JP2021501782A - ジアザスピロｒｏｃｋ阻害剤 - Google Patents

ジアザスピロｒｏｃｋ阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：［式中、全ての変数は本明細書において定義される通りである。］で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。これらの化合物は選択的なＲＯＣＫ阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにそれを用いた、心血管、平滑筋、腫瘍性、神経性、自己免疫性、線維性、および／または炎症性障害の治療方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本願は３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で、米国仮特許出願第６２／５８１，１１６号（２０１７年１１月３日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。
本発明は一般に、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である、新規なジアザスピロ化合物、およびその類似体、それらを含む組成物、および例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の治療または予防のための、それらの使用方法に関する。
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫはＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の２つのアイソフォームで存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ＲＯＣＫは、多くの細胞シグナル伝達経路において重要な役割を有する低分子ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、ＲｈｏＡエフェクター分子として特定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは組織に広範に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチン（登録商標）の組織化、細胞接着、細胞遊走、および細胞質分裂などの、多くの細胞機能に関連する(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。これはまた、平滑筋収縮の制御に直接関連している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997))。受容体の活性化によって、ＲｈｏＡが活性化され、その後これがＲＯＣＫを活性化する。活性化ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これによってホスファターゼの活性が阻害され、収縮が生じる。脈管構造における平滑筋の収縮が血圧を上昇させ、高血圧をもたらす。
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、いくつかの血管動作性因子、例えば、アンギオテンシンＩＩ(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000))、ウロテンシンＩＩ(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000))、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))によって開始されるシグナル変換において、重要な役割を有することの考慮すべき証拠が文献にある。これらの因子の多くは、心血管疾患の病因に関わる。
文献におけるさらなる研究は、いくつかは既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987))、またはＹ−２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))を用いて、さらにＲＯＣＫと心血管疾患との関連を説明する。例えば、ＲＯＣＫの発現および活性は、自然発症性高血圧ラットにおいて上昇していることが示され、このことはこれらの動物における高血圧の発達との関連を示唆する(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 同書)は、コントロールラットにおいて、血圧にわずかな影響しか有しないが、高血圧の３つのラットモデル、自然発症性高血圧ラット、腎臓高血圧ラット、およびデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルなどにおいて、有意に血圧を減少させることが示された。これは、ＲＯＣＫと高血圧との関連を強固にする。
他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆する。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入によって、ブタ大腿動脈におけるバルーン障害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000))。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２はまた、ラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000))。ＩＬ−１ベータ誘導冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期間の治療によって、冠動脈狭窄の進行を軽減すること、並びに冠動脈狭窄リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovascular. Res., 51:169-177 (2001))。
さらなる調査によって、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の治療において有用でありうることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞の大きさ、および神経障害の両方を減少させることが示された(Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全モデルにおける機能を向上させることが示された(Kobayashi, N. et al., Cardiovascular. Res., 55:757-767 (2002))。
他の動物または臨床試験は、冠攣縮(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999))、脳血管攣縮(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000))、虚血／再潅流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005))、肺高血圧(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002))、腎臓病(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002))、および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))などのさらなる疾患におけるＲＯＣＫを示唆している。
ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害によって、単球の増殖性遊走を阻害する、多くの競合するラメリポディアの形成が生じることが、別の研究において実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤は、インビトロでのＭＣＰ−１介在性の走化性を阻害することができることもまた、報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。免疫細胞遊走が、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存しているため、Ｒｈｏキナーゼの阻害もまた、リウマチ性関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に利益があるはずであると予想されうる。
前記の研究によって、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧および狭心症などの心血管疾患、並びに腎臓病および勃起不全との関連についての証拠が提示される。平滑筋におけるＲＯＣＫの検証された効果から考えると、ＲＯＣＫ阻害剤はまた、喘息および緑内障などの平滑筋の過反応性に関連する他の疾患においても有用でありうる(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005))。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011))、並びに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経障害性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))などの他の様々な疾患の治療の薬物標的として示唆されている。
心血管疾患の治療のための新たな薬物のアンメット・メディカル・ニーズが存在する。米国心臓協会からの心疾患および脳卒中の統計の２０１２年の最新情報において(Circulation, 125:e2-e220 (2012))、心血管疾患は、米国における全ての死亡の３２．８％を占め、冠動脈心疾患は米国において、全体の死亡者の６人に〜１人を占めることが報告された。これらの数に寄与しているのは、米国の成人の人口の〜３３．５％が高血圧であることが分かり、２０１０年において、米国の成人６６０万人が心不全を有することが推定された。そのため、利尿剤、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーなどの心血管疾患（ＣＶＤ）を治療することが可能な治療の数に反して、ＣＶＤは多くの患者にとって、制御が不十分であるか、または現在の治療に耐性を有する。
調査中のＲＯＣＫ阻害剤の多くの報告がある（例えば、US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1, および Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)を参照されたい）。報告としてはまた、WO2014/113620, WO 2014/134388, WO 2014/134391, WO2015/002915, WO2015/002926, WO2016/010950, WO2016/028971, WO2016/112236, WO2016/144936, およびWO2017/123860が挙げられ、これらの全てが本出願に援用される。しかしながら、ファスジルは現時点で唯一販売されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈投与製剤が、脳血管攣縮の治療のために日本で承認された。そのため、心血管疾患、癌、神経障害、腎臓病、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全、および緑内障の治療のための、ＲＯＣＫ阻害剤などの新たな治療剤の必要性がある。
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用な、新規なジアザスピロ化合物、およびその類似体を提供し、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防において用いられうる。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。
別の局面において、本発明は心血管または関連疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。そのような治療されうる疾患の例としては、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧、狭心症、勃起不全および腎臓病が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息、勃起不全および緑内障などの、平滑筋過反応性に関する疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は、線維性疾患、腫瘍学、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの、少なくとも部分的にＲｈｏキナーゼによって介在される疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする。
さらに別の局面において、本発明は前記の化合物を含む医薬組成物、前記の化合物を製造するための方法、およびこれらの方法において用いられる中間体を対象とする。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
これらの、および他の本発明の特徴は、続く開示で、拡大された形式で記載される。
本発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Figure 2021501782
［式中、
環Ａは
Figure 2021501782
から選択され；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４のうち２つ未満がＮであり；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＲａＲａ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は０−５個のＲ６で置換されたＣ３−１０カルボシクリル、炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６ａ、Ｓ、およびＯから選択される１−６個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ６で置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、および１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリルおよび−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
ｍは０、１、または２の整数であり；
ｐは０、１、または２の整数であり；
ｑは０または１の整数であり；
ｒは０、１、２、３または４の整数であり；
ｔは０、１または２の整数である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ１がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２がそれぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃから選択され；
Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５が
Figure 2021501782
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ６がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ −（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ７がそれぞれ独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃがそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、および１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキル、−ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
Ｒｇがそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
他の変数が式（Ｉ）で定義される通りである、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 2021501782
［式中、
環Ａは
Figure 2021501782
から選択され；
Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ５は
Figure 2021501782
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ −（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキル、−ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
他の変数は式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：
Figure 2021501782
［式中、
環Ａは、
Figure 2021501782
から選択され；
Ｊ２はＮ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
他の変数は式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：
Figure 2021501782
［式中、
Ｊ２はＮおよびＣＨから選択され；
Ｒ３はＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｆ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
ｒは０、１、２または３の整数である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2021501782
［式中、
環Ａは
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−３アルキルであり；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
Figure 2021501782
から選択されるヘテロ環式環を形成し；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−４個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｆ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
ｒは０、１、２、または３の整数である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：
Figure 2021501782
［式中、
環Ａは
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルであり；
ＲａはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル ＣＯ２Ｈ、ＯＲｆ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
ｒは０、１、２または３の整数である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、
ＲａがＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−４個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＲｆＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
ｒは０、１、２、または３の整数である、
式（ＶＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2021501782
［式中、
Ｒ５は
Figure 2021501782
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ −（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
ｐは０、１、または２の整数であり；
ｒは０、１、２または３の整数であり；
他の変数は式（Ｉ）で定義される通りである。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は、
Ｒ５が
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ６がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
Ｒ６ａがそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
他の変数が式（ＶＩＩ）で定義される通りである、
式（ＶＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2021501782
［式中、
Ｌは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
Ｒ５は
Figure 2021501782
から選択され；
Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、および−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａから選択され；
Ｒ６ａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒｇはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
ｐは０、１、または２の整数であり；
ｒは０、１、２、または３の整数である。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、その精神および本質的な性質から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明はまた、本明細書に記載される、本発明の別の局面の全ての組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、本発明のさらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせて用いられうる。さらに、実施態様の任意の要素（個々の変数の定義など）は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられることが意図される。
他の局面において、本発明は、本発明において例示される化合物の、任意のサブセットの一覧から選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．０５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、＜０．０１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ５０値を有する。
ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、そのような治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を含む。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける、疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。
本明細書で用いられる「予防」、または「防止」は、臨床的な疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症状の疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防」的治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態はまだ表れていない患者における治療と定義され、一方で二次予防は、同じまたは同様の臨床的疾患状態の第二の発生を予防することと定義される。別の実施態様において、本発明は、治療において同時に、別個に、または順次使用するための、本発明の化合物とさらなる治療剤の組み合わせとの製造を提供する。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わされうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体、独立した実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わされることが意図される。
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質からの合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、空間中の原子の配置が異なる、同一組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない、分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る組成物をいい、当該組成物は光学活性を有さない。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述語「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を示すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))において定義されるように用いられることが意図される。
用語「キラル」は、その鏡像体と重ね合わせることができない、分子の構造的な特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子、またはキラル分子の非ラセミ混合物の偏光の面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１からＣ１０アルキル」または「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ１からＣ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、非置換であっても、または少なくとも１つの水素原子が他の化学基によって置き換えられることによって置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、直接結合を表すことが意図される。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から２個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、および４−メチル−３−ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から３個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むことが意図される。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ１からＣ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、示される数の炭素原子を有する、前記で定義されるアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）が挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトオキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ３からＣ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのうちのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。これらの炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示すように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。１つ以上の炭素原子が、２つの隣接しない炭素原子を連結する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。
本明細書で用いられる用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子から成る、安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、ペンダント基に結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定である場合、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、または「Ｃ６−１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくてもよく、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、または「ヘテロ環基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環式環；および前記に定義される任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した、任意の多環式基などを意味することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈ、または定義されている場合、他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書において記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物も含まれる。
５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物が含まれる。
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない）。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環原子を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換されていないか、あるいは置換されている。窒素原子は、置換されているか、あるいは置換されていない（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨ、または定義されている場合、他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１、または２である）。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、隣接していない２つの炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上に存在しうる。
用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すために用いられる。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言われる場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によって、Ｎ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。そのため、示される、および請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むことが考えられる。
任意の変数が、化合物についての任意の構成要素または式において、１回より多く出現する場合、それぞれの場合において、その定義は、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０〜３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は適宜、最大で３つのＲ基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合されていてもよい。置換基が、所定の式で示された化合物の残りに結合する原子を示さずに、列挙されている場合、該置換基は、該置換基のうちの任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または剤形をいうために、本明細書において用いられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって、修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態とを反応させることによって、製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において存在し、この開示はこれにより、引用によって援用される。
さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ’’Design and Application of Prodrugs’’, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。加水分解は、多くの場合、主に消化酵素の影響下で生じるため、そのようなプロドラッグは好ましくは、経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合に、非経口投与が用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来技術によって製造されうる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。
本発明は、当該化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は、その核中に１つのプロトン、および１つの中性子を有し、通常の水素の二倍の質量を有する。重水素は、「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる、用語「重水素化」は、炭素原子に結合する１つ以上の水素原子を、重水素原子で置換することをいう。炭素原子の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本発明に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非置換試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、合成することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体へ結合する能力の決定における、標準および試薬として、または生理学的な受容体に、インビボまたはインビトロで結合した、本発明の化合物のイメージングのためなどの、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑丈な化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。
用語「溶媒和物」は、有機的または無機的のいずれであっても、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則的な配置において存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において既知である。
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモーラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学的記号である。
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ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、４ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰおよび１．５μＭ ペプチド基質（ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ）（配列番号：１）を含む、３０μＬアッセイにおいて決定することができる。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｒｈｏキナーゼバリアントによって反応を開始した。インキュベーションの後、ＥＤＴＡを添加することによって反応を終了させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いて、リン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含んでいないアッセイから成り、バックグラウンドは、酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害する反応の開始からのＥＤＴＡを有しないアッセイから成る。化合物を用量応答形式において試験し、キナーゼ活性の阻害は、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、ＩＣ５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度を決定するための曲線近似プログラムを用いて適合させた。
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性または持続放出性製剤が挙げられる）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンなどの、経口剤形において投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形において、全て製剤分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。これらは単体で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的な単体と共に投与される。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な単体との組み合わせで含む組成物を意味する。「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物に、生物学的に活性な薬剤を送達するために、投与様式および剤形の性質に応じて、当技術分野において一般に許容されている媒体、すなわち、希釈剤、防腐剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。薬学的に許容可能な担体は、当業者に理解される範囲内の多数の要因に従って、製剤化される。これらとしては、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；組成物を含む薬剤を投与する患者；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性の液体媒体の両方、並びに様々な固形剤および半固形剤が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、様々な理由、例えば活性剤の安定化のために、製剤に含まれているさらなる成分、結合剤などの、当業者に周知の多くの異なる成分および添加物を含むことができる。適切な薬学的に許容可能な担体、およびそれらの選択に関わる因子の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などの、様々な容易に入手可能な情報源において存在する。
本発明の化合物のための投与レジメンは、特定の薬剤並びにその投与様式および経路の薬力学的特性；受容者の種、年齢、性別、健康状態、治療状態、および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、並びに目的とする効果などの既知の因子に応じて、当然ながら変化する。医師または獣医師は、障害の進行を予防、対抗、または阻止するのに必要な、薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示される効果のために用いられる場合、約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは１日あたり約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。静脈内では、もっとも好ましい用量は、定速の点滴の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量において投与されてもよく、または全量の１日用量を、１日２、３、または４回の分割用量において投与されてもよい。
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することができる。静脈内または動脈内に投与される場合、投与は連続的または間欠的にすることができる。さらに、製剤は活性な薬物成分の逐次的な放出を確実にするために、筋肉内および皮下送達のために開発することができる。
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的な使用、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって、鼻腔内剤形において投与することができる。経皮送達系の剤形において投与される場合、用量の投与は当然、用量レジメンの間、間欠的ではなく連続的である。
化合物は一般に、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、適切な薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、合わせて薬学的な担体として称される）との混合物において投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与のために、活性な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができ；液体剤形における経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤はまた、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルなどの、リポソーム送達系の剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。
本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに結合されうる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するために有用な生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
投与に適切な剤形（医薬組成物）は、単位用量ごとに、約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含みうる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づいて、約０．１〜９５重量％の分量で存在する。
ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化担体とを含みうる。同様の希釈剤は、圧縮製剤を製造するために用いることができる。錠剤およびカプセルのいずれも、数時間にわたる薬物の持続放出のために提供される、徐放性生成物として製造することができる。圧縮製剤は、任意の不快な味を覆い隠し、大気から錠剤を保護するための糖衣またはフィルムコーティング、または消化管における選択的な崩壊のための腸溶性コーティングをすることができる。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを高めるために、着色剤および香味剤を含むことができる。
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも用いられる。さらに非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。
本発明の化合物は、単体でまたは１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」は、本発明の化合物、および１つ以上のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、それぞれの要素は同時に、または異なる時点において任意の順で順次投与されうる。そのため、それぞれの成分は、別個であるが、目的の治療効果を得るために十分に近い時間内に、投与されうる。
本発明の化合物はまた、ＲＯＣＫ阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、例えば品質基準、または対照として、標準または参照化合物としても利用可能である。そのような化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する薬学的研究において用いるための、市販のキットにおいて提供されうる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて、参照として用いられうる。これは、アッセイが適切に行われたことを実験者に保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較の基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に記載の化合物は、それらの有効性を試験するために用いられうる。
本発明はまた、製品を含む。本明細書で用いられる製品は、これらに限定はされないが、キットおよび包装を含むことが意図される。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に存在する医薬組成物、ここで、組成物は本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含む、第一治療剤を含む；および（ｃ）医薬組成物を、（前記のように）心血管および／または炎症性障害の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管および／または炎症性障害を治療するために、（前記のように）第二治療剤との組み合わせで用いることができることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含むことができ、ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第二容器内に存在し、構成要素（ｃ）は第二容器の内部または外部に存在する。第一および第二容器内に存在するとは、別個の容器がその境界内に当該物質を保持していることを意味する。
