ES2829550T3

ES2829550T3 - Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK

Info

Publication number: ES2829550T3
Application number: ES17739834T
Authority: ES
Inventors: Rajeev Bhide; Mandar Bodas; Pravin Shirude; Sharanabasappa Patil; Tarun Maishal; Kamalraj Thiyagarajan; Kumaresan Chinnakotti; Peter Glunz
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2021-06-01
Anticipated expiration: 2037-07-06
Also published as: JP2019520396A; CN109661396B; EP3481828B1; US20190300528A1; EP3481828A1; KR20190025683A; US10787450B2; CN109661396A; JP7155102B2; KR102449652B1; WO2018009627A1

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Formula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo y heterociclilo, cada uno sustituido con 1-3 R5; J1, J2, J3 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4; con la condicion de que no mas de dos de J1, J2, J3 y J4 sean N; Q se selecciona independientemente entre N y CR10; L se selecciona independientemente entre -(CR6R7)n- y NR10; siempre que cuando Q es N, L es - (CR6R7)n- y cuando Q es CR10, L es NR10; K, en cada caso, se selecciona independientemente entre N, CR1 y CR2; R1, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - (CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, - (CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, - (CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y - (CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, - (CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pN RaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, - (CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRa-Ra, - (CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R8 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 R9; R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, - (CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRa-Ra, - (CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re; R10 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, - (CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y - (CH2)rNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; n se selecciona independientemente entre 1 y 2; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4; siempre que (1) cuando R9 es -C(=O)NRaRa, uno de Ra es H o alquilo C1-6, entonces el otro Ra no es -(CH2)r-5- tetrazolilo o -(CH2)r-5-(2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo); (2) cuando R9 es -C(=O)NRaRa, uno de Ra es H o alquilo C1-6, y el otro Ra es alquilo C1-6 sustituido con 1 Re, entonces Re no es -5-tetrazolilo o 5-(2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo).

Description

DESCRIPCIÓN

Ureas cíclicas espiro-condensadas como inhibidores de ROCK

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas ureas cíclicas espiro-condensadas, a composiciones que las contienen y a usos de las mismas, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a la actividad aberrante de la Rho cinasa.

Antecedentes de la invención

La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que juega un papel clave en múltiples rutas de señalización celular. Ro Ck y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en un número de funciones celulares, tales como la organización ACTIN®, adhesión celular, la migración celular y la citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). T ras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.

En la bibliografía hay pruebas considerables de que la ruta de señalización de Rho A/ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. y col., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), norepinefrina (Martínez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.

Estudios adicionales en la bibliografía, algunos usando los inhibidores conocidos de ROCK, fasudil (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)), ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, sugiriendo una conexión para el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). Se demostró que el inhibidor de ROCK, Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.), reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de hipertensión en ratas, incluyendo los modelos de rata espontáneamente hipertensa, rata hipertensa por enfermedad renal y rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque solo tenía un efecto leve sobre la presión sanguínea en ratas de control. Esto refuerza la conexión entre ROCK e hipertensión.

Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia de genes de una forma negativa dominante de ROCK, suprimió la formación de la neoíntima después de una lesión por globo en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK, Y-27632, también inhibió la formación de la neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se demostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK, fasudil, reducía progresivamente la estenosis coronaria, y que también promovía una regresión de la remodelización constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).

Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus en rata, se demostró que el fasudil reducía tanto la magnitud del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). Se demostró que el inhibidor de ROCK, Y-27632, mejoraba la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva en ratas Dahl sensibles a la sal (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).

Otros estudios animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales incluyendo vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina de pecho (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfunción eréctil (González-Cadavid, N. F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).

En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R. A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de las células inmunitarias de la ruta de señalización de RhoA/ROCK se podría prever que la inhibición de la Rho cinasa también sería beneficiosa para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.

Los estudios anteriores proporcionan pruebas de una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina de pecho, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Adicionalmente, la Rho-cinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo inflamación de las vías respiratorias e hiperreactividad (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)), cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B. K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).

Sigue habiendo una necesidad médica no satisfecha de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Cardiopatías e Ictus de la Asociación Americana del Corazón (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que las enfermedades cardiovasculares representaban el 32,8 % de todas las muertes en los Estados Unidos, representando la cardiopatías coronarias 1 de cada 6 muertes en total en los Estados Unidos. Contribuyendo a estas cifras, se descubrió que aproximadamente el 33,5 % de la población adulta de los Estados Unidos era hipertensa y se estimó que en 2010, 6,6 millones de adultos en Estados Unidos tendrían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar de la cantidad de medicaciones disponibles para tratar las enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés cardiovascular diseases), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.

Hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véanse, por ejemplo, los documentos US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1, y Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)). Los informes también incluyen los documentos WO2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236 y WO2016/144936, todos los cuales están asignados al presente solicitante. Sin embargo, el fasudil es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral. Por tanto, sigue habiendo una necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, disfunción eréctil y glaucoma.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevas ureas cíclicas espiro-condensadas que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas a la actividad aberrante de ROCK.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en terapia.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada a la actividad aberrante de ROCK.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada en un paciente que necesita dicho tratamiento. Los ejemplos de tales enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina de pecho, disfunción eréctil y enfermedad renal.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso que incluyen asma, disfunción eréctil y glaucoma en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, tal como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos parcialmente por Rho cinasa, que incluyen enfermedades fibróticas, oncológicas, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En aún otros aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, a procesos para preparar los compuestos y a productos intermedios anteriormente mencionados usados en estos procesos.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes distintos.

Estas y otras características de la invención se expondrán ampliamente conforme continúe la divulgación.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula (I):

o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde el anillo A se selecciona independientemente entre

el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo y heterociclilo, cada uno sustituido con 1-3 R5; Ji, J2, J3 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4; con la condición de que no más de dos de Ji, J2, J3 y J4 sean N;

Q se selecciona independientemente entre N y CR10;

L se selecciona independientemente entre -(CReRz)n- y NR10; siempre que cuando Q es N, L es - (CReRz)n- y cuando Q es CR10, L es NR10;

K, en cada caso, se selecciona independientemente entre N, CRi y CR2;

Ri, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2>NRa-Ra, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2) rNRaC(=O)NRa Ra, -(CH2>NRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R8 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 Rg; R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo

C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRaRa, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

R10 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada caso, se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo

C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo, -(CH2)r-heteroarilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, -(CH2)rORf, S(O)pRf, C(=O)NRfRf, NRfC(=O)Rd, S(O)pNRfRf, NRfS(O)pRd, NRfC(=O)ORd, OC(=O)NRfRf y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3, 4, 5 y 6;

siempre que (1) cuando R9 es -C(=O)NRaRa, uno de Ra es H o alquilo C1-6, después el otro Ra no es -(CH2)r-5-tetrazolilo o -(CH2)r-5-(2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo);

(2) cuando R9 es -C(=O)NRaRa, uno de Ra es H o alquilo C1-6, y el otro Ra es alquilo C1-6 sustituido después Re no es -5-tetrazolilo o 5-(2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo).

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, en donde

Ri, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa, -Oalquilo C1-4 sustituido con

0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa y -(CH2)rNRaS(O)pRc;

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con

0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRa-Ra, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3

Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R8 se selecciona independientemente entre

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa -(CHRd)r OC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re, y

otras variables son como se han definido en la Fórmula (I) anteriormente.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):

o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

el anillo A se selecciona independientemente entre

el anillo B se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6 y heterociclilo de 4, 5, 6, 7 miembros que comprenden átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre N y O y sustituido con 1-3 R5;

J2 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

Ri, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0 4 Re;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb y -cicloalquilo C3-6; R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0 3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R8 se selecciona independientemente entre

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, nitro, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pN-RaRa, -(CH2) rN RaS (O)pRc, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rarilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

el anillo B se selecciona independientemente entre ciclopropilo y heterociclilo de 6 miembros que comprende átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre NR5 y O;

J2 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

Ri se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, Cn , NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R2 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -CH2ORb, -C(=O)Rb, NRaC(=O)Rb, -CH2NRaRa, -C(=O)NRaRa, -rC(=O)ORb y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(C H )r heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):

J2, y J4 se seleccionan independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R3 se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-6;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -S(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, --(CH2)rC(=O)NRa-Ra, --(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-carbociclilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, CN, C(=O)NRa-Ra y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, OH, Oalquilo C1-4 y NRfRf;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IV) o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

Ri es H;

R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-4, -Oalquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-6;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -S(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, --(CH2)rC(=O)NRa-Ra, --(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, - (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; en donde el heterociclilo se selecciona entre

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, CH3, CF3, -OH, OCHF2, OCF3, CN, -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo C1-4, sustituido con 0-5 Re -C(=O)N(alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re)2, -C(=O)NH-cicloalquilo C3-6, C(=O)NH-heterociclilo sustituido con 0-5 Re, C(=O)N-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, OH y Oalquilo C1-4 y NRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo;

n es 1;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3; y

otras variables son como se definen en la Fórmula (IV) anterior.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, OH, Oalquilo C1-4 y NRfRf;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VII):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VIII):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, OH y Oalquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IX):

J2 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O) heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rarilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (X):

el anillo B se selecciona independientemente entre heterociclilo de 4 y 6 miembros que comprende átomos de carbono y un átomo de nitrógeno;

J4 se selecciona independientemente entre N y CH;

Ri se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa y -C(=O)ORb; R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo C4-6, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf y -(CH2)rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50

OCK < 10 |jM.

ROCK < 1 j M.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de

OCK < 0,1 j M. En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,05 j M. En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,01 j M.

II. Otras realizaciones de la invención

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En otra realización, la presente invención proporciona al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada a la actividad aberrante de ROCK en un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis. Como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.

Como se usa en el presente documento, "profilaxis" es el tratamiento protector de una patología para reducir y/o minimizar el riesgo y/o reducir el riesgo de recurrencia de una patología mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los pacientes pueden seleccionarse para terapia profiláctica basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo o que padecen una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las afecciones de la patología pueden o no haberse manifestado aún. El tratamiento "profiláctico" puede dividirse en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de una recurrencia o de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.

Como se usa en el presente documento, "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una patología subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Adicionalmente, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

III. QUÍMICA

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado puede abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando existan tales isómeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están dentro del alcance de la presente invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del ámbito de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.

El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.

Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci a Cío" o "alquilo Ci-io" (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y Cío. Además, por ejemplo, "alquilo Ci a C6" o "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C6" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C6" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi Ci a C6" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono, unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a C6" o "haloalcoxi Ci-6", pretende incluir grupos haloalcoxi Ci, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillo mono, bi o policíclicos.

"Cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3- 7" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.

Como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "residuo carbocíclico" pretende indicar cualquier monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros estable o bicíclico o anillo de hidrocarburo bicíclico o tricíclico de

7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo,

[2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclilo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado.

El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, incluyendo, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C6 o C10" o "arilo

C6-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C6 o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

Como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" pretende indicar un monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros estable o un anillo heterocíclico policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos está condensado con un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados

(es decir, N ^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir,

N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico, estable, de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros el cual está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros aromáticos sustituidos y sin sustituir, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p) y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.

Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o doble enlace sea parte (es decir, esté dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxido de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, después, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en donde se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílicos, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.

Pueden sintetizarse sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I). Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase:

a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administración parenteral cuando el éster es activo por si mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo Ci-6, alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, Ca (1999).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "2H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C.

Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar como sondas químicas para capturar proteínas diana de compuestos bioactivos de bajo peso molecular. Específicamente, los compuestos de la presente invención se pueden convertir en sondas de cromatografía de afinidad, sondas de fotoafinidad, los cuales pueden unirse covalentemente a proteínas dianas en respuesta a la activación por la luz o similar, introduciendo grupos de marcado y enlazadores en porciones de los compuestos diferentes de sus porciones estructurales esenciales para la expresión de actividades, usando una técnica descrita en J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, n.° 52003, pág. 492-498 o WO 2007/139149, por ejemplo.

