JP2019520396A - Rock阻害剤としてのスピロ縮合環尿素 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、米国仮特許出願第62/359,363号(2016年7月7日出願)の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なROCK活性に関連する病状の治療および/または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または1つ以上、好ましくは1から2個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
I.本発明の化合物
ある局面において、本発明はとりわけ、式(I):
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは1〜3個のR5で置換され;
J1、J2、J3、およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;但し、J1、J2、J3、およびJ4のうち2つ以下がNであり;
Qは独立して、NおよびCR10から選択され;
Lは独立して、−(CR6R7)n−およびNR10から選択され;但し、QがNである場合、Lは−(CR6R7)n−であり、QがCR10である場合、LはNR10であり;
Kはそれぞれ独立して、N、CR1、およびCR2から選択され;
R1はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3個のReで置換された−OC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2はそれぞれ独立して、H、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、NRaRa、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、かつ、それぞれは0〜5個のR9で置換され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
R10は独立して、H、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、−(CH2)r−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、−(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、RfおよびRfはそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、および6から選択され;
但し、(1)R9が−C(=O)NRaRaである場合、Raのうち1つはHまたはC1−6アルキルであり、他のRaは−(CH2)r−5−テトラゾリルまたは−(CH2)r−5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)ではなく;
(2)R9が−C(=O)NRaRaである場合、Raのうち1つはHまたはC1−6アルキルであり、他のRaは1個のReで置換されたC1−6アルキルであり、Reは−5−テトラゾリルまたは5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)ではない。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R1がそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3個のReで置換された−OC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2がそれぞれ独立して、H、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、および−(CH2)rNRaS(O)pRcから選択され;
R3が独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4が独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5が独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7が独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)ORb、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R8が独立して、
から選択され;
R9がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
他の変数が前記の式(I)において定義される通りである、
式(I)に記載の化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、C3−6シクロアルキル、並びに炭素原子と、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子とを含む4、5、6、7員ヘテロシクリルから選択され、かつ、1〜3個のR5で置換されており;
J2およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;
R1はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)ORb、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、
から選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Bは独立して、シクロプロピル、並びに、炭素原子と、NR5およびOから選択された1個のヘテロ原子とを含む6員ヘテロシクリルから選択され;
J2およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、Hおよび0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−CH2ORb、−C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、−CH2NRaRa、−C(=O)NRaRa、−rC(=O)ORb、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
J2およびJ4は独立して、NおよびCR3から選択され;
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
R1がHであり;
R3が独立して、H、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5が独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−C(=O)−C3−6シクロアルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;ここで、ヘテロシクリルは
から選択され;
R7が独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9がそれぞれ独立して、F、Cl、CH3、CF3、−OH、OCHF2、OCF3、CN、−C(=O)NH2、0〜5個のReで置換された−C(=O)NHC1−4アルキル、−C(=O)N(0〜5個のReで置換されたC1−4アルキル)2、−C(=O)NH−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換されたC(=O)NH−ヘテロシクリル、0〜5個のReで置換されたC(=O)N−ヘテロシクリルから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbがそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、およびOC1−4アルキルおよびNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nが1であり;
rがそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択され;
他の変数が前記の式(IV)に定義される通りである、
式(IV)で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、−C(=O)ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、−C(=O)ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、およびOC1−4アルキルから選択され;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Bは独立して、C3−6シクロアルキル、並びに、炭素原子と、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子とを含む4、5、6、7員ヘテロシクリルから選択され、かつ、1〜3個のR5で置換されており;
J2およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、Hおよび0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
[式中、
環Bは独立して、炭素原子と1つの窒素原子とを有する、4および6員ヘテロシクリルから選択され;
J4は独立して、NおよびCHから選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、H、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、−C(=O)ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は<10μMのROCK IC50値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は<1μMのROCK IC50値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は<0.1μMのROCK IC50値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は<0.05μMのROCK IC50値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は<0.01μMのROCK IC50値を有する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル(エナンチオマー性およびジアステレオマー性)およびラセミ体は、本発明の範囲内である。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはE−およびZ−)幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質の合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく;本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
(1)光親和性標識基(例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基、およびニトロ基)、および化学親和性基(例えば、アルファ炭素原子がハロゲン原子で置換されているケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、不飽和ケトン、エステル、または他のマイケル受容体、およびオキシラン基)などのタンパク質標識基;
(2)−S−S−、−O−Si−O−、単糖(グルコース基およびガラクトース基など)または二糖(ラクトースなど)、および酵素反応によって切断可能なオリゴペプチドリンカーなどの、切断可能なリンカー;
(3)ビオチンおよび3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インデカン−3−イル)プロピオン−イル基などの、フィッシング・タグ基;
(4)例えば、125I、32P、3Hおよび14Cなどの放射性標識基;フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、7−ニトロフラザニル、および3−(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4H−3a,4a−ジアザ−4−ボラ−s−インデカン−3−イル)プロピオニル基などの蛍光標識基;ルシフェリンおよびルミノールなどの化学発光基;並びにランタノイド金属イオンおよびラジウムイオンなどの重金属イオンなどの、検出可能なマーカー;または
(5)ガラスビーズ、ガラスベッド、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、およびナイロンベッドなどの、固相単体に結合する基。
インビトロアッセイ
ROCK阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、20mM HEPES、pH7.5、20mM MgCl2、0.015% Brij−35、4mM DTT、5μM ATPおよび1.5μM ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)(配列番号:1)を含む、30μLアッセイにおいて決定することができる。DMSOの最終濃度が<2%となるように、化合物をDMSOに溶解させ、Rhoキナーゼバリアントによって反応を開始した。インキュベーションの後、EDTAを添加することによって反応を終了させ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Caliper Life Sciences)を用いて、リン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含んでいないアッセイから成り、バックグラウンドは、酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害する反応の開始からのEDTAを有しないアッセイから成る。化合物を用量応答形式において試験し、キナーゼ活性の阻害は、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、IC50;すなわち、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な化合物の濃度を決定するための曲線近似プログラムを用いて適合させた。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放性または持続放出性製剤が挙げられる)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンなどの、経口剤形において投与することができる。これらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形において、全て製剤分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。これらは単体で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的な単体と共に投与することができる。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを高めるために、着色剤および香味剤を含むことができる。
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載される。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。
スキーム1は、イソシアネート1aおよびアミノ酸1bからの、化合物1gの合成を示す。イソシアネート1aおよびアミノ酸1bはいずれも市販されているか、または既知の方法によって製造することができる。1aを1bと反応させて、尿素1cを得る。カルボン酸1cを、ボランなどの還元剤によって還元させて、アルコール1dを得る。中間体1dを、p−TsClなどの試薬、およびt−BuOKまたはNaHなどの塩基で処理することによって、中間体1eを得た。この時点で、環Bはさらに環化されうる。NaHまたはt−BuOKなどの塩基の存在下、1eを求電子性R−Xでアルキル化することによって、中間体1fを得る。この時点で、環Bはさらに環化されうる。中間体1fを、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルと結合させて、1gを得る。この反応は、Pd(Ph3)4または第二世代Xphos触媒などの試薬、および炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基を用いて、鈴木カップリングによって進行する。あるいは、化合物1fは、ビス(ピナコラト)ジボロンなどのホウ素試薬、およびPdCl2(dppf)などの触媒を用いて、ボロン酸またはボロン酸エステルに変換される。この種を次いで、鈴木クロスカップリングによってヘテロアリールハライド(het−X)と結合させて、化合物1gを得る。
スキーム2は中間体1cの代替的な合成を示す。アニリン2aは、市販で入手可能であるか、既知の方法によって製造することができるかのいずれかであり、TEAまたはDIEAなどの塩基の存在下、ホスゲンまたはトリホスゲンなどの試薬によって、次いでアミノ酸1bによって処理し、尿素1cを生じる。あるいは、アニリン2aは、TEAなどの塩基の存在下、フェニルクロロホルメートで処理することによって、カルバメート2bを得ることができる。K2CO3などの塩基の存在下、2bをアミノ酸1bで加熱して処理することによって、尿素1cを得る。中間体1cは、スキーム1に示されるように化合物1gに変換される。