第一容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および／または個別／バルク販売のためでありうる。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤のため）、または医薬生成物を製造、保持、保管、または分配するために用いられる他の任意の容器を含むことが意図される。
第二容器は、第一容器と適宜、添付文書とを保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、これらに限定はされないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック）、クレート、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって第一容器の外側に物理的に添付することができ、あるいは第一容器に物理的に添付することなく、第二容器の内部に置くことができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置している。第二容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって、物理的に添付されているのが好ましい。あるいは、物理的に添付されることなく、第二容器の外側に隣接して、または接触していてもよい。
添付文書は第一容器の内部に存在する医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、しおりなどである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統制する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は特に、医薬組成物が承認される適応症を記載する。添付文書はその中にまたはその上に含まれる情報を人が読むことができる、任意の材料から作成されうる。好ましくは、添付文書は、目的の情報が形成されている（例えば、印刷または添付されている）、印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。
本発明の他の特徴は、本発明の説明のために示され、それを限定することを意図しない、例示的な実施態様の以下の記載の過程で明らかになる。以下の実施例は、本明細書に開示される方法を用いて、合成され、単離され、特徴付けられた。
ＶＩ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載される。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。
一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される本発明の化合物の例は、以下に記載される中間体および実施例の節において示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー的に濃縮された生成物が生じる、既知の方法によって製造されうる。これらとしては、限定はされないが、変換のジアステレオ選択性を制御するために機能するキラル補助官能基を、ラセミ体中間体に組み込むことにより、キラル補助基の切断に応じてエナンチオ濃縮生成物が提供されることが挙げられる。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの改変によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な、溶媒または溶媒混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。これは時に、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更すること、またはある特定の工程スキームを他のものに代わって選択することの決断を必要とする。
当分野における任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明に記載の化合物中に存在する、反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択である。熟練した医師に対して多くの代替案を説明している権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。
本発明の代表的な、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン化合物１ｇは、スキーム１に示されるように合成することができる。ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート１ａから開始して、キサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＣｓ２ＣＯ３を用いて、１ｂとカップリングして、１ｃを得る。ＸＰｈｏｓ第３世代触媒を用いて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールと鈴木カップリングして、１ｄを得る。次いで、Ｂｏｃ保護基を選択的に除去し、次いでアセチルクロライドまたはカルボン酸のいずれかとカップリングさせて、１ｆを得る。ＳＥＭ保護基を次いで除去し、１ｇを得る。
Figure 2021501782
本発明の代表的な２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン化合物２ｃ、２ｄ、および２ｅは、鈴木カップリング反応が最初に行われるスキーム２において示されるように、合成することもできる。スキーム１に示される１ｃから開始して、ＸＰｈｏｓ第３世代触媒を用いて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと鈴木カップリングによって、２ａが生じ、その後Ｂｏｃ保護基を除去し、２ｂを得る。次いで２ｂを、アセチルクロライドまたはカルボン酸のいずれかとカップリングさせて、アミド２ｃを得ることができ、あるいは、イソシアニドと反応させて、尿素２ｄを得ることができ、あるいは、スルホニルクロライドとカップリングさせて、スルホンアミド２ｅを得ることができる。
Figure 2021501782
本発明の代表的な２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン化合物３ｃはまた、スキーム３に示されるように合成することができ、その中で、ヒンジのアリール基の鈴木カップリングは、合成の最後のステップで行われた。１ｃのＢｏｃ基の脱保護によって３ａを生じ、これをアセチルクロライドまたはカルボン酸のいずれかとカップリングして、３ｂを得ることができる。３ｂのアリールボロン酸またはボロン酸エステルとの鈴木カップリングによって、３ｃが生じる。
Figure 2021501782
本発明の代表的な２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン化合物４ｅは、スキーム４に示されるように合成することができる。４ａおよび４ｂのカップリング、次いでＢｏｃ基の脱保護によって、４ｄが生じる。次いで４ｅは、アルデヒドおよびケトンによる、４ｄの還元的アミノ化によって合成することができる。
Figure 2021501782
精製方法Ａ：
粗製物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり１５−５５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
精製方法Ｂ：
粗製物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり１５−１００％Ｂ、次いで２分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
精製方法Ｃ：
粗製物質を、以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：１９分にわたり０−２０％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。
分析保持時間方法１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
分析保持時間方法２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
密閉した反応チューブにおいて、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１１１２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２８１ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３９３２μｌ）を加えた。反応液を窒素でパージした。次いで、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１７１ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスを反応液に２分間バブリングした。反応液を密閉し、１００℃で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．６６３ｍｍｏｌ、収率８５％）をベージュ色の固形物として得た。
1H NMR (500MHz、DMSO-d6) δ 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 2H), 3.80 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (br. s., 2H), 2.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.62 (td, J=12.4、4.4 Hz, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 177.4、154.4、139.4、131.9、121.8、116.3、79.2、44.9、44.7、32.1、28.6、28.0 MS (ESI) m/z: 411.0 (M+H)+。
中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
密閉した反応チューブにおいて、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（２４６１ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５６２ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（７８６４μｌ）を加えた。反応液を窒素でパージした。次いで、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３４１ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素を反応液に１分間バブリングした。反応液を密閉し、１００℃で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．６ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率９３％）をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.8、2.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 7H), 3.10 - 2.84 (m, 2H), 2.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.62 (dd, J=12.0、4.0 Hz, 2H), 1.51 (d, J=13.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 439.0、441.0 (M+H)+。
中間体３：２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＴＦＡの合成
Figure 2021501782
３Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、中間体１（１０００ｍｇ、２．４４３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（９５１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、３Ｍ リン酸三カリウム（２．４４３ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、密閉した。反応液を次いで、マイクロ波オーブンに付し、１２０℃で４５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（１５ｍｌ）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７６０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ、収率５９．１％）を灰白色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 527.3 (M+H)+。
３Ｂ．２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＴＦＡの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、中間体３Ａ（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。目的の画分を濃縮し、２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＴＦＡ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６２．９％）をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (br. s., 2H), 7.64 (s, 4H), 3.94 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 297.1 (M+H)+。ROCK2 IC50=1010nM
中間体４：２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
４Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、中間体２（１．８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．８０８ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、３Ｍ リン酸三カリウム（４．１０ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．２２６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素でパージし、８０℃で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．９８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5、2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 3H), 3.10 - 2.88 (m, 2H), 2.11 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.51 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 527.2 (M+H)+。
４Ｂ．２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン中の中間体４Ａ（１．９８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（２．２８５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌ（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 327.0 (M+H)+。
中間体５：２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
１ドラムのバイアルに、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（３４５ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５１４ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで中間体４（４５０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間継続した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配、次いで０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、収率７２．２％）を薄いベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H),7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 5H), 3.52 - 3.42 (m, 4H), 3.28 (s, 4H), 3.22 - 3.19 (m, 4H), 2.15 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 615.1 (M+H)+。
５Ｂ．２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン中の中間体５Ａ（３８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（０．０１９ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌ（３５０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 515.0 (M+H)+。
中間体６：２−（４−ブロモフェニル）−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
６Ａ．２−（４−ブロモフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン中の中間体１（６３０ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ（７６９６μｌ、３０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、２−（４−ブロモフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌ（５３０ｍｇ、１．５３３ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡色の固形物として得た。MS (ESI) m/z: 308.8、310.8 (M+H)+。
６Ｂ．２−（４−ブロモフェニル）−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１４７ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４６４ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで６Ａ（２３０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌを加え、反応を２時間継続した。反応液を濃縮し、残留物をＩＳＣＯシステム（０−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製し、２−（４−ブロモフェニル）−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３０５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.17 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 7H), 3.18 (br. s., 2H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.44 (br. s., 2H), 2.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (d, J=12.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 511.0、513.0 (M+H)+。
中間体７：２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン、２ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン、２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．０５６）は、中間体３に記載される方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を用いて合成した； MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)+。
中間体８：２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、２ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、２ＨＣｌ（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）は、中間体４に記載される方法と同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を用いて合成した。MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+。
実施例１：８−ベンゾイル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
１Ａ：８−ベンゾイル−２−（４−ブロモフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、中間体３（３８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．１１５ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロライド（２３．１８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、８−ベンゾイル−２−（４−ブロモフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.81 - 1.45 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 412.9、414.9 (M+H)+。
１Ｂ：８−ベンゾイル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、１Ａ（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２．３ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１４５ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（９．２２ｍｇ、１０．８９μｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、密閉した。反応液をマイクロ波オーブンに付し、１２０℃で３５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、８−ベンゾイル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（６．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１４．８％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.69 - 7.56 (m, 4H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 3.82 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.33 - 3.05 (m, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.90 - 1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 400.8 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.3(方法１); ROCK 2 IC50=326nM。
実施例２：８−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２Ａ：２−（４−ブロモフェニル）−８−（フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、中間体３（３８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ヒューニッヒ塩基（０．１１５ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロライド（２９．１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、２−（４−ブロモフェニル）−８−（フェニルスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率７７％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 448.9、450.9 (M+H)+。
２Ｂ：８−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、２Ａ（３７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、３Ｍ リン酸三カリウム（０．１１０ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（６．９７ｍｇ、８．２３μｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、密閉した。反応液を次いで、マイクロ波オーブンに付し、１２０℃で３５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）に分配した有機層を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、８−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（６．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.01 (m, 1H), 8.00 - 7.84 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 3H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 4H), 3.72 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 3.51 (br d, J=12.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 1.86 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (br d, J=13.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 437.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.51 (方法１); ROCK2 IC50=330nM。
実施例３：８−（２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
３Ａ：２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、中間体３Ａ（５９５ｍｇ、１．１３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４５ｍＬ）を加えた。反応液を１５０℃で９０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２９５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を灰白色の固形物として得た。 (ESI) m/z: 427.1 (M+H)+。
３Ｂ：８−（２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、３Ａ（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、２−メトキシベンゾイルクロライド（１１．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１２ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、次いで反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を精製方法Ａを用いて精製し、８−（２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１１．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 7.85 (m, 2H), 7.75 - 7.55 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 7.29 - 6.92 (m, 3H), 4.49 - 4.28 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 4H), 3.33 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 431.3 (M+H)+; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.43 (方法１); ROCK2 IC50=160nM
実施例４：８−（４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１２．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率４６．９％）は、実施例３に記載される方法と同様の方法で、４−メトキシベンゾイルクロライド（１１．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 7.82 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.70 (br. s., 2H), 1.56 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 431.3 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 (方法２); ROCK2 IC50=21nM。
実施例５：８−（３−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（３−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３６．５％）は、実施例３に記載される方法と同様の方法で、３−メトキシベンゾイルクロライド（１１．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.2、2.1 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 2H), 3.82 (br. s., 2H), 3.78 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.31 - 3.03 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 3H), 1.51 (br. s., 1H); MS (ESI) m/z: 431.3 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.49 (方法１); ROCK2 IC50=85nM。
実施例６：８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、３Ａ（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１０．３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１２ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、精製方法Ａを用いて精製し、８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8. 8.14 (br. s., 1H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.74 - 7.57 (m, 5H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 3.85 (br. s., 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.7 Hz, 1H), 2.19 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H); MS (ESI) m/z: 455.0 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.34 (方法２); ROCK2 IC50=143nM。
実施例７：８−シクロプロパンカルボニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−シクロプロパンカルボニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率４５．４％）は、実施例３に記載される方法と同様の方法で、シクロプロパンカルボニルクロライド（６．１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 4.21 (br. s., 2H), 3.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.00 (t, J=6.1 Hz, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.63 - 1.44 (m, 3H), 0.72 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z: 365.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 方法１; ROCK2 IC50=875nM。
実施例８：８−（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４７．２％）は、実施例６に記載される方法と同様の方法で、３−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（５．９８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.76 - 7.54 (m, 4H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.37 (br. s., 1H), 3.99 - 3.71 (m, 5H), 3.42 (s, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.80 - 1.57 (m, 3H), 1.48 (d, J=12.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 449.3 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 (方法１); ROCK2 IC50=112nM。
実施例９：８−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（４−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率２８．３％）は、実施例６に記載される方法と同様の方法で、４−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（９．９７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (br. s., 1H), 7.99 - 7.79 (m, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.34 - 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 4.33 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 5H), 3.47 - 3.31 (m, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.26 - 2.00 (m, 2H), 1.82 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (d, J=12.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 449.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法１); ROCK2 IC50=241nM。
実施例１０：２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１４．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３６．１％）は、実施例６に記載される方法と同様の方法で、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１６．９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.83 (br. s., 2H), 3.30 - 3.07 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 3H), 1.53 (br. s., 1H); MS (ESI) m/z: 485.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.74 (方法２); ROCK2 IC50=95nM。
実施例１１：８−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率５８．９％）は、実施例６に記載される方法と同様の方法で、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（９．９７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.71 - 7.55 (m, 4H), 7.28 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 2H), 4.23 (q, J=5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.13 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 449.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.53 (方法１); ROCK2 EC50=16nM。
実施例１２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
１２Ａ：２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の中間体２（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、および４Ｎ ＨＣｌ（１．４２３ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮した。次いで、反応液をＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９５ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）中に溶解させ、２−メトキシベンゾイルクロライド（２３．３０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液を次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率９３％）をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, J=10.5、1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.01 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=17.6、13.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J=5.0 Hz, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 3H), 1.46 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 473.0、475.0 (M+H)+。
１２Ｂ：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）−８−（２−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７３．８ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．１６９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１０．７３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、密閉した。反応液を次いでマイクロ波オーブンに付し、１２０℃で３０分間攪拌した。反応液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２１．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.06 (m, 3H), 7.01 (q, J=7.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 1H), 3.98 - 3.66 (m, 7H), 3.54 - 3.27 (m, 2H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.28 - 2.00 (m, 2H), 1.83 - 1.52 (m, 3H), 1.46 (d, J=12.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 461.0 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.5 (方法１); ROCK2 IC50=54nM。
実施例１３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１９．６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率４３．９％）は、実施例１０に記載される方法と同様の方法で、４−メトキシベンゾイルクロライド（２３．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br. s., 2H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.81 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (br. s., 1H), 3.17 (s, 2H), 2.53 (d, J=19.2 Hz, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 461.0 (M+H)+。分析； HPLC 保持時間: 1.52 (方法１); ROCK2 IC50=8nM。
実施例１４：８−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（８．５２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２２．８５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで中間体４（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた、反応。反応を２時間継続させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、８−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４．１ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ、収率１６．１％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.93 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 8H), 3.42 (br. s., 2H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.75 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.59 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 479.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.53 (方法１); ROCK2 IC50=8nM。
