JP2014040374A - グリシントランスポーター阻害物質 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【解決手段】式［Ｉ］
Figure 2014040374

で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【選択図】なし

Description

本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、イミダゾリジン−２−オン構造をもつ化合物は以下の文献において報告がされている（特許文献１，２）。
WO2008092878 WO2009034062
Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997 Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044 Neuropsychopharmacology (2005), 1-23 Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
Figure 2014040374
（式中、
Ｒ1は、フェニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、又はピリドニル基を示し、
該フェニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、及びピリドニル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、
置換基群１は、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、及び式−ＮＲ7Ｒ8で示される基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す)、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子、５員若しくは６員のヘテロアリール基(該５員若しくは６員のヘテロアリール基は、１又２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい)、Ｃ1-6アルカノイル基、及び式−ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒ9、及びＲ10が結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環を形成し、該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい)で示される基からなる群であり、
Ｒ2は、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基を示し、
該置換基群２は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、フェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、及び３−メチルオキセタン−３−イル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基(該Ｃ1-6アルコキシ基は、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び３−メチルオキセタン−３−イル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子、５員若しくは６員のヘテロアリール基(該５員若しくは６員のヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよい)、Ｃ1-6アルカノイル基、式−ＮＲ11Ｒ12(Ｒ11、及びＲ12は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒ11、及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環を形成し、該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい)で示される基、及び式−ＣＯＮＲ13Ｒ14(Ｒ13、及びＲ14は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒ13、及びＲ14が結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環を形成し、該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい)で示される基からなる群であり、
Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、フェニル基、又はベンジル基を示すか、或いは、Ｒ3、及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル環、テトラヒドロフラン環、又はテトラヒドロピラン環を形成し（但し、Ｒ3、及びＲ4が共に水素原子である場合を除く）、
Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩(但し、Ｒ1が置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である場合、Ｒ2は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基である)。
（２）Ｒ5、及びＲ6が共に水素原子である（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｒ3、及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル環を形成する（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ｒ2が置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環のヘテロアリール基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｒ2が置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環のヘテロアリール基であり、
置換基群３が、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、及び５員のヘテロアリール基からなる群であり、
置換基群４が、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、及び５員若しくは６員のヘテロアリール基からなる群である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｒ2が置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいイソオキサゾール基、置換基群４から選ばれる１個の置換基で置換されてもよいオキサジアゾール基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいトリアゾール基、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラゾール基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリジル基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）Ｒ2が１個の５員のヘテロアリール基で置換されてもよいフェニル基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいイソオキサゾール基、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラゾール基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリジル基である（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）Ｒ1がピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、又はピリドニル基であり、
該ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、及びピリドニル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）Ｒ1がフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、又はピラジル基であり、
該フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、及びピラジル基は、置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、
置換基群５は、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、及びハロゲン原子からなる群である（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１０）Ｒ1が置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル基、又は置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリミジル基である（１）〜（７）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１１）（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。
本明細書において用いる「Ｃx-y（ｘ、及びｙは自然数を示す）」とは、炭素原子の数が、ｘ個からｙ個であることを示す。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
本明細書において用いる「Ｃ3-7シクロアルキル環」とは炭素数３〜７個のシクロアルキル環を意味し、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環である。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」とは炭素数３〜６個のシクロアルコキシ基を意味し、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基である。
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイル基」とは、鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルカノイルオキシ基」とは、鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルカノイルオキシ基を示し、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロパノイオキシル基、ブタノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロＣ1-6アルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基を挙げることができる。
本明細書において用いる「ハロＣ3-6シクロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロプロピル基を挙げることができる。
本明細書のＲ9、及びＲ10、Ｒ11、及びＲ12、並びにＲ13、及びＲ14における「結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環」としては、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が挙げられる。さらに、モルホリン環、チオモルホリン環のように環内にヘテロ原子を含む環構造も含まれる。
本明細書において用いる「単環若しくは二環のヘテロアリール基」とは窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも１個の原子を環内に有する単環若しくは二環のヘテロアリール基を意味する。窒素原子を環内に有する場合、その窒素原子はＮオキシドであってもよい。
単環ヘテロアリール基は、好ましくは５，又は６員のヘテロアリール基であり、例えばピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基を挙げることができる。なお、本明細書において用いる「二価の単環ヘテロアリール基」としては、例えば上記各基の任意の水素原子を除いた基を挙げることができる。
二環ヘテロアリール基は、好ましくは９，又は１０員のヘテロアリール基であり、例えばインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、キノリル基、イソキノリル基を挙げることができる。
本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とはＣ1-6アルコキシ基がカルボニル基を介して置換した基を示し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基を挙げることができる。
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ1がフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、又はピラジル基であり、
該フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、及びピラジル基は、置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい化合物が好ましく、Ｒ1が置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル基、又は置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリミジル基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいイソオキサゾール基、置換基群４から選ばれる１個の置換基で置換されてもよいオキサジアゾール基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいトリアゾール基、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラゾール基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリジル基である化合物が好ましく、Ｒ2が１個の５員のヘテロアリール基で置換されてもよいフェニル基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいイソオキサゾール基、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラゾール基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリジル基である化合物がより好ましい。
Ｒ3、及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル環を形成する化合物が好ましい。
Ｒ5、及びＲ6が共に水素原子である化合物が好ましい。
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、その他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
