI (16 mg, 0,050 mmol) se añadió a DMF (15 ml) y se agitó a ta. Después de agitar durante 18 h, se añadió agua (75 ml) y los sólidos resultantes se recogieron mediante filtración al vacío, se lavaron con agua y se secaron para dar 4-(benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno en forma de un sólido de color amarillo (1,5 g, 95 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,16 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 13,6, 2,6 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,30-5,26 (m, 2H). LCMS m/z = 248.1 (M+H).+
E ta p a 2. 4-(benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno (869 mg, 3,52 mmol), ciclopropilmetanamina (250 mg, 3,52 mmol) y Cs2COa (1,1 g, 3,5 mmol) se añadieron a ACN (15 ml) y se irradiaron a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El intermedio se disolvió en EtOH (30 ml) y se trató con NH4Cl (0,90 g, 18 mmol) en agua (15 ml). La solución se calentó a 60 °C antes de añadir Zn (3,4 g, 53 mmol). Después de 2 h, la mezcla se dejó enfriar a ta, se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal para dar el producto deseado (396 mg, 42 %). LCMS m/z = 269.1 (M+H).+
E tap a 3. A una solución de 5-(benciloxi)-N1-(ciclopropilmetil)bencen-1,2-diamina (0,40 g, 1,5 mmol) en MeOH (6 ml) y agua (1,5 ml), se le añadió bromuro ciánico (0,171 g, 1,62 mmol) y se agitó a ta. Después de 18 h, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 9 mediante la adición de NH4OH conc. y se diluyó con agua (75 ml). El sólido resultante se recogió y se secó mediante filtración al vacío para dar 6-(benciloxi)-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina en forma de un sólido de color rojizo-anaranjado. LCMS m/z = 294.0 (M+H).+
E ta p a 4. A una solución de 6-(benciloxi)-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (200 mg, 0,682 mmol) en THF (15 ml), se le añadió TEA (0,095 ml, 0,68 mmol) y BOC-anhídrido (0,24 ml, 1,0 mmol). Después de agitar durante 18 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH, se trató con Pd/C (145 mg) y se sometió a atmósfera de hidrógeno (379,212 kPa (55 psi)). Después de 2 h, la suspensión se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró para dar (1-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo (150 mg, 71 %). LCMS m/z = 304.1 (M+H).+
E ta p a 5. Se fabricó (1-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo de una manera similar a la de la etapa 1 del ejemplo 3 a partir de (1-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo. El material se llevó a la reacción siguiente sin más purificación. LCMS m/z = 376.1 (M+H).+
E tap a 6. Se disolvió (1-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo (24 mg, 0,060 mmol) en HCl (4,0 M en dioxano) (320 μl, 1,28 mmol) y se agitó a ta. Después de 1 h, se añadió más HCl (4,0 M en dioxano) (320 μl, 1,28 mmol) y una gota de HCl (conc.) y la agitación continuó. Después de agitar durante un total de 6 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se colocó a alto vacío durante 14 h. La sal HCl de 1-((2-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol se llevó a la reacción siguiente reacción sin más purificación. LCMS m/z = 276.1 (M+H).+
E ta p a 7. Se preparó la 2-(4-(2-((1-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida del ejemplo 178 (4,9 mg, 11 %) de una manera similar a la del ejemplo 152 reemplazando 1-(ciclobutilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina por sal HCl de 1-((2-amino-1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,18-8,12 (m, 2H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 6,96 (d a, J = 8,9 Hz, 1H), 4,19-4,12 (m, 2H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 1,29-1,16 (m, 8H), 0,52-0,39 (m, 4H). LCMS m/z = 548,3 (M+H).+ Pureza por HPLC: 96 % con un tiempo de retención de 1,54 min. [Método A].

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula (II):
Figure imgf000132_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre halógeno y alquilo C-i-a;
R5 es un heterociclo de 4-15 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-4 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2V C O 2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1.4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1.4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.
4), -NHCO2(CH2) 2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2) 2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^ .4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2) 2OH, -SO2NH(CH2) 2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, C(O)alquilo C1-4, -(CH2)nC(O)NRaRa, C(O)O-alquilo, SO2alquilo, SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1.4), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)(2-4)NRaRa, -(CH2)n-heterociclo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos por 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1.
4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contienen átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido por 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1, 2 , 3 y 4;
p, en cada caso, se selecciona independientemente entre 0 , 1 y 2 ;
o
un compuesto que tiene la fórmula (III):
Figure imgf000133_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl, Br y Oalquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000133_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2) 2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2) 2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -P(=O)(alquilo C1-3)2, -SO2alquilo C1.4, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2) 2OH, -SO2NH(CH2) 2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, - NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -CO-carbociclo, -CO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n-SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CN, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)ncarbociclo, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)nNRaRa, NRaCO2(alquilo C1.4), S(O)palquilo C1.4, -(CR10R10)n-carbociclo, -(CR10R10)nheterociclo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
R10 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos por 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.