実施例１５：８−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１２．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率５２．７％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（７．６２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br. s., 2H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 5H), 3.60 (br. s., 2H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 (方法１); ROCK2 IC50=53nM。
実施例１６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メトキシピリジン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メトキシピリジン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１５．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６７％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、５−メトキシピコリン酸（７．６７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (dd, J=8.6、2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=6.1 Hz, 9H), 3.36 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=17.7、6.6 Hz, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J=11.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 461.9 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.41 (方法１); ROCK2 IC50=13nM。
実施例１７：８−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（２−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率３７．２％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（８．５２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.32 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.78 (m, 3H), 4.19 (br. s., 1H), 3.92 - 3.82 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (br. s., 2H), 2.13 (dd, J=13.9、7.2 Hz, 3H), 1.83 - 1.59 (m, 3H), 1.51 (d, J=11.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 478.9 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法１); ROCK2 IC50=8nM。
実施例１８：８−（４−クロロベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（４−クロロベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２１．１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率８８％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−クロロ安息香酸（７．８４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.00 (m, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.34 - 3.03 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.81 - 1.44 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 464.9 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.7 (方法１); ROCK2 IC50=62nM。
実施例１９：８−（４−シクロプロピルベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（４−シクロプロピルベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１１．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４６．６％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−シクロプロピル安息香酸（８．１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br. s., 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.86 (s, 5H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.17 (br. s., 1H), 2.55 (s, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.38 (m, 4H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.71 (d, J=5.1 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 471.3 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.58 (方法１); ROCK2 IC50=10nM
実施例２０：８−（４−エチルベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（４−エチルベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２１．３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率９１％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−エチル安息香酸（７．５２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br. s., 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (q, J=7.9 Hz, 4H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.35 - 3.02 (m, 1H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.83 - 1.45 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 458.9 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.79 (方法１); ROCK2 IC50=50nM
実施例２１：８−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１８．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率７６％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−（ジメチルアミノ）安息香酸（８．２７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 7.79 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 4H), 3.52 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 6H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (d, J=12.9 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 474.4 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.43 (方法１); ROCK2 IC50=16nM。
実施例２２：８−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２１．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８４％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、３−クロロ−４−メトキシ安息香酸（９．３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 5H), 3.44 - 3.15 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.59 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 495.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.45 (方法１); ROCK2 IC50=6nM。
実施例２３：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンズアミドの合成
Figure 2021501782
４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンズアミド（１０．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５７．８％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−カルバモイル安息香酸（６．２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.87 (m, 5H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 3H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 1H), 2.51 (br. s., 5H), 2.14 (br. s., 2H), 1.85 - 1.38 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 474.3 (M+H)+ ; ROCK2 IC50=36nM。
実施例２４：メチル ４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンゾエートの合成
Figure 2021501782
メチル ４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンゾエート（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（２２．５６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 - 7.93 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 2H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 8H), 3.42 (br. s., 2H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.75 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.59 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 479.1 (M+H)+ ; ROCK2 IC50=23nM。
実施例２５：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝安息香酸の合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、実施例２４（５５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２．７０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、４−（２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）安息香酸、リチウム塩（４８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 475.1 (M+H)+ ; ROCK2 IC50=1430nM
実施例２６：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンズアミドの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、シクロプロピルメタンアミン（２．７０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．６４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０１６ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）、次いで実施例２５（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を精製方法Ａを用いて精製し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンズアミド（４．４ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ、収率２０．２％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 7.79 (br s, 2H), 7.69 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=8.5、1.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 5H), 3.16 - 2.86 (m, 6H), 1.92 (br s, 2H), 1.59 - 1.38 (m, 3H), 1.30 (br s, 1H), 0.87 - 0.70 (m, 1H), 0.21 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 0.01 (br d, J=4.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 528.3 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 (方法１); ROCK2 IC50=119nM
実施例２７：８−［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−［２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンは、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（９．５７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.92 (m, 2H), 8.02 (br. s., 2H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 7.02 - 6.88 (m, 2H), 6.97 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 6H), 3.95 - 3.79 (m, 6H), 3.31 - 3.02 (m, 4H), 2.43 (br. s., 4H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.75 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.64 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J=11.6 Hz, 1H), 1.67 - 1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 563.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.03 (方法２); ROCK2 IC50=0.8nM。
実施例２８：８−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１７．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率９２％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、２，６−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸（７．０７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br. s., 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (t, J=12.2 Hz, 2H), 4.37 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 8H), 3.32 - 3.08 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.45 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 497.0 (M+H)+ ; ROCK2 IC50=5nM、
実施例２９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２，４，６−トリメトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１３．９ｍｇ、０．０２６ｍｏｌ、収率６９．７％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、２，４，６−トリメトキシ安息香酸（７．９７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br. s., 2H), 7.60 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.37 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 11H), 3.11 - 2.92 (m, 2H), 2.22 - 2.00 (m, 2H), 1.67 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.57 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J=12.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 521.1 (M+H)+ ; ROCK2 IC50=336nM。
実施例３０：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−３，５−ジメチルベンズアミドの合成
Figure 2021501782
４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−３，５−ジメチルベンズアミド（１０．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５２．５％）は、実施例１４に記載される方法と同様の方法で、４−カルバモイル−２，６−ジメチル安息香酸（７．２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 - 7.91 (m, 3H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.32 (br. s., 1H), 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 5H), 3.55 (br. s., 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 5H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.48 (d, J=13.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z: 502.2 (M+H)+ ; ROCK2 IC50=130nM。
実施例３１：８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
３１Ａ．２−（４−ブロモフェニル）−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１４７ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４６４ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで中間体３（２３０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間継続させた。反応液を濃縮し、残留物をＩＳＣＯシステム（０−１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配）を用いて精製し、２−（４−ブロモフェニル）−８−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（３０５ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.17 - 3.85 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 7H), 3.18 (br. s., 2H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 2.44 (br. s., 2H), 2.14 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (d, J=12.7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 511.0、513.0 (M+H)+。
３１Ｂ．８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンは、実施例１に記載される方法と同様の方法で、３１Ａ（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br. s., 2H), 7.71 - 7.56 (m, 4H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.19 (d, J=19.4 Hz, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (br. s., 4H), 2.14 (br. s., 2H), 1.91 (s, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 499.4 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 方法１; ROCK2 IC50=0.7nM。
実施例３２：２−［４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
マイクロ波 バイアルに、中間体６（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（１７．２９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．０５２ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３．３１ｍｇ、３．９１μｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、密閉した。反応液を次いでマイクロ波オーブンに付し、１２０℃で３０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、２−［４−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．６ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ、収率６．７％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (d, J=6.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.44 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.55 (s, 8H), 2.17 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 526.4 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.88 (方法２); ROCK2 IC50=54nM。
実施例３３：２−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［４−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２．３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率１０．９％）は、実施例３２に記載される方法と同様の方法で、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１７．４４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.09 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 2.44 (br. s., 4H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 528.4 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.01 (方法２); ROCK2 IC50=1.3nM。
実施例３４：２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（９．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率４１．６％）は、実施例３２に記載される方法と同様の方法で、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１９．０９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23 (br. s., 2H), 2.58 - 2.48 (m, 10H), 2.27 (s, 3H), 2.17 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.59 (d, J=11.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.45 (方法１); ROCK2 IC50=106nM。
実施例３５：８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（８．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率４０．７％）は、実施例３２に記載される方法と同様の方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９．０９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.54 (br. s., 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=4.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.63 (br. s., 1H), 4.31 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 2.51 - 2.44 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.60 (d, J=11.3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 549.1 (M+H)+ ;
分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=0.3nM。
実施例３６：２−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［４−（２−アミノピリジン−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１．４ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ、収率６．６％）は、実施例３２に記載される方法と同様の方法で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１７．２１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.28 - 3.73 (m, 4H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.58 (d, J=12.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 525.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.76 (方法２); ROCK2 IC50=2.0nM.。
実施例３７：２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４．３ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ、収率１９．４％）は、実施例３２に記載される方法と同様の方法で、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ボロン酸（１２．６７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (br. s., 4H), 2.55 (s, 2H), 2.50 - 2.48 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.59 (d, J=11.3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 549.0 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.29 (方法１); ROCK2 IC50=0.5nM。
実施例３８：２−［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［４−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５．１ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、収率２２．８％）は、実施例３２に記載される方法と同様の方法で、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１９．１７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.6 Hz, 4H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.47 (br. s., 2H), 3.24 - 3.05 (m, 6H), 2.44 (br. s., 4H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J=12.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 (方法１); ROCK2 IC50=116nM。
実施例３９：２−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
３９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
密閉可能な反応チューブにおいて、３，６−ジブロモ−２−メトキシピリジン（２８３ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０６２μｌ）を混合した。反応液をＮ２でパージした。次いで、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４６．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液にＮ２を１分間バブリングした。反応液を密閉し、１００℃で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、収率９６％）をベージュ色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 441.9 (M+H)+。
３９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、３９Ａ（２３０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０４ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．６９６ｍＬ、２．０８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（２２．１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素をパージし、密閉した。反応液をマイクロ波オーブンに付し、１２０℃で４分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率９０％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.99 (br. s., 2H), 2.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 427.2 (M+H)+。
３９Ｃ：２−（６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、３ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン（１ｍＬ）中の３９Ｂ（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ、４Ｎ ＨＣｌ（０．１７８ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、２−（６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、３ＨＣｌ（９５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率９３％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 328.1 (M+H)+。
３９Ｄ：２−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、３９Ｃ（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、４−メトキシベンゾイルクロライド（７．８１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３８ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、精製方法Ａを用いて精製し、２−［６−メトキシ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１３．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率６３．１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J=8.1 Hz, 3H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 - 6.85 (m, 1H), 4.03 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.71 (br. s., 2H), 1.59 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 462.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.58 (方法２); ROCK2 IC50=4nM。
実施例４０：７−（４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、中間体７（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、４−メトキシベンゾイルクロライド（４．８０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２０ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、精製方法Ａを用いて精製し、７−（４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（６．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 6.99 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.37 (m, 3H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 1.88 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z: 416.9 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.51 (方法１); ROCK2 IC50=132nM。
実施例４１：７−（３−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
７−（３−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（６．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５６．３％）は、実施例４０に記載される方法と同様の方法で、３−メトキシベンゾイルクロライド（４．８０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 - 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 3H), 7.10 - 6.89 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.69 - 3.37 (m, 2H), 2.58 - 2.50 (m, 4H), 1.99 - 1.67 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 417.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 (方法１); ROCK2 IC50=285nM。
実施例４２：７−ベンゾイル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
４２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ７−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
密閉した反応チューブにおいて、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（１１７７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３５６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４１６１μｌ）を混合した。反応液をＮ２でパージした。次いで、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を反応液に１分間バブリングした。反応液を密閉し、１００℃で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ７−（４−ブロモフェニル）−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（７４０ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ、収率９０％）をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.50 (ddd、J=10.6、8.1、4.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.13 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.41 (s, 10H); MS (ESI) m/z: 397.0 (M+H)+。
４２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−７−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、４２Ａ（７３０ｍｇ、１．８４７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１９８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、３Ｍ リン酸三カリウム（２．４６２ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１５６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴンでパージし、密閉した。反応液を次いで、マイクロ波オーブンに付し、１２０℃で４５分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を分離して、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキソ−７−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（８４５ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ、収率８９％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.48 (t, J=11.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.96 (d, J=7.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.03 - -0.07 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 513.3 (M+H)+。
４２Ｃ：２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
マイクロ波バイアルに、４２Ｂ（２７５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）を加えた。反応液をマイクロ波オーブンに付し、１５０℃で９０分間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１６０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率７２．３％）をベージュ色の固形物として得た。これをさらに精製を行わず用いた。 MS (ESI) m/z: 413.2 (M+H)+。
４２Ｄ：７−ベンゾイル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４２Ｃ（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ベンゾイルクロライド（１４．３１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮した。次いで、残留物にＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、精製方法Ａを用いて精製し、７−ベンゾイル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１２．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (br. s., 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 3.88 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.27 - 1.92 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H)+; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.34 (方法１); ROCK2 IC50=1222nM。
実施例４３：７−（２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