一般的製造法中、Ｘ1およびＸ4はハロゲン原子又は水酸基を示し、Ｘ2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｘ3はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｐ1はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子の保護基（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」；Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）を示し、Ｐ2はメチル基、ベンジル基などのエステルの保護基（同上資料参照）を示し、Ｐ3はベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等の１級アミノ基を形成するアミノ基の保護基を示し、Ｐ4は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等のピラゾールの窒素原子の保護基（同上資料参照）を示し、Ｒaは置換基群２から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群２から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基を示し、Ｒbはフェニル基（該フェニル基はＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、Ｃ1-6アルキル基（該アルキル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、フェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、及び３−メチルオキセタン−３−イル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基(該５員若しくは６員のヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１又２個の置換基で置換されてもよい)を示し、ＲcはＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基はＣ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、３−メチルオキセタン−３−イル基、ハロゲン原子、及びフェニル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されても良い）、又はＣ3-6シクロアルキル基を示し、ＲdおよびＲeは同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒd、及びＲeが結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環（該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい）又は5員のへテロアリール環を形成し、その他は前記と同義である。
一般的製造法１
Figure 2014040374
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とX1がハロゲン原子である化合物（２）を反応させることで本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。又は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１）とX1が水酸基である化合物（２）を、有機リン化合物とアゾ化合物もしくはリンイリド試薬を用いた光延反応により、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。ここで有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が、アゾ化合物としてはアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジｔｅｒｔブチル等が、リンイリド試薬としてはシアノメチレントリブチルホスホラン等が挙げられる。
一般的製造法２
Figure 2014040374
工程２：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒もしくは銅触媒および必要に応じて金属触媒の配位子を使用することで、化合物（３）と化合物（４）を反応させ、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。
ここでパラジウム触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等が挙げられ、銅触媒としてはＣｕＩ、ＣｕＢｒ等が挙げられる。パラジウム触媒の配位子としては、トリフェニルホスフィン、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ等が挙げられ、また銅触媒の配位子としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
一般的製造法３
Figure 2014040374
工程３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（５）をトリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾール等の試薬を用いて環化し、本発明化合物［Ｉ］を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法４
Figure 2014040374
工程４：不活性溶媒中、酸化剤を用いたアルコールからアルデヒドへの一般的な酸化反応により、化合物（７）を得ることができる。ここで酸化反応とはＩＢＸ、ＴＥＭＰＯ、ＰＣＣ、ＰＤＣなどの酸化剤を用いた方法やスワーン酸化などが挙げられる。
工程５：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて化合物（７）と化合物（８）を還元的アミノ化反応に供することで、化合物（９）を得ることができる。ここで還元剤として水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
工程６：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の脱保護反応により、化合物（１０）を得ることができる。
工程７：一般的製造法３中の工程３と同様の方法により、化合物（１０）を化合物（１）に変換することができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法５
Figure 2014040374
工程８：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、例えば化合物（１２）のようなイソシアネートを化合物（１１）に反応させることでウレア構造を形成し、化合物（１３）を得ることができる。
工程９：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１３）を加熱撹拌することで、化合物（１４）を得ることができる。
工程１０：不活性溶媒中、化合物（１４）を還元剤と反応させることで化合物（１）を得ることができる。ここで還元剤とは水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどが挙げられ、また必要に応じて加熱撹拌や三塩化アルミニウムの使用が好ましい。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法６
Figure 2014040374
工程１１：一般的製造法５中の工程８と同様の方法により、化合物（１５）を化合物（１６）に変換することができる。
工程１２：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９，６４，２９４１−２９４３）に記載の方法に従い、化合物（１６）から化合物（１）を得ることができる。
前述の化合物（１）は以下の方法に従っても製造することができる。
一般的製造法７
Figure 2014040374
工程１３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（１７）とアンモニウムカーボネート、シアン化カリウムやシアン化トリメチルケイ素などシアノ化試薬を、必要に応じて加熱して、反応させることで化合物（１８）を得ることができる。
工程１４：一般的製造法５中の工程１０と同様の方法により、化合物（１８）を化合物（１９）に変換することができる。
工程１５：一般的製造法２中の工程２と同様の方法により、化合物（１９）を化合物（１）に変換することができる。
前述の化合物（１０）は以下の方法に従っても製造することもできる。
一般的製造法８
Figure 2014040374
工程１６：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（２０）に対して化合物（８）を用いてアミド化反応を行うことにより化合物（２１）を得ることができる。ここでアミド化反応とは当業者に公知である多くの標準的な手順により実施することができ、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、ピバロイルクロリド等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、或いは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、1，3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、又はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）等の縮合剤を用いたアミド化を挙げることができる。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
工程１７：一般的製造法４中の工程６と同様の方法により、化合物（２１）を化合物（２２）に変換することができる。
工程１８：不活性溶媒中、化合物（２２）に対して還元剤を反応させることにより、化合物（１０）を得ることができる。ここで還元剤とはアミドを還元してアミンに変換することができる試薬であり、例えば水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を挙げることができる。
前述の化合物（３）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法９
Figure 2014040374
工程１９：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、化合物（１７）に対して化合物（２３）の存在下無機シアノ化試薬若しくは有機シアノ化試薬を反応させることで、化合物（２４）を得ることができる。ここで無機シアノ化試薬とは例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム等を、また有機シアノ化試薬とは例えばトリメチルシリルシアニド等を挙げることができる。
工程２０： 不活性溶媒中、化合物（２４）に対して還元反応を行うことで化合物（２５）を得ることができる。ここで還元反応とはシアノ基を１級アミンに還元する方法を指し、例えば不活性溶媒中水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いる方法や、水素雰囲気下パラジウム炭素などの触媒を用いた接触水素化反応などが挙げられる。
工程２１：Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機合成における保護基（Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載のアミンの保護反応により、化合物（２５）より化合物（２６）を得ることができる。
工程２２：一般的製造法４中の工程６と同様の方法により、化合物（２６）を化合物（２７）に変換することができる。
工程２３：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（２７）に対して化合物（２８）を反応させることにより、化合物（３０）を得ることができる。また不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、化合物（２７）と化合物（２９）を一般的製造法４中の工程５と同様の方法により還元的アミノ化反応を行うことで、Ｒ5、及びＲ6が共に水素原子である化合物（３０）を得ることができる。
工程２４：一般的製造法４中の工程６と同様の方法により、化合物（３０）を化合物（３１）に変換することができる。
工程２５：一般的製造法３中の工程３と同様の方法により、化合物（３１）を化合物（３）に変換することができる。
前述の化合物（５）は以下の方法に従って製造することができる。
一般的製造法１０
Figure 2014040374
工程２６：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（３２）に対して化合物（３１）を反応させることで化合物（５）を得ることができる。またＸ3が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、一般的製造法２中の工程２に記載のパラジウム触媒および必要に応じて配位子を用いることでも化合物（３１）を化合物（５）に変換することができる。
工程２７：一般的製造法９中の工程２３と同様の方法により、化合物（１０）を化合物（５）に変換することができる。但し、化合物（２９）を用いた場合、Ｒ5、及びＲ6は共に水素原子である。
一般的製造法１１
Figure 2014040374
工程２８：一般的製造法１中の工程１と同様の方法により、化合物（１）と化合物（３３）より化合物（３４）を得ることができる。
工程２９：Ｘ4がハロゲン原子である化合物（３４）に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒および必要に応じて配位子を使用して化合物（３５）を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ２］を得ることができる。
ここでパラジウム触媒としてはＰｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4等が挙げられ、配位子としては、トリフェニルホスフィン、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ等が挙げられる。また化合物（３５）は有機金属試薬を示し、例えばＲbＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、ＲbＺｎＣｌなどの亜鉛反応剤、Ｒbとホウ酸又はホウ酸エステルが結合したホウ素反応剤やＲbＳｎＢｕ3などのスズ反応剤等が挙げられる
工程３０：Ｘ4がハロゲン原子である化合物（３４）に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（３６）を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ３］を得ることができる。この工程において、必要に応じて一般的製造法２中の工程２で挙げたパラジウム触媒、銅触媒、および各々の配位子を用いることもある。
工程３１：Ｘ4がハロゲン原子である化合物（３４）に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Ｘ1が水酸基である化合物（３７）を反応させることにより本発明化合物［Ｉ４］を得ることができる。またＸ4が水酸基である化合物（３４）に対して、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Ｘ1がハロゲン原子である化合物（３７）を反応させることによっても本発明化合物［Ｉ４］を得ることができる。
一般的製造法１２
Figure 2014040374
工程３２：一般的製造法１中の工程1と同様の方法により、化合物（１）と化合物（３８）より化合物（３９）を得ることができる。