スキーム3は、中間体1eの代替的な合成を示す。合成手順のそれぞれのステップにおいて、環Bはさらに環化されうる。ケトン3aは、市販で入手可能であるか、または既知の方法によって製造可能であるかのいずれかであり、炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと反応して、ヒダントイン3bを生じる。中間体3bは、水素化ホウ素ナトリウム−ボロントリフルオライド エーテラートまたは水素化アルミニウムリチウム−TMSClなどの還元剤を用いた処理によって、環化尿素3cに還元される。アリールまたはヘテロアリールハライド中間体3dを用いた、尿素3cのN−アリール化による中間体1eの生成は、Cs2CO3などの塩基による処理によって、またはパラジウム触媒条件下、すなわちサントホスおよびPd2dba3の存在下で行われる。中間体1eは、スキーム1に記載されるように、化合物1gに変換される。
スキーム4は、ケトン4aからの4hの合成を示す。合成手順のそれぞれのステップにおいて、環Bはさらに環化されうる。4aは、市販で入手可能であるか、または既知の方法によって製造することができるかのいずれかであり、トリエチルホスホノアセテートおよびt−BuOKなどの塩基との反応によって、エステル4bを生じる。中間体4bを、CH3NO2およびDBUまたはTBAFなどの塩基と反応させて、ニトロエステル4cを得る。ニトロ4cを、H2、Ra−Niによって還元することによって、その後環化されてラクタム4dを生じる。アリールまたはヘテロアリールハライド中間体3dを用いた、中間体4dのN−アリール化による中間体4eの生成は、Cs2CO3などの塩基を用いた処理によって、またはパラジウム触媒条件下、すなわちキサントホスおよびPd2dba3の存在下で行われる。中間体4eは、LiHMDSまたはLDAなどの塩基による処理、次いでNBSの添加によって、ブロモラクタム4fを生じる。中間体4fをアミン(R−NH2)と反応させて、中間体4gを得る。中間体4gを、ヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルと結合させて、4hを得る。この反応は、Pd(Ph3)4または第二世代Xphos触媒などの試薬、および炭酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基を用いて、鈴木カップリングによって進行する。あるいは、化合物4gは、ビス(ピナコラト)ジボロンなどのホウ素試薬、およびPdCl2(dppf)などの触媒を用いて、ボロン酸またはボロン酸エステルに変換される。この種を次いで、鈴木クロスカップリングによってヘテロアリールハライド(het−X)に結合させ、化合物4hを得る。
特に言及されない限り、最終生成物の分析は、逆相分析HPLCによって行った。
方法F:Ascentis Express C18、2.1x50mm、2.7μm粒子;溶媒A:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95%水、5%アセトニトリル;溶媒B:10mM 酢酸アンモニウムを含む、95%アセトニトリル、5%水;温度:50℃;勾配:3分にわたり0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持;流量:1.1mL/分。
方法I:SunFire C18カラム(3.5μm、4.6×150mm)。12分にわたり10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bの勾配溶出(1.0mL/)を用いた。溶媒Aは95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFAであり、溶媒Bは5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFAである、UV220nm。
方法J:XBridge フェニル カラム(3.5μm、4.6×150mm)。12分にわたり10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bの勾配溶出(1.0mL/分)を用いた。溶媒Aは95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFAであり、溶媒Bは5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFAである、UV220nm。
方法K:SunFire C18カラム(3.5μm、4.6×150mm)。25分にわたり10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bの勾配溶出(1.0mL/分)を用いた。溶媒Aは95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFAであり、溶媒Bは5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFAである、UV220nm。
方法L:XBridge フェニルカラム(3.5μm、4.6×150mm)。25分にわたり10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bの勾配溶出(1.0mL/分)を用いた。溶媒Aは95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFAであり、溶媒Bは5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFAである、UV220nm。
方法M:SunFire C18カラム(3.5μm、4.6×150mm)。15分にわたり0〜50%溶媒Bの勾配溶出(1.0mL/分)。溶媒Aは95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFAであり、溶媒Bは5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFAである、UV220nm。
方法N:XBridge フェニルカラム(3.5μm、4.6×150mm)。15分にわたり0〜50%溶媒Bの勾配溶出(1.0mL/分)。溶媒Aは95%水、5%アセトニトリル、0.05%TFAであり、溶媒Bは5%水、95%アセトニトリル、0.05%TFAである、UV220nm。
方法I:Chiralpak AD−H、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%{0.2%DEA/IPA:アセトニトリル(1:1)}、総流量:4.0g/分、背圧:100bar、温度:25℃、UV:218nm。
方法II:Chiralpak OD−H、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%{0.2%DEA/IPA:アセトニトリル(1:1)}、総流量:4.0g/分、背圧:104bar、温度:24.9℃、UV:287nm。
方法III:Chiralpak OJ−H、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:30%(0.3%DEA/メタノール)、総流量:4.0g/分、背圧:101bar、温度:23.6℃、UV:272nm。
方法IV:Chiralpak AS−H、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%(0.3%DEA/メタノール)、総流量:4.0g/分、背圧:102bar、温度:25.4℃、UV:272nm。
方法V:Chiralcel OJ−H、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%(0.2%DEA/メタノール)、総流量:4.0g/分、背圧:102bar、温度:24.6℃、UV:272nm。
方法VI:ラクスセルロース−2、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%(0.2%DEA/メタノール)、総流量:3.0g/分、背圧:101bar、温度:23.6℃、UV:260nm。
方法VII:Chiralcel AS−H、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%(0.2%DEA/メタノール)、総流量:4.0g/分、背圧:101bar、温度:24.4℃、UV:270nm。
方法VIII:Chiralpak IC、250x4.6mm、5.0μm粒子;CO2:60%、共溶媒:40%(0.2%DEA/メタノール)、総流量:4.0g/分、背圧:101bar、温度:24.4℃、UV:270nm。
方法IX:カラム:Chiralpak IF(250X4.6mm)、5ミクロン、移動相:0.2%DEA/エタノール、流量:1.0mL/分。
方法X:カラム:LUX AMYLOSE 2(250X4.6mm)、5ミクロン、移動相:0.2%DEA/n−ヘキサン:エタノール(5:95)、流量:1.0mL/分。
方法XI:カラム:Chiralcel OD−H(250X4.6mm)、5ミクロン、移動相:0.2%DEA/n−ヘキサン:エタノール(70:30)、流量:1.0mL/分。
方法XII:カラム:キラル PAK ID 250X4.6mm、5ミクロン、移動相:0.1%DEA/メタノール、流量:1.0mL/分。
以下の実施例は、本発明の特定の範囲および特定の実施態様として例示として提案され、本発明の範囲を限定することを意味しない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、通常の慣習的な意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造し、単離し、特徴付けられたか、あるいは同様の方法を用いて製造されうる。
6−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
中間体1a
1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)シクロプロパンカルボン酸の合成
1−ブロモ−4−イソシアナトベンゼン(2.0g、10.1mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、1−アミノシクロプロパンカルボン酸(2.04g、20.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。DMFを留去した。水を残留物に加え、固形物の沈殿が生じ、これを濾過によって回収し、乾燥させて、1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)シクロプロパンカルボン酸(2.7g、収率91%)を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 301.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.33 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 7.48 − 7.35 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 1.37 − 1.31 (m, 2H), 1.08 − 1.01 (m, 2H).
1−(4−ブロモフェニル)−3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)尿素の合成
1−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)シクロプロパンカルボン酸(2.4g、8.02mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、0℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体(7.62mL、80mmol)を加えた。反応混合物を室温に冷却し、16時間攪拌した。反応液をメタノールで慎重に反応を停止させ、次いで室温で30分間攪拌し、濃縮して、ゴム上の固形物を得た。水を残留物に加えて、固形物の沈殿が生じ、これを濾過し、乾燥させて、1−(4−ブロモフェニル)−3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)尿素(0.8g、収率35%)を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (br. s., 1H), 7.41 − 7.30 (m, 4H), 6.59 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.71 − 0.57 (m, 4H).
6−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オンの合成
1−(4−ブロモフェニル)−3−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)尿素(0.8g、2.81mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(0.756g、6.73mmol)の、THF中の攪拌懸濁液に、0℃で、p−トルエンスルホニルクロライド(0.642g、3.37mmol)のTHF(10mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合液を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製し、6−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(100mg、収率14%)を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.65 (br. s., 1H), 7.41 − 7.30 (m, 4H), 6.59 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 3.41 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.71 − 0.57 (m, 4H).
3−(4−ブロモフェニル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
中間体2a
4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸の合成
フェニル(4−ブロモフェニル)カルバメート(1.00g、3.42mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸、HCl(0.746g、4.11mmol)およびK2CO3(1.42g、10.3mmol)を加えた。反応混合物を75℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで留去した。残留物を水に溶解させ、1.0N HClでpH2に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、水、次いでヘキサンで洗浄し、4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸を白色の固形物(900mg、収率77%)として得た。MS(ESI) m/z: 345.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.38 (br. s., 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.29 − 7.40 (m, 4 H) 6.68 (s, 1 H) 3.71 (dt、J=11.80、3.64 Hz, 2 H) 3.49 − 3.59 (m, 2 H) 1.90 − 2.01 (m, 2 H) 1.80 − 1.90 (m, 2 H).
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素の合成
4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(1.08g、3.15mmol)のTHF(20mL)中の懸濁液に、0℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体(1.49mL、15.7mmol)を加えた。反応混合物をその温度で攪拌し、次いで室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで濃縮した。水を残留物に加えて、混合物を超音波処理した。沈殿した固形物を濾過によって回収し、水、次いでヘキサンで洗浄し、乾燥させて、1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素を白色の固形物(820mg、収率79%)として得た。MS(ESI) m/z: 331.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.57 (s, 1 H) 7.28 − 7.40 (m, 4 H) 5.97 (s, 1 H) 4.80 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 3.60 − 3.70 (m, 2 H) 3.47 − 3.58 (m, 4 H) 1.90 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 1.50 − 1.62 (m, 2 H).