Los ejemplos de grupos de marcado, enlazadores y similares usados para sondas químicas incluyen los grupos que se muestran en el siguiente grupo:

(1) grupos de marcado de proteínas, como grupos de etiquetado de fotoafinidad (por ejemplo, un grupo benzoílo, un grupo benzofenona, un grupo azido, un grupo carbonilazido, un grupo diaziridina, un grupo enona, un grupo diazo y un grupo nitro) y grupos de afinidad química (por ejemplo, un grupo cetona en el que el átomo de carbono alfa se ha sustituido por un átomo de halógeno, un grupo carbamoílo, un grupo éster, un grupo alquiltio, una cetona insaturada, un éster u otros receptores de Michael y un grupo oxirano);

(2) enlazadores escindibles, tales como -S-S-, -O-Si-O-, monosacáridos (tales como un grupo de glucosa y un grupo de galactosa) o disacáridos (tales como lactosa) y enlazadores de oligopéptidos escindibles mediante reacciones enzimáticas;

(3) grupos de etiquetas de pesca, tales como biotina y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-boras-indacen-3-il)propion-ilo;

(4) marcadores detectables, por ejemplo, grupos de radiomarcado, tales como 125I, 32P, 3H y 14C; grupos de marcado fluorescentes como la fluoresceína, rodmina, dansilo, umbeliferona, 7-nitrofurazanilo y un grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4adiaza-4-bora-s-indacen-3-il)propionilo; grupos quimioluminiscentes como luciferina y luminol; e iones de metales pesados tales como iones de metales lantanoides e iones de radio; o

(5) grupos unidos a portadores en fase sólida como perlas de vidrio, lechos de vidrio, placas de microtitulación, perlas de agarosa, lechos de agarosa, perlas de poliestireno, lechos de poliestireno, perlas de nailón y lechos de nailón.

Las sondas preparadas mediante la introducción de grupos de marcaje seleccionados del grupo que consta de (1) a (5) anteriormente en los compuestos de la presente invención de acuerdo con un método descrito en los documentos mencionados anteriormente pueden usarse como sondas químicas para la identificación de proteínas marcadas. útil para buscar nuevos objetivos farmacológicos, etc.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopía de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

Me Metilo

Et Etilo

Pr Propilo

/'-Pr Isopropilo

Bu Butilo

/-Bu Isobutilo

t-Bu terc-butilo

Ph Fenilo

Bn Bencilo

Boc terc-butiloxicarbonilo

AcOH u HOAc ácido acético

AlCl3 cloruro de aluminio

AIBN Azobisisobutironitrilo

BBr3 tribromuro de boro

BCI3 tricloruro de boro

BEMP 2-ferc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio

reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilammoniosulfonil-metanimidato

CBz Carbobenciloxi

CH2CI2 Diclorometano

CH3CN o ACN Acetonitrilo

CDCI3 deutero-cloroformo

CHCI3 Cloroformo

mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico

CS2CO3 carbonato de cesio

Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)

Cy2NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE 1.2- dicloroetano

DCM diclorometano

DEA dietilamina

Dess-Martin 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1 -dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1 H)-ona

DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1.2- dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

ADNc ADN complementario

Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida

EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)

Et3N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et2O éter dietílico

EtOH Etanol

GMF filtro de microfibra de vidrio

Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio

HCl ácido clorhídrico

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico

Hex Hexano

HOBt o HOBT 1 -hidroxibenzotriazol

H2SO4 ácido sulfúrico

K2CO3 carbonato potásico

KOAc acetato potásico

K3PO4 fosfato potásico

LAH hidruro de litio y aluminio

LG grupo saliente

LiOH hidróxido de litio

MeOH Metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCl cloruro sódico

NaH hidruro sódico

NaHCO3 bicarbonato sódico

Na3CO3 carbonato sódico

NaOH hidróxido sódico

Na2SO3 sulfito sódico

Na2SO4 sulfato sódico

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NH3 Amoniaco

NH4Cl cloruro de amonio

NH4OH hidróxido de amonio

OTf triflato o trifluorometanosulfonato

Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)

Pd/C paladio sobre carbono

Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)

Ph3PCl2 dicloruro de trifenilfosfina

PG grupo protector

POCl3 oxicloruro de fósforo

i-PrOH o IPA isopropanol

PS poliestireno

PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio

SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

precatalizador XPhos de 2a cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-generación bifenil)]paladio (II), Aducto de THF

SiO2 óxido de sílice

SnCl2 cloruro de estaño (II)

TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMSCHN2 trimetilsilildiazometano

T3P® anhídrido de ácido propano fosfónico

TRIS tris (hidroximetil) aminometano

IV. BIOLOGÍA

Ensayos in vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo que contiene de 30 j l de HEPES 20 mM, a un pH de 7,5, MgCh 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 |jM y sustrato peptídico 1,5 j M (FITC-AHA-AKRRRlSs l RA-OH) (SEQ ID NO. 1). Los compuestos se disolvieron en DMSO de forma que la concentración final de DMSO era < 2 % y la reacción comenzó con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción finalizó mediante la adición de EDTA y los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó a cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste de curvas para determinar la CI50; es decir, la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la actividad cinasa.

Los ejemplos representativos se analizaron en el ensayo de ROCK2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían actividad inhibidora de ROCK2. Se observó su actividad inhibidora de ROCK2 (valores de CI50) de < 3 j M (3000 nM) y se muestra en la Tabla A a continuación. Los intervalos de los valores de CI50 de ROCK2 son los siguientes: CI50 de ROCK2: +++ (<3 nM) ++ (3-30 nM) + (30-250 nM) (250-3000 nM)

Tabla A

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V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la materia farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estas incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el paciente al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco que es necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno.

A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, oscilará entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1o0o mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de esta invención también pueden administrase mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar de manera continua o intermitente. Adicionalmente, la formulación puede desarrollarse para el suministro intramuscular y subcutáneo que garantice una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxicos, farmacéuticamente aceptable, vehículo inerte, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como el etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 1000 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito sódico, sulfito sódico ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican la inhibición de ROCK. Tales compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica ROCK. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se define previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Ubicado dentro del primer y segundo contenedor significa que el contenedor respectivo contiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto. es un material imprimible (por ejemplo, el papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.

Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.

VI. SÍNTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invención pueden sintetizare por métodos disponibles para los expertos en la materia de la química orgánica (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estas incluyen, pero no se limitan a, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la materia de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.

También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un informe con autoridad que describe las muchas alternativas al médico capacitado es Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edición, Wiley-Interscience (2006)).

Esquema 1

El esquema 1 muestra la síntesis del compuesto 1 g a partir del isocianato 1a y el aminoácido 1 b. El isocianato 1a y el aminoácido 1b están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos. La reacción de 1a con 1b proporciona urea 1c. La reducción del ácido carboxílico 1c con un agente reductor como el borano proporciona el alcohol 1d. El tratamiento del intermedio Id con un reactivo como p-TsCl y una base, tal como t-BuOK o NaH, proporcionó el intermedio Ie. En este punto, el anillo B puede funcionalizarse adicionalmente. La alquilación de 1e con un electrófilo R-X en presencia de una base, tal como NaH o t-BuOK, proporciona el intermedio If. En este punto, el anillo B puede funcionalizarse adicionalmente. El intermedio 1f se acopla con un ácido heteroaril borónico o éster de boronato para producir 1g. Esta reacción procede a través del acoplamiento de Suzuki, usando un reactivo tal como Pd(Ph3)4 o catalizador Xphos de 2a generación y una base, tal como carbonato sódico o fosfato potásico. Como alternativa, el compuesto 1f se convierte en un ácido borónico o éster de boronato, usando un reactivo de boro, como bis(pinacolato)diboro y un catalizador como PdCh(dppf). Después, esta especie se acopla con un haluro de heteroarilo (het-X) mediante un acoplamiento cruzado de Suzuki para proporcionar el compuesto 1 g.

El esquema 2 muestra síntesis alternativas del intermedio 1c. La anilina 2a, que está disponible comercialmente o puede prepararse mediante métodos conocidos, se trata con un reactivo como fosgeno o trifosgeno en presencia de una base como TEA o DIEA, seguido del aminoácido 1b para producir urea 1c. Como alternativa, la anilina 2a se puede tratar con cloroformiato de fenilo en presencia de una base tal como TEA para producir el carbamato 2b. El tratamiento de 2b con el aminoácido 1b en presencia de una base, tal como K2CO3 con calentamiento proporciona urea 1c. El intermedio 1c se convierte en el compuesto 1 g como se muestra en el esquema 1.

Esquema 3

El esquema 3 muestra una síntesis alternativa del intermedio 1e. En cada etapa de la secuencia de síntesis, el anillo B puede funcionalizarse adicionalmente. La cetona 3a, que está disponible comercialmente o puede prepararse mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con carbonato de amonio y cianuro potásico para producir hidantoína 3b. El intermedio 3b se reduce a urea cíclica 3c mediante tratamiento con un agente reductor tal como borohidruro sódico-trifluoruro de boro eterato o hidruro de litio y aluminio-TMSCl. La N-arilación de urea 3c con el intermedio 3d de haluro de arilo o heteroarilo para producir el intermedio 1e se logra mediante el tratamiento con una base, tal como Cs2CO3 o en condiciones catalizadas por paladio, es decir, Xanthphos y Pd2dba3. El intermedio 1e se convierte en el compuesto 1 g como se muestra en el esquema 1.

Esquema 4

El esquema 4 muestra la síntesis de 4h a partir de la cetona 4a. En cada etapa de la secuencia de síntesis, el anillo B puede funcionalizarse adicionalmente. La reacción de 4a, que está disponible comercialmente o puede prepararse mediante métodos conocidos, con trietilfosfonoacetato y una base, tal como t-BuOK proporciona el éster 4b. La reacción del intermedio 4b con CH3NO2 y una base, tal como DBU o TBAF proporciona nitroéster 4c. La reducción de nitro 4c con H2, Ra-Ni proporciona después de la ciclación la lactama 4d. La N-arilación de Intermedio 4d con el intermedio 3d de haluro de arilo o heteroarilo para producir el intermedio 4e se logra mediante el tratamiento con una base, tal como CS2CO3 o en condiciones catalizadas por paladio, es decir, Xantphos y Pd2dba3. El intermedio 4e se trata con una base, tal como LiHMDS o LDA, seguido de la adición de NBS para proporcionar bromolactama 4f. La reacción del intermedio 4f con una amina (R-NH2) proporciona el intermedio 4g. El producto intermedio 4g se acopla con un éster de boronato o ácido heteroaril borónico para proporcionar 4h. Esta reacción procede a través del acoplamiento de Suzuki, usando un reactivo tal como Pd(Ph3)4 o catalizador Xphos de 2a generación y una base, tal como carbonato sódico o fosfato potásico. Como alternativa, el compuesto 4g se convierte en un ácido borónico o éster de boronato, usando un reactivo de boro, como bis(pinacolato)diboro, y un catalizador como PdCl2(dppf). Después, esta especie se acopla con un haluro de heteroarilo (het-X) mediante un acoplamiento cruzado de Suzuki para producir el compuesto 4h.

La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo bien con gradientes de hexanos y EtOAc o bien con DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando columnas C18 eluyendo con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, ACN al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, ACN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 98 %, ACN al 2 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (ACN al 98 %, H2 al 2 %O, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) SunFire Prep C18 OBD 5 |j 30x100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H2O/ACN/TFA. B = ACN/H20/TFA 90:10:0.1 (o) Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 jm ; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 jm ; Disolvente A: agua con acetato de amonio 20 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: B al 25-65 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min.

A menos que se indique de otro modo, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.

Método E: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 jm ; Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 %; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, TFA al 0,1 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0 100 % durante 3 minutos, después una parada de 1 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,1 ml/min.

Método F: Ascentis Express C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 2,7 jm ; Disolvente A: agua al 95 %, acetonitrilo al 5 % con acetato amónico 10 mM; Disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 % con acetato amónico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, después una parada de 1 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,1 ml/min.