工程３３：一般的製造法４中の工程６と同様の方法により、化合物（３９）を化合物（４０）に変換することができる。
工程３４：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（４０）に対して化合物（４１）を反応させることにより、本発明化合物［Ｉ５］を得ることができる。またＲbが置換されてもよいフェニル基、又は置換されてもよいヘテロアリール基の場合、銅触媒および必要に応じて配位子を用いて化合物（４１）を反応させることで本発明化合物［Ｉ５］を得ることができる。ここで銅触媒としてはＣｕＩ、ＣｕＢｒ等が挙げられ、配位子としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、フェナントロリン、プロリン等が挙げられる。
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下の製造例および実施例において、使用したマイクロウエーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。
以下の製造例および実施例において、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ ＫＰ−ＳｉｌもしくはＨＰ−Ｓｉｌを使用した。「逆相シリカゲルカートリッジ」にはＭＯＲＩＴＥＸ（登録商標）Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ ＯＤＳを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）を使用して精製した際の「ＮＨシリカゲル」には和光、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレート−ワコー ２０ｃｍ×２０ｃｍ、「シリカゲル」にはメルク、シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｃｍ×２０ｃｍを使用した。
以下の製造例および実施例において、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製は以下の条件により行った。ただし、塩基性官能基を有する化合物の場合、本操作でトリフルオロ酢酸を用いたときには、フリー体を得るための中和操作等を行う場合がある。
機械：Ｇｉｌｓｏｎ社 ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ
カラム：資生堂 Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８ ＭＧII ５μｍ ２０×１５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエント条件１：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１０／９０）
グラジエント条件２：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ ２５４ｎｍ
以下の製造例および実施例において、マススペクトル（ＭＳ）は、以下の条件により測定した。
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
以下の製造例および実施例の構造確認には、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）を用いた。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は以下の条件により測定した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｃ．）
以下の製造例および実施例において、化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ １２．０１， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．）により命名した。
製造例１ ３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）［１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（１．２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶かし、２−トリフルオロメチル−５−アミノピリジン（０．７ｇ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［１−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 2.11 (m, 19 H), 3.66 (s, 1 H), 4.28 - 4.64 (m, 2 H), 6.86 - 6.95 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=3.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 396（［Ｍ+Na］+）
（２）［１−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝メチル）シクロヘキシル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
（３）Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え、氷冷し、トリホスゲン（１３０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.50 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 1.57 - 1.67 (m, 3 H), 1.67 - 1.79 (m, 5 H), 3.69 (s, 2 H), 5.52 (br. s., 1 H), 7.64 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 300（［Ｍ+H］+）
(ESI neg.) m/z : 298（［Ｍ-H］-）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
３−（５−メトキシピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 262（［Ｍ+H］+）
４−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）安息香酸メチル
(ESI pos.) m/z : 289（［Ｍ+H］+）
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 248（［Ｍ+H］+）
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 266（［Ｍ+H］+）
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 262（［Ｍ+H］+）
３−（ピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 232（［Ｍ+H］+）
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 267（［Ｍ+H］+）
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 279（［Ｍ+H］+）
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 266（［Ｍ+H］+）
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 250（［Ｍ+H］+）
３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 246（［Ｍ+H］+）
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 262（［Ｍ+H］+）
３−（４−メチルフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 245（［Ｍ+H］+）
３−（４−エチルフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 259（［Ｍ+H］+）
４−（２−メチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 310（［Ｍ+H］+）
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 262（［Ｍ+H］+）
３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 250（［Ｍ+H］+）
３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 246（［Ｍ+H］+）
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 250（［Ｍ+H］+）
４−（ブタン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
３−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 261（［Ｍ+H］+）
３−（６−エトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 276（［Ｍ+H］+）
１−（４−メトキシフェニル）−４−プロピルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 257（［Ｍ+Na］+）
製造例２ ３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）１−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（１．２３ｇ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．７ｍＬ）、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．８７ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で１５分撹拌した。同様の操作を計３セット行い、すべてを合わせ、減圧下濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した後、ろ過した。固体を水、酢酸エチルで洗浄し、３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３．７７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 263（［Ｍ+H］+）
（２）窒素雰囲気下、３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３．６ｇ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％／トルエン溶液、１９．７ｇ）を加え、４時間加熱還流した。氷冷した後、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０〜６０：４０）で精製し、標題化合物（２．５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 249（［Ｍ+H］+）
製造例３ 酢酸 ４−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ベンジル
Figure 2014040374
（１）４−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）安息香酸メチル（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（６６ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で３０分撹拌した後、無水硫酸マグネシウムを加えた。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下乾燥し、３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.78 (m, 10 H), 3.65 (s, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.84 - 4.93 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 261（［Ｍ+H］+）
（２）３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．２ｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）および無水酢酸（０．１１ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（２３４ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.25 - 1.78 (m, 10 H), 2.06 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 4.95 - 5.11 (m, 3 H), 7.26 - 7.39 (m, 2 H), 7.47 - 7.61 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 325（［Ｍ+Na］+）
製造例４ ３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキサ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（０．８５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１．２５ｇ）、および５−アミノ−２−メトキシピリジン（０．４１ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバミン酸ベンジル（４６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 2.28 - 2.39 (m, 2 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 3.82 - 3.88 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 5.03 (s, 1 H), 5.13 (s, 2 H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 5 H), 7.66 - 7.88 (m, 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 8.88 (br. s., 1 H)
(ESI pos.) m/z : 386（［Ｍ+H］+）
（２）｛４−［（６−メトキシピリジン−３−イル）カルバモイル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝カルバミン酸ベンジル（３００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、系内を水素ガスで置換した後、一晩撹拌した。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、４−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.41 (m, 2 H), 1.65 (br. s., 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.94 - 4.01 (m, 2 H), 6.73 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 8.20 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 9.80 (br. s., 1 H)