3−(4−ブロモフェニル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
1−(4−ブロモフェニル)−3−(4−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素(800mg、2.43mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(654mg、5.83mmol)の、THF(15mL)中の攪拌懸濁液に、0℃で、p−トルエンスルホニルクロライド(556mg、2.92mmol)のTHF(5mL)中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで室温に昇温させ、濾過した。濾液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出:0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3−(4−ブロモフェニル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを白色の固形物(210mg、収率28%)として得た。MS (ESI) m/z: 313.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.67 (s, 1 H) 7.57 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.47 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 3.71 − 3.81 (m, 2 H) 3.69 (s, 2 H) 3.50 − 3.61 (m, 2 H) 1.56 − 1.75 (m, 4 H).
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(50mg、0.161mmol)のDMF(2.5mL)中の溶液に0℃で、NaH(16.1mg、0.402mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。メチル 3−(ブロモメチル)ベンゾエート(44.2mg、0.193mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応混合物を水で反応を停止させた。水層を1.5N HClでpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)安息香酸を灰白色の固形物(70mg、収率98%)として得た。MS(ESI) m/z: 445.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.93 − 7.96 (m, 1 H) 7.81 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.63 − 7.67 (m, 2 H) 7.61 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.49 − 7.54 (m, 2 H) 7.40 − 7.48 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.81 (dd、J=11.80、4.77 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.80 Hz, 2 H) 1.81 − 1.94 (m, 2 H) 1.41 (d, J=13.05 Hz, 2 H).
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
中間体4a
フェニル (4−ブロモフェニル)カルバメートの合成
4−ブロモアニリン(5.0g、29.1mmol)およびピリジン(2.35mL、29.1mmol)から成るアセトニトリル(100mL)中の溶液に室温で、クロロギ酸フェニル(3.65mL、29.1mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2X)、水、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)、濃縮した。固体を石油エーテルでトリチュレートし、濾過によって回収し、フェニル (4−ブロモフェニル)カルバメートを白色の固形物として得た(8.0g、収率94%)。MS (ESI) m/z: 294.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 7.33 − 7.49 (m, 6 H) 7.24 − 7.29 (m, 1 H) 7.16 − 7.22 (m, 2 H) 6.94 (br. s., 1 H).
4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸の合成
フェニル (4−ブロモフェニル)カルバメート(1.5g、5.13mmol)のTHF(60mL)中の溶液に、4−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(1.51g、6.16mmol)およびK2CO3(2.13g、15.4mmol)を加えた。反応混合物を75℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。生じた残留物を水に溶解させた。有機層を石油エーテルで洗浄し、次いでpH2(1.0N HCl)に酸性化した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで濃縮し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸を白色の固形物(2.27g、収率100%)として得た。MS(ESI) m/z: 444.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.78 (br. s., 1 H) 7.41 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.30 (m, J=8.53 Hz, 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 3.40−361 (m.、4 H) 2.15−2.20 (m, 2 H) 1.70 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 1.40 (s, 9 H).
tert−ブチル 4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(2.5g、5.65mmol)のTHF(80mL)中の溶液に0℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体(3.22mL、33.9mmol)を加えた。反応混合物を10分間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させた。メタノールを真空で留去し、ゴム状の物質を得た。水によってトリチュレートし、白色の固形物が沈殿し、これを濾過し、水、次いで石油エーテルで洗浄し、トルエンで共沸させて、tert−ブチル 4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固形物(1.9g、収率78%)として得た。MS(ESI) m/z: 430.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 7.30 − 7.39 (m, 4 H) 6.15 (s, 1 H) 4.83 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 3.67 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 3.51 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.01 (br. s., 2 H) 1.97 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 1.42 − 1.50 (m, 2 H) 1.40 (s, 9 H).
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 4−(3−(4−ブロモフェニル)ウレイド)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.9g、4.44mmol)およびカリウム tert−ブトキシド(1.20g、10.6mmol)の攪拌懸濁液に0℃で、p−トルエンスルホニルクロライド(1.02g、5.32mmol)のTHF(20mL)中の溶液を滴下して加えた。ン黄混合物を0℃で45分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ゴム状の物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出;0〜100%EtOAc/Hex)によって精製し、固形物を得て、これを再結晶させ(DCM\ヘキサン)、tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを白色の固形物(500mg、収率28%)として得た。MS(ESI) m/z: 412.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.64 (s, 1 H) 7.54 (m, J=9.44 Hz, 2 H) 7.46 (m, J=9.07 Hz, 2 H) 7.37 (br. s., 1 H) 3.65 (s, 2 H) 3.35 − 3.53 (m, 4 H) 1.51 − 1.69 (m, 4 H) 1.40 (s, 9 H).
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
中間体5a
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(250mg、0.609mmol)のTHF(15mL)中の懸濁液に、0℃で、NaH(73.1mg、1.83mmol)を加えた。10分後、1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(172mg、0.853mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで溶媒を真空で留去した。残留物をラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出;0〜100%EtOAc/Hex)で精製し、tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートをゴム状の固形物(180mg、収率56%)として得た。MS(ESI) m/z: 530.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.59 − 7.65 (m, 2 H) 7.48 − 7.54 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.92 (m, 2 H) 6.76 − 6.82 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.90 (br. s., 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 2.87 (br. s., 2 H) 1.62 − 1.75 (m, 2 H) 1.48 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.37 − 1.40 (m, 9 H).
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(180mg、0.339mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、TFA(0.3mL、3.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して、褐色のゴム状の固形物を得て、これを飽和NaHCO3で塩基性にし、次いでDCMで抽出した。DCM層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを褐色のゴム状の固形物(110mg、収率75%)として得た。MS(ESI) m/z: 432.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.67 (m, 2 H) 7.47 − 7.54 (m, 2 H) 7.19 − 7.26 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.77 − 6.82 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.75 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.86 (d, J=10.04 Hz, 2 H) 2.55 − 2.61 (m, 3 H) 1.62 − 1.74 (m, 2 H) 1.39 (d, J=12.05 Hz, 2 H).
tert−ブチル 3−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
中間体6a
tert−ブチル 2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g、25.1mmol)および炭酸アンモニウム(4.82g、50.2mmol)の、エタノール(25mL)および水(25mL)の混合物中の攪拌溶液に、KCN(2.94g、45.2mmol)を加えた。反応混合物を60℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2時間攪拌した。固形沈殿を濾過によって回収し、水(100mL)、エタノール(20mL)およびエーテル(50mL)で洗浄し、乾燥させて、tert−ブチル 2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(3.0g、収率44%)を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 268.2 (M−H)+.
tert−ブチル 2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1g、3.71mmol)のDCM(30mL)中の攪拌溶液に0℃で、TMS−Cl(0.570mL、4.46mmol)を5分かけて滴下して加えた。この混合物に、LAH溶液[THF中に1M(7.43mL、7.43mmol)]を10分かけて滴下して加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応混合物に10%NaOH(10mL)を滴下して加えることによって反応を停止させ、DCM(50mL)で希釈した。DCM層を分離した。水層をDCM(100mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、留去して、tert−ブチル 2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(500mg、収率53%)を灰白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 6.67 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.26−3.29 (m, 4H), 3.08−3.09 (m, 2H), 1.52−1.54 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
tert−ブチル 3−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(300mg、1.34mmol)およびtert−ブチル 2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(514mg、2.01mmol)の、ジオキサン(15mL)中の攪拌溶液に、炭酸セシウム(1.31g、4.03mmol)を加えた。反応混合物を105℃で12時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル(25mL)で希釈した。懸濁液をセライトによって濾過し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、1:1)で精製し、tert−ブチル 3−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(100mg、収率17%)を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 442.1 (M+H)+.
tert−ブチル 8−ブロモ−6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
中間体7a
tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(500mg、2.21mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(1.25g、4.42mmol)、次いで炭酸カリウム(763mg、5.52mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(128mg、0.221mmol)を加えた。反応液を窒素で脱気し、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(101mg、0.110mmol)を加えた。反応液を再び窒素で脱気し、次いで100℃で一晩加熱した。反応液をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配:0〜95%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(425mg、1.12mmol、収率50%)を淡褐色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+.
tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(250mg、0.656mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、−78℃で、1M LiHMDS(1.44mL、1.44mmol)を滴下して加えた。5分後、THF(1mL)中のN−ブロモスクシンイミド(140mg、0.787mmol)を滴下して加え、反応液を30分間−78℃で攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させた。層を分離して、水層をEtOAc(2x15mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、tert−ブチル 8−ブロモ−6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(290mg、0.630mmol、収率96%)を黄色の粘性の油状物として得た。MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+.
tert−ブチル 4−ブロモ−2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
中間体8a
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジンの合成
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(10g、43.9mmol)のMeOH(100mL)中の溶液に0℃で、ナトリウムメトキシド(10.4g、48.3mmol)を10分かけて加えた。反応混合物を室温で6時間攪拌し、次いで留去した。水(200mL)を得られた残留物に加えた。沈殿した固形物を濾過し、乾燥させて、5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(8.0g、17.9mmol、収率41%)を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 222.0 (M+H)+.
tert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
5−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシピリミジン(450mg、2.01mmol)およびtert−ブチル 3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(512mg、2.01mmol)のジオキサン(15mL)中の溶液に、炭酸セシウム(1.97g、6.04mmol)を加えた。反応混合物を12時間、105℃に加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。懸濁液をセライトを介して濾過し、酢酸エチル(10mL)でゆすいだ。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、3:1)で精製し、tert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(400mg、0.906mmol、収率45%)を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 441.2 (M+H)+.
tert−ブチル 4−ブロモ−2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(320mg、0.725mmol)のTHF(6mL)中の溶液に、−78℃で、1M LiHMDS(1.45mL、1.45mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。THF(3mL)中のN−ブロモスクシンイミド(129mg、0.725mmol)を滴下して加え、反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)で反応を停止させ、次いで酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、3:1)で精製し、tert−ブチル 4−ブロモ−2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(300mg、収率80%)を淡黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 519.0 (M+H)+.