Método I: columna SunFire C18 (3,5 jm , 4,6 x 150 mm). Se usó elución de gradiente (1,0 ml/min) del disolvente B al 10-100 % durante 12 min y después, disolvente B al 100 % durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm.

Método J: columna XBridge Fenilo (3,5 jm , 4,6 x 150 mm). Se usó elución de gradiente (1,0 ml/min) del disolvente B al 10-100 % durante 12 min y después, disolvente B al 100 % durante 3 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm.

Método K: columna SunFire C18 (3,5 jm , 4,6 x 150 mm). Se usó elución de gradiente (1,0 ml/min) del disolvente B al 10-100 % durante 25 min y después, disolvente B al 100 % durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm.

Método L: columna XBridge Fenilo (3,5 jm , 4,6 x 150 mm). Se usó elución de gradiente (1,0 ml/min) del disolvente B al 10-100 % durante 25 min y después, disolvente B al 100 % durante 5 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm

Método M: columna SunFire C18 (3,5 jm , 4,6 x 150 mm). Elución de gradiente (1,0 ml/min) de disolvente B al 0-50 % durante 15 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm.

Método N: columna XBridge Fenilo (3,5 jm , 4,6 x 150 mm). Elución de gradiente (1,0 ml/min) de disolvente B al 0 50 % durante 15 min. El disolvente A es agua al 95 %, acetonitrilo al 5 %, TFA al 0,05 % y el disolvente B es agua al 5 %, acetonitrilo al 95 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm.

Métodos de pureza quiral y SFC

Método I: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % {DEA al 0,2 % en IPA:acetonitrilo (1:1)}, Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10 MPa (100 bares), Temperatura: 25 °C, UV: 218 nm.

Método II: Chiralpak OD-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % {DEA al 0,2 % en IPA:acetonitrilo (1:1)}, Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10,4 MPa (104 bares), Temperatura: 24,9 °C, UV: 287 nm.

Método III: Chiralpak OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 30 % (DEA al 0,3 % en metanol), Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), Temperatura: 23,6 °C, UV: 272 nm.

Método IV: Chiralpak AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 |jm; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % (DEA al 0,3 % en metanol), Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10,2 MPa (102 bares), Temperatura: 25,4 °C, UV: 272 nm.

Método V: Chiralcel OJ-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10,2 MPa (102 bares), Temperatura: 24,6 °C, UV: 272 nm.

Método VI: Luxcelulosa-2, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), Flujo total: 3,0 g/min, Contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), Temperatura: 23,6 °C, UV: 260 nm.

Método VII: Chiralcel AS-H, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), Temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.

Método VIII: Chiralpak IC, 250 x 4,6 mm, partículas de 5,0 jm ; CO2: 60 %, Codisolvente: 40 % (DEA al 0,2 % en metanol), Flujo total: 4,0 g/min, Contrapresión: 10,1 MPa (101 bares), Temperatura: 24,4 °C, UV: 270 nm.

Método IX: COLUMNA: Chiralpak IF (250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: DEA al 0,2 % en etanol, flujo: 1.0 ml/min.

Método X : COLUMNA: LUX AMYLOSE 2 (250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: DEA al 0,2 % en n-hexano:etanol (5:95), flujo: 1,0 ml/min.

Método XI: COLUMNA: chiralcel OD-H (250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, FASE MÓVIL: DEA al 0,2 % en nhexano:etanol (70:30), flujo: 1,0 ml/min.

Método XII: COLUMNA: CHIRAL PAK ID 250 X 4,6 mm), 5 micrómetros, fase móvil: DEA al 0,1 % en metanol, flujo: 1.0 ml/min.

VII. Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración, como un alcance parcial y realizaciones particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique otra cosa, los compuestos descritos en el presente documento han sido preparados, aislados y caracterizados usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.

Intermedio 1

6-(4-bromofenil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona

Intermedio 1a

Preparación de ácido 1-(3-(4-bromofenil)ureido)cidopropanocarboxílico

A una solución de 1-bromo-4-isocianatobenceno (2,0 g, 10,1 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,04 g, 20,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se evaporó DMF. Se añadió agua al residuo, dando como resultado la precipitación de un sólido, el cual se recogió por filtración y se secó para proporcionar ácido 1-(3-(4-bromofenil)ureido)ciclopropanocarboxílico (2,7 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 301,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,33 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 1,08 - 1,01 (m, 2H).

Ejemplo 1b

Preparación de 1-(4-bromofenil)-3-( 1-(hidmximetil)ddopmpil)urea

A una solución de ácido 1-(3-(4-bromofenil)ureido)cidopropanocarboxílico (2,4 g, 8,02 mmol) en THF (60 ml) a 0 °C, se le añadió un complejo de borano-sulfuro de metilo (7,62 ml, 80 mmol). La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta y se agitó durante 16 h. La reacción se interrumpió cuidadosamente con metanol, después se agitó a ta durante 30 min y se concentró para dar un sólido gomoso. Se añadió agua al residuo resultante en la precipitación de un sólido, el cual se filtró y se secó para proporcionar 1-(4-bromofenil)-3-(1-(hidroximetil)ciclopropil)urea (0,8 g, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 287,1 (M+H)+. r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,65 (s a, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 4H), 6,59 (s a, 1H), 4,84 (s a, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 0,71 - 0,57 (m, 4H).

Intermedio 1

Preparación de 6-(4-bromofenil)-4,6-diazaespiro[2.4]heptan-5-ona

A una suspensión en agitación de 1-(4-bromofenil)-3-(1-(hidroximetil)ciclopropil)urea (0,8 g, 2,81 mmol) y terc-butóxido potásico (0,756 g, 6,73 mmol) en t Hf a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,642 g, 3,37 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente: EtOAc al 0 100 %/Hexano) para proporcionar 6-(4-bromofenil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (100 mg, rendimiento del 14 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 287,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,65 (s a, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 4H), 6,59 (s a, 1H), 4,84 (s a, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 0,71 - 0,57 (m, 4H).

Intermedio 2

3-(4-bromofenil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Intermedio 2a

Preparación de ácido 4-(3-(4-bromofenil)ureido)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico

A una solución de (4-bromofenil)carbamato de fenilo (1,00 g, 3,42 mmol) en THF (25 ml), se le añadieron ácido 4-aminotetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, HCl (0,746 g, 4,11 mmol) y K2CO3 (1,42 g, 10,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a ta, después se evaporó. El residuo se disolvió en agua, se acidificó a pH 2 con HCl 1,0 N. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, después, hexano para proporcionar ácido 4-(3-(4-bromofenil)ureido)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (900 mg, rendimiento del 77 %). EM (IEN) m/z: 345,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,38 (s a, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 7,29 - 7,40 (m, 4 H) 6,68 (s, 1 H) 3,71 (dt, J=11,80, 3,64 Hz, 2 H) 3,49 - 3,59 (m, 2 H) 1,90 - 2,01 (m, 2 H) 1,80 1,90 (m, 2 H).

Intermedio 2b

Preparación de 1 -(4-bromofenil)-3-(4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)urea

A una suspensión de ácido 4-(3-(4-bromofenil)ureido)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (1,08 g, 3,15 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C, se le un complejo de borano-sulfuro de metilo (1,49 ml, 15,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura, después se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, después se concentró. Se añadió agua al residuo y la mezcla se sonicó. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, después, hexano y se secó para proporcionar 1-(4-bromofenil)-3-(4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)urea en forma de un sólido de color blanco (820 mg, rendimiento del 79 %). EM (iEn) m/z: 331,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,57 (s, 1 H) 7,28 - 7,40 (m, 4 H) 5,97 (s, 1 H) 4,80 (t, J=5,52 Hz, 1 H) 3,60 - 3,70 (m, 2 H) 3,47 - 3,58 (m, 4 H) 1,90 (d, J=13,05 Hz, 2 H) 1,50 - 1,62 (m, 2 H).

Intermedio 2

Preparación de 3-(4-bromofenil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una suspensión en agitación de 1-(4-bromofenil)-3-(4-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-4-il)urea (800 mg, 2,43 mmol) y terc-butóxido potásico (654 mg, 5,83 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (556 mg, 2,92 mmol) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, después se dejó calentar a ta y se filtró. El filtrado se concentró hasta un residuo, el cual se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente: EtOAc al 0-100 %/hexano) para proporcionar 3-(4-bromofenil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color blanco (210 mg, rendimiento del 28 %). EM (IEN) m/z: 313,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,67 (s, 1 H) 7,57 (m, J=9,04 Hz, 2 H) 7,47 (m, J=9,04 Hz, 2 H) 3,71 - 3,81 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 3,50 - 3,61 (m, 2 H) 1,56 - 1,75 (m, 4 H).

Intermedio 3

Preparación de 3-(4-bromofenil}-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (50 mg, 0,161 mmol) en DMF (2,5 ml) a 0 °C, se le añadió NaH (16,1 mg, 0,402 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió 3-(bromometil)benzoato de metilo (44,2 mg, 0,193 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se interrumpió con agua. La capa acuosa se acidificó a pH 2 con HCl 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo combinado se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar ácido 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)benzoico en forma de un sólido de color blanquecino (70 mg, rendimiento del 98 %). EM (IEN) m/z: 445,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,93 - 7,96 (m, 1 H) 7,81 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,63 - 7,67 (m, 2 H) 7,61 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 2 H) 7,40 - 7,48 (m, 1 H) 4,50 (s, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 3,81 (dd, 7=11,80, 4,77 Hz, 2 H) 3,47 (t, J=11,80 Hz, 2 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 1,41 (d, 7=13,05 Hz, 2 H).

Intermedio 4

3-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Intermedio 4a

Preparación de (4-bromofenil)carbamato de fenilo

A una solución que consiste en 4-bromoanilina (5,0 g, 29,1 mmol) y piridina (2,35 ml, 29,1 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a ta, se le añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (3,65 ml, 29,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante a ta durante 1 h, después se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2X), agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El sólido se trituró con éter de pet. y se recogió por filtración para proporcionar (4-bromofenil)carbamato de fenilo en forma de un sólido de color blanco (8,0 g, rendimiento del 94 %). EM (IEN) m/z: 294,3 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó ppm 7,33 - 7,49 (m, 6 H) 7,24 - 7,29 (m, 1 H) 7,16 - 7,22 (m, 2 H) 6,94 (s a, 1 H).

Intermedio 4b

Preparación de ácido 4-(3-(4-bromofenil)ureido)-1-(terc-butoxiearbonil)piperidin-4-carboxílico

A una solución de (4-bromofenil)carbamato de fenilo (1,5 g, 5,13 mmol) en THF (60 ml), se le añadieron ácido 4-amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (1,51 g, 6,16 mmol) y K2CO3 (2,13 g, 15,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se concentró. El residuo resultante se disolvió en agua. La fase orgánica se lavó con éter de pet., después se acidificó a pH 2 (HCl 1,0 N). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar ácido 4-(3-(4-bromofenil)ureido)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (2,27 g, rendimiento del 100 %). EM (IEN) m/z: 444,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,78 (s a, 1 H) 7,41 (m, 7=9,04 Hz, 2 H) 7,30 (m, 7=8,53 Hz, 2 H) 6,91 (s a, 1 H) 3,40 361 (m., 4 H) 2,15-2,20 (m, 2 H) 1,70 (d, J=6,53 Hz, 2 H) 1,40 (s, 9 H).

Intermedio 4c

Preparación de 4-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 4-(3-(4-bromofenil)ureido)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (2,5 g, 5,65 mmol) en THF (80 ml) a 0 °C, se le añadió un complejo de borano-sulfuro de metilo (3,22 ml, 33,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol. Se retiró metanol al vacío para obtener la masa gomosa. La trituración con agua precipitó un sólido de color blanco el cual que se filtró y se lavó con agua, después éter de pet., y se sometió a azeotropía con tolueno para proporcionar 4-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (1,9 g, rendimiento del 78 %). EM (IEN) m/z: 430,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,75 (s, 1 H) 7,30 - 7,39 (m, 4 H) 6,15 (s, 1 H) 4,83 (t, J=5,52 Hz, 1 h) 3,67 (d, J=13,05 Hz, 2 H) 3,51 (d, J=5,52 Hz, 2 H) 3,01 (s a, 2 H) 1,97 (d, J=13,55 Hz, 2 H) 1,42 - 1,50 (m, 2 h) 1,40 (s, 9 H).