(ESI pos.) m/z : 252（［Ｍ+H］+）
（３）４−アミノ−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（１３７ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。氷冷した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−メトキシピリジン−３−アミン（１６５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.49 (m, 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 3.86 (s, 3 H), 6.61 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.60 (d, J=3.2 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 238（［Ｍ+H］+）
（４）製造例１（３）と同様の方法により、Ｎ−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−６−メトキシピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ）から標題化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.79 - 1.91 (m, 4 H), 3.70 (s, 2 H), 3.71 - 3.80 (m, 4 H), 3.91 (s, 3 H), 5.25 (br. s., 1 H), 6.75 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.06 - 8.14 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 264（［Ｍ+H］+）
実施例５ ４−シクロヘキシル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン
Figure 2014040374
（１）２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノール（３００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に４−メトキシフェニルイソシアネート（０．２５ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、固体をジエチルエーテルで洗浄し、１−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（０．５６ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.85 - 1.87 (m, 11 H), 2.93 - 3.11 (m, 1 H), 3.56 - 3.70 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.82 - 4.96 (m, 1 H), 6.48 (br. s, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 2 H), 7.16 - 7.31 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 293（［Ｍ+H］+）
（２）氷冷下、１−（１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素（０．３０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２６９ｍｇ）を加え、懸濁状態にし、塩化ｐ−トルエンスルホン酸（２２９ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷下３０分撹拌し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.83 - 1.91 (m, 11 H), 3.40 - 3.65 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.82 - 3.96 (m, 1 H), 4.73 (br. s., 1 H), 6.71 - 6.93 (m, 2 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 275（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
４−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 283（［Ｍ+H］+）
４−（２，２−ジメチルプロピル）−１−（４−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 263（［Ｍ+H］+）
１−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルイミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 269（［Ｍ+H］+）
製造例６ ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
窒素雰囲気下、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）、５−クロロ−２−ヨードピリミジン、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３４ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３８ｍｇ）、およびｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム（９４ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、ＮＨシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 267（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.37 - 1.76 (m, 10 H), 3.85 (s, 2 H), 5.13 (br. s., 1 H), 8.55 (s, 2 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 314（［Ｍ+H］+）
４−メチル−４−（プロパン−２−イル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］イミダゾリジン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
３−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 318（［Ｍ+H］+）
３−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 301（［Ｍ+H］+）
製造例７ ３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５２０ｍｇ）のＤＭＦ−メタノール（２：１、８ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３４８ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（１９４ｍｇ）を加え、系内を一酸化炭素ガスで置換した後、８０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（５：１）で洗浄し、５−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３８９ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 - 1.90 (m, 10 H), 3.71 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 5.65 (br. s, 1 H), 8.06 - 8.19 (m, 1 H), 8.26 - 8.38 (m, 1 H), 8.74 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（２）５−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（１４０ｍｇ）を加え、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、２−ヨードキシ安息香酸（０．７４ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、不溶物をろ去した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、５−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（３６２ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.42 - 1.84 (m, 10 H), 3.71 (s, 2 H), 5.63 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.20 - 8.36 (m, 1 H), 8.77 - 8.87 (m, 1 H), 9.99 (s, 1 H)
（３）５−（２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（３６２ｍｇ）をクロロホルムに溶解し、氷冷した後、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 三フッ化物（０．９６ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製し、標題化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.43 - 1.79 (m, 10 H), 3.67 (s, 3 H), 5.42 (br. s., 1 H), 6.46 - 6.78 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.21 - 8.35 (m, 1 H), 8.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 280（［Ｍ-H］-）
製造例８ ［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸
Figure 2014040374
（１）３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．４５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（２６６ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．７４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜６０：４０）で精製し、［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸エチル（１．０５ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.92 (m, 10 H), 1.24 - 1.37 (m, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 4.22 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 6.64 - 6.82 (m, 1 H), 8.06 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 348（［Ｍ+H］+）
（２）［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸エチル（１．００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｍ塩酸で中性にした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（０．９９ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.09 - 1.20 (m, 1 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.90 (m, 5 H), 3.68 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 6.74 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 8.02 - 8.17 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 320（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝酢酸
(ESI pos.) m/z : 358（［Ｍ+H］+）
［３−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸
(ESI pos.) m/z : 324（［Ｍ+H］+）
製造例９ １−［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）シクロヘキサノン（５．０ｇ）、ベンジルアミン（５．４５ｇ）、およびシアン化トリメチルシリル（７．５７ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液にヨウ素（１．２９ｇ）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。１−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（１２．５ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 215（［Ｍ+H］+）
（２）窒素雰囲気下１−（ベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（１２．４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（５．６ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。氷冷した後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。１−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルシクロヘキサンアミン（１０．７ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 219（［Ｍ+H］+）
