JP2012511012A - H3モジュレーターとして使用される置換されたピペリジンスピロピロリジノン及びピペリジノン - Google Patents
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Abstract
Description
障害の治療に有用でありうる。一般に非特許文献1及び非特許文献2参照。
mは、1又は2であり;
nは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、水素、(C1−C6)アルキル、CF3、(C1−C6)アルコキシ−(C1−C6)アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C6)アルキル又はCF3であり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、tert−ブチルオキシカルボニル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニルメチル、置換又は非置換のフラニルメチル、置換又は非置換のベンジル、(C1−C6)アルコキシメチルカルボニル、置換又は非置換の(C3−C7)シクロアルカンカルボニル、置換又は非置換のベ
ンゾイル、置換又は非置換のベンジルカルボニル、置換又は非置換のナフチルカルボニル、置換又は非置換のピリジンカルボニル、置換又は非置換のフランカルボニル、置換又は非置換のテトラヒドロピランカルボニル、置換又は非置換のベンゼンスルホニルであり、ここにおいて、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル又はCF3、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる]の化合物が提供される。
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する:
本明細書に使用されるように、「(C1−C6)アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。「(C1−C6)アルコキシ」、「(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル」、又は「ヒドロキシ(C1−C6)アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
置換フェニル又はナフチルの具体例としては、o−、p−、m−トリル、1,2−、1,3−、1,4−キシリル、1−メチルナフチル、2−メチルナフチルなどが含まれる。また、「置換されたフェニル」又は「置換されたナフチル」は、本明細書にさらに定義される可能な置換基のいずれか又は当分野で知られているものを含む。派生した語句、「(C6−C10)アリールスルホニル」は、それに応じて解釈すべきである。
が含まれる。
モニウム塩が含まれうる。
Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, 編集者, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。
(i)疾患、障害及び/又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;
(ii)疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること;そして(iii)疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は状態の
退縮させること。
本発明は、式(I)の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式(I)の化合物の種々の塩をさらに含む。
mは、1又は2であり;
nは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、水素、(C1−C4)アルキル、CF3、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり;そして
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル又はCF3であり;
R3は、水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、例えばtert−ブチルオキシカルボニル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換又は非置換の複素環、例えばテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、例えばテトラヒドロピラニルメチル、置換又は非置換の5又は6員環ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、例えばフラニルメチル、置換又は非置換のベンジル、(C1−C4)アルコキシメチルカルボニル、置換又は非置換の(C3−C7)シクロアルカンカルボニル、置換又は非置換のベンジルカルボニル、置換又は非置換の(C6−C10)アリールカルボニル、例えばナフチルカルボニル、ベンゾイル、など、置換又は非置換の5又は6員環ヘテロアリールカルボニル、例えばピリジンカルボニル又はフランカルボニル、置換又は非置換の複素環カルボニル、例えばテトラヒドロピランカルボニル、置換又は非置換のベンゼンスルホニル、ここにおいて、置換基はハロゲン、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル又はCF3から選ばれる]の化合物が提供される。
n、p及びmは、1であり;
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル又はメトキシメチルであり;
R2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はCF3であり;そして
R3は、水素、メトキシメチルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、シクロペンタン−カルボニル、シクロヘキサンカルボニル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、ベンゼンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル又はメトキシベンゼンスルホニルである、式(I)の化合物が提供される。
nは2であり、そしてmは1であるか;又はnは1であり、そしてmは2であり;pは、1又は2であり;
R1は、メチル又はエチルであり;
R2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はCF3であり;そして
R3は、水素、イソプロピル、tert−ブチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジル−カルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル又はベンゼンスルホニルである、式(I)の化合物が提供される。
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8−ベンゼンスルホニル−2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン 塩酸塩;
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン 塩酸塩;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン 塩酸塩;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−
[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ
[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(ピリジン−4−カルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−(フラン−3−カルボニル)−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−ベンゾイル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−(4−フルオロ−ベンゾイル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロヘキサンカルボニル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−イソプロピル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.