Intermedio 4

Preparación de 3-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión en agitación de 4-(3-(4-bromofenil)ureido)-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 4,44 mmol) y terc-butóxido potásico (1,20 g, 10,6 mmol) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (1,02 g, 5,32 mmol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró para dar masa gomosa, la cual se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; EtOAc al 0-100 %/Hex) para proporcionar un sólido, el cual se recristalizó (DCM\Hexano) para proporcionar 3-(4- bromofenil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (500 mg, rendimiento del 28 %). EM (IEN) m/z: 412,2 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,64 (s, 1 H) 7,54 (m, J=9,44 Hz, 2 H) 7,46 (m, J=9,07 Hz, 2 H) 7,37 (s a, 1 h ) 3,65 (s, 2 H) 3,35 -3,53 (m, 4 H) 1,51 - 1,69 (m, 4 H) 1,40 (s, 9 H).

Intermedio 5

3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

Intermedio 5a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)- 2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una suspensión de 3-(4-bromofenil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,609 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C, se le añadió NaH (73,1 mg, 1,83 mmol). Después de 10 min, se añadió gota a gota 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (172 mg, 0,853 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, después el disolvente se retiró al vacío. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; EtOAc al 0-100 %/Hex) para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido gomoso (180 mg, rendimiento del 56 %). EM (IEN) m/z: 530,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,59 -7,65 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,22 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 6,86 - 6,92 (m, 2 H) 6,76 - 6,82 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 3,90 (s a, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 2,87 (s a, 2 H) 1,62 - 1,75 (m, 2 H) 1,48 (d, J=12,55 Hz, 2 H) 1,37 - 1,40 (m, 9 H). Intermedio 5

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1 -(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,339 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (0,3 ml, 3,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. El disolvente se evaporó para dar un sólido gomoso de color pardo, el cual se basificó con NaHCO3 sat., después se extrajo con DCM. Las capas de DCM combinado se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1 -(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso de color pardo (110 mg, rendimiento del 75 %). EM (IEN) m/z: 432,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,61 - 7,67 (m, 2 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 6,77 -6,82 (m, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,86 (d, J=10,04 Hz, 2 H) 2,55 - 2,61 (m, 3 H) 1,62 - 1,74 (m, 2 H) 1,39 (d, J=12,05 Hz, 2 H).

Intermedio 6

3-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Intermedio 6a

Preparación de 2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una solución en agitación de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,0 g, 25,1 mmol) y carbonato de amonio (4,82 g, 50,2 mmol) en una mezcla de etanol (25 ml) y agua (25 ml), se le añadió KCN (2,94 g, 45,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se agitó durante 2 h. El precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (100 ml), etanol (20 ml) y éter (50 ml) y se secó para proporcionar 2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 268,2 (M-H)+.

Intermedio 6b

Preparación de 2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una solución en agitación de 2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,71 mmol) en DCM (30 ml) a 0 °C, se le añadió gota a gota TMS-Cl (0,570 ml, 4,46 mmol) durante 5 min. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de LAH [1 M en THF (7,43 ml, 7,43 mmol)] durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con la adición gota a gota de NaOH al 10 % (10 ml) y se diluyó con DCM (50 ml). La capa de DCM se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para proporcionar 2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (500 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 6,67 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,26-3,29 (m, 4H), 3,08-3,09 (m, 2H), 1,52-1,54 (m, 4H), 1,38 (s, 9H).

Intermedio 6

Preparación de 3-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-2-oxo-1,3,8 triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una solución en agitación de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (300 mg, 1,34 mmol) y 2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (514 mg, 2,01 mmol) en dioxano (15 ml), se le añadió carbonato de cesio (1,31 g, 4,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 12 h, después se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo (25 ml). La suspensión se filtró a través de celite, aclarando con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/éter de pet., 1:1) para proporcionar 3-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (100 mg, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 442,1 (M+H)+.

Intermedio 7

8-bromo-6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo

Intermedio 7a

Preparación de 6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo

A una solución de7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 2,21 mmol) en dioxano (5 ml), se le añadieron 1-bromo-4-yodobenceno (1,25 g, 4,42 mmol), seguido de carbonato potásico (763 mg, 5,52 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (128 mg, 0,221 mmol). La reacción se desgasificó con nitrógeno antes de añadirse tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (101 mg, 0,110 mmol). La reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno y después se calentó a 100 °C durante una noche. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente: EtOAc al 0-95 %/éter de pet.) para proporcionar 6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (425 mg, 1,12 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color pardo claro. EM (IEN) m/z: 382,2 (M+H)+.

Intermedio 7

A una solución de 6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,656 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota LiHMDS 1 M (1,44 ml, 1,44 mmol). Después de 5 min, se añadió gota a gota N-bromosuccinimida (140 mg, 0,787 mmol) en THF (1 ml) y la reacción se agitó durante 30 min a -78 °C. La reacción se interrumpió con NH4Clac. sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 8-bromo-6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (290 mg, 0,630 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite espeso de color amarillo. EM (IEN) m/z: 461,1 (M+H)+.

Intermedio 8

4-bromo-2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Intermedio 8a

Preparación de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina

A una solución de 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (10 g, 43,9 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C, se le añadió metóxido sódico (10,4 g, 48,3 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 6 h, después se evaporó. Se añadió agua (200 ml) al residuo obtenido. El sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (8,0 g, 17,9 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 222,0 (M+H)+.

Intermedio 8b

Preparación de 2-(5-bromo-4-metoxipirímidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5-bromo-2-cloro-4-metoxipirimidina (450 mg, 2,01 mmol) y 3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (512 mg, 2,01 mmol) en dioxano (15 ml), se le añadió carbonato de cesio (1,97 g, 6,04 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 105 °C durante 12 h, después se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La suspensión se filtró a través de celite aclarando con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de pet./acetato de etilo, 3:1) para proporcionar 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,906 mmol, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 441,2 (M+H)+.

Intermedio 8

Preparación de 4-bromo-2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo

A una solución de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,725 mmol) en THF (6 ml) a -78 °C, se le añadió LiHMDS 1 M (1,45 ml, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Se añadió gota a gota N-bromosuccinimida (129 mg, 0,725 mmol) en THF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con una solución sat. de cloruro de amonio (25 ml), después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capas orgánica se separaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de pet./acetato de etilo, 3:1) para proporcionar 4-bromo-2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (300 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (IEN) m/z: 519,0 (M+H)+.

Ejemplo 1

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona

Ejemplo 1a

Preparación de 6-(4-bromofenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona

A una suspensión de 6-(4-bromofenil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (100 mg, 0,374 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C, se le añadió en porciones NaH (44,9 mg, 1,123 mmol, 60 % en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 10 min, después se añadió 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (105 mg, 0,524 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 16 h, después se inactivó con metanol. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; EtOAc al 0-100 %/Hex) para proporcionar 6-(4-bromofenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona en forma de un sólido gomoso de color amarillo. EM (IEN) m/z: 389,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm7,57 - 7,48 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 6,86 - 6,79 (m, 3H), 4,19 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,68 - 0,62 (m, 2H).

Ejemplo 1

Preparación de 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona

A una solución de 6-(4-bromofenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (100 mg, 0,258 mmol) en DMF (4 ml), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (106 mg, 0,362 mmol), K2CO3 (107 mg, 0,775 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min, después se cargó con un precatalizador XPh Os de 2a generación (12,2 mg, 0,015 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno, después se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)- 4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (18,1 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEn ) m/z: 375,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,85 (s a, 1 H) 8,11 (s a, 1 H) 7,87 (s a, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 4 H) 7,24 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 6,77 - 6,88 (m, 3 H) 4,18 (s, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 0,90 - 0,98 (m, 2 H) 0,61 - 0,70 (m, 2 H); TR HPLC: 1,83 min (Método E) y 1,82 min (Método F).

Ejemplo 2 y Ejemplo 3

6-(4-( 1H-pirazol-4-il)fenil)-4-( 1-(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (Enantiómero-1 y Enantiómero 2)

Ejemplo 2a

Preparación de 6-(4-bromofenil)-4-(1 -(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona

A una suspensión de 6-(4-bromofenil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (300 mg, 1,123 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C, se le añadió NaH (135 mg, 3,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, después se añadió 1-(1-bromoetil)-3-metoxibenceno (338 mg, 1,57 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta, después se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, después se evaporó. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; EtOAc al 0-100 %/Hex) para dar 6-(4-bromofenil)-4-(1-(3-metoxifenil)etil)- 4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (180 mg, 40 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 403,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,43 - 7,54 (m, 4 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H) 6,87 - 7,00 (m, 2 H) 6,81 (dd, J=8,12, 2,08 Hz, 1 H) 4,20 (c, J=7,18 Hz, 1 H) 3,79 - 3,92 (m, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 1,64 (d, J=7,18 Hz, 3 H) 1,00 (s, 2 H) 0,71 (d, J=3,40 Hz, 2 H).

Ejemplo 2 y Ejemplo 3

Preparación de 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(1-(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (Enantiómero-1 y Enantiómero 2)

A una solución de 6-(4-bromofenil)-4-(1-(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (170 mg, 0,424 mmol) en DMF (6 ml), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (174 mg, 0,593 mmol), K2CO3 (176 mg, 1,271 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (20,0 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno, después se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto racémico. Los enantiómeros se separaron a través de cromatografía de fluidos supercríticos [columna SFC: CHIRALPAK AS-H (250 X 21 mm), 5 u, Codisolvente al 30 % (DEA al 0,25 % en metanol) para dar enantiómero -1,6-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-4-(1-(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (13,5 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 389,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,87 (s a, 1 H) 8,09 (s a, 2 H) 7,45 - 7,59 (m, 4 H) 7,24 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 6,91 - 7,01 (m, 2 H) 6,81 (dd, J=8,03, 2,51 Hz, 1 H) 4,22 (c, J=7,19 Hz, 1 H) 3,83 - 3,96 (m, 2 H) 3,72 - 3,77 (m, 3 H) 1,65 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 0,95 - 1,04 (m, 2 H) 0,64 - 0,75 (m, 2 H); TR = 16,61 min, 98,5 % [SunFire C18 (250 x 4,6 mm) 3,5 m; A: MECN al 5 % - H2O al 95 % - TFA al 0,05 %; B: MECN al 95 % - H2O al 5 % - TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente de 25 minutos con parada de 5 minutos; B del 10 al 100 %]; TR = 17,86 min, 98,7 % [XBridge Phenyl (150 x 4,6 mm) 3,5 |j; A: MECN al 5 % - H2O al 95 % - TFA al 0,05 %; B: Me CN al 95 % - H2O al 5 % - TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente de 25 minutos con una parada de 5 minutos; B del 10 al 100 %]; 100 % de ee (TR = 6,40 min), determinada mediante la columna de análisis SFC quiral: Chiralpak AS-H (250 X 4,6) mm, 5 u, fase móvil: DEA al 0,2 % en Metanol]; [a]251D=-32,0 (c 0,05, DMSO) y enantiómero-2, 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(1-(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona (12,5 mg) sólido de color amarillo. e M (iEn) m/z: 389,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,83 (s a, 1 H) 7,99 (s a, 2 H) 7,52 (m, 4 H) 7,19 - 7,30 (m, 1 H) 6,91 - 7,03 (m, 2 H) 6,77 - 6,86 (m, 1 H) 4,22 (c, J=7,50 Hz, 1 h) 3,82 - 3,97 (m, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 1,65 (d, J=7,03 Hz, 3 H) 0,92 - 1,07 (m, 2 H) 0,70-072 (m, 2 H); 16,593 min, 99,372 %; [SunFire C18 (250 x 4,6 mm) 3,5 m; A: MECN al 5 % - H2O al 95 % - TFA al 0,05 %; B: MECN al 95 % - H2O al 5 % - TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente de 25 minutos con parada de 5 minutos; B del 10 al 100 %]; 17,85 min, 99,7 % [XBridge Fenil (150 x 4,6 mm) 3,5 m; A: MECN al 5 % - H2O al 95 % - TFA al 0,05 %; B: MECN al 95 % - H2O al 5 % - TFA al 0,05 %; longitud de onda 220 nm; caudal 1 ml/min; tiempo de gradiente de 25 minutos con una parada de 5 minutos; B del 10 al 100 %]; 100,0 % de ee (TR = 7,65 min), determinada mediante la columna de análisis SFC quiral: Chiralpak AS-H (250 X 4,6) mm,5u, fase móvil: DEA al 0,2 % en Metanol]; [a]252D= 44,0 (c 0,05, DMSO).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 1 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 1.