７−（２−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（９．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４４．２％）は、実施例４２に記載される方法と同様の方法で、２−メトキシベンゾイルクロライド（１２．４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 7.89 (m, 2H), 7.74 - 7.54 (m, 4H), 7.40 (q, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 7.09 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 7.00 (q, J=7.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.68 (m, 5H), 2.55 (s, 2H), 2.25 - 1.98 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 416.9 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 (方法１); ROCK2 IC50=2560nM。
実施例４４：７−（３−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
７−（３−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（６．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３２．０％）は、実施例４２に記載される方法と同様の方法で、３−メトキシベンゾイルクロライド（１２．４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br s, 1H), 7.91 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.37 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 - 6.96 (m, 3H), 3.88 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 2.28 - 1.91 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 417.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.41 (方法１); ROCK2 IC50=444nM。
実施例４５：７−（４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
７−（４−メトキシベンゾイル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１０．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５３．６％）は、実施例４２に記載される方法と同様の方法で、４−メトキシベンゾイルクロライド（１２．４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.55 (br. s., 2H), 7.50 - 7.37 (m, 3H), 3.88 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 3.42 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.27 - 1.92 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 417.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.39 (方法１)、ROCK2 IC50=180nM。
実施例４６：７−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４２Ｃ（２８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ベンゼンスルホニルクロライド（１７．９８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮した。次いで、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。残留物を室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を精製方法Ｂを用いて精製し、７−（ベンゼンスルホニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（１４．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br. s., 2H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (s, 4H), 3.73 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.33 - 3.20 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 1.97 - 1.68 (m, 4H); MS (ESI) m/z: 423.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.55 (方法１); ROCK2 IC50=750nM。
実施例４７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、中間体８、２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、２ＨＣｌ（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、４−メトキシベンゾイルクロライド（８．５４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液を濃縮し、精製方法Ｂを用いて精製し、２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン（８．３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br. s., 2H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (br. s., 2H), 3.48 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.65 (br. s., 4H); MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.38 (方法１); ROCK2 IC50=306nM。
４８：８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
４８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
密閉可能なチューブにおいて、１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（４４５ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル １−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１２ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５７３μｌ）を混合した。反応液をＮ２でパージした。次いで、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（６８．３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２を反応液に１分間バブリングした。反応液を密閉し、１００℃で一晩攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ブロモフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ、収率９３％）をベージュ色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.13 - 7.93 (m, 1H), 7.61 (dt, J=6.7、2.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.24 (m, 2H), 3.93 - 3.74 (m, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 2H), 2.09 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.62 (td, J=12.4、4.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 409.0、411.0 (M+H)+。
４８Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４８Ａ（３００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４３１ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．７３３ｍＬ、２．１９９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４０．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素をパージし、次いで８０℃で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、収率８８％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.3、1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.00 (br. s., 2H), 2.11 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 11H), 1.51 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 497.1 (M+H)+。
４８Ｃ：２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン中の４８Ｂ（３１０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（０．３７９ｍＬ、１２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌ（２２１ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 296.9 (M+H)+。
４８Ｄ：８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（８．９５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１８．５３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２８ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで４８Ｃ（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、反応を２時間継続させた。反応液を精製方法Ａを用いて精製し、８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１８．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.05 (br. s., 2H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 4H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.21 (br. s., 2H), 2.55 (s, 4H), 2.45 (br. s., 4H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 499.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 (方法１); ROCK2 IC50=1095nM。
実施例４９：２−［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
４９Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４８Ａ（１４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸（１１１ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３４２ｍＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１８．８４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液に窒素をパージし、次いで８０℃で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色の固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 13.14 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.1 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.5、1.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 4H), 3.02 (br. s., 2H), 2.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 447.0 (M+H)+。
４９Ｂ：２−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン中の４９Ａ（１２０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）および４Ｎ ＨＣｌ（１．３４４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。残留物を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、２−（３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率９７％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 347.0 (M+H)+。
４９Ｃ：２−［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
１ドラムのバイアルに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１１．５１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２３．８３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで４９Ｂ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間継続させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１９．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.18 - 8.03 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (br. s., 4H), 2.45 (br. s., 4H), 2.22 (s, 2H), 2.17 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 (方法２); ROCK2 IC50=6.8nM。
実施例５０：２−［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４９Ｂ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２２ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゾイルクロライド（８．９１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液を精製方法Ａを用いて精製し、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１４．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.91 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.60 (br s, 2H); MS (ESI) m/z: 480.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.85 (方法１); ROCK2 IC50=1680nM。
実施例５１：２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
５１Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、４８Ａ（１４０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．３４２ｍＬ、１．０２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１８．８４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素でパージし、次いで１００℃で４時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯシステム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ勾配）を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率４５．８％）を灰白色の固形物として得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 13.13 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 3.96 - 3.81 (m, 4H), 3.00 (br. s., 2H), 2.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.66 (td, J=12.4、4.3 Hz, 2H), 1.53 (d, J=12.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 447.0 (M+H)+。
５１Ｂ：２−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌの合成
Figure 2021501782
丸底フラスコに、ジオキサン中の５１Ａ（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１）および４Ｎ ＨＣｌ（７８４μｌ、３．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、２−（３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率１００％）を灰白色の固形物として得た。 MS (ESI) m/z: 347.0 (M+H)+。
５１Ｃ：２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
１ドラムのバイアルに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１１．５１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２３．８３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３６ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間攪拌し、次いで５１Ｂ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、反応を４時間継続させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を精製方法Ａを用いて精製し、２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１９．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を得た。 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8.14 (s, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.08 - 3.81 (m, 4H), 3.64 - 3.41 (m, 6H), 3.17 (s, 4H), 2.16 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.22 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 549.1 (M+H)+ ; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.53 (方法１); ROCK2 IC50=14nM。
実施例５２：２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
２−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１０．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率３９．４％）は、実施例５１に記載された方法と同様の方法で、５１Ｂ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を用いて合成した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.03 (br. s., 2H), 7.72 - 7.57 (m, 3H), 7.47 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.16 (br. s., 2H), 1.73 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 2H); MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H)+; 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.66 (方法２); ROCK2 IC50=1875nM。
実施例５３−２０５の合成
以下の化合物は、以下の方法を用いて、並行して合成した：試薬をスタビーチューブにおいて秤量した。試薬：４５．７５ｍＬ ＤＭＦ中に溶解した、２３０５．８ｍｇの中間体４、およびＤＩＥＡ（２当量）を加えて、ストック溶液を作成した。７５ｍＬ ＤＭＦ中に３１３１．８５ｍｇ ＨＡＴＵを溶解させた。酸試薬（０．０６３ｍｍｏｌ）を含むそれぞれのバイアルに、０．２５ｍｌのＨＡＴＵ溶液／ＤＭＦ、次いでＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、０．２５ｍｌの中間体４溶液を加え、得られた反応混合物バイアルを、Bohdan Miniblock XTに設置し、４００ｒｐｍで一晩攪拌した。
完了した後、反応混合物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで２分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。＊＊勾配は化合物の極性に応じて、それぞれの反応について変化させた。
化合物の純度は、以下の方法に基づいて決定した。
方法１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
実施例５３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.90 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.69 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.85 - 1.48 (m, 4H); MS ESI m/z 497.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.2 (方法２); ROCK2 IC50=16.5nM。
実施例５４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.5、2.4 Hz, 1H), 4.33 (br s, 1H), 4.20 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 5H), 3.31 (br s, 4H), 3.17 (br s, 1H), 3.08 (br s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.97 (br s, 4H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.68 - 1.43 (m, 2H); MS ESI m/z 501.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.3 (方法２); ROCK2 IC50=2.1nM。
実施例５５：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンゼン−１−スルホンアミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=6.5 Hz, 4H), 7.15 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 5H), 3.17 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 3H), 1.51 (br s, 1H); MS ESI m/z 510 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 (方法１); ROCK2 IC50=96nM。
実施例５６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（ピリジン−４−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.38 (br s, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 3H), 1.52 (br d, J=14.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 432.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.86 (方法１); ROCK2 IC50=433nM。
実施例５７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（３−フェノキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.23 - 7.05 (m, 7H), 6.95 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.40 (br s, 3H), 2.12 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.48 (m, 4H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.84 方法２; ROCK2 IC50=118nM。
実施例５８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.84 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (dd, J=8.4、1.7 Hz, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 5H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 2.14 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.52 (br d, J=9.6 Hz, 1H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.61 (方法１); ROCK2 IC50=144nM。
実施例５９：８−（４−クロロベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 5H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.14 (br s, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 4H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.56 (方法２); ROCK2 IC50=67nM。
実施例６０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−フェノキシベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 - 4.18 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 3.34 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.79 - 1.52 (m, 4H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.8 (方法１); ROCK2 IC50=54nM。
実施例６１：８−｛［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.72 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.5、1.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.56 (br d, J=5.6 Hz, 1H); MS ESI m/z 507.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.77 (方法１); ROCK2 IC50=18nM。
実施例６２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.31 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 6.04 (t, J=3.0 Hz, 1H), 4.22 (br d, J=13.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.16 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.60 (br d, J=13.0 Hz, 2H); MS ESI m/z 867.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 (方法２); ROCK2 IC50=1430nM。
実施例６３：８−（フラン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (dd, J=5.0、3.2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.5、1.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.2、1.6 Hz, 1H), 4.23 (br d, J=13.3 Hz, 2H), 3.76 - 3.09 (m, 4H), 2.17 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.63 (br d, J=13.6 Hz, 2H); MS ESI m/z 421.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 方法２; ROCK2 IC50=1690nM。
実施例６４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（ナフタレン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 7.94 (m, 6H), 7.65 - 7.57 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 2.16 (br s, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 4H), 1.53 (br d, J=6.4 Hz, 1H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.62 方法１; ROCK2 IC50=104nM。
実施例６５：８−（フラン−３−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 7.93 (m, 5H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.86 (br s, 5H), 3.48 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (br d, J=12.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 421.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.31 (方法１); ROCK2 IC50=752nM。
実施例６６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メチルチオフェン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.23 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=11.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 5H), 2.55 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.16 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.62 (br d, J=13.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 451.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.49 (方法２); ROCK2 IC50=372nM。
実施例６７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（チオフェン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 3H), 7.22 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.4、1.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.44 - 3.11 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.75 - 1.52 (m, 4H); MS ESI m/z 437 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.3 (方法２); ROCK2 IC50=382nM。
実施例６８：８−（１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.61 (br dd, J=9.3、6.1 Hz, 3H), 7.44 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.36 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 4H), 3.74 - 3.58 (m, 3H), 2.18 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.65 (br d, J=12.7 Hz, 2H); MS ESI m/z 470.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.55 (方法１); ROCK2 IC50=467nM。
実施例６９：８−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 6H), 3.51 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 2H); MS ESI m/z 474.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 (方法２); ROCK2 IC50=93nM。
実施例７０：８−（１−ベンゾフラン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 7.90 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.70 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 5H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.19 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.67 (br d, J=13.5 Hz, 2H), 1.50 (br t, J=6.9 Hz, 2H); MS ESI m/z 471.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.57 方法１; ROCK2 IC50=529nM。
実施例７１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（ピラジン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.16 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 6H), 3.35 - 3.10 (m, 2H), 2.16 (dt, J=12.9、6.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.54 (br d, J=13.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 433 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.03 方法２; ROCK2 IC50=289nM。
実施例７２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（６−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.74 (dd, J=8.0、1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.03 (dd, J=11.2、4.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 5H), 3.61 (br s, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.14 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H); MS ESI m/z 446 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 (方法２); ROCK2 IC50=219nM。
実施例７３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（ピリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.86 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, J=7.6、5.0 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.41 (br s, 1H), 2.15 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (br d, J=12.4 Hz, 1H); MS ESI m/z 432 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.89 (方法１); ROCK2 IC50=414nM。
実施例７４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（キノリン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (dd, J=11.8、8.5 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.86 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 4.39 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 5H), 3.71 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.82 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.51 (m, 1H)
MS ESI m/z 482.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 (方法１); ROCK2 IC50=78nM。
実施例７５：８−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.47 (br s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.14 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 5H), 3.29 - 3.11 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H), 1.52 (br d, J=10.7 Hz, 1H); MS ESI m/z 483.18、483.06 (M+H); ROCK2 IC50=50nM。
実施例７６：８−（１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.4、1.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.10 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 5H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.18 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.66 (br d, J=13.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 487.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.68 (方法２); ROCK2 IC50=27nM。
実施例７７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 4.42 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 5H), 3.42 - 3.21 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.59 (br d, J=12.6 Hz, 1H); MS ESI m/z 439.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 (方法１); ROCK2 IC50=453nM。
実施例７８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.70 (br d, J=3.9 Hz, 1H), 8.34 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 7.16 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 4.18 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 5H), 3.74 (br d, J=4.1 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 2.19 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 2H)
MS ESI m/z 515 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 方法２; ROCK2 IC50=76nM。