5]ウンデカン−1−オン;
9−ベンジル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−フラン−2−イルメチル−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロヘキサンカルボニル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンタンカルボニル−2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロヘキシルメチル−2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{2−フルオロ−4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−フェニルアセチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−アセチル)−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(ナフタレン−2−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゾイル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(フラン−3−カルボニル)−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−フラン−2−イルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジ
アザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)
−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−イソプロピル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロヘキシルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−ベンジル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−フラン−2−イルメチル−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{2−フルオロ−4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−フラン−2−イルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン。
者に知られている方法を用いて反応混合物を処理して式(3)の中間体を単離する。
ばカリウムt−ブトキシドによって環化を開始して式(18)の化合物を形成する。次いで、式(18)の中間体をスキーム1及び2に従って製造したアミン中間(4)又は(9)と縮合させて本発明の化合物(19)を形成する。
り詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ;そして実際には、塩の形態の使用は、遊離塩基形態の使用に本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副次的効果によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基の形態の供給源として有用である。
って、本発明の化合物は、H3受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用できることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、H3受容体のモジュレーターであり、そしてH3受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル(vehicle)が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する:「kg」は、キログラムのことであり、「g」は、グラムのことであり、「mg」は、ミリグラムのことであり、「μg」は、マイクログラムのことであり、「pg」は、ピコグラムのことであり、「lb」は、ポンドのことであり、「oz」は、オンスのことであり、「mol」は、モルのことであり、「mmol」は、ミリモルのことであり、「μmole」は、マイクロモルのことであり、「nmole」は、ナノモルのことであり、「L」は、リットルのことであり、「mL」又は「ml」は、ミリリットルのことであり、「μL」は、マイクロリットルのことであり、「gal」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Rf」は、保持因子のことであり、「mp」又は「m.p.」は、融点のことであり、「dec」は、分解のことであり、「bp」又は「b.p.」は、沸点のことであり、「mmHg」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「cm」は、センチメートルのことであり、「nm」は、ナノメートルのことであり、「abs.」は、無水のことであり、「conc.」は、濃縮されたもののことであり、「c」は、g/mLにおける濃度のことであり、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドのことであり、「CDI」は、1,1'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「DCM」又は「CH2Cl2」は、ジクロロメタンのことであり、「DCE」は、1,2−ジクロロエタンのことであり、「HCl」は、塩酸のことであり、「EtOAc」は、酢酸エチルのことであり、「PBS」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「IBMX」は、3−イソブチル−1−メチルキサンチンのことであり、「PEG」は、ポリエチレングリコールのことであり、「MeOH」は、メタノールのことであり、「MeNH2」は、メチルアミンのことであり、「N2」は、窒素ガスのことであり、「iPrOH」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Et2O」は、エチルエーテルのことであり、「LAH」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、n−ヘプタンのことであり、「HMBA−AM」樹脂は、4−ヒドロキシメチルベ安息香酸ンアミノメチル樹脂のことであり、「PdCl2(dppf)2」は、1,1(−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドDCM錯体のことであり、「HBTU」は、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「DIEA」は、ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「CsF」は、フッ化セシウムのことであり、「MeI」は、ヨウ化メチルのことであり、「AcN」、「MeCN」又は「CH3CN」は、アセトニトリルのことであり、「TFA」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「THF」は、テトラヒドロフランのことであり、「NMP」は、1−メチル−2−ピロリジノンのことであり、「H2O」は、水のことであり、「BOC」は、t−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶液のことであり、「M」は、モルのことであり、「mM」は、ミリモルのことであり、「μM」は、マイクロモルのことであり、「nM」は、ナノモルのことであり、「N」は、正常のことであり、「TLC」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「HPLC」は、高性能液体クロマトグラフィのことであり、「HRMS」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「L.O.D.」は、乾燥減量のことであり、「μCi」は、マイクロキュリーのことであり、「i.p.」は、腹腔内のことであり、「i.v.」は、静脈内のことであり、anhyd=無水;aq=水性;min=分;hr=時間;d=日;sat.=飽和;s=一重線、d=二重線;t=三重線;q=四重線;m=多重線;dd=二重線の二重線;br=ブロード;LC=液体クロマトグラフィ;MS=質量分析器;ESI/MS=エレクトロスプレーイオン化/質量分析器;RT=保持時間;M=分子イオン、「~」=約。
質量スペクトル(MS)は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、100から1000まで質量m/zを走査した。液体クロマトグラフィは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した;使用した補助検出器は、以下の通りである:Hewlett Packard 1100 SeriesUV検出器、波長=220nm、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器 温度=46℃N2圧力=4bar
LCT:勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3分)。カラム:YMC Jsphere 33×2 4μM,1ml/分
MUX:カラム:YMC Jsphere 33×2,1ml/分 勾配(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
LCT2:YMC Jsphere 33×2 4μM、(AcN+0.05%TFA):(H2O+0.05%TFA)=5:95(0分)〜95:5(3.4分)〜95:5(4.4分)
QU:YMC Jsphere 33×2 1ml/分,(AcN+0.08%ギ酸):(H2O+0.1%ギ酸)=5:95(0分)〜95:5(2.5分)〜95:5(3.0分)
中間体(i)
2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS:255(M+H+);TLC:0.5(DCM中の10%MeOH)
2−メチル−[1,3']ビピロリジニル塩酸塩
LCMS:RT=0.35分,MS:155(M+H)
1H NMR (D2O, 300MHz):δ 4.30 (m), 3.85 (m), 3.76 (s), 3.5 (m), 3.46 (m), 3.32 (m), 2.66 (m), 2.28 (m), 2.10 (m), 1.46 (bs).