Tabla 1

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 9

3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

Ejemplo 9a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una suspensión de 3-(4-bromofenil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (70 mg, 0,225 mmol) en THF (8 ml) a 0 °C se le añadió NaH (27,0 mg, 0,675 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadió 1-(bromometil)- 3-metoxibenceno (63,3 mg, 0,315 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, después se concentró. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; EtOAc al 0-100 %/Hexanos) para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso (50 mg, rendimiento del 52 %). EM (IEN) m/z: 433,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,62 - 7,68 (m, 2 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,23 (t, J=8,03 Hz, 1H) 6,90 - 6,95 (m, 2 H) 6,77 - 6,83 (m, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 3,86 (s, 2 H) 3,81 (dd, J=12,05, 4,52 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,47 (t, J=11,55 Hz, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 2 H) 1,43 (d, J=13,05 Hz, 2 H).

Ejemplo 9

Preparación de 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (50 mg, 0,116 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (47,7 mg, 0,162 mmol), K2CO3 (48,1 mg, 0,348 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (5,5 mg, 7,0 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno, después se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (12 mg, rendimiento del 24 %). EM (IEN) m/z: 419,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,86 (s a, 1 H) 8,13 (s a, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,64 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,23 (t, J=7,95 Hz, 1 H) 6,88 - 6,97 (m, 2 H) 6,75 - 6,82 (m, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 3,81 (dd, J=11,86, 4,77 Hz, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,48 (t, J=12,10 Hz, 2 H) 1,87 (td, J=12,84, 4,65 Hz, 2 H) 1,43 (d, J=12,23 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,58 min, 96,7 % (Método E), 1,71 min, 96,0 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 2 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 9.

Tabla 2

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Ejemplo 31

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida

Ejemplo 31a

Preparación de 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida

A una solución de ácido 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)benzoico (70 mg, 0,16 mmol) en DCM (8 ml), se le añadieron cloruro de tionilo (0,017 ml, 0,24 mmol) y una gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. Se retiró DCM y el exceso de cloruro de tionilo a través de evaporación para obtener el cloruro de 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)benzoílo cloruro en forma de un producto en bruto. Una solución de cloruro de 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)benzoílo (35 mg, 0,075 mmol) se añadió gota a gota a metilamina (acuosa, 40 %) y DIPEA (33 |jl, 0,19 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 5 min, después se dejó calentar a ta y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, después se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida en forma de un sólido de color blanquecino (50 mg). EM (IEN) m/z: 456,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,79 (s, 1 H) 7,62 - 7,68 (m, 2 H) 7,50 - 7,54 (m, 2 H) 7,45 - 7,49 (m, 1 H) 7,42 - 7,45 (m, 1 H) 7,36 - 7,42 (m, 1 H) 4,47 (s, 2 H) 3,87 (s, 2 H) 3,81 (dd, J=12,30, 4,77 Hz, 2 H) 3,47 (t, J=11,80 Hz, 2 H) 2,77 (d, J=4,52 Hz, 3 H) 1,82 - 1,91 (m, 2 H) 1,43 (d, J=12,05 Hz, 2 H).

Ejemplo 31

Preparación de 3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida

A una solución de 3-((3-(4-bromofenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida (50 mg, 0,109 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (44,9 mg, 0,153 mmol), K2CO3 (45,2 mg, 0,327 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (5,2 mg, 6,6 jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida en forma de un sólido de color amarillo pálido (7,0 mg, rendimiento del 14 %). EM (IEN) m/z: 446,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,88 (s a, 1 H) 8,43 (d, J=4,40 Hz, 1 H) 8,15 (s a, 1 H) 7,89 (s a, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,63 - 7,71 (m, 3 H) 7,59 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,40 (t, J=7,46 Hz, 1 H) 4,48 (s, 2 H) 3,90 (s, 2 H) 3,82 (dd, J=11,62, 4,52 Hz, 2 H) 3,50 (t, J=11,86 Hz, 2 H) 2,78 (d, J=4,65 Hz, 3 H) 1,80 - 1,94 (m, 2 H) 1,44 (d, J=13,45 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,28 min, 100,0 % (Método E), 1,31 min, 100,0 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 3 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 31.

__________ continuación

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continuación

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__________ continuación

continuación

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Ejemplo 48

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Preparación de 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1 -(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (25 mg, 0,047 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (19,4 mg, 0,066 mmol), K2CO3 (19,5 mg, 0,141 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (2,2 mg, 2,8 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se evaporó. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)- 1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (13,8 mg, rendimiento del 55 %). EM (IEN) m/z: 518,3 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 12,86 (s a, 1 H) 8,12 (s a, 1 H) 7,89 (s a, 1 H) 7,63 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,23 (t, J=7,95 Hz, 1 H) 6,85 - 6,96 (m, 2 H) 6,75 - 6,84 (m, 1 h) 4,38 (s, 2 H) 3,87 - 4,00 (m, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,90 (s a, 2 H) 1,60 - 1,75 (m, 2 H) 1,49 (d, J=12,47 Hz, 2 h) 1,39 (s, 9 h). CLEM TR = 2,18 min, 98,1 % (Método E), 2,14 min, 97,7 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 4 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 48.

Tabla 4

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 57

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

Preparación de 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (40 mg, 0,075 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (31,1 mg, 0,106 mmol), K2CO3 (31,3 mg, 0,226 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (3,6 mg, 4,5 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron mediante Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El sólido se disolvió DCM (3 ml), después se añadió TFA (0,2 ml, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h, después se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color blanco (11,4 mg, rendimiento del 35 %). EM (IEN) m/z: 418,2 (M+h)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (s a, 2 H) 7,60-7,67 (m, 2 H) 7,52 - 7,59 (m, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 6,88 - 6,94 (m, 2 H) 6,79 (dd, J=7,53, 2,51 Hz, 1 h ) 4,37 (s, 2 H) 3,77 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,86 (d, J=11,04 Hz, 2 H) 2,58 (t, J=11,80 Hz, 2 H) 1,68 (td, J = 12,42, 4,77 Hz, 2 H) 1,40 (d, J=12,05 Hz, 2 H); TR = 1,08 min, 97,4 % (Método E), TR = 1,03 min, 100 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 5 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 57.

Tabla 5

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 76

3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1 -(3-metoxibencil)-1,3,8-tríazaespiro[4.5]decan-2-ona

Ejemplo 76a

Preparación de 8-acetil-3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (140 mg, 0,325 mmol) en DCM (8 ml) a 0 °C, se le añadió DIPeA (0,142 ml, 0,813 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,035 ml, 0,488 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 8-acetil-3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso de color pardo (140 mg, rendimiento del 91 %). EM (IEN) m/z: 474,0 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,63 (d, J=9,07 Hz, 2 H) 7,51 (d, J=9,07 Hz, 2 H) 7,22 (t, J=8,12 Hz, 1 H) 6,84 - 6,92 (m, 2 H) 6,79 (d, J=9,07 Hz, 1 H) 4,37 (s, 3 H) 3,86 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,16 (t, J=12,84 Hz, 1 H) 2,73 (s, 1 H) 1,99 (s, 3 H) 1,80 (d, J=8,69 Hz, 1 H) 1,51 (t, J=11,71 Hz, 2 H) 1,21 - 1,28 (m, 2 H).

Ejemplo 76

Preparación de 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 8-acetil-3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (140 mg, 0,296 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (122 mg, 0,415 mmol), K2CO3 (123 mg, 0,889 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (14 mg, 0,018 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-l-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color blanco (54 mg, rendimiento del 39 %). EM (IEN) m/z: 460,4 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,86 (s a, 1 H) 8,12 (s a, 1 H) 7,89 (s a, 1 H) 7,60 - 7,69 (m, 2 H) 7,53 - 7,60 (m, 2 H) 7,18 - 7,28 (m, 1 H) 6,87 - 6,95 (m, 2 H) 6,79 (dd, J=7,28, 1,76 Hz, 1 H) 4,41 (s a, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,81 (d, J=13,05 Hz, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,19 (t, J=12,80 Hz, 1 H) 2,61 - 2,72 (m, 1 H) 2,00 (s, 3 H) 1,75 - 1,89 (m, 1 H) 1,65 (td, J=12,80, 4,52 Hz, 1 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H). TR HPLC = 6,33 min, 99,17 % (Método I), 7,68 min, 99,11 % (Método J).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 6 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 76.

Tabla 6

(continuación)

(continuación)

3 (dd,

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 91

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida

Ejemplo 91a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (50 mg, 0,116 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se le añadió DIPEA (0,051 ml, 0,290 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de metilcarbámico (16,3 mg, 0,174 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 3-(4-bromofenil)- 1-(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida en forma de un sólido gomoso de color pardo (60 mg). EM (IEN) m/z: 487,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,61 - 7,68 (m, 2 H) 7,49 - 7,56 (m, 2 H) 7,23 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 6,86 - 6,93 (m, 2 H) 6,77 - 6,83 (m, 1 H) 6,40 - 6,47 (m, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 3,93 (d, J=13,05 Hz, 2 h ) 3,82 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,79 (t, J=12,55 Hz, 2 H) 2,55 (d, J=4,52 Hz, 3 H) 1,66 (td, J=12,67, 4,27 Hz, 2 H) 1,45 (d, J=12,55 Hz, 2 H).

Ejemplo 91

Preparación de 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1 -(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida (60 mg, 0,123 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (50,7 mg, 0,172 mmol), K2CO3 (51,0 mg, 0,369 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (5,81 mg, 7,39 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-( 1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (16,5 mg, rendimiento del 28 %). EM (IEN) m/z: 475,3 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) ó ppm 7,98 (s, 2 H) 7,57 - 7,68 (m, 4 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H) 6,91 - 6,98 (m, 2 H) 6,82 (dd, J=7,28, 2,26 Hz, 1 H) 4,48 (s, 2 H) 4,02 (d, J=14,05 Hz, 2 H) 3,93 (s, 2 H) 3,79 (s, 3 H) 2,94 (t, J=12,55 Hz, 2 H) 2,73 (s, 3 H) 1,87 (td, J=12,93, 4,27 Hz, 2 H) 1,60 (d, J=13,05 Hz, 2 H). TR HPLC = 6,11 min, 98,7 % (Método I), 7,47 min, 98,5 % (Método J).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 7 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 91.

Tabla 7

Ejemplo 94

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo

Ejemplo 94a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (50 mg, 0,116 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C, se le añadieron T eA (0,040 ml, 0,29 mmol) y cloroformiato de metilo (0,011 ml, 0,139 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min, después se dejó calentar a ta y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo en forma de un sólido gomoso (45 mg, rendimiento del 79 %) EM(IEN) m/z: 491,6 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,58 - 7,66 (m, 2 H) 7,47 - 7,55 (m, 2 H) 7,22 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 6,76 - 6,83 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 3,95 (s a, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,58 (s, 3 H) 2,94 (s a, 2 H) 1,74 (td, J=12,93, 4,77 Hz, 2 H) 1,49 (d, J=13,05 Hz, 2 H).