4-N(alquilo ^ .4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contienen átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido por 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1.4 y -NHCO(alquilo C1.4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1, 2 , 3 y 4; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
2. El compuesto (II) de la reivindicación 1, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F, Cl y Br;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1-4), -NHCO2(CH2) 2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2) 2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo ^ .4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1.4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2) 2OH, -SO2NH(CH2) 2O(alquilo C1-4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9; y
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CF3, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1.4), CONH2, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCONH2, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)(2-4)NH2, -(CH2)n-heterociclo de 4-10 miembros.
3. El compuesto (II) de la reivindicación 2, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F y Cl;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000137_0001
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, un carbociclo y un heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y -(CH2)n-cicloalquilo C3-6; y
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, CHF2, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO2H, CO2(alquilo C1-4) y CONH2.
4. El compuesto (II) de la reivindicación 3, o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, Me, Et, OMe, OEt, OCH2C(CH2)2OH,
Figure imgf000137_0002
y
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, OH, CHF2, CF3, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (III):
Figure imgf000137_0003
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl, Br y Oalquilo C1-4;
R4 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000137_0004
Figure imgf000138_0001
y
Figure imgf000138_0002
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de H, =O, NO2, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO(alquilo C1-4), -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(alquilo C1-4), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(alquilo C1-4), -NHCOCF3, -NHCO2(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2) 2O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2)3O(alquilo C1.4), -NHCO2(CH2) 2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(alquilo C1-4), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(alquilo C1.4), -P(=O)(alquilo C1-3)2, -SO2alquilo C1.4, -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, -SO2NH(CH2) 2OH, -SO2NH(CH2) 2O(alquilo C1.4), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-carbociclo, -O(CH2)n-heterociclo, -NHCO-carbociclo, -NHCO-heterociclo, -CO-carbociclo, -CO-heterociclo, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR8, O y S(O)p, en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
R8, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -(CH2)n-C(O)alquilo C1.4, -(CH2)n-C(O)carbociclo, -(CH2)n-C(O)heterociclo, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-C(O)O-alquilo, -(CH2)n-C(O)O-carbociclo, -(CH2)n-C(O)O-heterociclo, -(CH2)n-SO2alquilo, -(CH2)n-SO2carbociclo, -(CH2)n-SO2heterociclo, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-carbociclo y -(CH2)n-heterociclo, en donde dichos alquilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 R9;
como alternativa, R8 y R8 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros sustituido con 0-4 R9;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, OH, NO2, CHF2, CN, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CH2OH, CO(alquilo C1-4), CO2H, CO2(alquilo C1-4), -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -O(CH2)ncarbociclo, -O(CH2)nheterociclo, -O(CH2)nNRaRa, NRaCO2(alquilo C1.4), S(O)palquilo C1.4, -(CR10R10)n-carbociclo, -(CR10R10)nheterociclo de 4-10 miembros, en donde dichos alquilo, alcoxilo, carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-4 Rb;
R10 se selecciona entre H y alquilo C1-4;
Ra, en cada caso, se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1.4), COCF3, CO2(alquilo C1.4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1.4), Rc, CO2Rc y CONHRc; como alternativa, Ra y Ra se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros, en donde dichos alquilo, alquileno y heterociclo están sustituidos por 0-4 Rb; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1.4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1.4), CONH2, -CONH(alquilo C1.4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1.4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1.
4-N(alquilo ^ .4)2, -alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1.4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;
Rc, en cada caso, se selecciona independientemente de -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)nheterociclo de 5 a 6 miembros que contienen átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido por 0-2 Rd; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente de =O, halógeno, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;
n, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1, 2 , 3 y 4; y
p, en cada caso, se selecciona independientemente de 0 , 1 y 2.
6. El compuesto de la reivindicación 5 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl y OCH3;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000139_0001
R7 se selecciona entre H, alquilo C1-3 sustituido con halógeno,
Figure imgf000139_0002
y
Figure imgf000139_0003
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halógeno;
R9 se selecciona entre F, Cl, Cn , alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, NHCOOalquilo C1.
4, SO2alquilo C1-3 y
Figure imgf000140_0001
y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 5 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F, Cl y OCH3;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000140_0002
R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 R9, CN, CO2alquilo C1-4, P(=O)(alquilo C1-3)2, SO2alquilo C1-4,
Figure imgf000140_0003
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9;
R9 se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rb, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 Rb, CO2(alquilo C1.4), CONH2, NHCO2(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 5 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona independientemente entre F, Cl y OCH3;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000140_0004
y
Figure imgf000140_0005
R7 se selecciona entre H, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 R9, CO2alquilo C1-4, CONH2, P(=O)(alquilo C1-3)2, SO2alquilo C1.3,
Figure imgf000141_0001
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9;
R9 se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rb; alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 Rb, CO2(alquilo C1.4), CONH2, NHCO2(alquilo C1.3), cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 5 o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2 se selecciona entre F, Cl y OCH3;
R5 es
Figure imgf000141_0002
R7 se selecciona entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9, alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 R9, CO2alquilo C1.4, CONH2, P(=O)(alquilo C1-3)2, SO2alquilo C1-3y
Figure imgf000141_0003
R8 se selecciona entre H y alquilo C1-3 sustituido con 0-4 R9;
R9 se selecciona entre halógeno, OH, CN, alquilo C1-3 sustituido con 0-4 Rb; alcoxi C1-3 sustituido con 0-4 Rb, CO2(alquilo C1.4), CONH2, NHCO2(alquilo C1-3), cicloalquilo C3-6, fenilo y heterociclo; y
Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre OH y halógeno.