(R)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS:363(M+Na+);TLC(DCM)Rf=0.3
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
(S)−3−(トルエン−4−スルホニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
TLC(DCM)Rf=0.3 LC:Rt=3.55分,全体イオンに基づいて100%純粋,MS:363(M+Na);342,327,286(基準)
1H NMR (300MHz, CDCl3), d (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
(2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MSは、m/z 363で少量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水200mLとDCM400mLとの間で分配した。水層をDCM50mLで2回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和NaHCO3溶液150mL、ブライン150mLで洗浄し、そしてK2CO3で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、DCM中の5〜10%MeOHで溶離した。生成物は、254nm及び280nmで弱いUV吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量:24.5g(64%)
LCMS:RT=1.27分,MS:255(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
(2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
題化合物を製造した。
LCMS:RT=1.05分,MS:255(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
(2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
LCMS:RT=1.14分,MS:255(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
(2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−カルボン酸tert−ブチルエステル
ニルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及びR−(−)−2−メチルピペリンジン(Advanced Asymmetricsから入手した)を縮合することによって表題化合物を製造した。
LCMS:RT=1.09分,MS:255(M+H)
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
撹拌しながら溶液にN2を通過させた。排出口をKOH溶液に通過させてHClを1時間吸収させた。蒸発乾固によって溶媒を除去して吸湿性の非常に濃厚な粘着性のもの(2HCl塩,水和−正確な組成は不明)8.07g(約100%)として表題化合物を得た。
MS:155(M+H)
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
LCMS:RT=0.37分,MS:155(M+H)
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
(2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル二塩酸塩
MS:155(M+H)
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
(2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル二塩酸塩
MS:155(M+H)
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
4−アリル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC RT=3.45分,MS:198,242(M−tBu)
NMR (300MHz, CDCl3) δ: NMR (300MHz, CDCl3): 5.68 (m, 1H); 5.07 (, bs, 1H), 5.04
(d, 10.2Hz, 1H), 4.17 (q, 7.2, 2H), 3.88 (ブロード d, 9Hz, 2H), 2.9 (ブロード t, 12.9Hz, 2H), 2.27 (d, 7.8Hz, 2H), 2.1 (ブロード d, 13.2Hz), 1.45 (s, 9H), 1.26
(t, 7.2Hz, 3H).
4−(2−オキソ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC/MS:RT=2.84分,MS:300
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.73 (t, 1.8Hz, 1H), 4.22 (q, 7.2Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (t, 7.2Hz, 3H).
5mL)中に溶解し;この溶液にDCE(35mL)中の4−(2−オキソ−エチル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(1.03g,3.425mmol)の溶液を移した。フラスコを室温で水浴中に沈めた。次いで、この透明な溶液に酢酸(0.647g,10.8mmol,3.1当量)を加え、続いて粉末NaBH(OAc)3(2.18g,10.3mmol,3当量)をN2下、室温で加えた。黄色がかった乳白色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。
LC/MSは、2.103(186/188)の少量のアニリンsmとともにt=4.930分でm/z469/471を示した。TLC(DCM中の5%MeOH)は、アルデヒドのSMを示さなかったが、アニリンを示した。反応物をDCM(20mL)で希釈し、氷水浴で冷却し、そして1N NH4OH10mLでクエンチした。二層を分離し、そして水層をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を40gシリカゲルカラム上で精製し、DCM中の0〜2%MeOHで溶離して油として表題化合物0.65g(41%)を得た。
LC/MS RT=3.96分,MS:469/471(M+H+)
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.21-7.13 (m, 2H), 6.42 (d, 8.4Hz, 1H), 4.15 (q, 7.2Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.16 (bd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88
(m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.42 (t, 7.2Hz, 3H).
4−[2−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−エチル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC/MS:RT=3.81分;MS:455/457
4−[2−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−エチル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC/MS:RT=4.18分;MS:523/525
4−[2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−エチル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC/MS:RT=3.95分;MS:473/475
LC RT=4.00分,MS:423/425;
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.42 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.64 (t, 6.9Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
LC/MS:4.13分/409.09
2−(4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS:RT=4.13分/MS:477
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC/MS:RT=3.98分 MS:427
4−ブタ−3−エニル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC/MS:RT=4.15分 MS:312
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 5.75 (ddt, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)
4−(3−オキソ−プロピル)−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC RT=3.62分,MS:314;
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.43 (dt, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dd, 2H), 1.27 (t, 3H).
4−[3−(4−ブロモ−2−メチル−フェニルアミノ)−プロピル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC RT=4.82分,MS:383;
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.16 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.16 (q, 2H),
3.87 (d, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.09-3.09 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.09
(s, 3H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.88
(t, 3H)
4−[3−(4−ブロモ−フェニルアミノ)−プロピル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LC RT=4.65分、MS:469(M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.23 (d, 2H), 6.44 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.04 (t, 2H0, 2.88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)
4−[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−プロピル]−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル
LCRT=4.82分,MS:487(M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.03 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.84-3.72
(m, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.88 (t, 3H).
2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=4.08分,MS:437(M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.85-3.71 (m,
2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.39-3.22 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H).
2−(4−ブロモ−フェニル)−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=3.97分,MS:423(M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.64-3.60
(m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H),
1.31-1.24 (m, 2H).