実施例７９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メチルピラジン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 4.36 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.74 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.51 (br s, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.53 (br d, J=13.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 447.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 (方法２); ROCK2 IC50=110nM。
実施例８０：８−（２，６−ジメトキシピリジン−３−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.61 (br d, J=8.4 Hz, 3H), 7.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 11H), 3.17 (s, 1H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.14 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H); MS ESI m/z 492.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 (方法１); ROCK2 IC50=99nM。
実施例８１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛５−オキソ−２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.40 (br t, J=7.9 Hz, 2H), 4.29 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.1、4.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 5H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.06 (br t, J=11.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.60 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.49 (m, 1H), 1.51 (br d, J=13.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 1013.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.01 (方法２); ROCK2 IC50=57nM。
実施例８２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メチルチオフェン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 5H), 3.62 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 3.37 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 3H); MS ESI m/z 451.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法１); ROCK2 IC50=109nM。
実施例８３：８−（１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.52 (br s, 3H), 2.15 (br s, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 2H); MS ESI m/z 488.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.23 (方法１); ROCK2 IC50=26nM。
実施例８４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.46 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (br d, J=5.4 Hz, 3H), 7.15 (br d, J=6.9 Hz, 1H), 4.38 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.20 (br d, J=11.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.18 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 2H); MS ESI m/z 514.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.65 (方法１); ROCK2 IC50=138nM。
実施例８５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−フェニルフラン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.78 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.62 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 4.32 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (dd, J=11.3、4.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 5H), 2.19 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (br d, J=12.8 Hz, 2H); MS ESI m/z 497.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.69 (方法１); ROCK2 IC50=851nM。
実施例８６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１，３−チアゾール−４−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン-1−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.66 (br s, 2H), 3.33 (br s, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.16 (br d, J=7.2 Hz, 2H), 1.75 (br t, J=10.9 Hz, 2H), 1.65 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=11.8 Hz, 1H); MS ESI m/z 438 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.09 (方法２); ROCK2 IC50=443nM。
実施例８７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.16 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 4.34 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.1、4.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 5H), 3.37 - 3.17 (m, 2H), 2.14 (dt, J=13.1、6.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (br d, J=13.3 Hz, 1H); MS ESI m/z 500.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=557nM。
実施例８８：Ｎ−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝フェニル）アセトアミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.50 (br s, 1H), 3.32 - 3.04 (m, 1H), 2.14 (br s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 2H); MS ESI m/z 488 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.1 (方法２); ROCK2 IC50=73nM。
実施例８９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（チオフェン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.88 (m, 2H), 7.76 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 4.19 (br s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 5H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.16 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.62 (br d, J=13.3 Hz, 2H); MS ESI m/z 437.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 (方法１); ROCK2 IC50=117nM。
実施例９０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メトキシイソキノリン−１−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.16 (m, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.93 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.84 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.93 - 3.80 (m, 5H), 3.35 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.67 (br t, J=10.2 Hz, 1H), 1.43 (br d, J=13.1 Hz, 1H); MS ESI m/z 512 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 (方法１); ROCK2 IC50=127nM。
実施例９１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (br d, J=7.4 Hz, 3H), 7.13 (br t, J=7.1 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.13 (br t, J=14.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 5H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 1H), 2.93 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.30 (dt, J=19.3、7.7 Hz, 2H), 2.13 (br s, 2H), 1.68 - 1.54 (m, 3H), 1.43 (br dd, J=9.0、4.3 Hz, 1H); MS ESI m/z 471 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.62 (方法１); ROCK2 IC50=436nM。
実施例９２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（プロパン−２−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.61 (dd, J=4.9、3.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 3H), 7.15 (dd, J=8.5、1.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 4.21 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.09 (m, 1H), 2.93 (quin、J=6.9 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 4H), 1.22 (d, J=7.0 Hz, 6H); MS ESI m/z 473.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.76 方法２; ROCK2 IC50=12nM。
実施例９３：８−｛６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 - 7.88 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.39 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 5H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.56 (br d, J=13.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 550.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.35 (方法１); ROCK2 IC50=5nM。
実施例９４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（モルホリン−４−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.31 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 6.98 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 5H), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.37 (br s, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.14 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=9.6 Hz, 2H), 1.59 (br s, 3H); MS ESI m/z 516 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 (方法２); ROCK2 IC50=2nM。
実施例９５：８−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.57 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.35 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=6.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 497 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 (方法２); ROCK2 IC50=13nM。
実施例９６：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ピリジン−１−イウム−１−オレートの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=6.7 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=11.1、4.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 5H), 3.31 (dt, J=17.1、6.3 Hz, 1H), 3.16 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.13 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.75 (br d, J=14.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 1H); MS ESI m/z 448 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.87 (方法１); ROCK2 IC50=1095nM。
実施例９７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.60 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J=16.7、8.0 Hz, 2H), 6.86 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.46 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=3.2 Hz, 1H), 3.75 (br s, 5H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 2.15 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.63 (br s, 1H); MS ESI m/z 422.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 (方法１); ROCK2 IC50=427nM。
実施例９８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.37 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.16 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.59 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 1H), 1.52 (br d, J=13.8 Hz, 1H); MS ESI m/z 500.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.43 (方法１); ROCK2 IC50=259nM。
実施例９９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メトキシピリミジン−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 2H), 8.16 - 7.89 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 4.30 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 5H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 2H); MS ESI m/z 463.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.1 (方法２); ROCK2 IC50=464nM。
実施例１００：８−（５−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−３−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.31 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 7H), 3.47 - 3.09 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 4H), 1.67 - 1.53 (m, 2H); MS ESI m/z 462.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=6nM。
実施例１０１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メトキシピラジン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 3.44 (br s, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 1.53 (br d, J=12.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 463 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 (方法１); ROCK2 IC50=86nM。
実施例１０２：８−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.24 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.76 - 5.57 (m, 1H), 4.23 (br d, J=4.7 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 5H), 3.48 - 3.30 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 1H), 2.17 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.83 (br s, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 4H); MS ESI m/z 473.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 (方法２); ROCK2 IC50=1966nM。
実施例１０３：８−（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.36 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J=8.5、1.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.22 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.63 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H); MS ESI m/z 463 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.51 (方法１); ROCK2 IC50=96nM。
実施例１０４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メチル−１，２−オキサゾール−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.32 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 6H), 3.35 (br t, J=11.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 4H); MS ESI m/z 436 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.23 (方法１); ROCK2 IC50=72nM。
実施例１０５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=4.7 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.16 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 2H); MS ESI m/z 525.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 (方法１); ROCK2 IC50=78nM。
実施例１０６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (br d, J=8.5 Hz, 4H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.54 - 3.47 (m, 3H), 2.16 (br s, 2H), 1.84 - 1.50 (m, 4H); MS ESI m/z 498.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.14 (方法１); ROCK2 IC50=25nM。
実施例１０７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.61 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.87 (s, 5H), 3.44 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.17 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H); MS ESI m/z 503.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.52 (方法２); ROCK2 IC50=67nM。
実施例１０８：８−（５−エチルピリジン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.79 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.36 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 5H), 3.74 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.25 (br t, J=12.8 Hz, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.68 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 1.51 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H); MS ESI m/z 460.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 (方法１); ROCK2 IC50=12nM。
実施例１０９：８−（３−クロロ−１，２−オキサゾール−５−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 4.26 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 6H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.63 (br d, J=13.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 456.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.4 (方法２); ROCK2 IC50=362nM。
実施例１１０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［３−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 7.88 (m, 2H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.25 - 7.02 (m, 1H), 6.32 (br s, 1H), 4.63 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 4.36 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.42 (br s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.16 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.23 (br d, J=6.8 Hz, 6H); MS ESI m/z 463.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.31 (方法１); ROCK2 IC50=34nM。
実施例１１１：８−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.58 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.17 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.16 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 1.91 (br s, 1H), 1.71 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.60 (br d, J=19.9 Hz, 2H), 0.94 (br s, 2H), 0.71 (br d, J=3.0 Hz, 2H); MS ESI m/z 461.1 (M+H);
分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 (方法２); ROCK2 IC50=17nM。
実施例１１２：８−［４−（４−クロロフェノキシ）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (br t, J=9.2 Hz, 5H), 7.12 (br d, J=8.9 Hz, 3H), 7.07 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.34 (br s, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.59 (br d, J=3.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 557.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.93 (方法２); ROCK2 IC50=39nM。
実施例１１３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.88 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.16 (s, 2H), 7.11 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.36 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.99 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.78 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H); MS ESI m/z 528.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.68 (方法２)、ROCK2 IC50=17nM。
実施例１１４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−オキソ−４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (br s, 1H), 8.14 - 7.90 (m, 2H), 7.61 (dd, J=4.7、3.2 Hz, 2H), 7.16 (dd, J=8.4、1.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.36 (br t, J=6.0 Hz, 4H), 3.87 (s, 5H), 3.65 (br s, 2H), 3.42 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.75 (br d, J=13.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 2H); MS ESI m/z 489.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.17 (方法１); ROCK2 IC50=6nM。
実施例１１５：８−（５−クロロピラジン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.73 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.12 (m, 2H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.53 (br d, J=13.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 467.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 (方法１); ROCK2 IC50=200nM。
実施例１１６：８−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.15 (dd, J=8.4、1.6 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.79 (m, 5H), 3.59 - 3.46 (m, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 5H), 1.49 (br d, J=13.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 511 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 (方法１); ROCK2 IC50=88nM。
実施例１１７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.53 (br d, J=17.7 Hz, 5H), 7.16 (dd, J=8.5、1.5 Hz, 1H), 6.51 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 6.35 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.65 (br s, 1H), 3.42 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.57 (br s, 1H); MS ESI m/z 524.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 (方法２); ROCK2 IC50=7nM。
実施例１１８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 8.01 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.94 (br s, 1H), 7.70 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.66 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 5H), 3.70 - 3.57 (m, 1H), 3.32 (br dd, J=10.7、5.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H); MS ESI m/z 499 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 (方法１); ROCK2 IC50=57nM。
実施例１１９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.1、3.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 3.62 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.33 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.51 (br d, J=5.6 Hz, 1H); MS ESI m/z 486.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.27 (方法２); ROCK2 IC50=70nM。
実施例１２０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (dd, J=5.0、3.3 Hz, 2H), 7.29 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=8.5、1.6 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03 (br dd, J=11.0、4.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 5H), 3.63 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.21 (br s, 2H), 3.17 (br d, J=4.4 Hz, 1H), 2.51 (br s, 8H), 2.46 (br d, J=4.4 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (br d, J=10.7 Hz, 2H); MS ESI m/z 529.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.98 (方法２); ROCK2 IC50=0.3nM。
実施例１２１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メチルピリミジン−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.63 (br s, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.14 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 1.77 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 1.67 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 1.55 (br d, J=11.9 Hz, 1H); MS ESI m/z 447.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.99 (方法１); ROCK2 IC50=585nM。
実施例１２２：８−（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 7.88 (m, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 1H), 7.12 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 4.37 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.1、4.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.12 (br dd, J=13.1、6.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.65 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.49 (br d, J=13.4 Hz, 1H); MS ESI m/z 495 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法１); ROCK2 IC50=11nM。
実施例１２３：８−（５−クロロピリジン−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.4、2.2 Hz, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.15 (dd, J=8.4、1.4 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 5H), 3.67 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.08 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.66 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 1.52 (br d, J=13.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 466 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 方法２; ROCK2 IC50=65nM。
実施例１２４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (br s, 1H), 8.11 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.55 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.57 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.66 - 1.45 (m, 2H); MS ESI m/z 496.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.48 (方法１); ROCK2 IC50=62nM。
実施例１２５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［５−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.33 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.12 (br t, J=7.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 2H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 5H), 3.66 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 3.35 - 3.22 (m, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.74 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.66 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.54 (br d, J=12.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 527.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.86 (方法１); ROCK2 IC50=26nM。
実施例１２６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソ−１，３−ダイアジナン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.24 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.65 (br t, J=5.3 Hz, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.23 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.94 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H), 1.12 (br s, 2H); MS ESI m/z 529 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 (方法１); ROCK2 IC50=7.7nM。
実施例１２７：８−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 7.85 (m, 2H), 7.60 (br d, J=6.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.15 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.08 (br t, J=8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 5H), 3.87 (s, 4H), 3.75 (br s, 4H), 3.18 (br s, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (br s, 2H); MS ESI m/z 534.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法１); ROCK2 IC50=11.2nM。
実施例１２８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 7H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.18 (br dd, J=19.3、4.2 Hz, 1H), 2.15 (br s, 2H), 2.08 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H); MS ESI m/z 514.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.27 (方法１); ROCK2 IC50=13nM。