（３）１−（アミノメチル）−Ｎ−ベンジルシクロヘキサンアミン（１０．７ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。２時間撹拌した後、ジメチルアミン（１Ｍ／ＴＨＦ溶液、２０ｍＬ）を加え、１０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製を行い、｛［１−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（１１．６ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 319（［Ｍ+H］+）
（４）｛［１−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル］メチル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）を加え、系内を水素ガスで置換した後、３日間撹拌した。パラジウム炭素をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮し、［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４．８ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 229（［Ｍ+H］+）
（５）［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．４ｇ）および３−プロピルオキシ−５−ブロモメチルイソオキサゾール（０．５５ｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、［（１−｛［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 368（［Ｍ+H］+）
（６）製造例１（２）と同様の方法により、［（１−｛［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５ｇ）から１−（アミノメチル）−Ｎ−［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンアミンの粗体（０．４２ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 268（［Ｍ+H］+）
（７）製造例１（３）と同様の方法により、１−（アミノメチル）−Ｎ−［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］シクロヘキサンアミン（０．４２ｇ、粗体）から標題化合物（０．５２ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.07 - 1.84 (m, 12 H), 3.27 - 3.31 (m, 2 H), 4.16 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 5.86 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 316（［Ｍ+Na］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
１−［（６−プロポキシピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
(ESI pos.) m/z : 304（［Ｍ+H］+）
製造例１０ ［３−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
Figure 2014040374
（１）３−ヒドロキシ−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸メチル（３．０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．８ｇ）および２−ヨードプロパン（３．２ｍＬ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。３−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸メチル（３．３５ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.40 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 3.95 (s, 3 H), 4.96 (spt, J=6.2 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H)
（２）３−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−オキサゾール−５−カルボン酸メチル（３．３５ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（０．６８ｇ）を加え、３０分撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．３３ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 158（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
（３−エトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 166（［Ｍ+Na］+）
（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 158（［Ｍ+H］+）
（３−ブトキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 194（［Ｍ+Na］+）
［３−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 170（［Ｍ+H］+）
［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 198（［Ｍ+H］+）
［３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 212（［Ｍ+H］+）
［３−（３−フルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 176（［Ｍ+H］+）
［３−（ブタン−２−イルオキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 172（［Ｍ+H］+）
｛３−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルオキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル｝メタノール
(ESI pos.) m/z : 172（［Ｍ+H］+）
｛３−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−１，２−オキサゾール−５−イル｝メタノール
(ESI pos.) m/z : 172（［Ｍ+H］+）
［３−（２−メトキシエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 174（［Ｍ+H］+）
［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
（３−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 212（［Ｍ+H］+）
［３−（２−メチルプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 172（［Ｍ+H］+）
（５−プロポキシピリジン−３−イル）メタノール
(ESI pos.) m/z : 168（［Ｍ+H］+）
［３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 288（［Ｍ+H］+）
［３−（２−フルオロエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 162（［Ｍ+H］+）
［３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 180（［Ｍ+H］+）
［３−（シクロブチルメトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 184（［Ｍ+H］+）
［３−（２−フルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール
(ESI pos.) m/z : 176（［Ｍ+H］+）
製造例１１ ５−（ブロモメチル）−３−プロポキシ−１，２−オキサゾール
Figure 2014040374
（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メタノール（４５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（８５２ｍｇ）および四臭化炭素（１・０４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。クロロホルムおよびシリカゲルを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜８０／２０）で精製し、標題化合物（４９６ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 220（［Ｍ+H］+）
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
５−（ブロモメチル）−３−エトキシ−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 206（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（プロパン−２−イルオキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 220（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−ブトキシ−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 234（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（シクロプロピルメトキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 232（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，２−オキサゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.36 (s, 2 H), 4.64 (q, J=8.3 Hz, 2 H), 6.08 (s, 1 H)
５−（ブロモメチル）−３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（３−フルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 238（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（ブタン−２−イルオキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 234（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルオキシ］−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 234（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 234（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（２−メトキシエトキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 236（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 336（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 274（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（２−メチルプロポキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 234（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−２−エトキシピリジン
(ESI pos.) m/z : 216（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−２−プロポキシピリジン
(ESI pos.) m/z : 230（［Ｍ+H］+）
３−（ブロモメチル）−１−メチル−５−プロポキシ−１Ｈ−ピラゾール
(ESI pos.) m/z : 233（［Ｍ+H］+）
２−（ブロモメチル）−５−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 4.47 (s, 2 H), 5.31 (spt, J=6.2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.69 (m, 1 H), 8.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
２−（ブロモメチル）−５−プロポキシピリジン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.85 (sxt, J=7.0 Hz, 2 H), 3.99 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 7.09 - 7.25 (m, 1 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H), 8.27 (d, J=2.6 Hz, 1 H)
４−（ブロモメチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
(ESI pos.) m/z : 252（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.33 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 4.45 (s, 2 H), 5.19 - 5.34 (m, 1 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.8 Hz, 1 H)
５−（ブロモメチル）−３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 350（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロエトキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 224（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 242（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−３−（シクロブチルメトキシ）−１，２−オキサゾール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.77 - 2.01 (m, 4 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 2.76 (spt, J=7.4 Hz, 1 H), 4.20 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 5.94 (s, 1 H)