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン
実施例1a
6−(4−ブロモフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オンの合成
6−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(100mg、0.374mmol)のTHF(10mL)中の懸濁液に、0℃で、NaH(44.9mg、1.123mmol、鉱油中に60%)を少しずつ加えた。混合物を10分間攪拌し、次いで1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(105mg、0.524mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いでメタノールで反応を停止させた。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出;0〜100%EtOAc/Hex)で精製して、6−(4−ブロモフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オンを黄色のゴム状の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 389.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.48 (m, 4H), 7.27 − 7.21 (m, 1H), 6.86 − 6.79 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 0.98 − 0.92 (m, 2H), 0.68 − 0.62 (m, 2H).
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オンの合成
6−(4−ブロモフェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(100mg、0.258mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(106mg、0.362mmol)、K2CO3(107mg、0.775mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、次いで第二世代XPHOS前触媒(12.2mg、0.015mmol)を加えた。反応混合物を窒素で再びパージし、次いで90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(3−メトキシベンジル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(18.1mg、収率18%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 375.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.51 − 7.60 (m, 4 H) 7.24 (t, J=7.70 Hz, 1 H) 6.77 − 6.88 (m, 3 H) 4.18 (s, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 0.90 − 0.98 (m, 2 H) 0.61 − 0.70 (m, 2 H); HPLC RT: 1.83 分 (方法 E) および 1.82 分 (方法 F).
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(エナンチオマー1&エナンチオマー2)
実施例2a
6−(4−ブロモフェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オンの合成
6−(4−ブロモフェニル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(300mg、1.123mmol)のTHF(10mL)中の懸濁液に0℃で、NaH(135mg、3.37mmol)を加えた。反応混合物を10分間攪拌し、次いで1−(1−ブロモエチル)−3−メトキシベンゼン(338mg、1.57mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、次いで75℃で一晩加熱した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出;0〜100%EtOAc/Hex)で精製して、6−(4−ブロモフェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(180mg、40%)を白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 403.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.43 − 7.54 (m, 4 H) 7.18 − 7.28 (m, 1 H) 6.87 − 7.00 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=8.12, 2.08 Hz, 1 H) 4.20 (q, J=7.18 Hz, 1 H) 3.79 − 3.92 (m, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 1.64 (d, J=7.18 Hz, 3 H) 1.00 (s, 2 H) 0.71 (d, J=3.40 Hz, 2 H).
6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(エナンチオマー−1&エナンチオマー2)の合成
6−(4−ブロモフェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(170mg、0.424mmol)のDMF(6mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(174mg、0.593mmol)、K2CO3(176mg、1.271mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第二世代XPHOS前触媒(20.0mg、0.025mmol)を添加した。反応混合物に再び窒素をパージし、次いで90℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィー[SFCカラム:Chiralpak AS−H(250X21mm)、5u、共溶媒 30%(0.25%DEA/メタノール)]を介して分離し、エナンチオマー−1、6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(13.5mg、8%)を白色の固形物として、MS (ESI) m/z: 389.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.87 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 2 H) 7.45 − 7.59 (m, 4 H) 7.24 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.91 − 7.01 (m, 2 H) 6.81 (dd, J=8.03、2.51 Hz, 1 H) 4.22 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 3.83 − 3.96 (m, 2 H) 3.72 − 3.77 (m, 3 H) 1.65 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.95 − 1.04 (m, 2 H) 0.64 − 0.75 (m, 2 H); RT = 16.61 分、98.5 % [SunFire C18 (250 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分、5分間保持; 10から100% B]; RT = 17.86 分、98.7 % [XBridge フェニル (150 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分 、5分間保持; 10から100% B]; 100 % ee (RT = 6.40 分)、キラルSFC分析カラムによって決定: Chiralpak AS−H (250 X 4.6) mm、5u、移動相:0.2 % DEA/メタノール]; [α]25.1 D= −32.0 (c 0.05、DMSO)、およびエナンチオマー−2、6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−4−(1−(3−メトキシフェニル)エチル)−4,6−ジアザスピロ[2.4]ヘプタン−5−オン(12.5mg)を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 389.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.83 (br. s., 1 H) 7.99 (br. s., 2 H) 7.52 (m, 4 H) 7.19 − 7.30 (m, 1 H) 6.91 − 7.03 (m, 2 H) 6.77 − 6.86 (m, 1 H) 4.22 (q, J=7.50 Hz, 1 H) 3.82 − 3.97 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 1.65 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 0.92 − 1.07 (m, 2 H) 0.70−072 (m, 2 H); 16.593 分、99.372 %; [SunFire C18 (250 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分、5分間保持; 10から100% B]; 17.85 分、99.7 % [XBridge フェニル (150 x 4.6 mm) 3.5 μ; A: 5% MeCN − 95% H2O − 0.05% TFA; B: 95% MeCN − 5% H2O − 0.05% TFA; 波長 220 nm; 流速 1 mL/分; 勾配時間 25分、5分間保持; 10から100% B]; 100.0 % ee (RT = 7.65 分)、キラルSFC分析カラムによって決定: Chiralpak AS−H (250 X 4.6) mm、5u、移動相:0.2 % DEA/メタノール]; [α]25.2 D= +44.0 (c 0.05, DMSO).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例9a
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(70mg、0.225mmol)のTHF(8mL)中の懸濁液に、0℃でNaH(27.0mg、0.675mmol)を加え、反応混合物を10分間攪拌した。1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(63.3mg、0.315mmol)を加えて、反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配勾配;0−100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンをゴム状の固形物として得た(50mg、収率52%)。MS(ESI) m/z: 433.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.62 − 7.68 (m, 2 H) 7.47 − 7.55 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.90 − 6.95 (m, 2 H) 6.77 − 6.83 (m, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.86 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=12.05, 4.52 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.47 (t, J=11.55 Hz, 2 H) 1.81 − 1.93 (m, 2 H) 1.43 (d, J=13.05 Hz, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(50mg、0.116mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(47.7mg、0.162mmol)、K2CO3(48.1mg、0.348mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第二鎖第XPHOS前触媒(5.5mg、7.0μmol)を添加した。反応混合物を窒素で再びパージし、次いで90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を分取HPLCによって精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物(12mg、収率24%)として得た。MS(ESI) m/z: 419.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.64 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.88 − 6.97 (m, 2 H) 6.75 − 6.82 (m, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=11.86, 4.77 Hz, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.48 (t, J=12.10 Hz, 2 H) 1.87 (td, J=12.84、4.65 Hz, 2 H) 1.43 (d, J=12.23 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.58 分、96.7 % (方法E)、 1.71 分、96.0 % (方法F).
3−((3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド
実施例31a
3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミドの合成
3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)安息香酸(70mg、0.16mmol)のDCM(8mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.017mL、0.24mmol)、および1滴のDMFを加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。DCMおよび過剰な塩化チオニルを蒸発によって除去し、3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)ベンゾイルクロライドを粗製生成物として得た。3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)ベンゾイルクロライド(35mg、0.075mmol)の溶液を、メチルアミン(水性、40%)およびDIPEA(33μL、0.19mmol)に、0℃で滴下して加えた。混合物を5分間攪拌して、次いで室温に昇温させ、2.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミドを灰白色の固形物として得た(50mg)。MS(ESI) m/z: 456.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.79 (s, 1 H) 7.62 − 7.68 (m, 2 H) 7.50 − 7.54 (m, 2 H) 7.45 − 7.49 (m, 1 H) 7.42 − 7.45 (m, 1 H) 7.36 − 7.42 (m, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.81 (dd, J=12.30, 4.77 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=11.80 Hz, 2 H) 2.77 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 1.82 − 1.91 (m, 2 H) 1.43 (d, J=12.05 Hz, 2 H).