実施例１２９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛７−オキソ−４Ｈ，７Ｈ−［１，２，３，４］テトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.30 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 4H), 3.66 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.61 (br s, 1H), 3.37 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 3.11 (br t, J=11.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.64 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.51 (br d, J=12.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 490.18、490.18 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: (方法２); ROCK2 IC50=292nM。
実施例１３０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.43 (br s, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 8H), 2.14 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (br d, J=10.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 515.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.08 (方法１); ROCK2 IC50=0.4nM。
実施例１３１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛５−メチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.38 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.62 (br s, 1H), 3.35 - 3.14 (m, 2H), 2.61 (br s, 3H), 2.15 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.70 (br s, 2H), 1.54 (br s, 1H); MS ESI m/z 502 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.06 (方法１); ROCK2 IC50=2087nM。
実施例１３２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛７−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 - 11.25 (m, 1H), 8.21 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (br s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.38 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J=18.6 Hz, 6H), 3.61 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.83 - 1.57 (m, 3H), 1.42 (br d, J=13.1 Hz, 1H); MS ESI m/z (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.25 (方法１); ROCK2 IC50=3nM。
実施例１３３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛５−メチル−４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.14 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.63 - 3.42 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.58 (br s, 2H); MS ESI m/z 502.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.18 (方法１); ROCK2 IC50=88nM。
実施例１３４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［５−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 8.03 (br s, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 5H), 3.51 (br s, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.29 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.18 (br s, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 3H), 1.53 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 1.39 (br d, J=6.7 Hz, 6H); MS ESI m/z 541.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.76 (方法１); ROCK2 IC50=75nM。
実施例１３５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（ピリミジン−５−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 - 9.14 (m, 3H), 8.01 (br s, 2H), 7.91 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.58 (br s, 2H), 3.31 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 3H), 1.53 (br d, J=10.1 Hz, 1H); MS ESI m/z 509 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.29 (方法１); ROCK2 IC50=10nM。
実施例１３６：８−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.87 (m, 2H), 7.70 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 5H), 7.37 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.52 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 6.59 - 6.48 (m, 1H), 6.37 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 4.39 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.30 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 3H), 1.56 (br d, J=13.1 Hz, 1H); MS ESI m/z 543.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.23 (方法１); ROCK2 IC50=4.2nM。
実施例１３７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソ−１，３−オキサジナン−３−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (br d, J=3.4 Hz, 4H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.70 (br t, J=6.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 3.36 - 3.09 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 4H), 1.74 (br s, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H); MS ESI m/z 530.4 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.2 (方法２); ROCK2 IC50=7.1nM。
実施例１３８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［２−（トリフルオロメチル）キノキサリン−６−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
MS ESI m/z 551.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.58 方法１; ROCK2 IC50=63nM。
実施例１３９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.38 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 7H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.42 (br t, J=7.9 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.58 (br d, J=4.6 Hz, 2H); MS ESI m/z 515.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 (方法２); ROCK2 IC50=3.7nM。
実施例１４０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 8.21 - 7.88 (m, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.59 (br t, J=4.5 Hz, 1H), 4.66 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 4.25 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 4.01 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.28 (br t, J=11.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 4H), 2.87 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.14 (br t, J=6.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.39 (m, 9H); MS ESI m/z 516.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.41 (方法１); ROCK2 IC50=1240nM。
実施例１４１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.46 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.46 (br t, J=7.9 Hz, 2H), 4.09 (br t, J=7.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 2.14 (br s, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H); MS ESI m/z 515.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 (方法１); ROCK2 IC50=3nM。
実施例１４２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.86 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.63 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 2.41 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.93 - 1.80 (m, 4H), 1.74 (br s, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H); MS ESI m/z 528.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 (方法１); ROCK2 IC50=8.8nM。
実施例１４３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 3.33 - 3.10 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.76 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 2H); MS ESI m/z 499.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.19 (方法２); ROCK2 IC50=1018nM。
実施例１４４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=5.5 Hz, 3H), 7.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.90 (s, 5H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.60 (m, 3H), 1.53 (br s, 1H); MS ESI m/z 486.02、486.02 (M+H); ROCK2 IC50=94nM。
実施例１４５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.09 - 7.91 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.34 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 3.23 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.56 (br s, 1H); MS ESI m/z 499.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.2 (方法２); ROCK2 IC50=54nM。
実施例１４６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.04 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 7.71 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 6H), 7.42 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.13 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.39 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.77 (br s, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.57 (br s, 1H); MS ESI m/z 525.3 (M+H);
分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 (方法２); ROCK2 IC50=12nM。
実施例１４７：１−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝フェニル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 7.90 (m, 2H), 7.68 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.74 (br s, 2H), 1.57 (br d, J=8.2 Hz, 2H); MS ESI m/z 529.4 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.18 (方法１); ROCK2 IC50=12nM。
実施例１４８：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br s, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.12 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.24 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 3.91 (br d, J=12.4 Hz, 1H), 3.80 (br s, 6H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (br t, J=10.3 Hz, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.11 (br t, J=6.6 Hz, 4H), 1.74 (br s, 2H), 1.67 (br s, 3H), 1.60 - 1.50 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 4H); MS ESI m/z 480.4 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.94 (方法２); ROCK2 IC50=2165nM。
実施例１４９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（キノリン−８−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br dd, J=10.7、3.1 Hz, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 1H), 8.11 - 7.95 (m, 3H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.13 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 5H), 3.33 - 2.97 (m, 3H), 2.19 (br dd, J=12.8、5.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 1.45 - 1.28 (m, 1H); MS ESI m/z 481.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=251nM。
実施例１５０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−メチル−１−オキソ−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−７−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 4.98 - 4.86 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (br s, 5H), 3.39 (br dd, J=12.5、4.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 3.15 (br dd, J=16.5、4.2 Hz, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 3H), 1.50 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.30 (br d, J=6.4 Hz, 3H); MS ESI m/z 553.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 (方法２); ROCK2 IC50=144nM。
実施例１５１：８−｛１−［（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メチル］ピペリジン−４−カルボニル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.07 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (br t, J=12.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 3H), 2.60 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 2.12 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.99 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 1.85 (br s, 1H), 1.74 - 1.42 (m, 9H); MS ESI m/z 576.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.46 (方法１); ROCK2 IC50=2472nM。
実施例１５２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 5H), 3.43 (br s, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.59 (br s, 2H); MS ESI m/z 485.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 (方法２); ROCK2 IC50=6.2nM。
実施例１５３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (br d, J=2.2 Hz, 1H), 7.20 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 6.51 (br d, J=2.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.67 (br s, 9H), 3.19 (br d, J=18.9 Hz, 2H), 2.14 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.56 (br d, J=4.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 484.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 方法２; ROCK2 IC50=4.5nM。
実施例１５４：８−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 3.93 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.58 (br s, 5H), 3.25 (br t, J=11.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 7H), 2.13 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.73 (br s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 5H); MS ESI m/z 516.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 (方法２); ROCK2 IC50=1995nM。
実施例１５５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (br s, 8H), 3.35 - 3.08 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.73 (br d, J=2.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.44 (m, 2H); MS ESI m/z 484.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法２); ROCK2 IC50=40nM。
実施例１５６：８−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.9、2.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 4.17 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (br s, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.17 (br s, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.63 (br s, 2H); MS ESI m/z 514.4 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.61 (方法１); ROCK2 IC50=54nM。
実施例１５７：７−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.91 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.42 (br s, 1H), 3.31 - 3.06 (m, 1H), 2.13 (br s, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.57 (br d, J=2.6 Hz, 2H); MS ESI m/z 502.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 (方法１); ROCK2 IC50=22nM。
実施例１５８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（ピリジン−３−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (br s, 1H), 8.60 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 8.13 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 - 7.91 (m, 2H), 7.83 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.61 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 7.55 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.73 - 3.60 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.17 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.85 - 1.60 (m, 3H), 1.55 (br s, 1H); MS ESI m/z 508.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.97 (方法２); ROCK2 IC50=4.1nM。
実施例１５９：８−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 - 8.19 (m, 1H), 8.16 - 7.98 (m, 2H), 7.61 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.35 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.14 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 3.96 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 7H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.93 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.48 (br d, J=12.2 Hz, 1H); MS ESI m/z 527.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 (方法１); ROCK2 IC50=29nM。
実施例１６０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 - 7.90 (m, 2H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.75 (br d, J=4.1 Hz, 3H), 1.55 (br s, 1H); MS ESI m/z 497.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.36 (方法１); ROCK2 IC50=23nM。
実施例１６１：８−（２−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (br t, J=9.8 Hz, 1H), 7.03 (br t, J=9.0 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.63 (m, 8H), 3.31 (br d, J=9.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 2H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (br d, J=13.9 Hz, 1H), 1.48 (br d, J=9.6 Hz, 1H); MS ESI m/z 539.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.47 (方法２); ROCK2 IC50=17nM。
実施例１６２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br d, J=8.1 Hz, 4H), 7.68 - 7.56 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.27 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.17 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.16 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 3H), 1.54 (br s, 1H); MS ESI m/z 513.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.18 (方法２); ROCK2 IC50=27nM。
実施例１６３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.11 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.62 (br d, J=8.1 Hz, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.12 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.80 (br s, 5H), 3.57 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 3H), 1.51 (br d, J=10.7 Hz, 1H); MS ESI m/z 499.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.23 (方法１); ROCK2 IC50=16nM。
実施例１６４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (br d, J=1.8 Hz, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 4H), 7.34 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 8H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.37 (br s, 1H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.75 (br s, 2H), 1.59 (br d, J=9.9 Hz, 2H); MS ESI m/z 485 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.17 (方法１); ROCK2 IC50=2.6nM。
実施例１６５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−メチル−１，６−ナフチリジン−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (br s, 1H), 8.74 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 8.54 - 8.39 (m, 1H), 8.02 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.87 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (br s, 1H), 4.54 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 5H), 3.46 (s, 1H), 3.27 (br t, J=11.3 Hz, 2H), 2.66 (br s, 3H), 2.25 - 2.08 (m, 2H), 1.90 - 1.64 (m, 3H), 1.49 (br d, J=5.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 496.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 (方法２); ROCK2 IC50=896nM。
実施例１６６：８−（イソキノリン−６−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (br d, J=12.2 Hz, 3H), 7.94 (br d, J=5.6 Hz, 1H), 7.69 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 5H), 3.60 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.26 (br dd, J=19.9、12.8 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 3H), 1.52 (br d, J=10.4 Hz, 1H); MS ESI m/z 482.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.89 (方法２); ROCK2 IC50=33nM。
実施例１６７：８−［４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 7.12 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (br s, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.23 (br s, 1H), 3.09 (br d, J=2.6 Hz, 1H), 2.13 (br s, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 3H), 1.50 (br d, J=7.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 460.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.2 (方法１); ROCK2 IC50=53nM。
実施例１６８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.14 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 5H), 3.60 (s, 1H), 3.44 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.23 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.43 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.89 (s, 4H), 1.69 (br s, 7H), 1.52 (br s, 1H); MS ESI m/z 514.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.07 (方法１); ROCK2 IC50=17nM。
実施例１６９：８−［４−（メタンスルホニルメチル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.34 (br s, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.59 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 3.25 (br d, J=10.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.53 (br s, 1H); MS ESI m/z 523.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.19 (方法１); ROCK2 IC50=13nM。
実施例１７０：８−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.75 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.39 - 4.06 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (br s, 5H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (br d, J=10.2 Hz, 2H); MS ESI m/z 514.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.62 (方法１); ROCK2 IC50=118nM。
実施例１７１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（ピリジン−４−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 8.01 (br s, 2H), 7.89 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 4H), 7.14 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.54 (br s, 2H), 3.29 (br s, 1H), 3.17 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 3H), 1.54 (br s, 1H); MS ESI m/z 508.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.36 (方法１); ROCK2 IC50=5.5nM。
実施例１７２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (br d, J=12.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 6H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.24 (br s, 1H), 2.86 (br s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.74 - 1.47 (m, 8H); MS ESI m/z 452.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.01 (方法２); ROCK2 IC50=2068nM。
実施例１７３：８−｛４’−メタンスルホニル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 - 7.90 (m, 6H), 7.85 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 3H), 1.55 (br s, 1H); MS ESI m/z 585.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.46 (方法２); ROCK2 IC50=3.7nM。
実施例１７４：８−（２，４−ジメトキシベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.60 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 2H), 4.36 (br s, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 9H), 3.59 (br s, 2H), 3.37 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.89 (m, 2H), 2.11 (br d, J=17.0 Hz, 2H), 1.70 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.60 (br d, J=13.0 Hz, 1H), 1.45 (br d, J=13.0 Hz, 1H); MS ESI m/z 490.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 (方法２); ROCK2 IC50=29nM。
実施例１７５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br d, J=4.2 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.14 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 4.25 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.94 (br d, J=11.4 Hz, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.26 (br t, J=11.5 Hz, 1H), 2.96 (br d, J=13.5 Hz, 4H), 2.14 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.89 (s, 2H), 1.69 (br s, 3H), 1.57 (br d, J=14.6 Hz, 5H); MS ESI m/z 515.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.02 (方法１); ROCK2 IC50=195nM。
実施例１７６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（６−メトキシナフタレン−２−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J=9.0、2.0 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=12.4 Hz, 6H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.84 - 1.49 (m, 4H); MS ESI m/z 511.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.69 (方法１); ROCK2 IC50=20nM。
実施例１７７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 8H), 2.14 (br s, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.57 (br s, 2H); MS ESI m/z 485.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 (方法２); ROCK2 IC50=78nM。