５−（ブロモメチル）−３−（２−フルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 238（［Ｍ+H］+）
製造例１２ ２−ブロモ−５−（ブロモメチル）ピラジン
Figure 2014040374
２−ブロモ−５−メチルピラジン（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（７７４ｍｇ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（４８ｍｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。セライトろ過の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 4.52 (s, 2 H), 8.48 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=1.3 Hz, 1 H)
同様の方法により、以下の化合物を合成した。
５−（ブロモメチル）−４−メチル−３−プロポキシ−１，２−オキサゾール
４−（ブロモメチル）−５−メチル−３−プロポキシ−１，２−オキサゾール
上記２化合物は、混合物として得た。
５−（ブロモメチル）−４−フルオロ−３−プロポキシ−１，２−オキサゾール
(ESI pos.) m/z : 238（［Ｍ+H］+）
５−（ブロモメチル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチル
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.36 - 1.48 (m, 3 H), 4.34 - 4.55 (m, 4 H), 6.74 (s, 1 H)
製造例１３ （１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
Figure 2014040374
（１）４−ピラゾールカルボン酸 エチル（９．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７．８ｇ）および塩化 ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１３．６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテルで希釈した後、水を加えた。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル（１２．４ｇ）を得た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm -0.01 (s, 9 H), 0.86 - 0.98 (m, 2 H), 1.36 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 3.51 - 3.65 (m, 2 H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.44 (s, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H)
（２）１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 エチル（１２．４ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液、１３６ｍＬ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。クロロホルムで抽出した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（６．０ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 229（［Ｍ+H］+）
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm -0.01 (s, 9 H), 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 3.48 - 3.68 (m, 2 H), 4.62 (s, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H)
製造例１４ １−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５２０ｍｇ）、（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５９０ｍｇ）、およびシアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（８３０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を１５０℃で４時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８２０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 510（［Ｍ+H］+）
（２）３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−［（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８２０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に２Ｍ塩酸（４０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル〜クロロホルム／メタノール）で精製を行い、標題化合物（５３０ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 380（［Ｍ+H］+）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 - 1.23 (m, 1 H), 1.33 - 1.44 (m, 2 H), 1.58 - 1.90 (m, 7 H), 3.66 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 7.57 - 7.69 (m, 4 H), 8.34 - 8.43 (m, 1 H), 8.67 - 8.75 (m, 1 H)
製造例１５ ２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2014040374
２−クロロメチルベンズイミダゾール（１．０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８２ｍＬ）および１０−カンファースルホン酸（４１８ｍｇ）を加え、１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 251（［Ｍ+H］+）
実施例１ ３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
窒素雰囲気下、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）のDMF（２ｍL）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（２３ｍｇ）を加えた。３０分撹拌した後、５−（クロロメチル）−３−フェニル−１，２−オキサゾール（１１０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝８０：２０〜７０：３０）で精製し、標題化合物（１０９ｍｇ）を得た。
実施例２ １−｛［３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン 塩酸塩
Figure 2014040374
［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸（５０ｍｇ）のＤＭＡ溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（４６ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（３７ｍｇ）、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンカルボキシミドアミド（４０ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。これを１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製を行い、無色油状物をえた。これを酢酸エチル／イソプロパノールに溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加えた。生じた固体をろ取し、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
実施例３ ３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］酢酸（１００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を氷冷し、ＣＤＩ（５３ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。ベンゾヒドラジド（４４ｍｇ）を加え、さらに１時間撹拌した後、トリフェニルホスフィン（１６３ｍｇ）、四臭化炭素（２０６ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）で精製を行い、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
実施例４ ３−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）酢酸 ４−｛２−オキソ−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル｝ベンジル（０．１２ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、さらに２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）で精製を行い、３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（９１ｍｇ）を得た。
（２）３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、ジメチルアミン塩酸塩（３９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）を加え、マイクロ波照射下、１５０℃で１０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）で精製し、標題化合物（４４ｍｇ）を得た。
実施例５ ４−｛［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド 塩酸塩
Figure 2014040374
（１）４−｛［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］メチル｝安息香酸メチル（３４０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に水（２ｍＬ）と水酸化ナトリウム（９２ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。１Ｍ塩酸で反応液を中性にした後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、４−｛［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］メチル｝安息香酸（３３１ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 396（［Ｍ+H］+）
（２）４−｛［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル］メチル｝安息香酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（３０ｍｇ）、ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ（２４ｍｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液（０．０３ｍＬ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（酢酸エチルのみ）にて精製を行い、無色油状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液を加えた後、減圧濃縮し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例６ １−（４−エトキシベンジル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン 塩酸塩
Figure 2014040374
（１）１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２３ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．１２ｇ）を加え、反応系内を水素ガスで置換した。室温で６時間撹拌した後、パラジウム炭素をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）で精製し、１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．９３ｇ）を得た。
（２）１−（４−ヒドロキシベンジル）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液に炭酸セシウム（８８ｍｇ）、ブロモエタン（０．０２ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）を加え、マイクロ波照射下、１６０℃で２５分撹拌した。さらに１８０℃で１０分撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製を行った。得られた無色油状物をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（０．２ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮し、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例７ ５−｛２−オキソ−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
Figure 2014040374
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−［（３−フェニル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にシアン化亜鉛（１７ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７．５ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（８．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．０１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１８０℃で３０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例８ １−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−（４−ヨードベンジル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７０ｍｇ）、イミダゾール（１４ｍｇ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（１３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）、および炭酸カリウム（５６ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例９ １−｛［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（７０ｍｇ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ）のＤＭＦ／エタノール（２：１、１ｍＬ）溶液をマイクロ波照射下、１５０℃で１５分撹拌した。酢酸エチルで希釈し、ＮＨシリカゲルを加えて撹拌した。セライトろ過の後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例１０ １−｛［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