3−((3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミドの合成
3−((3−(4−ブロモフェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミド(50mg、0.109mmol)の、DMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(44.9mg、0.153mmol)、K2CO3(45.2mg、0.327mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(5.2mg、6.6μmol)を添加した。反応混合物を再び窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を分取HPLCによって精製し、3−((3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−2−オキソ−8−オキサ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−1−イル)メチル)−N−メチルベンズアミドを淡黄色の固形物として得た(7.0mg、収率14%)。MS(ESI) m/z: 446.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.88 (br. s., 1 H) 8.43 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.15 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.63 − 7.71 (m, 3 H) 7.59 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=7.58 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.46 Hz, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.82 (dd, J=11.62, 4.52 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=11.86 Hz, 2 H) 2.78 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 1.80 − 1.94 (m, 2 H) 1.44 (d, J=13.45 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.28分, 100.0 % (方法E), 1.31分, 100.0 % (方法F).
tert−ブチル 3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
tert−ブチル 3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(25mg、0.047mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(19.4mg、0.066mmol)、K2CO3(19.5mg、0.141mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第二世代XPHOS前触媒(2.2mg、2.8μmol)を添加した。反応混合物に再び窒素を3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。粗製物質を分取HPLCによって精製し、tert−ブチル 3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを淡黄色の固形物として得た(13.8mg、収率55%)。MS(ESI) m/z: 518.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.85 − 6.96 (m, 2 H) 6.75 − 6.84 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.87 − 4.00 (m, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.90 (br. s., 2 H) 1.60 − 1.75 (m, 2 H) 1.49 (d, J=12.47 Hz, 2 H) 1.39 (s, 9 H). LCMS RT = 2.18分, 98.1 % (方法E), 2.14分, 97.7 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
tert−ブチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(40mg、0.075mmol)の、DMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(31.1mg、0.106mmol)、K2CO3(31.3mg、0.226mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(3.6mg、4.5μmol)を添加した。反応混合物を再び窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固形物をDCM(3mL)に溶解させ、次いでTFA(0.2mL、2.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮した。粗製生成物を分取HPLCで精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを白色の固形物(11.4mg、収率35%)として得た。MS(ESI) m/z: 418.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (br. s., 2 H) 7.60 − 7.67 (m, 2 H) 7.52 − 7.59 (m, 2 H) 7.19 − 7.27 (m, 1 H) 6.88 − 6.94 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=7.53, 2.51 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.86 (d, J=11.04 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=11.80 Hz, 2 H) 1.68 (td, J=12.42、4.77 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=12.05 Hz, 2 H); RT = 1.08分, 97.4 % (方法E), RT = 1.03分, 100 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−アセチル−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例76a
8−アセチル−3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(140mg、0.325mmol)のDCM(8mL)中の溶液に、0℃で、DIPEA(0.142mL、0.813mmol)を加えた。塩化アセチル(0.035mL、0.488mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温に昇温させて、一晩攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、8−アセチル−3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを褐色のゴム状の固形物として得た(140mg、収率91%)。MS(ESI) m/z: 474.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.84 − 6.92 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 4.37 (s, 3 H) 3.86 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.16 (t, J=12.84 Hz, 1 H) 2.73 (s, 1 H) 1.99 (s, 3 H) 1.80 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 1.51 (t, J=11.71 Hz, 2 H) 1.21 − 1.28 (m, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−アセチル−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
8−アセチル−3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(140mg、0.296mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(122mg、0.415mmol)、K2CO3(123mg、0.889mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(14mg、0.018mmol)を添加した。反応混合物を再び窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−アセチル−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを白色の固形物(54mg、収率39%)として得た。MS(ESI) m/z: 460.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.60 − 7.69 (m, 2 H) 7.53 − 7.60 (m, 2 H) 7.18 − 7.28 (m, 1 H) 6.87 − 6.95 (m, 2 H) 6.79 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 4.41 (br. s., 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.88 (s, 2 H) 3.81 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.19 (t, J=12.80 Hz, 1 H) 2.61 − 2.72 (m, 1 H) 2.00 (s, 3 H) 1.75 − 1.89 (m, 1 H) 1.65 (td, J=12.80, 4.52 Hz, 1 H) 1.46 − 1.59 (m, 2 H). HPLC RT = 6.33分, 99.17% (方法I), 7.68分, 99.11 % (方法J).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド
実施例91a
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミドの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(50mg、0.116mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、0℃で、DIPEA(0.051mL、0.290mmol)を加えた。メチルカルバミド酸クロリド(16.3mg、0.174mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミドを褐色のゴム状の固形物(60mg)として得た。MS(ESI) m/z: 487.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.68 (m, 2 H) 7.49 − 7.56 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.93 (m, 2 H) 6.77 − 6.83 (m, 1 H) 6.40 − 6.47 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.93 (d, J=13.05 Hz, 2 H) 3.82 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.79 (t, J=12.55 Hz, 2 H) 2.55 (d, J=4.52 Hz, 3 H) 1.66 (td, J=12.67, 4.27 Hz, 2 H) 1.45 (d, J=12.55 Hz, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミドの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(60mg、0.123mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(50.7mg、0.172mmol)、K2CO3(51.0mg、0.369mmol)および水(0.5mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(5.81mg、7.39μmol)を添加した。反応混合物を再び窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−N−メチル−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミドを白色の固形物として得た(16.5mg、収率28%)。MS(ESI) m/z: 475.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ ppm 7.98 (s, 2 H) 7.57 − 7.68 (m, 4 H) 7.19 − 7.28 (m, 1 H) 6.91 − 6.98 (m, 2 H) 6.82 (dd, J=7.28, 2.26 Hz, 1 H) 4.48 (s, 2 H) 4.02 (d, J=14.05 Hz, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 2.94 (t, J=12.55 Hz, 2 H) 2.73 (s, 3 H) 1.87 (td, J=12.93, 4.27 Hz, 2 H) 1.60 (d, J=13.05 Hz, 2 H). HPLC RT = 6.11分, 98.7% (方法I), 7.47分, 98.5 % (方法J).
メチル 3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
実施例94a
メチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(50mg、0.116mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、0℃で、TEA(0.040mL、0.29mmol)およびメチル クロロホルメート(0.011mL、0.139mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次いで室温に昇温させ、3時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートをゴム状の固形物として得た(45mg、収率79%)。MS(ESI) m/z: 491.6 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.58 − 7.66 (m, 2 H) 7.47 − 7.55 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.76 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.95 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 2.94 (br. s., 2 H) 1.74 (td, J=12.93、4.77 Hz, 2 H) 1.49 (d, J=13.05 Hz, 2 H).
メチル 3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
メチル 3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(45mg、0.092mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(37.9mg、0.129mmol)、K2CO3(38.2mg、0.276mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒を添加した(4.4mg、5.5μmol)。反応混合物を再び窒素で3分間パージし、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、メチル 3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを灰白色の固形物として得た(16.3mg、収率37%)。MS(ESI) m/z: 476.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.60 − 7.65 (m, 2 H) 7.53 − 7.59 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.87 − 6.95 (m, 2 H) 6.76 − 6.82 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.96 (br. s., 2 H) 3.85 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.59 (s, 3 H) 2.97 (br. s., 2 H) 1.66 − 1.81 (m, 2 H) 1.50 (d, J=13.94 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.79分, 99.89 % (方法E), 1.82分, 100.0 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例113a
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(60mg、0.139mmol)の、2,2,2−トリフルオロエタノール(1mL)中の溶液に、パラホルムアルデヒド(20.93mg、0.697mmol)を加えた。NaBH4(10.6mg、0.279mmol)を加えて、混合物を75℃で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、TFEでゆすいだ。溶媒を留去した。残留物を水および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンをゴム状の固形物として得た(60mg、収率97%)。MS(ESI) m/z: 446.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.88 − 6.93 (m, 2 H) 6.79 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.69 − 3.72 (m, 2 H) 2.68 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 1.95 − 2.07 (m, 2 H) 1.85 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=11.71 Hz, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(60mg、0.135mmol)の、DMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(55.6mg、0.189mmol)、K2CO3(56mg、0.41mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(6.4mg、8.1μmol)を添加した。反応混合物を再び窒素で3分間パージし、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−メチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物として得た(9.2mg、収率16%)。MS(ESI) m/z: 432.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.11 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.17 − 7.27 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.74 − 6.83 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 3.74 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.70 (br. s., 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.07 (br. s., 2 H) 1.79 − 1.91 (m, 2 H) 1.44 (d, J=11.49 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.22分, 100.0 % (方法E), 1.33分, 100.0 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例138a
3−(4−ブロモフェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(20mg、0.046mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、K2CO3(19.3mg、0.139mmol)および1−クロロ−2−メチルプロパン−2−オール(10.1mg、0.093mmol)を加えた。反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを黄色のゴム状の固形物(25mg、定量的)として得た。MS(ESI) m/z: 503.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 7.47 − 7.54 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.93 (m, 2 H) 6.77 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.70 − 3.76 (m, 5 H) 2.83 − 2.91 (m, 2 H) 2.26 (t, J=12.30 Hz, 2 H) 2.18 (s, 2 H) 1.79 − 1.89 (m, 2 H) 1.39 (d, J=13.55 Hz, 2 H) 1.06 (s, 6 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(25mg、0.050mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(20.5mg、0.070mmol)、K2CO3(20.6mg、0.149mmol)および水(0.2mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(2.4mg、3.0μmol)を添加した。反応混合物を再び、窒素で3分間パージし、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物として得た(1.6mg、収率7%)。
MS(ESI) m/z: 490.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.12 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.18 − 7.27 (m, 1 H) 6.86 − 6.95 (m, 2 H) 6.80 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.03 (s, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.88 (d, J=11.25 Hz, 2 H) 2.22 − 2.31 (m, 2 H) 2.20 (s, 2 H) 1.78 − 1.92 (m, 2 H) 1.41 (d, J=12.96 Hz, 2 H) 1.06 (s, 6 H). LCMS RT = 1.17分, 97.65 % (方法E), 1.71分, 97.10 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン、および
実施例140(エナンチオマー2)
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例139a
3−(4−ブロモフェニル)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(150mg、0.349mmol)の、DMF(5mL)中の溶液に、K2CO3(145mg、1.046mmol)および1−ブロモプロパン−2−オール(97mg、0.70mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2X)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(勾配溶出;0−20% MeOH/CHCl3)、3−(4−ブロモフェニル)−8−(2−ヒドロキシエチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを黄色のゴム状の固形物として得た(170mg、100%)。
MS(ESI) m/z: 488.2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.57 − 7.70 (m, 2 H) 7.43 − 7.53 (m, 2 H) 7.22 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.85 − 6.93 (m, 2 H) 6.73 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 3.69 − 3.74 (m, 5 H) 2.79 (m, 1 H) 2.04 − 2.30 (m, 4 H) 1.83 (t, J=11.52 Hz, 2 H) 1.42 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 1.01 (d, J=6.04 Hz, 3 H).