2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=4.05分,MS:441(M+H);
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.28 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H)
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
撹拌棒を有する20mLバイアルにPd2(dba)3(0.01当量,0.002036mmol,2mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピル−ビフェニル(0.05当量,0.01018mmol,5mg)、及びナトリウムt−ブトキシド(2.5当量,0.509mmol,50mg)を入れた。バイアルの脱気及びN2の再充填を3回繰り返した。2−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(86mg,0.2mmol);トルエン9.5mL中に溶解した0.82gから製造し、1mLを各反応に用いた)の溶液を入れ、そして赤色の溶液を室温で1分間撹拌し、そしてトルエン中のアミン(1.11当量,各1mL,ビピロリジン60mg,0.22mmolに対応する)を入れた。フラスコを排気し、そしてN2で充填し直した。90℃に設定された油浴中で反応物を2.5時間加熱し、室温に冷却するのにまかせた。トルエンを減圧下で蒸発させた。残留物をDCM(10mL)及び水性NaHCO3(2mL)中に再溶解した。二層を分離し、そして水層をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を炭酸水素ナトリウム(5mL)及びブライン(5mL)で洗浄し、乾燥(無水炭酸カリウム)させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を10gシリカゲルカラム上で精製し、DCM及びDCM中の5%7N NH3 MeOHで溶離して半固形物として表題化合物を得た。
LC,RT=2.63分;MS:497
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
た。
LC,RT=2.66分;MS:497.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.37 (dt, 2.2Hz, 9.3Hz, 1H), 3.245 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC,RT=2.56分;MS:497
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz,
1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC,RT=2.61分;MS:497
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.37 (dt, 2.2Hz, 9.3Hz, 1H), 3.245 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC,RT=2.62分;MS:497
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm):2組のスペクトルが観察された。
2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=1.41分;MS:397
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC,RT=1.38分;MS:397
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC,RT=1.4分;MS:397
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC,RT=1.35分;MS:397
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−l)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=1.65分;MS:479
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−l)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=1.68分;MS:479
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, bs, 1H), 2.78
(六重線, 6.9Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74
(m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−l)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=1.7分;MS:479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−l)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=1.67分;MS:479.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, bs, 1H), 2.78
(六重線, 6.9Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74
(m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−l)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=1.63分;MS:479
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm):2組のスペクトルが観察された。スペクトルの割り当ては不明瞭であった。
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=2.52分;MS:585
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 8H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=2.62分;MS:585
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (t, 7.2Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24-1.92 (m, 9H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=2.62分;MS:585
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 8H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC,RT=2.62分;MS:585
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm):2組のスペクトルが観察された。
スペクトルの割り当ては不明瞭であった。
2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1
'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=2.55分,MS:585(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (t, 7.2Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24-1.92 (m, 9H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=4.88分,MS:511(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.92 (d, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 7H), 3.01-2.9 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.52 (q, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.51 (m, 13H), 1.45 (s, 9H),
1.13 (d, 3H).
2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=4.68分,MS:497(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 7H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.79-2.75 (m,
1H), 2.53 (q, 1H), 2.19-2.10 (m, 4H), 2.03-1.71 (m, 7H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.45
(s, 9H), 1.13 (d, 3H)
4−{[2−フルオロ−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−メチル−カルバモイル}−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=4.9分,MS:515(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.98 (t, 1H), 6.30-6.23 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.36-3.19 (m, 7H), 3.00(dt, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.51 (q, 1H), 2.17-2.09 (m, 4H), 2.03-1.75 (m, 7H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
3−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン塩酸塩
LC RT=1.72分,MS:411(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 1H), 6.63-6.60 (m, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.81-3.21 (m, 17H), 3.31 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
3−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン塩酸塩
LC RT=1.59分,MS:397(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.09 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.81-3.19 (m, 17H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 5H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
3−[2−フルオロ−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン塩酸塩
LC RT=1.74分,MS:415(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.13 (t, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.76-3.21 (m, 17H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
3−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(ピリジン−4−カルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.42分,MS:516(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.67-8.63 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.34 (dd,
1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 4H), 3.60-3.21 (m, 7H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.81 (q, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.13-1.46 (m, 17H), 1.15 (d, 3H).
9−(フラン−3−カルボニル)−2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.65分,MS:505(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H)4.05-3.91 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.02 (dt, 1H), 2.79 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17-1.74 (m, 10H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.13 (d, 3H).
9−ベンゾイル−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.67分,MS:501(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 9H), 2.96 (q, 1H), 2.65 (q, 1H), 2.10-1.67 (m, 11H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.17 (d, 3H).
9−(4−フルオロ−ベンゾイル−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.74分,MS:519(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (dt, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.45
(d, 2H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (t, 1H), 3.33-3.15 (m, 5H), 2.94 (dt, 1H), 2.72 (q, 1H), 2.46 (q, 1H), 2.10-1.37 (m, 14H), 1.06 (d, 3H).
9−シクロヘキサンカルボニル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.97分,MS:525(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.92 (t, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.49-3.18 (m, 10H), 3.91 (q, 1H), 2.62 (q, 1H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.15-1.18 (m, 24H), 1.12 (d, 3H).