Ejemplo 94

Preparación de 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1 -(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo (45 mg, 0,092 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (37,9 mg, 0,129 mmol), K2CO3 (38,2 mg, 0,276 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (4,4 mg, 5,5 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (16,3 mg, rendimiento del 37 %). EM (IEN) m/z: 476,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,86 (s a, 1 H) 8,13 (s a, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,60 - 7,65 (m, 2 H) 7,53 - 7,59 (m, 2 H) 7,22 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 6,87 - 6,95 (m, 2 H) 6,76 - 6,82 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 3,96 (s a, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 h ) 3,59 (s, 3 H) 2,97 (s a, 2 H) 1,66 - 1,81 (m, 2 H) 1,50 (d, J=13,94 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,79 min, 99,89 % (Método E), 1,82 min, 100,0 %

(Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 8 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 94.

Tabla 8

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 113

3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-tríazaespiro[4.5]decan-2-ona

Ejemplo 113a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4,5]decan-2-ona (60 mg, 0,139 mmol) en 2,2,2-trifluroetanol (1 ml), se le añadió paraformaldehído (20,93 mg, 0,697 mmol). Se añadió NaBH4 (10,6 mg, 0,279 mmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, aclarando con TFE. El disolvente se evaporó. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso (60 mg, rendimiento del 97 %). EM (IEN) m/z: 446,2 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,63 (d, J=9,07 Hz, 2 H) 7,50 (d, J= 9,07 Hz, 2 H) 7,22 (t, J=8,12 Hz, 1 H) 6,88 - 6,93 (m, 2 H) 6,79 (d, J=9,07 Hz, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,69 - 3,72 (m, 2 H) 2,68 (d, J=11,71 Hz, 2 H) 2,14 (s, 3 H) 1,95 - 2,07 (m, 2 H) 1,85 (d, J=12,84 Hz, 2 H) 1,40 (d, J=11,71 Hz, 2 H).

Ejemplo 113

Preparación de 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (60 mg, 0,135 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (55,6 mg, 0,189 mmol), K2CO3 (56 mg, 0,41 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (6,4 mg, 8,1 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (9,2 mg, rendimiento del 16 %), EM (IEN) m/z: 432,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,85 (s a, 1 H) 8,11 (s a, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,62 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,17 - 7,27 (m, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 6,74 -6,83 (m, 1 H) 4,37 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,70 (s a, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,07 (s a, 2 H) 1,79 - 1,91 (m, 2 H) 1,44 (d, J=11,49 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,22 min, 100,0 % (Método E), 1,33 min, 100,0 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 9 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 113.

Tabla 9

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 138

3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-tríazaespiro[4.5]decan-2-ona

Ejemplo 138a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (20 mg, 0,046 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron añadió K2CO3 (19,3 mg, 0,139 mmol) y 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (10,1 mg, 0,093 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(4-bromofenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3 metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso de color amarillo (25 mg, cuant.). EM (IEN) m/z: 503,0 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,63 (d, J=9,54 Hz, 2 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,22 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 6,86 - 6,93 (m, 2 h) 6,77 - 6,83 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 3,70 - 3,76 (m, 5 H) 2,83 - 2,91 (m, 2 H) 2,26 (t, J=12,30 Hz, 2 H) 2,18 (s, 2 H) 1,79 - 1,89 (m, 2 H) 1,39 (d, J=13,55 Hz, 2 H) 1,06 (s, 6 H).

Ejemplo 138

Preparación de 3-(4-( 1 H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona (25 mg, 0,050 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (20,5 mg, 0,070 mmol), K2CO3 (20,6 mg, 0,149 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (2,4 mg, 3,0 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,6 mg, rendimiento del 7 %). EM (IEN) m/z: 490,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,85 (s a, 1 H) 8,12 (s a, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,62 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,56 Hz, 2 H) 7,18 - 7,27 (m, 1 H) 6,86 - 6,95 (m, 2 H) 6,80 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 4,03 (s, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,88 (d, J=11,25 Hz, 2 H) 2,22 - 2,31 (m, 2 H) 2,20 (s, 2 H) 1,78 - 1,92 (m, 2 H) 1,41 (d, J=12,96 Hz, 2 H) 1,06 (s, 6 H). CLEM TR = 1,17 min, 97,65 % (Método E), 1,71 min, 97,10 % (Método F).

Ejemplo 139 (Enantiómero 1)

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona y

Ejemplo 140 (Enantiómero 2)

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

Ejemplo 139a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-l-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (150 mg, 0,349 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron K2CO3 (145 mg, 1,046 mmol) y 1-bromopropan-2-ol (97 mg, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (2X). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; MeOH al 0-20 %/CHCb) para proporcionar 3-(4-bromofenil)-8-(2-hidroxietil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso de color amarillo (170 mg, 100 %). EM (IEN) m/z: 488,2 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,57 - 7,70 (m, 2 H) 7,43 - 7,53 (m, 2 H) 7,22 (t, J=8,12 Hz, 1 H) 6,85 - 6,93 (m, 2 H) 6,73 - 6,83 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 3,69 - 3,74 (m, 5 H) 2,79 (m, , 1 H) 2,04 - 2,30 (m, 4 H) 1,83 (t, J=11,52 Hz, 2 H) 1,42 (d, J=12,84 Hz, 2 H) 1,01 (d, J=6,04 Hz, 3 H).

Ejemplo 139

Ejemplo 140

A una solución de 3-(4-bromofenil)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (170 mg, 0,348 mmol) en DMF (4 ml), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (143 mg, 0,487 mmol), K2CO3 (144 mg, 1,04 mmol) y agua (0,5 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (16,4 mg, 0,021 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El producto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el racemato (45 mg). Los enantiómeros se separaron por SFC [columna: Chiralcel OJ-H(250 X 30 mm, 5u)% CO2: 70 %, % de codisolvente: 30 % (DEA al 0,2 % en METAn Ol), Flujo total: 80,0 g/min, Contrapresión: 10 MPa (100 bar), Temperatura: 30 °C UV: 271nm] para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (Enantióemero-1, 15 mg, rendimiento del 9,0 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 476,4 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) ó ppm 8,00 (s, 2 H) 7,62 (m, J=9,04 Hz, 2 H) 7,56 (m, J=9,04 Hz, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 6,75 - 6,83 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 4,24 (s a, 1 H) 3,75 (s, 2 H) 3,73 (s, 4 H) 2,80 (d, J=12,05 Hz, 2 H) 2,20 - 2,27 (m, 1 H) 2,07 - 2,19 (m, 3 H) 1,78 - 1,90 (m, 2 H) 1,43 (d, J=12,55 Hz, 2 H) 1,02 (d, J=6,02 Hz, 3 H). TR HPLC = 10,54 min, 98,7 % (Método M), 10,35 min, 96,3 % (Método N). 100 % de ee con TR de SFC quiral = 5,84 min. [a]252D= 4,00 (c 0,05, DMSO). Y para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (Enantiómero-2, 9,5 mg, rendimiento del 6 %) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (IEN) m/z: 476,4 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,84 (s a, 1 H) 8,09 (s a, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,59 - 7,65 (m, 2 H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 6,87 - 6,94 (m, 2 H) 6,76 - 6,83 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 4,24 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 3,67 - 3,77 (m, 6 H) 2,80 (d, J=12,55 Hz, 2 H) 2,20 - 2,27 (m, 1 H) 2,08 - 2,19 (m, 3 H) 1,84 (t, J=12,05 Hz, 2 H) 1,43 (d, J=12,55 Hz, 2 H) 1,02 (d, J=6,02 Hz111,3 H). TR HPLC = 10,06 min, 96,3 % (Método M), 10,33 min, 95,2 % (Método N). 92,6 % de ee con TR de SFC quiral = 7,2 min. [a]250D= -4,00 (c 0,05, DMSO).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 10 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 138.

Tabla 10

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 168

2-(3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1 -(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-tríazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida

Ejemplo 168a

Preparación de 2-(3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (20 mg, 0,046 mmol) en THF (1,5 ml) y DMF (0,5 ml), se le añadieron TEA (0,019 ml, 0,139 mmol) y 2-cloro-N-metilacetamida (10 mg, 0,093 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida en forma de un sólido gomoso de color amarillo (20 mg, rendimiento del 86 %). EM (IEN) m/z: 501,6 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 7,58 - 7,65 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 6,86 - 6,95 (m, 2 H) 6,80 (dd, J=7,78, 2,26 Hz, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,67 - 3,77 (m, 5 H) 2,89 (s, 2 H) 2,65 - 2,84 (m, 2 H) 2,61 - 2,64 (m, 3 H) 2,24 (t, J=11,55 Hz, 2 H) 1,95 (t, J=13,05 Hz, 2 H) 1,45 (d, J=12,55 Hz, 2 H). Ejemplo 168

Preparación de 2-(3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida

A una solución de 2-(3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida (20 mg, 0,040 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (16,4 mg, 0,056 mmol), K2CO3 (16,5 mg, 0,120 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (1,9 mg, 2,4 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida en forma de un sólido de color amarillo pálido (5,5 mg, rendimiento del 27 %). EM (IEN) m/z: 489,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 12,85 (s a, 1 H) 8,09 (s a, 1 H) 7,90 (s a, 1 H) 7,70 (d, J=4,65 Hz, 1 H) 7,62 (m, J=8,80 Hz, 2 H) 7,56 (m, J=8,80 Hz, 2 H) 7,24 (t, J=7,95 Hz, 1 H) 6,87 - 6,96 (m, 2 H) 6,80 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 2,90 (s, 2 H) 2,73 (d, J=10,76 Hz, 2 H) 2,62 (d, J=4,65 Hz, 3 H) 2,26 (t, J=12,23 Hz, 2 H) 1,91 - 2,01 (m, 2 H) 1,47 (d, J=11,98 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,14 min, 97,0 % (Método E), 1,51 min, 96,349 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 11 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 168.

Tabla 11

,80

Ejemplo 171

-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4,4-difluomddohexanocarbonil)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-tríazaespiro[4.5]decan-2-ona

Ejemplo 171a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-8-(4,4-difíuoroddohexanocarbonil)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-tríazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (50 mg, 0,116 mmol) en DMF (1,5 ml), se le añadieron ácido 4,4-difluorocidohexanocarboxílico (22,9 mg, 0,139 mmol), DIPEA (0,061 ml, 0,35 mmol) y HATU (66,3 mg, 0,174 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El resto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente; EtOAc al 0-100 %/Hex) para proporcionar 3-(4-bromofenil)-8-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color blanquecino (49 mg, rendimiento del 73 %). EM (IEN) m/z: 576,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7,61 -7,66 (m, 2 H) 7,49 - 7,55 (m, 2 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 6,86 - 6,92 (m, 2 H) 6,77 - 6,81 (m, 1 H) 4,30 - 4,44 (m, 3 H) 3,98 (d, J=14,56 Hz, 1 H) 3,87 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,12 - 3,20 (m, 1 H) 2,78 (d, J=10,04 Hz, 1 H) 2,67 (t, J=2,01 Hz, 1 H) 2,01 (s a, 2 H) 1,90 (s a, 1 H) 1,82 (s a, 1 H) 1,49 - 1,74 (m, 8 H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm -89,022 y -99,237.

Ejemplo 171

Preparación de 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4,4-difluorocidohexanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-8-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (10 mg, 0,017 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (7,14 mg, 0,024 mmol), K2CO3 (7,19 mg, 0,052 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (0,8 mg, 1,0 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,0 mg, rendimiento del 41 %). EM (IEN) m/z: 564,1 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,00 (s a, 2 H) 7,63 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 7,58 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 1 H) 6,87 - 6,93 (m, 2 H) 4,29 - 4,47 (m, 3 H) 3,98 (d, J=14,67 Hz, 1 H) 3,89 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,12 - 3,23 (m, 3 H) 2,80 (s a, 1 H) 2,01 (s a, 2 H) 1,78 - 1,96 (m, 2 H) 1,70 (d, J=13,21 Hz, 4 H) 1,47 - 1,63 (m, 4 H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 ppm picos en -89,026 y -99,224. CLEM TR = 1,92 min, 100 % (Método E), 1,96 min, 100 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 12 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 171.