実施例140
3−(4−ブロモフェニル)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(170mg、0.348mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(143mg、0.487mmol)、K2CO3(144mg、1.04mmol)および水(0.5mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(16.4mg、0.021mmol)を加えた。反応混合物に再び窒素を3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。生成物を分取HPLCによって精製し、ラセミ体(45mg)を得た。エナンチオマーをSFCによって精製し[カラム:Chiralcel OJ−H(250x30mm、5u) %CO2:70%、%共溶媒:30%(0.2%DEA/メタノール)、総流量:80.0g/分、背圧:100bar、温度:30℃ UV:271nm]、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(エナンチオマー1、15mg、収率9.0%)を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 476.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (s, 2 H) 7.62 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.56 (m, J=9.04 Hz, 2 H) 7.18 − 7.25 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.75 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.24 (br. s., 1 H) 3.75 (s, 2 H) 3.73 (s, 4 H) 2.80 (d, J=12.05 Hz, 2 H) 2.20 − 2.27 (m, 1 H) 2.07 − 2.19 (m, 3 H) 1.78 − 1.90 (m, 2 H) 1.43 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.02 (d, J=6.02 Hz, 3 H). HPLC RT = 10.54分, 98.7 % (方法M), 10.35分, 96.3 % (方法N). キラルSFCで100 % ee, RT = 5.84分. [α]25.2 D= + 4.00 (c 0.05, DMSO). また、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(2−ヒドロキシプロピル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(エナンチオマー−2、9.5mg、収率6%)を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 476.4 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.84 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.59 − 7.65 (m, 2 H) 7.51 − 7.58 (m, 2 H) 7.18 − 7.25 (m, 1 H) 6.87 − 6.94 (m, 2 H) 6.76 − 6.83 (m, 1 H) 4.38 (s, 2 H) 4.24 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 3.67 − 3.77 (m, 6 H) 2.80 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 2.20 − 2.27 (m, 1 H) 2.08 − 2.19 (m, 3 H) 1.84 (t, J=12.05 Hz, 2 H) 1.43 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 1.02 (d, J=6.02 Hz111, 3 H). HPLC RT = 10.06分, 96.3 % (方法M), 10.33分, 95.2 % (方法N). キラルSFCで92.6 % ee, RT = 7.2分. [α]25.0 D= −4.00 (c 0.05, DMSO).
2−(3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−メチルアセトアミド
実施例168a
2−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−メチルアセトアミドの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(20mg、0.046mmol)のTHF(1.5mL)およびDMF(0.5mL)中の溶液に、TEA(0.019mL、0.139mmol)および2−クロロ−N−メチルアセトアミド(10mg、0.093mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−メチルアセトアミドを黄色のゴム状の固形物(20mg、収率86%)として得た。MS(ESI) m/z: 501.6 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.58 − 7.65 (m, 2 H) 7.45 − 7.54 (m, 2 H) 7.21 − 7.27 (m, 1 H) 6.86 − 6.95 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=7.78, 2.26 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.67 − 3.77 (m, 5 H) 2.89 (s, 2 H) 2.65 − 2.84 (m, 2 H) 2.61 − 2.64 (m, 3 H) 2.24 (t, J=11.55 Hz, 2 H) 1.95 (t, J=13.05 Hz, 2 H) 1.45 (d, J=12.55 Hz, 2 H).
2−(3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−メチルアセトアミドの合成
2−(3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−メチルアセトアミド(20mg、0.040mmol)のDMF(1mL)溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(16.4mg、0.056mmol)、K2CO3(16.5mg、0.120mmol)および水(0.2mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(1.9mg、2.4μmol)を添加した。反応混合物に再び窒素を3分間パージし、90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、2−(3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−N−メチルアセトアミドを淡黄色の固形物として得た(5.5mg、収率27%)。MS(ESI) m/z: 489.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=4.65 Hz, 1 H) 7.62 (m, J=8.80 Hz, 2 H) 7.56 (m, J=8.80 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.87 − 6.96 (m, 2 H) 6.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.90 (s, 2 H) 2.73 (d, J=10.76 Hz, 2 H) 2.62 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 2.26 (t, J=12.23 Hz, 2 H) 1.91 − 2.01 (m, 2 H) 1.47 (d, J=11.98 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.14分, 97.0 % (方法E), 1.51分, 96.349 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例171a
3−(4−ブロモフェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(50mg、0.116mmol)のDMF(1.5mL)中の溶液に、4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸(22.9mg、0.139mmol)、DIPEA(0.061mL、0.35mmol)およびHATU(66.3mg、0.174mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(勾配溶出;0−100%EtOAc/Hex)、3−(4−ブロモフェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを灰白色の固形物(49mg、収率73%)として得た。MS(ESI) m/z: 576.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.66 (m, 2 H) 7.49 − 7.55 (m, 2 H) 7.19 − 7.25 (m, 1 H) 6.86 − 6.92 (m, 2 H) 6.77 − 6.81 (m, 1 H) 4.30 − 4.44 (m, 3 H) 3.98 (d, J=14.56 Hz, 1 H) 3.87 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.12 − 3.20 (m, 1 H) 2.78 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=2.01 Hz, 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.90 (br. s., 1 H) 1.82 (br. s., 1 H) 1.49 − 1.74 (m, 8 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.022 および −99.237.