2−[2−フルオロ−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.45分,MS:527(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (t, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 6H), 3.48-3.30 (m, 10H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.04 (q, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.4
0-2.32 (m, 1H), 2.13-1.43 (m, 15H), 1.17 (d, 3H).
9−イソプロピル−2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=1.77分,MS:453(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91 (d, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.38-3.18 *m, 5H), 2.99 (dt, 1H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.52 (m, 11H), 1.12 (d, 3H), 1.05 (d, 6H).
9−シクロヘキシルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.29分,MS:507(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91 (d, 1H), 6.38-6.36 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.39-3.18 (m, 5H), 2.99 (dt, 1H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.51 (q, 1H), 2.23 (d,
2H), 2.13 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.43 (m, 17H), 1.24-1.16 (m, 4H), 1.12 (d, 3H), 0.91-0.83 (m, 3H).
9−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−
1−オン
LC RT=3.33分,MS:451(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.29-3.12 (m, 4H), 2.91 (dt, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H),
2.43 (q, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.17-1.48 (m, 14H), 1.04 (d, 3H), 0.84-0.73 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.01 (m, 2H).
2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=3.24分,MS:481(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.56
(t, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.40-3.20 (m, 7H), 2.99 (dt, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.76 (q, 1H), 2.53-2.44 (m, 5H), 2.28-1.54 (m, 16H), 1.12 (d, 3H).
9−ベンジル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2.14分,MS:505(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) (ppm): 7.37-7.24 (m, 5H), 7.00 (t, 1H), 6.31-6.24 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 4H), 3.00 (dt, 1H), 2.79-2.74 (m, 3H), 2.52 (q, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.04-1.76 (m, 10H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.13 (d, 3H).
2−[2−フルオロ−4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−フラン−2−イルメチル−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン
LC RT=2分,MS:495(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.31-6.23 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 3.56-3.44 (m, 5H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.78-2.72 (m,
3H), 2.53-2.42 (m, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 8H), 1.62-1.40 (m, 3H), 1.11 (d, 3H).
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=2.61分,MS:497(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.83-2.50 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 1.98-1.6 (m,12H), 1.45 (s, 9H), 1.3 (d, 3H).
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=2.75分,MS:565(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.16 (d, 1H), 7.04 (2,H), 3.96 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.10 (t,2H), 2.0-1.82 (m, 8H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.5 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (d, 3H).
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=2.71分,MS:516(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.17 (t, 1H), 6.65 (dd, 2H), 3.99 (d, 2H) 3.68 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (t, 2H), 1.99 - 1.62 (m,
10H), 1.54 - 1.41 (m, 11 H), 1.09 (d, 3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=2.74分,MS:497(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d,2H), 6.47 (d, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.43-3.30(m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 7H), 1.67 (m, 1H), 1.58 (d, 2H), 1.50-1.30 (m, 13H), 1.10 (d,3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=2.97分,MS:565(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.98
(d, 2H), 3.66-3.40 (m, 5H), 3.32 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.88 (m,
1H), 2.69 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.98-1.94 (m,2H), 1.78-1.70
(m, 1H), 1.60-1.40 (m, 13H), 1.08 9d, 3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
LC RT=2.66分,MS:515(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.14 (t, 1H), 6.26-6.23 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.30-3.04 (m, 4H), 2.86 (m, 1H),
2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 7H), 1.78 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 15),
1.10 (d, 3H).
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=2.43分,MS:397(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.86 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 3.93-3.84 (m 5H), 3.67 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.13-2.09 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.53 (d, 3H).
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=1.89分,MS:465(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 1), 4.01 (d, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.50 (d, 3H).
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=3.19分,MS:415(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.34 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.60-3.49 (m, 5H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.18-3.10 (m,
2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.18-1.78 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=2.56分,MS:397(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (dd, 2H), 6.72 (t, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 6H), 3.24-3.19 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.47 (t, 3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=2.9分,MS:465(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.27 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.75-2.68 (m, 3H),
3.60-3.48 (m, 6H), 3.24-3.20 (m, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2.25 (t, 3H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 7H), 1.70-1.63 (m , 3H), 1.48 (t, 3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=2.61分,MS:415(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.23-7.19 (m, 1H), 6.51(t, 2H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.68-1.60 (m, 3H), 1.47 (t, 3H).
8−ベンゼンスルホニル−2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=4.99分,MS:537(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (d, 2H), 7.69-7.60 (m , 3H), 7.38 (d, 2H),
7.01 (d, 2H), 3.85-3.80 (m, 3H), 3.74 (t, 1H), 3.68-3.64 (m , 3H), 3.25-3.20 (m, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.28-1.80 (m, 14H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
8−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]
デカン−1−オン
LC RT=4.59分,MS:519(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52-7.44 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.86-3.82 (m, 6H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.35-1.98 (m, 8H), 1.90-1.77 (m, 6H), 1.45 (d, 3H).
8−シクロヘキサンカルボニル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2 S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=4.96分,MS:525(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.73 (t, 3H), 3.51-3.42 (m, 3H), 3.17-3.08
(m, 1H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 5H), 2.11-2.04 (m, 4H),
1.89-160 (m, 13H) 1.44 (d, 3H).