シクロヘキサノール（２６ｍｇ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６０ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、２００℃で２０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製を行い、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例１１ １−｛［６−（プロパン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−［（６−ブロモピリジン−３−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）、イソプロピルアミン（１９ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１１ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１９ｍｇ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１７０℃で２０分撹拌した。クロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）およびＰＴＬＣ（ＮＨプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例１２ ３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４６ｍｇ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）溶液にモルホリン（１００ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、２００℃で２０分撹拌した。モルホリン（１００ｍｇ）を追加し、さらに２００℃で３０分撹拌した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製を行い、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例１３ ３−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４００ｍｇ）のＤＭＦ−エタノール（２：１、５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ）、および炭酸カリウム（１８０ｍｇ）を加え、系内を一酸化炭素ガスで置換し、１００℃で３時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製を行い、５−（２−オキソ−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（３７５ｍｇ）を得た。
（２）５−（２−オキソ−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（８９ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化アルミニウムリチウム（８ｍｇ）を加え、１時間撹拌した。１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２４ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 411（［Ｍ+H］+）
（３）３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（１０８ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。２−ヨードキシ安息香酸（８０ｍｇ）を追加し、さらに２時間撹拌した。水、酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（２ｍＬ）に溶かし、氷冷下ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 三フッ化物（０．２５ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。標題化合物（６２ｍｇ）を得た。
実施例１４ ３−［６−（フルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
５−（２−オキソ−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（３０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 三フッ化物（０．２５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィー（ＮＨカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例１５ ３−［６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２００ｍｇ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（１８６ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３０ｍｇ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）にて精製を行い、黄色油状物を得た。これを１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別の後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３−（６−アセチルピリジン−３−イル）−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１０１ｍｇ）を得た。
（２）３−（６−アセチルピリジン−３−イル）−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（９０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を氷冷し、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄 三フッ化物（０．１５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。ジエチルアミノ硫黄 三フッ化物（０．１１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。６０℃に加熱し、さらに４時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣおよびＰＴＬＣ（ＮＨプレート、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。
実施例１６ ３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンおよび３−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１．２５ｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に３０％臭化水素／酢酸溶液（１０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。臭化水素／酢酸溶液（１０ｍＬ）を追加し、さらに１００℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した。３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１，０９ｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 248（［Ｍ+H］+）
（２）３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２００ｍｇ）のＤＭＦ／水混合溶液（１０：１、５ｍＬ）に炭酸カリウム、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．２４ｇ）を加え、室温で撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール）で精製を行い、無色固体（４９ｍｇ）を得た。これは２種類の化合物の混合物であった。
（３）上記（２）で得られた混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。５−（ブロモメチル）−２−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン（７０ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３８ｍｇ）および３−［１−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］−１−｛［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｍｇ）を得た。
実施例１７ １−［（５−プロポキシピリジン−３−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン 塩酸塩
Figure 2014040374
（１）（５−プロポキシピリジン−３−イル）メタノール（１３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に２−ヨードキシ安息香酸（２６０ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。水、酢酸エチルを加え撹拌し、不溶物をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ−［（１−アミノシクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）を追加し、さらに一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、Ｎ−［（１−｛［（５−プロポキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１８５ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 423（［Ｍ+H］+）
（２）Ｎ−［（１−｛［（５−プロポキシピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝シクロヘキシル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、氷冷し、トリホスゲン（４３ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、油状物を得た。これを酢酸エチルに溶かし、４Ｍ塩酸／酢酸エチルを加え、溶媒を減圧下濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
実施例１８ ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−［（３−プロポキシ−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ）および２−ヨード−５−クロロピリミジン（６１ｍｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１６ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１８０℃で１０分撹拌した。ＮＨカートリッジを通した後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）および分取ＨＰＬＣで精製を行い、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例１９ １−［（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）、（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（１７０ｍｇ）、およびシアノメチレントリ−Ｎ−ブチルホスホラン（１３０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を、封管中、１５０℃で４時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）およびＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製を行い、標題化合物（９２ｍｇ）を得た。
実施例２０ １−｛［１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ）、２−ブロモピリジン（３１ｍｇ）、トランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ）、および炭酸セシウム（６５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を、封管中、１２０℃で１時間撹拌した。反応液をＰＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
実施例２１ １−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（７ｍｇ）を加え、室温で５分撹拌した。２−ヨードプロパン（３５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ＰＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例２２ １−｛［６−（エトキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）５−（｛２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−１−イル｝メチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２５ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル〜クロロホルム／メタノールで精製し、１−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８８ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 443（［Ｍ+Na］+）
（２）１−｛［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．０３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。