実施例１７８：８−（５，６−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=14.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (d, J=9.7 Hz, 6H), 2.17 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J=13.0 Hz, 2H); MS ESI m/z 544.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.4 (方法２); ROCK2 IC50=14nM。
実施例１７９：８−（１，２−ジメチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.87 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.25 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 7H), 3.75 (s, 4H), 3.42 (br s, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.83 - 1.43 (m, 4H); MS ESI m/z 499.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.22 (方法１); ROCK2 IC50=2.3nM。
実施例１８０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.58 (br d, J=4.0 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (br s, 1H), 3.22 (br s, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.37 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.80 - 1.47 (m, 4H); MS ESI m/z 530.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.31 (方法１); ROCK2 IC50=27nM。
実施例１８１：４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝ベンズアミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.91 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (br d, J=7.7 Hz, 3H), 7.12 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.74 (br s, 5H), 3.53 (br d, J=11.1 Hz, 1H), 3.23 (br d, J=10.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 3H), 1.50 (br d, J=12.4 Hz, 1H); MS ESI m/z 474.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.97 (方法２); ROCK2 IC50=35nM。
実施例１８２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 8.11 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 8.02 (br s, 2H), 7.72 (br s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.34 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.96 - 3.79 (m, 5H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.76 (br s, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 2H); MS ESI m/z 548.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 (方法１); ROCK2 IC50=16nM。
実施例１８３：８−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.22 (br s, 1H), 7.12 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.61 - 3.47 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.10 (br d, J=9.7 Hz, 1H), 2.12 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 3H), 1.48 (br d, J=9.6 Hz, 1H); MS ESI m/z 511.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.24 (方法１); ROCK2 IC50=23nM。
実施例１８４：８−［２−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 6.99 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.29 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 8H), 3.46 (br s, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H); MS ESI m/z 567 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.78 (方法１); ROCK2 IC50=12nM。
実施例１８５：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 8.12 - 7.85 (m, 2H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=12.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.61 (m, 3H), 1.53 (br d, J=9.4 Hz, 1H); MS ESI m/z 513.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 (方法２); ROCK2 IC50=37nM。
実施例１８６：８−（４−｛４−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br d, J=2.3 Hz, 2H), 7.70 - 7.53 (m, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 6H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 5H), 3.53 (s, 1H), 3.45 (br s, 2H), 3.30 - 3.07 (m, 4H), 2.51 (br s, 10H), 2.14 (br t, J=6.2 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (br d, J=10.2 Hz, 2H); MS ESI m/z 639.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 (方法２); ROCK2 IC50=1.2nM。
実施例１８７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.35 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.04 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H); MS ESI m/z 434.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.18 (方法１); ROCK2 IC50=27nM。
実施例１８８：８−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.55 (br d, J=12.7 Hz, 1H), 4.34 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 1.69 (br s, 2H), 1.63 - 1.48 (m, 2H); MS ESI m/z 449.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.23 (方法１); ROCK2 IC50=31nM。
実施例１８９：８−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.70 - 7.52 (m, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 6.62 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.01 (m, 2H), 2.13 (br s, 2H), 1.86 - 1.57 (m, 3H), 1.48 (br d, J=12.3 Hz, 1H); MS ESI m/z 480.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 (方法２); ROCK2 IC50=38nM。
実施例１９０：８−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 - 7.85 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 5H), 3.45 (br s, 2H), 3.17 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.14 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.70 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=12.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 474.4 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 (方法２); ROCK2 IC50=16nM。
実施例１９１：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.61 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 7.28 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.55 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 5H), 3.41 (br s, 1H), 3.26 (br s, 4H), 3.18 (br d, J=4.0 Hz, 2H), 3.02 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 2.15 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.96 (br s, 4H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.56 (br d, J=12.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 499.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.62 (方法２); ROCK2 IC50=4nM。
実施例１９２：８−（４−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）ベンゾイル）−２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.15 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.45 (br s, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.14 (br s, 1H), 2.16 (br d, J=5.3 Hz, 4H), 1.89 - 1.46 (m, 6H); MS ESI m/z 564.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.25 (方法２); ROCK2 IC50=3.3nM。
実施例１９３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.59 (br d, J=5.4 Hz, 2H), 7.50 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.42 (br s, 2H), 7.14 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.30 (br s, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.61 (br s, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 1H), 3.16 (br s, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.73 (br d, J=6.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 2H); MS ESI m/z 496.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.61 (方法２); ROCK2 IC50=12nM。
実施例１９４：８−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.27 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.06 (br s, 2H), 3.91 - 3.79 (m, 5H), 3.47 - 3.29 (m, 3H), 3.18 (br d, J=4.3 Hz, 3H), 2.15 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.57 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.11 (br t, J=7.0 Hz, 6H); MS ESI m/z 502.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.76 (方法１); ROCK2 IC50=5.2nM。
実施例１９５：８−（４−ブロモベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.67 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.38 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.51 (br s, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.14 (br s, 2H), 1.85 - 1.59 (m, 3H), 1.53 (br s, 1H); MS ESI m/z 509.1 (M+H);分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.59 (方法１); ROCK2 IC50=33nM。
実施例１９６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−カルボニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 (br s, 3H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 3.24 (br s, 1H), 2.16 (br s, 2H), 1.84 - 1.50 (m, 4H); MS ESI m/z 486.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.21 (方法１); ROCK2 IC50=9.1nM。
実施例１９７：８−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.33 - 7.10 (m, 3H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.51 (br s, 1H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 2.16 (br s, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 1.43 (br s, 1H); MS ESI m/z 470.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.27 (方法１); ROCK2 IC50=61nM。
実施例１９８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (dd, J=7.0、1.5 Hz, 1H), 8.72 (br d, J=2.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 - 7.87 (m, 2H), 7.61 (dd, J=4.7、3.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.17 (br s, 2H), 1.83 (br s, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 2H); MS ESI m/z 472.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.23 (方法１); ROCK2 IC50=1060nM。
実施例１９９：８−（４，７−ジメトキシナフタレン−１−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.60 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 6.96 (m, 1H), 6.88 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (br d, J=10.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (br s, 3H), 3.86 (s, 5H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (br d, J=10.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.18 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.58 (br s, 1H), 1.38 (br d, J=10.6 Hz, 1H); MS ESI m/z 541 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.74 (方法２); ROCK2 IC50=186nM。
実施例２００：８−［４−ヒドロキシ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.13 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.39 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 5H), 3.60 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.42 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 1.28 (br d, J=6.7 Hz, 6H); MS ESI m/z 530 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.51 (方法１); ROCK2 IC50=2.1nM。
実施例２０１：３−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.21 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.44 (br s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.19 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.61 (br d, J=12.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 495.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=718nM。
実施例２０２：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−オキソ−３Ｈ，４Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.86 (br d, J=2.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.13 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 4.39 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 5H), 3.59 (br d, J=13.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 1.42 (br d, J=12.4 Hz, 1H); MS ESI m/z 487.9 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.11 (方法１); ROCK2 IC50=5.4nM。
実施例２０３：８−（イソキノリン−８−カルボニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 - 9.08 (m, 1H), 8.57 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 8.05 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.84 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.12 (br s, 1H), 4.64 - 4.41 (m, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 4H), 3.41 - 3.09 (m, 3H), 2.19 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.42 (br d, J=12.5 Hz, 1H); MS ESI m/z 482.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.26 (方法１); ROCK2 IC50=326nM。
実施例２０４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.88 (m, 2H), 7.66 - 7.54 (m, 4H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 1H), 4.55 (br s, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.94 - 3.67 (m, 7H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.49 (m, 3H), 3.27 (br d, J=3.4 Hz, 4H), 3.16 - 3.00 (m, 2H), 2.14 (br dd, J=13.0、6.9 Hz, 1H), 2.07 (br d, J=6.4 Hz, 1H), 1.78 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.50 - 1.30 (m, 1H); MS ESI m/z 544 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.32 (方法１); ROCK2 IC50=50nM。
実施例２０５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br d, J=2.4 Hz, 2H), 7.60 (br d, J=1.2 Hz, 2H), 7.31 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 9H), 3.50 - 3.44 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 5H), 2.14 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.57 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS ESI m/z 615.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.76 (方法１); ROCK2 IC50=8.9nM。
実施例２０６−２０８の合成
以下の化合物は、以下の手順を用いて、並行して合成した：試薬をスタッビーチューブに秤量した。試薬の添加のために、ストック溶液を調製した：６３．０ｍｇの２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌを、２．５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。スルホニル クロライド試薬を含むそれぞれのバイアルに、０．５ｍｌの２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌ溶液、次いでＤＩＥＡ（０．０２８ｍｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のバイアルを、Bohdan Miniblock XTに設置し、４００ｒｐｍで一晩攪拌した。
完了した後、反応混合物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで２分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。＊＊勾配は、化合物の極性に応じて、それぞれの反応について変化させた。
化合物純度は、以下の方法に基づいて決定した。
方法１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
実施例２０６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.86 (d, J=11.8 Hz, 6H), 3.76 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.43 (br s, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.88 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.62 (br d, J=13.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 497.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.55 (方法１); ROCK2 IC50=497nM。
実施例２０７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.68 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J=5.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J=5.5 Hz, 6H), 3.76 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.54 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 1.89 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.63 (br d, J=13.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 497.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.64 (方法１); ROCK2 IC50=266nM。
実施例２０８：メチル ５−（｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝スルホニル）フラン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.5、1.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.5 Hz, 6H), 3.80 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 3.65 (br d, J=12.7 Hz, 2H), 2.97 (br t, J=10.6 Hz, 2H), 2.00 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.63 (br d, J=13.7 Hz, 2H); MS ESI m/z 515.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.5 (方法１); ROCK2 IC50=2072nM。
実施例２０９−２１８の合成
以下の化合物は、以下の方法を用いて、並行して合成した：試薬をスタッビーチューブに秤量した。試薬の添加のために、ストック溶液を調製した：３６０ｍｇの２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌを、１２ｍｌのＤＣＭに溶解させた。スルホニルクロライド試薬またはイソシアニド試薬を含む、それぞれのバイアルに、０．５ｍｌの２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、２ＨＣｌ溶液、次いでＤＩＥＡ（０．０３３ｍｌ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のバイアルを、Bohdan Miniblock XTに設置し、４００ｒｐｍで一晩攪拌した。
完了した後、反応混合物を以下の条件で、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで２分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。＊＊勾配は、化合物の極性に応じて、それぞれの反応について変化させた。
化合物の純度は、以下の方法に基づいて決定した。
方法１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
方法２：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
実施例２０９：６−（｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 3H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=15.3 Hz, 2H), 2.60 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 1.89 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.63 (br d, J=13.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 551.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.15 (方法１); ROCK2 IC50=410nM。
実施例２１０：５−（｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br d, J=4.6 Hz, 3H), 7.78 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 3H), 3.76 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.78 (m, 2H), 1.64 (br d, J=13.7 Hz, 2H); MS ESI m/z 536.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 (方法１); ROCK2 IC50=2305nM。
実施例２１１：８−（１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.90 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.66 (br t, J=10.4 Hz, 2H), 1.87 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.63 (br d, J=13.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 524 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=46nM。
実施例２１２：８−（３−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br s, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 3.51 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 1.89 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.78 (br t, J=10.4 Hz, 2H), 1.62 (br d, J=13.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 515 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.58 (方法１); ROCK2 IC50=285nM。
実施例２１３：４−（｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル｝スルホニル）ベンゼン−１−スルホンアミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (br d, J=8.2 Hz, 3H), 7.98 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 (br s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.50 (m, 2H), 2.69 (br t, J=10.4 Hz, 2H), 1.90 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.79 (br d, J=10.1 Hz, 2H), 1.64 (br d, J=13.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 546.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.34 (方法２); ROCK2 IC50=456nM。
実施例２１４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.14 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 8.09 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.28 (br dd, J=8.2、4.6 Hz, 1H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.08 (br t, J=12.2 Hz, 2H), 2.14 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.57 (br d, J=12.8 Hz, 2H); MS ESI m/z 447 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.86 (方法１); ROCK2 IC50=1483nM。
実施例２１５：Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.23 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.66 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.02 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 5H), 3.00 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.13 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 2H), 1.53 (br d, J=12.8 Hz, 2H); MS ESI m/z 489.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.29 (方法１); ROCK2 IC50=791nM。
実施例２１６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.02 (br s, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.21 - 7.03 (m, 4H), 6.51 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.05 (br d, J=13.4 Hz, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.09 - 3.03 (m, 2H), 2.14 (br t, J=6.9 Hz, 2H), 1.72 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=12.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 476.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.33 (方法１); ROCK2 IC50=2252nM。
実施例２１７：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.35 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.04 (br d, J=13.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 5H), 3.74 - 3.68 (m, 3H), 3.03 (br t, J=11.9 Hz, 2H), 2.13 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.72 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 1.54 (br d, J=13.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 476.11、476.11 (M+H); ROCK2 IC50=2460nM。
実施例２１８：８−（４−メタンスルホニルベンゼンスルホニル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 8.05 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 7.58 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.09 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.71 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 1.92 (br t, J=6.7 Hz, 2H), 1.79 (br t, J=10.2 Hz, 2H), 1.63 (br d, J=13.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 545 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.42 (方法１); ROCK2 IC50=843nM。
実施例２１９−２４６の合成
以下の化合物は、以下の方法を用いて、並行して合成した：試薬をスタッビーチューブに秤量した。試薬の添加のために、ストック溶液を調製した：５１０ｍｇの２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌを、１４．５０ｍｌのＤＣＥに溶解させた。アルデヒド／ケトン試薬（０．０７２ｍｍｏｌ）を含む、それぞれのスタッビーチューブに、０．２５ｍｌの２−（３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン、ＨＣｌ溶液およびトリメチルオルトホルメート（０．０２０ｍｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（１．０３９ｕｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物のバイアルを、Bohdan Miniblock XTに設置し、Innova plarform shakerにおいて４００ｒｐｍ、室温で１時間攪拌した。それぞれのバイアルに、次いでＭＰ−シアノボロハイドライド（３０．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌を継続した。完了後、反応混合物を以下の条件を用いて、分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、１０−５０％Ｂ、次いで２分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。＊＊勾配は、化合物の極性に応じて、それぞれの反応について変化させた。
化合物の純度を、以下の方法に基づいて決定した。
方法１：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり０−１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
実施例２１９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−｛４−［（キノキサリン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 1H), 8.23 - 8.11 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.13 (br d, J=8.7 Hz, 1H), 7.03 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.63 (br s, 2H), 3.85 (s, 5H), 3.74 (br s, 6H), 3.33 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H); MS ESI m/z 657.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.62 (方法２); ROCK2 IC50=1.9 nM。
実施例２２０：８−［４−（４−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br s, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.91 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.76 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.35 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.51 (br s, 6H), 2.15 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.58 (br s, 2H); MS ESI m/z 671.5 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.93 (方法１); ROCK2 IC50=0.3 nM。
実施例２２１：８−（４−｛４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 8H), 7.15 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 4.57 (br d, J=5.6 Hz, 3H), 3.86 (s, 4H), 3.78 (br s, 2H), 3.60 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 8H), 3.39 (br s, 1H), 3.33 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.70 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.58 (br s, 2H); MS ESI m/z 649.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.68 (方法２); ROCK2 IC50=0.4 nM。