8−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=5.3分,MS:555(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88-7.84 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.69
(t, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.06-1.78 (m, 8H), 1.75 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−2,8−
ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=4.26分,MS:509(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.39 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.39 (m,1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.66.3.47 (m, 7H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.5-2.35 (m, 2H) 2.21 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 10H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.45 (d, 3H).
8−シクロペンタンカルボニル−2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=5.24分,MS:561(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 8H), 3.43-3.40 (m,3H), 2.50-2.50 (m,2H), 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 15H), 1.47 (d, 3H).
8−シクロプロピルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=1.92分,MS:469(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.22 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.77-3.70 (t, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.27-3.19
(m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.32-1.79 (m,13H), 1.43 (d, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H), 0.75 (s, 2H), 0.43 (d, 2H).
8−シクロペンチルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロ
リジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.91分,MS:497(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21(t, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H),3.34 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.57-2.39 (m, 4H), 2.20-1.45 (m, 20H), 1.40-1.17 (m, 5H).
8−シクロヘキシルメチル−2−{4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=4.41分,MS:561(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.11 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 13H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.93 (dd, 2H).
2−{2−フルオロ−4−[3−((2S,3S')−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.61分,MS:513(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.08 (t, 1H), 6.40-6.32 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.51-3.34 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.25 (m,1H), 2.89 (d, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22-1.90 (m, 11H), 1.89-1.40 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−フェニルアセチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.01分,MS:569(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.91 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (q, 2H), 2.65
(q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 3H),
1.18 (d, 3H).
8−(2−メトキシアセチル)−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=4.31分,MS:523(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.27-2.24
(m, 5H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.42 (d, 3H).
2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(ナフタレン−2−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.21分,MS:605(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.91 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.17 (d,
1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (q, 2H), 2.65
(q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 3H),
1.18 (d, 3H).
8−ベンゾイル−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=2.93分,MS:555(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49-7.44 (m, 5H), 7.21 (d, 2), 6.93 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.83-3.54 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 5H), 2.15-2.10 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.47 (d, 3H).
8−(フラン−3−カルボニル)−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=2.75分,MS:545(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.38-4.06 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 5H), 3.01-2.92 (q, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.35 (d, 3H).
8−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.19分,MS:621(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (d, 2H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
8−フラン−2−イルメチル−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=2.22分,MS:531(M+H)
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.95-3.93 (s, 2H), 3.81-3.49 (m, 8H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.74-2.68 (m 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.47 (d, 3H).
8−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.72分,MS:505(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 8H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39-2.17 (m, 6H), 2.13 (t, 1H), 2.08-2.00 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.2-1.15 (m, 1H), 0.79 (d, 2H), 0.49 (d, 2H).
2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
LC RT=3.68分,MS:549(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.97-3.93 (d, 4H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.72-3.32 (m, 8H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.592.53 (m, 1), 2.38-2.11 (m, 8H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H).
2−[4−((2S,3S')−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン塩酸塩
LC RT=3.4分,MS:451(M+H)
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.6 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 5H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.91-1.81
(m, 4H), 1.52 (d, 3H).
実施例70
本実施例70は、H3受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル(Macacca Mulatta)H3受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する[3H]−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、1μM〜<1nMの範囲のアカゲザルH3親和定数(Ki)を示す。さらに、本発明の化合物は、GTPγS放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルH3構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルH3介在GTPgS放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルH3 GTPγS放射性リガンド結合を基礎レベルよりも0〜40%ほど低下させる。
ションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅(amplify)し、そして500ng/mlのテトラサイクリン(Cellgro)に24時間暴露することによってアカゲザルH3の発現を誘発した。誘発後、Cell Stripper(Cellgro)を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し(1Kxg、5分間)、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞10ml/1000cm2で5mM HEPES(pH7.4,Invitrogen)中に再懸濁した。細胞懸濁液を、18ゲージ針(2〜3x)、続いて23ゲージ針(2〜3x)を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離(40Kxg、30分間)した。細胞膜沈殿物を10mg/mlの最終タンパク質濃度で5mM HEPES中に再懸濁した(pH7.4,Invitrogen)。アカゲザルH3膜を液体窒素下で貯蔵した後、[3H]−メチルヒスタミン及びGTPγS放射性リガンド結合アッセイに使用した。