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(10mg、0.017mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(7.14mg、0.024mmol)、K2CO3(7.19mg、0.052mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物に窒素を5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(0.8mg、1.0μmol)を添加した。反応混合物に再び窒素を3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物として得た(4.0mg、収率41%)。MS(ESI) m/z: 564.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.00 (br. s., 2 H) 7.63 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.19 − 7.26 (m, 1 H) 6.87 − 6.93 (m, 2 H) 4.29 − 4.47 (m, 3 H) 3.98 (d, J=14.67 Hz, 1 H) 3.89 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.12 − 3.23 (m, 3 H) 2.80 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.78 − 1.96 (m, 2 H) 1.70 (d, J=13.21 Hz, 4 H) 1.47 − 1.63 (m, 4 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −89.026 および −99.224 におけるピーク. LCMS RT = 1.92分, 100 % (方法E), 1.96分, 100 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例231a
3−(4−ブロモフェニル)−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−8−(4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(25mg、0.043mmol)のTHF(5mL)中の溶液に0℃で、ボラン−メチルスルフィド複合体(0.021mL、0.217mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、一晩攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、次いで濃縮した。残留物をTHF(2mL)中に溶解させ、次いで1.5N HCl(8mL)を加えた。反応混合物を80℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、10%NaOH溶液で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを黄色のゴム状の固形物として得た(15mg、収率61%)。MS(ESI) m/z: 564.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.67 (m, 2 H) 7.48 − 7.54 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 6.86 − 6.94 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=6.78, 2.26 Hz, 1 H) 4.46 (t, J=5.27 Hz, 2 H) 4.39 (s, 2 H) 3.97 − 4.02 (m, 2 H) 3.73 (s, 5 H) 2.77 (d, J=11.55 Hz, 1 H) 2.12 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 2.02 (br. s., 1 H) 1.71 − 1.85 (m, 8 H) 1.49 − 1.57 (m, 2 H) 1.45 (d, J=11.55 Hz, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(15mg、0.027mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(11.0mg、0.037mmol)、K2CO3(11mg、0.080mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(1.3mg、1.6μmol)を添加した。反応混合物を再び、窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物として得た(2.0mg、収率14%)。MS(ESI) m/z: 550.1 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.88 − 6.95 (m, 2 H) 6.81 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 4.39 (s, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 2.78 (d, J=9.78 Hz, 2 H) 2.14 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 2.03 (d, J=12.23 Hz, 4 H) 1.81 (br. s., 5 H) 1.73 (br. s., 1 H) 1.61 (br. s., 1 H) 1.46 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 1.09 (d, J=10.76 Hz, 2 H). 19F NMR (376 MHz, DMSO−d6) δ ppm −88.717 および −98.986におけるピーク. LCMS RT = 1.49分, 100 % (方法E), 2.32分, 100 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(メチルスルホニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例234a
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(メチルスルホニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(55mg、0.128mmol)のDCM(4mL)中の溶液に0℃で、DIPEA(0.056mL、0.320mmol)を加えた。メタンスルホニルクロライド(0.015mL、0.192mmol)を滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、2.5時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(メチルスルホニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを褐色のゴム状の固形物(65mg、定量的)として得た。MS(ESI) m/z: 508.0 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=9.07 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=8.12 Hz, 1 H) 6.89 − 6.97 (m, 2 H) 6.80 (d, J=9.07 Hz, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.81 (s, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.53 (d, J=11.71 Hz, 2 H) 2.80 − 2.97 (m, 5 H) 1.79 − 1.95 (m, 2 H) 1.60 (d, J=13.22 Hz, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(メチルスルホニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(メチルスルホニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(65mg、0.128mmol)のDMF(4mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(52.6mg、0.179mmol)、K2CO3(53.0mg、0.384mmol)および水(0.4mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(6.0mg、7.7μmol)を添加した。反応混合物を再び、窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(メチルスルホニル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物(14.0mg、収率22%)として得た。MS(ESI) m/z: 496.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.87 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.60 (q, J=9.05 Hz, 4 H) 7.23 (t, J=8.07 Hz, 1 H) 6.86 − 6.98 (m, 2 H) 6.75 − 6.85 (m, 1 H) 4.40 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.53 (d, J=12.23 Hz, 2 H) 2.90 − 2.97 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 1.83 − 1.95 (m, 2 H) 1.61 (d, J=12.72 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.58分, 100 % (方法E), 1.51分, 100 % (方法F).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(オキセタン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン
実施例235a
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(オキセタン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(20mg、0.046mmol)のメタノール(1.5mL)および酢酸(0.4mL)中の溶液に、オキセタン−3−オン(16.7mg、0.232mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(8.8mg、0.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液で反応を停止させ、酢酸エチル(2X)で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(オキセタン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを黄色のゴム状の残留物(18mg、収率80%)として得た。MS(ESI) m/z: 486.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.61 − 7.68 (m, 2 H) 7.48 − 7.54 (m, 2 H) 7.23 (t, J=8.28 Hz, 1 H) 6.90 − 6.96 (m, 2 H) 6.80 (dd, J=7.28, 1.76 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 4.37 − 4.44 (m, 4 H) 3.77−3.69 (m, 4 H) 3.37 − 3.44 (m, 2 H) 1.89 − 1.98 (m, 2 H) 1.78 − 1.88 (m, 2 H) 1.47 (d, J=12.55 Hz, 2 H).
3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(オキセタン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンの合成
3−(4−ブロモフェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(オキセタン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(55mg、0.113mmol)のDMF(1mL)中の溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(46.6mg、0.158mmol)、K2CO3(46.9mg、0.339mmol)および水(0.2mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、第2世代XPHOS前触媒(5.34mg、6.8μmol)を添加した。反応混合物を再び、窒素で3分間パージし、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を分取HPLCで精製し、3−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−1−(3−メトキシベンジル)−8−(オキセタン−3−イル)−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−オンを淡黄色の固形物(2.1mg、収率4%)として得た。MS(ESI) m/z: 474.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.86 (br. s., 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.88 (br. s., 1 H) 7.63 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=9.05 Hz, 2 H) 7.24 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.90 − 6.98 (m, 2 H) 6.81 (d, J=9.54 Hz, 1 H) 4.52 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.36 − 4.45 (m, 4 H) 3.75 (s, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.43 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 2.68 (d, J=1.71 Hz, 2 H) 1.91 − 2.01 (m, 2 H) 1.78 − 1.90 (m, 2 H) 1.49 (d, J=12.23 Hz, 2 H). LCMS RT = 1.12分, 100 % (方法E), 1.53分, 93.0 % (方法F).
tert−ブチル 6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート
実施例240a
tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 8−ブロモ−6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(100mg、0.217mmol)および3−メトキシアニリン(0.073mL、0.652mmol)のTHF(3mL)および水(0.5mL)中の溶液に、炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)を加えた。反応混合物を90℃で一晩加熱した。溶媒を濃縮し、次いで残留物を酢酸エチル(20mL)中に溶解させた。有機層を1.5N HCl、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(25mg、収率23%)を黄色の粘性のゴム状物として得た。MS(ESI) m/z: 503.3 (M+H)+.
3−メトキシアニリン(0.488mL、4.35mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、−78℃で、1M リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(2.61mL、2.61mmol)を滴下して加えた。反応液を室温に昇温させた。30分後、反応混合物を再び−78℃に冷却し、次いでTHF(1mL)中のtert−ブチル 8−ブロモ−6−(4−ブロモフェニル)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(200mg、0.435mmol)を滴下して加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水溶液で反応を停止させた。層を分離し、水層をEtOAc(2x15mL)で抽出した。有機性抽出液を合わせて、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配溶出、0−90%EtOAc/石油エーテル)で精製し、tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(105mg、収率48%)を暗黄色のゴム状の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 503.3 (M+H)+.
tert−ブチル 6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 6−(4−ブロモフェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(25mg、0.050mmol)のジオキサン(1mL)溶液に、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(17.6mg、0.060mmol)、リン酸三カリウム(21.1mg、0.100mmol)および水(0.2mL)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージした。第2世代XPHOS前触媒(2.3mg、3.0μmol)を反応混合物に加えて、再び窒素で5分間パージした。反応混合物を85℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLCで精製し、tert−ブチル 6−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−8−((3−メトキシフェニル)アミノ)−7−オキソ−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(1.1mg、収率5%)を得た。MS(ESI) m/z: 490.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.78 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H) 7.97 (br. s., 1 H) 7.76 (br. s., 1 H) 7.43 (m, J=8.56 Hz, 2 H) 7.34 (s, 1 H) 7.16 − 7.29 (m, 2 H) 6.67 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 6.45 (m, J=8.56 Hz, 2 H) 4.18 (q, J=5.14 Hz, 1 H) 4.13 (s, 1 H) 3.87 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.00 (br. s., 2 H) 3.20 (m, 2 H) 1.87 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 1.77 (br. s., 2 H) 1.54 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 1.37 (s, 9 H); HPLC RT = 1.93分, 98.4 % (方法E), 1.93分, 98.6 % (方法F).
tert−ブチル 2−(4−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
実施例241a
tert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
−78℃に冷却した3−メトキシアニリン(592mg、4.81mmol)のTHF(10mL)中の攪拌溶液に、1M LiHMDS(2.40mL、2.40mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、30分間攪拌した。反応混合物を再び−78℃に冷却した。THF(2mL)中のtert−ブチル 4−ブロモ−2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(250mg、0.481mmol)を、反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温で12時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応を停止させ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル、1:3)で精製し、tert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(100mg、収率37%)を褐色の半固形物として得た。MS (ESI) m/z: 562.1 (M+H)+.
tert−ブチル 2−(4−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(30mg、0.053mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(15.7mg、0.053mmol)およびK2CO3(22.1mg、0.160mmol)の、DMF(1mL)および水(0.1mL)の混合物中の溶液に、第2世代XPHOS前触媒(4.2mg、5.3μmol)を加えた。反応混合物を95℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。黒色の懸濁液をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、tert−ブチル 2−(4−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(17.5mg、収率60%)を得た。MS(ESI) m/z: 550.3 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.68 (br。s、1 H) 9.97 (s, 1 H) 8.46 (s, 1 H) 7.93 (br. s., 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.18 − 7.25 (m, 2 H) 6.66 (dt、J=6.85、2.45 Hz, 1 H) 4.50 (s, 1 H) 3.81 − 3.94 (m, 5 H) 3.66 − 3.74 (m, 4 H) 3.54 (d, J=12.96 Hz, 1 H) 3.00 − 3.18 (m, 2 H) 1.72 − 1.91 (m, 3 H) 1.58 (br. s., 1 H) 1.39 (s, 9 H). HPLC RT = 1.66分, 100 % (方法E), 2.00分, 99.5 % (方法F).
2−(4−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン
実施例243a
2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン
0℃に冷却したtert−ブチル 2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−3−オキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(130mg、0.231mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、TFA(0.178mL、2.31mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を留去し、残留物を酢酸エチル(50mL)に取り込んだ。懸濁液を10℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液(50mL)で塩基性にし、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(100mg、収率94%)を黄色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 462.2 (M+H)+.