実施例２２２：８−｛４−［４−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 15H), 7.21 - 7.09 (m, 4H), 6.92 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.30 (br s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.48 (br s, 10H), 3.25 (s, 1H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 3.11 (br d, J=4.6 Hz, 4H), 3.00 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (br d, J=12.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 695.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.51 (方法１); ROCK2 IC50=9.3 nM。
実施例２２３：８−（４−｛４−［（２−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 - 7.88 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.53 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 5H), 3.69 - 3.63 (m, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.57 (br s, 4H), 2.14 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 4H), 1.58 (br s, 2H); MS ESI m/z 639.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.28 (方法１); ROCK2 IC50=1.1nM。
実施例２２４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−｛４−［（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.02 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.30 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 5H), 3.57 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.24 (br s, 5H), 2.61 (br s, 4H), 2.15 (br t, J=6.6 Hz, 2H), 1.72 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.57 (br d, J=11.3 Hz, 2H); MS ESI m/z 612.9 (M+H);
分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.37 (方法２); ROCK2 IC50=1.5nM。
実施例２２５：８−｛４−［４−（｛［１，１’−ビフェニル］−４−イル｝メチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.80 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.72 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.63 - 3.42 (m, 6H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.70 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.58 (br s, 2H); MS ESI m/z 681.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.52 (方法１); ROCK2 IC50=4.5nM。
実施例２２６：８−［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.04 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.69 - 3.60 (m, 13H), 2.14 (br s, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H), 1.83 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.08 (m, 1H); MS ESI m/z 597.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.17 (方法１); ROCK2 IC50=0.7nM。
実施例２２７：８−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.28 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 5H), 3.67 - 3.63 (m, 8H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 7H), 2.14 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.56 (br d, J=12.8 Hz, 2H); MS ESI m/z 639.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.96 (方法２); ROCK2 IC50=2.2nM。
実施例２２８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.68 (br s, 1H), 5.90 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.45 (br s, 6H), 3.24 - 3.18 (m, 6H), 2.15 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.57 (br d, J=11.9 Hz, 2H); MS ESI m/z 608.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.66 (方法２); ROCK2 IC50=0.9nM。
実施例２２９：８−（４−｛４−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.94 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 6.98 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.28 (br s, 4H), 3.17 (br s, 2H), 2.72 (br s, 4H), 2.14 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (br d, J=12.8 Hz, 2H); MS ESI m/z 662.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.36 (方法１); ROCK2 IC50=1.9nM。
実施例２３０：８−｛４−［４−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.34 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 5H), 3.21 - 3.09 (m, 6H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.83 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 1.70 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.65 - 1.44 (m, 12H), 1.19 - 1.13 (m, 1H), 1.09 - 0.98 (m, 1H); MS ESI m/z 597.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 2.56 (方法２); ROCK2 IC50=2.2nM。
実施例２３１：８−｛４−［４−（３，３−ジメチルブチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (br d, J=10.4 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.35 (br s, 1H), 3.19 (br d, J=15.3 Hz, 5H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (br s, 2H), 1.70 (br s, 4H), 1.58 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 9H); MS ESI m/z 599.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.27 (方法１); ROCK2 IC50=2.2nM。
実施例２３２：８−（４−｛４−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 5H), 3.33 - 3.11 (m, 4H), 2.93 (br s, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.71 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 1.57 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.17 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 0.93 (br d, J=5.5 Hz, 3H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.18 (方法２); MS ESI m/z 600.4 (M+H); ROCK2 IC50=3.1 nM。
実施例２３３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 5H), 3.26 - 3.12 (m, 5H), 2.65 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 5H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 4H), 1.56 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 6H); MS ESI m/z 557.4 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.05 (方法１); ROCK2 IC50=0.2nM。
実施例２３４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−［４−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (br s, 2H), 7.88 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.77 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 7.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.49 - 3.24 (m, 19H), 2.15 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 2H); MS ESI m/z 673.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.39 (方法１); ROCK2 IC50=4.1 nM。
実施例２３５：Ｎ−（３−｛［４−（４−｛２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミドの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br s, 1H), 8.09 - 7.88 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.34 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 4.36 (br s, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.60 (br s, 12H), 3.04 (s, 3H), 2.14 (br s, 2H), 1.71 (br s, 2H), 1.57 (br d, J=6.9 Hz, 2H); MS ESI m/z 698.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.13 (方法１); ROCK2 IC50=0.2 nM。
実施例２３６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−｛４−［（１，３−チアゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.74 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 7H), 3.52 (br s, 2H), 3.36 - 3.11 (m, 6H), 2.64 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.70 (br d, J=10.3 Hz, 2H), 1.57 (br d, J=8.5 Hz, 2H); MS ESI m/z 612.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.16 (方法１); ROCK2 IC50=2.7 nM。
実施例２３７：８−｛４−［４−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.28 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.22 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 6.87 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 5H), 3.58 - 3.33 (m, 6H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=11.3 Hz, 2H); MS ESI m/z 706.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 0.92 (方法１); ROCK2 IC50=0.1 nM。
実施例２３８：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 5H), 3.60 (br s, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 5H), 2.32 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.14 (br s, 2H), 2.05 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 1.70 (br s, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 3H), 1.35 (br d, J=7.6 Hz, 2H), 1.00 (d, J=6.1 Hz, 2H), 0.89 (br d, J=6.7 Hz, 8H); MS ESI m/z 585.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.53 (方法２); ROCK2 IC50=1.6 nM。
実施例２３９：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.35 (br d, J=7.9 Hz, 4H), 7.29 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 7.14 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.46 (br s, 5H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.23 (br d, J=13.4 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 2H), 2.50 (br s, 6H), 2.14 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.57 (br d, J=10.1 Hz, 2H); MS ESI m/z 619.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.79 (方法２); ROCK2 IC50=0.6 nM。
実施例２４０：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.30 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 5H), 3.55 - 3.47 (m, 4H), 3.27 - 3.13 (m, 6H), 2.51 - 2.44 (m, 4H), 2.14 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (br d, J=11.6 Hz, 2H); MS ESI m/z 611.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.12 (方法１); ROCK2 IC50=1.0 nM。
実施例２４１：８−｛４−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.28 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.94 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.55 (br s, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 6H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (br s, 2H), 0.87 (s, 9H); MS ESI m/z 293.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 2.18 (方法２); ROCK2 IC50=0.4 nM。
実施例２４２：８−｛４−［４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (br s, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.49 (br s, 1H), 3.43 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 3.32 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.20 (br s, 5H), 3.00 (s, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 4H), 2.45 (br s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.15 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 0.96 (br d, J=6.7 Hz, 3H); MS ESI m/z 573.3 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.09 (方法２); ROCK2 IC50=0.7 nM。
実施例２４３：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−｛４−［（ピリジン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (br d, J=4.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.75 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (dd, J=7.3、4.9 Hz, 1H), 7.28 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.02 (br dd, J=11.0、4.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 5H), 3.57 (br d, J=10.4 Hz, 4H), 3.34 (br s, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 6H), 2.27 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 2.13 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=9.5 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=10.4 Hz, 2H); MS ESI m/z 606 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.44 (方法２); ROCK2 IC50=1.0 nM。
実施例２４４：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−｛４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ベンゾイル｝−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.35 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.06 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.62 (br s, 6H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.34 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.78 (br s, 3H), 2.51 - 2.47 (m, 5H), 2.35 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 2.14 (br s, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br t, J=9.5 Hz, 2H), 1.58 (br s, 2H); MS ESI m/z 612.1 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.06 方法１; ROCK2 IC50=0.9 nM。
実施例２４５：８−［４−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］−２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.28 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.12 (br d, J=8.5 Hz, 3H), 6.94 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 6.69 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 5H), 3.59 - 3.54 (m, 5H), 3.25 - 3.11 (m, 5H), 2.87 (s, 6H), 2.46 (br s, 4H), 2.14 (br s, 2H), 1.70 (br d, J=9.3 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=10.9 Hz, 2H); MS ESI m/z 648.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.75 (方法２); ROCK2 IC50=0.1 nM。
実施例２４６：２−［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−８−（４−｛４−［（オキソラン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの合成
Figure 2021501782
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 4.03 (br dd, J=11.3、4.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 5H), 3.77 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 5H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.30 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 2.14 (br t, J=6.3 Hz, 2H), 1.95 (br dd, J=12.3、5.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.47 (m, 3H); MS ESI m/z 599.2 (M+H); 分析ＨＰＬＣ保持時間: 1.38 (方法２); ROCK2 IC50=0.7 nM。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    環Ａは
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、およびＪ４の２つ未満がＮであり；
    Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
    Ｒ１はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ２はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ３はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、０−３個のＲｅで置換された（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ４はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、ＮＲａＲａ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ５は０−５個のＲ６で置換されたＣ３−１０カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、ＮＲ６ａ、Ｓ、およびＯから選択される、１−６個のヘテロ原子とを含み、０−６個のＲ６で置換されたヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ６はそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ６ａはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ７はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｃはそれぞれの場合において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルであり；
    Ｒｄはそれぞれの場合において、独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、および１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
    ｍは０、１、または２の整数であり；
    ｐは０、１、または２の整数であり；
    ｑは０、または１の整数であり；
    ｒは０、１、２、３、または４の整数であり；
    ｔは０、１、または２の整数である。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１がそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ２がそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃから選択され；
    Ｒ３がそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボシクリル、および０−３個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され
    Ｒ４がそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ５が
    Figure 2021501782
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ６がそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ６ａがそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ７がそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒａがそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂがそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｃがそれぞれの場合において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｄがそれぞれの場合において、独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒｅがそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、ＮＲｆＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリール、１−５個のＲｆで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリール、および１−５個のＲｆで置換された−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され；
    Ｒｆがそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキル、−ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか、あるいは、ＲｆおよびＲｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｇがそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択される、
    請求項１に記載される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（ＩＩ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    環Ａは
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｊ２およびＪ４は独立して、Ｎ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
    Ｌは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
    Ｒ１はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ２はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ３はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ５は
    Figure 2021501782
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ６はそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ −（ＣＨＲｄ）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル，アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ６ａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨＲｄ）ｒ−アリール、および−（ＣＨＲｄ）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ７はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｃはそれぞれの場合において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキル、−ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択される。］
    を有する、請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩。
  4. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    環Ａは、
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｊ２はＮ、ＣＲ３、およびＣＲ４から選択され；
    Ｌは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
    Ｒ１はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、および０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ２はそれぞれの場合において、独立して、Ｈおよび０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ３はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ４はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０−３個のＲｅで置換されたＯＣ１−４アルキル、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ６はそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ７はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒｂはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｃはそれぞれの場合において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択される。］
    を有する、請求項３に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩。
  5. 式（ＩＶ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    Ｊ２はＮおよびＣＨから選択され；
    Ｒ３はＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、および−Ｃ３−６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ６はそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲ７Ｒ７、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ７はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルケニル、１−５個のＲａで置換されたＣ２−６アルキニル、１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および１−５個のＲａで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、１−５個のＲａで置換されたヘテロ環式環を形成し；
    Ｒａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０−５個のＲｅで置換されたヘテロ環式環から選択され；
    Ｒｂはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｆ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
    ｒは０、１、２、または３の整数である。］
    を有する、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩。
  6. 式（Ｖ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    環Ａは
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ３は−ＯＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ７はそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、１−５個のＲａで置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、
    Figure 2021501782
    から選択されるヘテロ環式環を形成し；
    Ｒａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｂはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボシクリル、および０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−４個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＯＲｆ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
    ｒは０、１、２、または３の整数である。］
    を有する、請求項４に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩。
  7. 式（ＶＩ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    環Ａは、
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＲａＲａ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルから選択され；
    ＲａはＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−アリールおよび０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル ＣＯ２Ｈ、ＯＲｆ、ＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択される。］
    を有する、請求項６に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒａが、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、０−５個のＲｅで置換された−（ＣＨ２）ｒ−フェニル、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され、ここで、ヘテロシクリルは、
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−４個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、ＯＲｆＮＨＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、およびＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、および−（ＣＨ２）ｒ−フェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される、
    請求項７に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  9. 式（ＶＩＩ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    Ｒ５は
    Figure 2021501782
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ６はそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ −（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ６ａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒ−アリール、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換されている。］
    を有する、請求項３に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ５が
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ６がそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキル、ＯＲｂ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０−４個のＲｅで置換され；
    Ｒ６ａがそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択される、
    請求項９に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  11. 式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2021501782
    ［式中、
    Ｌは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）ｐ−から選択され；
    Ｒ５は
    Figure 2021501782
    から選択され；
    Ｒ６はそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ニトロ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨＲｄ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲｄ）ｒＣＮ、および−（ＣＨＲｄ）ｒＮＲａＲａから選択され；
    Ｒ６ａはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
    Ｒａはそれぞれの場合において、独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒｂはそれぞれの場合において、独立して、Ｈおよび０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
    Ｒｃはそれぞれの場合において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒｅはそれぞれの場合において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、１−５個のＲｆで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｆ、Ｓ（Ｏ）ｐＮＲｆＲｆ、ＮＲｆＳ（Ｏ）ｐＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
    Ｒｆはそれぞれの場合において、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−５アルキル（適宜、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、およびＯＣ１−４アルキル、ＮＲｇＲｇで置換されていてもよい）、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
    Ｒｇはそれぞれの場合において、独立して、ＨおよびＣ１−５アルキルから選択され；
    ｒは０、１、２、または３の整数である。］
    を有する、請求項２に記載される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  13. 異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の予防および／または治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. 前記障害が、心血管障害、平滑筋関連障害、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫性障害から成る群から選択される、請求項１３に記載の使用。
  15. 前記心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄、血管攣縮、高血圧および肺高血圧から成る群から選択される、請求項１４に記載の使用。
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