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
雄Sprague Dawleyラット(Charles River, France)体重250±10gをZOLETILR 50(60mg/kg ip)で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極(直径0.9mmの小さなステンレス鋼ネジ式電極)を感覚運動皮質(縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして冠状縫合線の後方1.5mm)、視覚による皮質(縫合線の中央に対して側方1.5mm、そして頭頂後頭縫合線の前方1.5mm)上、そして小脳(参照電極)上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター(Winchester,7リード線)に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
・低電位の速い皮質電気(ECoG)活性を特徴とする覚醒状態(W);
・皮質電気活性における増加;睡眠紡錘波のいくつかのバーストで高振幅徐波の出現を特徴とするNREM睡眠(非急速眼球運動又は徐波睡眠:SWS);
・視覚野におけるシータ律動の過同期化(hypersynchronization)を特徴とするREM睡眠(急速眼球運動又は逆説睡眠:PS)。
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験(Stress-induced ultrasonic vocalizations test)
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ(MED Associates, Inc., St. Albans, VT)中にラットを入れた。4回の電気ショック(0.8mA、3秒)を7秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴(UV,22kHz)をUltravoxシステム(Noldus, Wageningen, The Netherlands)により2分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器(Mini-3 batモデル)を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピュータに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより10ミリ秒を超えて持続したUVの各発作(bout)を記録した。UV持続時間(>40秒)に基づいてラットを選択し、そして訓練の4時間後に、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。1回の電気ショック(0.8mA、3秒)を送り、続いてUltravoxシステムによりUV(持続時間及び周波数)を2分間記録した。試験60分前に、本発明の化合物を経口投与した。
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。
方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ30cmまで水(21℃)が入った個別のガラス円筒(高さ40cm、直径17c
m)にラットを入れた。2回の水泳セッションを行った(訓練セッション15分、続いて24時間後、試験6分)。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。6分の試験中に無動持続時間(duration of immobility)を測定した。本発明の化合物を2回経口投与した(訓練セッションの15分後及び試験の60分前)。
Claims (12)
- 式(I):
mは、1又は2であり;
nは、1又は2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、水素、(C1−C4)アルキル、CF3、(C1−C4)アルコキシ−(C1−C4)アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1−C4)アルキル又はCF3であり;そして
R3は、水素、(C1−C4)アルキル、(C1−C6)アルキルオキシカルボニル、(C3−C7)シクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル(C1−C6)アルキル、置換又は非置換の5又は6員環ヘテロアリール(C1−C6)アルキル、置換又は非置換のベンジル、(C1−C4)アルコキシメチルカルボニル、置換又は非置換の(C3−C7)シクロアルカンカルボニル、置換又は非置換のベンジルカルボニル、置換又は非置換の(C6−C10)アリールカルボニル、置換又は非置換の5又は6員環ヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の複素環カルボニル、置換又は非置換のベンゼンスルホニルであり、ここにおいて、置換基はハロゲン、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルキル又はCF3から選ばれる]の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。 - n、p及びmは、1であり;
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、n−プロピル又はメトキシメチルであり;
R2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はCF3であり;そして
R3は、水素、メトキシエチルカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、シクロペンタン−カルボニル、シクロヘキサンカルボニル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジル−カルボニル、ナフチルカルボニル、ベンゼンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル又はメトキシベンゼンスルホニルである、請求項1に記載の化合物。 - nは2であり、そしてmは1であるか;又は
nは1であり、そしてmは2であり;
pは、1又は2であり;
R1は、メチル又はエチルであり;
R2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はCF3であり;そして
R3は、水素、イソプロピル、tert−ブチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジンカルボニル又はフランカルボニルである、請求項1に記載の化合物。 - 2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−
カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル
2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−1−オキソ−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボン酸tert−ブチルエステル;
4−{[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−メチル−カルバモイル}−4−プロピル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−1−オキソ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジ
アザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゼンスルホニル−2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−
2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン
2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン 塩酸塩;
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン 塩酸塩;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン 塩酸塩;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−
1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(ピリジン−4−カルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ
[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−(フラン−3−カルボニル)−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−ベンゾイル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−(4−フルオロ−ベンゾイル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロヘキサンカルボニル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−イソプロピル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロヘキシルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−ベンジル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−フラン−2−イルメチル−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−フルオロ−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−フルオロ−ベンゾイル)−2−{4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジ
ン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロヘキサンカルボニル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンタンカルボニル−2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロヘキシルメチル−2−{4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{2−フルオロ−4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−フェニルアセチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(2−メトキシ−アセチル)−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(ナフタレン−2−カルボニル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−ベンゾイル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−(フラン−3−カルボニル)−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−フラン−2−イルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその塩。 - 8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル(l))−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2R,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−((2S,3'R)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−[2−メチル−4−(2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−8−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
3−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
3−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−イソプロピル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロヘキシルメチル−2−[2−メチル−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
9−ベンジル−2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
2−[2−フルオロ−4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−フェニル]−9−フラン−2−イルメチル−2,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロペンチルメチル−2−{2−フルオロ−4−[4−(2S−2−メチル−ピロリジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−フェニル}−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