2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンの合成
2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(50mg、0.108mmol)、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(17.5mg、0.108mmol)およびHATU(41.1mg、0.108mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、DIPEA(0.057mL、0.32mmol)を5分間滴下して加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)および酢酸エチル(25mL)に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンを黄色の半固形物として得た。MS (ESI) m/z: 606.2 (M+H)+.
2−(4−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オンの合成
2−(5−ブロモ−4−メトキシピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(25mg、0.041mmol)、tert−ブチル 4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(12.1mg、0.041mmol)およびK2CO3(17.1mg、0.124mmol)の、DMF(1mL)および水(0.1mL)中の溶液に、第2世代XPHOS前触媒(3.2mg、4.1μmol)を加えた。反応混合物を90℃で8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈した。黒色の懸濁液をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、2−(4−メトキシ−5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)−8−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−3−オン(0.7mg、収率3%)を得た。MS(ESI) m/z: 594.3(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.94 (bs、1 H) 10.01 (s, 1 H) 8.77 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.84 − 8.07 (m, 3 H) 7.40 − 7.46 (m, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.18 − 7.26 (m, 2 H) 7.05 (td, J=6.85、1.22 Hz, 1 H) 6.65 (dt, J=7.52, 1.99 Hz, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 3.85 − 4.07 (m, 7 H) 3.44 (br. s., 1 H) 1.86 − 2.04 (m, 3H) 1.69 − 1.79 (m, 1 H).HPLC RT = 1.33分, 96.7 % (方法E), 1.54分, 95.4 % (方法F).
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、かつ、それぞれは1〜3個のR5で置換され;
J1、J2、J3、およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;但し、J1、J2、J3、およびJ4のうち2つ以下がNであり;
Qは独立して、NおよびCR10から選択され;
Lは独立して、−(CR6R7)n−およびNR10から選択され;但し、QがNである場合、Lは−(CR6R7)n−であり、QがCR10である場合、LはNR10であり;
Kはそれぞれ独立して、N、CR1、およびCR2から選択され;
R1はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3個のReで置換された−OC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2はそれぞれ独立して、H、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、NRaRa、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それぞれは0〜5個のR9で置換され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
R10は独立して、Hおよび0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Rdはそれぞれ独立して、Hおよび0〜5個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、−(CH2)r−ヘテロアリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、−(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、NRfC(=O)Rd、S(O)pNRfRf、NRfS(O)pRd、NRfC(=O)ORd、OC(=O)NRfRfおよび−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、RfおよびRfはそれらが共に結合している窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して1および2から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択され;
但し、(1)R9が−C(=O)NRaRaである場合、Raのうち1つはHまたはC1−6アルキルであり、他のRaは−(CH2)r−5−テトラゾリルまたは−(CH2)r−5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)ではなく;
(2)R9が−C(=O)NRaRaである場合、Raのうち1つはHまたはC1−6アルキルであり、他のRaは1個のReで置換されたC1−6アルキルであり、Reは−5−テトラゾリルまたは5−(2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル)ではない。]
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - R1がそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0〜3個のReで置換された−OC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2がそれぞれ独立して、H、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、および−(CH2)rNRaS(O)pRcから選択され;
R3が独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R4が独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5が独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7が独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)ORb、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、
から選択され;
R9がそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロシクリル、−(CHRd)r−アリール、および−(CHRd)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換されている、
請求項1に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(II):
[式中、
環Aは独立して、
から選択され;
環Bは独立して、C3−6シクロアルキル、並びに、炭素原子と、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子とを含む4、5、6、7員ヘテロシクリルから選択され、かつ、1〜3個のR5で置換されており;
J2およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;
R1はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6およびR7は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)ORb、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R8は独立して、
から選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
を有する、請求項2に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(III):
[式中、
環Bは独立して、シクロプロピル、並びに、炭素原子と、NR5およびOから選択される1個のヘテロ原子とを含む6員ヘテロシクリルから選択され;
J2およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、Hおよび0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R6は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−CH2ORb、−C(=O)Rb、NRaC(=O)Rb、−CH2NRaRa、−C(=O)NRaRa、−rC(=O)ORb、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
を有する請求項3に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(IV):
[式中、
J2およびJ4は独立して、NおよびCR3から選択され;
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - R1がHであり;
R3が独立して、H、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5が独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−C(=O)−C3−6シクロアルキル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;ここで、ヘテロシクリルは
から選択され;
R7が独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9がそれぞれ独立して、F、Cl、CH3、CF3、−OH、OCHF2、OCF3、CN、−C(=O)NH2、0〜5個のReで置換された−C(=O)NHC1−4アルキル、−C(=O)N(0〜5個のReで置換されたC1−4アルキル)2、−C(=O)NH−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換されたC(=O)NH−ヘテロシクリル、0〜5個のReで置換されたC(=O)N−ヘテロシクリルから選択され;
Raがそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbがそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reがそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、およびOC1−4アルキルおよびNRfRfから選択され;
Rfがそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;
nが1であり;
rがそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される、
請求項5に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(V):
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項5に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(VI):
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項5に記載の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(VII):
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−S(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−−(CH2)rC(=O)NRaRa、−−(CH2)rC(=O)ORb、−S(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−C3−6カルボシクリル、−C(=O)−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、−C(=O)ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、OC1−4アルキル、およびNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(VIII):
[式中、
R1は独立して、HおよびCF3から選択され;
R3は独立して、H、CN、C1−4アルキル、−OC1−3アルキル、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R7は独立して、HおよびC1−4アルキルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、−C(=O)ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、OH、およびOC1−4アルキルから選択され;
nは独立して、1および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、および3から選択される。]
を有する、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(IX):
[式中、
環Bは独立して、C3−6シクロアルキル、並びに、炭素原子と、NおよびOから選択される1個のヘテロ原子とを含む4、5、6、7員ヘテロシクリルから選択され、かつ、1〜3個のR5で置換されており;
J2およびJ4は独立して、N、CR3、およびCR4から選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、Hおよび0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0〜3個のReで置換された(CH2)r−C3−6カルボシクリル、0〜3個のReで置換された−C(=O)−ヘテロシクリル、および0〜3個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、Br、C1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rC(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、−(CH2)rOC(=O)Rb、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)r−シクロアルキル、−(CH2)r−ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、および−(CH2)r−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、0〜4個のReで置換され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
pはそれぞれ独立して、0、1、および2から選択され;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
を有する、請求項2に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 式(X):
[式中、
環Bは独立して、炭素原子と1つの窒素原子とを有する、4および6員ヘテロシクリルから選択され;
J4は独立して、NおよびCHから選択され;
R1は独立して、H、F、Cl、Br、CN、NRaRa、および0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R2は独立して、Hおよび0〜4個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R3は独立して、H、F、Cl、Br、CN、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−(CH2)rORb、および−C3−6シクロアルキルから選択され;
R4は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CN、0〜3個のReで置換されたOC1−4アルキル、および0〜3個のReで置換されたC1−4アルキルから選択され;
R5は独立して、H、0〜4個のReで置換されたC1−4アルキル、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および−C(=O)ORbから選択され;
R9はそれぞれ独立して、F、Cl、0〜3個のReで置換されたC1−4アルキル、−ORb、CN、−C(=O)ORb、−C(=O)Rb、−C(=O)NRaRa、および0〜3個のReで置換されたヘテロシクリルから選択され;
Raはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10シクロアルキル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−アリール、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択されるか;あるいは、RaおよびRaは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、0〜5個のReで置換されたヘテロ環式環を形成し;
Rbはそれぞれ独立して、H、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、0〜5個のReで置換された−(CH2)r−C3−10カルボシクリル、および0〜5個のReで置換された−(CH2)r−ヘテロシクリルから選択され;
Rcはそれぞれ独立して、0〜5個のReで置換されたC1−6アルキル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜5個のReで置換されたC2−6アルキニル、C3−6カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され;
Reはそれぞれ独立して、0〜5個のRfで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、−(CH2)r−C4−6ヘテロシクリル、−(CH2)r−アリール、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、および−(CH2)rNRfRfから選択され;
Rfはそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、CN、OH、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいはRfおよびRfは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜C1−4アルキルで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し;
rはそれぞれ独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
を有する、請求項11に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 異常なRhoキナーゼ活性に関連する障害の予防および/または治療のための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記障害が、心血管障害、平滑筋関連障害、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫性障害から成る群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄、血管攣縮、高血圧および肺高血圧から成る群から選択される、請求項15に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006509015A (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | スピロ環尿素、そのような化合物を含有する組成物、及び使用方法 |
WO2012081665A1 (ja) * | 2010-12-15 | 2012-06-21 | 大正製薬株式会社 | グリシントランスポーター阻害物質 |
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ES2814325T3 (es) | 2016-07-07 | 2021-03-26 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de lactama, urea cíclica y carbamato y de triazolona como inhibidores potentes y selectivos de ROCK |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006509015A (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | スピロ環尿素、そのような化合物を含有する組成物、及び使用方法 |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021501782A (ja) * | 2017-11-03 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ジアザスピロrock阻害剤 |
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