Tabla 12

continuación

continuación

continuación

)

H)

continuación

_____________ continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

H)

_____________ continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

H)

continuación

____________ continuación

____________ continuación

Ejemplo 231

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((4,4-difluoroddohexil)meW)-1-(3-metoxibendl)-1, 3, 8-triazaespim[4.5] decan-2-ona

Ejemplo 231a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-8-((4,4-difluoroddohexil)metil)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-8-(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (25 mg, 0,043 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C, se le añadió un complejo borano-sulfuro de metilo (0,021 ml, 0,217 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con metanol, después se concentró. El residuo se disolvió en THF (2 ml), después se añadió HCl 1,5 N (8 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se basificó con una solución de NAOH al 10 % y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(4-bromofenil)-8-((4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso de color amarillo (15 mg, rendimiento del 61 %). EM (IEN) m/z: 564,3 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,61 - 7,67 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,23 (t, J=8,03 Hz, 1 H) 6,86 - 6,94 (m, 2 H) 6,80 (dd, J= 6,78, 2,26 Hz, 1 H) 4,46 (t, J= 5,27 Hz, 2 H) 4,39 (s, 2 H) 3,97 - 4,02 (m, 2 H) 3,73 (s, 5 H) 2,77 (d, J=11,55 Hz, 1 H) 2,12 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 2,02 (s a, 1 H) 1,71 - 1,85 (m, 8 H) 1,49 - 1,57 (m, 2 H) 1,45 (d, J=11,55 Hz, 2 H).

Ejemplo 231

Preparación de 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((4,4-difluoroddohexil)metil)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8- triazaespiro[4.5]decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-8-((4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (15 mg, 0,027 mmol) en DMF (2 ml), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (11,0 mg, 0,037 mmol), K2CO3 (11 mg, 0,080 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (1,3 mg, 1,6 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-8-((4,4-difluorociclohexil)metil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,0 mg, rendimiento del 14 %). EM (IEN) m/z: 550,1 (M+H)+; 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 12,86 (s a, 1 H) 8,13 (s a, 1 H) 7,89 (s a, 1 H) 7,63 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,24 (t, J=7,95 Hz, 1 H) 6,88 - 6,95 (m, 2 H) 6,81 (d, J=9,05 Hz, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,76 (s, 2 H) 3,74 (s, 3 H) 2,78 (d, J=9,78 Hz, 2 H) 2,14 (d, J=6,85 Hz, 2 H) 2,03 (d, J=12,23 Hz, 4 H) 1,81 (s a, 5 H) 1,73 (s a, 1 H) 1,61 (s a, 1 H) 1,46 (d, J=11,98 Hz, 2 H) 1,09 (d, J=10,76 Hz, 2 H). RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 6 ppm picos en -88,717 y -98,986. CLEM TR = 1,49 min, 100 % (Método E), 2,32 min, 100 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 13 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 231.

Tabla 13

continuación

Ejemplo 234

-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

Ejemplo 234a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibenál)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-tríazaespiro[4.5] decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (55 mg, 0,128 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C, se le añadió DIPEA (0,056 ml, 0,320 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,015 ml, 0,192 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido gomoso de color pardo (65 mg, cuant.). Em (lEN) m/z: 508,0 (M+H)+; 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,63 (d, J=9,07 Hz, 2 H) 7,52 (d, J=9,07 Hz, 2 H) 7,23 (t, J=8,12 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 6,80 (d, J=9,07 Hz, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 3,81 (s, 2 H) 3,72 (s, 3 H) 3,53 (d, J=11,71 Hz, 2 H) 2,80 - 2,97 (m, 5 H) 1,79 - 1,95 (m, 2 H) 1,60 (d, J=13,22 Hz, 2 H).

Ejemplo 234

Preparación de 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (65 mg, 0,128 mmol) en DMF (4 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (52,6 mg, 0,179 mmol), K2CO3 (53,0 mg, 0,384 mmol) y agua (0,4 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (6,0 mg, 7,7 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (14,0 mg, rendimiento del 22 %). EM (IEN) m/z: 496,2 (M+H)+; 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,87 (s a, 1 H) 8,13 (s a, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,60 (c, J=9,05 Hz, 4 H) 7,23 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 6,86 - 6,98 (m, 2 H) 6,75 - 6,85 (m, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 3,83 (s, 2 H) 3,73 (s, 3 H) 3,53 (d, J=12,23 Hz, 2 H) 2,90 - 2,97 (m, 2 H) 2,89 (s, 3 h) 1,83 - 1,95 (m, 2 H) 1,61 (d, J=12,72 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,58 min, 100 % (Método E), 1,51 min, 100 % (Método F). Ejemplo 235

3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

Ejemplo 235a

Preparación de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3, 8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (20 mg, 0,046 mmol) en metanol (1,5 ml) y ácido acético (0,4 ml), se le añadió oxetan-3-ona (16,7 mg, 0,232 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadió cianoborohidruro sódico (8,8 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h, después se inactivó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (2X). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un residuo gomoso de color amarillo (18 mg, rendimiento del 80 %). EM (IEN) m/z: 486,2 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,61 - 7,68 (m, 2 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,23 (t, J=8,28 Hz, 1 H) 6,90 - 6,96 (m, 2 H) 6,80 (dd, J=7,28, 1,76 Hz, 1 H) 4,58 (s, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 4,37 - 4,44 (m, 4 H) 3,77-3,69 (m, 4 H) 3,37 - 3,44 (m, 2 H) 1,89 - 1,98 (m, 2 H) 1,78 - 1,88 (m, 2 h) 1,47 (d, J=12,55 Hz, 2 H).

Ejemplo 235

Preparación de 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona

A una solución de 3-(4-bromofenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona (55 mg, 0,113 mmol) en DMF (1 ml), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (46,6 mg, 0,158 mmol), K2CO3 (46,9 mg, 0,339 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y se cargó con un precatalizador XPHOS de 2a generación (5,34 mg, 6,8 |jmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con nitrógeno durante 3 min y se calentó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se purificó a través de HPLC preparativa para proporcionar 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,1 mg, rendimiento del 4 %). EM (IEN) m /z:474,2 (M+h)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,86 (s a, 1 H) 8,13 (s a, 1 H) 7,88 (s a, 1 H) 7,63 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,57 (d, J=9,05 Hz, 2 H) 7,24 (t, J=8,19 Hz, 1 H) 6,90 - 6,98 (m, 2 H) 6,81 (d, J=9,54 Hz, 1 H) 4,52 (t, J=6,60 Hz, 2 H) 4,36 - 4,45 (m, 4 H) 3,75 (s, 2 h ) 3,74 (s, 3 h) 3,43 (d, J=6,36 Hz, 1 H) 2,68 (d, J=1,71 Hz, 2 H) 1,91 - 2,01 (m, 2 H) 1,78 - 1,90 (m, 2 H) 1,49 (d, J=12,23 Hz, 2 H). CLEM TR = 1,12 min, 100 % (Método E), 1,53 min, 93,0 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 14 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 235.

Tabla 14

(continuación)

Ejemplo 240

6-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo

Ejemplo 240a

Preparación de 6-(4-bromofenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 8-bromo-6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,217 mmol) y 3-metoxianilina (0,073 ml, 0,652 mmol) en THF (3 ml) y agua (0,5 ml), se le añadió carbonato potásico (90 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante una noche. El disolvente se concentró, después el residuo se disolvió en acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1,5 N, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 %/éter de pet.) para proporcionar 6-(4-bromofenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (25 mg, rendimiento del 23 %) en forma de una goma espesa de color amarillo. EM (IEN) m/z: 503,3 (M+H)+.

El Ejemplo 240a (6-(4-bromofenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo) también se preparó mediante el siguiente procedimiento:

A una solución de 3-metoxianilina (0,488 ml, 4,35 mmol) en THF (3 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M (2,61 ml, 2,61 mmol). La reacción se dejó que llegará a ta. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 °C, después, se añadió gota a gota 8-bromo-6-(4-bromofenil)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,435 mmol) en THF (1 ml). La reacción se agitó durante una noche a ta. La reacción se interrumpió con NH4Cl ac. sat. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución de gradiente, EtOAc al 0-90 %/éter de petróleo) para proporcionar 6-(4-bromofenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (105 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido gomoso de color amarillo oscuro. EM (IEN) m/z: 503,3 (M+H)+.

Ejemplo 240

Preparación de 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2, 6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 6-(4-bromofenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de tercbutilo (25 mg, 0,050 mmol) en dioxano (1 ml), se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- carboxilato de terc-butilo (17,6 mg, 0,060 mmol), fosfato potásico tribásico (21,1 mg, 0,100 mmol) y agua (0,2 ml). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió un precatalizador XPHOS de 2a generación (2,3 mg, 3,0 |jmol) a la mezcla de reacción y se purgó de nuevo con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (1,1 mg, rendimiento del 5 %). EM (IEN) m/z: 490,3 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,78 (s, 1 H) 9,87 (s, 1 H) 7,97 (s a, 1 H) 7,76 (s a, 1 H) 7,43 (m, J=8,56 Hz, 2 H) 7,34 (s, 1 H) 7,16 - 7,29 (m, 2 H) 6,67 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 6,45 (m, J=8,56 Hz, 2 H) 4,18 (c, J=5,14 Hz, 1 H) 4,13 (s, 1 H) 3,87 (d, J=6,85 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 h) 3,00 (s a, 2 H) 3,20 (m, 2 H) 1,87 (d, J=13,94 Hz, 1 H) 1,77 (s a, 2 h ) 1,54 (d, J=9,29 Hz, 1 H) 1,37 (s, 9 H); TR HPLC = 1,93 min, 98,4 % (Método E), 1,93 min, 98,6 % (Método f).

Ejemplo 241

2- (4-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Ejemplo 241a

Preparación de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo proporcionado

A una solución en agitación de 3-metoxianilina (592 mg, 4,81 mmol) en THF (10 ml) enfriada a -78 °C, se le añadió LiHMDS 1 M (2,40 ml, 2,40 mmol). La reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -78 °C. Se añadió gota a gota 4-bromo-2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,481 mmol) en THF (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a ta durante 12 h, después se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/éter de pet., 1:3) para proporcionar 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (100 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un semisólido de color pardo. EM (IEN) m/z: 562,1 (M+H)+.

Ejemplo 241

Preparación de 2-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,053 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (15,7 mg, 0,053 mmol) y K2CO3 (22,1 mg, 0,160 mmol) en una mezcla de DMF (1 ml) y agua (0,1 ml), se le añadió un precatalizador XPHOS de 2a generación (4,2 mg, 5,3 |jmol). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La suspensión de color negro se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (17,5 mg, rendimiento del 60 %). EM (IEN) m/z: 550,3 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,68 (s a, 1 H) 9,97 (s, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 7,93 (s a, 2 H) 7,33 (s, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 2 H) 6,66 (dt, J=6,85, 2,45 Hz, 1 H) 4,50 (s, 1 H) 3,81 - 3,94 (m, 5 H) 3,66 - 3,74 (m, 4 H) 3,54 (d, J=12,96 Hz, 1 H) 3,00 - 3,18 (m, 2 H) 1,72 - 1,91 (m, 3 H) 1,58 (s a, 1 H) 1,39 (s, 9 H). TR HPLC = 1,66 min, 100 % (Método E), 2,00 min, 99,5 % (Método F).

Ejemplo 243

2-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pimzolo[1,5-a]piridin-3-caibonil)- 2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

Ejemplo 243a

2-(5-bromo-4-metoxipirímidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

A una solución de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,231 mmol) en DCM (2 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió TFA (0,178 ml, 2,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml). La suspensión se enfrió a 10 °C y se basificó con una solución saturada de carbonato sódico (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona (100 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 462,2 (M+h)+.