2−{2−フルオロ−4−[3−((2S,3'S)−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピロリジン−1−イル]−フェニル}−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−フラン−2−イルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
8−シクロプロピルメチル−2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;及び
2−[4−((2S,3'S)−2−メチル−[1,3']ビピロリジニル−1'−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−8−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
からなる群より選ばれる請求項1に記載の化合物、又はその塩。 - 請求項1〜6のいずれかの1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを、1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
- 統合失調症に関連する認知障害(CIAS)、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症(DAT)、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢による認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知関連の認知障害、睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病、及び肥満を治療するため、化合物がH3受容体機能を調節することができる薬学的組成物を製造するための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーの使用。
- 睡眠障害は、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、薬物副作用に起因する過度の眠気及び嗜眠状態からなる群より選ばれる請求項8に記載の使用。
- 睡眠障害はナルコレプシーである、請求項8に記載の使用。
- 疾患は統合失調症に関連する認知障害(CIAS)である、請求項8に記載の使用。
- 疾患はアルツハイマー型認知症(DAT)である、請求項8に記載の使用。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2013526527A (ja) * | 2010-05-11 | 2013-06-24 | サノフイ | 置換フェニルシクロアルキルピロリジン(ピペリジン)スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用 |
JP2021501782A (ja) * | 2017-11-03 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ジアザスピロrock阻害剤 |
Families Citing this family (9)
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---|---|---|---|---|
AR074467A1 (es) | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Tetrahidropiran espiro pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del snc ,tales como alzheimer y parkinson, entre otras. |
AR081383A1 (es) | 2010-05-11 | 2012-08-29 | Sanofi Aventis | N-heteroaril bipirrolidin carboxamidas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. |
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EP2569297A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Sanofi | Substituted n-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
EP2569303A1 (en) | 2010-05-11 | 2013-03-20 | Sanofi | Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
EP2906542B1 (en) * | 2012-10-11 | 2019-08-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted spiropiperidinyl compounds useful as gpr120 agonists |
US9197285B2 (en) * | 2012-12-20 | 2015-11-24 | Deere & Company | Methods and apparatus for ameliorating signal reception |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006517563A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換n−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用 |
US20060167065A1 (en) * | 2002-07-24 | 2006-07-27 | Wilde Richard G | Ureido substituted benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
WO2007093364A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Sanofi-Aventis | Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2008142859A1 (ja) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Kowa Company, Ltd. | 新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3256276A (en) | 1961-02-17 | 1966-06-14 | Geschickter Fund Med Res | Substituted spiroimides |
FR2816940A1 (fr) | 2000-11-23 | 2002-05-24 | Lipha | Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation |
EP1556046A1 (en) * | 2002-10-23 | 2005-07-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phenylpiperidines and phenylpyrrolidines as histamine h3 receptor modulators |
US7223788B2 (en) | 2003-02-14 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
JP4524550B2 (ja) | 2003-08-19 | 2010-08-18 | オイレス工業株式会社 | 摺動部材用樹脂組成物および摺動部材 |
CA2551037A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel piperidine derivative |
CN101151244B (zh) * | 2005-04-01 | 2014-09-03 | 伊莱利利公司 | 组胺h3受体活性剂、制备和治疗用途 |
BRPI0619446A2 (pt) | 2005-12-05 | 2011-10-04 | Incyte Corp | compostos de lactama, suas composições e método de modulação da atividade de 11bhsd1 |
DE602006014305D1 (de) * | 2005-12-16 | 2010-06-24 | Hoffmann La Roche | Pyrroloä2,3-büpyridinderivate als modulatoren des h3-rezeptors |
US20080247964A1 (en) | 2006-05-08 | 2008-10-09 | Yuelian Xu | Substituted azaspiro derivatives |
EP2049473A2 (en) | 2006-06-29 | 2009-04-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted benzyl amine compounds |
CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
US20100317679A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl-fused spirocyclic amines |
RU2477721C2 (ru) * | 2007-10-17 | 2013-03-20 | Санофи-Авентис | Замещенные n-фенилпирролидинилметилпирролидинамиды и их терапевтическое применение в качестве модуляторов рецептора н3 гистамина |
AU2008312635B2 (en) | 2007-10-17 | 2013-05-16 | Sanofi | Substituted N-phenyl-bipyrrolidine carboxamides and therapeutic use thereof |
CN101903339B (zh) * | 2007-10-17 | 2012-06-27 | 赛诺菲-安万特 | 取代的n-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途 |
PE20110777A1 (es) | 2008-11-23 | 2011-10-29 | Pfizer | Nuevas lactamas como inhibidores de beta secretasa |
AR074467A1 (es) | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Tetrahidropiran espiro pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del snc ,tales como alzheimer y parkinson, entre otras. |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060167065A1 (en) * | 2002-07-24 | 2006-07-27 | Wilde Richard G | Ureido substituted benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
JP2006517563A (ja) * | 2003-02-14 | 2006-07-27 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換n−アリール複素環化合物、その製造方法およびその医薬としての使用 |
WO2007093364A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Sanofi-Aventis | Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
WO2008142859A1 (ja) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Kowa Company, Ltd. | 新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013526527A (ja) * | 2010-05-11 | 2013-06-24 | サノフイ | 置換フェニルシクロアルキルピロリジン(ピペリジン)スピロラクタム類及びアミド類、それらの製造及び治療的使用 |
JP2021501782A (ja) * | 2017-11-03 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ジアザスピロrock阻害剤 |
JP7163385B2 (ja) | 2017-11-03 | 2022-10-31 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジアザスピロrock阻害剤 |
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