実施例２３ １−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、４０ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１２６ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１００ｍｇ）を加え、１１０℃で一晩撹拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
実施例２４ １−［（１−オキシド−５−プロポキシピリジン−２−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−［（５−プロポキシピリジン−２−イル）メチル］−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液にメタクロロ過安息香酸（７０％、３６ｍｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例２５ １−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
１−｛［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３９ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ／ＴＨＦ溶液、０．０８ｍＬ）を加え、室温でおよそ３日間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
実施例２６ １−｛［３−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
Figure 2014040374
（１）実施例２５と同様の操作により、１−｛［３−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１１２ｍｇ）から、１−｛［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（８７ｍｇ）を得た。
(ESI pos.) m/z : 455（［Ｍ+Ｈ］+）
1H NMR (500 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.24 (m, 1 H), 1.32 - 1.47 (m, 2 H), 1.61 - 1.92 (m, 7 H), 1.97 - 2.04 (m, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 4.38 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 1 H), 8.65 - 8.75 (m, 1 H)
（２）実施例１３の工程（３）と同様の操作により、１−｛［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（４３ｍｇ）から、標題化合物（３．７ｍｇ）を得た。
実施例１から２６で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１、表１−２、及び表２−１から２−２４に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から２６の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。また、塩の欄が空欄になっている化合物はフリー体であることを示す。
Figure 2014040374
Figure 2014040374
化合物１４〜３０２は、下記式［ＩＩ］で表される構造を有する化合物である。
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
Figure 2014040374
試験例１ [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，８，９２７−９３５，１９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）を発現した神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、被検物質を１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度 ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間反応させた。反応終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に存在するグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
本発明における実施例化合物のＩＣ50値はすべて１０μＭ未満であった。具体的に例示すると、化合物３のＩＣ50値は０．２３μＭ、化合物１８のＩＣ50値は２．３μＭ、化合物２９のＩＣ50値は０．０８７μＭ、化合物１００のＩＣ50値は０．０６２μＭ、化合物１３４のＩＣ50値は０．４３μＭ、化合物１９４のＩＣ50値は１．８μＭ、化合物２４０のＩＣ50値は０．０９１μＭ、化合物２４８のＩＣ50値は０．１３μＭ、化合物２５３のＩＣ50値は０．０６５μＭ、化合物２５７のＩＣ50値は０．０５７μＭ、また化合物２９７のＩＣ50値は０．０３８μＭであった。
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害等の予防又は治療に有効である。

Claims (11)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 2014040374
     （式中、
    Ｒ1は、フェニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、又はピリドニル基を示し、
    該フェニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、及びピリドニル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、
    置換基群１は、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルカノイルオキシ基、及び式−ＮＲ7Ｒ8で示される基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、Ｒ7、及びＲ8は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す)、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子、５員若しくは６員のヘテロアリール基(該５員若しくは６員のヘテロアリール基は、１又２個のＣ1-6アルキル基で置換されてもよい)、Ｃ1-6アルカノイル基、及び式−ＮＲ9Ｒ10(Ｒ9、及びＲ10は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒ9、及びＲ10が結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環を形成し、該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい)で示される基からなる群であり、
    Ｒ2は、置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基を示し、
    該置換基群２は、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルキル基(該Ｃ1-6アルキル基は、Ｃ1-6アルコキシ基、フェニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロＣ1-6アルコキシ基、ハロＣ3-6シクロアルキル基、及び３−メチルオキセタン−３−イル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基(該Ｃ1-6アルコキシ基は、Ｃ1-6アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、及び３−メチルオキセタン−３−イル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい)、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルコキシ基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニルオキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン原子、５員若しくは６員のヘテロアリール基(該５員若しくは６員のヘテロアリール基は、Ｃ1-6アルキル基、ハロゲン原子、及びＣ1-6アルコキシ基からなる群から選ばれる１又は２個の置換基で置換されてもよい)、Ｃ1-6アルカノイル基、式−ＮＲ11Ｒ12(Ｒ11、及びＲ12は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒ11、及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環を形成し、該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい)で示される基、及び式−ＣＯＮＲ13Ｒ14(Ｒ13、及びＲ14は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示すか、或いは、Ｒ13、及びＲ14が結合する窒素原子と一緒になって４〜６員の飽和複素環を形成し、該４〜６員の飽和複素環はオキソ基で置換されてもよい)で示される基からなる群であり、
    Ｒ3、及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、フェニル基、又はベンジル基を示すか、或いは、Ｒ3、及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル環、テトラヒドロフラン環、又はテトラヒドロピラン環を形成し（但し、Ｒ3、及びＲ4が共に水素原子である場合を除く）、
    Ｒ5、及びＲ6は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ1-6アルキル基を示す）で表される化合物又はその医薬上許容される塩(但し、Ｒ1が置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である場合、Ｒ2は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環若しくは二環のヘテロアリール基である)。
  2. Ｒ5、及びＲ6が共に水素原子である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  3. Ｒ3、及びＲ4が結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキル環を形成する請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  4. Ｒ2が置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群２から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環のヘテロアリール基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ2が置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい単環のヘテロアリール基であり、
    置換基群３が、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、及び５員のヘテロアリール基からなる群であり、
    置換基群４が、フェニル基（該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい）、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、及び５員若しくは６員のヘテロアリール基からなる群である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  6. Ｒ2が置換基群３から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいフェニル基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいイソオキサゾール基、置換基群４から選ばれる１個の置換基で置換されてもよいオキサジアゾール基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいトリアゾール基、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラゾール基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリジル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  7. Ｒ2が１個の５員のヘテロアリール基で置換されてもよいフェニル基、置換基群４から選ばれる１〜２個の置換基で置換されてもよいイソオキサゾール基、置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピラゾール基、又は置換基群４から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよいピリジル基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  8. Ｒ1がピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、又はピリドニル基であり、
    該ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基、及びピリドニル基は、置換基群１から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよい請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  9. Ｒ1がフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、又はピラジル基であり、
    該フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、及びピラジル基は、置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されてもよく、
    置換基群５は、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、ハロＣ1-6アルコキシ基、シアノ基、及びハロゲン原子からなる群である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  10. Ｒ1が置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリジル基、又は置換基群５から選ばれる１〜３個の置換基で置換されたピリミジル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、パーキンソン病、注意欠陥・多動性障害、双極性障害、摂食障害、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
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