Ejemplo 243b

Preparación de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

A una solución de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona (50 mg, 0,108 mmol), ácido pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxílico (17,5 mg, 0,108 mmol) y HATU (41,1 mg, 0,108 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió gota a gota DIPEA (0,057 ml, 0,32 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona en forma de un semisólido de color amarillo. EM (IEN) m/z: 606,2 (M+H)+.

Ejemplo 243

Preparación de 2-(4-metoxi-5-( 1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

A una solución de 2-(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona (25 mg, 0,041 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (12,1 mg, 0,041 mmol) y K2CO3 (17,1 mg, 0,124 mmol) en DMF (1 ml) y agua (0,1 ml), se le añadió un precatalizador de 2a generación (3,2 mg, 4,1 |jmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo (10 ml). La suspensión de color negro se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(4-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona (0,7 mg, rendimiento del 3 %). EM (iEn) m/z: 594,3(M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 12,94 (s a, 1 H) 10,01 (s, 1 H) 8,77 (d, J=7,09 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 7,84 - 8,07 (m, 3 H) 7,40 -7,46 (m, 1 H) 7,34 (s, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 h ) 7,05 (td, J=6,85, 1,22 Hz, 1 H) 6,65 (dt, J=7,52, 1,99 Hz, 1 H) 4,55 (s, 1 H) 3,85 - 4,07 (m, 7 H) 3,44 (s a, 1 H) 1,86 - 2,04 (m, 3H) 1,69 - 1,79 (m, 1 H). TR HPLC = 1,33 min, 96,7 % (Método E), 1,54 min, 95,4 % (Método F).

Los siguientes Ejemplos en la Tabla 15 se fabricaron usando el mismo procedimiento como el mostrado en el Ejemplo 243.

Tabla 15

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):

o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

el anillo A se selecciona independientemente entre

Ji, J2, J3 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4; con la condición de que no más de dos de Ji, J2, J3 y J4 sean N;

Q se selecciona independientemente entre N y CR10;

K, en cada caso, se selecciona independientemente entre N, CRi y CR2;

R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2>NRaRa, -(CH2>CN, -(CH2>C(=O)NRaRa, -(CH2>NRaC(=O)Rb, -(CH2>NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2>NRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pN RaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRa-Ra, -(CH2)rNRaS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R8 se selecciona independientemente entre cicloalquilo C3-6, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno sustituido con 0-5 R9;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -(CHRd)rC(=O)NRa-Ra, -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4;

siempre que (1) cuando R9 es -C(=O)NRaRa, uno de Ra es H o alquilo C1-6, entonces el otro Ra no es -(CH2)r-5-tetrazolilo o -(CH2)r-5-(2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo);

(2) cuando R9 es -C(=O)NRaRa, uno de Ra es H o alquilo C1-6, y el otro

es alquilo C1-6 s entonces Re no es -5-tetrazolilo o 5-(2-oxo-1,3,4-oxadiazolilo).

2. El compuesto de la reivindicación 1 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)ORb, -(CH2)rOC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pNRa-Ra, -(CH2)rNRaS(O)pRc, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R6 y R7 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)ORb, (CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0

3 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R8 se selecciona independientemente entre

’ y

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, nitro, -(CHRd)rS(O)pRc, -(CHRd)rS(O)pNRaRa, -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaRa, -(CHRd)rNRaC(=O)Rb, -(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa, -(CHRd)rC(=O)ORb, -(CHRd)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa -(CHRd)rOC(=O)Rb, -(CHRd)r-cicloalquilo, -(CHRd)r-heterociclilo, -(CHRd)r-arilo y -(CHRd)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (II):

el anillo A se selecciona independientemente entre

J2 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb y -cicloalquilo C3-6;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, nitro, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRa-Ra, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo Ci-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la Fórmula (III):

J2 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O) NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (IV):

J2, y J4 se seleccionan independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -S(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - -(CH2)rC(=O)NRaRa, --(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-carbociclilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, CN, C(=O)NRaRa y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, OH, Oalquilo C1-4 y NRfRf,

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

6. El compuesto de la reivindicación 5 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R1 es H;

R3 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, -Oalquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-6;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -S(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - -(CH2)rC(=O)NRaRa, --(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, - (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re; en donde el heterociclilo se selecciona entre

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo; n es 1; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

7. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la Fórmula (V):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

8. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la Fórmula (VI):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -S(O)pRc, -(CH2)rC(=O)Rb, - -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -S(O)pNRaRa, -(CH2)r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, -C(=O)-carbociclilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re y -C(=O)-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

9. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VII):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

10. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VIII):

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

11. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (IX):

J2 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-4, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)NRaC(=O)NRaRa, -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)rC(=O)NRaRa, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

12. El compuesto de la reivindicación 11, que tiene la fórmula (X):

J4 se selecciona independientemente entre N y CH;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa y -C(=O)ORb;

Rg, en cada caso, se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, CN, -C(=O)ORb, -C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(1-(3-metoxifenil)etil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

6-(3-etil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

6-(3-etil-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(4-fluoro-3-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(3-fluoro-5-metoxibencil)-4,6-diazaespiro[2,4]heptan-5-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2-fluorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)benzonitrilo;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-clorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3,4-difluorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3,4-diclorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(trifluorometoxi)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(quinolin-8-ilmetil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,4-difluorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,6-difluorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3,5-difluorobencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(4-fluoro-2-metilbencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(5-fluoro-2-metilbencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(4-fluoro-2-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2-fluoro-3-metoxibencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(cidohexilmetil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-metilbenzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)benzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-N)feml)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-ddobutilbenzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-N)feml)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-isopropilbenzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-isobutilbenzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-(2-hidroxietil)benzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-(cidopropilmetil)benzamida; 3-((3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-(1-metilcidopropil)benzamida; 3-((3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-(tetrahidrofurano-3-il)benzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-etil-N-metilbenzamida;

3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N,N-dimetilbenzamida;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(3-fluoroazetidin-1-carbonil)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;

(S)-3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-((3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-oxo-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-N-cidopropil-N-metilbenzamida; 3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(3-(dimetilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5] decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(4-(hidroximetil)piperidin-1-carbonil)bencil)-8-oxa-1,3-diazaespiro[4.5] decan-2-ona; 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-acetil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo; 1-(3-metoxibencil)-3-(6-metil-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tercbutilo;

3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo;

1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo;

3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona, TFA;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(ciclopropilmetoxi)bencil)-1,3,8-triazaespiro [4.5]decan-2-ona, TFA;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-(difluorometoxi)bencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-hidroxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(2-fluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,3 -difluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,4-difluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,5-difluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(ciclohexilmetil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1-(3-metoxibencil)-3-(6-metil-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona, TFA;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(2,3-difluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(2,5-difluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(ciclohexilmetil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(4-fluoro-2-metilbencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(2,4-difluorobencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-1-(5-fluoro-2-metilbencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-acetil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 8-acetil-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-acetil-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 8-acetN-3-(6-etN-5-(1H-pirazol-4-il)pindin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbendl)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-acetN-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-N)pindin-2-il)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-tnazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-acetil-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 8-acetil-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-N-metil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-N,N-dimetil-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de isobutilo: 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de neopentilo; 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 2-metoxietilo; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de isopropilo; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de propilo;

3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 2-(benciloxi)etilo;

3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo

1 -(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5] decano-8-carboxilato de metilo;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo; 3-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo; 3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo; 3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo;

3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de etilo;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-metil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-((tetrahidrofurano-3-il)metil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(ciclopropilmetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-propil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-isopentil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(ciclopentilmetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2,3-dihidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-etil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-etilbutil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-isobutil-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-fenetil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2,2-difluoroetil)-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2,2-difluoroetil)-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2,2-difluoroetil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2,2-difluoroetil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2,2-difluoroetil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona;

3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-N)piridm-2-N)-1-(3-metoxibendl)-8-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2,2-difluoroetil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2- ona;

3- (4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxietil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(2-metoxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxietil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano 8-óxido;

8-(2-hidroxietil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona; 8-(2-hidroxipropil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona;

8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etil-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxietil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etil-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxipropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxipropil)-l,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxipropil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxietil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxipropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona; 3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(2-metoxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2-hidroxi-2-metilpropN)-3-(4-metoxi-5-(1-pirazol-4-il)pirimidin-2-N)-1(3-metoxibendl)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-metoxietil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1- (3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxipropil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2- ona;

1- (3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

2- (3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N-metilacetamida;

2-(3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)acetamida;

2- (3-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-2-oxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-N,N-dimetilacetamida; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(4,4-difluorocidohexanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(cidobutanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(tetrahidro-2H-piran-4-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona, TFA;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)feml)-8-(ddopentanocarboml)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(3,3-difluorocidopentanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxiacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

(S)-3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

(R)-3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(lH-indolo-6-carbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxiacetil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(oxetano-3-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2,2-difluoroacetil)-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxiacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etN-5-(1H-pirazol-4-N)pindin-2-N)-1-(3-metoxibendl)-8-(oxetano-3-carbonN)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxiacetil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxipropanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(3-metiloxetano-3-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxipropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 33-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(3-metiloxetano-3-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2- ona;

3- (5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2,2-difluoroacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxiacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetano-3-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-metoxiacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxipropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(3-metilbutanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-isobutiril-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(3,3-difluorocidobutanocarbonil)-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2-(dimetilamino)acetil)-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-metoxiacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etil-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(tetrahidrofurano-2-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(3-fluorocidobutanocarbonil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(3,3-difluorocidobutanocarbonil)-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2-(dimetilamino)acetil)-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

(S)-8-(2,2-difluorocidopropanocarbonil)-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(3-metilbutanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-isobutiril-3-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 3-(6-etN-5-(1H-pirazol-4-N)pindin-2-N)-8-(1-hidroxiddopropanocarboml)-1-(3-metoxibendl)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

(R)-8-(2,2-difluorocidopropanocarbonil)-3-(6-etil-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2-(dimetilamino)acetil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-metoxiacetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona; 8-(2-hidroxiacetil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona; 8-(2-hidroxipropanoil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetano-3-carbonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(3-fenilbutanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan2-ona;

8-(2-(dimetilamino)acetil)-1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1- (3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(2-metoxiacetil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2- ona;

1-(3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

1- (3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxiacetil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2- ona;

1-(3-fluoro-2-metilbencil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3- (4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((4,4-difluorocidohexil)metil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(cidobutilmetil)-1-(3-metoxibencil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1,3,8-triazaespiro[4.5] decan-2-ona; 3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(metilsulfonil)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona:

3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1-(3-metoxibencil)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona; 1- (3-fluoro-2-metilbencil)-3-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-8-(oxetan-3-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-2-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de terc-butilo; 2- (4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo;

2-(4-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-acetil-8-((3-metoxifenil)amino)-2,6-diazaespiro[3.4]octan-7-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-2-(oxetano-3-carbonil)-2,6-diazaespiro[3.4]octan-7-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-8-((3-metoxifenil)amino)-2,6-diazaespiro[3.4]octan-7-ona; 6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2,2-difluoroetil)-8-((3-metoxifenil)amino)-2,6-diazaespiro[3.4]octan-7-ona;

6-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-((3-metoxifenil)amino)-7-oxo-2,6-diazaespiro[3.4]octano-2-carboxilato de metilo;

-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-acetil-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxiacetil)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-((3-metoxifenil)amino)-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de metilo; 2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxietil)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

2-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,8-diazaespiro[4.5] decan-3-ona; 2-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(3-fenilbutanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(3-(4-metoxifenil)propanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

2-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(3-(3-metil-1H-indol-1-il)propanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona;

2- (5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(2-(2-metiltiazol-4-il)acetil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3- ona;

2-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona:

y

2-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-4-((3-metoxifenil)amino)-8-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propanoil)-2,8-diazaespiro[4.5]decan-3-ona.

14. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno asociado a la actividad anómala de la Rho quinasa, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con el músculo liso, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, un trastorno neuropático, un trastorno oncológico y un trastorno autoinmunitario.

17. Un compuesto o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho, ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, vasculopatía periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.