10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en terapia.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
2-(2-fluoro-4-(2-((7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((1-(ciclopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-clorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(pirazin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-metil-5-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-(5-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-metil-4-feniltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((4-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
(4-(2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamido)-5-metiltiazol-4-il)piridin-2-il)carbamato de metilo; 2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((4-(1-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((4-ciclobutil-5-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((5-(3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(1,3,4-trimetil-1H-pirazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(2-fluoro-4-(2-((5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida; 2-(2-fluoro-4-(2-((5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-(l-(metil-d3)-1H-pirazol-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(2-fluoro-4-(2-((4-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(pirimidin-5-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-5-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(2-fluoro-4-(2-((4-(6-metoxipiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(piridin-4-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(6-cianopiridin-2-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-ciclopropil-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-(4-(isopropilsulfonil)fenil)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(3-cloro-4-metilfenil)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(3,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-oxo-2-((4-feniltiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-oxo-2-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-metil-4-feniltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-oxo-2-((4-(2-oxo-2H-cromen-5-il)tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-oxo-2-((4-(3-(trifluorometoxi)fenil)tiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(3-cianofenil)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(3-fluorofenil)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acetamido)benzo[d]tiazol-5-carboxilato de metilo;
2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acetamido)benzo[d]tiazol-6-carboxamida;
2-(4-(2-((6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-oxo-2-((5-(propilsulfonil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acetamido)benzo[d]tiazol-6-carboxilato de metilo;
2-(4-(2-((5-ciano-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-benzoil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-cloro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)fenil)acetamido)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metilo;
2-(4-(2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((6-(metilsulfonil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-oxo-2-((4-(m-tolilamino)quinazolin-6-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4-(4-fluorofenil)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-bencil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-clorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((4-(2-fluorofenil)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((4-(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(2-doro-4-(2-((8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((8-metoxi-[1,2,4|triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(piridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(2-metilpirimidin-4-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-cidopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(3,4-dimetoxibencil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((8-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(piridin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((4,5-dimetiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((3-cidopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((4-(2-fluoropiridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((4-(6-fluoropiridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((4-(6-doropiridin-3-il)-5-metiltiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(1-((7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((7-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(2-doro-4-(2-((5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((7-metoxi-4,5-dihidronafto[1,2-d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-metoxi-4-(2-((5-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-metoxifenoxi)nicotinamida;
2-(2-bromo-4-(2-((7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-5-iTietoxMH-benzo[d]iiTiidazol-2-il)aiTiino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)mcotmaiTiida; 2-(2-doro-4-(2-((5-(difluorometoxi)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1H-indazol-3-il)amino)-2-oxoetil)-2-dorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-6-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((7-metoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((5-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((6-fluoro-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((6-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((6,7-dimetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5,6-dimetil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((7-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-(1-(difluoroiTietil)-1H-pirazol-4-ilH1,2,4]tnazolo[1,5-a]pindin-2-il)aiTiino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(2-fluoro-4-(2-((6-(l-metil-1H-pirazol-5-il)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((8-(difluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((6-(trifluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((8-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((7-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((7-(benciloxi)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((l-(ddopropNiTietil)-6-(1-iTietiMH-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]iiTiidazol-2-il)aiTiino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(ddopropilmetil)-6-(dimetilfosforil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-
fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(dimetilfosforil)benzo[d]tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(dimetilfosforil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((5-(dimetilfosforil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((6-(dimetilfosforil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-6-(dimetilfosforil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((5-metil-4-(6-metilpiridin-2-il)tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(cidobutilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((1-isopropil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-benzo[d]-imidazol-2-il)-amino)etil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-fluoro-4-(2-((1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-fenoxi)nicotinamida;
2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamido)-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida; 2-(2-fluoro-4-(2-((6-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]-imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-(4-((3-carbamoilpiridin-2-il)oxi)-3-fluorofenil)acetamido)-1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]-imidazol-6-carboxamida; 2-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-((1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)etil)-fenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-6-metoxi-1H-benzo[d]-imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-5-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-4-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((6-(benciloxi)-1-(cidopropilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida; 2-(2-doro-4-(2-((1-(cidopropilmetil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((1-(cidopropilmetil)-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-doro-4-(2-((1-(cidopropilmetil)-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(4-(2-((1-(ciclopropilmetil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-ii)amino)-2-oxoetii)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((1-(ciclopropilmetil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida;
2-(2-cloro-4-(2-((1-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)fenoxi)nicotinamida; o
2-(4-(2-((1-(cidopropilmetil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-fluorofenoxi)nicotinamida;
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos asociados a la actividad aberrante de Rho cinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, trastornos neuropáticos, trastornos oncológicos y un trastorno autoinmunitario.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, vasculopatía periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.
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